CN1777619A - 具有抗炎活性的大环内酯类配合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)表示的新的化合物，其中M代表通式(II)的亚结构的大环内酯亚单元；L代表通式(III)的亚结构的链；D代表来源于具有抗炎活性的甾类或非甾药物(NSAID)的甾类或非甾类亚单元。本发明还涉及所述化合物的药学可接受的盐及溶剂化物、制备方法和中间产物，以及改善的治疗活性和在治疗人及动物的炎性疾病和症状中的治疗用途。

Description

具有抗炎活性的大环内酯类配合物
优先权要求：本申请要求2003.04.24提交的克罗地亚专利申请HR P20030324的优先权，该文献全文引用于此作为参考。
发明概述
本发明涉及a)新的结构I表示的化合物：
其中M表示由大环内酯类物质衍生的大环内酯亚单元，其具有聚集炎性细胞的性能，D表示甾类亚单元，或衍生自非甾类抗炎药物(NSAID)的非甾类亚单元，L表示M和D的连结链；b)它们药学上可接受的盐和溶剂化物；c)它们的制备方法和中间产物；和d)它们在治疗人和动物炎性疾病和状态中的活性和应用。特别的大环内酯单元是阿齐红霉素糖苷配基(aglycone)亚单元，其与D结构的键合是通过L链经氮原子在糖苷配基单元的9a位有效结合的。
背景技术
抗炎药物可以分为甾体类和非甾体类。甾体类抗炎化合物仍然是最有效的治疗炎性疾病和状态的物质，例如哮喘，慢性阻塞性肺病，炎性鼻疾病如过敏性鼻炎、鼻息肉，肠疾病如克隆氏病、大肠炎、溃疡性结肠炎，皮肤炎症如湿疹、牛皮癣、变应性皮炎、神经性皮炎、瘙痒症，结膜炎和类风湿性关节炎。此类药物除了疗效好外，存在着很多不利的副作用(例如糖代谢紊乱，钙再吸收减少，内源性皮质激素分泌减少和脑垂体、肾上腺皮质和胸腺生理功能紊乱)。市售的甾类药物为具有很高的治疗炎性的效果和减少的全身性副作用的。专利申请WO 94/13690，94/14834，92/13872和92/13873描述了所谓“软性”甾体类物质或可水解的皮质激素类物质，用于在炎症部位局部应用，其全身性副作用因其在血清中的水解而减少，其中活性的甾类物质快速水解为惰性的形式。理想的甾体物质为没有不利的副作用的可长期并连续应用治疗的，能够控制疾病例如哮喘或克隆氏病，因此非常需要寻找并发展具有改善治疗特性的甾类药物。
大环内酯类抗生素在患者体内的不同的细胞中蓄积，特别是在吞噬细胞当中，例如单核外周血细胞，以及腹膜和肺泡巨噬细胞(参见Gladue，R.P.等人的Antimicrob.AgentsChemother.1989，33，277-282；Olsen，K.M.等人的Antimicrob.AgentsChemother.1996，40，2582-2585)。一些大环内酯类的物质的抗炎效果在一些文献中已有记载，尽管它们的效果相对较弱。例如，红霉素衍生物(J.Antimicrob.Chemother.1998，41，37-46；专利申请WO 00/42055)和阿剂红霉素衍生物(EP Pat.Br.0283055)的抗炎效果已有记载。一些红霉素的抗炎效果已进行了在动物模型中的体内体外的研究，例如酵母聚糖诱导的小鼠腹膜炎模型(J.Antimicrob.Chemother.1992，30，339-348)和内毒素诱导的中性粒细胞在大鼠气管内的蓄积(J.Immunol.1997，159，3395-4005)。大环内酯类物质对细胞因子的调节作用也是已知的，例如白细胞介素-8(IL-8)(Am.J Respir.Crit.Care.Med.1997，156，266-271)和白细胞介素(IL-5)(EP Pat.Br.0775489和EP Pat.Br.771564)。
HR专利申请No.20010018，WO 04/005309，WO 04/005310和WO02/05531在这里均全文引入作为参考，它们公开了下列形式的物质：
Figure A20048001104800121
其中：M代表具有在炎性细胞中蓄积特性的大环内酯亚单元，A代表抗炎亚单元，可以是甾类物质或非甾类物质，L代表连结M和A的链，该类物质具有改善的治疗炎性疾病和状态的活性，其中大环内酯部分总是带有一或两个糖部分。
而甾类或非甾类亚单元与大环内酯亚单元通过大环内酯的氮原子连结，并仅含有糖苷配基部分，没有在C/3或C/5位置被糖取代的物质也同样是具有所述的治疗活性的，但这些迄今为止还没有相关报导。
发明详述
通式I表示的化合物可以选择性地在上述提及的炎性疾病和状态的靶器官和细胞中蓄积。这些药代动力学的特性使得通式I所代表的化合物可以通过在炎症细胞的相应位置抑制炎症介质的生成而起作用。在这种方式下，可以避免所不希望的皮质激素或非甾类抗炎分子的全身性副作用的发生，并且甾类物质或NSAID部分能够最大限度的在所需要治疗的区域富积。在局部或全身应用后，能够快速在炎症细胞中蓄积，并通过抑制细胞因子和趋化因子和/或其它炎症介质的生成而发挥炎症的抑制作用。
根据现有技术，本发明的主题，即通式I所表示的化合物，其药学上可接受的盐，包含它们的药物组合物，以及它们的制备方法都没有相关报导。这些化合物均没有作为抗炎物质或炎症组织的嗜曙红细胞蓄积抑制剂的应用。
在本发明的一个方面涉及：
a)通式I的化合物：
Figure A20048001104800131
其中代表如亚结构II的大环内酯亚单元：
Figure A20048001104800141
其中R1、R2、R3、R4和R5分别独立选自氢或下列基团如C1-C4的烷基(优选甲基)、烷酰基(优选乙酰基)、烷氧羰基(甲氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧基羰基(优选苄氧羰基)、芳酰基(优选苯甲酰基)、芳烷基(优选苯甲基)、烷基甲硅烷基(优选三甲基硅烷基)和烷基甲硅烷基烷氧基烷基(优选三甲基硅烷基乙氧甲基)；
在另一个方面，R1、R2、R3、R4和R5分别独立选自C1-C4的烷基或氢。
在另一个方面，R1、R2、R3、R4和R5分别独立选自甲基或氢。
RN代表与链L的X1共价结合；
L表示如亚结构III的链：
              -X1-(CH2)m-Q-(CH2)n-X2-
                        III
其中
X1是-CH2-或-C(O)-；
X2是-NH-或-O-；
Q是-NH-或-CH2-
m和 n分别独立为0-4的整数；条件是如果Q为NH，则n不能为0；
在另一个方面，X1是CH2，X2是NH。
在另一个方面，m＝1，n＝1并且Q＝CH2。
连结基团的定义不仅优选是对通式II的非甾类物质和大环内酯的配合物，而且还针对任何通式I的配合物。其它连结基团也可以采用，只要其能够提供需要的间隔基团并能将通式I的一个亚单元与另一个亚单元连接，所述连结是本领域公知的技术。例如参见U.S.专利6,297,260，该文献全文引用在此作为参考，特别是其权利要求1和其中的NSAIDs的列表。
D代表非甾类的衍生自非甾类抗炎药物(NSAID)的亚单元或甾类亚单元，优选是结构IV表示的甾类物质：
Figure A20048001104800151
其中
Ra、Rb分别独立地是氢或卤素；
Rf是氢、羟基、卤素(优选氯)或与其所连接的碳原子一起形成羰基基团(C＝O)；
Rc是与链L的X2共价结合；
Rd和Re分别独立地是氢、羟基、甲基、C1-C4的烷氧基(优选甲氧基或正丙氧基)或与相关的C原子形成可以被另外的烷基或烯基单取代或双取代的1，3-二氧戊环(优选是2，2-二甲基或2-单丙基或反-丙烯基环)；
Rj是氢或卤素(优选氯)。
在本发明的另一个方面，还涉及通式IV的化合物，选自下列各结构：
Figure A20048001104800161
在本发明的另一个方面，还涉及前述各化合物和中间产物的制备方法。
在本发明的第三个方面，还涉及一种或多种前述化合物的联用产品形式，各用量应足够抑制炎症过程；(例如两个或更多的本发明的NSAID配合物，两个或更多的本发明的甾类配合物，两个或更多的本发明的化合物与至少一种本发明的NSAID的配合物和至少一种本发明的甾类配合物)。这些联用产品形式在需要治疗炎性疾病和状态时提供了更多的显著的抗炎活性。
在本发明的另一个方面，本发明还涉及利用前述化合物治疗由炎症过程引起的疾病和状态的方法，或涉及本发明的化合物在甾治疗前述的紊乱中的应用，或涉及前述的化合物甾制备用于前述的治疗的药物中的应用。
在本发明的另一个方面，本发明涉及包含所述化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学可接受的稀释剂或载体的药物组合物。这些稀释剂或载体的例子包括但不限于羧甲基纤维素和其盐，聚丙烯酸和其盐，羧乙烯基聚合物和其盐，海藻酸和其盐，藻酸丙二醇酯，壳聚糖，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯基乙酰胺聚合物，聚乙烯异丁烯酸酯，聚乙二醇，普卢兰尼克，明胶，甲基乙烯基乙醚-马来酸酐共聚物，淀粉，可溶性淀粉交联甲羧纤维素，支链淀粉和丙烯酸甲酯与2-乙基己基丙烯酸酯卵磷脂共聚物，卵磷脂衍生物，丙二醇脂肪酸酯，甘油脂肪酸脂，山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯，聚氧乙烯水合蓖麻油，聚氧乙烯烷基醚，和普卢兰尼克。当稀释剂的应用pH值范围在4-8之间时，可以应用适当的缓冲系统，以及低分子量的醇如乙醇和异丙醇。还可以适当使用防腐剂和掩蔽剂。
在本发明的另一个方面，是治疗与不希望的炎症免疫反应相关或以之为特征的炎性疾病、紊乱和状态的方法，以及所有由TNF-α和IL-1的过度分泌诱导或与之相关的疾病和状态的方法，包括给予所述患者治疗有效量的本发明的化合物。
在本发明的另一个方面，是在所需要治疗的患者中治疗与白细胞在炎症组织中浸润有关的炎性疾病和免疫性或过敏性紊乱的方法，包括给予所述患者治疗有效量的本发明的化合物。
在本发明的另一个方面，所述炎性状态和过敏性紊乱选自哮喘、成人型呼吸窘迫综合征、支气管炎、囊性纤维化病、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、眼葡萄膜炎、结膜炎、炎性肠病、克隆氏病、溃疡性结肠炎、末端直肠炎、牛皮癣、湿疹、皮炎、冠脉梗塞损伤、慢性炎症、内毒素休克和平滑肌增殖紊乱。
在本发明的另一个方面，所述需要用本发明的化合物治疗的炎性状态和免疫紊乱选自哮喘、成人型呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、炎性肠病、克隆氏病、支气管炎和囊性纤维化病。
在本发明的另一个方面，是治疗以细胞因子或炎性介质的过度的未经调节的生成为特征或与之相关的炎性疾病、紊乱和状态的方法，包括给予患者治疗有效量的本发明的化合物。
符号M，L和D表示通式I的化合物的三种不同的亚单元。M表示大环内酯亚单元，D表示甾类或非甾类亚单元，其通过链L与大环内酯亚单元M相连。
在通式I中，D可以表示非甾体类抗炎亚单元，即非甾类抗炎药物(NSAID)的部分。适当的NSAIDs包括但不限于那些能够抑制环氧合酶的物质，该酶可响应前列腺素和特定的内分泌物抑制剂的生物合成，包括各种环氧合酶同功酶的抑制剂(包括但不限于环氧合酶-1和环氧合酶-2)，以及作为与非甾类抗炎药物(NSAID)有关的环氧合酶和脂氧合酶的抑制剂，例如可商购得到的NSAIDs，醋氯芬酸、阿西美辛、对乙酰氨基酚、柳酰醋氨酚、乙酰水杨酸、乙酰水杨酰-2-氨基-4-甲基吡啶酸、5-氨基乙酰水杨酸、阿氯芬酸、氨洛芬、氨芬酸、氨基安替比林、安吡昔康、阿尼利定、苄达酸、苯噁丙酸、柏莫洛芬、α-没药醇、溴芬酸、5-溴代水杨酸乙酸盐、溴水杨醇、氯环己苯酰丙酸、布替布芬、卡比洛芬、塞来考昔、chromoglycate、吲哚拉新、clindanac、氯苯吡咯酸、双氯芬酸钠、双氟尼酸、双苯唑醇、哚昔康、苯乙氨茴酸、依托度酸、依托芬那酯、联苯乙酸、联苯丁酮酸、芬克洛酸、苯吲柳酸、非诺洛芬、芬替酸、非普地醇、flufenac、氟芬那酸、氟尼辛、氟诺洛芬、氟吡洛芬、谷氨酸、水杨酸羟乙酯、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、吲哚美辛、吲哚布洛芬、三苯唑酸、伊索克酸、伊索昔康、优洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、氯索洛芬、甲氯灭酸、甲芬那酸、美洛昔康、美沙拉秦、甲噻吩嗪乙酸、莫苯唑酸、孟鲁司特、麦考酚酸、萘普酮、萘普生、尼氟灭酸、尼美舒利、奥沙拉秦、奥沙西罗、奥沙普秦、羟基保泰松、对乙酰氨基酚、帕沙米特、哌异噁唑、苯基-乙酰基-水杨酸酯、保泰松、水杨酸苯酯、pyrazolac、吡罗昔康、吡洛芬、吡喃洛芬、丙替嗪酸、reserveratol、乙酰水杨酰胺、水杨酰胺、水杨酰胺-O-乙酸、水杨酰硫酸、水杨苷、水杨酰胺、双水杨酸、舒林酸、舒洛芬、suxibutazone、他莫昔芬、替诺昔康、胆茶碱、噻洛芬酸、噻拉米特、ticlopridine、替诺立定、托芬那酸、甲苯酰吡啶乙酸、tropesin、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、苯酰吡酸钠、托莫普罗、zaflrlukast和环孢菌素。其它的NSAID类和特定的NSAID化合物在U.S.专利6,297,260中披露，该文献全文引用于此作为参考(特别是在其权利要求1的通式及权利要求3的特定的NSAID列表中)，另外的NSAIDs thiazulidene在国际专利申请WO01/87890中披露，该文献全文引用于此作参考。优选的是吲哚美辛、氟芬那酸、氟尼辛胆茶碱。最优选的是吲哚美辛。在一个特定的具体实施方式中，NSAID亚单元不是乙酰水杨酸和麦考酚酸。
在通式I中，D还可以表示甾体亚单元，包括但不限于皮质激素(例如糖皮质激素和盐皮质激素)和雄激素。非限定性的皮质激素的实例包括氢化可的松、肾上腺皮质激素、氯氟美松、皮质醇、氟氢可的松、氟氢缩松、二氟美松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟考龙、氟米龙、泼尼松、强的松龙、6-α-甲基氢化泼尼松、氟羟强的松龙、阿氯米松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、地塞米松、安西奈德、可的伐唑、地奈德、二氟米松、二氟泼尼酯、氟氯缩松和二氯松、fluperinidene、氟地松、哈西缩松、甲基强的松、甲基氢化泼尼松、帕拉米松、泼那唑啉、泼尼立定、替可的松、去炎及它们的酸衍生物，例如醋酸盐、丙酸盐、二丙酸盐、戊酸盐、磷酸盐、异烟碱、metasulfobenzoate、叔丁乙酸盐和半琥珀酸盐。
除非另有说明，以下术语的意思均如下说明。
“卤素”表示卤原子，优选为氟、氯或溴(最优选为氟或氯)。
“烷基”表示直链或支链的饱和一价的碳氢基团，通常拥有1至10个碳原子，优选1至6个碳原子。优选是直链或支链的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。C1-C4的烷基是优选的。甲基是最优选的。烷基基团可以被1-5个取代基取代，包括卤素(优选氟或氯)、羟基、烷氧基(优选甲氧基或乙氧基)、酰基、酰氨基、氰基、氨基、N-(C1-C4)烷氨基(优选N-甲氨基或N-乙氨基)、N，N-二(C1-C4烷基)氨基(优选二甲氨基或二乙氨基)、芳基(优选苯基)或杂芳基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨酰基、氨基羰酰氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰酰氧基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳氧基芳基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基取代的烷基、羧基-环烷基、羧基取代的环烷基、羧基芳基、羧基取代的芳基、羧基杂芳基、羧基取代的杂芳基、羧基杂环基、羧基取代的杂环基、环烷基、环烷氧基、杂芳氧基、杂环氧基和氧代羰酰氨基。所述取代的烷基基团在本发明的“烷基”的定义范围之内。本发明的烷基的定义覆盖那些具有烷基部分的基团，如烷氧基或或烷酰基。
“烯基”表示直链或支链的一价碳氢基团，通常拥有2-10个碳原子，优选2-6个碳原子，并至少有一个碳碳双键。烯基基团可以被如上述烷基中相同的取代基团所取代，并任选取代的烯基基团也在术语“烯基”的定义范围内。优选是乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。
“炔基”表示直链或支链的一价碳氢基团，通常拥有2-10个碳原子，优选是2-6个碳原子，并至少有一个且优选不超过三个碳碳参键。炔基基团可以被同烷基所定义的取代基相同的取代基取代，并任选取代的炔基基团也在术语“炔基”的定义范围内。优选是乙炔基、丙炔基和丁炔。
“环烷基”表示具有3-8个碳原子的单环基团，并任选可以与芳基或杂芳基稠合。环烷基基团可以被与下述芳基所定义的取代基相同的取代基取代，并取代的环烷基基团也在术语“环烷基”的定义范围内。优选是环戊基和环己基。
“芳基”表示不饱和的通常具有6-14个碳原子的芳香族碳环基团，可以是单环如苯基，也可以是多环稠合的环，如萘基。芳基可以任选进一步与脂肪族或芳香族基团稠合，或可以被一个或多个取代基取代，例如卤素(氟、氯和/或溴)、羟基、C1-C7的烷基、C1-C7的烷氧基或芳氧基、C1-C7的烷基硫基或芳基硫基、烷基磺酰基、氰基或伯胺基或非伯胺基。
“杂芳基”表示单环或双环的2-10个碳原子及1-4个杂原子的芳香碳氢环，杂原子例如O、S或N。杂芳环可以任选与其它的杂芳基、芳基或脂环基团稠合。此类基团的例子有呋喃、噻吩、咪唑、吲哚、吡啶、噁唑、噻唑、吡咯、吡唑、四唑、嘧啶、吡嗪和三嗪，优选是呋喃、吡咯、吡啶和吲哚。该术语定义的基团包括被上述芳基的特定的取代基相同的基团所取代的基团。
“杂环基”表示饱和或不饱和的单环或多环基团，其含有1-10个碳原子及1-4个选自N、S或O的杂原子，其中，稠合的环系可以是芳基或杂芳基。杂环基基团可以被本发明所述的烷基的取代基所取代，取代的杂环基基团也在本发明所定义的范围之内。
当Rc表示共价键时，非甾类或甾类亚单元D则通过L链上的Rc与大环内酯亚单元M连结。
当RN表示共价键时，大环内酯亚单元M通过L链上的RN与非甾类或甾类亚单元D连结。
在通式I表示的具有药理活性的化合物的制备中，会出现一些新的中间体化合物，本发明还涉及到这些中间体化合物。
术语“盐”包括酸加成盐或游离碱加成盐。所述可生成药学上可接受的酸式盐的酸的例子包括但不限于无毒的无机酸，如硝酸、磷酸、硫酸、或氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸，以及无毒的有机酸，如脂肪族单及双羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基烷酸、链烷二酸、芳香酸、脂肪及芳香磺酸和乙酸、马来酸、琥珀酸、或柠檬酸。这些盐的非限定性的实例包括萘二磺酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、重硫酸盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、三氟醋酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、苯甲酸甲酯、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯基磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等等。同样还包括氨基酸的盐例如精氨酸，以及葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐(例如参见Berge S.M.等人的″Pharmaceutical Salts，″J.of Pharma.Sci.，1977；66：1).
所述碱性化合物的酸加成盐的制备如下：将游离碱形式与所需要的酸接触，用常规方法制备相应的盐。游离碱形式可以通过将相应的盐与碱接触而重新得到，并可用常规的方法分离。游离碱形式与它们相应的盐在物理性质上有所区别，例如在极性溶剂中的溶解性，但为本发明的目的，这些盐与相应的游离碱是等效的。
药学上可接受的碱加成盐可通过金属或胺生成，例如碱金属及碱土金属或有机胺。金属阳离子的实例有钠、钾、镁、钙等等。合适的胺的实例有N，N′-二苄乙烯二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、氨茶碱、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。
所述酸化合物的碱加成盐的制备如下：将游离酸形式与足量所需要的碱接触，用常规方法得到相应的盐。游离酸形式可以通过将相应的盐与酸接触而重新得到，并可用常规的方法分离。
术语“药学上可接受”在本发明中指的是药物组合物中的成份是生理上可耐受的并且在给予哺乳动物(例如人)时不会有不良的反应。优选的是，术语“药学上可接受”是指联邦或政府机构许可的，或在美国药典中列出的，或其它的常规药典中许可用于哺乳动物特别是人的物质。
在本发明中应用于药物组合物的术语“载体”指的是稀释剂、赋形剂或介质，同活性物质一同给予。这些药用载体可以是无菌液体，例如水、盐溶液、葡萄糖水溶液、水性甘油溶液和油，包括那些石油产品、动物油、植物油或合成油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等等。然而，由于二甲金刚胺有很高的溶解度，因此优选使用水性溶液。适宜的药用载体在下述文献中有记载：“Remington′sPharmaceutical Sciences”由E.W.Martin著，18th Edition。本发明特别优选的载体是适于速释的，即在短时间内将活性成分全部或大多数释放，例如在60分钟或更少的时间内，这使得药物能够快速的吸收。
本发明还包括通式I或其盐的化合物的溶剂化物(优选是水合物)。
本发明还涉及各种可能的通式I的化合物的互变异构体形式。
本发明还包括通式I的化合物的前药，即能够在体内释放通式I的化合物的活性母体药物。通式I的化合物的前药可通过对通式I的化合物的功能基团进行修饰而制得，方式为在体内通过裂解释放母体化合物。前药包括将通式I的化合物的羟基、氨基、或羧基与任何可能的基团键合得到的化合物，只要其能够在体内裂解，再得到游离羟基、氨基或羧基基团即可。前药的例子包括但不限于各种通式I的化合物的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酯的衍生物)。
通式I的化合物有一个或多个手性中心，并依靠各种天然的取代方式，它们具有几何异构体。依据原子在空间的排列不同的异构体称作“立体异构体”。非镜像的立体异构体被称作“非对映体”，而那些不能重叠的可彼此成为镜像的称为“对映体”。当一个化合物有一个手性中心时，其就具有了一对对映体。对映体的特征在于其不对称中心的绝对构型，通常被描述为R-和S-构型(Cahn and Prelog)，或通过分子对偏振光的偏转描述为右旋或左旋(即(+)或(-)-异构体)。手性化合物既可以单独存在，又可以以混和物的形式存在。包含等量的对映体的混和物称作“外消旋体”。本发明包括通式I的化合物所有的异构体。说明书和权利要求书中所描述的特定化合物均包括各种异构体和混和物、外消旋体的情况。立体化学的检测和分离方法均是
现有技术公知的。
“药学上可接受的赋形剂”指的是用于制备药物组合物的赋形剂，其通常应该安全、无毒和没有不希望的副作用，并包括可用于人及可兽用的赋形剂。本发明的“药学上可接受的赋形剂”可包括一种或多种这样的赋形剂。
术语疾病或病症的“治疗”包括：
(1)预防或延迟易患病但未表现临床或亚临床症况的哺乳动物的状况、紊乱或病症的临床表现，
(2)抑制状况、紊乱或病症，即阻止或减少疾病或至少一种临床或亚临床症状的发展，或
(3)缓解疾病，即消退相应的状况、紊乱或病症，或至少一种临床或亚临床症状。
治疗效果应是显著的或至少能够被患者或医师知晓的。
“治疗有效量”是指给予哺乳动物的化合物的量足以达到所述的治疗效果的量。“治疗有效量”会依据化合物的种类、疾病及其严重程度，还有患者年龄、体重、生理状况和对药物的响应性的不同而变化。
急性炎症的四个典型的症状是在感染区域的红、肿、热、痛，并导致感染器官的功能的丧失。
特定病症的炎症症状和表现包括：
●类风湿性关节炎的关节-痛、肿、发热和触痛；全身性的晨时僵直；
●胰岛素依赖型糖尿病的胰岛炎；该病症可导致各种炎症并发症，包括：
视网膜病、神经病、肾病、冠状动脉疾病、外周血管性疾病、和脑血管疾病；
●自身免疫性甲状腺炎-乏力、便秘、呼吸急促、面目及手足浮肿、外周性水肿、心动过缓；
●多发性硬化-痉挛、视觉模糊、眩晕、四肢泛力、感觉异常；
●uverortinitis-夜视减弱、周边视觉丧失；
●红斑狼疮-关节痛、疹、光过敏、发烧、肌肉痛、手足浮肿、尿液异常(血尿、管型尿、蛋白尿)、肾小球肾炎、认知机能障碍、脉管血栓、心包炎；
●硬皮病-雷诺氏病；手、臂、腿和面部肿胀；皮肤变厚；痛，肿和手指及膝僵直，胃肠功能紊乱，限制性肺病；心包炎；肾衰竭；
●其它具有炎症特征的关节疾病，例如类风湿性脊椎炎、骨关节炎、脓毒性关节炎和多关节炎性的发热、疼痛、肿胀和触痛；
●其它的炎性脑病，例如髓膜炎、阿耳茨海默氏病、AIDS痴呆性大脑炎-畏光症、认知机能障碍、记忆丧失；
●其它眼部炎症，例如视网膜炎-视敏度减弱；
●皮肤炎性疾病，例如湿疹、其它的皮炎(如异位或接触)、牛皮癣、紫外烧伤(太阳射线和类似的UV源)-红斑、疼痛、脱皮、肿胀、触痛；
●炎性肠病，例如克隆氏病、溃疡性结肠炎-疼痛、腹泻、便秘、直肠出血、发烧、关节炎；
●哮喘-呼吸急促、喘鸣；
●其它过敏性疾病，例如过敏性鼻炎-喷嚏、瘙痒、流鼻涕；
●与急性外伤有关的疾病如中风后的脑损伤-感觉丧失、运动丧失、认知能力丧失；
●心肌缺血造成的心脏组织损伤-疼痛、呼吸急促；
●肺部损伤，如成人呼吸窘迫综合征-呼吸急促、换气过度、氧合量减少、肺浸润；
●伴随感染的炎症，例如脓毒症、感染性休克、中毒性休克综合症-发烧、呼吸衰竭、心动过速、低血压、白细胞增多；
●其它与特定器官或组织有关的炎性症状，如肾炎(例如肾小球肾炎)-少尿、尿异常；阑尾炎-发烧、疼痛、触痛、白细胞增多；痛风-疼痛、触痛、关节肿胀和红斑、纤溶酶升高和/或尿中尿酸；胆囊炎-腹部疼痛和触痛、发烧、恶心、白细胞增多；慢性阻塞性肺疾疾病-呼吸急促、喘鸣；充血性心力衰竭-呼吸急促、罗音、外周性水肿；II型糖尿病-终末器官并发症，包括心血管、眼睛、肾脏和外周血管的疾病-过度换气、呼吸急促、氧合量减少；血管疾病，例如动脉粥样硬化和再狭窄-疼痛、知觉丧失、脉搏减慢、功能缺失和导致排斥的同种异体免疫-疼痛、触痛、发烧。
亚临床症状包括但不限于在临床症状显示之前的炎症外观的诊断标记。一类亚 临床症状为免疫症状，例如促炎症淋巴样细胞在器官或组织的侵袭或蓄积，或在局部或外周活化的促炎症淋巴细胞在器官或组织中识别病原体或抗原。淋巴样细胞的活性可以通过常规技术测定。
术语向宿主的特定局部“递送”治疗有效量的活性成分指的是形成特定局部活性成分的治疗有效的血药浓度。这可以通过向宿主局部或全身给予活性成分而实现。
术语“有需要的宿主或患者”指的是哺乳动物，优选是人。
术语离去基团指的是一种化学基团，其能够被亲核基团所置换。这样的基团的例子包括但不限于卤素、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和酯基团。
制备方法
本发明的另一个方面涉及通式I的化合物的制备方法，包括：
a)对于通式I，其中X2是-NH-
进行化学反应，反应物为亚结构V的甾体或非甾体亚单元：
Figure A20048001104800261
(其中L1表示离去基团，如羟基)
和亚结构VIa的大环内酯亚单元的氨基：
Figure A20048001104800262
对于通式I，其中X2是-O-
进行化学反应，反应物为亚结构V的甾体或非甾体亚单元(其中L1表示离去基团，如羟基)和结构VIb的大环内酯亚单元的羟基：
Figure A20048001104800263
制备方法：
a)通式I的化合物制备是通过亚结构V所表示的甾体或非甾体亚单元的羧酸与结构VIa表示的大环内酯亚单元的氨基反应而得到的，可以使用通常的具有羧酸活性的衍生物如混合酸酐，特别是碳化二亚胺或苯并三唑。该反应需要碱的存在(优选是有机碱)，例如三乙胺，条件是在室温，通惰性气体，例如氮气或氩气，反应时间大约几个小时到几天不等。
亚结构V的甾体或非甾体亚单元可以商购，也可以制备，同样亚结构VIa的大环内酯亚单元也可以通过类似于早期专利申请中描述的方法制备(HR专利申请No.20010018；WO专利申请No.02/055531)；WO04/005309；WO04/005310均全文引用在此作为参考。
反应通常是在酸衍生物存在下进行，所述酸衍生物能够活化甾体抗炎亚单元的羧酸基团，如卤化物、混合酸酐，特别是碳化二亚胺(例如-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺(EDC))和苯并三唑。该反应是在碱，如有机碱的存在下进行(例如三乙胺)，条件是室温，并通入惰性气体如氮气或氩气。该反应需要进行数小时至几天时间完成。
例如，当L是-K-NH-(其中K是与大环内酯连结的分子的L的一部分)时，通式I的化合物可通过将大环内酯环上的NH基衍生成-N-K-(NH2)-基团形成，并将所得的大环内酯与通式V表示的甾体或非甾体抗炎亚单元反应：
Figure A20048001104800271
b)通式I的制备可以按以下完成：亚结构V表示的甾体或非甾体亚单元的羧酸与亚结构VIb表示的大环内酯亚单元的氨基反应而得到，形成酯键，可以使用通常的具有羧酸活性的衍生物如混合酸酐，特别是碳化二亚胺。该反应需要在低温下进行(优选在-5℃)，通惰性气体，例如氮气或氩气，反应时间大约几个小时到几天不等。
作为原料的亚结构VIb表示的大环内酯亚单元是那些在文献中描述的物质，或可以通过类似物质的制备方法制备(Costa，A.M.等人的Tetrahedron Letters 2000，41，3371-3375)。例如，具有通式CH2＝CH(CH2)mC(O)-烷基(优选丙烯酸甲酯)的烯基(alkenoyl)衍生基团与大环内酯亚单元的仲氮原子反应，得到终端为酯基基团的链。该酯基基团随后用金属氢化物(优选为LiAlH4)还原，使用无水有机溶剂，在低温下(优选0℃)反应，得到结构VIb表示的醇衍生物。
例如当L是-K-O-时，通式I的化合物可通过(1)将大环内酯环上的NH基衍生成-N-K-OH-基团，和(2)并将所得的大环内酯与甾体或非甾体抗炎亚单元的游离羧酸基团反应得到：
Figure A20048001104800281
非甾类抗炎亚单元D可以包含一个-C(O)L1基团(如游离羧酸基团)，或以现有技术公知的方法衍生得到。
流程I
根据流程I，含有羟基的NSAID化合物可以用琥珀酸酐在吡啶内反应，而后所得到的中间体与三乙胺、4-吡咯并吡啶的二氯甲烷溶液反应制备含有游离羧酸基团的NSAID(Huang C.M.等人的Chem.&Biol.2000，7，453-461，Hess S.等人的Bioorg.&Med.Chem.2001，9，1279-1291)。这样制备的NSAID衍生物可以与例如通式VIa和VIb的大环内酯化合物偶联。
流程II
根据流程II，含有氨基的NSAID化合物可以用氢化钠和叔丁基碘醋酸酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液活化，生成NSAID的丁氧羰基衍生物，而后其与三氟乙酸的二氯甲烷溶液反应制备含有游离羧酸基团的NSAID(Hess S.等人的Bioorg.&Med.Chem.2001，9，1279-1291)。这样制备的NSAID衍生物可以与例如通式VIa和VIb的大环内酯化合物偶联。
流程III
Figure A20048001104800292
含有氨基的NSAID化合物可以通过流程III制备，方法是用琥珀酸酐在二甲基氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺的二甲基甲酰胺溶液的存在活化，生成含有游离羧酸基团的NSAID(Pandori M.W.等人Chem.&Biol.2002，9，567-573)。这样制备的NSAID衍生物可以与例如通式VIa和VIb的大环内酯化合物偶联。
通式I的化合物通常可以这样得到：L链的一端首先与大环内酯亚单元M相连，然后另一端与甾体或非甾体亚单元D相连；或者一个L链首先与非甾体或甾体亚单元D相连，然后另一端与大环内酯亚单元M相连，最后，未成形的链的末端与大环内酯亚单元M连结，另一未成形链的末端与非甾体或甾体亚单元D相连，随后末端的化学连结形成了链L。
为防止不希望的副反应的发生，需要对一定的基团给予保护，例如羟基或氨基基团。在下文当中对这些基团给予保护并裂解基团保护的衍生物的方法有广泛的讨论，如T.W.Greene和P.G.M Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis 2nd ed.，John Wiley&Son，Inc1991和P.J.Kocienski的Protecting Groups，Georg Thieme Verlag 1994，这些文献全文引用在此作为参考。适当的氨基保护基团包括酰基保护基团(例如甲酰基、三氟乙酰基和乙酰基)，芳基尿烷保护基团(例如苄氧羰基(Cbz)和取代的Cbz，以及9-芴基甲氧羰基(Fmoc))，脂肪族尿烷保护基团(例如叔丁氧羰基(Boc)、异丙氧羰基和环己氧基羰基)和烷基保护基团(例如苄基、三苯甲基和氯代三苯甲基)。适当的氧保护基团可以包括烷基甲硅烷基基团如三甲基甲硅烷基或叔-丁基二甲基甲硅烷基；烷基醚如四氢吡喃基或叔丁基；或酯基如乙酸酯。羟基保护基团可以通过在非质子溶剂醋酸酐、苯甲酸酐或氯代三烷基甲硅烷的反应而得到保护。非质子溶剂的例子有二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃等等。例如，一种可能的氨基保护基团是邻苯二甲酰亚胺。实施例中描述了应用肼进行脱保护。
相关的氨基和烷基氨基基团的保护基团是烷酰基(乙酰基)、烷氧羰基(甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧羰基(苄氧羰基)、芳酰基(苯甲酰基)和烷基甲硅烷基基团(三甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基乙氧甲基)。保护基团的去除条件取决于所选择的基团及其性质。例如，酰基基团如烷酰基、烷氧羰基和芳酰基基团可以在碱存在下水解去除(氢氧化钠或氢氧化钾)，叔丁氧羰基或烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基)基团可以用相应的酸去除(例如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)，芳基甲氧羰基基团(苄氧羰基)可以通过在催化剂(批钯木炭)的存在下氢解去除。
本发明的另一方面涉及应用通式I的化合物作为抗炎剂、抗过敏剂和免疫调节剂的方法，其可以根据炎症位置的不同，通过不同的方式给予，例如经皮给药、口服给药、经颊给药、直肠给药、非胃肠道给药或在需要呼道给药时的吸入给药。
本发明的另一方面涉及应用通式I的化合物作为抗炎剂、抗过敏剂和免疫调节剂的方法，其可以根据炎症位置的不同，通过不同的方式给予。进一步说，本发明涉及含有有效量的本发明的化合物及药学上可接受的赋形剂，例如载体或稀释剂的药物组合物。
本发明的药物组合物的制备可以包括混合、制粒、压片和成分溶解的步骤。化学载体可以是固体或液体形式。固体形式的载体可以不限于是乳糖、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、硬脂酸镁、脂肪酸。液体形式的载体可以不限于是糖浆，油例如橄榄油、葵花籽油或大豆油，水，或生理盐水。同样地，载体也可以含有活性成分持续释放的成分例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。可以制备多种形式的药物组合物。如果使用固体载体，剂型包括但不限于可以口服的片剂、锭剂、固体明胶胶囊、散剂或颗粒剂。固体载体的含量可以有变化，但主要的范围应在25mg-1g。如果使用液体载体，剂型可以是糖浆剂、乳剂、软胶囊剂、无菌注射液或是非水性液体悬浮剂，可局部或全身应用，例如口服，非胃肠道给药，经皮给药，糖膜给药例如经颊给药、鼻内给药、直肠内给药和阴道内给药。“非胃肠道给药”指的是静脉给药、肌内给药或皮下给药。本发明化合物的相应的制剂可以用于预防及治疗(预防、延迟、抑制或缓解)多种紊乱(疾病和其它病理炎症状态)，所述疾病是由异常或不希望的炎症免疫反应(过度的、未调节的或失调的)引起或与之相关，所述炎症免疫反应包括炎症细胞因子或其它炎症介质的生成，所述其它炎症介质包括但不限于TNF-α和IL-1β。这些紊乱包括自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化症、uveoretinitis、红斑狼疮、硬皮病；其它有炎症特征的关节炎病症例如类风湿性脊椎炎、骨关节炎、脓毒性关节炎和多关节炎；其它脑部炎症疾病例如脑膜炎、阿耳茨海默氏病、AIDS痴呆性大脑炎、其它眼部炎症例如视网膜炎；炎性皮肤病例如湿疹、其它各种皮炎(例如异位性皮炎、接触性皮炎)、牛皮癣、紫外线烧伤(太阳射线和类似的UV源)；炎性肠病例如克隆氏病、溃疡性结肠炎；哮喘；其它变态反应性疾病例如过敏性鼻炎；与急性外伤有关的病症例如中风后的脑损伤、心肌缺血有关的心脏组织损伤、肺损伤如成人呼吸窘迫综合征造成的；感染伴随的炎症如脓毒症、脓毒性休克、中毒性休克综合征、其它特定器官或组织的炎症例如肾炎(例如肾小球肾炎)、阑尾炎、痛风、胆囊炎、慢性阻塞性肺病、充血性心力衰竭、II型糖尿病、肺纤维化、血管疾病如动脉粥样硬化和再狭窄；和导致排斥反应的同种异体免疫。这些化合物在需要经呼吸道给药时同样可以吸入给药。本发明的另一个目标是涉及通式I的活性化合物达到最佳生物利用度的各种药物制剂形式。
对于经皮给药或粘膜给药的外用制剂，本发明的通式I的化合物可以制成软膏、乳剂、凝胶或洗剂形式。软膏、乳剂和凝胶可以用水或油基质加入适当的乳化剂或凝胶剂制备。本发明的制剂制成吸入剂特别有效，其中通式I的化合物在压力下以气溶胶的形式释放。优选是将通式I的化合物微粉化，例如在乳糖、葡萄糖、高级脂肪酸、二辛基硫代琥珀酸钠盐，或最优选的是，在羧甲基纤维素中进行，以达到5μm或更低的粒径。对于吸入剂，气溶胶可以与气体或液体推进剂混合，用于调配活性物质。可以使用的吸入器、雾化器或喷雾器是已知的产品，参见例如Newman等人的Thorax，1985，40：61-676Berenberg，M.，J.Asthma USA，1985，22：87-92。还可以使用Bird喷雾器，参见U.S.专利6,402,733；6,273,086；和6,228,346。
用于吸入的结构I的化合物在这里优选制成微小颗粒的干粉。
本发明的化合物还可以制成用于治疗器官或组织中炎症的制剂，例如克隆氏病，其可以口服或直肠给药。在口服制剂中可以加入在炎症部位增加生物利用度的赋形剂。这可以通过结合肠道及延持释放的制剂来实现。通式I的化合物如果制成灌肠剂形式，还可以用于治疗克隆氏病及肠道炎性疾病，这属于本领域的常规知识。
治疗有效量的本发明的化合物可以通过已知的方法测定。由于本发明的化合物能够较之相应的抗炎甾体类药物或NSAID药物单独使用更有效地递送至所需要部位，故其用量常低于甾体类或NSAID类抗炎药物，并能达到相同的治疗效果。而且，由于本发明化合物的给药相比较甾类或NSAID抗炎药物几乎没有副作用，故甾类药物或NSAID药物的用量可以增加。这样，下表只作为指导。本发明化合物或其盐或其溶剂化物或前药的阈值治疗有效量通常等于或小于非甾类抗炎药物的治疗有效量。本发明化合物或其盐或其溶剂化物或前药的有效量和优选的有效量见下表。
  本发明化合物或其盐或其溶剂化物或前药的用量
  甾类药或NSAID的用量mg/kg体重/天(单独使用)  甾类药或NSAID或其混用的用量μmol/kg体重/天
  宽范围   约0.001-1000  约0.004-4000
  优选范围   约0.01-100  约0.04-400
  更优选范围   约1-100  约4-400
  最优选范围   约3-30  约12-120
例如，如果泼尼松的优选用量为1-50mg/天，其相当于每天用2.79-139.5μmol。本发明的甾体-大环内酯配合物的起始用量范围也是在每天2.79-139.5μmol。根据常识，本说明书中的该剂量是非常合适的。
本发明的化合物的有效性可以通过任何常规的评估炎症或抗炎效果的方法加以评估。有许多已知的方法可以采用，包括但不限于利用注射微气泡和差示超声，测定炎症细胞因子(例如TNF-α、IL-1、IFN-γ)活性免疫系统细胞的测定(活化的T细胞、特别识别炎症或移植组织的细胞毒T细胞)，和通过观察(水肿及红斑的减少，瘙痒及烧灼感觉的减轻，体温的降低，患病器官功能的改善)，以及以下所述的各种已知的方法。
本发明的化合物的治疗效果可以通过如下所述的体内和体外实验来验证。
本发明化合物的有益的抗炎活性通过下述的体内和体外实验加以验证：
口服剂型可以设计成在肠道炎症部位发挥作用。这可以通过延持释放制剂的不同的组合来实现。如果设计成灌肠剂型，通式I的化合物还可以用于治疗克隆氏病和肠道炎症。
本发明的化合物的相应的制剂还可以用于包括预防、延持或抑制前述一种或多种“治疗”所讨论临床或亚临床的症状的复发。所治疗的疾病和病理炎症状态包括：哮喘、慢性阻塞性肺病、鼻炎如过敏性鼻炎、鼻息肉、肠病如克隆氏病、大肠炎、肠炎、溃疡性结肠炎、皮肤炎症如湿疹、牛皮癣、变应性皮炎、神经性皮炎、瘙痒症、结膜炎和类风湿性关节炎。
本发明化合物的生物学效果可以通过下述的体内和体外实验加以验证：
人类糖皮质激素受体结合分析
人类糖皮质激素受体的α型基因通过逆多聚酶链式反应克隆得到。总RNA从人类外周血淋巴细胞中根据生产者(Qiagen)的指令分离出来，通过AMV逆转录酶(Roche)转录成cDNA，并且基因通过特定的底物进行复制，所述的底物为1)5′ATATGGATCCCTGATGGACTCCAAAGAATCATTAACTCC3′和2)5′ATAT-CTCGAGGGCAGTCACTTTTGATGAAACAGAAG3′。得到的反应产物被克隆到Bluescript的KS质粒(Stratagene)的XhoI/BamHI位点，使用M13和M13rev引物(Microsynth)，用双脱氧荧光方法进行测序，而后克隆到pcDNA3.1Hygro(+)质体(Invitrogen)的XhoI/BamHI位点。在12-孔平板上(Falcon)在DMEM培养基(LifeTechnologies)中加10％FBS(Biowhitaker)进行1×105COS-1细胞的培养，条件是在37℃，含有5％的CO2的空气中培养到70％汇合。去除培养基，每孔中加入1μg的DNA、7μl的PLUS试剂和2μl的Lipofectamin(Life Technologies)的500μl DMEM溶液。细胞在37℃，5％CO2浓度条件下培养5小时，加入相同体积的20％FBS/DMEM。24小时后，培养基已完全转变。转染48小时后，加入不同浓度的检测物质和24nM[3H]地塞米松(Pharmacia)的DMEM培养基溶液。细胞在37℃，含有5％CO2空气条件下培养90分钟，用PBS缓冲液(Sigma)洗涤三次，冷却至4℃(pH＝7.4)，然后，在该缓冲液中溶解(pH＝8.0)(Sigma)，并加入0.2％的SDS(Sigma)。在加入UltimaGoldXR(Packard)闪烁液后，在Tricarb(Packard)β-闪烁计数器上读取放射残余。
化合物1和2都具有糖皮质激素受体的亲和力，它们在检测中都从糖皮质激素受体中放出放射性的地塞米松。
对鼠T淋巴杂交瘤细胞13增殖抑制(细胞调亡诱导)的检测
在96孔平板中，三份在RPMI培养基(Institute of Immunology，Zagreb)中的检测用甾体稀释剂加入10％的FBS。在化合物的溶液中，每孔加入20000个细胞并在37℃，含有5％CO2的空气中培养过夜，然后加入1μCi的[3H]脱氧胸腺嘧啶苷(Pharmacia)，混合物继续培养3小时。应用GF/C真空过滤装置(Packard)收集细胞。在每个孔上，加入30μl Microscynt O闪烁液(Packard)，在β-闪烁计数器上检测掺入的放射活性。糖皮质激素诱导的特定的细胞凋亡通过对米非司酮(Sigma)的增殖抑制作用的拮抗得到证明。
化合物1-5、6和8在浓度1μM-1nM下有对T淋巴细胞杂交瘤13细胞增殖的抑制作用。
对γ-伴刀豆球蛋白A诱导的鼠脾细胞中白细胞介素4、白细胞介素5和干扰素的产生的抑制作用的检测
脾细胞是从注射硫喷妥钠(Pliva)处死的Balb/C小鼠的脾脏分离的。将脾脏剁碎，并在Histopaque 1083(Sigma Diagnostics，Cat.No1083-1)上分离单核细胞。在96孔平板上，将在RPMI培养基(Instituteof Immunology)中稀释的化合物吸入，并加入在相同培养基中的10％的胎牛血清(Biowhittaker)和细胞(每孔200000个细胞)，以及伴刀豆球蛋白A刺激剂(Sigma cat No C5275)，最终浓度为5μg/ml。阳性对照中没有稀释的化合物，代替稀释的化合物的是含10％胎牛血清和相同浓度的伴刀豆球蛋白A的RPMI培养基，在37℃，相对湿度95％的条件培养72小时，CO2浓度为5％。细胞在-70℃下冷藏，直至进行细胞因子的检测。
细胞因子白细胞介素4、白细胞介素5和干扰素γ根据生产商的意见(R&D)通过特定的ELISA方法检测。通过下式计算抑制百分数：
抑制％＝(1-样品中的细胞因子浓度/阳性对照的细胞因子浓度)×100
H化合物1-5、6和8在1μM-1nM浓度下对细胞因子的生成有抑制作用。
鼠肺部嗜酸粒细胞增多模型
体重在20-25g的雄性Balb/C鼠随机分组，通过在第0天和第14天腹膜内(i.p.)注射卵白蛋白(OVA，Sigma)致敏。在第20天，通过i.n.(鼻内)给予OVA(阳性对照或检测组)或PBS(阴性对照)进行检测。i.n.给予OVA 48小时后，对动物进行麻醉，用1ml PBS洗肺。在细胞离心涂片器3(Shandon)上离心涂片分离细胞。细胞在Diff-Quick(Dade)中染色，并且至少对100个细胞进行嗜酸粒细胞百分数的微分计数。
氟地松(GlaxoWellcome)和倍氯米松(Pliva d.d.)被用于标准物质，作为阳性和阴性对照物。
化合物每日i.n.或i.p.以不同剂量给药两天，而后进行免疫检测直至检测完成。
化合物1和2相对于阳性对照组具有统计学意义上的显著的肺部嗜酸粒细胞数量的减少(t-检验，p＜0.05)。
冷应激模型
体重200-250g的雄性Wistar大鼠(自养的)随机分组。应用在体积为0.5mL/100g的s.c.中的载体(乳糖)作阴性和阳性对照。检测物质和标准物均每日以体积0.5mL/100g的2mg/kg体重的剂量给予，共三天。标准物的剂量为1mg/kg，以体积0.5mL/100g体重为计。
在第3天，最后一次处理后两小时，除了阴性对照组的所有动物都在4℃下进行冷应激1小时。之后，用硫喷妥钠(Pliva d.d.)进行麻醉，并用K2EDTA将所有动物的血抽入到试管中。血浆样本在-70℃下冷藏。通过Silber的荧光检测方法测定皮质酮水平。
去除动物的胸腺并称重，并与阴性和阳性对照组进行比较。标准的是，氟地松(GlaxoWellcome)和布地奈德(Steraloids)，具有统计学意义上的显著减少皮质酮的血浆水平并减少胸腺的重量(P＜0.05；T-检验)。
对于化合物1，皮质酮水平和胸腺重量在进行实验的对照组动物的水平上。
合成方法和实施例
前体物质
在以下制备方法的实施例中，并不以任何方式对发明进行限定。这些实施例描述了通式I的化合物通过大环内酯前体M1-M5与甾类物质前体D1-D9以及非甾类物质前体D 10、D11、D12和D13的合成。
大环内酯亚单元
大环内酯亚单元M1-M5是由以下通式结构所表示的化合物：
Figure A20048001104800381
表1
  R1   分子式   MH+
  M1   H   C21H41NO7   420.2
  M2   CH2CH2CN   C24H44N2O7   473.3
  M3   CH2CH2C(O)OCH3   C25H44NO9   506.2
  M4   CH2-(CH2)2-NH2   C24H48N2O7   477.4
  M5   CH2-(CH2)2-OH   C24H47NO8   478.4
方法A
a)化合物M1(480mg；1.1mmol)溶解于10mL的丙烯腈中，反应混合物在95℃下加热24小时。然后，减压蒸去溶剂。得到500mg的化合物M2，不必纯化，可直接用于下一步的合成。
b)化合物M2(500mg)溶解于20mL的无水乙醇中，并在催化剂PtO2(60mg)的存在下，在40atm压力条件下，用两天时间进行水合。混合物过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1。得到193mg化合物M4。
化合物M1、M2和M4的性质见表1。
方法B
a)化合物M1(1g；2.4mmol)溶解于10mL的丙烯酸甲酯中，反应混合物在95℃下加热过夜。然后，减压蒸去溶剂。得到1.08g的化合物M3的粗品。
b)氢化铝锂(225mg)加入到30mL干燥的THF中，1g化合物M3溶解于10mL THF中，通入氩气的气流。反应混合物在0-5℃下搅拌1小时。然后加入水以破坏过量的氢化铝锂(直到颜色变白)。反应混合物过滤，滤液减压蒸馏，得到784mg的M5。混合物过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1。
化合物M3和M5的性质见表1。
甾体亚单元
甾体亚单元D1-D9是由以下通式结构所表示的化合物：
表2
  C/1-C/2键   Ra   Rb   Rd   Re   Rf   分子式
  D1   双键   F   H   OH   CH3   OH   C21H27FO5
  D2   双键   H   H   CH3   H   OH   C21H28O5
  D3   双键   F   H   OH   H   OH   C20H25FO5
  D4   单键   H   H   OH   H   OH   C20H28O5
D5 双键 F H H CH3 OH C21H27FO4
D6 双键 Cl H OH H Cl   C20H24Cl2O4
  D7   双键   F   F      DDO   OH   C23H28F2O6
  D8   双键   F   F   OH   CH3   OH   C21H26F2O5
D9 单键 H H H H OH C20H28O4
DDO＝2，2-二甲基-1，3-二噁唑酮
非甾体亚单元
合成用的母体物质是非甾体类抗炎药物(NSAID)，例如醋氯芬酸、阿西美辛、对乙酰氨基酚、柳酰醋氨酚、乙酰水杨酸、乙酰水杨酰-2-氨基-4-甲基吡啶酸、5-氨基乙酰水杨酸、阿氯芬酸、氨洛芬、氨芬酸、氨基安替比林、安吡昔康、阿尼利定、苄达酸、苯噁丙酸、柏莫洛芬、α-没药醇、溴芬酸、5-溴代水杨酸乙酸盐、溴水杨醇、氯环己苯酰丙酸、布替布芬、卡比洛芬、塞来考昔、chromoglycate、吲哚拉新、clindanac、氯苯吡咯酸、双氯芬酸钠、双氟尼酸、双苯唑醇、哚昔康、苯乙氨茴酸、依托度酸、依托芬那酯、联苯乙酸、联苯丁酮酸、芬克洛酸、苯吲柳酸、非诺洛芬、芬替酸、非普地醇、flufenac、氟芬那酸、氟尼辛、氟诺洛芬、氟吡洛芬、谷氨酸、水杨酸羟乙酯、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、吲哚美辛、吲哚布洛芬、三苯唑酸、伊索克酸、伊索昔康、优洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、氯索洛芬、甲氯灭酸、甲芬那酸、美洛昔康、美沙拉秦、甲噻吩嗪乙酸、莫苯唑酸、孟鲁司特、麦考酚酸、萘普酮、萘普生、尼氟灭酸、尼美舒利、奥沙拉秦、奥沙西罗、奥沙普秦、羟基保泰松、对乙酰氨基酚、帕沙米特、哌异噁唑、苯基-乙酰基-水杨酸酯、保泰松、水杨酸苯酯、pyrazolac、吡罗昔康、吡洛芬、吡喃洛芬、丙替嗪酸、reserveratol、乙酰水杨酰胺、水杨酰胺、水杨酰胺-O-乙酸、水杨酰硫酸、水杨苷、水杨酰胺、双水杨酸、舒林酸、舒洛芬、suxibutazone、他莫昔芬、替诺昔康、胆茶碱、噻洛芬酸、噻拉米特、ticlopridine、替诺立定、托芬那酸、甲苯酰吡啶乙酸、tropesin、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、苯酰吡酸钠、托莫普罗、扎鲁司特，部分实施例的前体物质是吲哚美辛(D10)，氟芬那酸(D11)，氟尼辛(D12)和2-甲氧羰基乙基胆茶碱(D13)：
Figure A20048001104800411
实施例1
化合物1：(I；M＝M4，D＝D1)
化合物D1(825mg；2.18mmol)在氩气流中溶解于15mL干燥的二氯甲烷。随后加入2.86mL的三乙胺，601mg的羟基苯并三唑，1.82g的大环内酯M4(2.18mmol)和3.1g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物。反应混合物室温下搅拌过夜。减压蒸去溶剂。混合物过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1。得到1.44g的化合物1；MS(m/z)：837.5[MH]+。IR(KBr)cm-1：3422，2938，2874，1710，1663，1624，1560，1528，1458，1376，1302，1245，1176，1139，1089，1052，1036，1012，959，929，894，816，754，706，669。
实施例2
化合物2：(I；M＝M4，D＝D5)
化合物D5(57.8mg；0.16mmol)在氩气流中溶解于5mL干燥的二氯甲烷。加入0.209mL的三乙胺，使溶液澄清。随后，加入43.9mg的羟基苯并三唑，大环内酯M4(76mg，0.1595mmol)和129.2g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物。反应混合物室温下搅拌过夜。减压蒸去溶剂。混合物过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1。得到32mg的化合物2；MS(m/z)：821.4[MH]+.IR(KBr)cm-1：3423，2939，2876，1718，1664，1625，1560，1541，1458，1376，1353，1296，1249，1178，1089，1054，975，959，928，889，828，811，750，669。
实施例3
化合物3：(I；M＝M4，D＝D3)
Figure A20048001104800431
化合物D3(165mg；0.453mmol)溶解于10mL干燥的二氯甲烷中。向溶液中加入0.595mL的三乙胺，随后，加入125mg的羟基苯并三唑，大环内酯M4(216mg，0.453mmol)和644mg的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物。反应混合物室温下搅拌24小时。减压蒸去溶剂。混合物过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1。得到241mg的化合物3；MS(m/z)：823.7[MH]+。
实施例4
化合物4：(I；M＝M4，D＝D2)
化合物D2(337mg；0.936mmol)溶解于15mL干燥的二氯甲烷中。向溶液中加入1.228mL的三乙胺，258mg的羟基苯并三唑，445.7mg的大环内酯M4(0.936mmol)和1.331g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物。反应混合物室温下搅拌24小时。减压蒸去溶剂。混合物过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1。得到490mg的化合物4；MS(m/z)：819.7[MH]+。IR(KBr)cm-1：3423，2969，2919，2850，2819，2779，1719，1701，1655，1642，1561，1523，1460，1375，1347，1263，1212，1161，1098，1071，1040，959，939，888。
实施例5
化合物5：(I；M＝M4，D＝D4)
Figure A20048001104800441
446mg的D4(1.28mmol)在氩气流中溶解于15mL干燥的二氯甲烷。向溶液中加入1.68mL的三乙胺，353.2mg的羟基苯并三唑，610.2mg的大环内酯M4(1.281mmol)和1.822g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物。反应混合物室温下搅拌24小时。减压蒸去溶剂。混合物过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1。得到516mg的化合物5；MS(m/z)：807.5[MH]+。IR(KBr)cm-1：3414，2936，2874，2129，1703，1655，1560，1541，1535，1458，1357，1322，1238，1186，1162，1120，1092，1049，998，964，936，897，871，753，703。
实施例6
化合物6：(I；M＝M4，D＝D7)
Figure A20048001104800451
化合物D7(570mg；0.57mmol)溶解于20mL干燥的二氯甲烷中。加入0.755mL的二异丙基乙胺，和154mg(2等份)的1-羟基苯并三唑。随后，加入化合物M4(271mg，0.57mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物(391mg，4等份)。反应混合物在惰性环境下温度100℃下搅拌24小时。蒸去溶剂。混合物过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1。得到220mg的化合物6；MS(m/z)：897.5[MH]+。
实施例7
化合物7：(I；M＝M4，D＝D10)
吲哚美辛D10(165.2mg；0.4618mmol)溶解于20mL干燥的二氯甲烷中。加入0.501mL(3.602mmol)的三乙胺，和124.8mg(0.9236mmol)的1-羟基苯并三唑。随后，加入化合物M4(220mg，0.4618mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物(317mg，1.8472mmol)。反应混合物在惰性环境下室温搅拌24小时。蒸去溶剂。混合物过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1。得到190mg的化合物7；MS(m/z)：816.4[MH]+。IR(KBr)cm-1：3422，2972，2935，2876，1655，1560，1542，1535，1478，1458，1400，1372，1352，1323，1290，1260，1226，1179，1150，1090，1053，1037，1015，958，926，911，833，804，755，664。
实施例8
化合物8：(I；M＝M5，D＝D5)
Figure A20048001104800461
化合物D5(32.6mg；0.09mmol)在氩气流中溶解于5mL干燥的DMF。溶液冷却至-10℃，然后加入1，1-羰基二咪唑(30mg；0.18mmol)的3mL干燥DMF溶液。反应混合物在-5℃下搅拌过夜。随后，加入化合物M5(43mg，0.09mmol)的3mL干燥DMF溶液。反应混和物在100℃下加热两天。减压蒸去DMF。所得残渣过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1。得到22mg的化合物8；MS(m/z)：822.6[MH]+。
实施例9
化合物9：(I；M＝M5，D＝D10)
吲哚美辛D10(32.1mg；0.09mmol)在氩气流中溶解于5mL干燥的DMF。溶液冷却至-10℃，然后加入1，1-羰基二咪唑(30mg；0.18mmol)的3mL干燥DMF溶液。反应混合物在-5℃下搅拌过夜。随后，加入化合物M5(43mg，0.09mmol)的3mL干燥DMF溶液。反应混和物在100℃下加热两天。减压蒸去DMF。所得残渣过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1。得到25mg的化合物9；MS(m/z)：817.7[MH]+。
实施例10
化合物10：(I；M＝M4，D＝D6)
Figure A20048001104800472
115mg的D6酸(0.29mmol)在氩气流中溶解于15mL干燥的二氯甲烷。加入0.38mL三乙胺，80mg的羟基苯并三唑，138mg大环内酯M4(0.29mmol)和235mg的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物。反应混和物在室温下搅拌24小时。减压蒸去溶剂。所得残渣过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1。得到70mg的化合物10；MS(m/z)：757.8[MH]+。
实施例11
化合物11：(I；M＝M4，D＝D8)
Figure A20048001104800481
化合物D8(100mg；0.25mmol)在氩气流中溶解于5mL干燥的二氯甲烷。然后加入0.12mL三乙胺，69.6mg的羟基苯并三唑，120.1mg大环内酯M4(0.25mmol)和204.5mg的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物。反应混和物在室温下搅拌过夜。减压蒸去溶剂。所得残渣过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1。得到70mg的化合物11；MS(m/z)：855.4[MH]+。IR(KBr)cm-1：3422，2963，2930，2875，2855，1734，1718，1693，1665，1624，1544，1459，1376，1262，1205，1167，1093，1049，1030，958，901，864，802，737，702。
实施例12
化合物12：(I；M＝M4，D＝D9)
化合物D9(100mg；0.30mmol)在氩气流中溶解于5mL干燥的二氯甲烷。然后加入0.394mL三乙胺，83mg的羟基苯并三唑，143.3mg大环内酯M4(0.30mmol)和244mg的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物。反应混和物在室温下搅拌过夜。减压蒸去溶剂。所得残渣过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1。得到107.5mg的化合物12；MS(m/z)：791.6[MH]+。IR(KBr)cm-1：3440，3367，2967，2938，2877，1706，1668，1656，1619，1545，1532，1510，1459，1379，1367，1351，1273，1257，1239，1185，1163，1087，1033，973，957，930，897，869，812，736，704。
实施例13
化合物13：(I；M＝M4，D＝D11)
Figure A20048001104800491
化合物D11(82mg；0.29mmol)在氩气流中溶解于5mL干燥的二氯甲烷。然后加入0.380mL三乙胺，80mg的羟基苯并三唑，138mg大环内酯M4(0.29mmol)和235mg的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物。反应混和物在室温下搅拌过夜。减压蒸去溶剂。所得残渣过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶1.5。得到112mg的化合物13；MS(m/z)：740.4[MH]+。
实施例14
化合物14：(I；M＝M4，D＝D12)
Figure A20048001104800492
化合物D12(86mg；0.29mmol)在氩气流中溶解于5mL干燥的二氯甲烷。然后加入0.38mL三乙胺，80mg的羟基苯并三唑，138mg大环内酯M4(0.29mmol)和235mg的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物。反应混和物在室温下搅拌过夜。减压蒸去溶剂。所得混合物过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶1-5。得到100mg的化合物14；MS(m/z)：755.4[MH]+。
实施例15
化合物15：(I；M＝M4，D＝D13)
D13a D13甲基酯
茶碱(1.80g，10mmol)，丙烯酸甲酯(30mL)和叔丁醇(0.96mL，10mmol)的THF(200mL)溶液用KOtBu(56.1mg，0.5mmol)加热至130℃处理24小时，冷却，用CH2Cl2稀释，并用水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，蒸干，过硅胶柱进行纯化，溶剂系统是CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1。得到1.4mg的化合物13a；MS(m/z)：267.3[MH]+。
2-甲氧羰基乙基茶碱(D13)
Figure A20048001104800503
D13a(717mg，2.70mmol)的THF溶液用LiOH(226.6mg，5.40mmol)的5mL水的溶液处理，剧烈搅拌5分钟。加入HCl(1.0N，8mL)，再加入水(10mL)。减压蒸去THF，所得固体过滤分离，得到450mg的D13。MS(m/z)：253.3[MH]+。
D13(187mg；0.744mmol)的10mL二氯甲烷溶液用0.828mL三乙胺和201mg的1-羟基苯并三唑处理。加入化合物M4(354.4mg；0.744mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸化物(511mg)。反应混合物在惰性气体中室温下搅拌24小时。蒸去溶剂，所得物质过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CHCl3∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1。分离出200mg的化合物D15；MS(m/z)：711.9[MH]+。IR(cm-1)/KBr：3450，3111，2974，2877，1706，1659，1604，1550，1475，1459，1409，1376，1353，1240，1225，1184，1164，1140，1089，1053，1035，976，958，929，898，850，810，751，706，666，621。
实施例16
化合物18
Figure A20048001104800511
化合物M1(1g，2.384mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.054ml，23.84mmol)的60ml乙腈N-(4-溴代丁基)-邻苯二甲酰亚胺(6.726g；23.84mmol)混合成溶液。反应混合物在80℃下搅拌38小时。蒸去溶剂后，混合物用EtOAc和水稀释。有机相分离并用Na2SO4干燥。减压蒸去溶剂，得到的混合物过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶8∶1。得到580mg的化合物16。MS(m/z)：621.80[MH]+。IR(cm-1)/KBr：3483，3061，2973，2937，2876，1773，1713，1612，1467，1439，1398，1372，1356，1267，1174，1137，1089，1053，999，958，933，902，863，809，721，623。
Figure A20048001104800521
在化合物16(250mg，0.403mmol)中加入25ml甲醇水合肼(0.043ml，0.886mmol)。反应混合物在65℃下搅拌3小时。蒸去溶剂后，混合物用EtOAc和水稀释。有机相用Na2SO4干燥。减压蒸去溶剂，得到的混合物过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1。得到151mg的化合物17。MS(m/z)：491.66[MH]+。IR(cm-1)/KBr：3415，2974，2937，2876，1720，1599，1459，1376，1352，1308，1268，1176，1139，1090，1055，1038，958，900，850，810，737，705，671。
吲哚美辛D10(73mg；0.204mmol)溶解于10mL的干燥二氯甲烷中。加入三乙胺(0.222mL)和55mg的1-羟基苯并三唑，然后加入化合物17(100mg；0.204mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸化物(156mg)。反应混合物在惰性气体中室温下搅拌24小时。减压蒸去溶剂得到的物质过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶1.5。得到140mg的化合物18；MS(m/z)：830.911[MH]+。IR(cm-1)/KBr：3417，3087，2972，2935，2876，1709，1681，1658，1596，1529，1478，1457，1400，1372，1357，1322，1289，1261，1226，1179，1150，1090，1054，1037，1015，958，926，912，833，805，755，736，702，664。
实施例17
化合物22
化合物M1(2g；4.767mmol)和，N-二异丙基乙胺(8.10ml；47.67mmol)的乙腈(80ml)6-溴代己腈(6.32ml；47.67mmol)混合。反应混合物在80℃下搅拌21小时。蒸去溶剂后，混合物用二氯甲烷和水稀释。有机相用Na2SO4干燥。减压蒸去溶剂，所得物质过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶1.5。得到532mg的化合物19。MS(m/z)：515.70[MH]+。IR(cm-1)/KBr：3444，2973，2937，2875，2247，1712，1637，1459，1375，1352，1307，1265，1179，1139，1090，1052，1004，958，901，860，810，773，750，705，670。
大环内酯19(532mg；1.034mmol)溶解于25mL的无水乙醇中，在40atm压力下，用催化剂PtO2(53mg)催化进行氢化24小时。反应混合物过滤，滤液减压蒸干。得到463mg的混合物。过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝6∶1∶0.1。得到180mg的化合物21。MS(m/z)：519.74[MH]+。
吲哚美辛D10(62mg；0.174mmol)溶解于10mL的干燥二氯甲烷中。加入三乙胺(0.189mL)，47mg的1-羟基苯并三唑，化合物21(90mg；0.174mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸化物(133mg)。反应混合物在惰性气体中在室温下搅拌24小时。减压蒸去溶剂，得到的物质过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶8∶1。得到105mg的化合物22。MS(m/z)：858.81[MH]+。
实施例18
化合物23
Figure A20048001104800542
吲哚美辛D10(62mg；0.174mmol)溶解于10mL的干燥二氯甲烷中。加入三乙胺(0.189mL)，47mg的1-羟基苯并三唑，化合物21(90mg；0.174mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸化物(133mg)。反应混合物在惰性气体中在室温下搅拌24小时。减压蒸去溶剂，得到的物质过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶8∶1。得到105mg的化合物22。MS(m/z)：858.81[MH]+。
去氧米松酸D5(63mg；0.174mmol)溶解于10mL干燥的二氯甲烷中。加入三乙胺(0.189mL)，47mg的1-羟基苯并三唑，化合物21(90mg；0.174mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸化物(133mg)。反应混合物在惰性气体中在室温下搅拌24小时。减压蒸去溶剂，所得物质过硅胶柱进行纯化，洗脱液是CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝90∶8∶1。得到98mg的化合物23。MS(m/z)：863.77[MH]+。

Claims (38)

1.通式I的化合物：
Figure A2004800110480002C1
其中
M代表如亚结构II所示的大环内酯亚单元：
Figure A2004800110480002C2
其中
R1、R2、R3、R4和R5分别独立选自氢、C1-C4的烷基、烷酰基、烷氧羰基、芳基甲氧基羰基、芳酰基、芳烷基、烷基甲硅烷基和烷基甲硅烷基烷氧基烷基；RN代表与链L的X1共价结合；
L表示如亚结构III的链：
-X1-(CH2)m-Q-(CH2)n-X2-
III
其中
X1是-CH2-或-C(O)-；
X2是-NH-或-O-；
Q是-NH-或-CH2-；
m和n分别独立为0-4的整数；条件是如果Q为NH，则n不能为0；
D代表非甾类的具有抗炎活性的亚单元或甾类单元；
以及前述化合物的药学上可接受的盐及包含前述成分的药学上可接受的组合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述D为如亚结构IV的甾类物质：
Figure A2004800110480003C1
其中
Ra、Rb分别独立选自氢和卤素；
Rf选自氢、羟基、卤素或与其相连接的碳原子一起形成羰基基团
(C＝O)；
Rc是与链L的X2共价结合；
Rd和Re分别独立选自氢、羟基、甲基、C1-C4的烷氧基或与相关的C原子形成可以被另外的烷基或烯基单取代或双取代的1，3-二氧戊环；并且
Rj是选自氢和氯。
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述R1、R2、R3、R4和R5分别独立选自氢和C1-C4的烷基。
4.如权利要求2所述的化合物，其中所述R1、R2、R3、R4和R5分别独立选自氢和甲基。
5.如权利要求2所述的化合物，其中所述X1是CH2，和X2是NH。
6.如权利要求5所述的化合物，其中所述亚结构III的m＝1，n＝1，Q＝CH2。
7.如权利要求2所述的化合物，其中所述亚结构IV是选自下列亚结构组成的组：
8.如权利要求7所述的化合物，其中所述亚结构IV是下式所代表的：
Figure A2004800110480004C2
9.如权利要求2所述的化合物，其具有下述的结构：
Figure A2004800110480005C1
10.如权利要求2所述的化合物，其具有下述的结构：
Figure A2004800110480005C2
11.如权利要求2所述的化合物，其具有下述的结构：
Figure A2004800110480005C3
12.如权利要求2所述的化合物，其具有下述的结构：
Figure A2004800110480005C4
13.如权利要求2所述的化合物，其具有下述的结构：
Figure A2004800110480005C5
14.如权利要求2所述的化合物，其具有下述的结构：
15.如权利要求2所述的化合物，其具有下述的结构：
16.如权利要求2所述的化合物，其具有下述的结构：
Figure A2004800110480006C3
17.如权利要求2所述的化合物，其具有下述的结构：
18.如权利要求2所述的化合物，其具有下述的结构：
Figure A2004800110480006C5
19.如权利要求2所述的化合物，其具有下述的结构：
20.如权利要求1所述的化合物，其中所述D是非甾类具有抗炎活性的(NSAID)的亚单元。
21.如权利要求20所述的化合物，其中NSAID亚单元选自醋氯芬酸、阿西美辛、对乙酰氨基酚、柳酰醋氨酚、乙酰水杨酸、乙酰水杨酰-2-氨基-4-甲基吡啶酸、5-氨基乙酰水杨酸、阿氯芬酸、氨洛芬、氨芬酸、氨基安替比林、安吡昔康、阿尼利定、苄达酸、苯噁丙酸、柏莫洛芬、α-没药醇、溴芬酸、5-溴代水杨酸乙酸盐、溴水杨醇、氯环己苯酰丙酸、布替布芬、卡比洛芬、塞来考昔、chromoglycate、吲哚拉新、clindanac、氯苯吡咯酸、双氯芬酸钠、双氟尼酸、双苯唑醇、哚昔康、苯乙氨茴酸、依托度酸、依托芬那酯、联苯乙酸、联苯丁酮酸、芬克洛酸、苯吲柳酸、非诺洛芬、芬替酸、非普地醇、flufenac、氟芬那酸、氟尼辛、氟诺洛芬、氟吡洛芬、谷氨酸、水杨酸羟乙酯、异丁芬酸、布洛芬、异丁普生、吲哚美辛、吲哚布洛芬、三苯唑酸、伊索克酸、伊索昔康、优洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、氯索洛芬、甲氯灭酸、甲芬那酸、美洛昔康、美沙拉秦、甲噻吩嗪乙酸、莫苯唑酸、孟鲁司特、麦考酚酸、萘普酮、萘普生、尼氟灭酸、尼美舒利、奥沙拉秦、奥沙西罗、奥沙普秦、羟基保泰松、对乙酰氨基酚、帕沙米特、哌异噁唑、苯基-乙酰基-水杨酸酯、保泰松、水杨酸苯酯、pyrazolac、吡罗昔康、吡洛芬、吡喃洛芬、丙替嗪酸、reserveratol、乙酰水杨酰胺、水杨酰胺、水杨酰胺-O-乙酸、水杨酰硫酸、水杨苷、水杨酰胺、双水杨酸、舒林酸、舒洛芬、suxibutazone、他莫昔芬、替诺昔康、胆茶碱、噻洛芬酸、噻拉米特、ticlopridine、替诺立定、托芬那酸、甲苯酰吡啶乙酸、tropesin、联苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、苯酰吡酸钠、托莫普罗、扎鲁司特和环孢菌素。
22.如权利要求21所述的化合物，其中所述NSAID亚单元不是乙酰水杨酸或麦考酚酸。
23.如权利要求21所述的化合物，其中所述NSAID亚单元选自吲哚美辛、氟芬那酸、氟尼辛和胆茶碱。
24.如权利要求23所述的化合物，其中所述NSAID亚单元是吲哚美辛。
25.如权利要求1所述的化合物，其具有下述的结构：
Figure A2004800110480008C1
26.如权利要求1所述的化合物，其具有下述的结构：
Figure A2004800110480008C2
27.如权利要求1所述的化合物，其具有下述的结构：
Figure A2004800110480008C3
28.如权利要求1所述的化合物，其具有下述的结构：
Figure A2004800110480009C1
29.如权利要求1所述的化合物，其具有下述的结构：
Figure A2004800110480009C2
30.如权利要求1所述的化合物，其具有下述的结构：
Figure A2004800110480009C3
31.如权利要求1所述的化合物，其具有下述的结构：
Figure A2004800110480009C4
32.一种药物组合物，该组合物包含如权利要求1或2或20所述的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学可接受的稀释剂或载体。
33.一种治疗以不希望的炎症免疫反应相关或为特征的炎性疾病、紊乱和状态的方法，包括给予所述患者治疗有效量的如权利要求1或2或20所述的化合物，其中所述疾病和病症是通过TNF-α和IL-1的过度分泌诱导或与之相关。
34.一种治疗需要治疗的患者中炎性状态和免疫或过敏性紊乱的方法，其中有关的炎性状态和紊乱与白细胞在炎症组织中浸润有关，包括给予所述患者治疗有效量的如权利要求1或2或20所述的化合物。
35.如权利要求33所述的方法，其中炎性状态和免疫紊乱选自哮喘、成人型呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、炎性肠病、克隆氏病、支气管炎和囊性纤维化病。
36.如权利要求33所述的方法，其中炎性状态和免疫紊乱选自肺、关节、眼部、肠、皮肤和心脏的炎性状态或免疫紊乱。
37.如权利要求33所述的方法，其中炎性状态和免疫紊乱选自哮喘、成人型呼吸窘迫综合征、支气管炎、囊性纤维化病、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、眼葡萄膜炎、结膜炎、炎性肠病、克隆氏病、溃疡性结肠炎、末端直肠炎、牛皮癣、湿疹、皮炎、冠脉梗塞损伤、慢性炎症、内毒素休克和平滑肌增殖性疾病。
38.一种治疗炎性疾病、紊乱和状态的方法，其包括给予患者治疗有效量的如权利要求1或2或20的化合物，所述疾病和病症是以细胞因子或炎性介质的过度的未经调节的生成为特征或与之相关。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20030324A2 (en) 2003-04-24 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Compounds of antiinflammatory effect
EP1723159B1 (en) 2004-02-27 2019-06-12 Melinta Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
BRPI0514254A (pt) * 2004-08-12 2008-06-03 Glaxosmithkline Zagreb uso de conjugados célula-especìficos para o tratamento de doenças inflamatórias do trato gastrintestinal
US20060183696A1 (en) * 2004-08-12 2006-08-17 Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. Use of immune cell specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of gastrointestinal tract
ES2337915T3 (es) 2004-10-27 2010-04-30 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Conjugados con adtividad antiinflamatoria.
TWI423819B (zh) * 2005-12-22 2014-01-21 Hydra Biosciences Inc 用於調節ｔｒｐａ１功能之化合物
WO2007093840A2 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Use of cell-specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
EP2262483A2 (en) * 2008-03-05 2010-12-22 Panacea Biotec Limited Modified release pharmaceutical compositions comprising mycophenolate and processes thereof
CN102838660B (zh) * 2011-06-23 2016-11-02 上海市第一人民医院 一种抑制炎症免疫反应的小肽及其应用
US20140256696A1 (en) 2013-03-08 2014-09-11 Allergan, Inc. Steroid conjugates
WO2014138343A1 (en) * 2013-03-08 2014-09-12 Allergan, Inc. Antibiotic conjugates with nonsteroidal anti-inflammatory drugs
BR112015021836A2 (pt) 2013-03-08 2017-07-18 Allergan Inc conjugados de antibióticos diretamente ligados com drogas esteroides
JP2016510753A (ja) * 2013-03-08 2016-04-11 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ステロイド薬と結合した抗生物質共役体
WO2016013030A2 (en) 2014-07-23 2016-01-28 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Hydroxysteroid compounds, their intermediates, process of preparation, composition and uses thereof

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0257956B2 (en) 1986-08-19 2000-11-22 Genentech, Inc. Use of polypeptide growth factors and cytokines for the manufacture of a device and of a dispersion
DE3860503D1 (de) * 1987-09-03 1990-10-04 Pliva Pharm & Chem Works 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolid-a-verbindungen,verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln und in deren herstellung.
SE9100341D0 (sv) 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
SE9100342D0 (sv) 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroid esters
GB9225923D0 (en) 1992-12-11 1993-02-03 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
CA2149777C (en) 1992-12-24 2004-05-25 Michael John Ashton New steroids
KR970704455A (ko) 1994-08-12 1997-09-06 우에하라 아끼라 인터류킨 5 생성 억제제(Interleukin 5 Production Inhibitor)
WO1996004920A1 (fr) 1994-08-12 1996-02-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteur de production de l'interleukine-5
DE19616573C2 (de) 1996-04-25 1999-03-04 Pari Gmbh Verwendung unterkritischer Treibmittelmischungen und Aerosole für die Mikronisierung von Arzneimitteln mit Hilfe dichter Gase
JP3530004B2 (ja) 1998-02-06 2004-05-24 株式会社日立ユニシアオートモティブ 吸入式投薬器
WO2000025776A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
IT1306205B1 (it) 1999-01-15 2001-05-30 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
HRP20000310A2 (en) 2000-05-17 2002-02-28 Pliva Farmaceutska Ind Dioniko New dibenzoazulene compounds as tumor necrosis factor inhibitors
FI110835B (fi) 2000-07-11 2003-03-31 Radiolinja Ab Menetelmä palvelunumeropuhelun tarjoamiseksi matkaviestintilaajalle ennalta määrätyllä taksalla
HRP20010018A2 (en) 2001-01-09 2002-12-31 Pliva D D Novel anti-inflammatory compounds
US20040186063A1 (en) * 2002-02-15 2004-09-23 Hans-Jurgen Gutke Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
US20050171342A1 (en) * 2002-02-15 2005-08-04 Michael Burnet Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
EP1483579A4 (en) * 2002-02-15 2006-07-12 Merckle Gmbh CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, METHODS FOR THE PREPARATION AND USE OF CONJUGATES, FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS OBTAINED FROM SUCH CONJUGATES
EP1551865B1 (en) * 2002-07-08 2009-04-22 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. Hybrid molecules of macrolides with steroidal/non-steroidal anti-inflammatory molecules
PL374646A1 (en) 2002-07-08 2005-10-31 Pliva-Istrazivacki Institutt D.O.O. Novel nonsteroidal anti-inflammatory substances, compositions and methods for their use
CA2489402A1 (en) * 2002-07-08 2004-01-15 Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions
HRP20030324A2 (en) 2003-04-24 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Compounds of antiinflammatory effect

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