CN1478084A - 用于治疗炎性疾病的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的式(I)化合物、其制备方法、含有该化合物的制剂及其用于治疗炎性疾病的治疗用途，式(I)中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、a、b和Z如说明书中所定义。

Description

用于治疗炎性疾病的化合物
本发明涉及新的化合物、制备它们的方法、含有它们的药用制剂以及它们在治疗中的用途。
炎症是对组织损伤或微生物侵袭的初始应答并且以白细胞粘附到内皮上、组织中的血细胞渗出和激活为特征。白细胞激活可以导致毒性有氧物质(例如超氧阴离子)的产生、颗粒体产物(例如过氧化物酶和蛋白水解酶)的释放。循环的白细胞包括嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。不同的炎症形式涉及到不同类型的白细胞浸润、由粘附分子的分布所调节的特有的分布形式、细胞因子和趋化因子在所述组织中的表达。
白细胞的主要功能是保护宿主免受有机体如细菌和寄生虫的侵袭。一旦组织受到损伤或感染，将发生一系列的事件，使白细胞从循环进入到受损组织发生局部募集。控制白细胞的募集以便有序地破坏并吞噬异物或死亡细胞，随后是组织修复和分解炎性渗出物。然而，在慢性炎症情况下，募集常常是不适当的，分解没有得到充分的控制，所述炎症反应引起组织破坏。越来越多的证据表明以哮喘为特征的支气管炎症表现为特殊形式的细胞介导免疫性，其中由Th2T淋巴细胞释放的细胞因子产物如IL-4和IL-5协调粒细胞特别是嗜酸性粒细胞和较少数量的嗜碱性粒细胞的蓄积和激活。通过细胞毒碱性蛋白、促炎介质和氧自由基的释放，嗜酸性粒细胞引起粘膜损伤并启动引起支气管机能亢进的机制。因此，阻断Th2细胞和嗜酸性粒细胞的募集和激活似乎在哮喘中具有抗炎特性。另外，嗜酸性粒细胞也与其它类型疾病如鼻炎、湿疹、过敏性肠综合征和寄生虫感染有关系。
趋化因子是一大族的小蛋白，它们与白细胞的运输和募集有关(参见Luster，New Eng.J.Med.，338，436-445(1998))。它们由多种细胞释放并起到吸引和激活各种细胞类型包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、巨噬细胞、T和B淋巴细胞的作用。根据靠近所述趋化因子蛋白氨基末端的两个被保留的半胱氨酸残基的间隔分类，有两种主要的趋化因子家族，即CXC-(α)和CC-(β)趋化因子。趋化因子连接在属于G-蛋白-偶联的七跨膜域蛋白家族的特殊细胞表面受体上(参见Luster，1998)。在其它应答反应中，趋化因子受体的激活导致胞内钙的增加、细胞形状的改变、增加细胞粘着分子的表达、脱粒和细胞迁移的促进(趋化性)。
到目前为此，已确定了9种CC趋化因子受体(CCR-1到9)。对本发明而言特别重要的是CC-趋化因子受体-3(CCR-3)，CC-趋化因子受体-3主要表达在嗜酸性粒细胞上，也表达在嗜碱性粒细胞、肥大细胞和Th2细胞上(Luster，1998)。已知在CCR-3上起作用的趋化因子如RANTES、MCP-3和MCP-4可以募集和激活嗜酸性粒细胞。特别重要的是eotaxin和eotaxin-2，其特异性地结合在CCR-3上。CCR-3趋化因子的局部化和功能表明它们在变应性疾病如哮喘的发展中起着重要的作用。因此，CCR-3特异性表达在涉及炎性变应应答的所有主要细胞类型上。在对炎性刺激的应答中产生作用于CCR-3上的趋化因子，所产生的趋化因子募集这些细胞类型到炎症部位，在此引起它们的激活(例如Griffiths等，J.Exp.Med.，179，881-887(1994)，Lloyd等，J.Exp.Med.，191，265-273(2000))。另外，抗-CCR-3单克隆抗体完全抑制eotaxin与嗜酸性粒细胞的相互作用(Heath，H.等，(1997)J.Clin.Invest.99(2)，178-184)，同时CCR-3特异性趋化因子eotaxin的抗体可以在哮喘的动物模型中降低支气管反应过度和肺嗜曙红细胞增多(Gonzalo等，J.Exp.Med.，188，157-167(1998))。因此，多方面的证据表明，CCR-3受体的拮抗剂很可能在治疗炎性疾病方面具有治疗作用。
在本申请递交日之前，已经公开了许多与CCR-3拮抗剂有关的专利申请。例如，EP 0 903 349、FR 2785902、WO 00/29377、WO00/31032和WO 00/31033(全部以F.Hoffmann-La-Roche AG的名义)公开了以吡咯烷、哌啶和哌嗪为基础的化合物，这些化合物与本发明的化合物不同。
WO 99/55324、WO 00/04003、WO 00/27800、WO 00/27835、WO00/27843、WO 00/41685和WO 00/53172(全部以SmithKline BeechamCorporation的名义)描述了多种作为CCR-3拮抗剂的化合物，这些化合物与本发明的化合物不相干。
WO 00/34278(Toray Industries Inc.)描述了作为趋化因子抑制剂的稠合三唑并衍生化合物。
WO 00/35449、WO 00/35451、WO 00/35452、WO 00/35453、WO00/35454、WO 00/35876和WO 00/35877(Du Pont PharmaceuticalsCompany)描述了作为CCR-3拮抗剂的N-脲基烷基和杂环哌啶化合物。
WO 00/51607和WO 00/51608(Merck & Co.Inc.)描述了一系列趋化因子受体活性的吡咯烷调节剂。
WO 00/53600(Banyu Pharmaceutical Co.Ltd.)描述了作为CCR-3受体抑制剂的哌啶衍生物。
WO 01/14333(AstraZeneca UK Ltd.)描述了作为趋化因子受体活性调节剂的被取代的哌啶化合物。
EP 0 760 362(Nisshin Flour Milling Co.Ltd.)描述了吗啉基烷基脲衍生物，公开了其可以用于治疗消化道疾病。
JP 04208267A(Mitsui Seiyaku Kogyo KK)也描述了吗啉基烷基脲衍生物，公开了其可以用作止吐药，促进蠕动并改善胃肠功能。
EP 243959A(Dainippon Pharm KK)描述了用作胃肠能动力增强剂的O-取代的N-吗啉基-烷基-苯甲酰胺衍生物。
JO 1117-882A(Dainippon Pharm KK)描述了作为止吐药的杂环吗啉基亚烷基甲酰胺衍生物。
WO 00/71518(Sepracor Inc)描述了用于治疗疼痛、药瘾和耳鸣的吗啉基烷基酰胺衍生物。
WO 97/48695和WO 97/48397(Klinge Pharma Gmbh)描述了用作细胞生长抑制剂、免疫调节剂或免疫抑制剂的吡啶基烷、烯和/或炔酸酰胺化合物。
Kato等(1992)Chem.Pharm.Bull.40(3)，652-660、Kato等(1991)J.Med.Chem.34(2)，616-624和Kato等(1990)J.Med.Chem.33(5)，1406-1413描述了一系列吗啉苯甲酰胺，公开了其作为选择性的和有效的胃动力药。
现在我们发现了一组新的CCR-3拮抗剂化合物，该化合物可以阻断嗜酸性粒细胞的迁移/趋化性，从而具有抗炎的特性。所以，这些化合物具有潜在的治疗作用，特别是提供免除嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和Th2-细胞在涉及这类细胞类型的疾病、特别是变应性疾病，包括但不限于支气管哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎的疾病中所引起的组织损伤。
除了在炎性疾病中起关键作用外，趋化因子及其受体还在传染性疾病中起作用。哺乳动物的巨细胞病毒、疱疹病毒和痘病毒表达趋化因子受体同系物，其可以由人CC趋化因子如RANTES和MCP-3激活(参见Wells和Schwartz，Curr.Opin.Biotech.，8，741-748，1997)。另外，人趋化因子受体如CXCR-4、CCR-5和CCR-3可以作为由微生物如人免疫缺陷病毒(HIV)感染哺乳动物细胞的共同受体。CCR-3作为某些临床的HIV-1毒株的共同受体并使病毒容易进入(例如Choe，H.等，Cell，1996，85，1135-1148)。CCR-3的关键配体eotaxin阻断HIV进入的过程。因此，趋化因子受体拮抗剂，包括CCR-3拮抗剂可以用于阻断由HIV引起的CCR-3表达细胞的感染或防止通过病毒如巨细胞病毒的免疫细胞应答的操作。
因此，根据本发明的一个方面，提供式(I)的化合物及其盐和溶剂合物：其中：R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、芳基-SO2-Y1-、C1-6烷基-G-Y1-、杂芳基-G-芳基-Y1-、J1-SO2-Y1-、R17O(CO)-C2-6链烯基-Y1-、R17NHCO-Y1-、R17NHSO2-Y1-、C2-6炔基-Y-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-、J1-Y1-、J1-CO-Y1-、芳基-CO-Y1-或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，所述C2-6炔基和C2-6炔基-Y1可任选被-OR17基团取代，所述C2-6链烯基可任选被一个或多个-COOR17基团取代，并且所述环烷基或环烯基可以任选被一个或多个羟基或C1-6烷基取代；
R2代表氢或任选被羟基取代的C1-6烷基；
R3代表氢或C1-6烷基；
或者R1和R2可与它们所连接的氮原子一起形成式J2的基团，其中所述氮原子取代X1或X2；
t代表0或1；
X代表亚乙基或式CReRf的基团，其中Re和Rf独立代表氢或C1-4烷基或者Re和Rf可与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基；
R4和R5独立代表氢或C1-4烷基；
Z代表键、CO、SO2、CR10R7(CH2)n、(CH2)nCR10R7、CHR7(CH2)nO、CHR7(CH2)nS、CHR7(CH2)nOCO、CHR7(CH2)nCO、COCHR7(CH2)n或SO2CHR7(CH2)n；
R6代表C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、杂芳基、芳基-C2-6链烯基-、-CN或式-Y2-J3的基团；
R7代表氢、C1-4烷基、CONR8R9或COOC1-6烷基；
a和b代表1或者2，从而a+b代表2或者3；
G代表-SO2-、-SO2NR18-、-NR18SO2-、-NR18CO-、CO或-CONR18-；
n代表0-4的整数；
M代表与单环芳基或单环杂芳基稠合的C3-8环烷基或C3-8环烯基；
J1、J2和J3独立代表式(K)的部分：其中X1代表氧、NR11或硫，X2代表CH2、氧、NR12或硫，m1代表1-3的整数，m2代表1-3的整数，条件是m1+m2在3-5的范围内，还有一个条件是当X1和X2都代表氧、NR11、NR12或硫时，m1和m2不能都小于(equal less than)2，其中K由一个或多个(如1或2个)以下的基团任选取代：-Y3-芳基、-Y3-杂芳基、-Y3-CO-芳基、-COC3-8环烷基、-Y3-CO-杂芳基、-C1-6烷基、-Y3-COOC1-6烷基、-Y3-COC1-6烷基、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR15R16、-Y3-CONR15R16、羟基、氧代基、-Y3-SO2NR15R16、-Y3-SO2C1-6烷基、-Y3-SO2芳基、-Y3-SO2杂芳基、-Y3-NR13C1-6烷基、-Y3-NR13SO2C1-6烷基、-Y3-NR13CONR15R16、-Y3-NR13COOR14或-Y3-OCONR15R16，并任选稠合到单环芳基或杂芳基环上；
R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立代表氢或C1-6烷基；
R15和R16独立代表氢或C1-6烷基或R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成吗啉、哌啶或吡咯烷环；
R17和R18独立代表氢或C1-6烷基；
W代表饱和或不饱和、非芳族5-7元含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的环，任选被一个或多个C1-6烷基、卤素或羟基取代；
Y1、Y2和Y3独立代表键或式-(CH2)pCRcRd(CH2)q-的基团，其中Rc和Rd独立代表氢或C1-4烷基或Rc和Rd可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基，p和q独立代表0-5的整数，其中p+q是0-5的整数。
可以提及的式(I)化合物的具体的基团是那些以上所定义的基团，条件是所述式(I)的化合物不是式(I)a的化合物：
Figure A0181964800161
其中R2’代表氢或低级烷基(特别是C1-4烷基)；R3’代表氢；X’代表亚甲基或亚乙基；a’和b’都代表1；R4’和R5’都代表氢；其中-Z’-R6’部分代表卤代苄基(JP 04208267A中描述了式(I)a的化合物)；和/或
条件是式(I)的化合物不是式(I)b的化合物：其中R1”代表氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基(特别是其中芳基代表苯基或萘基)，其中芳基或芳基C1-4烷基的芳基部分可任选被卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基或氨基取代；R2”代表氢；R3”代表氢或C1-6烷基；X”代表亚甲基；a”和b”都代表1；R4”和R5”都代表氢；并且其中-Z”-R6”部分代表C1-6烷基、芳基C1-4烷基(特别是其中芳基代表苯基或萘基)、杂芳基C1-4烷基(特别是其中杂芳基代表2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或1H-吲哚-3-基)；芳氧基C2-5烷基或吡咯烷基羰基C1-4烷基，其中所述基团的芳基部分可任选被卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基或氨基取代(EP0760362A1中描述了式(I)b的化合物)。
优选的一组化合物包括式(I)的化合物，其中R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、芳基-SO2-Y1-、C1-6烷基-G-Y1-、J1-SO2-Y1-、R17O(CO)-C2-6链烯基-Y1-、C2-6炔基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-、J1-Y1-、J1-CO-Y1-、芳基-CO-Y1-或C3-8环烷基Y1-或C3-8环烯基-Y1-，所述C2-6炔基和C2-6炔基-Y1可任选被-OR17基团取代，并且所述环烷基或环烯基可任选被一个或多个羟基或C1-6烷基取代；
R2代表氢或C1-6烷基；和
J1、J2和J3独立代表式(K)部分：其中X1代表氧、NR11或硫，X2代表CH2、氧、NR12或硫，m1代表1-3的整数，m2代表1-3的整数，条件是m1+m2在3-5的范围内，还一个条件是当X1和X2都代表氧、NR11、NR12或硫时，m1和m2不能都小于2，其中K由一个或多个(如1或2个)以下的基团任选取代：-Y3-芳基、-Y3-杂芳基、-Y3-CO-芳基、-Y3-CO-杂芳基、-C1-6烷基、-Y3-COOC1-6烷基、-Y3-COC1-6烷基、-Y3-W、Y3-CO-W、-Y3-NR15R16、-Y3-CONR15R16、羟基、氧代基、-Y3-SO2NR15R16、-Y3-SO2C1-6烷基、-Y3-SO2芳基、-Y3-SO2杂芳基、-Y3-NR13C1-6烷基、-Y3-NR13SO2C1-6烷基、-Y3-NR13CONR15R16、-Y3-NR13COOR14或-Y3-OCONR15R16，并任选稠合到单环芳基或杂芳基环上；
一个优选子集的化合物包括式(I)化合物，其中R1代表以下基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-、-Y1-J1、-Y1-CO-J1或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，该环烷基或环烯基可任选被一个或多个羟基或C1-6烷基取代；
R2代表氢或C1-6烷基；
Z代表键、CO、CR10R7(CH2)n、CHR7(CH2)nO、CHR7(CH2)nS、CHR7(CH2)nOCO、CHR7(CH2)nCO；以及
J1、J2和J3独立代表式(K)部分：
Figure A0181964800181
其中X1代表氧、氮、NR11或硫，X2代表CH2、氧、氮、NR12或硫，m1代表1-3的整数，m2代表1-3的整数，条件是m1+m2在3-5的范围内，还一个条件是当X2代表氧、氮、NR12或硫时，m1和m2不能都小于2，其中K任选被一个或多个(例如1或2个)以下的基团取代：-Y3-芳基、-Y3-杂芳基、-Y3-CO-芳基、-Y3-CO-杂芳基、-C1-6烷基、-Y3-COOC1-6烷基、-Y3-COC1-6烷基、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR15R16、-Y3-CONR15R16、羟基、氧代基、-Y3-SO2NR15R16、-Y3-SO2C1-6烷基、-Y3-SO2芳基、-Y3-SO2杂芳基、-Y3-NR13C1-6烷基、-Y3-NR13SO2C1-6烷基、-Y3-NR13CONR15R16、-Y3-NR13COOR14或-Y3-OCONR15R16，并任选稠合到单环芳基或杂芳基环上。
适用的‘芳基’包括单环碳环芳族环(例如苯基)和双环碳环芳族环(例如萘基)，适用的‘杂芳基’包括含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的单-和双环杂芳环。适用的‘杂芳基’也可以扩大到包括含有4个选自氮、氧和硫的杂原子的单-和双环杂芳环。单环杂芳环的实例包括例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基。其它单环杂芳环的实例包括吡嗪基、四唑基或咪唑基。双环杂芳环的实例包括例如喹啉基或吲哚基。其它双环杂芳环的实例包括苯并咪唑基。其它双环杂芳环的实例还包括二氢苯并呋喃基和吡咯并吡啶基。碳环和杂环芳族环可以任选被例如一个或多个以下的基团取代：C1-6烷基、C2-6链烯基、卤素、C1-6烷氧基、氰基、羟基、硝基、氨基、W、-N(CH3)2、-NHCOC1-6烷基、-OCF3、-CF3、-COOC1-6烷基、-OCHF2、-SCF3、-CONR19R20、-SO2NR19R20(其中R19和R20独立代表氢、C1-6烷基或C3-8环烷基)、-NHSO2CH3、-SO2CH3或-SCH3基团。碳环和杂环芳族环的另一个取代基可以是-COOH。碳环和杂环芳族环的其它取代基还可以是-CH2N(CH3)2或者一个或多个-SH基团，其中意识到所述基团可互变异构形成＝S基团。
基团M的实例包括四氢萘基。
基团W的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基和哌嗪基，它们可以任选被一个或多个C1-6烷基、卤素或羟基取代。
基团J1的实例包括N-(COOCH2CH3)-哌啶-4-基、N-(CH3)-哌啶-4-基、N-(COCH3)-哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、四氢吡喃-4-基或N-吗啉基。基团J1的其它实例包括N-(环丙基羰基)-哌啶-4-基、N-(甲基磺酰基)-哌啶-4-基、噻喃基和四氢噻吩基。
基团J2的实例包括(4-苯基)-哌啶-1-基、(4-COOCH2CH3)-哌嗪-1-基、(2-(3-羟基-吡咯烷-1-基-甲基))-哌啶-1-基、N-吗啉基、(4-N(CH3)2)-哌啶-1-基、(4-(3-氟苯基))-哌嗪-1-基、(4-(4-氟苯基))-哌嗪-1-基、(4-嘧啶基)-哌嗪-1-基、(4-CH3)-哌嗪-1-基、(4-CONH2)-哌啶-1-基、(3，3-二甲基)-哌啶-1-基、(4-COCH3)-哌嗪-1-基、(4-(1-吡咯烷基-羰基甲基))-哌嗪-1-基、(4-羟基)-哌啶-1-基、(4-甲基)-哌啶-1-基、(4-(2-呋喃基-羰基))-哌嗪-1-基、(4-苄基)-哌嗪-1-基或(3-CH3SO2CH2-)-吗啉-1-基。基团J2的其它实例包括硫代吗啉基、吡咯烷基和苯并氮杂基。
基团J3的实例包括可被任选取代的二氢吲哚基。
适用的烷基包括相应烷基的直链和支链脂族异构体。意识到对适用的亚烷基和烷氧基作类似解释。
适用的C3-8环烷基包括相应烷基的所有脂环(包括支链)异构体。
优选R1代表C1-6烷基(特别是丙基)、C2-6链烯基(特别是其中所述C2-6链烯基被一个或多个-COOR17基团取代，例如-HC＝CH-COOH)、C2-6炔基、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-(特别是其中杂芳基代表噻唑基、吲哚基、呋喃基、二氢苯并呋喃、氧代咪唑基(oxoimidazolyl)、异噁唑基、噻吩基、硫代二氢咪唑基、四唑基、吡嗪基、吡咯并吡啶基)、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-(特别是其中芳基代表苯基，杂芳基代表噻二唑基、吡唑基或异噁唑基)、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-(特别是其中芳基代表苯基)、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-(特别是其中C1-6烷基代表乙基、丙基、-CH(CH3)2或-C(CH3)3)、M-Y1-、J1-Y1-、J1-CO-Y1-、芳基-SO2-Y1-、C1-6烷基-G-Y1-(特别是其中C1-6烷基代表甲基，G代表NR18CO-、-CONR18-、-NR18SO2-或-SO2NR18-)、杂芳基-G-芳基-Y1-(特别是其中芳基代表苯基，杂芳基代表噻唑基，G代表-NR18SO2-)、J1-SO2-Y1-(特别是其中J1代表1-吡咯烷基)、R17O(CO)-C2-6链烯基-Y1-、R17NHCO-Y1-(特别是其中R17代表氢)、C2-6炔基-Y1-(特别是-C≡CH或者其中所述C2-6炔基被-OR17基团取代，例如HOCH2-C≡C-)、芳基-CO-Y1-(特别是其中芳基代表苯基)、C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，所述环烷基或环烯基可任选被一个或多个羟基或C1-6烷基取代，并且所述C2-6炔基-Y1-可任选被-OR17基团取代。
更优选的R1基团包括C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-、J1-Y1-、J1-CO-Y1-或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，该环烷基或环烯基可以任选被一个或多个羟基或C1-6烷基取代。
还更优选R1代表芳基-Y1-、杂芳基-Y1、芳基-(O)t-芳基-Y1-、C3-8环烷基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-或C1-6烷基-SO2-Y1-，特别是其中芳基代表任选被一个或多个C1-6烷基(特别是甲基)、卤素(特别是氯、氟和溴)、CH3O-、CH3S-、F2CHO-、CH3OC(O)-、-CN、-CF3、CF3-S-、CF3-O-或(CF3)2N-基团取代的苯基或萘基，并且其中杂芳基代表任选被一个或多个卤原子(特别是氯)取代的吡啶基，其中环烷基代表环己基。苯基的进一步优选的取代基包括-NHCOCH3和-CONH2。苯基的更进一步优选的取代基包括-SO2NH2、-CONHCH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-COOH、-CON(CH3)2、-SO2CH3、-CONHCH2CH3、-CONH环丙基和-SO2NH环丙基。还优选R1代表C2-6炔基-Y1-。一系列特别优选的化合物是这样的化合物：其中R1代表芳基-Y1-，其中芳基代表任选被一个或多个C1-6烷基(特别是甲基)、卤素(特别是氯、氟和溴)、CH3O-、CH3S-、F2CHO-、CH3OC(O)-、CN或-CF3基团取代的苯基。苯基的其他最优选的取代基包括-NHCOCH3和CONH2。苯基的另外最优选的取代基包括SO2NH2。最优选R1也代表C2-6链烯基-Y1-(特别是CH2＝CH-Y1-)、C3-8环烷基-Y1(特别是环己基-Y1-)和C1-6烷基-SO2Y1-(特别是CH3SO2-Y1-)。还最优选R1代表C2-6炔基-Y1-(特别是HC≡C-Y1)。
特别优选的R1基团为芳基-Y1-和杂芳基-Y1-，最特别优选其中芳基代表苯基，杂芳基代表6元单环杂芳环(最特别优选四唑基)，这些基团都可被上述取代基任选取代。
杂芳基的优选取代基包括-CH3、-CONH2、-CH2N(CH3)2、卤素(特别是氯)、-OCH3、-COOCH3和-NH2。
最特别优选的化合物是那些其中R1代表苯基-Y1-和四唑基-Y1-的化合物，所述苯基被-CONH2或-CONHCH3基团取代，所述四唑基被甲基取代。
优选Y1代表键或C1-6亚烷基，更优选键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、-C(CH3)2-或-CH(CH3)-，特别优选键、亚甲基或亚乙基，最优选键或亚甲基，特别是亚甲基。
优选Y2代表键。
优选Y3代表键。
优选R2代表氢、甲基或羟丙基，更优选氢或甲基，特别是氢。
优选R3代表氢或甲基，特别是氢。
还优选R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成式J2的基团，其中所述氮原子取代X1或X2。
优选X代表亚甲基。
优选R4和R5独立代表氢或甲基。最优选R4和R5代表氢。
优选Z代表键、CO、CR10R7(CH2)n、CHR7(CH2)nO、CHR7(CH2)nS、CHR7(CH2)nOCO或CHR7(CH2)nCO。
更优选Z代表CO、CHR7(CH2)n、CHR7(CH2)nO、CHR7(CH2)nS、CHR7(CH2)nOCO或CHR7(CH2)nCO，特别是CH2CO、(CH2)2、(CH2)2S、(CH2)2O、(CH2)2OCO、(CH2)3CO、CO、CHR7，尤其是CH2、CHCH3或CH2CO，最特别优选CH2或CH2CO，尤其是CH2。
优选R6代表C1-6烷基、C2-6链烯基、CN、芳基、杂芳基或式-Y2-J3的基团，更优选R6代表苯基(任选被一个或多个卤素、苯基或C2-6链烯基取代)、萘基、C1-6烷基、C2-6链烯基、CN或者任选被卤素或C1-6烷基取代的含有1-3个选自O、N或S的杂原子的5元芳族杂环。特别优选R6代表苯基(任选被一个或多个卤素(尤其是氯、氟或碘)、苯基或3-CH＝CH2基团取代)、萘基、二氢吲哚基、甲基、-CH＝CH2、-CN或任选被卤素(尤其是氯)取代的噻吩基。最优选R6代表二氢吲哚基(尤其是二氢吲哚-1-基)，或者代表被一个或多个卤素(例如氯或氟)取代的苯基，特别是二氯苯基、3-氯苯基、5-氯噻吩基、4-氟苯基和3，4-二氟苯基，最特别优选二氯苯基，尤其是3，4-二氯苯基。
优选R7代表氢、甲基、COOC1-6烷基或CONR8R9，更优选氢、COOC1-6烷基或CONR8R9，最优选氢、COOEt或CONR8R9，特别是氢。
优选R8和R9代表氢。
优选R10代表氢。
优选R11和R12独立代表氢或甲基。
优选R13和R14独立代表氢或甲基。
优选R15和R16独立代表氢或甲基，或者R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成吗啉、哌啶或吡咯烷环，特别优选氢或甲基。
优选R17代表氢。
优选R18代表氢。
优选R19和R20独立代表氢、C1-6烷基或C3-8环烷基，尤其优选氢、环丙基或甲基。特别优选R19和R20代表氢。
优选Rc代表氢或甲基，特别是氢。
优选Rd代表氢或甲基，特别是氢。
优选a和b都代表1。
优选n代表0、1或2。
优选p+q等于0-2的整数，更优选p和q独立代表0或1，从而使p+q等于0-1的整数。
优选t代表0。
优选W代表吡咯烷基或哌啶基，特别优选吡咯烷基。
优选X1代表氧、氮或NR11。
优选X2代表CH2、氧、氮或NR12。
优选m1和m2独立代表1-2的整数，从而使m1+m2在3-4的范围内。
优选J1代表任选被一个或两个-COOCH2CH3、-COOtBu、-CH3、-COCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2CH3、-CO苯基或3，5-二甲基异噁唑-4-基磺酰基取代的哌啶基(特别是哌啶-4-基)或四氢吡喃基(特别是四氢吡喃-4-基)。还优选J1代表可任选被如上取代的吗啉基、噻喃基或四氢噻吩基(特别是二氧代四氢噻吩基(dioxidotetrahydrothienyl))。
J1的优选取代基包括-CH2-芳基(特别是其中芳基代表任选被一个或多个卤原子取代的苯基，例如二氯苯基)、-CO环丙基或-Y3-SO2杂芳基(特别是其中杂芳基代表二甲基异噁唑基)。
优选J2代表任选被一个或两个苯基、-COOCH2CH3、-N(CH3)2、氟苯基、-CH3、-CONH2、-COCH3、-CH2CO-(N-吡咯烷基)、羟基、-CO-(2-呋喃)、苄基或-CH2SO2CH3取代的哌啶基(特别是哌啶-1-基)、吗啉基(特别是N-吗啉基)或哌嗪基(特别是哌嗪-1-基)。优选J2还代表任选以类似方式取代的硫代吗啉基、吡咯烷基或苯并氮杂基。
J2的其它优选取代基包括卤素(特别是氟)、-COOCH2CH3、-CO-糠酰基、-SO2CH3、-吡啶基-CH3或氧代基。
优选J3代表二氢吲哚基，特别是二氢吲哚-1-基。
所述式(I)化合物的合适的盐包括生理学上可接受的盐以及可能不是生理学上可接受的盐但可以用于制备式(I)化合物和其生理学上可接受的盐的盐。如果合适，可以从无机或有机酸中得到酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、甲磺酸盐、甲酸盐或三氟乙酸盐。溶剂合物的实例包括水合物。
当式(I)的化合物含有手性中心时，本发明扩展到对映体的混合物(包括外消旋混合物)和非对映异构体以及扩展到单一的对映体。通常优选使用单一对映体形式的式(I)化合物。
可以由下文所述的工艺制备式(I)的化合物及其盐和溶剂合物，其内容组成了本发明的另一方面。
一种用于制备式(I)化合物的本发明方法，该方法包括：
(a)使式(II)的化合物或其被护衍生物其中R1、R2、R3、R4、R5、X、a和b如上所定义，与式L1-Z-R6的化合物反应，其中Z和R6如上所定义，L1代表适当的离去基团；或
(b)形成其中R2代表氢的式(I)化合物，包括使式(III)化合物或其被护衍生物其中R3、R4、R5、R6、Z、X、a和b如上所定义，与式R1-N＝C＝O的化合物反应，其中R1如上所定义；或
(c)使式(IV)的化合物或其被护衍生物
Figure A0181964800252
其中R3、R4、R5、R6、Z、X、a和b如上所定义，并且L2代表适当的离去基团，与式(V)的化合物或其被护衍生物反应，
Figure A0181964800253
其中R1和R2如上所定义；或
(d)使式(VI)的化合物或其被护衍生物其中R1和R2如上所定义，并且L3代表适当的离去基团；与式(III)的化合物或其被护衍生物反应；或
(e)将被护的式(I)化合物脱保护；或
(f)互变为其它的式(I)化合物。
我们也提供了根据本发明的用于制备式(I)化合物的其它方法，其包括：
(g)形成式(I)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成式J2的基团，其中所述氮原子取代X1或X2，包括使式(IV)的化合物或其被护衍生物与式J2H的化合物反应，条件是式J2H的化合物具有游离的-NH基团；或
(h)形成式(I)的化合物，其中Z代表CR10R7(CH2)n，其中R10代表氢，包括使式(II)的化合物或其被护衍生物与式R7CO(CH2)nR6的化合物反应，随后还原得到的亚胺；或
(i)形成式(I)的化合物，其中R1代表C1-6烷基-G-Y1-，其中G代表-NR18CO-，包括使式(VII)的化合物或其被护衍生物
其中R2、R3、R4、R5、R6、Y1、X、Z、a和b如上所定义，
与式C1-6烷基-NHR18的化合物反应。
方法(a)可在惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下，任选在碱例如N，N-二异丙基乙基胺存在下，在适当的温度例如室温下进行。适当的离去基团(L1)包括卤素，例如氯。
方法(b)可在惰性溶剂例如二氯甲烷存在下，在适当的温度例如室温下进行。
方法(c)和(d)通常可在适当的碱例如吡啶存在下，在适当的温度例如110℃下进行，其中离去基团L2和L3可代表4-硝基苯氧基。或者，当L2和L3代表4-硝基苯氧基时，适当的条件可包括使用N，N-二异丙基乙基胺作为适当的碱，并使用二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺作为适当的溶剂。或者，当L2和L3为Merrifield树脂结合的4-硫代苯氧基时，方法(c)和(d)可用适当的添加剂例如N-甲基吡咯烷酮，在微波炉内，例如在600W功率进行5分钟。其它适当的离去基团包括咪唑基。当L2或L3代表咪唑基时，适当的条件包括在适当的溶剂如二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺中，在适当的温度如0℃-22℃之间使用1，1’-羰基二咪唑。
在方法(e)中，可以在T.W Greene和P.G.M.Wuts‘ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)’(J.Wiley和Sons，第三版，1999)中发现保护基的实例和用于除去它们的方法。合适的胺保护基包括磺酰基(例如甲苯磺酰基)、酰基(例如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳基烷基(例如苄基)，这些保护基团可在适当时通过水解或氢解除去。其它合适的胺保护基包括三氟乙酰基(-COCF3)或固相树脂结合的苄基基团如Merrifield树脂结合的2，6-二甲氧基苄基基团(Ellman连接基团)或2，6-二甲氧基-4-[2-(聚苯乙烯基甲氧基)乙氧基]苄基基团，所述三氟乙酰基可以通过碱催化的水解除去，所述固相树脂结合的苄基基团可以通过酸催化的水解，例如用三氟乙酸除去。
可以使用常规互变方法如差向异构化、氧化、还原、烷基化、亲核芳族取代、酯水解或酰胺键形成进行方法(f)。对于方法(f)的备选条件包括叔-丁氧基羰基加成或除去以及磺酰化。
方法(g)可以通过与上述方法(c)和(d)中所述条件相同的方法进行。
可在合适的酸如乙酸和合适的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷中，在合适的温度如室温下进行方法(h)。
可在合适的偶联剂如1，1’-羰基二咪唑和适当的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺存在下，在合适的温度如室温下进行方法(i)。
可以按照下述方法制备式(II)化合物的R-异构体，其中R2和R3都表示氢，X表示亚甲基，a和b表示1，R4和R5都表示氢：
Figure A0181964800281
其中R1如上所定义，并且P1为适当的保护基，例如苄基。
式(VIII)的化合物可以按照EP0995746中所述制备。
步骤(i)通常包括在适当的温度例如室温下使用惰性溶剂例如二氯甲烷。步骤(ii)通常包括简单的脱保护反应，例如可包括在甲酸铵和适当的溶剂如乙醇的存在下，使用10％披钯活性炭。
可以通过类似方法制备式(II)a化合物的S-异构体，其中R1如上所定义。
式(IV)的化合物可按照下述方法制备：
Figure A0181964800282
其中R3、R4、R5、R6、X、a、b和Z如上所定义，L2代表如上所定义的适当的离去基团，例如4-硝基苯氧基或Merrifield树脂结合的4-硫代苯氧基，L4代表比L2更不稳定的离去基团，例如氯或4-硝基苯氧基。当L2代表4-硝基苯氧基并且L4代表氯时，步骤(i)可在适当的溶剂例如二氯甲烷中，在碱如三乙胺存在下，在适当的温度如室温下进行。当L2代表Merrifield树脂结合的4-硫代苯氧基并且L4代表4-硝基苯氧基时，步骤(i)可在适当的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在适当的温度如室温下进行。或者L2和L4可代表咪唑，此时步骤(i)可在适当的溶剂例如二氯甲烷和N，N’-二甲基甲酰胺的混和物中，在适当的温度例如0℃-22℃之间，使用1，1’-羰基二咪唑来进行。
式(III)的化合物可以被保护的形式使用，例如其中当R3代表氢时，胺基被保护。适当的保护基可选自上述基团。
可以根据以下方法制备式(III)的化合物：其中R3、R4、R5、R6、X、a、b和Z如上所定义，L1代表合适的离去基团如氯，P2代表合适的保护基，如以上所提及的保护基如-COCF3。步骤(i)包括在合适的试剂如碘化钠和碳酸钾存在下，在合适的温度如室温下使用合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺。步骤(ii)包括在适合保护基团的常规条件下脱保护。当P2代表-COCF3时，可以通过使用水和甲醇，在碳酸钾存在下，在室温下完成脱保护。也可以通过与以上方法(h)中所述类似的方法，通过式(XI)化合物的还原性胺化制备式(III)的化合物，其中Z代表CR10R7(CH2)n(其中R10代表氢)。
可以根据以下的方法制备式(III)的化合物，其中R3代表氢，X代表亚甲基，a和b代表1，并且R4和R5都连接在吗啉环的5位上：其中R6和Z如上所定义，L1代表合适的离去基团如氯。步骤(i)包括在溶剂存在下，在50-60℃之间加热。步骤(ii)包括在80℃、氮气下与2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮一起加热，随后在150℃下与浓硫酸一起搅拌。
可以根据以下方法制备其中R3代表H的式(III)化合物：
Figure A0181964800301
其中R4、R5、R6、X、a、b和Z如上所定义，并且L1代表合适的离去基团如氯。步骤(i)包括将式(XIV；Merrifield树脂)化合物与碳酸钠在合适的溶剂如二甲亚砜中，在合适的温度如150℃下一起加热。步骤(ii)包括使式(XV)的化合物与式(XVI)的化合物在合适的溶剂如四氢呋喃存在下，在合适的温度如室温下反应。步骤(iii)包括在合适的温度如70℃下使用合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺和合适的碱如N，N-二异丙基乙胺，随后在适合于Merrifield树脂保护基团的常规条件下如酸催化的水解进行脱保护。
式(VII)的化合物可按照下述方法制备：
Figure A0181964800311
其中R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Z、X、a和b如上所定义，L2代表合适的离去基团如4-硝基苯氧基，并且P3代表适当的保护基，例如C1-6烷基，优选叔丁基。
步骤(i)通常包括在适当的温度例如室温下，使用适当的碱例如N，N-二异丙基乙基胺和适当的溶剂例如二氯甲烷。
步骤(ii)通常包括在适当的温度例如室温下使用适当的酸性试剂例如4M氯化氢的二噁烷溶液。
式(V)、(VI)、(VIII)、(X)、(XI)、(XII)、(XIV)、(XVI)和(XVIII)的化合物是已知的化合物或者可以根据已知的方法制备。
式L1-Z-R6、R1N＝C＝O、R7CO(CH2)nR6、C1-6烷基-NHR18和J2-H的化合物也可以是已知的或可以根据已知的方法制备。
式(II)的化合物可以根据与以上对于式(I)化合物所述的类似方法，使用标准的保护基化学制备，例如，使用适合于吗啉NH的保护如叔-丁氧基羰基保护。
被护和无保护形式的式(II)、(III)、(IV)和(VII)的化合物及其盐和溶剂合物也形成本发明的一个方面。
可以根据以下的测定方法检测本发明的化合物在体外和体内的生物活性。
(a)CCR-3结合测定
使用CCR-3竞争性结合SPA(闪烁亲近测定法)测定新化合物对于CCR-3的亲合力。将由稳定表达CCR-3的K562细胞制备的膜(2.5μg/孔)与0.25mg/孔麦胚凝集素SPA珠(Amersham)混合并在结合缓冲液(HEPES 50mM，CaCl2 1mM，MgCl2 5mM，0.5％BSA)中、在4℃下温育1.5小时。温育后，加入20pM[125I]eotaxin(Amersham)和逐渐增加浓度的化合物(1pM-30μM)并在96孔板中、在22℃下温育2小时，然后在Microbeta平板计算器上计数。总测定容量是100μl。通过将所述数据与四参数逻辑斯谛方程拟合分析竞争结合数据。从至少两个实验中，以平均pIC50值(50％抑制[125I]eotaxin结合的化合物浓度的负对数)表示数据。
(b)嗜酸性粒细胞趋化性测定
评估化合物对嗜酸性粒细胞趋化性的抑制作用。使用Miltenyi细胞分离柱以及磁性Super Macs磁体如以前所述(Motegi & Kita，1998；J.Immunology161：4340-6)经标准CD16细胞缺失由人外周血提纯嗜酸性粒细胞。将细胞重悬浮在RPMI 1640/10％FCS溶液中并与钙黄绿素-AM(Molecular Probes)在37℃下温育30分钟。温育后，将所述嗜酸性粒细胞以400g离心5分钟并以2.2百万/ml重悬浮在RPMI/FCS中。然后，将细胞在逐渐增加浓度的化合物(1pM-30μM)存在下、于37℃下温育30分钟。将用于对照应答的细胞仅与RPMI/FCS一起温育。将激动剂eotaxin(或是浓度反应曲线或是在EC80浓度的功能抑制曲线)加入到96孔趋化性板的下室(5μm滤膜：ReceptorTechnologies)。将嗜酸性粒细胞(50μl的2百万/ml细胞)加入到滤板的上室并在37℃下温育45分钟。将留在趋化性滤板的上室中的细胞移出并通过读取荧光板读出器上的板将已迁移的嗜酸性粒细胞的数目定量。通过将所得数据与四参数逻辑斯谛方程拟合分析化合物对嗜酸性粒细胞趋化的抑制作用曲线。使用以下方程(Lazareno & Birdsall，1995.Br.J.Pharmacol 109：1110-9)得出函数pK1值(fpK1)。
Figure A0181964800331
(c)豚鼠卵清蛋白模型
对豚鼠体内嗜酸性粒细胞浸润和过度反应性的抑制作用
在根据Danahay等1997所述的方法中，给予卵清蛋白致敏的豚鼠美吡拉敏(300mgkg-1ip)以防止过敏性支气管痉孪。在卵清蛋白攻击(吸入由0.5％卵清蛋白溶液产生的气雾剂10分钟)前30分钟，经口服给予溶于10％DMSO和90％PEG200中的试验化合物。在卵清蛋白攻击不受限制的动物后24小时，使用整体容积描记法(Buxco Ltd.，USA)测定气道对血栓烷模拟物U46619的过度反应性。然后将豚鼠处死并灌洗肺部。然后，得到支气管肺泡灌洗液的总的和分类的白细胞计数并测嗜酸性粒细胞累计的百分率的减少(Sanjar等，1992)。以用溶媒对照应答的百分比表示的特定剂量的抑制作用提供数据。
其中本发明化合物可能具有有利抗炎效果的疾病的实例包括呼吸道疾病如支气管炎(包括慢性支气管炎)、哮喘(包括过敏原诱导的哮喘反应)、慢性阻塞性肺病(COPD)和鼻炎。其它本发明化合物可能具有有利疗效的呼吸道疾病是鼻窦炎。其它有关的疾病包括胃肠道疾病如肠炎性疾病包括炎性肠病(如局限性回肠炎或溃疡性结肠炎)以及由放射线照射或过敏原接触而引起的肠炎性疾病。另外，本发明的化合物可以用于治疗肾炎、皮肤病如银屑病、湿疹、变应性皮炎和超敏性反应以及具有炎性成分的中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病、脑膜炎、多发性硬化和AIDS痴呆。本发明化合物也可用于治疗鼻息肉、结膜炎或瘙痒症。另外，本发明的化合物可以用于治疗病毒性疾病如HIV。
本发明化合物可能具有有利疗效的其它疾病实例包括心血管疾病如动脉粥性硬化、外周性血管疾病和特发性嗜酸性粒细胞增多综合征。本发明化合物可能有效的其它疾病是其它的嗜酸性粒细胞增多病如丘-施综合征。此外，由于常常在寄生虫疾病，尤其是蠕虫感染中发现嗜酸性粒细胞增多，因此本发明的化合物可以用于治疗以下疾病的嗜酸性粒细胞过度增多的炎症：棘球蚴(棘球属种)、绦虫感染(绦虫属种)，血吸虫(血吸虫病)和线虫(蛔虫)感染如钩虫(钓虫属种)、蛔虫、类圆线虫病、旋毛虫以及特别是淋巴丝虫病包括盘尾丝虫、布氏丝虫属、吴策线虫属(象皮病)。
本发明的化合物也可以用作免疫抑制剂并由此已用于治疗自身免疫病如移植后的同种异体组织移植排斥、类风湿关节炎和糖尿病。
本发明的化合物也可用于抑制转移。
主要目标疾病包括哮喘、COPD和上呼吸道炎性疾病包括季节性和常年性鼻炎。优选的主要目标疾病包括哮喘和上呼吸道炎性疾病包括季节性和常年性鼻炎。其它主要目标疾病还包括胃肠道炎性疾病如炎性肠病。
本领域技术人员可以理解除治疗所有确定的疾病外，可将治疗扩展到预防。
正如以上所述，式(I)的化合物用于作为药物，特别是作为抗炎药物。
因此，本发明另一方面提供作为药物，特别是治疗患有炎性疾病如哮喘或鼻炎的患者的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
根据本发明的其它方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗患有炎性疾病如哮喘或鼻炎的患者的药物中的用途。
在另一方面，提供治疗患有炎性疾病如哮喘或鼻炎的人或动物个体的方法，所述方法包括给予所述人或动物个体有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
可以将本发明的化合物配制成用于以任何常规方式给药的形式，因此本发明的范围也包括用于抗炎症治疗的药用组合物，该药用组合物包括式(I)化合物或其生理学上可接受的盐或其溶剂合物，以及(如果需要)一种或多种生理学上可接受的稀释剂或载体。
本发明也提供制备这种药用制剂的方法，该方法包括将各种成分进行混合。
可以将本发明的化合物例如配制成用于口服、吸入、鼻内、口腔含化、胃肠外或直肠给药，特别是用于口服给药。
用于口服给药的片剂和胶囊可以含有常规的赋形剂，例如粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、淀粉浆、纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂如乳糖、微晶纤维素、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解剂如马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素钠或羟基乙酸淀粉钠；或者润湿剂如十二烷基硫酸钠。可以根据本领域已知的方法将片剂包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性悬浮剂、溶液剂、乳剂、糖浆或酏剂，或者可以是用于与水或其它合适的溶媒在使用前组合的干燥产物。这样的液体配制剂可以含有常规添加剂，如悬浮剂如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化的食用脂；乳化剂如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶；非水性溶媒(其可以包括食用油)如杏仁油、分级的椰子油、油性酯、丙二醇或乙醇；或防腐剂如对羟基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸。合适时所述制剂也可以包括缓冲盐、调味剂、着色剂和/或甜味剂(例如甘露糖醇)。
用于口腔含化给药的所述组合物可以以常规方法制备成片剂或锭剂。
所述化合物也可以制备成栓剂，例如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
也可以将本发明的化合物配制成用于经大剂量注射或连续输入进行胃肠外给药，并且所述化合物可以是单位剂量形式例如安瓿剂、管形瓶、小容量输液剂或预灌装注射器，或含有附加防腐剂的多剂量。所述组合物可以在水性或非水性溶媒中配制成如溶液、悬浮液或乳化剂的形式并且可以含有配制剂如抗氧化剂、缓冲剂、抗菌剂和/或张力调节剂。或者，所述活性成分可以粉末形式用于在使用前与合适的溶媒如无菌、无热原的水混合。可以通过将无菌粉末无菌装填到各个无菌容器中或通过将无菌溶液无菌装填到各个容器中并冷冻干燥制备成干燥的固体剂型。
本发明的药用组合物也可以用于与其它治疗药物如抗炎药(皮质类固醇(如丙酸氟替卡松、倍氯米松双丙酸酯、糠酸莫米他松、去炎松缩丙酮或布地奈德)或NSAID(例如色甘酸钠、奈多罗米钠、PDE-4抑制剂、白三烯拮抗剂、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶以及弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷2a激动剂))或β肾上腺素药(如沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗、非诺特罗或特布他林及其盐)、抗组胺药(如美沙吡林或氯雷他定)或抗感染药(如抗菌药、抗病毒药)联合给药。
可以理解当将本发明的化合物与其它通常经吸入或鼻内给药的治疗药联合给药时，所得到的药用组合物可以通过吸入或鼻内给药。
本发明的化合物可以方便地以如0.001-500mg/kg体重、优选0.01-500mg/kg体重、更优选0.01-100mg/kg体重的量每天1-4次给药。当然实际的剂量将根据患者的年龄和状况以及所选择的给药途径决定。
本发明的化合物具有以下优势：它们与已知的类似化合物相比可以更有效，可以显示出更大的选择性，具有较少的副作用，具有长的有效期，当经口服给药时具有更大的生物利用率，更容易和经济地合成或具有更合乎要求的特性。
通过参考以下实施例说明本发明：实施例 通用实验方法
标准自动制备HPLC柱、条件和洗脱剂
使用Supelco+5μm(100mm×22mm内径)柱进行自动制备高效液相层析(自动制备HPLC)，将该柱以每分钟4ml的流速用含有i)0.1％三氟乙酸水溶液和ii)0.1％三氟乙酸的乙腈溶液的混合溶剂洗脱，所述洗脱剂以ii)在所述溶剂混合物中的百分比表示。
质量定向的自动制备HPLC柱、条件和洗脱剂
使用LCABZ+5μm(5cm×10mm内径)柱进行质量定向(massdirected)自动制备高效液相层析，将该柱以每分钟8ml的流速用两种溶剂系统(A)0.1％甲酸水溶液和(B)95％乙腈和0.5％甲酸的水溶液进行梯度洗脱。使用VG平台质谱分光光度计与HP1100二极管阵列检测器以及精确流量分流器进行质谱测量。
LC/MS系统
使用三种交替液相色谱质谱(LC/MS)系统：
系统A
本系统使用3μm ABZ+PLUS(3.3cm×4.6mm内径)柱，将该柱体以每分钟3ml的流速用溶剂：A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸铵水溶液和B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸洗脱。随后使用梯度流程：100％A 0.7分钟；A+B混合物，梯度分布型0-100％B在3.5分钟内；保持100％B 1.1分钟；恢复到100％A 0.2分钟洗脱。
系统B
本系统使用3μm ABZ+PLUS(3.3cm×4.6mm内径)柱，以每分钟1ml的流速用溶剂：A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸铵水溶液和B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸洗脱。随后使用梯度流程：100％A1.0分钟；A+B混合物，梯度分布型0-100％B在9.0分钟内；保持100％B 3.0分钟；恢复到100％A 2.0分钟洗脱。
系统C
本系统使用3μmABZ+PLUS(3.3cm×4.6mm内径)柱，以每分钟1ml的流速用溶剂：A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸铵水溶液和B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸洗脱。随后使用梯度流程：100％A 2.0分钟；A+B混合物，梯度分布型0-100％B在20分钟内；保持100％B 5.0分钟；恢复到100％A 2.0分钟；保持100％A 1.0分钟洗脱。
所有LC/MS系统使用微量质谱仪，该仪器具有电喷射离子化方式，正极和负极离子转换，质量范围80-100a.m.u。
热喷雾质谱
在HP 5989A机动质谱仪上测定热喷雾质谱，该仪具有+ve热喷雾，源温度250℃，探针温度120℃(杆)，190℃(尖端)，检出质量范围100-850a.m.u。以0.7ml/分钟的流速，将化合物注射进10μl含有65％甲醇和35％0.05M乙酸铵水溶液的溶剂混合物中。
正相自动制备HPLC柱、条件
使用Nucleosil硅胶5μm(100mm×20mm内径)柱进行正相自动制备高效液相层析(正相自动制备HPLC)，将该柱以每分钟30ml的流速用乙酸乙酯：庚烷两步梯度(i)0％-25％乙酸乙酯7分钟，随后(ii)25％-100％乙酸乙酯5.5分钟洗脱。
正相分析HPLC法
使用Nucleosil硅胶3μm(150mm×4.6mm内径)柱进行正相自动分析高效液体层析(正相分析HPLC)，将该柱以每分钟2ml的流速用乙酸乙酯：庚烷两步梯度(i)0％-40％乙酸乙酯7分钟，随后经(ii)40％-100％乙酸乙酯2.5分钟洗脱。
标准手性分析用HPLC系统
该系统使用250×4.6mm Chiralpak AD 10μm柱，该柱体用无水乙醇∶庚烷混合物以每分钟1ml的流速洗脱，UV检出在215nm处。
标准手性制备HPLC系统
该系统使用Chiralpak AD柱(2cm×25cm)，该柱体用无水乙醇：庚烷混合物(15ml/分钟，25分钟内，UV检出在215nm处)。
固相萃取(离子交换)
‘SCX’指Isolute Flash SCX-2磺酸固相萃取柱。
使用疏水性玻璃料的有机/水相分离
‘疏水性玻璃料’指装有PTFE玻璃料的Whatman聚丙烯滤管，孔大小为5.0μm。
所有温度都以℃表示。中间体中间体1：2，2，2-三氟-N-(吗啉-2-基甲基)乙酰胺
在氮气下，向经搅拌的吗啉-2-基甲胺(3.1g)的甲醇(70ml)溶液中加入α，α，α-三氟乙酸乙酯的醚溶液(5ml溶于20ml乙醚中)中，所述醚溶液已用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤并干燥。将该混合物在22℃下搅拌30分钟，然后在真空中除去所有挥发物。将残余物溶于甲醇(10ml)中并再在真空中除去挥发物，得到白色易碎泡沫状的题述化合物(4.9g)。热喷雾质谱m/z213[MH+]。中间体2：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2，2，2-三氟乙酰胺
在氮气下向经搅拌的中间体1(3.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入碳酸钾(2.46g)和碘化钠(2.12g)。将3，4-二氯苄基氯(2ml)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液滴加到所述混合物中。将该混合物在22℃下搅拌18小时，然后在真空中除去挥发性物。将残余物分配在二氯甲烷(100ml)和饱和碳酸钠水溶液(50ml)之间。随后用另外的饱和碳酸钠水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗涤有机相，然后经硫酸镁干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂，得到浅黄色油状物。将该油状物在90g硅胶柱上经Biotage快速层析提纯，用25％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到无色油状的题述化合物(2.97g)。LC/MS(系统A)：Rt2.63分钟，质谱m/z371[MH+]。中间体3：[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲胺
向搅拌着的中间体2(2.97g)在甲醇(15ml)和水(5ml)中的溶液中加入碳酸钾(5.53g)。将该混合物在22℃下搅拌18小时，然后在真空中除去甲醇。加入水(25ml)并将该混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的有机相用水(5ml)和饱和氯化钠水溶液(10ml)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂，得到浅黄色油状物。将该油状物在90g硅胶柱上经Biotage快速层析提纯，用75∶8∶1二氯甲烷/乙醇/0.880氨溶液洗脱。合并所需部分并在真空中蒸发溶剂，得到无色油状的题述化合物(1.85g)。LC/MS(系统A)：Rt1.77分钟，质谱m/z 275[M+H]+。中间体3：[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲胺(备选合成方法)
将2-[(3，4-二氯苄基)氨基]乙醇(化学文摘第40172-06-3号，0.980g)和2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.10g)的混合物在80℃、氮气下加热3小时。将得到的固体物用浓硫酸(1.5ml)处理，然后在150℃下搅拌24小时，将该混合物用水(100ml)处理，然后用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤。将深色含水相用5M氢氧化钠水溶液碱化至～pH12，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到棕色油状的题述化合物(1.02g)。LC-MS(系统A)：Rt1.6分钟。中间体3A：[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲胺与对甲苯磺酸1∶1的盐
将2-[(3，4-二氯苄基)氨基]乙醇(2.25g)和2-氯丙烯腈(1.0ml)的四氢呋喃(3ml)溶液在40℃下加热66小时。在真空中蒸发溶剂剩下树胶状物。将残余物再溶于四氢呋喃(20ml)中并冷却至0-5℃。用10分钟将叔丁醇钾(1.2g)分批加入到所述溶液中并将混合物在0-5℃下再搅拌45分钟。将该混合物用水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)稀释，分离各相并将有机相用20％重量氯化钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥并在真空中蒸发溶剂剩下树胶状物(2.75g)。
在15-25℃下，将一份该树胶状物(0.22g)的四氢呋喃(1ml)溶液用1M硼烷。四氢呋喃络合物的四氢呋喃(2.44ml)溶液逐滴处理。将该混合物在15-25℃下搅拌16小时，滴加入甲醇(3ml)。将混合物再搅拌5小时并在真空中蒸发溶剂。将残余物再溶于乙酸乙酯(4ml)中并加入对甲苯磺酸一水合物(0.123g)。将该混合物在50℃下加热20分钟，将悬浮液冷却至15-25℃并搅拌15分钟。将混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到白色固体的题述化合物(0.123g)。LC/MS(系统A)：Rt1.75分钟。质谱m/z275/277[MH+]。中间体4：2-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}吗啉-4-羧酸苄基酯
在氮气下，向经搅拌的中间体1(6.37g)的甲醇(250ml)溶液中加入氯甲酸苄基酯(4.7ml)和三乙胺(6.3ml)。将该混合物在22℃搅拌1小时，之后真空除去挥发物。将残余物在90g硅胶柱上经Biotage快速层析提纯，用33％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到白色固体的(4.4g)题述化合物。
LC/MS(系统A)Rt3.22分钟，质谱m/z347[MH+]。中间体5：2-(氨基甲基)吗啉-4-羧酸苄基酯
向经搅拌的中间体4(4.4g)的1∶1甲醇/水(300ml)溶液中加入碳酸钾(17.5g)。将该混合物在22℃搅拌36小时，之后真空蒸发挥发物。将残余物溶于水中，并用二氯甲烷萃取(×3)所得溶液。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，然后真空蒸发溶剂。将残余物溶于甲醇中，并通过固相萃取(Isolute SCX磺酸柱)提纯，最初用甲醇洗涤萃取柱，随后用10％0.880氨的甲醇溶液洗脱，得到无色油状物的题述化合物(2.27g)。LC/MS(系统A)Rt2.07分钟，质谱m/z251[MH+]。中间体6：2-[({[(4-氯苯基)氨基]羰基}氨基)甲基]吗啉-4羧酸苄基酯
向经搅拌的中间体5(2.0g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入异氰酸4-氯苯基酯(1.35g)。将该混合物在22℃搅拌18小时，之后加入10％0.880氨的甲醇(10ml)溶液。再继续搅拌30分钟，然后真空除去溶剂。将残余物通过硅胶Biotage快速层析提纯，用33％乙酸乙酯/环己烷洗脱；进一步通过硅胶Biotage快速层析提纯，用500∶8∶1二氯甲烷/乙醇/0.880氨溶液洗脱，得到暗黄色固体的不纯题述化合物(3.6g)。LC/MS(系统A)Rt3.41分钟，质谱m/z404[MH+]。中间体7：N-(吗啉-2-基甲基)-N′-苯基脲
在氢气、1大气压、22℃条件下，将10％披钯碳(1.5g)和中间体6(3.2g)在乙酸乙酯(250ml)中的悬浮液剧烈搅拌20小时。滤除催化剂，真空除去挥发物。用另外一份催化剂(1g)将该步骤再重复进行24小时，然后过滤并真空蒸发溶剂。在90g硅胶柱上通过Biotage快速层析提纯残余物，用100∶8∶1二氯甲烷/乙醇/0.880氨溶液洗脱，得到无色油状物的题述化合物(1.6g)。
LC/MS(系统A)Rt1.39分钟，质谱m/z236[MH+]。中间体8：2-[({[(4-氯苯基)氨基]羰基}氨基)甲基]吗啉-4-羧酸叔丁基酯
向经搅拌的2-(氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁基酯(如EP 0 468231所述制备，2.4g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入异氰酸4-氯苯基酯(1.87g)。将该混合物在22℃搅拌16小时，之后加入10％0.880氨的甲醇溶液。再继续搅拌30分钟，然后真空除去溶剂，得到白色泡沫状的题述化合物(3.98g)。LC/MS(系统A)Rt3.19分钟，质谱m/z370[MH+]。中间体9：N-(4-氯苯基)-N′-(吗啉-2-基甲基)脲
在22℃，将中间体8(1.9g)在4.0M氯化氢的1，4-二噁烷(40ml)溶液中搅拌30分钟。真空除去溶剂，通过固相萃取(Isolute SCX磺酸柱)提纯残余物，先用甲醇后用10％0.880 NH3的甲醇溶液洗脱，得到奶油泡沫状的题述化合物(1.15g)。
LC/MS(系统A)Rt2.03分钟，质谱m/z270[MH+]。中间体10：[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基氨基甲酸4-硝基苯基酯
在20℃、氮气、搅拌条件下，将三乙胺(0.09ml)加入到中间体3(0.150g，0.545mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。将该溶液冷却至0℃，并向其中滴加氯甲酸4-硝基苯基酯(0.121g)的二氯甲烷(1ml)溶液。将所得混合物在0℃搅拌4小时。将溶液升温至20℃，用盐水(4ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过硅胶Biotage快速层析提纯，用35％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到淡黄色固体的题述化合物(0.119g)。LC/MS(系统A)Rt3.01分钟，质谱m/z441[MH+]。中间体11：1-[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]-甲胺
通过制备手性-HPLC将中间体3(外消旋混合物，8g)分离为它的单一对映体。使用2”×22cm Chiralpak AD 20μm柱体、Merck selfpack DAC系统进行所述分离，用95∶5∶0.1(v/v)庚烷∶无水乙醇∶二乙胺(流速：55ml/分钟，40分钟，UV检测225nm)洗脱；试样载荷制备：400mg试样在20ml的3∶2(v/v)无水乙醇∶系统洗脱剂溶液中。
如下得到题述化合物(2.49g)：制备HPLC、保留时间23.0分钟。中间体11A：1-[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]-甲胺与D-酒石酸1∶1的盐
将35％肼的水(1.8ml)溶液加入到中间体42(5g)在工业用甲基化酒精(75ml)中的淤浆中，并将该混合物加热至回流。加入氯仿(75ml)并将该混合物在回流下加热65小时。将反应混合物冷却至0-4℃并放置15分钟。经真空过滤除去副产物邻苯二甲酰肼并用氯仿(50ml)洗涤。用水(50ml，25ml)洗涤滤液，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发溶剂得到油状物。将该油状物溶于甲醇(20ml)中，将其在真空中蒸发得到油状物。将该油状物溶于甲醇(100ml)中并加入D-酒石酸(1.05g)。将该混合物加热至回流并在回流下保持30分钟。将所述溶液冷却至45-50℃，然后接种。将该淤浆保持在该温度下30分钟，然后冷却至0-4℃并保持30分钟。过滤分离产物，得到白色固体的题述化合物(2.59g)。
将粗制的D-酒石酸盐样品(500mg)溶于水(1.4ml)中。加入甲醇(23ml)得到淤浆，将该淤浆加热至回流得到溶液。将混合物在回流下搅拌30分钟，然后缓慢冷却，在55℃下接种。将得到的淤浆冷却至0-4℃并放置30分钟。过滤分离产物，得到白色固体的题述化合物(0.355g)。ee：91.6％ee
LC/MS(系统A)：Rt1.75分钟。质谱m/z275/277[MH+]。
手性分析HPLC(Chiralpak AD柱，4.6×250mm，洗脱剂50∶50∶0.1MeOH∶EtOH∶丁胺，流速0.5ml/分钟，在220nmUV检测)，Rt8.9分钟。中间体11A(备选步骤)：1-[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]-甲胺与D-酒石酸1∶1的盐
将中间体3(0.613g)溶于甲醇(12.3ml)中。加入D-酒石酸(0.335g)并将淤浆加热至回流50分钟。将该混合物冷却至0-5℃并过滤分离沉淀物，得到白色固体的题述化合物(0.4g)。ee：76％ee。手性分析HPLC(Chiralpak AD柱，4.6×250mm，洗脱剂50∶50∶0.1MeOH∶EtOH∶丁胺，流速0.5ml/分钟，在220nmUV检测)，Rt8.9分钟。中间体12：1-[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]-甲胺
如下通过与中间体11类似的方法制备中间体12，得到题述化合物(2.24g)：制备HPLC，保留时间27.8分钟。中间体12A：1-[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]-甲胺与L-酒石酸1∶1的盐
将中间体3(0.500g)溶于甲醇(5ml)中。加入L-酒石酸(0.273g)并将该混合物加热至～65℃得到乳状淤浆，保持在此温度下1小时。再加入甲醇(5ml)并使混合物缓慢冷却至15-25℃，然后再冷却至0-4℃。将该混合物在此温度下搅拌30分钟，过滤分离产物，得到白色固体的题述化合物(0.38g)。ee：78％
LC/MS(系统A)：Rt1.75分钟。质谱m/z275/277[MH+]。
手性分析HPLC(Chiralpak AD柱，4.6×250mm，洗脱剂50∶50∶0.1MeOH∶EtOH∶丁胺，流速0.5ml/分钟，在220nmUV检测)，Rt10.5分钟。中间体13：[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基氨基甲酸4-硝基苯基酯
中间体13以类似于中间体10的方式，由中间体11(0.225g)和氯甲酸4-硝基苯基酯(0.182g)制备，得到题述化合物(0.2g)。LC-MS(系统A)Rt3.1分钟，质谱m/z441[MH+]。中间体14：[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基氨基甲酸4-硝基苯基酯
中间体14以类似于中间体10的方式，由中间体12(0.21g)和氯甲酸4-硝基苯基酯(0.17g)制备，得到题述化合物(0.23g)。LC-MS(系统A)Rt3.09分钟，质谱m/z441[MH+]。中间体15：4-{[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯
中间体15以类似于实施例43的方法，用四氢呋喃作溶剂，在没有碱的情况下制备，制得白色固体的题述化合物(0.157g)。LC/MS(系统A)Rt2.92分钟，质谱m/z501[MH+]。中间体16：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-哌啶-4-基脲盐酸盐
在23℃、氮气下，将中间体15(0.157g)在含有4.0M氯化氢的二噁烷(0.78ml)溶液的二噁烷(4ml)中搅拌16小时。真空除去溶剂，使之与二氯甲烷(20ml)共沸，在乙醚中研磨，并在真空下干燥，得到淡黄色固体的题述化合物(0.12g)。LC/MS(系统A)Rt2.02分钟，质谱m/z401[MH+]。中间体17：4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
中间体17以类似于实施例57的方法制备。
LC-MS(系统A)Rt2.72分钟，质谱m/z515[MH+]。中间体18：N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(哌啶-4-基甲基)脲二盐酸盐
在23℃、氮气下，将中间体17(0.390g)在4.0M氯化氢的二噁烷(4ml)溶液中搅拌2小时。真空除去溶剂，与二氯甲烷(20ml)共沸，并真空干燥，得到淡黄色体固体的题述化合物(0.33g)。LC/MS(系统A)Rt1.84分钟，质谱m/z415[MH+]。中间体19：[(2S)-4-(3-氯苄基)吗啉-2-基]甲基胺
中间体19以类似于中间体11的方法制备，制备HPLC保留时间26.1分钟。中间体20：[(2S)-4-(2，3-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基胺
中间体20以类似于中间体11的方法制备，制备HPLC保留时间25.3分钟。中间体21：[(2S)-4-(3，4-二氟苄基)吗啉-2-基]甲基胺
中间体21以类似于中间体11的方法制备，制备HPLC保留时间28.3分钟。中间体22：丙-2-炔基氨基甲酸4-硝基苯基酯
在0℃，将炔丙胺(0.017ml)和三乙胺(0.38ml)的二氯甲烷(2ml)溶液滴加到氯甲酸对硝基苯基酯(0.55g)的二氯甲烷(3ml)溶液中。将所得溶液在该温度下搅拌1小时，再在23℃搅拌5小时。真空除去溶剂，并将残余物通过固相萃取(10g硅胶柱，Varian Bond Elut)提纯，用20-60％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，制得白色固体的题述化合物(0.419g)。
LC/MS(系统A)Rt2.67分钟，质谱m/z220[MH+]。中间体23：{(2S)-4-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]吗啉-2-基}甲基胺
中间体23以类似于中间体11的方法制备，手性制备HPLC保留时间25.2分钟。中间体24：[(2R，5R)-4-(3，4-二氯苄基)-5-甲基吗啉-2-基]甲基胺(与反式异构体的混合物，顺式∶反式60∶40)
中间体24以类似于中间体31的方法，由(2R)-2-氨基丙-1-醇制备。
LC-MS(系统A)：Rt1.9分钟，质谱m/z289[MH+]。中间体25：4-{[({[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}丁酸叔丁基酯
在氮气下，将4-氨基丁酸叔丁酯盐酸盐(0.235g)加入到经搅拌的中间体13(0.440g)和N，N-二异丙基乙基胺(0.42ml)的无水二氯甲烷(20ml)溶液中，并将该混合物在22℃搅拌18小时。用饱和碳酸钾水溶液(20ml)处理该混合物并搅拌5分钟。分离各层，将有机层上样于硅胶柱(10g Varian Bond Elut)。用二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯和丙酮洗脱，得到粗产物(0.357g)。进一步在硅胶(10g Varian Bond Elut)上层析提纯，用二氯甲烷(1柱体积)、乙醚(4柱体积)和乙酸乙酯(8柱体积)洗脱，得到胶状物的题述化合物(0.345g)。
LC-MS(系统A)Rt2.66分钟，质谱m/z460[MH+]。中间体26：4-{[({[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}丁酸盐酸盐
将中间体25(0.345g)溶于4M氯化氢的二噁烷(5ml)溶液中，将该混合物在22℃静置19.5小时。真空蒸发溶剂，得到白色固体的题述化合物(0.330g)。
LC-MS(系统A)Rt2.16分钟，质谱m/z404[MH+]。中间体27：2-[3-(吡咯烷-1-基磺酰基)丙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
在22℃、氮气下，用N，N-二异丙基乙基胺(0.350ml)和吡咯烷(0.10ml)处理3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙烷-1-磺酰氯(0.288g)的无水四氢呋喃(5ml)溶液，并将该混合物在22℃搅拌1小时。在室温下静置过夜后，将该混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和乙酸乙酯(2×10ml)之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，并真空蒸发，得到白色固体(0.145g)。
LC-MS(系统A)Rt2.81分钟，质谱m/z323[MH+]。中间体28：3-(吡咯烷-1-基磺酰基)丙基胺
用硼氢化钠(0.081g)处理中间体27(0.139g)在异丙醇(7.6ml)和水(1.3ml)中的溶液，并将该混合物在室温、氮气下搅拌19小时。小心地加入冰醋酸(0.45ml)，并将所得混合物在80℃加热2小时。真空蒸发溶剂，得到白色固体，将其溶于甲醇中，并上样于磺酸离子交换柱(10g Isolute SCX)。先用甲醇洗脱，随后用10％0.880氨的甲醇溶液洗脱，蒸发氨/甲醇流分，得到白色固体的题述化合物(0.027g)。
TLC SiO2(二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨89∶10∶1)Rf0.2中间体29：[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基氨基甲酸4-硝基苯基酯盐酸盐
在0℃、氮气下，将三乙胺(0.101ml)和中间体11(2.0g)在二氯甲烷(20ml)中的混合物滴加到氯甲酸4-硝基苯基酯(1.62g)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将所得溶液在0℃搅拌3小时，升温至20℃，静置18小时。真空蒸发挥发组分，并将残余物通过硅胶(90g柱)Biotage快速层析提纯，最初用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，随后用20％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到淡褐色固体的题述化合物(2.5g)。
LCMS(系统A)Rt2.89分钟，质谱m/z441[MH+]中间体30：1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲胺盐酸盐
向中间体37(0.47g)中加入4.0M氯化氢的1，4-二噁烷(5ml)溶液。将该混合物在22℃搅拌3小时，真空除去溶剂。将残余物再次溶于4.0M氯化氢的1，4-二噁烷(5ml)溶液中，并将其在22℃静置18小时。真空蒸发溶剂，得到奶油状固体的题述化合物(0.319g)。
热喷雾质谱m/z＝114[MH+]中间体31：1-[4-(3，4-二氯苄基)-5-甲基吗啉-2-基]甲胺(顺/反比2∶1)
将中间体43(0.470g)和2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(0.410g)的混合物在80℃、氮气下加热5小时。用浓硫酸(0.6ml)处理该混合物，然后在150℃搅拌42小时。将该混合物用水(50ml)处理，然后用乙酸乙酯(2×50ml)洗涤。用5M氢氧化钠水溶液将深色水相碱化至～pH11，然后用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到褐色油状物的题述化合物(0.42g)。
LC-MS(系统A)：Rt1.74分钟。中间体32：{(2S)-4-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]吗啉-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯
将(2R)-吗啉-2-基甲基氨基甲酸叔丁基酯(2.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(16ml)溶液先用N，N-二异丙基乙基胺(1.6ml)处理，随后用4-(1-溴乙基)-1，2-二氯苯(2.58g)处理。在室温下搅拌5天后，加入另外部分的4-(1-溴乙基)-1，2-二氯苯(2.58g)和N，N-二异丙基乙基胺(1.6ml)，并在室温下继续搅拌24小时。用二氯甲烷(70ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)处理所得溶液，并剧烈振荡该混合物。分离有机相，并将其同样地上样于磺酸离子交换柱(5×10g经甲醇预处理的IsoluteSCX)。各柱分别先用甲醇(1柱体积)后用10％0.880氨的甲醇溶液(1柱体积)洗脱；真空蒸发合并的基本流分，得到澄清无色胶状物的题述化合物(3.22g)。
LC-MS(系统A)Rt2.74分钟，质谱m/z389[MH+]。中间体33：1-{(2S)-4-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]吗啉-2-基}甲胺二盐酸盐
将中间体32用4M氯化氢的二噁烷(15ml)溶液进行处理，并将该溶液在室温下搅拌2小时。将所得溶液用甲醇(20ml)处理，并真空浓缩，得到灰白色固体的题述化合物(1.53g)。
LC/MS(系统A)Rt1.86分钟和1.91分钟，质谱m/z289[MH+]。中间体34和35：{(2S)-4-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]吗啉-2-基}甲基氨基甲酸4-硝基苯基酯(分别为异构体I和II)
在0℃、氮气下，将中间体33(0.724g)的二氯甲烷(5ml)溶液用三乙胺(1.14ml)进行处理，形成淤浆，将该淤浆在5分钟内分成几份加入到氯甲酸4-硝基苯基酯(0.444g)的无水二氯甲烷(5ml)溶液中。在2小时内将搅拌的溶液加热至室温，然后过滤；将滤液通过硅胶(Biotage90g柱)层析直接提纯，用35-40％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，真空蒸发适当的流分，得到不透明的黄色膜状题述化合物(异构体I)(0.202g)。
LC/MS(系统A)Rt2.90分钟，质谱m/z454[MH+]。
分析手性HPLC Rt18.03分钟(洗脱剂25％EtOH/庚烷)。
合并适当的其它流分，真空浓缩，得到不透明黄色膜状的另一种题述化合物(异构体II)(0.196g)。
LC/MS(系统A)Rt2.88分钟，质谱m/z454[MH+]。
手性分析HPLC Rt15.38分钟(洗脱剂25％EtOH/庚烷)。中间体36：1H-四唑-5-基甲基氨基甲酸叔丁基酯
在22℃，向经搅拌的1-(1H-四唑-5-基)甲胺(6.0g)的水(120ml)溶液中加入氢氧化钠(4.8g)，然后滴加二碳酸二叔丁酯(13.48g)的甲醇(20ml)溶液。再向所得混合物中加入甲醇(40ml)，并持续搅拌4小时；然后将所得混合物在4℃静置60小时。真空蒸发甲醇，用2M含水盐酸将含水残余物酸化至大约pH6。用乙酸乙酯(×3)萃取含水该混合物，并用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂，得到白色固体的题述化合物(1.50g)。
热喷雾质谱m/z200[MH+]，217[MNH4 +]中间体37：(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯
在22℃、氮气下，向经搅拌的中间体36(1.0g)在二氯甲烷(35ml)和甲醇(10ml)中的溶液中滴加10％三甲代甲硅烷基重氮甲烷的己烷(12.0ml)溶液。将该混合物在22℃搅拌2小时，之后滴加入乙酸(2ml)，并真空蒸发溶剂。将粗残余物通过硅胶(90g柱)Biotage快速柱层析提纯，用10％环己烷的乙醚溶液洗脱。合并用于第一洗脱异构体的流分，真空蒸发溶剂，得到淡黄色结晶的题述化合物(0.487g)。
热喷雾质谱m/z＝214[MH+]
TLC(SiO2)，10％环己烷/乙醚)Rf＝0.35，用KMnO4可见中间体38：3-(乙硫基)丙基氨基甲酸叔丁基酯
用乙硫醇(0.104ml)和碳酸钾(0.29g)处理3-溴丙基氨基甲酸叔丁基酯(0.30g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在水(20ml)和二氯甲烷(30ml)之间分配，真空蒸发有机层，得到题述化合物(0.236g)。
TLC SiO2(环己烷∶乙酸乙酯4∶1)Rf0.5。中间体39：3-(乙基磺酰基)丙基氨基甲酸叔丁基酯
在22℃，氮气下，将3-氯过苯甲酸(0.373g)加入到经搅拌的中间体38(0.236g)的无水二氯甲烷(6ml)溶液中，并将该混合物在22℃搅拌18小时。将所得混合物用饱和碳酸钠水溶液(10ml)处理，搅拌3分钟，将分离后的有机相真空蒸发，得到题述化合物(0.275g)。
NMR(CDCl3)5.15δ(1H，br.t，NH)，3.25δ(2H，q，CH2)，3.00δ(4H，t+q，2×CH2)，2.03δ(2H，m，CH2)，1.50-1.30δ(12H，s+t，4×CH3)中间体40：3-(乙基磺酰基)丙-1-胺盐酸盐
将中间体39(0.275g)溶于4M氯化氢的二噁烷(3ml)溶液中，并将该溶液在22℃静置2小时。真空蒸发溶剂，得到白色固体的题述化合物(186mg)。
NMR(D4 MeOH)3.25δ(2H，t，CH2)，3.15δ(4H，t+q，2×CH2)，2.18δ(2H，m，CH2)，1.38δ(3H，t，CH3)。中间体41：[4-(3，4-二氯苄基)-1，4-氧杂氮杂环庚-2-基]甲基胺
在玻璃烧结的肽容器中，用四氢呋喃洗涤甲酰基聚苯乙烯树脂(1.6g，装填＝2.95mmol/g)5次。加入1-(1，4-氧杂氮杂环庚-2-基)甲胺(0.619g)的四氢呋喃(20ml)溶液，将该混合物在22℃振荡18小时。过滤混合物，用四氢呋喃(4×20ml)和甲醇(3×10ml)洗涤树脂，并干燥。将一份干燥后的树脂(1.2g)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入N，N-二异丙基乙基胺(2.04ml)和3，4-二氯苄基氯。将该混合物在70℃轻柔地搅拌22小时。冷却后，过滤混合物，将树脂用THF(5×10ml)和二氯甲烷(5×10ml)洗涤，并在熔渣上风干。将树脂放进玻璃烧结的肽容器中，并使其悬浮于四氢呋喃(9ml)中；加入浓盐酸(3ml)，将该容器振荡2小时。滤掉树脂，用四氢呋喃(2×10ml)洗涤。真空浓缩合并后的滤液，得到澄清的油，将其上样于离子交换柱(10g经甲醇预调节的Isolute SCX)。先用甲醇(3柱体积)后用10％0.880氨的甲醇溶液(2柱体积)洗脱，真空蒸发基本流分，得到残余物。重复(如上所述)离子交换提纯，得到无色胶状物的题述化合物(0.256g)。
1H NMR(CDCl3)：7.46δ(1H，d，芳族CH)，7.38δ(1H，d，芳族CH)，7.19δ(1H，dd，芳族CH)，3.94δ(1H，m，CH)，3.80δ(1H，m，CH)，3.59δ(2H，s，CH2)，3.57δ(1H，m，CH)，2.82-2.53δ(5H，m，5×CH)，2.38δ(1H，dd，CH)，1.98-1.78δ(2H，m，2×CH)，1.49δ(2H+H2O，br.s，NH2)。中间体42：2-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮
在搅拌、氮气氛下向2-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮(N-(2，3-环氧丙基)-邻苯二甲酰亚胺)(2g)的四氢呋喃(4ml)溶液中加入2-[(3，4-二氯苄基)氨基]乙醇(2.16g)。将该混合物在66℃下加热22小时，然后冷却至0℃。再加入一份四氢呋喃(10ml)，随后加入三苯膦(2.88g)。然后用10分钟加入偶氮二羧酸二异丙基酯(2.2g)。将该混合物在0℃下再搅拌30分钟，并在室温下搅拌14小时。向该粗制的溶液中加入乙酸乙酯(100ml)，然后加入2M盐酸水溶液(250ml)。过滤分离得到的白色沉淀，并在真空中干燥得到题述化合物，其为白色晶状盐酸盐(2.01g)。将该盐酸盐分配在8％碳酸氢钠水溶液(200ml)和乙酸乙酯(50ml)之间。分离有机相，经硫酸镁干燥并在真空中蒸发溶剂得到固体。向残余物中加入二氯甲烷(20ml)并在真空中再一次蒸发溶剂，得到白色固体的题述化合物(1.1g)。LC/MS(系统A)：Rt2.91分钟。质谱m/z405[MH+]。中间体43：2-[(3，4-二氯苄基)氨基]丙-1-醇
将3，4-二氯苄基氯(0.988g)中加入到2-氨基-1-丙醇(4.10g)中，将该混合物在50℃、氮气下搅拌2小时。将混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配，分离各相。用水(4×100ml)和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩，得到白色固体的题述化合物(0.935g)。
LC-MS(系统A)：Rt2.13分钟。
实施例实施例1：N-苄基-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲
向经搅拌的中间体3(0.025g)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入异氰酸苄基酯(16.8μl)。将该混合物在22℃搅拌18小时，之后加入三(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯(Argonaut Technologies，0.04g@3.85mmol/g)。再继续搅拌72小时，然后将该混合物倒在1g固相萃取(Isolute SCX磺酸)柱上。用甲醇洗涤该柱，然后用10％0.880氨的甲醇溶液洗脱。将基本流分真空蒸发，得到淡黄色固体。通过在1g二氧化硅固相萃取柱(Varian Bondelut)中洗脱来提纯该固体，用二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和甲醇顺序洗脱，得到白色固体的题述化合物(0.031g)。LC/MS(系统A)Rt2.22分钟，质谱m/z408[MH+]。实施例2：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(4-甲氧基苄基)脲
实施例2采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和1-(异氰酰甲基)-4-甲氧基苯(19.5μl)的混合物，制得题述化合物(0.0257g)。LC-MS(系统A)：Rt2.23分钟，质谱m/z438[MH+]。实施例3：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(4-甲基苄基)脲
实施例3采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和1-(异氰酰甲基)-4-甲基苯(19.1μl)的混合物，制得题述化合物(0.0318g)。LC-MS(系统A)：Rt2.33分钟，质谱m/z422[MH+]。实施例4：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(3-甲基苄基)脲
实施例4采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和1-(异氰酰甲基)-3-甲基苯(19.1μl)的混合物，制得题述化合物(0.0382g)。LC-MS(系统A)：Rt2.32分钟，质谱m/z422[MH+]。
实施例5：N-(3-氰基苯基)-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲
实施例5采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和3-异氰酰苄腈(0.0196g)，制得题述化合物(0.0257g)。LC-MS(系统A)：Rt2.29分钟，质谱m/z419[MH+]。实施例6：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(2-甲基苄基)脲
实施例6采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和1-(异氰酰甲基)-2-甲基苯(0.0201g)，制得题述化合物(0.0269g)。LC-MS(系统A)：Rt2.31分钟，质谱m/z422[MH+]。实施例7：N-环己基-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲
实施例7采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和异氰酰环己烷(17.4μl)，制得题述化合物(0.0298g)。LC-MS(系统A)：Rt2.26分钟，质谱m/z400[MH+]。实施例8：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(2-苯基乙基)脲
实施例8采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和(2-异氰酰乙基)苯(18.9μl)的混合物，制得题述化合物(0.0312g)。LC-MS(系统A)：Rt2.29分钟，质谱m/z422[MH+]。实施例9：N-({4-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]吗啉-2-基}甲基)-N′-苯基脲
向经搅拌的中间体7(0.01g)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入1-(2-氯乙酰基)二氢吲哚(0.0092g)。将该混合物在22℃搅拌17小时，之后加入三(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯(Argonaut Technologies，0.01g@4.46mmol/g)和聚苯乙烯异氰酸甲基酯(Argonaut Technologies，0.033g@1.39mmol/g)。再继续搅拌30分钟，然后通过固相萃取(1gIsolute SCX磺酸柱)提纯该混合物，先用甲醇随后用10％0.880氨的甲醇溶液进行洗脱。真空蒸发基本流分，得到白色固体的题述化合物(0.012g)。LC/MS(系统A)Rt2.69分钟，质谱m/z394[MH+]。实施例10：N-烯丙基-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲
实施例10采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和3-异氰酰丙-1-烯(12.0μl)的混合物，制得题述化合物(0.027g)。LC-MS(系统A)：Rt1.93分钟，质谱m/z358[MH+]。实施例11：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(3-氟苯基)脲
实施例11采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和1-氟-3-异氰酰苯(15.6μl)的混合物，制得题述化合物(0.019g)。LC-MS(系统A)：Rt2.35分钟，质谱m/z412[MH+]。实施例12：N-(3-溴苯基)-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲
实施例12采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和1-溴-3-异氰酰苯(17.0μl)的混合物，制得题述化合物(0.03g)。LC-MS(系统A)：Rt2.50分钟，质谱m/z472[MH+]。实施例13：N-(3-氯苯基)-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲
实施例13采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和1-氯-3-异氰酰苯(16.6μl)的混合物，制得题述化合物(0.0247g)。LC-MS(系统A)：Rt2.46分钟，质谱m/z428[MH+]。实施例14：N-(4-氯苯基)-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲
实施例14采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和1-氯-4-异氰酰苯(17.4μl)的混合物，制得题述化合物(0.0275g)。LC-MS(系统A)：Rt2.45分钟，质谱m/z428[MH+]。实施例15：3-{[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
实施例15采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和3-异氰酰苯甲酸甲酯(0.0241g)的混合物，制得题述化合物(0.037g)。LC-MS(系统A)：Rt2.32分钟，质谱m/z452[MH+]。实施例16：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[4-(二氟甲氧基)苯基]脲
实施例16采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和1-(二氟甲氧基)-4-异氰酰苯(19.1μl)的混合物，制得题述化合物(0.0252g)。LC-MS(系统A)：Rt2.41分钟，质谱m/z460[MH+]。实施例17：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(4-氟苯基)脲
实施例17采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和1-氟-4-异氰酰苯(15.5μl)的混合物，制得题述化合物(0.0311g)。LC-MS(系统A)：Rt2.30分钟，质谱m/z421[MH+]。实施例18：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[3-(甲硫基)苯基]脲
实施例18采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和1-异氰酰-3-(甲硫基)苯(18.8μl)的混合物，制得题述化合物(0.0352g)。LC-MS(系统A)：Rt2.41分钟，质谱m/z440[MH+]。实施例19：N-(4-氯苯基)-N′-{[4-(1-萘基甲基)吗啉-2-基]甲基}脲
向经搅拌的中间体9(0.01g)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入1-(氯甲基)萘(6.1μl)。将该混合物在22℃搅拌24小时，之后加入三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯(Argonaut Technologies，0.01g@4.46mmol/g)和聚苯乙烯异氰酸甲基酯(Argonaut Technologies，0.033g@1.39mmol/g)。再继续搅拌2小时，然后通过固相萃取(Isolute SCX磺酸柱)提纯该混合物，先用甲醇随后用10％0.880氨的甲醇溶液进行洗脱。真空蒸发基本流分，得到题述化合物(0.003g)。LC/MS(系统A)Rt2.82分钟，质谱m/z410[MH+]。实施例20：N-(4-溴苯基)-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲
实施例20采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和1-溴-4-异氰酰苯(0.027g)的混合物，制得题述化合物(0.033g)。LC-MS(系统A)：Rt2.49分钟，质谱m/z472[MH+]。实施例21：N-(4-氯苯基)-N′-{[4-(3-碘苄基)吗啉-2-基]甲基}脲
实施例21采用与实施例19类似的方法，用中间体9(0.01g)和1-(溴甲基)-3-碘苯(0.0121g)的混合物，制得题述化合物(0.0087g)。LC-MS(系统A)：Rt2.83分钟，质谱m/z486[MH+]。实施例22：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲
实施例22采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和1-异氰酰-3-(三氟甲基)苯(18.8μl)的混合物，制得题述化合物(0.0112g)。LC-MS(系统A)：Rt2.56分钟，质谱m/z462[MH+]。实施例23：N-(4-氯苯基)-N′-{[4-(2-萘基甲基)吗啉-2-基]甲基}脲
实施例23采用与实施例19类似的方法，用中间体9(0.01g)和2-(溴甲基)萘(0.009g)的混合物，制得题述化合物(0.0052g)。LC-MS(系统A)：Rt2.81分钟，质谱m/z410[MH+]。实施例24：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(2，6-二氯吡啶-4-基)脲
实施例24采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和2，6-二氯-4-异氰酰吡啶(0.0258g)的混合物，制得题述化合物(0.0165g)。LC-MS(系统A)：Rt2.46分钟，质谱m/z463[MH+]。实施例25：N-(4-氰基苯基)-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲
实施例25采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和4-异氰酰苄腈(0.0196g)的混合物，制得题述化合物(0.0325g)。LC-MS(系统A)：Rt2.29分钟，质谱m/z419[MH+]。实施例26：N-{[4-(3-氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(4-氯苯基)脲
实施例26采用与实施例19类似的方法，用中间体9(0.01g)和1-(溴甲基)-3-氯苯(5.4μl)的混合物，制得题述化合物(0.0023g)。LC-MS(系统A)：Rt2.72分钟，质谱m/z394[MH+]。实施例27：N-[(4-丁-3-烯基吗啉-2-基)甲基]-N′-(4-氯苯基)脲
实施例27采用与实施例19类似的方法，用中间体9(0.01g)和4-溴丁-1-烯(4.1μl)的混合物，制得题述化合物(0.0027g)。LC-MS(系统A)：Rt2.34分钟，质谱m/z324[MH+]。实施例28：N-(4-氯苯基)-N′-({4-[2-(苯硫基)乙基]吗啉-2-基}甲基)脲
实施例28采用与实施例19类似的方法，用中间体9(0.01g)和[(2-溴乙基)硫代]苯(0.0089g)的混合物，制得题述化合物(0.0023g)。LC-MS(系统A)：Rt2.77分钟，质谱m/z406[MH+]。实施例29：N-(4-氯苯基)-N′-{[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲基}脲
实施例29采用与实施例19类似的方法，用中间体9(0.01g)和1-溴-2-甲氧基乙烷(3.8μl)的混合物，制得题述化合物(0.0041g)。LC-MS(系统A)：Rt2.22分钟，质谱m/z328[MH+]。实施例30：N-{[4-(1，1′-联苯-4-基甲基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(4-氯苯基)脲
实施例30采用与实施例19类似的方法，用中间体9(0.01g)和4-(氯甲基)-1，1′-联苯(0.0083g)的混合物，制得题述化合物(0.0052g)。LC-MS(系统A)：Rt2.95分钟，质谱m/z436[MH+]。LC-MS(系统A)：Rt2.95分钟，质谱m/z436[MH+]。实施例31：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(1-萘基)脲
实施例31采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和1-异氰酰萘(19.6μl)的混合物，制得题述化合物(0.0304g)。LC-MS(系统A)：Rt2.43分钟，质谱m/z444[MH+]。实施例32：N-(1，1′-联苯-4-基)-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲
实施例32采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和4-异氰酰-1，1′-联苯(0.0266g)的混合物，制得题述化合物(0.0314g)。LC-MS(系统A)：Rt2.65分钟，质谱m/z470[MH+]。实施例33：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(4-苯氧基苯基)脲
实施例33采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和1-异氰酰-4-苯氧基苯(24.6μl)的混合物，制得题述化合物(0.0171g)。LC-MS(系统A)：Rt2.62分钟，质谱m/z486[MH+]。实施例34：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-{4-[(三氟甲基)硫代]苯基}脲
实施例34采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和1-异氰酰-4-[(三氟甲基)硫代]苯(21.9μl)的混合物，制得题述化合物(0.0122g)。LC-MS(系统A)：Rt2.70分钟，质谱m/z494[MH+]。实施例35：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲
实施例35采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和1-异氰酰-4-(三氟甲氧基)苯(20.6μl)的混合物，制得题述化合物(0.0371g)。LC-MS(系统A)：Rt2.57分钟，质谱m/z478[MH+]。实施例36：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[4-(二甲基氨基)苯基]脲
实施例36采用与实施例1类似的方法，用中间体3(0.025g)和4-异氰酰-N，N-二甲基苯胺(0.0221g)的混合物，制得题述化合物(0.031g)。LC-MS(系统A)：Rt1.68分钟，质谱m/z437[MH+]。实施例37：N-(4-氯苯基)-N′-({4-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]吗啉-2-基}甲基)脲
实施例37采用与实施例19类似的方法，用中间体9(0.01g)和2-氯-5-(氯甲基)噻吩(0.0068g)的混合物，制得题述化合物(0.0098g)。LC-MS(系统A)：Rt2.84分钟，质谱m/z400[MH+]。实施例38：N-(4-氯苯基)-N′-{[4-(4-乙烯基苄基)吗啉-2-基]甲基}脲
实施例38采用与实施例19类似的方法，用中间体9(0.01g)和1-(氯甲基)-4-乙烯基苯(0.0062g)的混合物，制得题述化合物(0.0071g)。LC-MS(系统A)：Rt2.72分钟，质谱m/z386[MH+]。实施例39：苯甲酸2-{2-[({[(4-氯苯基)氨基]羰基}氨基)甲基]吗啉-4-基}乙酯
实施例39采用与实施例19类似的方法，用中间体9(0.01g)和苯甲酸2-溴乙酯(6.5μl)的混合物，制得题述化合物(0.007g)。LC-MS(系统A)：Rt2.69分钟，质谱m/z418[MH+]。实施例40：N-(4-氯苯基)-N′-({4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]吗啉-2-基}甲基)脲
实施例40采用与实施例19类似的方法，用中间体9(0.01g)和1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯(0.0089g)的混合物，制得题述化合物(0.007g)。LC-MS(系统A)：Rt2.69分钟，质谱m/z408[MH+]。实施例41：N-(4-氯苯基)-N′-({4-[4-(4-氯苯基)-4-氧代丁基]吗啉-2-基}甲基)脲
实施例41采用与实施例19类似的方法，用中间体9(0.01g)和4-氯-1-(4-氯苯基)丁-1-酮(0.0089g)的混合物，制得题述化合物(0.0043g)。LC-MS(系统A)：Rt2.83分钟，质谱m/z450[MH+]。实施例42：N-(4-氯苯基)-N′-{[4-(3，4-二氯苯甲酰基)吗啉-2-基]甲基}脲
向经搅拌的中间体9(0.05g)的溶液中加入3，4-二氯苯甲酰氯(42.7mg)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液。将该混合物在22℃搅拌15小时，之后真空蒸发溶剂。通过用1g二氧化硅固相萃取柱(VarianBondelut)洗脱来提纯残余物，用二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和甲醇顺序洗脱，得到白色固体的题述化合物(0.080g)。LC/MS(系统A)Rt3.10分钟，质谱m/z442[MH+]。实施例43：N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N-(4-氟苯基)-N-甲基脲
将4-氟-N-甲基苯胺(0.007ml)加入到中间体10(0.025g)的无水吡啶(1ml)溶液中。将该混合物在110℃、厚壁玻璃小瓶(Reactivial)中加热20小时。蒸发该混合物以除去吡啶，并在乙酸乙酯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)之间分配。再用碳酸氢钠(10ml×5)、盐水(10ml)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过硅胶(Trikonex快速层析管2002，2g)层析提纯，用70％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，得到0.014g淡黄色胶状的题述化合物。LCMS(系统A)Rt2.52分钟，质谱m/z426[MH+]。实施例44：{2-[({[(4-氯苯基)氨基]羰基}氨基)甲基]吗啉-4-基}(苯基)乙酸乙酯
实施例44采用与实施例19类似的方法，用中间体9(0.01g)和溴(苯基)乙酸乙酯(0.029g)的混合物，制得题述化合物(0.0372g)。LC-MS(系统A)：Rt3.43分钟，质谱m/z432[MH+]。实施例45：2-{2-[({[(4-氯苯基)氨基]羰基}氨基)甲基]吗啉-4-基}-2-苯基乙酰胺
实施例45采用与实施例19类似的方法，用中间体9(0.01g)和2-溴-2-苯基乙酰胺(0.028g)的混合物，制得题述化合物(0.0296g)。LC-MS(系统A)：Rt2.75分钟，质谱m/z401[MH+]。实施例46：N-(4-氯苯基)-N′-{[4-(氰基甲基)吗啉-2-基]甲基}脲
实施例46采用与实施例19类似的方法，用中间体9(0.01g)和溴乙腈(2.8μl)的混合物，制得题述化合物(0.0039g)。LC-MS(系统A)：Rt2.79分钟，质谱m/z309[MH+]。实施例47：N-(4-氯苄基)-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲
将4-{[(聚苯乙烯树脂)甲基]硫代}苯基4-硝基苯基碳酸酯(按照Tetrahedron Lett.(1998)，39(22)，3631-3634中所述制备而得，1.5g@0.99mmol/g)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)悬浮液与中间体3(0.80g)一起在22℃振荡1小时，过滤树脂，用N，N-二甲基甲酰胺(×2)、二氯甲烷(×3)和N，N-二甲基甲酰胺进行洗涤。将该树脂再次与N，N-二甲基甲酰胺(15ml)和中间体3(0.80g)一起在22℃振荡1小时。然后过滤，并用N，N-二甲基甲酰胺(×2)、二氯甲烷(×3)和乙醚(×2)洗涤，真空干燥，得到橙色珠状的中间体树脂[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基氨基甲酸4-{[(聚苯乙烯树脂)甲基]硫代}苯基酯。向装在试管中的该树脂样品(50mg)中加入4-氯苄基胺(9.6μl)和1滴1-甲基-2-吡咯烷酮，将该混合物放进微波炉内在满功率(600W)加热5分钟。加入二氯甲烷(2ml)和甲酰基聚苯乙烯树脂，并将该混合物在22℃振荡18小时。将该悬浮液倒在1g固相萃取(Isolute SCX磺酸)柱上，然后用甲醇洗涤，之后用10％0.880氨的甲醇溶液洗脱。真空蒸发基本流分，得到奶油状固体，将其通过1g二氧化硅固相萃取柱(Varian Bondelut)洗脱进一步提纯，用二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和甲醇顺序洗脱，得到白色固体的题述化合物(4.7mg)。LC/MS(系统A)Rt2.70分钟，质谱m/z442[MH+]。实施例48：N-(3-氯苄基)-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲
实施例48采用与实施例47类似的方法，用中间体3(0.025g)和1-(3-氯苯基)甲胺(9.6μl)的混合物，制得题述化合物(0.0092g)。LC-MS(系统A)：Rt2.73分钟，质谱m/z442[MH+]。实施例49：N-(2-氯苄基)-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲
实施例49采用与实施例47类似的方法，用中间体3(0.025g)和1-(2-氯苯基)甲胺(9.6μl)的混合物，制得题述化合物(0.008g)。LC-MS(系统A)：Rt2.74分钟，质谱m/z442[MH+]。实施例50：N-(4-氯苯基)-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲(异构体1)
从实施例14的外消旋混合物手性分离：
通过手性制备HPLC系统将实施例14(外消旋混合物，0.040g)分离成其未知构型的单一对映体。所述分离用Chiralpak AD柱(2cm×25cm)进行，用60％乙醇的庚烷溶液(15ml/分钟，25分钟，UV检测λ＝215nm)洗脱，得到白色固体的题述化合物(0.012g)。制备HPLC保留时间7.5分钟。实施例51：N-(4-氯苯基)-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲(异构体2)
实施例51采用与实施例50类似的方法，制得白色固体的题述化合物(0.012g)。制备HPLC保留时间11分钟。实施例52：N-[3-({[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯基]乙酰胺甲酸盐
实施例52采用与实施例43类似的方法，以中间体10(0.04g)和3-乙酰氨基苄基胺(0.022g)为原料，并经质量定向的自动制备HPLC提纯，制得题述化合物(0.008g)。
LC-MS(系统A)Rt2.47分钟，质谱m/z465[MH+]。实施例53：4-({[{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺
实施例53采用类似于实施例47的方法，由中间体3(0.025g)和4-氨基甲基苯甲酰胺(0.016g)制得题述化合物(0.0083g)。
LC-MS(系统A)Rt2.16分钟，质谱m/z451，453[MH+]。实施例54：4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺
实施例54采用类似于实施例43的方法，由中间体13(0.079g)和4-氨基甲基苯甲酰胺(0.032g)，用N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，制得题述化合物(0.0837g)。
LC-MS(系统A)Rt2.27分钟，质谱m/z451，453[MH+]。
手性分析HPLC，用15％EtOH/正庚烷洗脱：Rt41.8分钟实施例55：4-({[({[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺
实施例55采用类似于实施例43的方法，由中间体14(0.109g)和4-氨基甲基苯甲酰胺(0.045g)，用N，N-二甲基甲酰胺作溶剂，制得题述化合物(0.0828g)。
LC-MS(系统A)Rt2.27分钟，质谱m/z451，453[MH+]。
手性分析HPLC，用15％EtOH/正庚烷洗脱：Rt36.7分钟实施例56：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-丙-2-炔基脲
实施例56采用类似于实施例43的方法，由中间体10(0.040g)和炔丙基胺(0.006g)，用二氯甲烷和三乙胺在22℃制得题述化合物(0.028g)。LC-MS(系统A)Rt2.22分钟，质谱m/z356[MH+]。
手性分析HPLC，用15％EtOH/正庚烷洗脱：Rt12.25分钟和14.1分钟实施例57：N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-丙-2-炔基脲
实施例57采用类似于实施例43的方法，由中间体13(0.1g)和炔丙基胺(0.014g)，用二氯甲烷和三乙胺在22℃制得题述化合物(0.064g)。LC-MS(系统A)Rt2.40分钟，质谱m/z356[MH+]。
手性分析HPLC，用15％EtOH/正庚烷洗脱：Rt14.14分钟实施例58：N-{[(2R)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-丙-2-炔基脲
实施例58采用类似于实施例43的方法，由中间体14(0.12g)和炔丙基胺(0.014g)，用二氯甲烷和三乙胺在22℃制得题述化合物(0.057g)。LC-MS(系统A)Rt2.37分钟，质谱m/z356[MH+]。
手性分析HPLC，用15％EtOH/正庚烷洗脱：Rt12.26分钟实施例59-122
    化合物名     制备类似于     特征数据
  59     N-苄基-N′-{[(2R，5S)-4-(3，4-二氯苄基)-5-甲基吗啉-2-基]甲基}脲     实施例1     LC-MS(系统A)：Rt2.89分钟，质谱m/z422[MH+]
  60     N-苄基-N′-{[(2S，5R)-4-(3，4-二氯苄基)-5-甲基吗啉-2-基]甲基}脲     实施例1     LC-MS(系统A)：Rt2.68分钟，质谱m/z422[MH+]正相分析HPLC Rt14.2分钟
  61     4-({[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯磺酰胺     实施例47     LC-MS(系统A)：Rt2.40分钟，质谱m/z487[MH+]
  62     N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N-甲基-N-吡啶-4-基脲     实施例43     LC-MS(系统A)：Rt2.06分钟，质谱m/z409[MH+]
  63     N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(4-甲氧基苄基)脲     实施例50     LC-MS(系统A)：Rt2.68分钟，手性制备HPLC，洗脱剂20％乙醇/正庚烷，Rt18.7分钟
  64     N，N′-双{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲     实施例43     LC-MS(系统A)：Rt2.79分钟，质谱m/z576[MH+]
  65     N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(3，4-二甲氧基苄基)脲     实施例47     LC-MS(系统A)：Rt2.42分钟，质谱m/z468，470[MH+]
  66     N-(3-氰基苄基)-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲     实施例47     LC-MS(系统A)：Rt2.48分钟，质谱m/z433，435[MH+]
  67     N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(吡啶-3-基甲基)脲     实施例47     LC-MS(系统A)：Rt1.88分钟，质谱m/z409，411[MH+]
  68     N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(3-甲氧基苄基)脲     实施例47     LC-MS(系统A)：Rt2.54分钟，质谱m/z438，440[MH+]
  69     N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[3-(三氟甲氧基)苄基]脲     实施例47     LC-MS(系统A)：Rt2.88分钟，质谱m/z492，494[MH+]
  70     N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[4-(三氟甲基)苄基]脲     实施例47     LC-MS(系统A)：Rt2.83分钟，质谱m/z476，478[MH+]
  71     N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]脲     实施例47     LC-MS(系统A)：Rt2.59分钟，质谱m/z492，494[MH+]
  72     N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[4-(三氟甲氧基)苄基]脲     实施例47     LC-MS(系统A)：Rt2.88分钟，质谱m/z492，494[MH+]
  73     N-(3，5-二氯苄基)-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲     实施例47     LC-MS(系统A)：Rt2.92分钟，质谱m/z476，478，480[MH+]
  74     N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-     实施例      LC-MS(系统A)：Rt2.82分钟，
  [3-(三氟甲基)苄基]脲     47  质谱m/z476，478[MH+]
  75   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(2，4-二氟苄基)脲     实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.88分钟，质谱m/z444，446[MH+]
  76   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(3，4-二氟苄基)脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.65分钟，质谱m/z444，446[MH+]
  77   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(3-氟苄基)脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.58分钟，质谱m/z426，428[MH+]
  78   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(1H-吲哚-5-基甲基)脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.51分钟，质谱m/z447，449[MH+]
  79   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(1H-吲哚-4-基甲基)脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.50分钟，质谱m/z447，449[MH+]
  80   N-(3，4-二氯苄基)-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.89分钟，质谱m/z476，478，480[MH+]
  81   3-({[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)-N-甲基苯甲酰胺     实施例131  LC-MS(系统A)：Rt2.29分钟，质谱m/z465，467[MH+]
  82   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)脲     实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.77分钟，质谱m/z450，452[MH+]
  83   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.27分钟，质谱m/z413，415[MH+]
  84   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[2-(三氟甲氧基)苄基]脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.82分钟，质谱m/z492，494[MH+]
  85   3-({[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基}氨基}甲基)苯甲酸甲酯     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.55分钟，质谱m/z466，468[MH+]
  86   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[2-(三氟甲基)苄基]脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.78分钟，质谱m/z476，478[MH+]
  87   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(4-氟苄基)脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.58分钟，质谱m/z426，428[MH+]
  88   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(2-氟苄基)脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.55分钟，质谱m/z426，428[MH+]
  89   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(4-异丙氧基苄基)脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.73分钟，质谱m/z466，468[MH+]
  90   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(2，4-二甲氧基苄基)脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.59分钟，质谱m/z468，470[MH+]
  91   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.60分钟，质谱m/z452，454[MH+]
  92   N-[2-(4-叔丁氧基苯基)乙基]-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.84分钟，质谱m/z494，496[MH+]
 93  N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(噻吩-2-基甲基)脲     实施例43  LC-MS(系统A)：Rt2.58分钟，质谱m/z414[MH+]
 94  N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(2-噻吩-2-基乙基)脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.54分钟，质谱m/z428，430[MH+]
 95  N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[3-(二甲基氨基)苄基]脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.26分钟，质谱m/z451，453[MH+]
 96  N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-丙基脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.26分钟，质谱m/z360，362[MH+]
 97  N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[2-(甲硫基)苄基]脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.67分钟，质谱m/z454，456[MH+]
 98  N-(4-氰基苄基)-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.47分钟，质谱m/z433，435[MH+]
 99  2-{[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}-N-甲基乙磺酰胺     实施例43  LC-MS(系统A)：Rt2.35分钟，质谱m/z438[MH+]
 100  N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(4-羟基丁-2-炔基)脲     实施例43  LC-MS(系统A)：Rt2.14分钟，质谱m/z386[MH+]
 101  N-烯丙基-N′-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲     实施例50  LC-MS(系统A)：Rt2.40分钟，手性制备HPLC，洗脱剂20％乙醇/正庚烷，Rt9.3分钟
 102  N-丁-3-烯基-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲     实施例43  LC-MS(系统A)：Rt2.40分钟，质谱m/z372[MH+]
 103  N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[2-(吡咯烷-1-基磺酰基)乙基]脲     实施例43  LC-MS(系统A)：Rt2.19分钟，质谱m/z479[MH+]
 104  N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基脲     实施例43  LC-MS(系统A)：Rt2.81分钟，质谱m/z452[MH+]
 105  4-({[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯     实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.65分钟，质谱m/z466[MH+]
 106  4-({[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)-N-(1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺     实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.61分钟，质谱m/z570，572[MH+]
 107  N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-({5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}甲基)脲     实施例136  LC-MS(系统A)：Rt1.95分钟，质谱m/z455，457[MH+]
 108  N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[(3-甲氧基异噻唑-5-基)甲基]脲     实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.52分钟，质谱m/z445，447[MH+]
 109  N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]脲     实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.35分钟，质谱m/z429，431[MH+]
 110  N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-     实施例  LC-MS(系统A)：Rt2.40分钟，
 [(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]脲   136  质谱m/z439，441[MH+]
  111  5-({[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)烟酰胺   实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.10分钟，质谱m/z452，454[MH+]
  112  N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(吡嗪-2-基甲基)脲   实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.14分钟，质谱m/z410，412[MH+]
  113  N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(1，3-噻唑-2-基甲基)脲   实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.26分钟，质谱m/z415，417[MH+]
  114  N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]脲   实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.34分钟，质谱m/z429，431[MH+]
  115  2-({[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸甲酯   实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.49分钟，质谱m/z487，489[MH+]
  116  N-[(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲   实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.45分钟，质谱m/z489，491[MH+]
  117  N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)脲   实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.26分钟，质谱m/z448，450[MH+]
  118  N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-({5-[(二甲基氨基)甲基]噻吩-2-基}甲基)脲   实施例136  LC-MS(系统A)：Rt1.98分钟，质谱m/z471，473[MH+]
  119  N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(2-呋喃基甲基)脲   实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.42分钟，质谱m/z398，400[MH+]
  120  N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]脲   实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.21分钟，质谱m/z414，416[MH+]手性分析HPLC，洗脱剂30％EtOH/正庚烷(0.1％TFA)，Rt9.99分钟和12.75分钟
  121  N-丁-3-炔基-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲   实施例43  LC-MS(系统A)：Rt2.32分钟，质谱m/z370[MH+]
  122  N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[3-(苯基磺酰基)丙基]脲   实施例43  LC-MS(系统A)：Rt2.46分钟，质谱m/z500[MH+]
实施例123：4-({[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酸化合物与N，N，N-三乙胺(1∶1)
在20℃，将氢氧化钠(0.09g)加入到经搅拌的实施例105(0.522g)在水(5ml)和甲醇(5ml)的混合物中的溶液中，并在20℃继续搅拌18小时。通过加入2M氢氧化钠水溶液将该混合物的pH调节至6左右，将该混合物以两等份上样于离子交换柱(10g经甲醇预调节的IsoluteSCX)。先用甲醇(3柱体积)，然后用10％三乙胺的甲醇溶液(2柱体积)洗脱，真空蒸发第一基本流分，得到为黄褐色固体的题述化合物(0.468g)。
LCMS(系统A)Rt2.60分钟，质谱m/z452[MH+]。实施例124：4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺盐酸盐
将4.0M氯化氢的1，4-二噁烷(2.0ml)溶液加入到经搅拌的实施例54(0.100g)的甲醇(10ml)溶液中，并在22℃持续搅拌1小时。在氮气流下蒸发溶剂，并将残余物重新溶解于甲醇(4ml)。加入甲苯(4ml)，再次在氮气流下蒸发溶剂。将残余物重新溶于甲醇(4ml)中，加入甲苯(4ml)，再次在氮气流下蒸发溶剂。将白色残余物在乙醚中研磨，并在氮气流下蒸发溶剂，然后真空干燥，得到为白色固体的题述化合物(0.117g)。
LCMS(系统A)Rt2.25分钟，质谱m/z451[MH+]。1H NMR(D6 DMSO)：11.45δ( 1H，br.s，NH+)，7.97-7.92δ( 2H d+br.s，芳族CH+NH)7.82δ( 2H，AA′BB′，2x芳族CH)，7.76δ( 1H，d，芳族CH)，7.59δ( 1H，dd，芳族CH)，7.32δ( 1H，br.s，NH)7.28δ( 2H，AA′BB′，2x芳族CH)，6.62，6.28δ( 2H，2xv.br.s，CONH2)，4.35δ( 2H，AB，CH2)，4.25δ( 2H，s，CH2)， 3.95δ( 1H，dd，CH)，3.88-3.79δ( 2H，m，2xCH)，3.28δ( 1H，br.d，CH)，3.25-3.18δ( 2H，br.m，2xCH)，3.09δ( 1H，dd，CH)，3.00δ( 1H，br.m，CH)，2.78δ( 1H，m，CH)实施例125：N-{[(2S)-4-(2，3-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-丙-2-炔基脲
将中间体22(0.024g)的二氯甲烷(1ml)溶液与中间体20(0.033g)和N，N-二异丙基乙基胺(0.022ml)一起在23℃搅拌3小时。真空除去溶剂，将残余物通过固相萃取(Isolute SCX磺酸柱)提纯，先用甲醇然后用10％0.880氨的甲醇溶液洗脱。真空浓缩基本流分，将残余物溶于二氯甲烷(5ml)中，用苯乙烯异氰酸甲酯树脂(Argonaut technologies，0.256g，1.43mmol/g)振荡该溶液16小时。排出溶液，留下树脂，用二氯甲烷(8ml)洗涤树脂，将合并的滤液和洗涤液真空浓缩，得到淡黄色胶状物题述化合物(0.02g)。
LC/MS(系统A)Rt2.17分钟，质谱m/z356[MH+]。实施例126：N-({(2S)-4-[(5-氯噻吩-2-基)甲基]吗啉-2-基}甲基)-N′-丙-2-炔基脲
实施例126以类似于实施例125的方式由中间体23(0.030g)制备。进一步通过硅胶固相萃取柱(1g Varian Bond Elut)进行提纯，用0-5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到为澄清胶状物的题述化合物(0.025g)。
LC/MS(系统A)Rt1.95分钟，质谱m/z328[MH+]。实施例127：N-{[(2S)-4-(3-氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-丙-2-炔基脲
实施例127以类似于实施例125的方式由中间体19(0.029g)制备。进一步通过硅胶固相萃取柱(1g Varian Bond Elut)进行提纯，用0-5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到为澄清胶状物的题述化合物(0.021g)。
LC/MS(系统A)Rt1.93分钟，质谱m/z322[MH+]。
实施例128-130
  化合物名     制备类似于  特征数据
 128   3-({[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)-N，N-二甲基苯甲酰胺     实施例131  LC-MS(系统A)：Rt2.32分钟，质谱m/z479，481[MH+]
 129   3-({[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)-N-乙基苯甲酰胺     实施例131  LC-MS(系统A)：Rt2.33分钟，质谱m/z479，481[MH+]
 130   N-环丙基-3-({[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲苯甲酰胺     实施例131  LC-MS(系统A)：Rt2.34分钟，质谱m/z491，493[MH+]
实施例131：4-({[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)-N-甲基苯甲酰胺
将实施例123(0.050g)、1-羟基苯并三唑(0.066g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.116g)在N，N-二甲基甲酰胺(4.2ml)中搅拌，并将N，N-二异丙基乙基胺(0.132ml)加入该混合物中。在20℃持续搅拌直至得到澄清溶液。将2.0M甲胺的四氢呋喃(0.379ml)溶液加入一部分该混合物(1.0ml)中，将该混合物在20℃、氮气下搅拌17小时。将该混合物以两等份上样于离子交换柱(2×2g经甲醇预调节的Isolute SCX)。用甲醇(3柱体积)洗脱，随后用10％0.880氨的甲醇溶液(2柱体积)洗脱，真空蒸发基本流分，得到粗产物。通过在硅胶柱(8g)上经Biotage快速层析提纯，用100∶8∶1二氯甲烷/乙醇/0.880氨洗脱，得到为白色固体的题述化合物(0.0124g)。
LCMS(系统A)Rt2.22分钟，质谱m/z465[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂15％乙醇的正庚烷溶液，Rt24.0分钟和27.7分钟。
实施例132-135
  化合物名   制备类似于    特征数据
 132   4-({[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)-N，N-二甲基苯甲酰胺   实施例131    LC-MS(系统A)：Rt2.30分钟，质谱m/z479，481[MH+]
 133   4-({[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)-N-乙基苯甲酰胺   实施例131    LC-MS(系统A)：Rt2.28分钟，质谱m/z479，481[MH+]
 134   N-环丙基-4-({[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基}苯甲酰胺   实施例131    LC-MS(系统A)：Rt2.26分钟，质谱m/z491，493[MH+]
 135   N-{[3-(4-氯苯基)异噁唑-5-基]甲基}-N′-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲   实施例136    LC-MS(系统A)：Rt2.98分钟，质谱m/z509，511[MH+]
实施例136：N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]脲
在22℃，将中间体30(0.041g)加入到经搅拌的中间体29(0.110g)的N，N二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，并加入N，N-二异丙基乙基胺(0.052mol)。搅拌20小时后，将该混合物以两等份上样于离子交换柱(10g经甲醇预调节的Isolute SCX)。用甲醇(3柱体积)洗脱，随后用10％0.880氨的甲醇溶液(2柱体积)洗脱，真空蒸发第一基本流分，得到粗产物。通过在硅胶(8g)上经Biotage快速层析提纯，用100∶8∶1二氯甲烷/乙醇/0.880氨洗脱，得到为白色固体的题述化合物(0.0828g)。
LC/MS(系统A)Rt2.19分钟，质谱m/z414[MH+]。
手性分析HPLC，洗脱剂30％乙醇/0.1％三氟乙酸的正庚烷溶液，Rt10.1分钟。
实施例137-144
  化合物名     制备类似于 特征数据
  137   4-(2-{[({[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}乙基)苯磺酰胺     实施例136 LC-MS(系统A)：Rt2.38分钟，质谱m/z501，503[MH+]
  138   3-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)-N-甲基苯甲酰胺     实施例136 LC-MS(系统A)：Rt2.28分钟，质谱m/z465，467[MH+]
  139   N-环丙基-3-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯磺酰胺     实施例136 LC-MS(系统A)：Rt2.57分钟，质谱m/z527，529[MH+]
  140   N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]脲     实施例136 LC-MS(系统A)：Rt2.33分钟，质谱m/z429，431[MH+]
  141   N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(1，3-噻唑-2-基甲基)脲     实施例136 LC-MS(系统A)：Rt2.23分钟，质谱m/z415，417[MH+]
  142   N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-{[3-(4-甲氧基苯基)异噁唑-5-基]甲基}脲     实施例136 LC-MS(系统A)：Rt2.73分钟，质谱m/z505，507[MH+]
  143   4-({[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯     实施例43 LC-MS(系统A)：Rt2.69分钟，质谱m/z515[MH+]
  144   N-环丙基-4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯磺酰胺     实施例136 LC-MS(系统A)：Rt2.54分钟，质谱m/z527，529[MH+]
实施例145：N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[3-(乙基磺酰基)丙基]脲
将中间体40(0.0225g)和N，N-二异丙基乙基胺(0.021ml)加入到中间体10(0.044g)的二氯甲烷(3ml)溶液中，将该混合物在22℃振荡19小时。加入甲酰基聚苯乙烯清洗树脂(2.95mmol/g，0.02g)，将该混合物振荡2小时。过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤树脂，将滤液直接上样于磺酸离子交换柱(2g Isolute SCX)。用甲醇洗脱，随后用10％0.880氨的甲醇溶液洗脱，得到粗产物(0.04g)。通过硅胶(VarianBond Elut 1g柱)层析提纯，用二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯和丙酮洗脱，得到题述化合物(0.029mg)。
LC-MS(系统A)Rt2.22分钟，质谱m/z452[MH+]。
实施例146-159
  化合物名     制备类似于  特征数据
 146   N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[3-(异丙基磺酰基)丙基]脲     实施例145  LC-MS(系统A)：Rt2.30分钟，质谱m/z466[MH+]
 147   N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[3-(丙基磺酰基)丙基]脲     实施例145  LC-MS(系统A)：Rt2.34分钟，质谱m/z466[MH+]
 148   N-[3-(叔丁基磺酰基)丙基]-N′-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲     实施例145  LC-MS(系统A)：Rt2.41分钟，质谱m/z480[MH+]
 149   4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)-N-甲基苯甲酰胺     实施例57  LC-MS(系统A)：Rt2.28分钟，质谱m/z465[MH+]手性分析HPLC，洗脱剂15％乙醇的正庚烷溶液，在230nm检测，Rt29.7分钟
 150   N-环丙基-4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺     实施例57  LC-MS(系统A)：Rt2.38分钟，质谱m/z491[MH+]
 151   4-{[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸乙酯     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.61分钟，质谱m/z473[MH+]
 152   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基}甲基}-N′-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.05分钟，质谱m/z430，432[MH+]
  153   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-四氢-2H-吡喃-4-基脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.42分钟，质谱m/z358[MH+]
  154   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(2-吗啉-4-基乙基)脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt1.76分钟，质谱m/z431[MH+]
  155   4-[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]哌嗪-1-羧酸乙酯     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.36分钟，质谱m/z459[MH+]
  156   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}吗啉-4-甲酰胺     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.12分钟，质谱m/z388[MH+]
  157   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-4-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酰胺     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.77分钟，质谱m/z481[MH+]
  158   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-4-甲基哌啶-1-甲酰胺     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.56分钟，质谱m/z400[MH+]
  159   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪-1-甲酰胺     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.31分钟，质谱m/z481[MH+]
实施例160：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]脲
将甲磺酰氯(0.009ml)加入到中间体16(0.04g)和N，N-二异丙基乙基胺(0.048ml)的二氯甲烷(3ml)溶液中。将该溶液在23℃搅拌5小时。真空除去溶剂，将残余物通过固相萃取(Isolute SCX磺酸柱)进行提纯，先用甲醇洗脱，随后用10％0.880氨的甲醇溶液洗脱，得到为淡黄色胶状物的题述化合物(0.034g)。
LC/MS(系统A)Rt2.5分钟，质谱m/z479[MH+]。实施例161：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-{1-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)磺酰基]哌啶-4-基}脲
实施例161以类似于实施例160的方法进行制备。
LC-MS(系统A)Rt2.86分钟，质谱m/z561[MH+]。实施例162：N-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲
将苯甲酰氯(0.014ml)加入到中间体16(0.04g)和N，N二异丙基乙基胺(0.048ml)的二氯甲烷(3ml)溶液中。将该溶液在23℃搅拌5小时。真空除去溶剂，将残余物通过固相萃取(Isolute SCX磺酸柱)提纯，先用甲醇洗脱，随后用10％0.880氨的甲醇溶液洗脱。真空浓缩基本流分，用硅胶固相萃取柱(1g Varian Bond Elut)进一步提纯残余物，依次用二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和甲醇洗脱，得到为澄清胶状物的题述化合物(0.024g)。
LC/MS(系统A)Rt2.63分钟，质谱m/z506[MH+]。
实施例163-168
  化合物名     制备类似于  特征数据
  163   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[4-(甲基磺酰基)苄基]脲     实施例47  LC-MS(系统A)：Rt2.61分钟，质谱m/z486[MH+]
  164   N′-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N-(3-羟基丙基)-N-吡啶-2-基脲     实施例43  LC-MS(系统A)：Rt2.19分钟，质谱m/z453[MH+]
  165   N-(2-{[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}乙基)甲磺酰胺     实施例43  LC-MS(系统A)：Rt2.33分钟，质谱m/z439[MH+]
  166   4-{[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}丁酰胺     实施例43  LC-MS(系统A)：Rt2.21分钟，质谱m/z403[MH+]
  167   (2E)-4-{[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}丁-2-烯酸化合物与N，N，N-三乙胺(1∶1)     实施例43  LC-MS(系统A)：Rt2.18分钟，质谱m/z402[MH+]
  168   N-(2-{[({[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基}氨基}乙基)乙酰胺     实施例43  LC-MS(系统A)：Rt2.06分钟，质谱m/z403[MH+]
实施例169：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}硫代吗啉-4-甲酰胺
将1，4-噻噁烷(0.02g)和N，N-二异丙基乙基胺(0.04ml)加入到中间体10(0.08g)的二氯甲烷(2ml)溶液中。将该混合物在23℃搅拌16小时，真空蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(3ml)中，并用聚苯乙烯异氰酸甲酯树脂(Argonaut Technologies，0.14g，1.45mmol/g)振荡该溶液2小时。排出溶液，留下树脂，用二氯甲烷(6ml)和甲醇(3ml)洗涤树脂，将合并的滤液和洗液真空浓缩。通过固相萃取(Isolute SCX磺磺酸柱)进一步提纯残余物，先用甲醇随后用10％0.880氨的甲醇溶液洗脱，得到淡黄色胶状物的题述化合物(0.065g)。
LCMS(系统A)Rt2.55分钟，质谱m/z404[MH+]。
实施例170-174
  化合物名     制备类似于  特征数据
  170   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(1，1-二氧代四氢噻吩-3-基)脲     实施例43  LC-MS(系统A)：Rt2.35分钟，质谱m/z436[MH+]
  171   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-四氢-2H-噻喃-4-基脲     实施例43  LC-MS(系统A)：Rt2.65分钟，质谱m/z418[MH+]
  172   N-{(4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[1-(4-氟苯基)乙基]脲     实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.89分钟，质谱m/z440，442[MH+]
  173   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(1-甲基-1-苯基乙基)脲     实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.96分钟，质谱m/z436，438[MH+]
  174   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[(2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基)甲基]脲     实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.10分钟，质谱m/z430，432[MH+]
实施例175：N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}硫代吗啉-4-甲酰胺1，1-二氧化物
在23℃、氮气下，将过硫酸氢钾制剂(oxone)(0.135g)加入到实施例169(0.06g)的甲醇∶水(10∶1，4ml)溶液中，将该混合物搅拌18小时。真空除去甲醇，用亚硫酸钠溶液(5％，5ml)稀释水层，将产物萃取进二氯甲烷(8ml)中。将有机层用盐水(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，得到白色固体的题述化合物(0.055g)。
LC/MS(系统A)Rt2.34分钟，质谱m/z436[MH+]。
实施例176-181
  化合物名     制备类似于  特征数据
  176   N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-甲酰胺     实施例43  LC-Ms(系统A)：Rt2.24分钟，质谱m/z465[MH+]
 177  N-{[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-2-(4-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺   实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.19分钟，质谱m/z463，465[MH+]
 178  N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]脲   实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.55分钟，质谱m/z466，468[MH+]
 179  N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-1，3，4，5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-甲酰胺   实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.69分钟，质谱m/z448，450[MH+]
 180  N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-苯氧基脲   实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.57分钟，质谱m/z410，412[MH+]
 181  N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(2-苯氧基乙基)脲   实施例136  LC-MS(系统A)：Rt2.64分钟，质谱m/z438，440[MH+]
实施例182：N-{[1-(环丙基羰基)哌啶-4-基]甲基}-N′-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}脲
将环丙烷碳酰氯(0.014ml)加入到中间体18(0.54g)和N，N-二异丙基乙基胺(0.063ml)的二氯甲烷(2ml)溶液中。将该溶液在23℃搅拌3小时。真空除去溶剂，通过固相萃取(Isolute SCX磺酸柱)提纯残余物，先用甲醇后用10％0.880氨的甲醇溶液洗脱。真空浓缩基本流分，将残余物进一步用硅胶固相萃取柱(1g Varian Bond Elut)提纯，用0-1％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到澄清胶状物的题述化合物(0.023g)。
LC/MS(系统A)Rt2.35分钟，质谱m/z483[MH+]。实施例183：N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]甲基}脲
将甲磺酰氯(0.013ml)加入到中间体18(0.054g)和N，N-二异丙基乙基胺(0.063ml)的二氯甲烷(2ml)溶液中。将该溶液在23℃搅拌16小时。真空除去溶剂，通过固相萃取(Isolute SCX磺酸柱)提纯残余物，先用甲醇后用10％0.880氨的甲醇溶液洗脱，得到澄清胶状物的题述化合物(0.035g)。
LC/MS(系统A)Rt2.34分钟，质谱m/z493[MH+]。实施例184：4-({[({[4-(3，4-二氯苄基)-1，4-氧杂氮杂环庚-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺
在0℃，向1，1′-羰基二咪唑(0.041g)的二氯甲烷(2ml)溶液中滴加入中间体41(0.079g)的二氯甲烷(2ml)溶液。将该混合物在0℃搅拌1小时，在22℃搅拌1小时，再冷却至大约0℃，滴加4-氨基甲基苯甲酰胺(0.041g)在二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的1∶1混合物(4ml)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌1小时，在22℃搅拌1小时，并以两等份上样于离子交换柱(2g经甲醇预调节的Isolute SCX)。先用甲醇(3柱体积)洗脱，随后用10％0.880氨的甲醇溶液(2柱体积)洗脱，真空蒸发基本流分，得到粗产物。通过在硅胶柱(8g)上的Biotage快速层析提纯，用150∶8∶1二氯甲烷/乙醇/0.880氨洗脱，得到白色固体的题述化合物(0.0186g)。
LCMS(系统A)Rt2.22分钟，质谱m/z465[MH+]实施例185：4-[({[({(2S)-4-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]羰基}氨基)甲基]苯甲酰胺，异构体II
在5ml管形瓶(Pierce Reacti-VialTM)中，用N，N-二异丙基乙基胺(0.021ml)处理中间体35(0.045g)的二氯甲烷(1ml)溶液，随后用4-氨基甲基苯甲酰胺(0.017g)进行处理。将该混合物在氮气下密封，并在室温下搅拌18小时。然后将该溶液上样用于经甲醇预处理过的磺酸离子交换柱(2g Isolute SCX)。该柱用甲醇(7柱体积)洗脱，随后用10％0.880氨的甲醇溶液(3柱体积)洗脱，合并基本流分，并真空浓缩，得到黄色胶状物。进一步通过硅胶(Varian Bond Elut 1g柱)层析提纯，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到黄色胶状物的题述化合物(0.036g)。
LC/MS(系统A)Rt2.25分钟，质谱m/z465[MH+]实施例186：4-[({[({(2S)-4-[1-(3，4-二氯苯基)乙基]吗啉-2-基}甲基)氨基]羰基}氨基)甲基]苯甲酰胺，异构体I
在5ml管形瓶(Pierce Reacti-VialTM)中，用N，N-二异丙基乙基胺(0.021ml)处理中间体34(0.045g)的二氯甲烷(1ml)溶液，随后用4-氨基甲基苯甲酰胺(0.017g)进行处理。将该混合物在氮气下密封，并在室温下搅拌18小时。然后将该溶液上样于经甲醇预处理过的磺酸离子交换柱(2g Isolute SCX)。该柱用甲醇(7柱体积)洗脱，随后用10％0.880氨的甲醇溶液(3柱体积)洗脱，合并基本流分，并真空浓缩，得到黄色胶状物。进一步通过硅胶(Varian Bond Elut 1g柱)层析提纯，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到黄色胶状物的题述化合物(0.036g)。
LC/MS(系统A)Rt2.27分钟，质谱m/z465[MH+]。实施例187：4-{[({[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}-N-甲基丁酰胺
将N，N′-羰基二咪唑(0.0132g)加入到经搅拌的中间体26(0.030g)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，将该混合物在22℃、氮气下搅拌40分钟。加入甲胺(2.0M的四氢呋喃溶液，0.102ml)，在22℃继续搅拌17小时。将该混合物直接上样于磺酸离子交换柱(2g Isolute SCX)，用甲醇洗脱，随后用10％0.880氨的甲醇溶液洗脱，得到胶状物(0.042g)。通过硅胶(1g Varian Bond Elut柱)层析提纯，用氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇洗脱，得到胶状物(0.025g)，将其进一步通过质量定向的制备HPLC提纯，得到无色胶状物的题述化合物(7.2mg)。
LC-MS(系统A)Rt2.11分钟，质谱m/z417[MH+]。实施例188：3-{[({[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}-N-甲基丙烷-1-磺酰胺
实施例188以类似于实施例189的方法制备。
LC-MS(系统A)：Rt2.20分钟，质谱m/z453[MH+]。实施例189：N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-(3-(吡咯烷-1-基磺酰基)丙基]脲
在室温、氮气下，将中间体28(0.027g)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)和二氯甲烷(2ml)中的含有N，N-二异丙基乙基胺(0.041ml)的溶液加入到经搅拌的中间体13(0.051g)的无水二氯甲烷(2ml)溶液中，将该混合物在室温下搅拌21小时。将所得混合物直接上样于磺酸离子交换柱(2g Isolute SCX)，并先用甲醇(6柱体积)洗脱，随后用10％880氨的甲醇溶液(3柱体积)洗脱；蒸发甲醇/氨部分，得到粗产物(0.063g)。通过硅胶(2g Varian Bond Elut柱)层析提纯，用氯仿、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇洗脱，得到胶状物的题述化合物(0.036g)。
LC-MS(系统A)Rt2.41分钟，质谱m/z493[MH+]。生物学数据
在CCR-3结合和/或嗜酸性粒细胞趋化性测定(测定(a)和(b))中测试所述实施例化合物，得出以下结果：
  实施例   CCR-3结合测定(pIC50)        CCR-3嗜酸性粒细胞趋化性测定(fpKi)
  2        7.31
  3   7.16
  4        7.35
  5   6.93
  8        6.94
  13        6.39
  14   6.18
  16   6.13
  18        5.84
  19        5.96
    21     6.02
    22     6.02
    23     6.08
    25     6.00
    26     5.85
    34     5.70
    37     5.42
    38     5.72
    44     4.98
    47     7.18
    48     7.41
    52     8.75
    54     7.96     7.8
    57     8.01
    136     7.8     8.3
    149     7.8     7.8
还在CCR-3结合测定(测定(a))中测试了实施例1、6-7、9-12、15、17、20、24、27-33、35-36、39-43、45-46、49-51、53、55-56、58-135、137-148和150-189的化合物并且得到大于5.0的pIC50值。
当在卵清蛋白致敏的豚鼠体内模型(测定(c)；0.2-20mg/kg)中进行测试时，实施例14显示出对肺嗜曙红细胞增多和支气管反应过度的抑制性。
在整个说明书和随后的权利要求书中，除非本文另外要求，措词“包含”和类似的说法如“包括”和“含有”可以理解为意味着包括一个指定的整数或者步骤或者一组整数但是不排除任何其它的整数或者步骤或者一组整数或者步骤。

Claims (26)

1.一种式(I)的化合物及其盐和溶剂合物，
Figure A0181964800021
其中：
R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、芳基-SO2-Y1-、C1-6烷基-G-Y1-、杂芳基-G-芳基-Y1-、J1-SO2-Y1-、R17O(CO)-C2-6链烯基-Y1-、R17NHCO-Y1-、R17NHSO2-Y1-、C2-6炔基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-、J1-Y1-、J1-CO-Y1-、芳基-CO-Y1-或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，所述C2-6炔基和C2-6炔基-Y1可任选被-OR17基团取代，所述C2-6链烯基可任选被一个或多个-COOR17基团取代，并且所述环烷基或环烯基可以任选被一个或多个羟基或C1-6烷基取代；
R2代表氢或任选被羟基取代的C1-6烷基；
R3代表氢或C1-6烷基；
或者R1和R2可与它们所连接的氮原子一起形成式J2的基团，其中所述氮原子取代X1或X2；
t代表0或1。
X代表亚乙基或式CReRf的基团，其中Re和Rf独立代表氢或C1- 4烷基或者Re和Rf可与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基；
R4和R5独立代表氢或C1-4烷基；
Z代表键、CO、SO2、CR10R7(CH2)n、(CH2)nCR10R7、CHR7(CH2)nO、CHR7(CH2)nS、CHR7(CH2)nOCO、CHR7(CH2)nCO、COCHR7(CH2)n或SO2CHR7(CH2)n；
R6代表C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、杂芳基、芳基-C2-6链烯基、-CN或式-Y2-J3的基团；
R7代表氢、C1-4烷基、CONR8R9或COOC1-6烷基；
a和b代表1或者2，从而a+b代表2或者3；
G代表-SO2-、-SO2NR18-、-NR18SO2-、-NR18CO-、CO或-CONR18-；
n代表0-4的整数；
M代表与单环芳基或单环杂芳基稠合的C3-8环烷基或C3-8环烯基；
J1、J2和J3独立代表式(K)的部分：
Figure A0181964800031
其中X1代表氧、NR11或硫，X2代表CH2、氧、NR12或硫，m1代表1-3的整数，m2代表1-3的整数，条件是m1+m2在3-5的范围内，还有一个条件是当X1和X2都代表氧、NR11、NR12或硫时，m1和m2不能都小于2，其中K由一个或多个以下的基团任选取代：-Y3-芳基、-Y3-杂芳基、-Y3-CO-芳基、-COC3-8环烷基、-Y3-CO-杂芳基、-C1-6烷基、-Y3-COOC1-6烷基、-Y3-COC1-6烷基、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR15R16、-Y3-CONR15R16、羟基、氧代基、-Y3-SO2NR15R16、-Y3-SO2C1-6烷基、-Y3-SO2芳基、-Y3-SO2杂芳基、-Y3-NR13C1-6烷基、-Y3-NR13SO2C1-6烷基、-Y3-NR13CONR15R16、-Y3-NR13COOR14或-Y3-OCONR15R16，并任选稠合到单环芳基或杂芳基环上；
R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14独立代表氢或C1-6烷基；R15和R16独立代表氢或C1-6烷基或者R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成吗啉、哌啶或吡咯烷环；
R17和R18独立代表氢或C1-6烷基；
W代表饱和或不饱和、非芳族5-7元含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子的环，任选被一个或多个C1-6烷基、卤素或羟基取代；
Y1、Y2和Y3独立代表键或式-(CH2)pCRcRd(CH2)q-的基团，其中Rc和Rd独立代表氢或C1-4烷基或者Rc和Rd可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-8环烷基，p和q独立代表0-5的整数，其中p+q是0-5的整数。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、芳基-SO2-Y1-、C1-6烷基-G-Y1-、J1-SO2-Y1-、R17O(CO)-C2-6链烯基-Y1-、C2-6炔基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-、J1-Y1-、J1-CO-Y1-、芳基-CO-Y1-或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，所述C2-6炔基和C2-6炔基-Y1可任选被-OR17基团取代，并且所述环烷基或环烯基可任选被一个或多个羟基或C1-6烷基取代；
R2代表氢或C1-6烷基；和
J1、J2和J3独立代表式(K)部分：其中X1代表氧、NR11或硫，X2代表CH2、氧、NR12或硫，m1代表1-3的整数，m2代表1-3的整数，条件是m1+m2在3-5的范围内，还有一个条件是当X1和X2都代表氧、NR11、NR12或硫时，m1和m2不能都小于2，其中K由一个或多个以下的基团任选取代：-Y3-芳基、-Y3-杂芳基、-Y3-CO-芳基、-Y3-CO-杂芳基、-C1-6烷基、-Y3-COOC1-6烷基、-Y3-COC1-6烷基、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR15R16、-Y3-CONR15R16、羟基、氧代基、-Y3-SO2NR15R16、-Y3-SO2C1-6烷基、-Y3-SO2芳基、-Y3-SO2杂芳基、-Y3-NR13C1-6烷基、-Y3-NR13SO2C1-6烷基、-Y3-NR13CONR15R16、-Y3-NR13COOR14或-Y3-OCONR15R16，并任选稠合到单环芳基或杂芳基环上。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中R1代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、芳基-Y1-、杂芳基-Y1-、芳基-(O)t-芳基-Y1-、芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-芳基-Y1-、杂芳基-(O)t-杂芳基-Y1-、C2-6链烯基-Y1-、芳基-O-Y1-、杂芳基-O-Y1-、C1-6烷基-SO2-Y1-、M-Y1-、-Y1-J1、-Y1-CO-J1或C3-8环烷基-Y1-或C3-8环烯基-Y1-，该环烷基或环烯基可任选被一个或多个羟基或C1-6烷基取代；
R2代表氢或C1-6烷基；
Z代表键、CO、CR10R7(CH2)n、CHR7(CH2)nO、CHR7(CH2)nS、CHR7(CH2)nOCO、CHR7(CH2)nCO；以及
J1、J2和J3独立代表式(K)部分：
Figure A0181964800051
其中X1代表氧、氮、NR11或硫，X2代表CH2、氧、氮、NR12或硫，m1代表1-3的整数，m2代表1-3的整数，条件是m1+m2在3-5的范围内，还有一个条件是当X2代表氧、氮、NR12或硫时，m1和m2不能都小于2，其中K任选被一个或多个以下的基团取代：-Y3-芳基、-Y3-杂芳基、-Y3-CO-芳基、-Y3-CO-杂芳基、-C1-6烷基、-Y3-COOC1-6烷基、-Y3-COC1-6烷基、-Y3-W、-Y3-CO-W、-Y3-NR15R16、-Y3-CONR15R16、羟基、氧代基、-Y3-SO2NR15R16、-Y3-SO2C1-6烷基、-Y3-SO2芳基、-Y3-SO2杂芳基、-Y3-NR13C1-6烷基、-Y3-NR13SO2C1-6烷基、-Y3-NR13CONR15R16、-Y3-NR13COOR14或-Y3-OCONR15R16，并任选稠合到单环芳基或杂芳基环上。
4.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物，其中R1代表芳基-Y1-或杂芳基-Y1-。
5.权利要求4的式(I)化合物，其中R1代表任选取代的苯基-Y1-或四唑基-Y1-，所述苯基和四唑基可被任选取代。
6.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物，其中Y1代表-CH2-。
7.权利要求1的式(I)化合物，其中X代表亚甲基。
8.权利要求1的式(I)化合物，其中a和b都代表1。
9.权利要求1或3的式(I)化合物，其中Z代表CO、CHR7(CH2)n、CHR7(CH2)nO、CHR7(CH2)nS、CHR7(CH2)nOCO或CHR7(CH2)nCO。
10.权利要求9的式(I)化合物，其中Z代表CH2。
11.权利要求1的式(I)化合物，其中R6代表任选被一个或多个卤原子取代的苯基。
12.权利要求11的式(I)化合物，其中R6代表3，4-二氯苯基。
13.如实施例1-189中所述的权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其任一种的盐或溶剂合物。
14.权利要求13的式(I)化合物，该化合物为4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)苯甲酰胺或其盐或溶剂合物。
15.权利要求13的式(I)化合物，该化合物为N-{[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}-N′-[(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基]脲或其盐或溶剂合物。
16.权利要求13的式(I)化合物，该化合物为4-({[({[(2S)-4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2-基]甲基}氨基)羰基]氨基}甲基)-N-甲基苯甲酰胺或其盐或溶剂合物。
17.一种药用组合物，该组合物包含与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体相混合的权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
18.用作药物的权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
19.权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制造用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
20.一种治疗或预防炎性疾病例如哮喘的方法，该方法包括给予患者有效量的权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
21.一种制备权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
(a)使式(II)的化合物或其被护衍生物其中R1、R2、R3、R4、R5、X、a和b如权利要求1中所定义，与式L1-Z-R6的化合物反应，其中Z和R6如权利要求1中所定义，L1代表适当的离去基团；或
(b)形成其中R2代表氢的式(I)化合物，包括使式(III)化合物或其被护衍生物
Figure A0181964800072
其中R3、R4、R5、R6、Z、X、a和b如权利要求1中所定义，与式R1-N＝C＝O的化合物反应，其中R1如权利要求1中所定义；或
(c)使式(IV)的化合物或其被护衍生物其中R3、R4、R5、R6、Z、X、a和b如权利要求1中所定义，并且L2代表适当的离去基团，与式(V)的化合物或其被护衍生物反应，其中R1和R2如权利要求1中所定义；或
(d)使式(VI)的化合物或其被护衍生物其中R1和R2如权利要求1中所定义，并且L3代表适当的离去基团；与式(III)的化合物或其被护衍生物反应；或
(e)将被护的式(I)化合物脱保护；或
(f)互变为其它的式(I)化合物。
22.一种制备权利要求1-16中任一项所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
(g)形成式(I)的化合物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成式J2的基团，其中所述氮原子取代X1或X2，包括使式(IV)的化合物或其被护衍生物与式J2H的化合物反应，条件是式J2H的化合物具有游离的-NH基团；或
(h)形成式(I)的化合物，其中Z代表CR10R7(CH2)n，其中R10代表氢，其包括使式(II)的化合物或其被护衍生物与式R7CO(CH2)nR6的化合物反应，随后还原得到的亚胺；或
(i)形成式(I)的化合物，其中R1代表C1-6烷基-G-Y1-，其中G代表-NR18CO-，包括使式(VII)的化合物或其被护衍生物其中R2、R3、R4、R5、R6、Y1、X、Z、a和b如权利要求1中所定义，与式C1-6烷基-NHR18的化合物反应。
23.一种式(II)的化合物或其被护衍生物或其盐或溶剂合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、a和b如权利要求1中所定义。
24.一种式(III)的化合物或其被护衍生物或其盐或溶剂合物，
Figure A0181964800092
其中R3、R4、R5、R6、Z、X、a和b如权利要求1中所定义。
25.一种式(IV)的化合物或其被护衍生物或其盐或溶剂合物，
Figure A0181964800093
其中R3、R4、R5、R6、Z、X、a和b如权利要求1中所定义，并且L2代表适当的离去基团。
26.一种式(VII)的化合物或其被护衍生物或其盐或溶剂合物，其中、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、X、Z、a和b如权利要求1中所定义。
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