KR20030040510A - 염증 질환 치료에 유용한 화합물 - Google Patents

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폴 마틴 고어
리 앤드류 해리슨
시몬 틴비 호즈슨
덩컨 브루스 쥬드
수잔 일레인 킬링
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그라엠 마이클 로버트슨
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Abstract

본 발명에 따라, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, a, b 및 Z가 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 신규한 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 포뮬레이션 및 염증 질환 치료용 요법에서의 그 용도를 제공한다.

Description

염증 질환 치료에 유용한 화합물 {COMPOUNDS USEFUL IN THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES}
염증은 조직 손상 또는 미생물 침습에 대한 1차 반응으로서, 내피로의 백혈구 유착, 혈관외유출 및 조직내에서의 활성화를 특징으로 한다. 백혈구 활성화는 독성 산소종 (예를 들어, 수퍼옥사이드 음이온)의 발생 및 과립 생성물 (예를 들어, 퍼옥시다제 및 프로테아제)의 방출을 일으킬 수 있다. 순환성 백혈구로는 호중구, 호산구, 호염기구, 단구 및 림프구가 있다. 다양한 형태의 염증은 다양한 유형의 침윤성 백혈구를 수반하며, 특정 프로파일은 조직내에서의 유착 분자, 사이토카인 및 화학주성 인자 발현의 프로파일에 의해 조절된다.
백혈구의 1차적인 기능은 침습하는 생물체, 예를 들어 세균 및 기생충으로부터 숙주를 방어하는 데에 있다. 조직이 손상되거나 감염되면, 백혈구를 순환으로부터 침범된 조직내로 국부적으로 동원하는 일련의 과정이 일어난다. 백혈구 동원은 외래 세포 또는 사멸 세포의 순차적인 파괴 및 식작용 후에 조직 복구 및 염증 침윤물의 분해를 가능하게 하도록 조절된다. 그러나, 만성 염증 상태의 경우, 동원은 종종 부적절하고, 분해는 부적합하게 조절되며, 염증 반응은 조직 파괴를 일으킨다. 천식의 특징인 기관지 염증이 세포 매개성 면역의 특수한 형태를 나타낸다는 증거가 많아지고 있으며, 상기 면역 형태에서 Th2 T 림프구에 의해 방출된 IL-4 및 IL-5와 같은 사이토카인 생성물은 과립구, 특히 호산구 및 보다 적은 정도로 호염기구의 축적 및 활성화를 조화시킨다. 세포독성 염기성 단백질, 향염증성 (pro-inflammatory) 매개물질 및 산소 라디칼의 방출을 통해, 호산구는 점막 상해를 발생시키고, 기관지 반응항진의 기초가 되는 메카니즘을 개시시킨다. 따라서, Th2 세포 및 호산구의 동원 및 활성화를 차단하는 것은 천식에서 항염증 특성을 나타낼 것으로 여겨진다. 또한, 호산구는 비염, 습진, 과민성 대장증후군 및 기생충 감염과 같은 기타 질병 유형에 관련되어 왔다.
케모카인은 백혈구의 통행 및 동원에 관여하는 소형 단백질의 거대 패밀리이다 (참조: Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)). 이들은 아주 다양한 세포에 의해 방출되며, 호산구, 호염기구, 호중구, 대식구, T 및 B 림프구를 포함하는 다양한 세포 유형을 유인하여 활성화시키는 작용을 한다. 케모카인의 두 가지 주요 패밀리는 CXC- (α) 및 CC- (β) 케모카인이며, 이는 케모카인 단백질의 아미노 말단 근처의 두 개의 보존되는 시스테인 잔기의 간격에 따라 분류된다. 케모카인은 G-단백질 커플링되는 7개의 막통과-도메인 단백질의 패밀리에 속하는 특정 세포 표면 수용체에 결합한다 (참조: Luster, 1998). 케모카인의 활성화는, 다른 반응들 중에서, 세포내 칼슘의 증가, 세포 모양의 변화, 세포 유착 분자의 발현 증가, 탈과립 및 세포 유주의 촉진 (화학주성)을 초래한다.
현재까지, CC 케모카인 수용체 중에 9개 구성원이 확인되었다 (CCR-1 내지 CCR-9). 본 발명에 특히 중요한 수용체는 CC-케모카인 수용체-3 (CCR-3)이며, 이는 호산구에서 주로 발현되고, 호염기구, 비만세포 및 Th2 세포에서도 발현된다 (Luster, 1998). RANTES, MCP-3 및 MCP-4와 같은 CCR-3에서 작용하는 케모카인은 호산구를 동원하고 활성화시키는 것으로 알려져 있다. 특히 관심을 끄는 것은 CCR-3에 특이적으로 결합하는 에오택신 및 에오택신-2 이다. CCR-3 케모카인의 위치결정 및 기능은 이들이 천식과 같은 알레르기성 질환의 발생에서 중추적인 역할을 함을 나타내준다. 따라서, CCR-3는 염증성 알레르기 반응에 관여하는 모든 주요 세포 유형에서 특이적으로 발현된다. CCR-3에서 작용하는 케모카인은 염증성 자극에 대한 반응으로 발생하여 이러한 세포 유형을 염증 부위로 동원하고 이 부위에서 이들을 활성화시키는 작용을 한다 (참조: Griffiths et al., J. Exp. Med., 179, 881-887 (1994), Lloyd et al., J. Exp. Med., 191, 265-273 (2000)). 또한, 항-CCR-3 모노클로날 항체는 호산구와의 에오택신 상호작용을 완벽하게 억제하는 반면 (Heath, H. et al., (1997) J. Clin. Invest. 99 (2), 178-184), CCR-3 특이적 케모카인인 에오택신에 대한 항체는 천식의 동물 모델에서 기관지 반응항진 및 폐 호산구증가증 둘 모두를 감소시켰다 (Gonzalo et al., J. Exp. Med., 188, 157-167 (1998)). 따라서, 다양한 계열의 증거는 CCR-3 수용체 길항제가 여러가지 염증 질환의 치료에 관해 치료적 용도를 지닐 것으로 보인다는 것을 나타내준다.
CCR-3 길항제에 관한 다수의 특허 출원이 본원의 출원일 전에 공개되었다. 예를 들어, EP 0 903 349, FR 2785902, WO 00/29377, WO 00/31032 및 WO 00/31033(이들 모든 출원의 명의는 에프.호프만-라-로쉐 아게 (F.Hoffmann-La-Roche AG) 임)에는 본 발명의 화합물과 모두 구별되는 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진 기초 화합물이 기재되어 있다.
WO 99/55324, WO 00/04003, WO 00/27800, WO 00/27835, WO 00/27843, WO 00/41685 및 WO 00/53172 (모두 스미스클라인 비이참 코포레이션 (SmithKline Beecham Corporation)의 명의임)에는 본 발명의 화합물과 무관한 CCR-3 길항제로서의 다양한 화합물이 기재되어 있다.
WO 00/34278 (Toray Industries Inc.)에는 케모카인 억제제로서의 융합된 트리아졸로 유도된 화합물이 기재되어 있다.
WO 00/35449, WO 00/35451, WO 00/35452, WO 00/35453, WO 00/35454, WO 00/35876 및 WO 00/35877 (Du Pont Pharmaceuticals Company)에는 CCR-3 길항제로서의 N-우레이도알킬 및 헤테로시클릭 피페리딘 화합물이 기재되어 있다.
WO 00/51607 및 WO 00/51608 (Merck & Co. Inc.)에는 일련의 케모카인 수용체 활성의 피롤리딘 조절물질이 기재되어 있다.
WO 00/53600 (Banyu Pharmaceutical Co. Ltd.)에는 CCR-3 수용체의 억제제로서의 피페리딘 유도체가 기재되어 있다.
WO 01/14333 (AstraZeneca UK Ltd.)에는 케모카인 수용체 활성의 조절물질로서의 치환된 피페리딘 화합물이 기재되어 있다.
EP 0 760 362 (Nisshin Flour Milling Co. Ltd.)에는 소화기 계통 질환의 치료에 유용한 것으로 기술되어 있는 모르폴리노알킬우레아 유도체가 기재되어 있다.
JP 04208267A (Mitsui Seiyaku Kogyo KK)에도 모르폴리노알킬우레아 유도체가 기재되어 있으며, 이는 연동운동을 활성화시키고 위장 기능을 개선시키기 위한 진토제로서 유용한 것으로 기술되어 있다.
EP 243959A (Dainippon Pharm KK)에는 위장 운동성 향상제로서 유용한 O-치환된 N-모르폴리닐-알킬-벤즈아미드 유도체가 기재되어 있다.
J0 1117-882A (Dainippon Pharm KK)에는 진토제로서 유용한 헤테로시클릭 모르폴리닐 알킬레닐 카르복사미드 유도체가 기재되어 있다.
WO 00/71518 (Sepracor Inc)에는 동통, 약물 중독 및 귀울림의 치료에 유용한 모르폴리노알킬아미드 유도체가 기재되어 있다.
WO 97/48695 및 WO 97/48397 (Klinge Pharma Gmbh)에는 세포증식억제성의 면역조절제 또는 면역억제제로서 유용한 피리딜 알칸, 알켄 및/또는 알킨산 아미드 화합물이 기재되어 있다.
문헌 [Kato et al., (1992) Chem. Pharm. Bull. 40(3), 652-660], [Kato et al., (1991) J. Med. Chem. 34(2), 616-624] 및 [Kato et al., (1990) J. Med. Chem. 33(5), 1406-1413]에는 선택적이고 효능있는 가스트로카이네틱 (gastrokinetic) 작용제로서 기술되어 있는 일련의 모르폴린 벤즈아미드가 기재되어 있다.
본 발명은 신규 화합물, 이들을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 약제학적 포뮬레이션 및 이들의 치료적 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 호산구의 유주/화학주성을 차단함으로써 항염증 특성을 달성하는 신규한 CCR-3 길항제 화합물 군을 발견하였다. 따라서, 이러한 화합물은 특히 호산구, 호염기구 및 Th2-세포 유형이 관련된 질병에서 이들 세포에 의해 유도되는 조직 상해를 방어하는 데에 있어서 잠재적 치료 이익을 지니며, 특히 상기 질병으로는 기관지 천식, 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염을 포함하지만 이들에 제한되지 않는 알레르기성 질환이 있다.
염증 질환에서의 중요한 역할 이외에, 케모카인 및 이들의 수용체는 감염성 질환에서도 역할을 한다. 포유류 사이토메갈로바이러스, 포진 바이러스 및 폭스 바이러스는 케모카인 수용체 동족체를 발현하며, 이들은 RANTES 및 MCP-3와 같은 인간 CC 케모카인에 의해 활성화될 수 있다 (참조: Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 8, 741-748, 1997). 또한, CXCR-4, CCR-5 및 CCR-3와 같은 인간 케모카인 수용체는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)와 같은 미생물에 의한 포유류 세포의 감염을 위한 보조 수용체로서 작용할 수 있다. CCR-3는 HIV-1의 특정한 임상 균주에 대한 보조 수용체의 역할을 하고, 바이러스 진입을 용이하게 해준다 (참조: Choe, H. et al., Cell, 1996, 85, 1135-1148). CCR-3에 대한 중요한 리간드인 에오택신은 HIV 진입의 프로세스를 차단하였다. 따라서, CCR-3 길항제를 포함하는 케모카인 수용체 길항제는 HIV에 의한 CCR-3 발현 세포의 감염을 차단하거나 사이토메갈로바이러스와 같은 바이러스에 의한 면역 세포성 반응의 조작을 방지하는 데에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 가지 양태에 따르면, 본 발명자들은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이들의 염 및 용매화합물을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴-Y1-, 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, 아릴-SO2-Y1-, C1-6알킬-G-Y1-, 헤테로아릴-G-아릴-Y1-, J1-SO2-Y1-, R17O(CO)-C2-6알케닐-Y1-, R17NHCO-Y1-, R17NHSO2-Y1-, C2-6알키닐-Y1-, C2-6알케닐-Y1-, 아릴-O-Y1-, 헤테로아릴-O-Y1-, C1-6알킬-SO2-Y1-, M-Y1-, J1-Y1-, J1-CO-Y1-, 아릴-CO-Y1- 또는 C3-8시클로알킬-Y1- 또는 C3-8시클로알케닐-Y1- 을 나타내고, 여기서 C2-6알키닐 및 C2-6알키닐-Y1은 -OR17그룹으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, C2-6알케닐은 하나 이상의 -COOR17그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 하나 이상의 히드록실 또는 C1-6알킬 그룹에의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
R2는 수소이거나 히드록시 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알킬을 나타내고;
R3는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내거나;
R1및 R2는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 결합하여 화학식 J2(여기서, 상기 질소 원자는 X1또는 X2로 치환된다)의 그룹을 형성하고;
t는 0 또는 1을 나타내고,
X는 에틸렌 또는 화학식 CReRf의 그룹을 나타내며, 여기서 Re및 Rf는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내거나 Re및 Rf는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-8시클로알킬 그룹을 형성하고;
R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Z는 결합, CO, SO2, CR10R7(CH2)n, (CH2)nCR10R7, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO, CHR7(CH2)nCO, COCHR7(CH2)n또는 SO2CHR7(CH2)n을 나타내고;
R6는 C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C2-6알케닐-, -CN 또는화학식 -Y2-J3의 그룹을 나타내고;
R7은 수소, C1-4알킬, CONR8R9또는 COOC1-6알킬을 나타내고;
a 및 b는 a와 b의 합이 2 또는 3을 나타내도록 1 또는 2를 나타내고;
G는 -SO2-, -SO2NR18-, -NR18SO2-, -NR18CO-, CO 또는 -CONR18-을 나타내고;
n은 0 내지 4의 정수를 나타내고;
M은 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴 그룹에 융합된 C3-8시클로알킬 또는 C3-8시클로알케닐 그룹을 나타내고;
J1, J2및 J3는 독립적으로 하기 화학식 (K)의 부분을 나타내고:
상기 식에서, X1은 산소, NR11또는 황을 나타내고, X2는 CH2, 산소, NR12또는 황을 나타내고, m1은 1 내지 3의 정수를 나타내고, m2는 1 내지 3의 정수를 나타내며 (단, m1과 m2의 합은 3 내지 5이고, X1및 X2둘 모두가 산소, NR11, NR12또는 황을 나타내는 경우 m1과 m2는 둘 모두 2 이상이어야 한다), 여기서 K는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 -Y3-아릴, -Y3-헤테로아릴, -Y3-CO-아릴, -COC3-8시클로알킬, -Y3-CO-헤테로아릴, -C1-6알킬, -Y3-COOC1-6알킬, -Y3-COC1-6알킬, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR15R16, -Y3-CONR15R16, 히드록시, 옥소, -Y3-SO2NR15R16, -Y3-SO2C1-6알킬, -Y3-SO2아릴, -Y3-SO2헤테로아릴, -Y3-NR13C1-6알킬, -Y3-NR13SO2C1-6알킬, -Y3-NR13CONR15R16, -Y3-NR13COOR14또는 -Y3-OCONR15R16그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 모노시클릭 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않으며;
R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
R15및 R16은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내거나, R15및 R16은 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 결합하여 모르폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리를 형성할 수 있고;
R17및 R18은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
W는 하나 이상의 C1-6알킬, 할로겐 또는 히드록시 그룹으로 치환되거나 치환되지 않는, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 비방향족 5 내지 7원 고리를 나타내고;
Y1, Y2및 Y3는 독립적으로 단일 결합 또는 화학식 -(CH2)pCRcRd(CH2)q- 의 그룹을 나타내며, 여기서 Rc및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내거나 Rc및 Rd는 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-8시클로알킬 그룹을 형성하고, p 및 q는 독립적으로 0 내지 5의 정수를 나타내며, 여기서 p와 q의 합은 0 내지 5의 정수를 나타낸다.
언급될 수 있는 특정한 화학식 (I)의 화합물 군은 상기 정의한 바와 같으며, 단, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I)a의 화합물 및/또는 화학식 (I)b의 화합물이 아니다:
상기 식에서, R2'는 수소 또는 저급 알킬 (특히, C1-4알킬)을 나타내고; R3'는 수소를 나타내고; X'는 메틸렌 또는 에틸렌을 나타내고; a' 및 b'는 둘 모두 1을 나타내고; R4'및 R5'는 둘 모두 수소를 나타내고; 부분 -Z'-R6'는 할로벤질을 나타낸다 (화학식 (I)a의 화합물은 JP 04208267A에 기재되어 있다);
상기 식에서, R1"는 수소 원자, C1-6알킬 그룹, C3-6시클로알킬 그룹, C3-6시클로알킬C1-4알킬 그룹, 아릴 그룹 또는 아릴C1-4알킬 그룹을 나타내며 (특히, 아릴은 페닐 또는 나프틸을 나타낸다), 여기서 아릴 그룹 또는 아릴C1-4알킬 그룹의 아릴 부분은 할로겐 원자, C1-6알킬 그룹, C1-6알콕시 그룹, C1-6알콕시카르보닐 그룹 또는 아미노 그룹으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고; R2"는 수소를 나타내고; R3"는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고; X"는 메틸렌을 나타내고; a" 및 b"는 둘 모두 1을 나타내고; R4"및 R5"는 둘 모두 수소를 나타내며; 부분 -Z"-R6"는 C1-6알킬 그룹, 아릴C1-4알킬 그룹 (특히, 아릴은 페닐 또는 나프틸을 나타낸다), 헤테로아릴C1-4알킬 그룹 (특히, 헤테로아릴은 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 또는 1H-인돌-3-일을 나타낸다), 아릴옥시C2-5알킬 그룹 또는 피롤리디닐카르보닐C1-4알킬 그룹을 나타내고, 상기 그룹의 아릴 부분은 할로겐 원자, C1-6알킬 그룹, C1-6알콕시 그룹, C1-6알콕시카르보닐 그룹 또는 아미노 그룹으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다 (화학식 (I)b의 화합물은 EP0760362A1에 기재되어 있다).
화합물의 바람직한 세트는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다: R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴-Y1-, 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, 아릴-SO2-Y1-, C1-6알킬-G-Y1-, J1-SO2-Y1-, R17O(CO)-C2-6알케닐-Y1-, C2-6알키닐-Y1-, C2-6알케닐-Y1-, 아릴-O-Y1-, 헤테로아릴-O-Y1-, C1-6알킬-SO2-Y1-, M-Y1-, J1-Y1-, J1-CO-Y1-, 아릴-CO-Y1- 또는 C3-8시클로알킬-Y1- 또는 C3-8시클로알케닐-Y1-을 나타내고, 여기서 C2-6알키닐 및 C2-6알키닐-Y1은 -OR17그룹으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 하나 이상의 히드록실 또는 C1-6알킬 그룹으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
J1, J2및 J3는 독립적으로 하기 화학식 (K)의 부분을 나타낸다:
상기 식에서, X1은 산소, NR11또는 황을 나타내고, X2는 CH2, 산소, NR12또는 황을 나타내고, m1은 1 내지 3의 정수를 나타내고, m2는 1 내지 3의 정수를 나타내며 (단, m1과 m2의 합은 3 내지 5이고, X1및 X2둘 모두가 산소, NR11, NR12또는 황을 나타내는 경우 m1과 m2는 둘 모두 2 이상이어야 한다), 여기서 K는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 -Y3-아릴, -Y3-헤테로아릴, -Y3-CO-아릴, -Y3-CO-헤테로아릴, -C1-6알킬, -Y3-COOC1-6알킬, -Y3-COC1-6알킬, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR15R16, -Y3-CONR15R16, 히드록시, 옥소, -Y3-SO2NR15R16, -Y3-SO2C1-6알킬, -Y3-SO2아릴, -Y3-SO2헤테로아릴, -Y3-NR13C1-6알킬, -Y3-NR13SO2C1-6알킬, -Y3-NR13CONR15R16, -Y3-NR13COOR14또는 -Y3-OCONR15R16그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 모노시클릭 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않는다.
화합물의 바람직한 서브세트는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다: R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴-Y1-, 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, C2-6알케닐-Y1-, 아릴-O-Y1-, 헤테로아릴-O-Y1-, C1-6알킬-SO2-Y1-, M-Y1-, -Y1-J1, -Y1-CO-J1또는 C3-8시클로알킬-Y1- 또는 C3-8시클로알케닐-Y1-을 나타내고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 하나 이상의 히드록실 또는 C1-6알킬 그룹으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며;
R2는 수소 또는 C1-6알킬을 나타내고;
Z는 결합, CO, CR10R7(CH2)n, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO, CHR7(CH2)nCO를 나타내고;
J1, J2및 J3는 독립적으로 하기 화학식 (K)의 부분을 나타낸다:
상기 식에서, X1은 산소, 질소, NR11또는 황을 나타내고, X2는 CH2, 산소, 질소, NR12또는 황을 나타내고, m1은 1 내지 3의 정수를 나타내고, m2는 1 내지 3의 정수를 나타내며 (단, m1과 m2의 합은 3 내지 5이고, X2가 산소, 질소, NR12또는 황을 나타내는 경우 m1과 m2는 둘 모두 2 이상이어야 한다), 여기서 K는 하나 이상(예를 들어, 1개 또는 2개)의 -Y3-아릴, -Y3-헤테로아릴, -Y3-CO-아릴, -Y3-CO-헤테로아릴, -C1-6알킬, -Y3-COOC1-6알킬, -Y3-COC1-6알킬, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR15R16, -Y3-CONR15R16, 히드록시, 옥소, -Y3-SO2NR15R16, -Y3-SO2C1-6알킬, -Y3-SO2아릴, -Y3-SO2헤테로아릴, -Y3-NR13C1-6알킬, -Y3-NR13SO2C1-6알킬, -Y3-NR13CONR15R16, -Y3-NR13COOR14또는 -Y3-OCONR15R16그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않고, 모노시클릭 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리에 융합되거나 융합되지 않는다.
'아릴'에 대한 언급은 모노시클릭 카르보시클릭 방향족 고리 (예를 들어, 페닐) 및 바이시클릭 카르보시클릭 방향족 고리 (예를 들어, 나프틸)에 대한 언급을 포함하고, '헤테로아릴'에 대한 언급은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 및 바이시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리에 대한 언급을 포함한다. '헤테로아릴'에 대한 언급은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 및 바이시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리에 대한 언급을 포함하는 것으로 또한 확대해석될 수 있다. 모노시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리의 예로는 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴이 있다. 모노시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리의 추가의 예로는 피라지닐, 테트라졸릴 또는 이미다졸릴이 있다. 바이시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리의 예로는 퀴놀리닐 또는 인돌릴이 있다. 바이시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리의 추가의 예로는 벤즈이미다졸릴이 있다. 바이시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리의 그 밖의 추가의 예로는 디히드로벤조푸라닐 및 피롤로피리디닐이 있다. 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 방향족 고리는, 예를 들어 하나 이상의 C1-6알킬, C2-6알케닐, 할로겐, C1-6알콕시, 시아노, 히드록시, 니트로, 아미노, W, -N(CH3)2, -NHCOC1-6알킬, -OCF3, -CF3, -COOC1-6알킬, -OCHF2, -SCF3, -CONR19R20, -SO2NR19R20(여기서, R19및 R20는 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬을 나타낸다), -NHSO2CH3, -SO2CH3또는 -SCH3그룹으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 방향족 고리의 추가의 치환기는 -COOH 일 수 있다. 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 방향족 고리의 그 밖의 추가의 치환기는 -CH2N(CH3)2또는 하나 이상의 -SH 그룹일 수 있으며, 상기 그룹은 =S 그룹을 형성하도록 토토머화될 수 있는 것으로 인식될 것이다.
그룹 M의 예로는 테트라히드로나프탈레닐이 있다.
그룹 W의 예로는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐이 있으며, 이는 하나 이상의 C1-6알킬, 할로겐 또는 히드록시 그룹으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
그룹 J1의 예로는 N-(COOCH2CH3)-피페리딘-4-일, N-(CH3)-피페리딘-4-일, N-(COCH3)-피페리딘-4-일, 피롤리딘-1-일, 테트라히드로피란-4-일 또는 N-모르폴리닐이 있다. 그룹 J1의 추가의 예로는 N-(시클로프로필카르보닐)-피페리딘-4-일, N-(메틸술포닐)-피페리딘-4-일, 티오피라닐 및 테트라히드로티에닐이 있다.
그룹 J2의 예로는 (4-페닐)-피페리딘-1-일, (4-COOCH2CH3)-피페라진-1-일, (2-(3-히드록시-피롤리딘-1-일-메틸)-피페리딘-1-일, N-모르폴리닐, (4-N(CH3)2)-피페리딘-1-일, (4-(3-플루오로페닐)-피페라진-1-일, (4-(4-플루오로페닐)-피페라진-1-일, (4-피리미디닐)-피페라진-1-일, (4-CH3)-피페라진-1-일, (4-CONH2)-피페리딘-1-일, (3,3-디메틸)-피페리딘-1-일, (4-COCH3)-피페라진-1-일, (4-(1-피롤리디닐-카르보닐메틸))-피페라진-1-일, (4-히드록시)-피페리딘-1-일, (4-메틸)-피페리딘-1-일, (4-(2-푸라닐-카르보닐))-피페라진-1-일, (4-벤질)-피페라진-1-일 또는 (3-CH3SO2CH2-)-모르폴린-1-일이 있다. 그룹 J2의 추가의 예로는 티오모르폴리닐, 피롤리디닐 및 벤즈아제피닐이 있다.
그룹 J3의 예로는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 인돌리닐이 있다.
알킬에 대한 언급은 상응하는 알킬의 선형 및 분지형 지방족 이성질체에 대한 언급을 포함한다. 알킬렌 및 알콕시에 대한 언급은 유사하게 해석되어야 하는 것으로 인식될 것이다.
C3-8시클로알킬에 대한 언급은 상응하는 알킬의 모든 알리시클릭 (분지형을 포함한다) 이성질체에 대한 언급을 포함한다.
바람직하게, R1은 C1-6알킬(특히, 프로필), C2-6알케닐(특히, C2-6알케닐은 하나 이상의 -COOR17기, 예를 들어, -HC=CH-COOH에 의해 치환된다), C2-6알키닐, 아릴-Y1-, 헤테로아릴-Y1-(특히, 헤테로아릴은 티아졸릴, 인돌릴, 푸라닐, 디히드로벤조푸란, 옥소이미다졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티옥소디히드로이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피롤로피리디닐), 아릴-(O)t-아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-(특히, 아릴은 페닐을 나타내고, 헤테로아릴은 티아디아졸릴, 피라졸릴 또는 이속사졸릴을 나타낸다), 헤테로아릴-(O)t-아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, C2-6알케닐-Y1-, 아릴-O-Y1-(특히, 아릴은 페닐을 나타낸다), 헤테로아릴-O-Y1-, C1-6알킬-SO2-Y1-(특히, C1-6알킬은 에틸, 프로필, -CH(CH3)2또는 -C(CH3)3를 나타낸다), M-Y1-, J1-Y1-, J1-CO-Y1-, 아릴-SO2-Y1-, C1-6알킬-G-Y1-(특히, C1-6알킬은 메틸을 나타내고, G는 -NR18CO-, -CONR18-, -NR18SO2- 또는 -SO2NR18-을 나타낸다), 헤테로아릴-G-아릴-Y1-(특히, 아릴은 페닐을 나타내고, 헤테로아릴은 티아졸릴을 나타내고, G는 -NR18SO2-을 나타낸다), J1-SO2-Y1-(특히, J1은 1-피롤리딜을 나타낸다),R17O(CO)-C2-6알케닐-Y1-, R17NHCO-Y1-(특히, R17은 수소를 나타낸다), C2-6알키닐-Y1-(특히 -C≡CH 또는 C2-6알키닐은 -OR17기, 예를 들어, HOCH2-C≡C-로 치환된다), 아릴-CO-Y1-(특히, 아릴은 페닐을 나타낸다), C3-8시클로알킬-Y1- 또는 C3-8시클로알케닐-Y1-을 나타내며, 여기에서, 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 하나 이상의 히드록실 또는 C1-6알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, C2-6알키닐-Y-는 -OR17기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
보다 바람직한 R1기는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴-Y1-, 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, C2-6알케닐-Y1-, 아릴-O-Y1-, 헤테로아릴-O-Y1-, C1-6알킬-SO2-Y1-, M-Y1-, J1-Y1-, J1-CO-Y1- 또는 C3-8시클로알킬-Y1- 또는 C3-8시클로알케닐-Y1-을 나타내며, 여기에서, 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 하나 이상의 히드록실 또는 C1-6알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
또한, 보다 바람직하게, R1은 아릴-Y1-, 아릴-O-Y1-, 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-아릴-Y1-, C3-8시클로알킬-Y1-, C2-6알케닐-Y1-, C1-6알킬-SO2-Y1-을 나타내며, 이러한 경우에 특히, 아릴은 하나 이상의 C1-6알킬(특히, 메틸), 할로겐(특히, 염소, 불소 및 브롬), CH3O-, CH3S-, F2CHO-, CH3OC(O)-, -CN, -CF3, CF3-S-, CF3-O- 또는 (CH3)2N- 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내고, 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐 원자(특히 염소)에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐을 나타내고, 시클로알킬은 시클로헥실을 나타낸다. 추가로, 바람직한 페닐 치환기는 -NHCOCH3및 -CONH2를 포함한다. 또한, 추가로 바람직한 페닐 치환기는 -SO2NH2, -CONHCH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -COOH, -CON(CH3)2, -SO2CH3, -CONHCH2CH3, -CONH시클로프로필 및 -SO2NH시클로프로필을 포함한다. 또한, 바람직하게는, R1은 C2-6알키닐-Y1-이다. 특히 바람직한 화합물의 부류는 아릴이 하나 이상의 C1-6알킬(특히, 메틸), 할로겐(특히, 염소, 불소 및 브롬), CH3O-, CH3S-, F2CHO-, CH3OC(O)-, -CN 또는 -CF3기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 나타내는, R1이 아릴-Y1-인 화합물이다. 또한, 매우 바람직한 페닐 치환기는 -NHCOCH3및 -CONH2를 포함한다. 또한, 추가로 매우 바람직한 페닐 치환기는 SO2NH2를 포함한다. 매우 바람직하게는, R1은 또한 C2-6알케닐-Y1-(특히 CH2=CH-Y1-), C3-8시클로알킬-Y1-(특히, 시클로헥실-Y1-) 및 C1-6알킬-SO2Y1-(특히, CH3SO2-Y1-)를 나타낼 것이다. 또한, 매우 바람직하게는, R1은 C2-6알키닐-Y1-(특히 HC≡CH-Y1)을 나타낸다.
특히 바람직한 R1기는 아릴-Y1- 및 헤테로아릴-Y1-이고, 매우 특히, 아릴은 페닐을 나타내고, 헤테로아릴은 6원 모노시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리(매우 특히 테트라졸릴)이고, 각각은 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
헤테로아릴의 바람직한 치환기는 -CH3, -CONH2, -CH2N(CH3)2, 할로겐(특히, 염소), -OCH3, -COOCH3및 -NH2를 포함한다.
매우 특히 바람직한 화합물은 R1이 페닐-Y1-(페닐은 -CONH2또는 -CONHCH3기로 치환된다) 및 테트라졸릴-Y1-(테트라졸릴은 메틸 기로 치환된다)를 나타내는 화합물이다.
바람직하게, Y1은 단일 결합, C1-6알킬렌, 보다 바람직하게는 단일 결합, 메틸렌 또는 에틸렌, 프로필렌, -C(CH3)2- 또는 -CH(CH3)-, 특히 단일 결합, 메틸렌 또는 에틸렌, 매우 바람직하게는 단일 결합 또는 메틸렌, 특히 메틸렌을 나타낸다.
바람직하게, Y2는 단일 결합을 나타낸다.
바람직하게, Y3는 단일 결합을 나타낸다.
바람직하게, R2는 수소, 메틸 또는 히드록시프로필, 보다 바람직하게는 수소 또는 메틸, 특히 수소를 나타낸다.
바람직하게는, R3는 수소 또는 메틸, 특히 수소를 나타낸다.
또한, 바람직하게, R1과 R2는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 화학식 J2의 기를 형성하며, 여기에서 질소 원자는 X1또는 X2를 치환시킨다.
바람직하게, X는 메틸렌을 나타낸다.
바람직하게, R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다. 매우 바람직하게는, R4및 R5는 수소를 나타낸다.
바람직하게, Z는 결합, CO, CR10R7(CH2)n, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO 또는 CHR7(CH2)nCO를 나타낸다.
보다 바람직하게, Z는 결합, CO, CHR7(CH2)n, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO 또는 CHR7(CH2)nCO, 특히 CH2CO, (CH2)2, (CH2)2S, (CH2)2O, (CH2)2OCO,(CH2)3CO, CO, CHR7, 특히, CH2, CHCH3또는 CH2CO, 매우 특히 CH2또는 CH2CO, 특히 CH2를 나타낸다.
바람직하게, R6는 C1-6알킬, C2-6알케닐, CN, 아릴, 헤테로아릴 또는 화학식 -Y2-J3의 기, 매우 바람직하게는 R6는 페닐(하나 이상의 할로겐, 페닐 또는 C2-6알케닐 기로 치환되거나 치환되지 않은), 나프틸, C1-6알킬, C2-6알케닐, CN, 또는 할로겐 또는 C1-6알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않은, O, N 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타낸다. 특히, R6은 페닐(하나 이상의 할로겐(특히, 염소, 불소 또는 요오드), 페닐 또는 3-CH=CH2기로 치환되거나 치환되지 않은), 나프틸, 인돌리닐, 메틸, -CH=CH2, -CN, 또는 할로겐(특히 염소)에 의해 치환되거나 치환되지 않은 티오페닐을 나타낸다. 매우 바람직하게, R6는 인돌리닐(특히, 인돌린-1-일)을 나타내거나, 그 밖에 하나 이상의 할로겐(예를 들어, 염소 또는 불소)기에 의해 치환된 페닐, 특히 디클로페닐, 3-클로로페닐, 5-클로로티오페닐, 4-플루오로페닐 및 3,4-디플루오로페닐, 매우 특히 디클로로페닐, 특히 3,4-디클로로페닐을 나타낸다.
바람직하게, R7은 수소, 메틸, COOC1-6알킬 또는 CONR8R9, 보다 바람직하게는수소, COOC1-6알킬 또는 CONR8R9, 매우 바람직하게는 수소, COOEt 또는 CONR8R9, 특히 수소를 나타낸다.
바람직하게, R8및 R9는 수소를 나타낸다.
바람직하게, R10은 수소를 나타낸다.
바람직하게, R11및 R12은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.
바람직하게, R13및 R14는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.
바람직하게, R15및 R16는 독립적으로 수소 또는 메틸이거나 R15과 R16은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리, 특히 수소 또는 메틸을 형성할 수 있다.
바람직하게, R17은 수소를 나타낸다.
바람직하게, R18은 수소를 나타낸다.
바람직하게, R19및 R20은 독립적으로 수소, C1-6알킬 또는 C3-8시클로알킬, 특히 수소, 시클로프로필 또는 메틸을 나타낸다. 특히, R19및 R20은 수소를 나타낸다.
바람직하게, Rc는 독립적으로 수소 또는 메틸, 특히 수소를 나타낸다.
바람직하게, Rd는 독립적으로 수소 또는 메틸, 특히 수소를 나타낸다.
바람직하게, a 및 b는 둘 모두 1을 나타낸다.
바람직하게, n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
바람직하게, p 및 q는 p+q가 0 내지 2의 정수이고, 보다 바람직하게, p 및 q는 독립적으로 p+q가 0 내지 1의 정수가 되도록 0 또는 1을 나타낸다.
바람직하게, t는 0을 나타낸다.
바람직하게, W는 피롤리디닐 또는 피페리디닐, 특히 피롤리디닐을 나타낸다.
바람직하게, X1은 산소, 질소 또는 NR11을 나타낸다.
바람직하게, X2는 CH2, 산소, 질소 또는 NR12를 나타낸다.
바람직하게, m1및 m2는 m1+ m2가 3 내지 4가 되도록, 독립적으로 1 내지 2의 정수를 나타낸다.
바람직하게, J1은 하나 또는 두개의 COOCH2CH3, -COOtBu, -CH3, -COCH3, -SO2N(CH3)2, -SO2CH3, -CO페닐 또는 3,5-디메틸이속사졸-4-일술포닐기에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 피페리디닐(특히 피페리딘-4-일) 또는 테트라히드로피라닐(특히 테트라히드로피란-4-일)을 나타낸다. 또한, J1은 상기 기재된 바와 같이 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 모르폴리닐, 티오피라닐 또는 테트라히드로티에닐(특히 디옥시도테트라히드로티에닐)을 나타낸다.
J1에 바람직한 치환기에는 -CH2-아릴(특히, 아릴은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 페닐, 예를 들어, 디클로로페닐을 나타낸다), -CO시클로프로필 또는 -Y3-SO2헤테로아릴(특히, 헤테로아릴은 디메틸이속사졸릴을 나타낸다)이 포함된다.
바람직하게, J2는 하나 또는 두개의 페닐, -COOCH2CH3, -N(CH3)2, 플루오로페닐, -CH3, -CONH2, -COCH3, -CH2CO-(N-피롤리디닐), 히드록시, -CO-(2-푸란), 벤질 또는 -CH2SO2CH3에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐(특히 피페리딘-1-일), 모르폴리닐(특히, N-모르폴리닐) 또는 피페라지닐(특히 피페라진-1-일)을 나타낸다. 바람직하게, J2는 또한 유사한 방식으로 치환되거나, 치환되지 않은 티오모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 벤즈아제피닐을 나타낸다.
J2에 대한 다른 바람직한 치환기에는 할로겐(특히 불소), -COOCH2CH3, -CO-푸로일, -SO2CH3, -피리디닐-CH3또는 옥소기가 포함된다.
바람직하게, J3는 인돌리닐, 특히 인돌린-1-일을 나타낸다.
화학식(I)의 화합물의 적합한 염은 생리적으로 허용되는 염 및 화학식(I)의 화합물 및 이의 생리적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있으나 생리적으로 허용되지 않을 수 있는 염을 포함한다. 적합하게는, 산 부가 염은 무기 또는 유기산, 예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 숙시네이트, 락테이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 1-히드록시-2-나프토에이트, 팔모에이트, 메탄술포네이트, 포르메이트 또는 트리플루오로아세테이트로부터 유도될 수 있다. 용매화합물의 예로는 수화물이 포함된다.
화학식(I)의 화합물이 키랄 센터를 함유하는 경우, 본 발명은 개개의 거울상이성질체 뿐만 아니라, 거울상이성질체(라세미 혼합물 포함) 및 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 일반적으로, 화학식(I)의 화합물은 단일 거울상이성질체의 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 염 및 용매화합물은 본원 발명의 또 다른 일면을 구성하는, 하기 기재되는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법은
(a) 하기 화학식(II)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 L1-Z-R5(여기에서, Z 및 R5는 상기 정의된 바와 같으며, L1은 적합한 이탈기를 나타낸다)와 반응시키거나,
(b) 하기 화학식(III)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R1-N=C=O(여기에서, R1은 상기에서 정의된 바와 같다)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하여 R2가 수소를 나타내는 화학식(I)의 화합물을 형성하거나,
(c) 하기 화학식(IV)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 하기 화학식(V)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시키거나,
(d) 하기 화학식(VI)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식(III)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체와 반응시키거나,
(e) 보호된 화학식(I)의 화합물을 탈보호시키거나,
(f) 화학식(I)의 다른 화합물로 상호전환시키는 것을 포함한다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Z, a 및 b는 상기 정의된 바와 같으며,
L2및 L3는 적합한 이탈기를 나타낸다.
또한, 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법은
(g) 화학식(IV)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를, 화학식 J2H의 화합물과 반응시키되, 화학식 J2H의 화합물은 유리 -NH 기를 갖는 것을 포함하여, R1및 R2가 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 화학식 J2의 기를 형성하며, 질소 원자는 X1또는 X2를 치환시키는 화학식(I)의 화합물을 형성하거나,
(h) 화학식(II)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 R7CO(CH2)nR6의 화합물과 반응시키고, 형성된 이민을 환원시키는 것을 포함하여 Z가 CR10R7(CH2)n인화학식(I)의 화합물을 형성하거나,
(i) 하기 화학식(VII)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 화학식 C1-6알킬-NHR18의 화합물과 반응시키는 것을 포함하여, R1이 C1-6알킬-G-Y1-(여기에서, G는 -NR18CO-를 나타낸다)인 화학식(I)의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R2, R3, R4, R5, R6, X, Y1, Z, a 및 b는 상기 정의된 바와 같다.
방법(a)는 적합한 온도(예를 들어, 실온)에서, 임의로 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 불활성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드)의 존재 하에서 수행될 수 있다.
방법(b)는 적합한 온도(예를 들어, 실온)에서 불활성 용매(예를 들어, 디클로로메탄)의 존재 하에서 수행될 수 있다.
방법(c) 및 (d)는 일반적으로 이탈기 L3및 L4가 4-니트로페녹시를 나타낼 수있는 경우에, 적합한 온도(예를 들어, 110℃)에서 적합한 염기(예를 들어, 피리딘)의 존재 하에서 수행될 수 있다. 대안으로, L3및 L4가 4-니트로페녹시를 나타내는 경우, 적합한 조건은 적합한 염기로서 N,N-디이소프로필에틸아민 및 적합한 용매로서 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드의 사용을 포함할 수 있다. 다르게는, L2및 L3가 메리필드 수지 결합된 4-티오페녹시인 경우, 방법(c) 및 (d)는 마이크로파 오븐, 예를 들어, 5분 동안 600W의 전력하에서 적합한 첨가제(예를 들어, N-메틸피롤리디논)과 함께 수행될 수 있다. 다른 적합한 이탈기로는 이미다졸릴이 포함된다. L2및 L3가 이미다졸릴을 나타내는 경우, 적합한 조건은 적합한 온도(예를 들어, 0 내지 22℃)에서 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 1,1'-카르보닐디이미다졸을 사용하는 것을 포함한다.
방법(e)에서, 보호기 및 이를 분리시키기 위한 수단의 예는 문헌(T.W. Greene and P.G.M. Wuts 'Protective Groups in Organic Synthesis'(J. Wiley and Sons, 3rd Ed. 1999))에서 찾아볼 수 있다. 적합한 아민 보호기에는 술포닐(예를 들어, 토실), 아실(예를 들어, 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐) 및 아릴알킬(예를 들어, 벤질)이 포함되며, 이들 보호기는 경우에 따라 가수분해 또는 가수소분해에 의해 분리될 수 있다. 다른 적합한 아민 보호기에는 염기 촉매 가수분해에 의해 분리될 수 있는 트리플루오로아세틸(-COCF3), 또는 산 촉매 가수분해, 예를 들어, 트리플루오로아세트산으로 분리될 수 있는 메리필드 수지 결합된 2,6-디메톡시벤질 기(엘만 링커(Ellman linker)) 또는 2,6-디메톡시-4-[2-(폴리스티릴메톡시)에톡시]벤질과 같은 고체상 수지 결합된 벤질 기가 포함된다.
방법(f)는 에피머화, 산화, 환원, 알킬화, 친핵성 방향족 치환, 에스테르 가수분해 또는 아미드 결합 형성과 같은 통상적인 상호전환 절차를 사용하여 수행될 수 있다. 방법(f)의 대안되는 조건에는 t-부톡시카보닐 기의 부가 또는 분리 및 술포닐화가 포함된다.
방법(g)는 방법(c) 및 (d)에 대해 상기 기술된 조건과 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
방법(h)은 적합한 온도(예를 들어, 실온)에서, 적합한 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 중의 적합한 산(예를 들어, 아세트산) 및 적합한 환원제(예를 들어, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드)의 존재 하에서 수행될 수 있다.
방법(i)은 적합한 온도(예를 들어, 실온)에서, 적합한 커플링제(예를 들어, 1,1'-카보닐디이미다졸) 및 적합한 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드)의 존재 하에서 수행될 수 있다.
R2및 R3가 모두 수소를 나타내고, X가 메틸렌을 나타내고, a 및 b가 1을 나타내고, R4및 R5가 모두 수소를 나타내는, R-이성질체로서 화학식(II)의 화합물은하기 공정에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1은 상기에서 정의된 바와 같으며,
P1은 적합한 보호기(예를 들어, 벤질)이다.
화학식(VIII)의 화합물은 EP 0995746에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
단계(i)는 일반적으로 적합한 온도(예를 들어, 실온)에서 불활성 용매(예를 들어, 디클로로메탄)을 사용하는 것을 포함한다. 단계(ii)는 일반적으로 예를 들어, 암모늄 포르메이트 및 적합한 용매(예를 들어, 에탄올)의 존재 하에 10% 활성 탄소 상의 팔라듐을 사용하는 것을 포함할 수 있는 간단한 탈보호 반응을 포함할 수 있다.
R1이 상기된 바와 같은 S-이성질체로서의 화학식(II)a의 화합물이 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
화학식(IV)의 화합물은 하기 방법으로 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R3, R4, R5, R6, X, a, b 및 Z는 상기 정의된 바와 같고,
L2는 상기된 바와 같은 적합한 이탈기, 예를 들어, 4-니트로페녹시 또는 메리필드 수지(Merrifield resin) 결합된 4-티오페녹시이며,
L4는 L2보다 더 불안정한 이탈기, 예를 들어, 염소 또는 4-니트로페녹시이다.
L2가 4-니트로페녹시이고 L4가 염소인 경우, 단계(i)은 실온과 같은 적합한 온도에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서 수행될 수 있다. L2가 메리필드 수지 결합된 4-티오페녹시이고 L4가 4-니트로페녹시인 경우, 단계(i)은 실온과 같은 적합한 온도에서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매중에서 수행될 수 있다. 또한, L2및 L4가 이미다졸일 수 있는데, 이러한 경우에 단계(i)은 적합한 온도, 예를 들어, 0℃ 내지 22℃에서 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물중에서 1,1'-카르보닐디이미다졸에 의해 수행될 수 있다.
화학식(III)의 화합물은 보호된 형태로 사용될 수 있는데, 예를 들어, R3이 수소인 경우에는 아민기가 보호된다. 적합한 보호기는 상기된 보호기중에서 선택된다.
화학식(III)의 화합물은 하기 방법으로 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R3, R4, R5, R6, X, a, b 및 Z는 상기 정의된 바와 같고,
L1은 적합한 이탈기, 예를 들어, 염소이며,
P2는 적합한 보호기, 예를 들어, -COCF3과 같은 상기된 보호기중 하나이다.
단계(i)은 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 시약, 예를 들어, 요오드화나트륨 및 탄산칼륨의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드를 사용함을 포함한다. 단계(ii)는 보호기에 적절한 통상의 조건하에 탈보호시킴을 포함한다. P2가 COCF3인 경우, 탈보호는 실온에서 탄산칼륨의 존재하에 물 및메탄올을 사용함으로써 달성될 수 있다. Z가 CR10R7(CH2)n인 화학식(III)의 화합물(여기서, R10은 수소이다)은 또한 상기 방법(h)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 화학식(XI)의 화합물을 환원성 아민화시킴으로써 제조될 수 있다.
R3이 수소이고, X가 메틸렌이며, a 및 b가 1이고, R4및 R5가 모두 모르폴린 고리의 5-위치에 결합되는 화학식(III)의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R6및 Z는 상기된 바와 같고,
L1은 적합한 이탈기, 예를 들어, 염소이다.
단계(i)은 50 내지 60℃에서 용매의 존재하에 가열함을 포함한다. 단계(ii)는 질소하에 80℃에서 2-(옥시란-2-일메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온과 함께 가열하고, 이어서, 150℃에서 진한 황산과 함께 교반함을 포함한다.
R3이 H인 화학식(III)의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R4, R5, R6, X, a, b 및 Z는 상기 정의된 바와 같고,
L1은 적합한 이탈기, 예를 들어, 염소이다.
단계(i)은 화학식(XIV; 메리필드 수지)의 화합물을 적합한 온도, 예를 들어, 150℃에서 적합한 용매, 예를 들어, 디메틸술폭시드중의 탄산나트륨과 함께 가열함을 포함한다. 단계(ii)는 화학식(XV)의 화합물을 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 용매, 예를 들어, 테트라히드로푸란의 존재하에 화학식(XVI)의 화합물과 반응시킴을 포함한다. 단계(iii)은 적합한 온도, 예를 들어, 70℃에서 적합한 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 및 적합한 염기, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하고, 이어서, 메리필드 수지 보호기에 적절한 통상의 조건하에탈보호, 예를 들어, 산 촉매작용 가수분해시킴을 포함한다.
화학식(VII)의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R2, R3, R4, R5, R6, Y1, Z, X, a 및 b는 상기 정의된 바와 같고,
L2는 적합한 이탈기, 예를 들어, 4-니트로페녹시이며,
P3은 적합한 보호기, 예를 들어, C1-6알킬, 바람직하게는 t-부틸이다.
단계(i)은 전형적으로 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 염기, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민 및 적합한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄을 사용함을 포함한다.
단계(ii)는 전형적으로 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 시약, 예를 들어, 디옥산중의 4M 염화수소를 사용함을 포함한다.
화학식(V), (VI), (VIII), (X), (XI), (XII), (XIV), (XVI) 및 (XVIII)의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 L1-Z-R6, R1N=C=O, R7CO(CH2)nR6, C1-6알킬-NHR18, 및 J2-H의 화합물이 또한 공지되어 있거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식(II)의 화합물은 표준 보호기 화학, 예를 들어, 모르폴린 NH에 적합한 보호, 예컨대, t-부톡시카르보닐 보호를 적용시키면서 화학식 (I)의 화합물에 대한 상기된 방법과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
보호 및 비보호된 형태의 화학식(II), (III), (IV) 및 (VII)의 화합물 및 이의 염 및 용매 화합물이 또한 본 발명의 특징을 형성한다.
본 발명의 화합물은 다음 검정법에 따라 시험관내 및 생체내 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있다.
(a) CCR-3 결합 검정
CCR-3 경쟁 결합 SPA(scintillation proximity assay: 신틸레이션 친화성 검정)가 CCR-3에 대한 신규한 화합물의 친화성을 검정하는데 이용되었다. CCR-3을 안정적으로 발현하는 K-562 세포로부터 제조된 막(2.5㎍/웰)을 0.25mg/웰의 휘트-검 아글루티닌 SPA(wheat-germ agglutinin SPA) 비드(Amersham)과 혼합하고 4℃에서 1.5 시간 동안 결합 완충액(HEPES 50mM, CaCl21mM, MgCl25mM, 0.5% BSA)중에서 인큐베이트하였다. 인큐베이트 후에, 20 pM의 [125I]에오탁신(Amersham) 및 점점 증가된 농도의 화합물(1pM 내지 30μM)을 가하고, 22℃에서 2 시간 동안 96웰 플레이트(well plate)에서 인큐베이트하여, 마이크로베타 플레이트 계수기(Microbeta plate counter)상에서 계수하였다. 전체 검정 용적은 100㎕였다. 경쟁 결합 데이타는 데이타를 4 가지 변수 논리 방정식에 대입함으로써 분석되었다. 데이타는 적어도 두 실험으로부터의 pIC50평균값([125I]에오탁신 결합을 50%까지 억제하는 화합물 농도의 온도의 음로그(negative logarithm))으로 나타난다.
(b) 호산구 화학주성 검정
화합물을 호산구 화학주성에 대한 억제 효과에 대하여 평가하였다. 호산구는 상기된 바와 같은 밀테니 세포 분리 컬럼(Miltenyi cell separation column) 및 마그네틱 수퍼 맥스 마그넷(magnetic Super Macs magnet)(Motegi & Kita, 1998; J. Immunology. 161:4340-6)을 사용한 표준 CD16 세포 방혈에 의해 사람 말초 혈액으로부터 정제하였다. 세포를 RPMI 1640/10% FCS 용액에 재현탁시키고, 37℃에서 30분 동안 칼세인-AM(calcein-AM: Molecular Probes)과 함께 배양하였다. 인큐베이트 후에, 호산구를 400g에서 5분 동안 원심분리하여 220만/ml로 RPMI/FCS에 재현탁시켰다. 이어서 세포를 37℃에서 30분 동안 점점 증가하는 농도의 화합물(1pM 내지 30μM)의 존재하에 배양시켰다. 대조 반응으로 사용하기 위해서, 세포를 단지 RPMI/FCS와 함께 배양하였다. 효능제 에오탁신(농도 반응 곡선 또는 함수 억제 곡선을 위한 EC80농도)을 96 웰 화학주성 플레이트(5㎛ 필터: Receptor Technologies)의 하부 챔버에 가하였다. 호산구(50㎕의 2백만/세포ml)를 필터 플레이트의 상부 챔버에 가하고, 37℃에서 45분동안 배양하였다. 화학주성 필터의 상부에 잔류하는 세포를 제거하고, 이동한 호산구의 수를 형광 플레이트 판독기상의 플레이트를 판독함으로써 정량하였다. 호산구 화학주성에 대한 화합물의 억제 효과 곡선을 4 가지 변수 논리 방정식에 데이타를 대입함으로써 분석하였다. pKi함수값(fpKi)는 하기 방정식을 이용함으로써 계산되었다[참조: Lazareno & Birdsall, 1995. Br.J.Pharmacol 109: 1110-9].
(c) 기니-피그(Guinea-pig) 오브알부민 모델
기니 피그에서의 호산구 침윤 억제 및 과반응성
문헌[Danahay et al., 1997]에 기재된 방법을 기본으로 하는 방법으로, 난 알부민 민감성 기니 피그에 메피라민(mepyramine)(30mg kg-1복강내)을 투여하여 아나필락시성 기관지 경련을 방지하였다. 오브알부민 도전(0.5%의 오브알부민 용액으로부터 제조된 에어로졸의 10분 흡입) 30분 전에, 10% DMSO 및 90% PEG200에 용해된 시험 화합물을 경구 경로로 투여하였다. 트롬복산 의사 U46619에 대한 기도의 과반응성을 전신 혈량계(Buxco Ltd., USA)를 사용하여 비-제한된 동물에서 오브알부민 도전 24 시간 후에 측정하였다. 기니 피그를 죽여 폐를 세척하였다. 이어서 전체 및 미분 류코사이트 계수를 기관지 폐포 세척액에 대하여 얻고 호산구 축적의 백분율 감소를 측정하였다(Sanjar et al., 1992). 데이타는 비히클 대조 반응의 백분율로 표현된 특정 용량의 억제 효과로 표현되었다.
본 발명의 화합물이 효능적으로 유용하게 소염 효과를 나타내는 질환의 예에는 기관지염(만성 기관지염 포함), 천식(알러젠 유도된 천식성 질환을 포함), 만성 폐색성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease) 및 비염과 같은 호흡기계 질환을 포함한다. 본 발명의 화합물이 효능적으로 유용하게 소염효과를 나타내는 다른 호흡기계 질환은 정맥동염이다. 그 밖의 관련 질환에는 염증성 장질환(예, 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 대장염)을 포함한 장내 염증성 질환과 같은 위장계의 질환, 및 방사능 노출 또는 알러지 노출 속발성의 장내 염증성 질환이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 신장염, 및 건선, 습진, 알러지성 피부염 및 과민성 반응과 같은 피부질환, 및 염증성 원인요소에 의한 중추신경계 질환, 예를 들어, 알쯔하이머병(Alzheimer's disease), 수막염, 다발성 경화증 및 AIDS 치매를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 비측의 폴립증, 결막염 또는 소양증의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 HIV와 같은 바이러스성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 효능적으로 유용한 효과를 내는 또 다른 질환의 예에는 죽상경화증, 말초혈관 질환 및 특발성 과호산구성 증후군과 같은 심혈관 질환이 포함된다. 본 발명의 화합물이 유용하게 이용될 수 있는 그 밖의 질환은 처그-스트라우스 증후군(Churg-strauss syndrome)과 같은 과호산구성 질환이다. 또한, 호산구증가증은 일반적으로 기생충 질환, 특히, 기생충 감염증에서 발견되고, 그로 인해서, 본 발명의 화합물은 과호산구성 질환, 예컨대, 포충증(에키노코쿠스종: Echinococcus sp.), 조충 감염증(테니아종: Taenia sp.), 주혈흡충(주혈흡충증), 및 선충(회충) 감염증, 예컨대; 구충(구충종), 회충, 스트롱질로이디즈속(Strongyloides), 트리키넬라(Trichnella), 특히, 사상충속, 브루지아속(Brugia), 부케리아(Wucheria)(상피병: Elephantiasis)을 포함한 림프성 필라리아사상충증의 질환으로부터 야기된 염증을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 면역억제제로 사용될 수 있으며, 이식후의 동종이식 조직거부, 류머티스 관절염 및 당뇨병과 같은 자가면역질환을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 전이를 억제시키는데 사용될 수 있다.
주로 치료하고자 하는 질환에는 천식, COPD, 및 계절성 및 만성 비염을 포함한 상부 호흡기관계의 염증성 질환이 포함된다. 주로 치료하고자 하는 바람직한 질환에는 천식, 및 계절성 및 만성 비염을 포함한 상부 호흡기관계의 염증성 질환이 포함된다. 또한 주로 치료하고자 하는 또 다른 질환에는 염증성 장 질환과 같은 위장관계의 염증성 질환이 포함된다.
본 기술 분야의 전문가라면 본원에 기재된 치료예들이 예방 뿐만 아니라 발병된 질환의 치료까지 포함한다는 것을 인지할 수 있을 것이다.
상기된 바와 같이, 화학식(I)의 화합물은 의약품, 특히 소염제로 유용하다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징은 의약품, 특히 염증성 질환, 예를 들어, 천식 또는 비염을 앓고 있는 환자를 치료하는데 의약품으로 사용되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 염증성 질환, 예를 들어, 천식 또는 비염을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용되는 약물의 제조에 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 사용하는 것이다.
본 발명의 추가 또는 또 다른 특징으로, 염증성 질환, 예를 들어, 천식 또는 비염을 앓고 있는 사람 또는 동물을 치료하는 방법이 제공되는데, 이러한 방법은 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 상기 사람 또는 동물에게 투여함을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 편리한 방법으로 투여하도록 제형될 수 있으며, 그로 인해서, 또한 본 발명은, 요구되는 경우, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화합물을 포함하는 소염치료용 약제학적 조성물을 본 발명의 범위내에 포함한다.
또한 본 발명은 성분들을 혼합함을 포함하는 약제학적 제형을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어, 경구, 흡입, 비내, 구강내, 장내 또는 직장내 투여용, 바람직하게는 경구 투여용으로 제형될 수 있다.
경구 투여를 위한 정제 및 캡슐은 결합제, 예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 전분 점장제, 셀룰로오즈 또는 폴리비닐 피롤리돈; 충진제, 예를 들어, 락토오즈, 미세결정상 셀룰로오즈, 설탕, 옥수수 전분, 인산갈슘 또는 소르비톨; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를 들어, 감자 전분, 크로스카멜로스 나트륨(croscarmellose sodium) 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 또는 습윤화제, 예컨데, 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 본 발명이 기술분야에 공지된 방법으로 코팅될 수 있다. 경구용 액체 제제는, 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀전, 시럽 또는 엘릭시르제의 형태이거나, 사용전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 혼합하기 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제, 예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오즈, 글루코오스/설탕 시럽, 젤라틴, 히드록시메틸 셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수화된 식용 지방; 에멀전화제, 예를 들어, 레시틴, 소르비탄 모노-올레이트 또는 아카시아; 비수성 비히클(식용 오일을 포함), 예를 들어, 아몬드 오일, 분별증류된 코코넛 오일, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 또는 보존제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르빈산과 같은 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 또한 완충제 염, 향미제, 착색제 및/또는 감미제(예, 만니톨)를 적적하게 함유할 수 있다.
구강 투여용의 경우, 조성물은 통상의 방법으로 제형된 정제 또는 로젠지의 형태일 수 있다.
화합물은 또한, 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상의 좌제용 염기를 함유하는, 좌제로 제형될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 환제 주입 또는 연속적 주입에 의한 장내 투여용의제형될 수 있으며, 예를 들어, 앰플, 비알(vial), 작은 용적의 주사액 또는 미리 충진된 주사기와 같은 단위 용량형 또는 첨가된 보존제를 함유한 다수 용량형로 제조될 수 있다. 조성물은 수성 또는 비수성 비히클중의 용액, 현탁액, 또는 에멀전으로 제형될 수 있으며, 항산화제, 완충제, 항생제 및/또는 강장 조절제와 같은 제형제를 함유할 수 있다. 또한, 활성 성분은 사용전에 적합한 비히클, 예를 들어, 무균의 피로겐 유리 물로 구성시키기 위한 분말형으로 제공될 수 있다. 건조 고형물은 각각의 무균 용기내로 무균의 분말을 무균 충진하거나, 각각의 용기내로 무균 용액을 무균 충진하거나, 동결 건조시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다른 치료제, 예를 들어, 소염제(예컨대, 코르티코스테로이드(예, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 트리암시놀론 아세토니드 또는 부데소니드) 또는 NSAIDs(예, 나트륨 크로모글리케이트, 네도크로밀 나트륨, PDE-4 억제제, 류코트리엔 길항제, iNOS 억제제, 트립타제 및 일라스테이스 억제제, 베타-2 인테그린 길항제 및 아데노신 2a 효능제)) 또는 베타 아드레날린제(예컨대, 살메테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 페노테롤, 또는 터부탈린 및 이의 염), 항히스타민제(예, 메타피릴렌 또는 로라타딘) 또는 항감염제(예, 항생제, 항바이러스제)와 혼합된 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 흡입 또는 비내 경로로 투여되는 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 혼합된 약제학적 조성물은 흡입 또는 비내 경로로 투여될 수 있다는 것을 인지할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 통상적으로, 예를 들어, 0.001 내지 500mg/체중kg, 바람직하게는, 0.01 내지 500mg/체중kg, 더욱 바람직하게는, 0.1 내지 100mg/체중kg의 양으로 일일 1 내지 4회 투여될 수 있다. 정확한 용량은 물론 환자의 상태 및 선택된 특정의 투여경로에 따라 좌우될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유사한 공지 화합물 보다 더 효능적이거나, 더 나은 선택성을 나타내거나, 부작용이 더 적거나, 작용이 더 장시간 동안 지속되거나, 경구경로로 투여되는 경우에 생이용성이 증가하거나, 더 용이하면서 경제적으로 합성되거나, 그 밖의 더 바람직한 특성을 나타낼 수 있다는 이점이 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시될 수 있다:
실시예
일반적인 실험의 설명
표준 자동화 제조용 HPLC 칼럼, 조건 및 용리액
자동화 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(autoprep. HPLC)를, 수펠코(Supelco) + 5㎛(100mm x 22mm 내경) 칼럼을 사용하고 4ml/분의 유량으로 (i) 0.1% 트리플루오로아세트산/물, 및 (ii) 0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴로 구성된 용매의 혼합물로 용리(용리액은 상기 용매 혼합물중의 (ii)의 비율로 표시)시켜 수행하였다.
질량 지시 자동화 제조용 HPLC 칼럼, 조건, 및 용리액
질량 지시 자동화 제조용 고성능 액체 크로마토그래피를, LCABZ+ 5㎛(5cm x10mm 내경) 칼럼을 사용하고, 8ml/분의 유량으로 2용매계, 즉 A) 0.1% 포름산/물, 및 (B) 95% 아세토니트릴 및 0.5% 포름산/물을 사용하는 기울기 용리를 이용하여 수행하였다. 질량 분광분석을 HP1100 다이오드 어레이 검출기(HP1100 Diode Array Detector) 및 애큐러트 플로우 스플리터(Accurate Flow Splitter)와 함께 VG 플랫폼 매스 스펙트로미터(VG Platform Mass Spectrometer)를 사용하여 수행하였다.
LC/MS 시스템
3가지 대안적인 액체 크로마토그래피 질량 분광분석(LC/MS) 시스템이 사용되었다:
시스템 A
이 시스템은 3㎛ ABZ+PLUS (3.3cm x 4.6mm 내경) 칼럼을 사용하고, 용매 A -0.1%(v/v) 포름산 + 0.077%(w/v) 암모늄 아세테이트/물; 및 B - 95:5 아세토니트릴:물 + 0.05%(v/v) 포름산을 사용하여 3ml/분의 유량으로 용리하였다. 하기 기울기 프로토콜이 사용되었다: 0.7분간 100% A; A+B 혼합물, 3.5분간 기울기 프로필 0-100% B; 100% B로 1.1분간 유지; 0.2분 동안 100% A로 복귀.
시스템 B
이 시스템은 3㎛ ABZ+PLUS (3.3cm x 4.6mm 내경) 칼럼을 사용하고, 용매 A -0.1%(v/v) 포름산 + 0.077%(w/v) 암모늄 아세테이트/물; 및 B - 95:5 아세토니트릴:물 + 0.05%(v/v) 포름산을 사용하여 1ml/분의 유량으로 용리하였다. 하기 기울기 프로토콜이 사용되었다: 1.0분간 100% A; A+B 혼합물, 9.0분간 기울기 프로필 0-100% B; 100% B로 3.0분간 유지; 2.0분 동안 100% A로 복귀.
시스템 C
이 시스템은 3㎛ ABZ+PLUS (3.3cm x 4.6mm 내경) 칼럼을 사용하고, 용매 A -0.1%(v/v) 포름산 + 0.077%(w/v) 암모늄 아세테이트/물; 및 B - 95:5 아세토니트릴:물 + 0.05%(v/v) 포름산을 사용하여 1ml/분의 유량으로 용리하였다. 하기 기울기 프로토콜이 사용되었다: 2.0분간 100% A; A+B 혼합물, 20분간 기울기 프로필 0-100% B; 100% B로 5.0분간 유지; 2.0분 동안 100% A로 복귀; 100% A로 1.0분간 유지.
모든 LC/MS 시스템은 전기분무 이온화 모드, 양이온 및 음이온 전환, 질량 범위 80-1000a.m.u.인 마이크로매스 분광계를 사용하였다.
열분무 질량 스펙트럼
열분무 질량 스펙트럼을, HP 5989A 엔진 질량 분광계, +ve 열분무, 공급원 온도 250℃, 프로브 온도 120℃(스템), 190℃(팁), 검출 질량 범위 100-850a.m.u.로 측정하였다. 65% 메탄올 및 35% 0.05M 암모늄 아세테이트를 함유하는 용매 혼합물 10㎕중의 화합물을 0.7ml/분의 유량으로 주입하였다.
표준상 자동화 제조용 HPLC 칼럼 - 조건
표준상 자동화 제조용 고성능 액체 크로마토그래피(normal phase autoprep HPLC)를, 누클레오실 실리카(Nucleosil silica) 5㎛(100mm x 20mm 내경) 칼럼을 사용하고, 30ml/분의 유량으로 에틸 아세테이트:헵탄 2-단계 기울기, (i) 7분 동안 0% 내지 25% 에틸 아세테이트로 용리한 후, (ii) 5.5분 동안 25% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리하여 수행하였다.
표준상 분석 HPLC법
표준상 자동화 분석 고성능 액체 크로마토그래피(normal phase analytical HPLC)를, 누클레오실 실리카(Nucleosil silica) 3㎛(150mm x 4.6mm 내경) 칼럼을 사용하고, 2ml/분의 유량으로 에틸 아세테이트:헵탄 2-단계 기울기, (i) 7분 동안 0% 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리한 후, (ii) 2.5분 동안 40% 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리하여 수행하였다.
표준 키랄 분석용 HPLC 시스템
이 시스템은 250 x4.6mm 키랄팩(Chiralpak) AD 1O㎛ 칼럼을 사용하고, 무수에탄올:헵탄 혼합물을 1ml/분의 유량으로 사용하여 용리하고, 215nm에서 UV 검출을 사용하였다.
표준 키랄 제조용 HPLC 시스템
이 시스템은 키랄팩 AD 칼럼(2cm x 25cm)을 사용하고, 무수 에탄올:헵탄 혼합물(25분간 15ml/분, 215nm에서 UV 검출)을 사용하여 용리하였다.
고체상 추출(이온 교환)
'SCX'는 Isolute Flash SCX-2 술폰산 고체상 추출 카트리지를 의미한다.
소수성 프릿을 사용한 유기상/수성상 분리
'소수성 프릿'은 PTFE 프릿으로 프릿화되고, 공극 크기가 5.0㎛인 왓트만 폴리프로필렌 필터를 의미한다.
모든 온도는 ℃로 표시한다.
중간체
중간체 1: 2,2,2-트리플루오로-N-(모르폴린-2-일메틸) 아세트아미드
질소하에서 메탄올(70ml)중의 모르폴린-2-일메틸아민(3.1g)의 교반 용액에 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하고 건조한 에틸-α,α,α-트리플루로오아세테이트(20ml 에테르중 5ml)의 에테르성 용액을 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 30분 동안 교반한 후, 진공에서 모든 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 메탄올(10ml)중에 용해시키고 진공하에 휘발성 물질을 다시 제거하여 표제 화합물을 백색 크런키 포말(4.9g)로서 수득하였다.
열분무 질량 스펙트럼 m/z 213 [MH+].
중간체 2: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
질소하에서 N,N-디메틸포름아미드(50ml)중의 중간체(1)(3.3g)의 교반 용액에, 탄산 칼륨(2.46g) 및 요오드화 나트륨(2.12g)을 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드(10ml)중의 3,4-디클로로벤질 클로라이드(2ml)의 용액을 상기 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반한 후에, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(100ml)과 탄산 나트륨 포화 수용액(50ml) 사이에 분배시켰다. 그 후, 유기상을 추가의 탄산 나트륨 포화 수용액(2x50ml) 및 물(50ml)로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 연황색 오일을 수득하였다. 오일을, 90g 실리카 카트리지 상에서 25% 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 용리시키는 바이오티지(Biotage) 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(2.97g)로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt2.63분, 질량 스펙트럼 m/z 371 [MH+].
중간체 3: [4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸아민
메탄올(15ml) 및 물(5ml)중의 중간체(2)(2.97g)의 교반 용액에 탄산 칼륨(5.53g)을 첨가하였다. 혼합물을 22에서 18시간 동안 교반한 후, 메탄올을 진공하에 제거하였다. 물(25ml)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 물(5ml) 및 염화 나트륨 포화 수용액(10ml)로 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에서 용매를 증발시켜 연황색 오일을 수득하였다. 오일을, 90g 실리카 카트리지 상에서 75:8:1 디클로로메탄/에탄올/0.880 암모니아 용액으로 용리시키는 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.85g)로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt1.77분, 질량 스펙트럼 m/z 275 [MH+].
중간체 3: [4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸아민(대안적인 합성법)
2-[(3,4-디클로로벤질)아미노]에탄올(Chem Abs No. 40172-06-3,0.980g) 및 2-(옥시란-2-일메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(1.10g)의 혼합물을 질소하에서 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 고체 덩어리를 진한 황산(1.5ml)로 처리한 후, 150℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100ml)로 처리한 후, 에틸 아세테이트(2x100ml)로 세척하였다. 거무스름한 수성상을, 5M 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로 알칼리화시킨 후, 에틸 아세테이트(2x100ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 진공하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일(1.02g)로서 수득하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt1.6분.
중간체 3A: [4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸아민의 파라톨루엔술폰산염(1:1)
테트라히드로푸란(3ml)중의 2-[(3,4-디클로로벤질)아미노]에탄올(2.25g) 및 2-클로로아크릴로니트릴(1.0ml)의 용액을 40℃에서 66시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 검을 잔류시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(20ml)에 재용해시키고 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 포타슘 3차-부톡시드(1.2g)을 이 용액에 10분에 걸쳐 나누어 첨가하고 혼합물을 추가로 45분 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 혼합물을 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(20ml)로 희석시키고, 상을 분리시키고 유기상을 20%(w/w) 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 검(2.75g)을 잔류시켰다.
테트라히드로푸란(1ml)중의 이 검의 일부(0.22g)를 15 내지 25℃에서 테트라히드로푸란(2.44ml)중의 보란.테트라히드로푸란 복합체의 1M 용액으로 한방울씩 처리하였다. 혼합물을 15 내지 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 메탄올(3ml)을 적가하였다. 혼합물을 추가로 5시간 더 교반하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(4ml)에 재용해시키고 p-톨루엔술폰산 일수화물(0.123g)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 20분 동안 가열하고, 현탁액을 15 내지 25℃로 냉각하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물(0.123g)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt1.75분. 질량 스펙트럼 m/z 275/277 [MH+]
중간체 4: 벤질 2-{[(트리플루오로아세틸)아미노]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트
질소하에서 메탄올(250ml)중의 중간체(1)(6.37g)의 교반 용액에 벤질클로로포르메이트(4.7ml) 및 트리에틸아민(6.3ml)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 교반한 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을, 90g 실리카 카트리지상에서 33% 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 용리시키는 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(4.4g)로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt3.22분, 질량 스펙트럼 m/z 347 [MH+].
중간체 5: 벤질 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
1:1 메탄올/물(300ml)중의 중간체(4)(4.4g)의 교반 용액에 탄산 칼륨(17.5g)을 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 36시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 용액을 디클로로메탄(x3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 진공하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고 고체상 추출(Isolute SCX 술폰산 칼럼)에 의해 정제하고, 초기에 카트리지를 메탄올로 세척한 후, 메탄올중의 10% 0.880 암모니아 용액으로 용리하여 표제 화합물을 무색 오일(2.27g)로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt2.07분, 질량 스펙트럼 m/z 251 [MH+].
중간체 6: 벤질 2-[({[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}아미노)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트
디클로로메탄(100ml)중의 중간체(5)(2.0g)의 교반 용액에 4-클로로페닐이소시아네이트(1.35g)을 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반한 후, 메탄올(10ml)중의 10% 0.880 암모니아 용액을 첨가하였다. 추가로 30분 더 교반을 계속한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 500:8:1 디클로로메탄/에탄올/0.880 암모니아 용액으로 용리시키는 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 불순물이 있는 표제 화합물을 담황색 고체(3.6g)로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt3.41분, 질량 스펙트럼 m/z 404 [MH+].
중간체 7: N-(모르폴린-2-일메틸)-N'-페닐우레아
에틸 아세테이트(250ml)중의 10% 탄소상 팔라듐(1.5g) 및 중간체(6)(3.2g)의 현탁액을 1기압 및 22℃에서 수소하에 20시간 동안 격렬히 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 촉매 추가 부분(1g)을 사용하여 추가로 24시간 더 상기 절차를 반복한 후, 여과하고 진공하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 90g 실리카 카트리지 상에서 100:8:1 디클로로메탄/에탄올/0.880 암모니아 용액으로 용리하는 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.6g)로서 수득하였다.
LC/MS(시스템 A) Rt1.39분, 질량 스펙트럼 m/z 236 [MH+].
중간체 8: 3차-부틸 2-[({[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}아미노)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트
디클로로메탄(100ml)중의 3차-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(EP 0 468 231에 기재된 바에 따라 제조, 2.4g)의 교반 용액에 4-클로로페닐이소시아네이트(1.87g)을 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 16시간 교반한 후, 메탄올중의 10% 0.880 암모니아 용액을 첨가하였다. 추가로 30분 더 교반을 계속한 후, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 백색 포말(3.98g)로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt3.19분, 질량 스펙트럼 m/z 370 [MH+].
중간체 9: N-(4-클로로페닐)-N'-(모르폴린-2-일메틸) 우레아
중간체(8)(1.9g)을 1,4-디옥산(40ml)중의 4.0M 염화 수소중에서 22℃에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 고체상 추출(Isolute SCX 술폰산 칼럼)에 의해, 메탄올로 용리한 후 메탄올중의 10% 0.880 NH3용액으로 용리시켜 정제하여 표제 화합물을 크림 포말(1.15g)로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt2.03분, 질량 스펙트럼 m/z 270 [MH+].
중간체 10: 4-니트로페닐 [4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸카르바메이트
트리에틸아민(0.09ml)을 20℃에서 질소하에 교반하면서 디클로로메탄(3ml)중의 중간체(3)(0.150g, 0.545mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 디클로로메탄(1ml)중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(0.121g)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 20℃로 가온시키고, 염수(4ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 진공하에 농축시켰다. 실리카겔상에서, 35% 에틸아세테이트/시클로헥산으로 용리시키는 바이오티지 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체(0.119g)로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt3.01분, 질량 스펙트럼 m/z 441 [MH+].
중간체 11: 1-[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메탄아민
중간체(3)(라세미 혼합물, 8g)를 제조용 키랄-HPLC에 의해 단일한 에난티오머로 분리하였다. 2"x 22cm 키랄팩 AD 20㎛ 칼럼, 머크 셀프 팩(Merck self pack) DAC 시스템을 사용하고, 95:5:0.1(v/v) 헵탄:무수 에탄올:디에틸아민(유량: 40분 동안 55ml/분, 225nm에서 UV 검출); 샘플 로드 제조물: 3:2(v/v) 무수 에탄올:시스템 용리액 20ml중의 샘플 400mg로 용리하여 분리를 수행하였다. 표제 화합물(2.49g)을 하기와 같이 수득하였다: 제조용 HPLC 유지 시간 23.0분.
중간체 11A : 1-[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메탄아민의 D-타르타르산염(1:1)
물중 35% 히드라진(1.8ml)을 산업용 메틸화 주정(75ml)중의 중간체(42)(5g)의 슬러리에 첨가하고, 혼합물을 가열 환류시켰다. 클로로포름(75ml)을 첨가하고 혼합물을 환류하에 65시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0 내지 4℃로 냉각시키고 15분 동안 방치하였다. 부산물인 프탈히드라지드를 진공 여과에 의해 제거하고 클로로포름(50ml)로 세척하였다. 여과물을 물(50ml, 25ml)로 세척하고, 건조하고(MgS04), 용매를 진공하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 이것을 메탄올(20ml)에 용해시키고, 진공하에 메탄올을 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 메탄올(100ml)중에 용해시키고 D-타르타르산(1.05g)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하고 30분 동안 환류하에 유지시켰다. 용액을 45 내지 50℃로 냉각한 후, 시딩하였다. 슬러리를 이 온도로 30분 동안 유지시킨 후, 0 내지 4℃로 냉각하고, 30분 동안 방치하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하여 표제 화합물을 백색 고체(2.59g)로서 수득하였다.
미정제 D-타르타르산 샘플(500mg)을 물(1.4ml)에 용해시켰다. 메탄올(23ml) 을 첨가하여 슬러리를 수득하고, 이를 가열 환류시켜 용액을 수득하였다. 혼합물을 환류하에 30분 동안 교반한 후, 천천히 냉각하고 55℃에서 시딩하였다. 생성된 슬러리를 0 내지 4℃로 냉각시키고 30분 동안 방치하였다. 생성물을 여과에 의해 분리하여 표제 화합물을 백색 고체(0.355g)로서 수득하였다.
ee: 91.6% ee
LC/MS (시스템 A) Rt1.75분. 질량 스펙트럼 m/z 275/277 [MH+]
키랄 분석용 HPLC (키랄팩 AD 칼럼, 4.6 x 250mm, 용리액 50:50:0.1 MeOH:EtOH:부틸아민, 유량 0.5ml/분, 220nm에서 UV 검출), Rt8.9분.
중간체 11A (대안적인 절차): 1-[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일] 메탄아민의 D-타르타르산염(1:1)
중간체(3)(0.613g)을 메탄올(12.3ml)에 용해시켰다. D-타르타르산(0.335g)을 첨가하고 슬러리를 50분 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고 침전물을 여과에 의해 분리하여 표제 화합물을 백색 고체(0.4g)으로서 수득하였다.
ee: 76% ee
키랄 분석용 HPLC (키랄팩 AD 칼럼, 4.6 x 250mm, 용리액 50:50:0.1 MeOH:EtOH:부틸아민, 유량 0.5m1/분, 220nm에서 UV 검출), Rt8.9분.
중간체 12: 1-[(2R)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메탄아민
중간체(12)를 중간체(11)과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물(2.24g)을 다음과 같이 수득하였다: 제조용 HPLC 유지 시간 27.8분.
중간체 12A: 1-[(2R)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메탄아민의 L-타르타르산염(1:1)
중간체(3)(0.500g)을 메탄올(5ml)에 용해시켰다. L-타르타르산(0.273g)을 첨가하고 혼합물을 약 65℃로 가열하여 유백색 슬러리를 수득하고, 이를 이 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 추가로 메탄올(5ml)를 첨가하고 혼합물을 방치하여 천천히 10 내지 25℃로 냉각시킨 후, 0 내지 4℃로 추가로 냉각시켰다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 생성물을 여과에 의해 분리하여 표제 화합물을 백색 고체(0.38g)로서 수득하였다.
ee: 78%
LC/MS (시스템 A) Rt1.75분. 질량 스펙트럼 m/z 275/277 [MH+]
키랄 분석용 HPLC (키랄팩 AD 칼럼, 4.6 x 250mm, 용리액 50:50:0.1 MeOH:EtOH:부틸아민, 유량 0.5ml/분, 220nm에서 UV 검출), Rt10.5분.
중간체 13: 4-니트로페닐 [(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸카르바메이트
중간체(13)을 중간체(11)(0.225g) 및 4-니트로페닐클로로포르메이트(0.182g)로부터 중간체(10)과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물(0.2g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A) Rt3.1분. 질량 스펙트럼 m/z 441 [MH+].
중간체 14: 4-니트로페닐 [(2R)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸카르바메이트
중간체(14)를 중간체(12)(0.21g) 및 4-니트로페닐클로로포르메이트(0.17g)로부터 중간체(10)과 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물(0.23g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A) Rt3.09분. 질량 스펙트럼 m/z 441 [MH+].
중간체 15: 3차-부틸 4-{[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
중간체(15)를 용매로서 테트라히드로푸란을 사용하고, 염기 없이 실시예 4와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물을 백색 고체(0.157g)로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt2.92분, 질량 스펙트럼 m/z 501 [MH+].
중간체 16: N-{4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-피페리딘-4-일우레아 히드로클로라이드
중간체(15)(0.157g)를 디옥산(0.78ml)중의 4.0M 염화 수소를 함유하는 디옥산(4ml)에서 16시간 동안 23℃에서 질소하에 교반시켰다. 용매를 진공하게 제거하고, 디클로로메탄(20ml)과 공비혼합물로 하고, 에테르중에서 분쇄시키고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체(0.12g)로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt2.02분, 질량 스펙트럼 m/z 401 [MH+].
중간체 17: 3차-부틸 4-({[({[(2S)-4-(3,4-디클롤로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
중간체(17)을 실시예 57과 동일한 방식으로 제조하였다.
LC-MS (시스템 A) Rt2.72분 질량 스펙트럼 m/z 515 [MH+].
중간체 18: N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'- (피페리딘-4-일메틸) 우레아 디히드로클로라이드
중간체(17)(0.390g)을 디옥산(4ml)중의 4.0M 염화 수소에서 2시간 동안 23℃에서 질소하에 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 디클로로메탄(20ml)와 공비혼합물로 하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체(0.33g)로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt1.84분, 질량 스펙트럼 m/z 415 [MH+].
중간체 19: [(2S)-4-(3-클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸아민
중간체 19를 중간체 11과 유사한 방법으로 제조하였다. 제조용 HPLC 체류 시간은 26.1분이었다.
중간체 20: [(2S)-4-(2,3-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸아민
중간체 20을 중간체 11과 유사한 방법으로 제조하였다. 제조용 HPLC 체류 시간은 25.3분이었다.
중간체 21: [(2S)-4-(3,4-디플루오로벤질)모르폴린-2-일]메틸아민
중간체 21을 중간체 11과 유사한 방법으로 제조하였다. 제조용 HPLC 체류 시간은 28.3분이었다.
중간체 22: 4-니트로페닐 프로프-2-이닐카르바메이트
디클로로메탄(2㎖) 중의 프로파르길아민(0.017㎖) 및 트리에틸아민(0.38㎖)을 0℃에서 디클로로메탄(3㎖) 중의 p-니트로페닐클로로포르메이트(0.55g)에 소량씩 첨가하였다. 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후에 23℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 시클로헥산 중의 20 내지 60% 에틸 아세테이트로 용리시켜 고체상 추출(10g 실리카 겔 카트리지, 바리안 본드엘루트(Varian Bond Elut))에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(0.419g)로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) RT 2.67분 질량 스펙트럼m/z220[MH+].
중간체 23: {(2S)-4-[(5-클로로티엔-2-일)메틸]모르폴린-2-일}메틸아민
중간체 23을 중간체 11과 유사한 방법으로 제조하였다. 키랄 제조용 HPLC 체류 시간은 25.2분이었다.
중간체 24: [(2R,5R)-4-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸모르폴린-2-일]메틸아민 (트란스 이성질체와의 혼합물, 시스:트란스 60:40)
중간체 24를 (2R)-2-아미노프로판-1-올로부터 중간체 31과 유사한 방법으로 제조하였다.
LC-MS (시스템 A): Rt. 1.9분 질량 스펙트럼 m/z 289[MH+].
중간체 25: 3차-부틸 4-{[({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}부타노에이트
4-아미노부티르산 3차-부틸 에스테르 히드로클로라이드(0.235g)을 질소 하에서 건조 디클로로메탄(20㎖) 중의 중간체 13(0.440g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.42㎖)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 22℃에서 교반시켰다. 혼합물을 포화 탄산 칼륨 수용액(20㎖)으로 처리하고 5분 동안 교반시켰다. 층을 분리하고 유기 상을 실리카 겔 카트리지(10g 바리안 본드 엘루트)에 적용하였다. 디클로로메탄, 에테르, 에틸 아세테이트 및 아세톤으로용리시켜 원액 생성물(0.357g)을 수득하였다. 디클로로메탄(1 칼럼 부피), 에테르(4 칼럼 부피) 및 에틸 아세테이트(8 칼럼 부피)로 용리시켜 실리카 겔(10g 바리안 본드 엘루트 카트리지) 상에서 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여 표제 화합물을 검(0.345g)으로 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) RT 2.66분 질량 스펙트럼m/z460[MH+]
중간체 26: 4-{[({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}부타논산 히드로클로라이드
중간체 25(0.345g)을 디옥산(5㎖) 중의 4M 히드로 클로라이드 중에 용해시키고, 혼합물을 19.5시간 동안 22℃에서 두었다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 표제 화합물을 백색 고형물(0.330g)로 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) RT 2.16분 질량 스펙트럼m/z404[MH+].
중간체 27: 2-[3-(피롤리딘-1-일술포닐)프로필]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
건조 테트라히드로푸란(5㎖) 중의 3-(1,3-이옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로판-1-술포닐 클로라이드(0.288g)의 용액을 질소 하 22℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.350㎖) 및 피롤리딘(0.10㎖)로 처리하였다. 실온에서 밤새 정치시킨 후에, 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 수용액(10㎖) 및 에틸 아세테이트(2×10㎖) 간에 분배시켰다. 유기 층을 염수, 건조 (MgSO4)로 세척하고 진공 하에서 증발시켜 백색 고형물(0.145g)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) RT 2.81분 질량 스펙트럼m/z323[MH+].
중간체 28: 3-(피롤리딘-1-일술포닐)프로필아민
이소프로판올(7.6㎖) 및 물(1.3㎖) 중의 중간체 27(0.139g)의 용액을 소듐 보로히드라이드(0.081g)로 처리하고 혼합물을 19시간 동안 질소 하에서 실온으로 교반시켰다. 빙초산(0.45㎖)을 조심스럽게 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 가열시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시키면서 백색 고형물을 수득하고, 이를 메탄올 중에 용해시켜 술폰산 이온 교환 카트리지(10g 이소루트 SCX)에 적용하였다. 메탄올, 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 순으로 용리시키고 암모니아/메탄올 분획을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형물(0.027g)로서 수득하였다.
TLC SiO2(디클로로메탄:에탄올:0.880 암모니아 89:10:1) Rf 0.2
중간체 29: 4-니트로페닐 [(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸카르바메이트 히드로클로라이드
디클로로메탄(20㎖) 중의 트리에틸아민(0.101㎖) 및 중간체 11(2.0g)의 혼합물을 질소 하 0℃에서 교반시키면서 디클로로메탄(10㎖) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(1.62g)의 용약에 소량씩 첨가하였다. 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반시키고 20℃에서 가온시켰다. 휘발성 구성성분을 진공 하에서 증발시키고, 처음에는 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리시키고 다음에는 디클로로메탄 중의 20% 메탄올로 용리시켜 잔류물을 실리카 겔(90g 카트리지) 상에서 바이오타지(Biotage) 플래쉬 클로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고형물(2.5g)로수득하였다.
LC/MS (시스템 A) RT 2.89분 질량 스펙트럼m/z441 [MH+]
중간체 30: 1-(2-메틸-2H-테트라아졸-5-일)메탄아민 히드로클로라이드
중간체 37(0.47g)에 1,4-디옥산(5㎖) 중의 4.0M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 22℃에서 교반시키고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 다시 1,4-디옥산(5㎖) 중의 4.0M 염산 중에 용해시키고 18시간 동안 22℃에 정치되도록 하였다. 진공 하에서 용매를 증발시켜 표제 화합물을 크림 고형물(0.319g)으로 수득하였다.
열스프레이 질량 스펙트럼m/z=114[MH+]
중간체 31: 1-[4-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸모르폴린-2-일]메탄아민 (시스/트란스 비율 2:1)
중간체 43(0.470g) 및 2-(옥시란-2-일메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(0.410g)의 혼합물을 5시간 동안 질소 하에서 80℃로 가열시켰다. 혼합물을 농축된 술폰산(0.6㎖)로 농축시키고 42시간 동안 150℃에서 교반시켰다. 혼합물을 물(50㎖)로 처리한 후에 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 세척하였다. 짙은 수용액 상을 5M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 ~pH 11로 염기성화한 후에 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 화합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일(0.42g)로 수득하였다.
LC-MS(시스템 A): Rt 1.74분
중간체 32: 3차-부틸 {(2S)-4-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]모르폴린-2-일}메틸카르바메이트
N,N-디메틸포르아미드(16㎖) 중의 3차-부틸 (2R)-모르폴린-2-일메틸카르바메이트(2.00g)를 N,N-디이소프로필에틸아민(1.6㎖)로 처리한 후 4-(1-브로모에틸)-1,2-디클로로벤젠(2.58g)로 처리하였다. 5일 동안 실온으로 교반시킨 후에 4-(1-브로모메틸)-1,2-디클로로벤젠(2.58g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.6㎖)의 일부를 추가로 첨가하고 실온에서 24시간 동안 계속하여 교반시켰다. 용액을 디클로로메탄(70㎖)및 포화된 중탄산수소나트륨 수용액(30㎖)을 처리하고 혼합물을 세게 쉐이킹하였다. 유기 상을 분리시키고 술폰산 이온 교환 카트리지(5×10g 이소루트 SCX, 메탄올로 전처리) 상으로 동일하게 적용하였다. 카르리지를 각각 메탄올(1 칼럼 부피)로 용리시키고 난 후에 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아(1 칼럼 부피)로 용리시키고, 화합된 염기성 분획을 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물을 투명한 무색 검(3.22g)으로 수득하였다.
LC-MS (시스템 A) RT 2.74분 질량 스펙트럼m/z389[MH+]
중간체 33: 1-{(2S)-4-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]모르폴린-2-일}메탄아민 디히드로클로라이드
중간체 32를 디옥산(15㎖) 중의 4M 염산으로 처리하고 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 메탄올(20㎖)로 처리하고 진공 하에서 농축시켜 표제화합물을 회색이 도는 백색 고형물(1.53g)으로 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) RT 1.86분 및 1.19분 질량 스펙트럼m/z289[MH+]
중간체 34 및 35: 4-니트로페닐 {(2S)-4-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]모르폴린-2-일}메틸카르바메이트(각각 이성질체 I 및 II)
디클로로메탄(5㎖) 중의 중간체 33(0.724g)을 트리에틸아민(1.14㎖)으로 처리하여 슬러리를 형성하여 이를 5분에 걸쳐 무수 디클로로메탄(5㎖) 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(0.444g)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 교반된 용액을 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온시키고 여과시켜, 여과물을 시클로헥산 중의 40% 에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카 겔(바이오타지 90g 칼럼) 상에서 크로마토그래피에 의해 직접 정제하고 적절한 분획을 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물(이성질체 I)를 불투명한 황색 필름(0.202g)으로 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) RT 2.90분 및 1.19분 질량 스펙트럼m/z454[MH+].
분석용 키랄 HPLC Rt 2.90분 (용리액 25% EtOH/헵탄).
적절한 다른 분획을 화합하여 진공 하에서 농축시켜 다른 표제 화합물(이성질체 II)(0.196g)을 불투명 황색 필름으로 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt 2.88분 질량 스펙트럼m/z454[MH+].
분석용 키랄 HPLC Rt 15.38분 (용리액 25% EtOH/헵탄).
중간체 36: 3차-부틸 1H-테트라아졸-5-일메틸카르바메이트
22℃의 물(120㎖) 중의 1-(1H-테트라아졸-5-일)메탄아민(6.0g)의 교반된 용액에 수산화나트륨(4.8g)을 첨가한 후에 메탄올(20㎖) 중의 디-3차-부틸디카르보네이트(13.48g)의 용액을 소량씩 첨가하였다. 추가의 메탄올(40㎖)을 혼합물에 첨가하고 4시간 동안 계속하여 교반시키고; 혼합물을 4℃에서 60시간 동안 정치되도록 하였다. 메탄올을 진공 하에서 증발시키고 수성 잔류물을 2M 염산 수용액으로 약 pH 6으로 산성화시켰다. 수용액 혼합물을 에틸 아세테이트(×3)로 추출하고 화합된 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 건조시켜(MgSO4) 진공 하에서 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형물(1.50g)로 수득하였다.
열스프레이 질량 스펙트럼 m/z 200[MH+], 217 [MNH4 +].
중간체 37: 3차-부틸 (2-메틸-2H-테트라아졸-5-일)메틸카르바메이트
교반된 디클로로메탄(35㎖) 및 메탄올(10㎖) 중의 중간체 36의 교반된 용액(1.0g)에 질소 하 22℃에서 헥산 중의 10% 트리메틸실릴디아노메탄 (12.0㎖)을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반시키고 아세트산(2㎖)을 소량씩 첨가하고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 원액 잔류물을 에테르 중의 10% 시클로헥산으로 용리시켜 실리카 겔(90g 카트리지) 상에서 바이오타지 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 제 1 용리 이성질체에 대한 분획을 합쳐서 용매를 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물을 옅은 황색 결정(0.487g)으로서 수득하였다.
열스프레이 질량 스펙트럼m/z=214[MH+]
TLC(SiO2), 10% 시클로헥산/에테르 Rf=0.35, KMnO4로 가시화함.
중간체 38: 3차-부틸 3-(에틸티오)프로필카르바메이트
N,N-디메틸포름아미드(5㎖) 중의 3차-부틸 3-브로모프로필카르바메이트(0.30g)의 용액을 에탄티올(0.104㎖) 및 탄산칼륨(0.29g)로 처리하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물(20㎖) 및 디클로로메탄(30㎖) 간에 분배시키고 유기 층을 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물(0.236g)을 수득하였다.
TLC SiO2(시클로헥산: 에틸 아세테이트 4:1) Rf0.5
중간체 39: 3차-부틸 3-(에틸술포닐)프로필카르바메이트
3-클로로페록시벤조산(0.373g)을 질소 하 22℃에서 건조 디클로로메탄(6㎖) 중의 중간체 38(0.236g)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 22℃에서 교반시켰다. 혼합물을 포화 탄산나트륨 수용액(10㎖)으로 처리하고 3분 동안 교반시키고, 분리된 유기 층을 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물(0.275g)을 수득하였다.
NMR (CDCl3) 5.15δ(1H, br.t, NH), 3.25δ(2H, q, CH2), 3.00δ(4H, t+q, 2×CH2), 2.03δ(2H, m, CH2), 1.50-1.30δ(12H, s+t, 4×CH3)
중간체 40: 3-(에틸술포닐)프로판-1-아민 히드로클로라이드
중간체 39(0.275g)를 디옥산(3㎖) 중의 4M 염산 중에 용해시키고, 용액을 2시간 동안 22℃에 정치되도록 하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 표제 화합물을 백색 고형물(186㎎)로 수득하였다.
NMR (D4 MeOH) 3.26δ(2H, t, CH2), 3.15δ(4H, t+q, 2×CH2), 2.18δ(2H,m,CH2), 1.38δ(3H,t,CH3).
중간체 41: [4-(3,4-디클로로벤질)-1,4-옥사제판-2-일]메틸아민
포르밀 폴리스티렌 수지(1.6g, 로딩=2.96mmol/g)를 유리 규화된 펩티드 용기에서 테트라히드로푸란으로 5회 세척하였다. 테트라히드로푸란(20㎖) 중의 1-(1,4-옥사제판-2-일)메탄아민(0.610g)의 용액을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 22℃에서 쉐이킹하였다. 혼합물을 여과하고 수지를 테트라히드로푸란(4×20㎖) 및 메탄올(3×10㎖)로 세척하고 건조시켰다. 건조된 수지의 일부(1.2g)를 N,N-디메틸포름아미드(20㎖), N,N-디이소프로필에틸아민(2.04㎖) 중에 현탁시키고, 3,4-디클로로벤질클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 70℃에서 가볍게 교반시켰다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과시키고, 수지를 THF(5×10㎖) 및 디클로로메탄(5×10㎖)로 세척하고 규화 상에서 공기-건조시켰다. 수지를 유리-규화된 펩티드 용기에 놓고 데트라히드로푸란(9㎖) 중에서 현탁시키고; 농축 염산(3㎖)을 첨가하고 용기를 2시간 동안 쉐이킹하였다. 수지를 여과하고 테트라히드로푸란(2×10㎖)로 세척시켰다. 합쳐진 여과물을 진공 하에서 농축시켜 투명한 오일을 수득하고, 이를 이온 교환 카트리지(10g 이소루트 SCX, 메탄올로 사전에 컨디션닝(conditioning)시킴)에 적용하였다. 메탄올(3 칼럼 부피)로 용리시키고 다음에 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아(2 칼럼 부피)로 용리시키고 진공 하에서 염기성분획을 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 이온 교환 정제를 (상기와 같이) 반복하여 표제 화합물을 무색 검(0.256g)으로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): 7.46δ(1H, d, 방향성 CH), 7.38δ(1H, d, 방향성 CH), 7.19δ(1H, dd, 방향성 CH), 3.94δ(1H, m, CH), 3.80δ(1H, m, CH), 3.59δ(2H, s, CH2), 3.57δ(1H, m, CH), 2.82-2.53δ(5H, m, 5×CH), 2.38δ(1H, dd, CH), 1.98-1.78δ(2H, m, 2×CH), 1.49δ(2H+H2O, br.s, NH2).
중간체 42: 2-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
테트라히드로푸란(4㎖) 중의 2-(옥시란-2-일메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (N-(2,3-에폭시프로필)-프탈이미드(2g)의 용액에 2-[(3,4-디클로로벤질)아미노]에탄올(2.16g)를 질소 대기 하에서 교반시키면서 첨가하였다. 혼합물을 22시간 동안 66℃로 가열시키고 0℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란(10㎖)의 추가 부분을 첨가하고 트리페닐포스핀(2.88g)을 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(2.2g)을 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 추가 30분 동안 0℃에서 교반시키고 14시간 동안 실온에서 교반시켰다. 에틸 아세테이트(100㎖)을 원액 용액에 첨가하고 나서 2M 염산 수용액(250㎖)을 첨가하였다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의하여 분리하고 진공 하에서 건조시키고 표제 화합물을 이의 백색 결정성 염산염(2.01g)으로 수득하였다. 이를 8% 중탄산 나트륨 수용액(200㎖) 및 에틸 아세테이트(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고황산 마그네슘 하에서 건조시키고 용매를 진공 하에서 증발시켜 고형물을 수득하였다. 디클로로메탄(20㎖)을 잔류물에 첨가하고 용매를 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형물(1.1g)로서 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt 2.91분 질량 스펙트럼m/z405[MH+].
중간체 43: 2-[(3,4-디클로로벤질)아미노]프로판-1-올
3,4-디클로로벤질 클로라이드(0.988g)를 2-아미노-1-프로판올(4.10g)에 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 질소 하 50℃에서 교반시켰다. 혼합물을 포퐈 중탄산나트륨 수용액(100㎖)과 에틸 아세테이트(100㎖) 간에 분배시키고 상을 분리하였다. 유기 층을 물(4×100㎖) 및 염수로 세척하여 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고형물(0.935g)을 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt 2.13분.
실시예
실시예 1: N-벤질-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}유레아
디클로로메탄(1㎖) 중의 중간체 3(0.025g)의 교반된 용액에 벤질이소시아네이트(16.8㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 22℃에서 교반시킨 후에 트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌(아르고나우트 테크놀로지(Argonaut Technologies, 0.04g @ 3.85mmol/g)를 첨가하였다. 추가 72시간 동안 계속하여 교반시키고 혼합물을 1g 고체상 추출 (이소루트 SCX 술폰산) 카트리지 상에 부었다. 카트리지를 메탄올로 세척하고 진공 하에서 증발시켜 옅은 황색 고형물을 수득하였다. 디클로로메탄, 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴 및 메탄올로 연속하여 1g 실리카 고체상 추출 카트리지(바리안 본데루트: Varian Bondelut)를 통과하도록 용리시켜 고형물을 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고형물(0.031g)로 수득하였다. LC/MS (시스템 A) Rt 2.22분 질량 스펙트럼m/z408[MH+].
실시예 2: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(4-메톡시벤질)유레아
실시예 2를 중간체 3(0.025g) 및 1-(이소시아나토메틸)-4-메톡시벤젠(19.5㎕)를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.0257g)을 수득하였다. LC/MS (시스템 A) Rt 2.23분 질량 스펙트럼m/z438[MH+].
실시예 3: N-{[4-(3,4-디클롤벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(4-메틸벤질)유레아
실시예 3을 중간체 3(0.025g) 및 1-(이소시아나토메틸)-4-메틸벤젠(19.1㎕)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.0318g)을 수득하였다. LC/MS (시스템 A) Rt 2.33분 질량 스펙트럼m/z422[MH+].
실시예 4: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(3-메틸벤질)유레아
실시예 4를 중간체 3(0.025g) 및 1-(이소시아나토메틸)-3-메틸벤젠(19.1㎕)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.0382g)을 수득하였다. LC/MS (시스템 A) Rt 2.32분 질량 스펙트럼m/z422[MH+].
실시예 5: N-(3-시아노페닐)-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2일]메틸}유레아
실시예 5를 중간체 3(0.025g) 및 3-이소시아나토벤조니트릴(0.196g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.0257g)을 수득하였다. LC/MS (시스템 A) Rt 2.29분 질량 스펙트럼m/z419[MH+].
실시예 6: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(2-메틸벤질)유레아
실시예 6을 중간체 3(0.025g) 및 1-(이소시아나토메틸)-2-메틸벤젠(0.0201g)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.0269g)을 수득하였다. LC/MS (시스템 A) Rt 2.31분 질량 스펙트럼m/z422[MH+].
실시예 7: N-시클로헥실-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}유레아
실시예 7을 중간체 3(0.025g) 및 이소시아나토시클로헥산(17.4㎕)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.0298g)을 수득하였다. LC/MS (시스템 A) Rt 2.26분 질량 스펙트럼m/z400[MH+].
실시예 8: N-{[4-(3,4-디크로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(2-페닐에틸)유레아
실시예 8을 중간체 3(0.025g) 및 (2-이소시아나토에틸)벤젠(18.9㎕)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.0312g)을 수득하였다. LC/MS (시스템 A) Rt 2.29분 질량 스펙트럼m/z422[MH+].
실시예 9: N-({4-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]모르폴린-2-일}메틸)-N'-페닐유레아
N,N-디메틸포름아미드(0.5㎖) 중의 중간체 7(0.01g)의 교반된 용액을 1-(2-클로로아세틸)인돌린(0.0092g)을 첨가하였다. 혼합물을 17시간 동안 22℃에서 교반시킨 후에, 트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌(아르고나우트 테크놀로지, 0.01g @ 4.46mmol/g) 및 폴리스티렌 메틸 이소시아네이트(아르고나우트 테크놀로지, 0.033g @ 1.39mmol/g)를 첨가하였다. 추가 30분 동안 계속하여 교반시키고, 혼합물을 메탄올로 용리시키고 다음에 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액으로 용리시켜 고체상 추출(1g 이소루트 SCX 술폰산 칼럼)에 의해 정제하였다. 염기성 분획을 진공 하에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형물(0.012g)로 수득하였다. LC/MS (시스템 A) Rt 2.69분 질량 스펙트럼m/z394[MH+].
실시예 10: N-알릴-N'-{[4-3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}유레아
실시예 10을 중간체 3(0.025g) 및 3-이소시아나토프로프-1-엔(12.0㎕)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.027g)을 수득하였다. LC/MS (시스템 A) Rt 1.93분 질량 스펙트럼m/z358[MH+].
실시예 11: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(3-플루오로페닐)유레아
실시예 11을 중간체 3(0.025g) 및 1-플루오로-3-이소시아나토벤젠(15.6㎕)의 혼합물을 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하여 표제 화합물(0.019g)을 수득하였다. LC/MS (시스템 A) Rt 2.35분 질량 스펙트럼m/z412[MH+].
실시예 12: N-(3-브로모페닐)-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아
실시예 12를중간체 3(0.025g) 및 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠(17.0㎕)의 혼합물을 사용하여실시예 1과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.03g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.50분, 질량 스펙트럼 m/z 472[MH+].
실시예 13: N-(3-클로로페닐)-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아
실시예 13을중간체 3(0.025g) 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠(16.6㎕)의 혼합물을 사용하여실시예 1과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0247g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.46분, 질량 스펙트럼 m/z 428[MH+].
실시예 14: N-(4-클로로페닐)-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아
실시예 14를중간체 3(0.025g) 및 1-클로로-4-이소시아네이토벤젠(17.4㎕)의 혼합물을 사용하여실시예 1과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0275g)을수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.45분, 질량 스펙트럼 m/z 428[MH+].
실시예 15: 메틸 3-{[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}벤조에이트
실시예 15를중간체 3(0.025g) 및 메틸 3-이소시아네이토벤조에이트 (0.0241g)의 혼합물을 사용하여실시예 1과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.037g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.32분, 질량 스펙트럼 m/z 452[MH+].
실시예 16: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[4-(디플루오로메톡시)페닐]우레아
실시예 16을중간체 3(0.025g) 및 1-(디플루오로메톡시)-4-이소시아네이토벤젠(19.1㎕)의 혼합물을 사용하여실시예 1과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0252g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.41분, 질량 스펙트럼 m/z 460[MH+].
실시예 17: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(4-플루오로페닐)우레아
실시예 17을중간체 3(0.025g) 및 1-플루오로-4-이소시아네이토벤젠(15.5㎕)의 혼합물을 사용하여실시예 1과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0311g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.30분, 질량 스펙트럼 m/z 421[MH+].
실시예 18: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[3-(메틸티오)페닐]우레아
실시예 18을중간체 3(0.025g) 및 1-이소시아네이토-3-(메틸티오)벤젠(18.8㎕)의 혼합물을 사용하여실시예 1과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0352g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.41분, 질량 스펙트럼 m/z 440[MH+].
실시예 19: 메틸 N-(4-클로로페닐)-N'-{[4-(1-나프틸메틸)모르폴린-2-일]메틸}우레아
N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중에 용해시킨중간체 9(0.01g)의 교반 용액에 1-(클로로메틸)나프탈렌(6.1㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 22℃에서 24시간 교반시키고 나서, 트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌[아그로너트 테크놀로지(Agronaut Technologies), 0.01g ＠ 4.46mmol/g] 및 폴리스티렌 메틸 이소시아네이트(아그로너트 테크놀로지, 0.033g ＠ 1.39mmol/g)를 첨가하였다. 추가 2시간 동안 연속하여 교반시키고 나서, 이 혼합물을, 용리제로서 차례대로 메탄올 및 메탄올 중에 용해시킨 10%의 0.880 암모니아 용액을 사용하여 고체상 추출법(Isolute SCX 술폰산 컬럼)으로 정제하였다. 염기성 분획을진공증발시켜,표제 화합물(0.003g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.82분, 질량 스펙트럼 m/z 410[MH+].
실시예 20: N-(4-브로모페닐)-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아
실시예 20을중간체 3(0.025g) 및 1-브로모-4-이소시아네이토벤젠(0.027g)의 혼합물을 사용하여실시예 19와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.033g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.49분, 질량 스펙트럼 m/z 472[MH+].
실시예 21: N-(4-클로로페닐)-N'-{[4-(3-요오드벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아
실시예 21을중간체 9(0.01g) 및 1-(브로모메틸)-3-요오드벤젠(0.0121g)의 혼합물을 사용하여실시예 19와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0087g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.83분, 질량 스펙트럼 m/z 486[MH+].
실시예 22: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[3-트리플루오로메틸)페닐]우레아
실시예 22를중간체 3(0.025g) 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠(18.8㎕)의 혼합물을 사용하여실시예 1과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0112g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.56분, 질량 스펙트럼 m/z 462[MH+].
실시예 23: N-(4-클로로페닐)-N'-{[4-(2-나프틸메틸)모르폴린-2-일]메틸}우레아
실시예 23을중간체 9(0.01g) 및 2-(브로모메틸)나프탈렌(0.009g)의 혼합물을 사용하여실시예 19와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0052g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.81분, 질량 스펙트럼 m/z 410[MH+].
실시예 24: N-{[4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(2,6-디클로로피리딘-4-일)우레아
실시예 24를중간체 3(0.025g) 및 2,6-디클로로-4-이소시아네이토 피리딘(0.0258g)의 혼합물을 사용하여실시예 1과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0165g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.46분, 질량 스펙트럼 m/z 463[MH+].
실시예 25: N-(4-시아노페닐)-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아
실시예 25를중간체 3(0.025g) 및 4-이소시아네이토벤조니트릴(0.0196g)의 혼합물을 사용하여실시예 1과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0325g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.29분, 질량 스펙트럼 m/z 419[MH+].
실시예 26: N-{[4-(3-클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(4-클로로페닐)우레아
실시예 26을중간체 9(0.01g) 및 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠(5.4㎕)의 혼합물을 사용하여실시예 19와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0023g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.72분, 질량 스펙트럼 m/z 394[MH+].
실시예 27: N-[(4-부트-3-에닐모르폴린-2-일)메틸]-N'-(4-클로로페닐)우레아
실시예 27을중간체 9(0.01g) 및 4-브로모부트-1-엔(4.1㎕)의 혼합물을 사용하여실시예 19와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0027g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.34분, 질량 스펙트럼 m/z 324[MH+].
실시예 28: N-(4-클로로페닐)-N'-({4-[2-(페닐티오)에틸]모르폴린-2-일}메틸)우레아
실시예 28을중간체 9(0.01g) 및 [(2-브로모에틸)티오]벤젠(0.0089g)의 혼합물을 사용하여실시예 19와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0023g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.77분, 질량 스펙트럼 m/z 406[MH+].
실시예 29: N-(4-클로로페닐)-N'-{[4-(2-메톡시에틸)모르폴린-2-일]메틸}우레아
실시예 29를중간체 9(0.01g) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(3.8㎕)의 혼합물을 사용하여실시예 19와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0041g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.22분, 질량 스펙트럼 m/z 328[MH+].
실시예 30: N-{[4-(1,1'-비페닐-4-일메틸)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(4-클로로페닐)우레아
실시예 30을중간체 9(0.01g) 및 4-(클로로메틸)-1,1'-비페닐(0.0083g)의 혼합물을 사용하여실시예 19과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0052g)을수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.95분, 질량 스펙트럼 m/z 436[MH+].
실시예 31: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1-나프틸)우레아
실시예 31을중간체 3(0.025g) 및 1-이소시아네이토나프탈렌(19.6㎕)의 혼합물을 사용하여실시예 1과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0304g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.43분, 질량 스펙트럼 m/z 444[MH+].
실시예 32: N-(1,1'-비페닐-4-일)-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아
실시예 32를중간체 3(0.025g) 및 4-이소시아네이토-1,1'-비페닐(0.0266g)의 혼합물을 사용하여실시예 1과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0314g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.65분, 질량 스펙트럼 m/z 470[MH+].
실시예 33: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(4-페녹시페닐)우레아
실시예 33을중간체 3(0.025g) 및 1-이소시아네이토-4-페녹시벤젠(24.6㎕)의 혼합물을 사용하여실시예 1과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0171g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.62분, 질량 스펙트럼 m/z 486[MH+].
실시예 34: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-{4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}우레아
실시예 34를중간체 3(0.025g) 및 1-이소시아네이토-4-[(트리플루오로메틸)티오]벤젠(21.9㎕)의 혼합물을 사용하여실시예 1과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0122g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.70분, 질량 스펙트럼 m/z 494[MH+].
실시예 35: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]우레아
실시예 35를중간체 3(0.025g) 및 1-이소시아네이토-4-(트리플루오로메톡시)벤젠(20.6㎕)의 혼합물을 사용하여실시예 1과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0371g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.57분, 질량 스펙트럼 m/z 478[MH+].
실시예 36: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[4-(디메틸아미노)페닐]우레아
실시예 36을중간체 3(0.025g) 및 4-이소시아네이토-N,N-디메틸아닐린 (0.0221g)의 혼합물을 사용하여실시예 1과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.031g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 1.68분, 질량 스펙트럼 m/z 437[MH+].
실시예 37: N-(4-클로로페닐)-N'-({4-[(5-클로로티엔-2-일)메틸]모르폴린-2-일}메틸)우레아
실시예 37을중간체 9(0.01g) 및 2-클로로-5-(클로로메틸)티오펜(0.0068g)의혼합물을 사용하여실시예 19와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0098g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.84분, 질량 스펙트럼 m/z 400[MH+].
실시예 38: N-(4-클로로페닐)-N'-{[4-(4-비닐벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아
실시예 38을중간체 9(0.01g) 및 1-(클로로메틸)-4-비닐벤젠(0.0062g)의 혼합물을 사용하여실시예 19와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0071g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.72분, 질량 스펙트럼 m/z 368[MH+].
실시예 39: 2-{2-[({[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}아미노)메틸]모르폴린-4-일}에틸 벤조에이트
실시예 39를중간체 9(0.01g) 및 2-브로모에틸 벤조에이트(6.5㎕)의 혼합물을 사용하여실시예 19와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.007g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.69분, 질량 스펙트럼 m/z 418[MH+].
실시예 40: N-(4-클로로페닐)-N'-({4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]모르폴린-2-일}메틸)우레아
실시예 40을중간체 9(0.01g) 및 1-(2-브로모에톡시)-4-플루오로벤젠 (0.0089g)의 혼합물을 사용하여실시예 19와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.007g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.69분, 질량 스펙트럼 m/z 408[MH+].
실시예 41: N-(4-클로로페닐)-N'-({4-[4-(4-클로로페닐)-4-옥소부틸]모르폴린-2-일}메틸)우레아
실시예 41을중간체 9(0.01g) 및 4-클로로-1-(4-클로로페닐)부탄-1-온 (0.0089g)의 혼합물을 사용하여실시예 19와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0043g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.83분, 질량 스펙트럼 m/z 450[MH+].
실시예 42: N-(4-클로로페닐)-N'-{[4-(3,4-디클로로벤조일)모르폴린-2-일]메틸}우레아
N,N-디메틸포름아미드(7㎖) 중에 용해시킨 3,4-디클로로벤조일 클로라이드 (42.7mg)의 용액을,중간체 9(0.05g)의 교반 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 22℃에서 15시간 교반시키고 나서, 용매를진공증발시켰다. 잔류물을 1g의 실리카 고체상 추출 카트리지[버라이언 본델루트(Varian Bondelut)]를 통해 용리시킴으로써 그리고 이어서 디클로로메탄, 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴 및 메탄올을 사용하여 용리시킴으로써,표제 화합물을 백색 고형물(0.080g)로서 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 3.10분, 질량 스펙트럼 m/z 422[MH+].
실시예 43: N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N-(4-플루오로페닐)-N-메틸우레아
4-플루오로-N-메틸아닐린(0.007㎖)을 무수 피리딘(1㎖) 중에 용해시킨중간체 10(0.025g)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 벽이 두꺼운 유기 바이얼(리액트바이얼)에 넣어서 110℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 증발시켜 피리딘을 제거하고, 에틸 아세테이트(10㎖)와 중탄산나트륨 포화 수용액(10㎖)을 분리시켰다. 유기층을 추가의 중탄산나트륨(10㎖ ×5) 및 염수(10㎖)로 세척하고, (MgSO4를 사용하여) 건조시킨 후에,진공농축시켰다. 잔류물을, 용리제로서 시클로헥산 중의 70% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(트리코넥스 플래쉬 튜브 2002, 2g)로 정제하여,표제 화합물을 담황색 검(0.014g)으로서 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.52분, 질량 스펙트럼 m/z 426[MH+].
실시예 44: 에틸 {2-[({[4-클로로페닐)아미노]카르보닐}아미노)메틸]모르폴린-4-일}(페닐)아세테이트
실시예 44를중간체 9(0.01g) 및 에틸 브로모(페닐)아세테이트(0.029g)의 혼합물을 사용하여실시예 19와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0372g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 3.43분, 질량 스펙트럼 m/z 432[MH+].
실시예 45: 2-{2-[({[(4-클로로페닐)아미노]카르보닐}아미노)메틸]모르폴린-4-일}-2-페닐아세트아미드
실시예 45를중간체 9(0.01g) 및 2-브로모-2-페닐아세트아미드(0.028g)의 혼합물을 사용하여실시예 19와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0296g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.75분, 질량 스펙트럼 m/z 401[MH+].
실시예 46: N-(4-클로로페닐)-N'-{[4-(시아노메틸)모르폴린-2-일]메틸}우레아
실시예 46을중간체 9(0.01g) 및 브로모아세토니트릴(2.8㎕)의 혼합물을 사용하여실시예 19와 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0039g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.79분, 질량 스펙트럼 m/z 309[MH+].
실시예 47: N-(4-클로로벤질)-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아
N,N-디메틸포름아미드(15㎖)에 현탁시킨 [문헌(Tetrahedron Lett. (1998), 39(22), 3631-3654, 1.5g ＠ 0.99mmol/g)에 기재된 바와 같이 제조된] 4-{[(폴리스티렌 수지)메틸]티오}페닐-4-니트로페닐 카보네이트의 현탁액을중간체 3(0.80g)와 함께 22℃에서 1시간 동안 흔들어 주었다. 상기 수지를 여과시키고, N,N-디메틸포름아미드(×2), 디클로로메탄(×3) 및 N,N-디메틸포름아미드를 사용하여 세척하였다. 이 수지를 다시 N,N-디메틸포름아미드(15㎖) 및중간체 3(0.80g)과 함께 22℃에서 1시간 동안 흔들어 주고 나서 여과하고, N,N-디메틸포름아미드(×2), 디클로로메탄(×3) 및 에테르(×2)를 사용하여 세척하고 나서진공건조하여, 중간체 수지 4-{[(폴리스티렌 수지)메틸]티오}페닐 [4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸카바메이트를 오렌지색 비드로서 수득하였다. 시험관(Test tube) 중에 담겨있는 이 수지(50mg)의 샘플에 4-클로로벤질아민(9.6㎕) 및 1-메틸-2-피롤리디논 한 방울을 첨가하고, 이 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에 위치시키고, 5분 동안 최대 전력(600W)으로 가열시켰다. 디클로로메탄(2㎖) 및 포르밀폴리스티렌 수지를 첨가시키고, 이 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 흔들어 주었다. 이 현탁액을, 용리제로서 메탄올 중에 용해시킨 10%의 0.880 암모니아 용액을 사용하는 1g의 고체상 추출(Isolute SCX 술폰산) 컬럼 상으로 부은 다음, 이것을 메탄올로 세척하였다. 염기성 분획을진공증발시켜 크림색 고형물을 수득하고, 이것을 1g의 실리카 고체상 추출 카트리지(버라이언 본델루트)를 통하여 용리시키고 나서, 이어서 디클로로메탄, 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴 및 메탄올로 용리시킴으로써 추가로 정제하여,표제 화합물을 백색 고형물(4.7mg)으로서 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.70분, 질량 스펙트럼 m/z 442[MH+].
실시예 48: N-(3-클로로벤질)-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아
실시예 48을중간체 3(0.025g) 및 1-(3-클로로페닐)메탄아민(9.6㎕)의 혼합물을 사용하여실시예 47과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.0092g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.73분, 질량 스펙트럼 m/z 442[MH+].
실시예 49: N-(2-클로로벤질)-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아
실시예 49를중간체 3(0.025g) 및 1-(2-클로로페닐)메탄아민(9.6㎕)의 혼합물을 사용하여실시예 47과 유사한 방식으로 제조하여,표제 화합물(0.008g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.74분, 질량 스펙트럼 m/z 442[MH+].
실시예 50: N-(4-클로로페닐)-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아 (이성질체 1)
실시예 14의 라세미 혼합물로부터의 키랄 분리:
키랄 제조용 HPLC 시스템을 사용하여실시예 14(라세미 혼합물, 0.0040g)를 공지되지 않은 배열을 갖는 이것의 단일 거울상 이성질체로 분리시켰다. 용리제로서 헵탄 중의 60% 에탄올(25분에 걸쳐서 15㎖/분, UV 검출 λ= 215nm)을 사용하는 키랄팩 AD 컬럼(2cm ×25cm)으로 분리하여,표제 화합물을 백색 고형물(0.012g)로서 수득하였다. 제조용 HPLC 체류 시간: 7.5분
실시예 51: N-(4-클로로페닐)-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아 (이성질체 2)
실시예 51을실시예 50과 유사한 방법으로 제조하여,표제 화합물을 백색 고형물(0.012g)으로서 수득하였다. 제조용 HPLC 체류 시간: 11분.
실시예 52: N-[3-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)페닐]아세트아미드 포르메이트
실시예 52를실시예 43과 유사한 방식으로중간체 10(0.04g) 및 3-아세트아미도벤질아민(0.022g)으로부터 제조하고, 질량 유도된 자동화식 제조용 HPLC로 정제하여표제 화합물(0.008g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.47분, 질량 스펙트럼 m/z 465[MH+].
실시예 53: 4-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤즈아미드
실시예 53을중간체 3(0.025g) 및 4-아미노에틸벤즈아미드(0.016g)으로부터실시예 47과 유사한 방법으로 제조하여,표제 화합물(0.0083g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.16분, 질량 스펙트럼 m/z 451, 453[MH+].
실시예 54: 4-({[({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤즈아미드
실시예 54를 N,N-디메틸포름아미드를 용매로서 사용하여중간체 13(0.079g) 및 4-아미노메틸벤즈아미드(0.032g)로부터실시예 43과 유사한 방법으로 제조하여,표제 화합물(0.0837g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.27분, 질량 스펙트럼 m/z 451, 453[MH+].
키랄 분석 HPLC, 용리제 15%의 EtOH/n-헵탄: 체류 시간 41.8분.
실시예 55: 4-({[({[(2R)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤즈아미드
실시예 55를 N,N-디메틸포름아미드를 용매로서 사용하여중간체 14(0.109g) 및 4-아미노메틸벤즈아미드(0.045g)로부터실시예 43과 유사한 방법으로 제조하여,표제 화합물(0.0828g)을 수득하였다. LC-MS(시스템 A): 체류 시간 2.27분, 질량 스펙트럼 m/z 451, 453[MH+].
키랄 분석 HPLC, 용리제 15%의 EtOH/n-헵탄: 체류 시간 36.7분.
실시예 56: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-프로프-2-인일우레아를실시예 43과 유사한 방식으로중간체 10(0.040g) 및프로파길아민(0.006g)으로부터 디클로로메탄 및 트리에틸아민을 사용하여 22℃에서표제 화합물(0.028g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A) Rt 2.22mins. 질량 스펙트럼 m/z 356 [MH+].
키랄 분석 HPLC, 용리액 15% EtOH/n-헵탄: Rt 12.25min 및 14.1min.
실시예 57: N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸-N'-프로프-2-인일우레아
실시예 57은실시예 43과 유사한 방식으로중간체 13(0.1g) 및 프로파길아민(0.014g)으로부터 디클로로메탄 및 트리에틸아민을 사용하여 22℃에서표제 화합물(0.064g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A) Rt 2.40mins. 질량 스펙트럼 m/z 356 [MH+].
키랄 분석 HPLC, 용리액 15% EtOH/n-헵탄: Rt 14.14min.
실시예 58: N-{[(2R)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸-N'-프로프-2-인일우레아
실시예 58은실시예 43과 유사한 방식으로중간체 14(0.12g) 및 프로파길아민(0.014g)으로부터 디클로로메탄 및 트리에틸아민을 사용하여 22℃에서표제 화합물(0.057g)을 수득하였다.
LC-MS (시스템 A) Rt 2.37mins. 질량 스펙트럼 m/z 356 [MH+].
키랄 분석 HPLC, 용리액 15% EtOH/n-헵탄: Rt 12.26min.
실시예 59-122
명칭 하기에 유사한 제조 특성 데이타
59 N-벤질-N'-{[(2R,5S)-4-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸모르폴린-2-일]메틸}우레아 실시예 1 LC-MS (시스템 A): Rt 2.89mins. 질량 스펙트럼 m/z 422 [MH+].
60 N-벤질-N'-{[(2S,5R)-4-(3,4-디클로로벤질)-5-메틸모르폴린-2-일]메틸}우레아 실시예 1 LC-MS (시스템 A): Rt 2.68mins. 질량 스펙트럼 m/z 422 [MH+].
정상 상 분석 HPLC Rt 14.2min
61 4-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤젠술폰아미드 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.40mins. 질량 스펙트럼 m/z 487 [MH+].
62 N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N-메틸-N-피리딘-4-일우레아 실시예 43 LC-MS (시스템 A): Rt 2.06mins. 질량 스펙트럼 m/z 409 [MH+].
63 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(4-메톡시벤질)우레아 실시예 50 LC-MS (시스템 A): Rt 2.68mins.키랄 제조용 HPLC, 용리액 20% 에탄올/n-헵탄, Rt 18.7min.
64 N,N'-비스{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아 실시예 43 LC-MS (시스템 A): Rt 2.79mins. 질량 스펙트럼 m/z 576 [MH+].
65 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(3,4-디메톡시벤질)우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.42mins. 질량 스펙트럼 m/z 468, 470 [MH+].
66 N-(3-시아노벤질)-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.48mins. 질량 스펙트럼 m/z 433, 435 [MH+].
67 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(피리딘-3-일메틸)우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 1.88mins. 질량 스펙트럼 m/z 409, 411 [MH+].
68 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(3-메톡시벤질)우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.54mins. 질량 스펙트럼 m/z 438, 440 [MH+].
69 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[3-(트리플루오로메톡시)벤질)우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.88mins. 질량 스펙트럼 m/z 492, 494 [MH+].
70 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[4-(트리플루오로메틸)벤질)우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.83mins. 질량 스펙트럼 m/z 476, 478 [MH+].
71 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)벤질]우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.59mins. 질량 스펙트럼 m/z 492, 494 [MH+].
72 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.88mins. 질량 스펙트럼 m/z 492, 494 [MH+].
73 N-(3,5-디클로로벤질)-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴리-2-일]메틸}우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.92mins. 질량 스펙트럼 m/z 476, 478, 480 [MH+].
74 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[3-(트리플루오로메틸)벤질]우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.82mins. 질량 스펙트럼 m/z 476, 478 [MH+].
75 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(2,4-디플루오로벤질)우레아 실시예 136 LC-MS (시스템 A): Rt 2.88mins. 질량 스펙트럼 m/z 444, 446 [MH+].
76 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(3,4-디플루오로벤질)우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.65mins. 질량 스펙트럼 m/z 444, 446 [MH+].
77 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(3-디플루오로벤질)우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.58mins. 질량 스펙트럼 m/z 426, 428 [MH+].
78 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1H-인돌-5-일메틸)우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.51mins. 질량 스펙트럼 m/z 447, 449 [MH+].
79 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1H-인돌-4-일메틸)우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.50mins. 질량 스펙트럼 m/z 447, 449 [MH+].
80 N-(3,4-디클로로벤질)-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.89mins. 질량 스펙트럼 m/z 476, 478, 480 [MH+].
81 3-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)-N-메틸벤즈아미드 실시예 131 LC-MS (시스템 A): Rt 2.29mins. 질량 스펙트럼 m/z 465, 467 [MH+].
82 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일메틸)우레아 실시예 136 LC-MS (시스템 A): Rt 2.77mins. 질량 스펙트럼 m/z 450, 452 [MH+].
83 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.27mins. 질량 스펙트럼 m/z 413, 415 [MH+].
84 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[2-트리플루오로메톡시)벤질]우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.82mins. 질량 스펙트럼 m/z 492, 494 [MH+].
85 메틸 3-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤조에이트 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.55mins. 질량 스펙트럼 m/z 466, 468 [MH+].
86 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[2-트리플루오로메틸)벤질]우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.78mins. 질량 스펙트럼 m/z 476, 478 [MH+].
87 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(4-플루오로벤질)우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.58mins. 질량 스펙트럼 m/z 426, 428 [MH+].
88 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(2-플루오로벤질)우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.55mins. 질량 스펙트럼 m/z 426, 428 [MH+].
89 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(4-이소프로필벤질)우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.73mins. 질량 스펙트럼 m/z 466, 468 [MH+].
90 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(2,4-디메톡시벤질)우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.59mins. 질량 스펙트럼 m/z 468, 470 [MH+].
91 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[2-(4-메톡시페닐)에틸]우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.60mins. 질량 스펙트럼 m/z 452, 454 [MH+].
92 N-[2-(4-3차-부톡시페닐)에틸]-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.84mins. 질량 스펙트럼 m/z 494, 496 [MH+].
93 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(티엔-2-일메틸)우레아 실시예 43 LC-MS (시스템 A): Rt 2.58mins. 질량 스펙트럼 m/z 414 [MH+].
94 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(2-티엔-2-일메틸)우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.54mins. 질량 스펙트럼 m/z 428, 430 [MH+].
95 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[3-(디메틸아미노)벤질]우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.26mins. 질량 스펙트럼 m/z 451, 453 [MH+].
96 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-프로필우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.26mins. 질량 스펙트럼 m/z 360, 362 [MH+].
97 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[2-(메틸티오)벤질]우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.67mins. 질량 스펙트럼 m/z 454, 456 [MH+].
98 N-(4-시아노벤질)-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아 실시예 47 LC-MS (시스템 A): Rt 2.47mins. 질량 스펙트럼 m/z 433, 435 [MH+].
99 2-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}-N-메틸에탄술폰아미드 실시예 43 LC-MS (시스템 A): Rt 2.35mins. 질량 스펙트럼 m/z 438 [MH+].
100 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(4-히드록시부트-2-인일)우레아 실시예 43 LC-MS (시스템 A): Rt 2.14mins. 질량 스펙트럼 m/z 386 [MH+].
101 N-알릴-N'-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아 실시예 50 LC-MS (시스템 A): Rt 2.40mins.키랄 제조용 HPLC, 용리액 20% 에탄올/n-헵탄, Rt 9.3min.
102 N-부트-3-에틸-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아 실시예 43 LC-MS (시스템 A): Rt 2.40mins. 질량 스펙트럼 m/z 372 [MH+].
103 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[2-(피롤리딘-1-일술포닐)에틸]우레아 실시예 43 LC-MS (시스템 A): Rt 2.19mins. 질량 스펙트럼 m/z 479 [MH+].
104 N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N-(4-메톡시벤질)-N-메틸우레아 실시예 43 LC-MS (시스템 A): Rt 2.81mins. 질량 스펙트럼 m/z 452 [MH+].
105 메틸 4-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤조에이트 실시예 136 LC-MS (시스템 A): Rt 2.65mins. 질량 스펙트럼 m/z 466 [MH+].
106 4-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)-N-(1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 실시예 136 LC-MS (시스템 A): Rt 2.61mins. 질량 스펙트럼 m/z 570, 572 [MH+].
107 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-{[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸릴}메틸)우레아 실시예 136 LC-MS (시스템 A): Rt 1.95mins. 질량 스펙트럼 m/z 455, 457 [MH+].
108 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(3-메톡시이소티아졸-5-일)메틸]우레아 실시예 136 LC-MS (시스템 A): Rt 2.52mins. 질량 스펙트럼 m/z 445, 447 [MH+].
109 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]우레아 실시예 136 LC-MS (시스템 A): Rt 2.35mins. 질량 스펙트럼 m/z 429, 431 [MH+].
110 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]우레아 실시예 136 LC-MS (시스템 A): Rt 2.40mins. 질량 스펙트럼 m/z 439, 441 [MH+].
111 5-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)니코틴아미드 실시예 136 LC-MS (시스템 A): Rt 2.10mins. 질량 스펙트럼 m/z 452, 454 [MH+].
112 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(피라진-2-일메틸)우레아 실시예 136 LC-MS (시스템 A): Rt 2.10mins. 질량 스펙트럼 m/z 452, 454 [MH+].
113 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1,3-티아졸-2-일메틸)우레아 실시예 136 LC-MS (시스템 A): Rt 2.26mins. 질량 스펙트럼 m/z 415, 417 [MH+].
114 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸]우레아 실시예 136 LC-MS (시스템 A): Rt 2.34mins. 질량 스펙트럼 m/z 429, 431 [MH+].
115 메틸 2-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 실시예 136 LC-MS (시스템 A): Rt 2.49mins. 질량 스펙트럼 m/z 487, 489 [MH+].
116 N-[(5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아 실시예 136 LC-MS (시스템 A): Rt 2.45mins. 질량 스펙트럼 m/z 489, 491 [MH+].
117 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일메틸)우레아 실시예 136 LC-MS (시스템 A): Rt 2.26mins. 질량 스펙트럼 m/z 448, 450 [MH+].
118 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-({5-[(디메틸아미노)메틸]티엔-2-일}메틸)우레아 실시예 136 LC-MS (시스템 A): Rt 1.98mins. 질량 스펙트럼 m/z 471, 473 [MH+].
119 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(2-푸릴메틸)우레아 실시예 136 LC-MS (시스템 A): Rt 2.42mins. 질량 스펙트럼 m/z 398, 400 [MH+].
120 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)메틸]우레아 실시예 136 LC-MS (시스템 A): Rt 2.21mins. 질량 스펙트럼 m/z 414, 416 [MH+].키랄 제조용 HPLC, 용리액 30% EtOH/n-헵탄(0.1% TFA), Rt 9.99min 및 12.75min.
121 N-부트-3-인일-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아 실시예 43 LC-MS (시스템 A): Rt 2.32mins. 질량 스펙트럼 m/z 370 [MH+].
122 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[3-(페닐술포닐)프로필]우레아 실시예 43 LC-MS (시스템 A): Rt 2.46mins. 질량 스펙트럼 m/z 500 [MH+].
실시예 123: N,N,N-트리에틸아민을 가진 4-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤조산 화합물(1:1)
수산화나트륨(0.09g)을 20℃에서 물(5ml) 및 메탄올(5ml) 중의실시예 105(0.522g)의 교반된 용액에 첨가하고, 20℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물의 pH를 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 약 6 정도로 조정하고, 혼합물을 이등분하여 이온교환 카트리지(메탄올로 전처리된 10g 이솔루트 SCX)로 도포시켰다. 메탄올(3 칼럼 부피)로 용리시키고, 메탄올(2 칼럼 부피) 중의 10% 트리에틸아민으로 용리시키고, 제 1 기본 분획을 진공에서 증발시켜 탄 고체(0.468g)로서표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (시스템 A) Rt 2.60min 질량 스펙트럼 m/z 452 [MH+]
실시예 124: 4-({[({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
1,4-디옥산(2.0ml) 중의 4.0M 염화수소를 메탄올(10ml) 중의실시예 54(0.100g)의 교반된 용액에 첨가하고, 22℃에서 1시간 동안 계속 교반시켰다. 용매를 질소 흐름하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올(4ml)에 다시 용해시켰다. 톨루엔(4ml)을 첨가하고, 용매를 질소 흐름하에 다시 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(4ml)에 다시 용해시키고, 톨루엔(4ml)을 첨가하고, 용매를 질소 흐름하에 다시 증발시켰다. 백색 잔류물을 에테르 중에서 제분하고, 용매를 건조시키기 전에 진공에서 질소 흐름하에 증발시켜 백색 고체(0.117g)로서표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (시스템 A) Rt 2.25min 질량 스펙트럼 m/z 451 [MH+]
실시예 125: N-{[(2S)-4-(2,3-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-프로프-2-인일우레아
디클로로메탄(1ml) 중의중간체 22(0.024g)의 용액을중간체 20(0.033g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.022ml)과 함께 23℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 메탄올에 이어 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액으로 용리시켜 고체상 추출(이솔루트(Isolute) SCX 술폰산 칼럼)에 의해 정제하였다. 기본 분획을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(5ml) 중에 용해시키고, 용액을 폴리스티렌 메틸 이소시아네이트 수지(Argonaut technologies, 0.256g, 1.43mmol/g)와 함께 16시간 동안 요동시켰다. 용액을 수지로부터 배수시키고, 수지를 디클로로메탄(8ml)로 세척하였다; 회수된 여액 및 세척수를 진공에서 농축시켜 연노란색 검(0.02g)으로서표제화합물을 수득하였다.
LCMS (시스템 A) Rt 2.17min 질량 스펙트럼 m/z 356 [MH+]
실시예 126: N-({(2S)-4-[(5-클로로티엔-2-일)메틸]모르폴린-2-일}메틸)-N'-프로프-2-인일우레아
실시예 126을중간체 23(0.030g)로부터실시예 125와 유사한 방식으로 제조하였다. 에틸 아세테이트 중의 0-5% 메탄올로 용리시켜 실리카 겔 고체상 추출 카트리지(1g Varian Bond Elut)를 사용하여 추가로 정제하여 백색 검(0.025g)으로서표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (시스템 A) Rt1.95min 질량 스펙트럼 m/z 328 [MH+]
실시예 127: N-({(2S)-4-(3-클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-프로프-2-인일우레아
실시예 127을중간체 193(0.029g)로부터실시예 125와 유사한 방식으로 제조하였다. 에틸 아세테이트 중의 0-5% 메탄올로 용리시켜 실리카 겔 고체상 추출 카트리지(1g Varian Bond Elut)를 사용하여 추가로 정제하여 투명 검(0.021g)으로서표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (시스템 A) Rt1.93min 질량 스펙트럼 m/z 322 [MH+]
실시예 128-130
명칭 하기에 유사한 제조 특성 데이타
128 3-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드 실시예 131 LC-MS (시스템 A): Rt 2.32mins. 질량 스펙트럼 m/z 479, 481 [MH+].
129 3-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)-N-에틸벤즈아미드 실시예 131 LC-MS (시스템 A): Rt 2.33mins. 질량 스펙트럼 m/z 479, 481 [MH+].
130 N-시클로프로필-3-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤즈아미드 실시예 131 LC-MS (시스템 A): Rt 2.34mins. 질량 스펙트럼 m/z 491, 493 [MH+].
실시예 131: 4-({[({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤즈아미드 히드로클로라이드
실시예 123(0.050g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.066g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(0.116g)을 N,N-디메틸포름아미드 (4.2ml) 중에서 교반시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.132ml)을 혼합물에 첨가하였다. 투명한 용액이 수득될 때까지 20℃에서 계속 교반시켰다. 테트라히드로푸란(0.379ml) 중의 2.0M 메틸아민을 혼합물의 일부(1.0ml)에 첨가하고, 혼합물을질소하에 20℃에서 17시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 이등분하여 이온 교환 카트리지(메탄올로 전처리된 2×2g 이솔루트 SCX)에 도포시켰다. 메탄올(3칼럼 부피)에 이어 메탄올(2칼럼 부피) 중의 10% 0.880 암모니아로 용리시키고, 기본 분획을 진공에서 증류시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 100:8:1 디클로로메탄/에탄올/0.880 암모니아로 용리시켜 실리카 겔 카트리지(8g) 상에서 바이오타지(Biotage) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(0.0124g)로서표제 화합물을 수득하였다.
LCMS (시스템 A) Rt2.22min 질량 스펙트럼 m/z 465 [MH+]
키랄 분석 HPLC, 용리액 n-헵탄 중의 15% 에탄올, Rt 24.0min 및 27.2min.
실시예 132-135
명칭 하기에 유사한 제조 특성 데이타
132 4-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드 실시예 131 LC-MS (시스템 A): Rt 2.30mins. 질량 스펙트럼 m/z 479, 481 [MH+].
133 4-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)-N-에틸벤즈아미드 실시예 131 LC-MS (시스템 A): Rt 2.28mins. 질량 스펙트럼 m/z 479, 481 [MH+].
134 N-시클로프로필-4-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤즈아미드 실시예 131 LC-MS (시스템 A): Rt 2.26mins. 질량 스펙트럼 m/z 491, 493 [MH+].
135 N-{[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]메틸}-N'-({[({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아 실시예 136 LC-MS (시스템 A): Rt 2.98mins. 질량 스펙트럼 m/z 509, 511 [MH+].
실시예 136: N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(2-메틸-2H-테트라아졸-5-일)메틸]우레아
실시예 30(0.041g)을 N,N-디메틸포름아미드 (2ml) 중의중간체 29(0.110g)의교반된 용액에 첨가하고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.052ml)을 첨가하였다. 20시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 이등분하여 이온 교환 카트리지(메탄올로 전처리된 10g 이솔루트 SCX)에 도포시켰다. 메탄올(3칼럼 부피)에 이어 메탄올(2칼럼 부피) 중의 10% 0.880 암모니아로 용리시키고, 제 1기본 분획을 진공에서 증류시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 100:8:1 디클로로메탄/에탄올/0.880 암모니아로 용리시켜 실리카 겔(8g 카트리지) 상에서 바이오타지(Biotage) 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(0.0828g)로서표제 화합물을 수득하였다.
LC/MS (시스템 A) Rt2.19min 질량 스펙트럼 m/z 414 [MH+]
키랄 분석 HPLC, 용리액 n-헵탄 중의 30% 에탄올/0.1% 트리플루오로아세트산, Rt 10.1min.
실시예 137-144
명칭 하기에 유사한 제조 특성 데이타
137 4-(2-{[({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}에틸)벤젠술폰아미드 실시예 136 LC-MS(시스템A):실온에서 2.38분 질량 스펙트럼m/z501, 503[MH+].
138 3-({[({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)-N-메틸벤젠아미드 실시예 136 LC-MS(시스템A):실온에서 2.28분 질량 스펙트럼m/z465, 467[MH+].
139 N-시클로프로필-3-({[({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤젠술폰아미드 실시예 136 LC-MS(시스템A):실온에서 2.57분 질량 스펙트럼m/z527, 529[MH+].
140 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)메틸]우레아 실시예 136 LC-MS(시스템A):실온에서 2.33분 질량 스펙트럼m/z429, 431[MH+].
141 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1,3-티아졸-2-일메틸)우레아 실시예 136 LC-MS(시스템A):실온에서 2.23분 질량 스펙트럼m/z415, 417[MH+].
142 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-{[3-(4-메톡시페닐)이속사졸-5-일]메틸}우레아 실시예 136 LC-MS(시스템A):실온에서 2.73분 질량 스펙트럼m/z505, 507[MH+].
143 tert-부틸 4-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 실시예 43 LC-MS(시스템A):실온에서 2.69분 질량 스펙트럼m/z515 [MH+].
144 N-시클로프로필-4-({[({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤젠술폰아미드 실시예 136 LC-MS(시스템A):실온에서 2.54분 질량 스펙트럼m/z527, 529[MH+].
실시예 145: N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[3-(에틸술포닐)프로필]우레아 중간체 40(0.0225g)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.021㎖)을 디클로로메탄(3㎖) 중의중간체 10(0.044g)의 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 22℃에서 19시간 동안 흔들어주었다. 포르밀 폴리스티렌 소기(scavenging) 수지(2.95mmol/g, 0.02g)를 첨가하고 그 혼합물을 2시간 동안 진동시켰다. 혼합물을 여과하고, 수지를 디클로로메탄으로 세척 후 여과물을 직접 술폰산 이온 교환카트리지(2g Isolute SCX)에 적용시켰다. 메탄올에 이어 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아에 의해 용리시켜 조 생성물(0.04g)을 수득하였다 디클로로메탄, 에테르, 에틸 아세테이트 및 아세톤을 이용하여 용리시키며, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(바리안 본드 엘루트(Varian Bond Elut) 1g 카트리지)에 의해 정제시킨 결과,표제 화합물(0.029㎎)을 수득하였다 LC-MS(시스템 A) 실온에서 2.22분 질량 스펙트럼m/z452 [MH+].
실시예 146-159
명칭 유사체 특성 데이타
146 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[3-(이소프로필술포닐)프로필]우레아 실시예 145 LC-MS(시스템A):실온에서 2.30분 질량 스펙트럼m/z466[MH+].
147 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[3-(프로필술포닐)프로필]우레아 실시예 145 LC-MS(시스템A):실온에서 2.34분 질량 스펙트럼m/z466[MH+].
148 N-[3-(tert-부틸술포닐)프로필]-N'-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아 실시예 145 LC-MS(시스템A):실온에서 2.41분 질량 스펙트럼m/z480[MH+].
149 4-({[({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)-N-메틸벤즈아미드 실시예 57 LC-MS(시스템A):실온에서 2.28분 질량 스펙트럼m/z465[MH+].키랄 분석 HPLC, n-헵탄 중의 15% 에탄올 용리액, 230nm에서 검출. 실온에서 29.7분.
150 N-시클로프로필-4-({[({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤즈아미드 실시예 57 LC-MS(시스템A):실온에서 2.38분 질량 스펙트럼m/z491[MH+].
151 에틸 4-{[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트 실시예 47 LC-MS(시스템A):실온에서 2.61분 질량 스펙트럼m/z473[MH+].
152 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]우레아 실시예 47 LC-MS(시스템A):실온에서 2.05분 질량 스펙트럼m/z430, 432[MH+].
153 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-테트라히드로-2H-피란-4-일우레아 실시예 47 LC-MS(시스템A):실온에서 2.42분 질량 스펙트럼m/z358[MH+].
154 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 실시예 47 LC-MS(시스템A):실온에서 1.76분 질량 스펙트럼m/z431[MH+].
155 에틸 4-[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]피페라진-1-카르복실레이트 실시예 47 LC-MS(시스템A):실온에서 2.36분 질량 스펙트럼m/z459[MH+].
156 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}모르폴린-4-카르복스아미드 실시예 47 LC-MS(시스템A):실온에서 2.12분 질량 스펙트럼m/z388[MH+].
157 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-카르복스아미드 실시예 47 LC-MS(시스템A):실온에서 2.77분 질량 스펙트럼m/z481[MH+].
158 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-4-메틸피페리딘-1-카르복스아미드 실시예 47 LC-MS(시스템A):실온에서 2.56분 질량 스펙트럼m/z400[MH+].
159 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-4-(2-푸로일)피페라진-1-카르복스아미드 실시예 47 LC-MS(시스템A):실온에서 2.31분 질량 스펙트럼m/z481[MH+].
실시예 160: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]우레아디클로로메탄(3㎖) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민(0.048㎖)과중간체 16(0.04g)의 용액에 메탄 술포닐 클로라이드(0.009㎖)를 첨가시켰다. 이 용액을 23℃에서 5시간 동안 교반시켰다.진공으로용매를 제거하고, 메탄올에 이어 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액에 의해 용리시키는 고체상 추출(Isolute SCX 술폰산 칼럼)에 의해 잔사를 정제시킴으로써 엷은 노란색 검으로서표제 화합물(0.034g)을 수득하였다
LC/MS(시스템 A) 실온에서 2.5분 질량 스펙트럼m/z479 [MH+].
실시예 161: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-{1-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)술포닐]피페리딘-4-일}우레아
실시예 161을실시예 160과 유사한 방법으로 제조하였다.
LC/MS(시스템 A) 실온에서 2.86분 질량 스펙트럼m/z561 [MH+].
실시예 162: N-(1-벤조일피페리딘-4-일)-N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아디클로로메탄(3㎖) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민(0.048㎖)과중간체 16(0.04g)의 용액에 벤조일 클로라이드(0.014㎖)를 첨가시켰다. 이 용액을 23℃에서 5시간 동안 교반시켰다.진공으로용매를 제거하고, 메탄올에 뒤이어 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액에 의해 용리시키는 고체상 추출(Isolute SCX 술폰산 칼럼)에 의해 잔사를 정제시켰다. 염기성 분획을진공으로농축하고, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴 및 메탄올을 이용하여 차례로 용리시키며, 실리카겔 고체상 추출 카트리지(1g Varian Bond Elut)를 이용하여 잔사를 추가 정제시킴으로써 투명한 검으로서표제 화합물(0.024g)을 수득하였다
LC/MS(시스템 A) 실온에서 2.63분 질량 스펙트럼m/z506 [MH+].
실시예 163-168
명칭 하기에 유사한 제조 특성 데이타
163 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[4-(메틸술포닐)벤질]우레아 실시예 47 LC-MS(시스템A):실온에서 2.61분 질량 스펙트럼m/z486[MH+].
164 N'-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N-(3-히드록시프로필)-N-피리딘-2-일우레아 실시예 43 LC-MS(시스템A):실온에서 2.19분 질량 스펙트럼m/z453[MH+].
165 N-(2-{[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}에틸)메탄술폰아미드 실시예 43 LC-MS(시스템A):실온에서 2.33 질량 스펙트럼m/z439[MH+].
166 4-{[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}부탄아미드 실시예 43 LC-MS(시스템A):실온에서 2.21분 질량 스펙트럼m/z403[MH+].
167 N,N,N-트리에틸아민을 갖는 (2E)-4-{[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}but-2-엔산 화합물 (1:1) 실시예 43 LC-MS(시스템A):실온에서 2.18분 질량 스펙트럼m/z402[MH+].
168 N-(2-{[({[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}에틸)아세트아미드 실시예 43 LC-MS(시스템A):실온에서 2.06분 질량 스펙트럼m/z403[MH+].
실시예 169: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}티오모르폴린-4-카르복스아미드1,4-티옥산(0.02g)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.04㎖)을 디클로로메탄(2㎖) 중의중간체 10(0.08g)의 용액에 첨가시켰다. 이 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반시키고,진공으로용매를 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄(3㎖)에 용해시키고, 그 용액을 폴리스티렌 메틸 이소시아네이트 수지(애르고놋트 테크놀로지(Argonaut Technologies), 0.14g, 1.45mmol/g)와 함께 2시간 동안 흔들어 주었다. 수지로부터 용액을 짜내고, 디클로로메탄(6㎖)과 메탄올(3㎖)로 수지를 세정한 후; 혼합된 여과물과 세정물을진공으로농축시켰다. 잔사를, 메탄올에 이어 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액으로 용리시키며, 고체상 추출(Isolute SCX술폰산 칼럼)에 의해 추가로 정제시킴으로써 엷은 노란색 검으로서표제 화합물(0.065g)을 수득하였다
LC/MS(시스템 A) 실온에서 2.55분 질량 스펙트럼m/z404 [MH+].
실시예 170-174
명칭 하기에 유사한 제조 특성 데이타
170 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1,1-디옥시도테트라히드로티엔-3-일)우레아 실시예 43 LC-MS(시스템A):실온에서 2.35분 질량 스펙트럼m/z436[MH+].
171 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-테트라히드로-2H-티오피란-4일우레아 실시예 43 LC-MS(시스템A):실온에서 2.65분 질량 스펙트럼m/z418[MH+].
172 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[1-(4-플루오로페닐)에틸]우레아 실시예 136 LC-MS(시스템A):실온에서 2.89분 질량 스펙트럼m/z440, 442[MH+].
173 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(1-메틸-1-페닐에틸)우레아 실시예 136 LC-MS(시스템A):실온에서 2.96분 질량 스펙트럼m/z436, 438[MH+].
174 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(2-티옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-4-일)메틸]우레아 실시예 136 LC-MS(시스템A):실온에서 2.10분 질량 스펙트럼m/z430, 432[MH+].
실시예 175: N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}티오모르폴린-4-카르복스아미드 1,1-디옥사이드23℃에서 질소하에 메탄올:물(10:1, 4㎖) 중의실시예 169(0.06g)에 옥손(0.135g)을 첨가하고, 그 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다.진공으로메탄올을 제거하고, 소듐 술파이트 용액(5%, 5㎖)을 이용하여 수성층을 희석시켰으며 디클로로메탄(8㎖)으로 생성물을 추출하였다. 염수(5㎖)로 유기층을 세정하고, 건조(MgSO4) 및진공으로농축시켜 백색 고체로서표제화합물(0.055g)을 수득하였다
LC/MS(시스템 A) 실온에서 2.34분 질량 스펙트럼m/z436 [MH+].
실시예 176-181
명칭 하기에 유사한 제조 특성 데이타
176 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-4-(메틸술포닐)피페라진-1-카르복스아미드 실시예 43 LC-MS(시스템A):실온에서 2.24분 질량 스펙트럼m/z465[MH+].
177 N-{[4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-2-(4-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드 실시예 136 LC-MS(시스템A):실온에서 2.19분 질량 스펙트럼m/z463, 465[MH+].
178 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]우레아 실시예 136 LC-MS(시스템A):실온에서 2.55분 질량 스펙트럼m/z466, 468[MH+].
179 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-1,3,4,5-테트라히드로-2H-2-벤즈아제핀-2-카르복스아미드 실시예 136 LC-MS(시스템A):실온에서 2.69분 질량 스펙트럼m/z448, 450[MH+].
180 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-페녹시우레아 실시예 136 LC-MS(시스템A):실온에서 2.57분 질량 스펙트럼m/z410, 412[MH+].
181 N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-(2-페녹시에틸)우레아 실시예 136 LC-MS(시스템A):실온에서 2.64분 질량 스펙트럼m/z438, 440[MH+].
실시예 182: N-{[1-시클로프로필카르보닐)피페리딘-4-일]메틸}-N'-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}우레아디클로로메탄(2㎖) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민(0.063㎖)과중간체 18(0.54g)의 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드(0.014㎖)를 첨가하였다. 23℃에서 3시간 동안 이 용액을 교반시켰다.진공으로용매를 제거하고, 메탄올에 이어 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액에 의해 용리시키는 고체상 추출(Isolute SCX 술폰산 칼럼)에 의해 잔사를 정제시켰다. 염기성 분획을진공으로농축시키고, 에틸 아세테이트 중의 0-1% 메탄올을 이용하여 용리시키는 실리카겔 고체상 추출 카트리지(1g Varian Bond Elut)를 이용하여 잔사를 추가로 정제시킴으로써 투명한 검으로서표제 화합물(0.023g)을 수득하였다
LC/MS(시스템 A) 실온에서 2.35분 질량 스펙트럼m/z483 [MH+].
실시예 183: N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]메틸}우레아디클로로메탄(2㎖) 중의 N,N-디이소프로필에틸아민(0.063㎖)과중간체 18(0.054g)의 용액에 메탄 술포닐 클로라이드(0.013㎖)를 첨가하였다. 23℃에서 16시간 동안 이 용액을 교반시켰다.진공으로용매를 제거하고, 메탄올에 이어 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아 용액을 이용하여 용리시키는 고체상 추출(Isolute SCX 술폰산 칼럼)에 의해 잔사를 정제시킴으로써 투명한 검으로서표제 화합물(0.035g)을 수득하였다
LC/MS(시스템 A) 실온에서 2.34분 질량 스펙트럼m/z493 [MH+].
실시예 184: 4-({[({[4-(3,4-디클로로벤질)-1,4-옥사제판-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤즈아미드0℃에서 디클로로메탄(2㎖) 중의 1,1'-카르보닐디이미다졸(0.041g)의 용액에 디클로로메탄(2㎖) 중의중간체 41(0.079g)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 및 22℃에서 1시간 동안 교반하고 약 0℃로 재-냉각시켰으며, 디클로로메탄과 N,N-디메틸포름아미드의 1:1 혼합물(4㎖) 중 4-아미노메틸벤즈아미드(0.041g)의 용액을 적가시켰다. 혼합물을 0℃에서 1시간 및 22℃에서 1시간 동안 교반하고 이온 교환 카트리지(메탄올로 처리된 2g Isolute SCX)의 두 동일한 부분에 적용시켰다. 메탄올(3 칼럼 부피)에 이어 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아(2 칼럼 부피)를 이용하여 용리시키고진공으로염기성 분획을 증발시켜 조 생성물을 수득하였다 150:8:1 디클로로메탄/에탄올/0.880 암모니아를 이용하여 용리시키며, 실리카겔 카트리지(8g)상에서 바이오티지(Biotage) 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨 결과, 백색 고체로서표제 화합물(0.0186g)을 수득하였다
LC/MS(시스템 A) 실온에서 2.22분 질량 스펙트럼m/z465 [MH+].
실시예 185: 4-[({[({(2S)-4-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]모르폴린-2-일}메틸)아미노]카르보닐}아미노)메틸]벤즈아미드, 이성질체 II디클로로메탄(1㎖) 중의중간체 35(0.045g)를 5㎖ 바이알(피어스 리액티-바이알(Pierce Reacti-Vial™))에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.021㎖)으로 처리하고 이어서 4-아미노메틸벤즈아미드(0.017g)로 처리하였다. 질소하에 혼합물을 밀폐시키고 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 메탄올로 처리된 술폰산 이온 교환 카트리지(2g Isolute SCX)에 용액을 적용시켰다. 카트리지를 메탄올(7칼럼 부피)에 이어서 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아(3칼럼 부피)를 이용하여 용리시켰으며, 염기성 분획을 혼합하고진공으로농축시켜 노란색 검을 수득하였다 추가로, 에틸 아세테이트 중의 10%메탄올로 용리시키며, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(Varian Bond Elut 1g 카트리지)에 의해 정제시킨 결과, 노란색 검으로서표제 화합물(0.036g)을 수득하였다
LC/MS(시스템 A) 실온에서 2.25분 질량 스펙트럼m/z465 [MH+].
실시예 186: 4-[({[({(2S)-4-[1-(3,4-디클로로페닐)에틸]모르폴린-2-일}메틸)아미노]카르보닐}아미노)메틸]벤즈아미드, 이성질체 I디클로로메탄(1㎖) 중의중간체 34(0.045g)를 5㎖ 바이알(Pierce Reacti-Vial™)에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.021㎖)으로 처리하고 이어서 4-아미노메틸벤즈아미드(0.017g)로 처리하였다. 질소하에 혼합물을 밀폐시키고 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 메탄올로 처리된 술폰산 이온 교환 카트리지(2g Isolute SCX)에 용액을 적용시켰다. 카트리지는 메탄올(7칼럼 부피)에 이어서 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아(3칼럼 부피)에 의해 용리되었으며, 염기성 분획을 혼합하고진공으로농축시켜 노란색 검을 수득하였다 추가로, 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올을 이용하여 용리시키며, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(Varian Bond Elut 1g 카트리지)에 의해 정제시킨 결과, 노란색 검으로서표제 화합물(0.036g)을 수득하였다
LC/MS(시스템 A) 실온에서 2.27분 질량 스펙트럼m/z465 [MH+].
실시예 187: 4-{[({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}-N-메틸부탄아미드N,N-디메틸포름아미드(2㎖)중에중간체 26(0.030g)을 교반시킨 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸(0.0132g)을 첨가시키고, 그 혼합물을 질소하에 22℃에서 40분간 교반시켰다. 메틸아민(테트라히드로푸란중의 2.0M 용액, 0.102㎖)을 첨가하고, 22℃에서 17시간 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 직접 술폰산 이온 교환 카트리지(2g Isolute SCX)에 적용시키고, 메탄올에 이어서 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아에 의해 용리시킴으로써 검(0.042g)을 수득하였다 클로로포름, 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤 및 메탄올로 용리시키면서, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(1g Varian Bond Elut 카트리지)에 의해 정제시킨 결과, 검(0.025g)을 얻었고, 이것을 추가로 질량 제어된 예비 HPLC에 의해 정제시킴으로써 무색의 검으로서표제 화합물(7.2mg)을 수득하였다
LC/MS(시스템 A) 실온에서 2.11분 질량 스펙트럼m/z417 [MH+].
실시예 188: 3-{[({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}-N-메틸프로판-1-술폰아미드
실시예 189와 유사한 방법으로실시예 188을 제조하였다.
LC/MS(시스템 A) 실온에서 2.20분 질량 스펙트럼m/z453 [MH+].
실시예 189: N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[3-(피롤리딘-1-일술포닐)프로필]우레아건조 디클로로메탄(2㎖) 중에중간체 13(0.051g)을 교반시킨 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.041㎖)을 포함하는 디클로로메탄(2㎖)과 N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중의 중간체 28(0.027g)의 용액을 실온에서 질소하에 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 직접 술폰산 이온 교환 카트리지(2g Isolute SCX)에 적용시키고 메탄올(6 칼럼 부피)에 이어 메탄올 중의 10% 0.880 암모니아(3칼럼 부피)로 용리시켰으며;메탄올/암모니아 분획을 증발시킨 결과 조 생성물(0.063g)을 수득하였다 클로로포름, 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤 및 메탄올을 이용하여 용리시키며, 실리카겔 상에서 크로마토그래피(2g Varian Bond Elut 카트리지)에 의해 정제시킨 결과 검으로서표제 화합물(0.036g)을 수득하였다
LC/MS(시스템 A) 실온에서 2.41분 질량 스펙트럼m/z493 [MH+].
생물적 데이타
실시예의 화합물들을 CCR-3 결합 분석 및/또는 호산구 화학주성 분석(분석 (a)와 (b))으로 검사하였으며 다음과 같은 결과를 얻었다:
실시예 CCR-3 결합 분석 (pIC50) CCR-3 호산구 화학주성 분석(fpKi)
2 7.31
3 7.16
4 7.35
5 6.93
8 6.94
13 6.39
14 6.18
16 6.13
18 5.84
19 5.96
21 6.02
22 6.02
23 6.08
25 6.00
26 5.85
34 5.70
37 5.42
38 5.72
44 4.98
47 7.18
48 7.41
52 8.75
54 7.96 7.8
57 8.01
136 7.8 8.3
149 7.8 7.8
실시예 1, 6-7, 9-12, 15, 17, 20, 24, 27-33, 35-36, 39-43, 45-46, 49-51,53, 55-56, 58-135, 137-148 및 150-189의 화합물들을 또한 CCR-3 결합 분석(분석 (a))으로 검사하였으며 5.0 보다 큰 pIC50 수치를 수득하였다
생체내모델(분석 (c); 0.2-20 mg/kg)로서 오브알부민 감응성 기니-피그에서 실험시 실시예 14는 폐 호산구성 및 기관지 과반응성을 억제하는 것으로 나타났다.
명세서와 후속하는 청구항 전반에서. 문맥중에 달리 지정하지 않는다면, '포함한다(comprise)'와 그 변형, 예컨대 '포함한다(comprises)'와 '포함하는(comprising)'이라는 용어는 언급된 정수, 단계 또는 정수군을 포함하는 것으로 이해될 것이나 그밖의 어떠한 정수, 단계 또는 정수나 단계의 군을 제외시키는 것은 아니다.

Claims (26)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 그 염과 용매화합물:
    상기 식에서,
    R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴-Y1-, 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, 아릴-SO2-Y1-, C1-6알킬-G-Y1-, 헤테로아릴-G-아릴-Y1-, J1-SO2-Y1-, R17O(CO)-C2-6알케닐-Y1-, R17NHCO-Y1-, R17NHSO2-Y1-, C2-6알키닐-Y1-, C2-6알케닐-Y1-, 아릴-O-Y1-, 헤테로아릴-O-Y1-, C1-6알킬-SO2-Y1-, M-Y1-, J1-Y1-, J1-CO-Y1-, 아릴-CO-Y1- 또는 C3-8시클로알킬-Y1- 또는 C3-8시클로알케닐-Y1-이고, 여기서 C2-6알키닐과 C2-6알키닐-Y1-은 임의로 -OR17기에 의해 치환될 수 있고, C2-6알케닐은 임의로 하나 이상의 -COOR17기에 의해 치환될 수 있으며, 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 임의로 하나 이상의 히드록실 또는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있고,
    R2는 수소 또는 히드록실기에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이며,
    R3는 수소 또는 C1-6알킬이거나,
    R1과 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 화학식 J2기 (상기 질소 원자가 X1또는 X2에 대해 치환됨)를 형성할 수 있고,
    t는 0 또는 1이며,
    X는 에틸렌 또는 화학식 CReRf기이고, 여기서 Re와 Rf는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나, Re와 Rf는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-8시클로알킬기를 형성할 수 있고,
    R4와 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이며,
    Z는 결합, CO, SO2, CR10R7(CH2)n, (CH2)nCR10R7, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO, CHR7(CH2)nCO, COCHR7(CH2)n또는 SO2CHR7(CH2)n이며,
    R6은 C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C2-6알케닐, -CN 또는 화학식 -Y2-J3기이고,
    R7은 수소, C1-4알킬, CONR8R9또는 COOC1-6알킬이며,
    a와 b는 1 또는 2이고, a+b는 2 또는 3이며,
    G는 -SO2-, -SO2NR18-, -NR18SO2-, -NR18CO-, CO 또는 -CONR18-이고,
    n은 0 내지 4의 정수이고,
    M은 모노시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로아릴기에 융합된 C3-8시클로알킬 또는 C3-8시클로알케닐기이며,
    J1, J2및 J3은 독립적으로 화학식 (K)의 부분을 나타내고,
    상기 식에서 X1은 산소, NR11또는 황이고, X2는 CH2, 산소, NR12또는 황이며, m1은 1 내지 3의 정수이고, m2는 1 내지 3의 정수이며, 단, m1+m2가 3 내지 5의 범위이며, 또한 X1과 X2둘 모두가 산소, NR11, NR12또는 황인 경우에는 m1과 m2은모두 2 미만이 되어서는 안되며, K는 임의로 하나 이상의 -Y3-아릴, -Y3-헤테로아릴, -Y3-CO-아릴, -COC3-8시클로알킬, -Y3-CO-헤테로아릴, -C1-6-알킬, -Y3-COOC1-6알킬, -Y3-COC1-6알킬, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR15R16, -Y3-CONR15R16, 히드록시, 옥소, -Y3-SO2NR15R16, -Y3-SO2C1-6알킬, -Y3-SO2아릴, -Y3-SO2헤테로아릴, -Y3-NR13C1-6알킬, -Y3-NR13SO2C1-6알킬, -Y3-NR13CONR15R16, -Y3-NR13COOR14또는 -Y3-OCONR15R16기에 의해 치환되고, 임의로 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합되며,
    R8, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R15와 R16은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나 R15또는 R16은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린, 피페리딘, 또는 피롤리딘 고리를 형성할 수 있으며,
    R17과 R18은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
    W는 하나 이상의 C1-6알킬, 할로겐 또는 히드록시기에 의해 임의로 치환된, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화의 비방향족 5 내지 7원 고리이며,
    Y1, Y2및 Y3는 독립적으로 결합 또는 화학식 -(CH2)pCRcRd(CH2)q-기이고, Rc와 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나 Rc와 Rd는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-8시클로알킬기를 형성할 수 있으며, p와 q는 독립적으로 0 내지 5의 정수이고, p+q는 0 내지 5이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴-Y1-, 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, 아릴-SO2-Y1-, C1-6알킬-G-Y1-, J1-SO2-Y1-, R17O(CO)-C2-6알케닐-Y1-, C2-6알키닐-Y1-, C2-6알케닐-Y1-, 아릴-O-Y1-, 헤테로아릴-O-Y1-, C1-6알킬-SO2-Y1-, M-Y1-, J1-Y1-, J1-CO-Y1-, 아릴-CO-Y1- 또는 C3-8시클로알킬-Y1- 또는 C3-8시클로알케닐-Y1-이고, 여기서 C2-6알키닐과 C2-6알키닐-Y1-은 임의로 -OR17기에 의해 치환될 수 있고 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 임의로 하나 이상의 히드록실 또는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있으며,
    R2는 수소 또는 C1-6알킬이고,
    J1, J2및 J3는 독립적으로 화학식 (K)의 부분을 나타내며,
    상기 식에서, X1는 산소, NR11또는 황이고, X2는 CH2, 산소, NR12또는 황이며, m1은 1 내지 3의 정수이고, m2는 1 내지 3의 정수이며, 단, m1+m2는 3 내지 5의 범위이며, 또한 X1과 X2둘 모두가 산소, NR11, NR12또는 황인 경우에는 m1과 m2은 모두 2 미만이 되어서는 안되며, K는 임의로 하나 이상의 -Y3-아릴, -Y3-헤테로아릴, -Y3-CO-아릴, -Y3-CO-헤테로아릴, -C1-6-알킬, -Y3-COOC1-6알킬, -Y3-COC1-6알킬, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR15R16, -Y3-CONR15R16, 히드록시, 옥소, -Y3-SO2NR15R16, -Y3-SO2C1-6알킬, -Y3-SO2아릴, -Y3-SO2헤테로아릴, -Y3-NR13C1-6알킬, -Y3-NR13SO2C1-6알킬, -Y3-NR13CONR15R16, -Y3-NR13COOR14또는 -Y3-OCONR15R16기에 의해 치환되고, 임의로 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합됨을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴-Y1-, 헤테로아릴-Y1-, 아릴-(O)t-아릴-Y1-, 아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-아릴-Y1-, 헤테로아릴-(O)t-헤테로아릴-Y1-, C2-6알케닐-Y1-, 아릴-O-Y1-, 헤테로아릴-O-Y1-, C1-6알킬-SO2-Y1-, M-Y1-, Y1-J1-, Y1-CO-J1- 또는 C3-8시클로알킬-Y1- 또는 C3-8시클로알케닐-Y1-이고, 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 임의로 하나 이상의 히드록실 또는 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있으며,
    R2는 수소 또는 C1-6알킬이고,
    Z는 결합, CO, CR10R7(CH2)n, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO, CHR7(CH2)nCO이며,
    J1, J2및 J3는 독립적으로 화학식 (K)의 부분을 나타내며,
    상기 식에서, X1는 산소, 질소, NR11또는 황이고, X2는 CH2, 산소, 질소, NR12또는 황이며, m1은 1 내지 3의 정수이고, m2는 1 내지 3의 정수이며, 단, m1+m2는 3 내지 5의 범위이며, 또한 X2가 산소, 질소, NR12또는 황인 경우에는 m1과 m2는 모두 2 미만이 되어서는 안되며, K는 임의로 하나 이상의 -Y3-아릴, -Y3-헤테로아릴, -Y3-CO-아릴, -Y3-CO-헤테로아릴, -C1-6-알킬, -Y3-COOC1-6알킬, -Y3-COC1-6알킬, -Y3-W, -Y3-CO-W, -Y3-NR15R16, -Y3-CONR15R16, 히드록시, 옥소, -Y3-SO2NR15R16, -Y3-SO2C1-6알킬, -Y3-SO2아릴, -Y3-SO2헤테로아릴, -Y3-NR13C1-6알킬, -Y3-NR13SO2C1-6알킬, -Y3-NR13CONR15R16, -Y3-NR13COOR14또는 -Y3-OCONR15R16기에 의해 치환되고, 임의로 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합됨을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 아릴-Y1- 또는 헤테로아릴-Y1-임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, R1이 페닐과 테트라졸릴이 임의로 치환될 수 있는, 임의로치환된 페닐-Y1- 또는 테트라졸릴 -Y1-임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, Y1이 -CH2-임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, X가 메틸렌임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, a와 b가 모두 1임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  9. 제 1항 또는 제 3항에 있어서, Z가 CO, CHR7(CH2)n, CHR7(CH2)nO, CHR7(CH2)nS, CHR7(CH2)nOCO 또는 CHR7(CH2)nCO임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, Z가 CH2임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, R6이 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 페닐임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, R6이 3,4-디클로로페닐임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중의 어느 한 항에 있어서, 실시예 1 내지 189에 기재된 화합물임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그 중 어느 하나의 염이나 용매화합물.
  14. 제 13항에 있어서, 4-({[({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)벤즈아미드임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그 염이나 용매화합물.
  15. 제 13항에 있어서, N-{[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}-N'-[(2-메틸-2H-테트라아졸-5-일)메틸]우레아임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그 염이나 용매화합물.
  16. 제 13항에 있어서, 4-({[({[(2S)-4-(3,4-디클로로벤질)모르폴린-2-일]메틸}아미노)카르보닐]아미노}메틸)-N-메틸벤즈아미드임을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그 염이나 용매화합물.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염이나 용매화합물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합시켜 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  18. 약제로서의 용도를 갖는 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염이나 용매화합물.
  19. 염증 질환 치료용 의약 제조에서 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염이나 용매화합물의 용도.
  20. 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그 염이나 용매 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 염증 질환, 예를 들어 천식을 치료하거나 예방하는 방법.
  21. (a) 화학식 (II)의 화합물 또는 그 보호된 유도체,
    (상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X, a 및 b는 제 1항에서 정의한 바와 같음)를 화학식 L1-Z-R6의 화합물 (식 중에서, Z와 R6은 제 1항에서 정의한 바와 같고 L1은 적절한 이탈기임)과 반응시키거나,
    (b) 화학식 (III)의 화합물 또는 그 보호된 유도체,
    (상기 식에서, R3, R4, R5, R6, Z, X, a 및 b는 제 1항에서 정의한 바와 같음)를 화학식 R1-N=C=O의 화합물 (식 중에서 R1은 제 1항에서 정의한 바와 같음)과 반응시키는 것을 포함하여, R2가 수소인 화학식 (I)의 화합물을 형성하거나,
    (c) 화학식 (IV)의 화합물 또는 그 보호된 유도체,
    (상기 식에서, R3, R4, R5, R6, Z, X, a 및 b는 제 1항에서 정의한 바와 같고L2는 적절한 이탈기임)를 화학식 (V)의 화합물 또는 그 보호된 유도체
    (상기 식에서 R1과 R2는 제 1항에서 정의한 바와 같음)와 반응시키거나,
    (d) 반응식 (VI)의 화합물 또는 그 보호된 유도체,
    (상기 식에서, R1과 R2는 제 1항에서 정의한 바와 같고 L3는 적절한 이탈기임)를 화학식 (III)의 화합물 또는 그 보호된 유도체와 반응시키거나,
    (e) 보호된 화학식 (I)의 화합물을 탈보호시키거나,
    (f) 그밖의 화학식 (I)의 화합물을 상호전환시키는 것을 포함함을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
  22. (g) 화학식 (IV)의 화합물 또는 그 보호된 유도체를, 화학식 J2H의 화합물 (단, 화학식 J2H의 화합물이 유리 -NH기를 갖는다)과 반응시키는 것을 포함하여, R1과 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 화학식 J2의 기 (상기 질소 원자가 X1또는 X2에 대해 치환됨)를 형성하는 화학식 (I)의 화합물을 형성하거나,
    (h) 화학식 (II)의 화합물 또는 그 보호된 유도체를 화학식 R7CO(CH2)nR6의 화합물과 반응시키고, 이어서 생성된 이민을 환원시키는 것을 포함하여, Z는 CR10R7(CH2)n이고, R10은 수소인 화학식 (I)의 화합물을 형성하거나,
    (i) 화학식 (VII)의 화합물 또는 그 보호된 유도체,
    (상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, Y1, X, Z, a 및 b는 제 1항에서 정의한 바와 같음)를 화학식 C1-6알킬-NHR16의 화합물과 반응시키는 것을 포함하여, R1은 C1-6알킬-G-Y1-이고, G는 -NR18CO-인 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 것을 포함함을 특징으로 하는, 제 1항 내지 제 16항 중의 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
  23. 화학식 (II)의 화합물 또는 그 보호된 유도체, 또는 그 염이나 용매화합물:
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X, a 및 b는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  24. 화학식 (III)의 화합물 또는 그 보호된 유도체, 또는 그 염이나 용매화합물:
    상기 식에서, R3, R4, R5, R6, Z, X, a 및 b는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  25. 화학식 (IV)의 화합물 또는 그 보호된 유도체, 또는 그 염이나 용매화합물:
    상기 식에서, R3, R4, R5, R6, Z, X, a 및 b는 제 1항에서 정의한 바와 같고 L2는 적절한 이탈기이다.
  26. 화학식 (VII)의 화합물 또는 그 보호된 유도체, 또는 그 염이나 용매화합물:
    상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, Y1, X, Z, a 및 b는 제 1항에서 정의한 바와 같다.
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