CN1863764A - 酰基腙衍生物及其在抑制、调节和/或调制激酶信号转导中的用途 - Google Patents

酰基腙衍生物及其在抑制、调节和/或调制激酶信号转导中的用途 Download PDF

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Abstract

式(I)的酰基腙衍生物是SGK抑制剂，并可用于治疗SGK－诱导的疾病和病症，如糖尿病、肥胖症、代谢综合症(脂血障碍症)、系统与肺部张力亢进、心血管疾病和肾脏疾病、通常呈现为任何类型的纤维化和炎症过程。其中，R1，R5各自独立地表示H，OH，OA，OAc或甲基，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10彼此独立地表示H，OH，OA，OAc，OCF3，Hal，NO2，CF3，A，CN，OSO2CH3，SO2CH3，NH2或COOH，R11表示H或CH3，A表示具有1、2、3、或4个C原子的烷基，X表示CH2，CH2CH2，OCH2或－CH(OH)－，Hal表示F，Cl，Br或I。

Description

酰基腙衍生物及其在抑制、调节和/或 调制激酶信号转导中的用途
发明背景
本发明的目的是找到具有有价值性质的新型化合物，特别是可用于制备药物的那些化合物。
本发明涉及其中酶信号转导，特别是由细胞体积调节的人体酶h-sgk(人体血清和依赖于糖皮质激素的酶或SGK)的抑制、调节和/或调制起作用的化合物，包括这些化合物的药物组合物，及所述化合物用于治疗SGK-诱导的疾病的用途。
具有异构形式SGK-1、SGK-2和SGK-3的SGK是丝氨酸/苏氨酸蛋白酶族(WO 02/17893)。
根据本发明的化合物优选为SGK-1的选择性抑制剂。另外，它们可以是SGK-2和/或SGK-3的抑制剂。
更详细地说，本发明涉及通过SGK抑制、调节和/或调制信号转导的化合物，包括这些化合物的组合物，以及其用于治疗由SGK-诱导的疾病和病症的方法，如糖尿病(例如糖尿病(diabets mellitus)、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性血管病和微血管病)、肥胖症、代谢综合症(dyslipidaemia)、系统与肺部张力亢进、心血管疾病(如心肌梗死后的心纤维化(cardial fibrosis)，心脏肥大以及心机能不全，动脉硬化)和肾脏疾病(如肾小球硬化症，肾硬化，肾炎，肾病，电解质排泄失调)、通常呈现为任何类型的纤维化和炎症过程(如肝硬化，肺部纤维化，纤维性胰腺炎，风湿和关节炎，克罗恩病(Crohn’sdisease)，慢性支气管炎，辐射纤维化，硬化性皮炎，囊肿性纤维化，疤痕，阿氏海默病(Alzheimer’s disease))。
本发明的化合物也可以抑制肿瘤细胞的生长和肿瘤转移，因此，适用于治疗肿瘤。
另外，本发明的化合物用于治疗凝血病，如，血纤维蛋白原异常，hypoproconvertinaemia，血友病B，Stuart-Prower不足，复合性凝血素不足，消耗性凝血病，超纤维蛋白溶解，免疫性凝血病或复合型凝血病，以及用于治疗神经兴奋如癫痫症。本发明的化合物也可以用于治疗性地治疗青光眼或白内障。本发明的化合物还可用于治疗细菌性感染和抗感染治疗。本发明的化合物也可以治疗性地用于增加学习能力和注意力。
因此，需要识别出能特定地抑制、调节和/或调制SGK信号转导的小化合物，并且这是本发明的目的。
已经发现，根据本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理性能，同时耐受性很好。
特别是，它们显示出抑制SGK的性能。
因此，本发明涉及在治疗和/或预防所述疾病中作为药物和/或药物活性成分的本发明的化合物，和本发明化合物用于制备用在治疗和/或预防所述疾病的药物方面的用途，以及用于治疗所述疾病的方法，其包括给予需要这种给药的患者一种或多种根据本发明的化合物。
宿主或患者可能属于任一种哺乳动物，如灵长目，特别是人；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔子；马、牛、狗、猫等。动物模型在实验研究中特别令人感兴趣，在这些实验中，它们提供用于治疗人类疾病的模型。
要用本发明化合物进行处理的某些细胞的易感性可以通过体外试验来确定。通常，将细胞培养物与各种浓度的本发明化合物结合一段时间，这段时间足以能够使得活性试剂能诱导细胞死亡或抑制迁移，通常在约1小时至1周之间。为了进行体外试验，可以使用活组织检查样品培养的细胞。然后计数那些在处理后残存的存活的细胞。
剂量根据所使用的特定化合物、特定的疾病、患者状态等进行变化。为了相当大地减少目标组织中不希望的细胞数量同时又保持患者的生存能力，治疗剂量通常很充分。治疗通常持续到已经发生相当量减少为止，例如，在细胞负载中减少至少约50％，并且可以持续到在体内基本上不再能检测到不希望的细胞。
为了确定信号转导途径和用于检测各种信号转导途径之间的相互作用，不同的科学家已经开发出适当的模型或模型系统，如细胞培养模型(如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和转基因动物模型(如White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。为了检测信号转导级联中的某些阶段，可以使用相互作用的化合物来调制信号(如，Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。本发明的化合物也可以用作用于检测动物和/或细胞培养模型中或本申请以上提及的临床疾病中激酶依赖性信号转导途径的试剂。
激酶活性的测量是本领域技术人员公知的技术。用底物，如组蛋白(如Alessi等人，FEBS Lett.，1996，399，3，333-338页)或碱性髓磷脂蛋白质测定激酶活性的基因测试系统参见文献(如Campos-Gonzalez，R.和Glenney，Jr.，J.R.，1992，J.Biol.Chem.，267，14535页)。
各种不同的试验系统可用于识别激酶抑制剂。在闪烁近似试验(Sorg等人，Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和闪盘试验中，用γATP测定底物蛋白质或肽的放射性磷光。在抑制性化合物的存在下，可检测到降低的放射信号或根本检测不到信号。另外，均一的时间分辨的荧光能量共振转移(HTR-FRET)和荧光极化(FP)技术可用作试验方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA试验方法使用特定的磷抗体(磷AB)。磷AB只结合磷酰化的底物。这种结合可以使用第二种与过氧化酶-共轭的antisheep抗体通过化学荧光法检测(Ross等人，Biochem.J.，2002，366，977-981)。
现有技术
WO 00/62781描述了包含细胞体积调节的人体激酶H-SGK抑制剂的药物的用途。
在WO 02/070464 A2中描述了具有抗菌作用的亚苄基苯酰肼。在WO 01/70213中公开了酰肼用于治疗细菌感染的用途。
其它的酰腙衍生物，特别是用于治疗糖尿病并发症的酰腙衍生物参见JP 11-106371。
用于治疗癌症的甲氧基取代的芳族酰腙衍生物参见T.Kametani等人，Yakugaku Zasshi(1963)，83，851-855和YakugakuZasshi(1963)，83，844-847。
其它作为镇定增强剂和用于降低血压的芳族酰腙衍生物参见JP41-20699。
在抗感染治疗中使用激酶抑制剂参见C.Doerig在Cell.Mol.Biol.Lett.，第8卷，2A期，2003，524-525中的文章。
在肥胖症中使用激酶抑制剂参见N.Perrotti在J.Biol.Chem.，2001年3月23日；276(12)：9406-9412中的文章。
以下参考文献提出和/或描述了SGK抑制剂在治疗癌症中的用途：
1.Chung EJ，Sung YK，Farooq M，Kim Y，Im S，Tak WY，HwangYJ，Kim YI，Han HS，Kim JC，Kim MK.，通过cDNA微型试验分析人体肝细胞癌中的基因表达分布(Gene expression profileanalysis in human hepatocellular carcinoma by cDNAmicroarray)，Mol.Cells.，2002；14：382-7。
2.Brickley DR，Mikosz CA，Hagan CR，Conzen SD.，血清与糖皮质激素诱导的蛋白激酶-1(SGK-1)的泛素改性(Ubiquitin modificationof serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1(SGK-1).)，J Biol Chem.2002；277：43064-70。
3.Fillon S，Klingel K，Warntges S，Sauter M，Gabrysch S，Pestel S，Tanneur V，Waldegger S，Zipfel A，Viebahn R，Haussinger D，Broer S，Kandolf R，Lang F.，丝氨酸/苏氨酸激酶hSGK1在慢性病毒性肝炎中的表达(Expression of theserine/threonine kinase hSGK1 in chronic viral hepatitis.)，Cell PhysiolBiochem.2002；12：47-54。
4.Brunet A，Park J，Tran H，Hu LS，Hemmings BA，Greenberg ME.，蛋白激酶SGK通过叉头转录因子FKHRL1(FOXO3a)的磷酰化介导存活信号(Protein kinase SGK mediates survival signals by phosphorylating the forkheadtranscription factor FKHRL1(FOXO3a).)，Mol Cell Biol 2001；21：952-65。
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6.Zuo Z，Urban G，Scammell JG，Dean NM，Mclean TK，Aragon I，Honkanen RE.，5型丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶是糖皮质激素受体介导的生长抑制的负调节剂(Ser/Thr protein phosphatase type 5(PP5)is a negative regu-lator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest.)，Biochemistry.1999；38：8849-57。
7.Buse P，Tran SH，Luther E，Phu PT，Aponte GW，firestoneGL.，乳腺癌细胞中可由血清-和糖皮质激素诱导的蛋白激酶，sgk，的核细胞质局域化的细胞循环和荷尔蒙控制。一种新型的抗增殖和增殖性细胞信号显示途径的汇聚点(Cell cycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmiclocalisation of the serum-and glucocorticoid-inducible protein kinase，Sgk，in mammary tumour cells.A novel convergence point of anti-proliferativeand proliferative cell signalling pathways.)，J Biol Chem.1999；274：7253-63。
发明概述
本发明涉及式I的化合物：
Figure A20048002957500141
其中：
R1，R5彼此独立地表示H，OH，OA，OAc或甲基，
R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10各自独立地表示H，OH，OA，OAc，OCF3，Hal，NO2，CF3，A，CN，OSO2CH3，SO2CH3，NH2或COOH，
R11表示H或CH3，
A表示具有1、2、3、或4个C原子的烷基，
X表示CH2，CH2CH2，OCH2或-CH(OH)-，
Hal表示F，Cl，Br或I，
和其药学上可利用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物。
特别优选如下的式I化合物，其中
R1表示甲基，OA或OH，
R5表示H或甲基，
R2表示H，NO2或Hal，
R4表示H或Hal，
R3表示OH或OAc，
R6表示H，
R7表示OA，H，Hal，OH，CF3或NO2，
R8表示H，OH或Hal，
R9表示H，A，Hal，OSO2CH3或OH，
R10表示H，A或Hal，
R11表示H或CH3，
A表示具有1、2、3、或4个C原子的烷基，
X表示CH2，CH2CH2，OCH2或-CH(OH)-，
Hal表示F，Cl，Br或I，
和其药学上可利用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物。
特别优选如下的式I化合物，其中
R1表示OH，OCH3或CH3，
R5表示H，
R2表示H，
R4表示H，
R3表示OH，
R6表示H，
R7表示OH，
R8表示H，OH或Hal，
R9表示H，A，Hal，OSO2CH3或OH，
R10表示H，A或Hal，
R11表示H或CH3，
A表示具有1、2、3、或4个C原子的烷基，
X表示CH2，CH2CH2，OCH2或-CH(OH)-，
Hal表示F，Cl，Br或I，
和其药学上可利用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物。
此外，特别优选如下的式I化合物，其中
R1表示H，甲基，OA，OAc或OH，
R5表示H，甲基或OA，
R2表示H，NO2，Hal，OA，A或COOH，
R4表示H，Hal，A，CF3，NO2或OA，
R3表示OH，OAc，SO2CH3，Hal，CF3，OCF3，COOH，OA，H，A或NO2，
R6表示H，A或OA，
R7表示OA，H，Hal，OH，CF3，NO2或NH2，
R8表示H，OH，OA或Hal，
R9表示H，A，Hal，OSO2CH3或OH，
R10表示H，A，OA或Hal，
R11表示H或CH3，
A表示具有1、2、3、或4个C原子的烷基，
X表示CH2，CH2CH2，OCH2或-CH(OH)-，
Hal表示F，Cl，Br或I，
和其药学上可利用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物。
特别是，本发明涉及选自以下酰基腙衍生物的化合物：
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-[1-(4-羟基-2-甲氧基苯基)亚乙基]-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(3-氟-4-羟基亚苄基)苯基乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(4-羟苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3，4-二氯苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-间甲苯基乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-邻甲苯基乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(2-氯苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-氯苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(4-氟苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(2-氯-4-氟苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-氟苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基亚苄基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2，6-二甲基亚苄基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(3-氟-4-羟基亚苄基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-[1-(4-羟基-2-甲氧基苯基)亚乙基]-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-甲基磺酰氧基苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3，5-二羟基苯基)乙酰肼，
N-(3-氟-4-羟基亚苄基)-(3-氟苯基)乙酰肼，
N-(4-乙酰氧基-2-甲氧基亚苄基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-三氟甲基苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酰肼，
N-(2，4-二羟基亚苄基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-甲氧基苯氧基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-硝基苯基)乙酰肼，
N-(5-氯-2-羟基亚苄基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-5-硝基亚苄基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-2-羟基-2-苯基乙酰肼，
N-(2-乙氧基-4-羟基亚苄基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-溴苯基)乙酰肼，
N-[1-(4-羟基苯基)亚乙基]-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3，5-二氟苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-乙氧基-4-羟基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-甲氧基-4-羟基-6-甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-甲氧基-4-羟基亚苄基)-(2-氟苯基)乙酰肼，
和其药学上可利用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物。
本发明还涉及这些化合物的立体异构体(E、Z异构体)及其水合物和溶剂化物。化合物的溶剂化物是指由于惰性溶剂分子与化合物的相互吸引力而加成到所述化合物上形成的加合物。溶剂化物是，例如，单或二水合物或醇化物。
本发明的化合物优选呈E构型。
药学上可利用的衍生物意指，例如本发明化合物的盐以及所谓的前药化合物。
前药衍生物意指其中已经用，例如烷基或酰基、糖或寡肽改性的并且在有机体中可快速分裂形成本发明的活性化合物的式I化合物。
这些也包括本发明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，如在Int.J.Pharm.，115，61-67(1995)中所述。
“有效量”意指，例如研究人员或医师所寻找或寻求的在组织、系统、动物或人体中引起生物或药物响应的药物或药物活性成分的量。
另外，“治疗有效量”意指与相应的没有接受该量的患者相比，该量具有以下效果：
疾病、症状、病症、病痛、异常或副反应的改善治疗、治愈、预防或减轻作用或者减弱疾病、病症或失调的进展。
“治疗有效量”也包括能有效增加正常生理机能的量。
本发明还涉及本发明式I化合物的混合物，例如，两种非对映异构体，如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶1O0或1∶100O的混合物。这些是特别优选的立体异构体化合物的混合物。
A表示烷基，其是未支化的(线性的)或支化的，具有1、2、3或4个C原子。A优选表示甲基，此外还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
Ac表示具有1-6个C原子的酰基，优选甲酰基、乙酰基或丙酰基。
X优选表示CH2。
R1优选表示H，甲基，OA或OH，特别优选OH、OCH3或甲基。
R5优选表示H或甲基，特别优选H。
R2优选表示H，NO2或Hal，特别优选H。
R4优选表示H或Hal，特别优选H。
R3优选表示OH或OAc，特别优选OH。
R6优选表示H。
R7优选表示OA，H，Hal，OH，CF3或NO2，特别优选OH。
R8优选表示H，OH或Hal。
R9优选表示H，A，Hal或OH。
R10优选表示H，A或Hal。
另外，本发明的化合物以及用于制备该化合物的原料是通过本身已知的方法制备的，如在文献中所述(例如在标准文献中所述，如Houben-Weyl的Methoden der organischen chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，斯图加特)，具体而言，在已知并适合于所述反应的反应条件下。在这里也可以使用未在这里详细描述的本身已在的变体。
如果希望的话，原料也可以原位形成，这样的话，它们就不从反应混合物中分离出来，而是立即进一步转化为本发明的化合物。
原料通常是已知的。但是，如果它们是新的，则可以通过本身已知的方法制备。
式I化合物可以优选通过使酰肼与醛或酮反应制备。
在与酮反应的情况下(参见实施例2)，通常形成(E，Z)立体异构体的混合物，其可以被分离出来。
反应通过本领域技术人员公知的方法进行。
反应首先在适当的溶剂中进行。
适当的惰性溶剂的实例是烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；二醇醚，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
溶剂尤其优选醇，如异丙醇或乙醇。
根据使用的条件，反应时间在几分钟到14天之间，反应温度在约-30℃到140℃之间，通常为-10℃到110℃，尤其是约20℃到约100℃。
本发明式I化合物的碱可以用酸转化为相应的酸加成盐，如通过等当量的的碱与酸在惰性溶剂，如乙醇中反应，之后蒸发。适当的用于该反应的酸，尤其是，得到生理上可接受的盐的那些酸。因此，可以使用无机酸，如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，另外还可使用有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环单或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲烷或乙烷磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单或二磺酸、月桂基硫酸。与生理上不可接受的酸形成的盐，如苦味酸盐，可用于本发明化合物的分离和/或纯化。
另一方面，式I的化合物可以用碱(如氢氧化钠或碳酸钠或氢氧化钾或碳酸钾)转化为相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或转化为相应的铵盐。
也可以使用生理学可接受的有机碱，如乙醇胺。
本发明进一步涉及所述化合物和/或其生理学可接受的盐在制备药物(药物组合物)方面的用途，特别是通过非化学方法。在这里，它们可以与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂一起，以及如果希望的话，结合一种或多种另外的活性成分转化为适当的剂型。
本发明进一步涉及药物，其包括至少一种根据本发明化合物和/或其药学上可利用的衍生物、溶剂化物及立体异构体，包括其各种比例的混合物，和任选赋形剂和/或助剂。
药物制剂可以以每一剂量单元包括预定量活性成分的剂量单元的形式给药。根据要治疗的疾病状况、给药方法、患者的年龄、体重和状况，这种单元可以包括，例如0.5mg-1g，优选1mg-700mg，特别优选5mg-100mg本发明的化合物，或者，药物制剂可以以每一剂量单元包括预定量活性成分的剂量单元的形式给药。优选的剂量单元制剂是，如上所述，包括活性成分的日剂量与分剂量或其相应的一部分的那些制剂。另外，这类药物制剂可以用药物领域通常公知的方法制备。
药物制剂可以适合于通过任何希望的适当的方法给药，如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、经鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)，阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方法。这种制剂可以用药物领域公知的各种方法，通过将活性成分与赋形剂或助剂结合而制备。
适合于口服给药的药物制剂可以以独立的单元给药，如胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水或非水液体中的溶液或悬浮液；可食用泡沫或泡沫状食物；或水包油乳液或油包水乳液。
因此，例如，在以片剂或胶囊形式口服给药时，活性成分组分可以与口服、无毒以及药学上可接受的惰性赋形剂，如乙醇、甘油、水等结合。粉末是通过将化合物粉碎成适当细度并将其与用类似方式粉碎的药物赋形剂，如可食用碳水化合物如淀粉或甘露醇混合来制备的。类似地，可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊是通过制备如上所述的粉末混合物并将其装入成型的胶质壳中制备的。助流剂和润滑剂，如高分散硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇，可以在装填操作之前加入到粉末混合物中。可以类似地加入崩解剂或助溶剂，如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以提高服用胶囊之后药物的利用度。
另外，如果希望或者需要，适当的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料可以被引入到混合物中。适当的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖如葡萄糖或β-乳糖，由玉米制成的甜味剂，天然和合成橡胶如阿拉伯树胶、黄芪胶或藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。用于这些剂量形式中的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶等。片剂是通过，例如制备粉末混合物、将所述混合物造粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压制成片得到的。粉末混合物是通过将以适当方式粉碎的化合物，如上所述，与稀释剂或碱以及任选与粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮，溶解阻滞剂如石蜡，吸收加速剂如季盐，和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合制备的。粉末混合物可以通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、acadia胶水或纤维素或聚合物溶液将其润湿并通过筛将其压制而造粒。作为造粒的另一种选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到非均匀形状的块，将其破碎形成颗粒。颗粒可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油而润滑以防止粘附到片剂铸模上。然后将润滑后的混合物压制成片。本发明的化合物也可以与自由流动的惰性赋形剂结合然后在不进行造粒或干压步骤的情况下直接压制成片。可以存在透明或不透明的包括虫胶密封层、糖或聚合物层以及蜡光泽层的保护层。染料可以加入到这些包衣中以便能够区分不同的剂量单元。
口服液体，如溶液、糖浆和酏剂可以制成剂量单元形式，以便给定的量包括特定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解在具有适当调味剂的水性溶液中来制备，而酏剂则用无毒醇介质来制备。悬浮液可以通过将化合物分散在无毒介质中来配制。也可以加入助溶剂和乳化剂，如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐剂，香味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精，或其它人造甜味剂等。
如果希望的话，用于口服给药的剂量单元制剂可以被包进微胶囊中。该制剂也可以制成延长或延迟释放的形式，如通过包衣或将颗粒物包埋在聚合物、蜡等中。
本发明的化合物和其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物也可以以脂质体递送系统形式给药，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡形式。脂质体可以由多种磷脂，如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明的化合物和其盐、溶剂化物和生理学官能衍生物也可以用所述化合物分子所偶合的单克隆抗体作为独立的载体递送。所述化合物也可以偶合到作为目标药物载体的可溶聚合物上。所述聚合物可以包括聚乙烯基吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基甲基丙烯酰胺酚，聚羟乙基天冬氨酰胺酚或被棕榈酰基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。另外，所述化合物可以偶合到一类适合于达到药物可控释放的可生物降解的聚合物上，如聚乳酸，聚-ε-己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二羟基吡喃，聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
适合于经皮给药的药物制剂可以以独立的膏药形式给药，用于远距离或近距离与接受者的表皮接触。因此，例如，活性成分可以通过，如药理学研究(Pharmaceutical Research)，3(6)，318(1986)一文中一般性描述的电离子透入疗法从膏药递送。
适合于局部给药的药物化合物可以制成药膏、霜剂、悬浮液、洗液、粉末、溶液、糊状物、凝胶、喷雾剂、气溶胶或油形式。
为了治疗眼睛或其它外部组织，例如嘴和皮肤，制剂优选以局部药膏或霜剂形式施用。在制成药膏的情况下，活性成分可以与石蜡或可与水混溶的霜剂基质一起使用。或者，活性成分可以用水包油霜剂基质或油包水霜剂基质配制成霜剂。
适合局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼液，其中活性成分溶于或悬浮在适当的载体，尤其是水性溶剂中。
适合局部施用于嘴的药物制剂包括糖锭剂，锭剂和漱口水。
适合于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠药的形式给药。
其中载体物质是固体的适合于经鼻给药的药物制剂包括具有，例如在20-500微米范围内的粒径的粗粉末，其以进行鼻吸的方式给药，即，从放在鼻子附近的含有所述粉末的容器中通过经由鼻道而快速吸入的方式给药。适当的用于以鼻喷剂或含有液体作为载体的滴鼻剂形式给药的制剂包括在水或油中的活性成分溶液。
适合于通过吸入给药的药物制剂包括细颗粒粉末或雾，其可以通过各种类型具有气溶胶、喷雾器或吹入器的加压分配器形成。
适合于阴道给药的药物制剂可以通过阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶、糊状物、泡沫或喷雾制剂形式给药。
适合于胃肠外给药的药物制剂包括水性或非水无菌注射溶液，其含有抗氧剂、缓冲剂、细菌抑制剂和使得所述制剂与待治疗患者的血液等渗的溶解物；和水性或非水无菌悬浮液，其可以包括悬浮介质和增稠剂。所述制剂可以在单剂量或多剂量容器，如密封安瓿和瓶中给药，并被贮存在冷冻干燥(冻干)状态，这样的话，仅需要在即将使用之前加入用作注射目的的无菌载液。
与处方一致的注射溶液和悬浮液可以用无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不用说也知道，除了上述特别提及的组分外，所述制剂也可以包括本领域在特定制剂类型方面有用的其它试剂；因此，例如适合用于口服的制剂可以包括调味剂。
本发明化合物的治疗有效量取决于多种因素，包括例如，动物的年龄和重量，需要治疗的确切疾病状况和其严重性，制剂的性质和给药方法，并且最终由治疗医生或兽医来确定。但是，本发明化合物用于治疗赘瘤生长，如结肠癌或乳癌的有效量通常为每天0.1-100毫克/千克受治者(哺乳动物)体重，特别典型是每天1-10毫克/千克体重。因此，重量为70千克的成年哺乳动物每天的实际用量通常将在70-700毫克之间，其中该量可以以每天一个单一剂量或通常以每天一系列分剂量(如，两个、三个、四个、五个或六个)的形式给药，这样，总的日剂量是相同的。其盐或溶剂化物或生理官能衍生物的有效量可以被确定为本发明化合物有效量本身的一部分。可以假定，类似的剂量适合于上述其它病症的治疗。
此外，本发明涉及包括至少一种本发明化合物和/或其药学上可利用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物，以及至少一种另外的药物活性成分的药物。
本发明也涉及由如下所述的独立包装组成的套装(试剂盒)：
(a)有效量的本发明化合物和/或其药学上可利用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物，和
(b)有效量的另外的药物活性成分。
所述套装包括适合的容器，如盒、独立的瓶、包或安瓿。所述套装，例如，可以包括独立的安瓿，每一安瓿包含有效量的本发明化合物和/或其药学上可利用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物，和有效量的溶解或冷冻干燥形式的另外的药物活性成分。
用途
本发明的化合物适合作为药物活性成分用于在哺乳动物，尤其是人中治疗SGK-诱导的疾病。
因此，本发明涉及根据权利要求1的化合物及其药学上可利用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物用于制备以下药物方面的用途，所述药物用于治疗其中激酶对信号转导的抑制、调节和/或调制起作用的疾病。在这里优选SGK。
优选根据权利要求1的化合物及其药学上可利用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物用于制备以下药物方面的用途，所述药物用于治疗那些受到权利要求1化合物对SGK抑制的影响的疾病。
本发明包括根据本发明权利要求1的化合物和/或生理上可接受的盐和溶剂化物在制备以下药物方面的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病(例如糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性血管病和微血管病)、肥胖症、代谢综合症(脂血障碍症(dyslipidaemia))、系统与肺部张力亢进、心血管疾病(如心肌梗死后的心纤维化，心脏肥大以及心机能不全，动脉硬化)和肾脏疾病(如肾小球硬化症，肾硬化，肾炎，肾病，电解质排泄失调)、通常呈现为任何类型的纤维化和炎症过程(如肝硬化，肺部纤维化，纤维性胰腺炎，风湿和关节炎，克罗恩病，慢性支气管炎，辐射纤维化，硬化性皮炎，囊肿性纤维化，疤痕，阿氏海默病)。
本发明的化合物也可以抑制癌症、肿瘤细胞的生长和肿瘤转移，因此，适用于治疗肿瘤。
另外，本发明的化合物用于治疗凝血病，如，血纤维蛋白原异常，hypoproconvertinaemia，血友病B，Stuart-Prower不足，复合性凝血素不足，消耗性凝血病，超纤维蛋白溶解，免疫性凝血病或复合型凝血病，以及用于治疗神经兴奋如癫痫症。本发明的化合物也可以用于治疗性地治疗青光眼或白内障。本发明的化合物还可用于治疗细菌性感染和抗感染治疗。本发明的化合物也可以治疗性地用于增加学习能力和注意力。
优选根据权利要求1的化合物及其药学上可利用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物在制备以下药物方面的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病、肥胖症、代谢综合症(脂血障碍症(dyslipidaemia))、系统与肺部张力亢进、心血管疾病和肾脏疾病、通常呈现为任何类型的纤维化和炎症过程、癌症、肿瘤细胞、肿瘤转移、凝血病、神经兴奋、青光眼、白内障、细菌性感染和抗感染治疗以及用于增加学习能力和注意力。
糖尿病优选为糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性血管病和微血管病。
心血管疾病优选为心肌梗死后的心纤维化，心脏肥大以及心机能不全和动脉硬化。
肾脏疾病优选为肾小球硬化症，肾硬化，肾炎，肾病和电解质排泄失调。
纤维化和炎症过程优选为肝硬化，肺部纤维化，纤维性胰腺炎，风湿和关节炎，克罗恩病，慢性支气管炎，辐射纤维化，硬化性皮炎，囊肿性纤维化，疤痕，阿氏海默病。
试验
在以下所述的试验中测试实施例中所述的根据本发明的化合物，并且发现其具有激酶抑制活性。另外的试验由文献知晓，并且将能很容易地由本领域技术人员进行(参见，例如Dhanabal等人，CancerRes.，59：189-197；Xin等人，J.Biol.Chem.，274：9116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.，18：4435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol.，38：237-248；Gimbrone等人，J.Natl. Cancer Inst.，52：413-427；Nicosia等人，In Vitro，18：538-549)。
上文及下文中，所有的温度均表示为℃。在以下实施例中，“通常的后处理”意指，根据最终产物的情况，如果需要的话，加入水，如果需要，将pH值调节到2-10，用乙酸乙酯或二氯乙烷萃取混合物，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，产物通过硅胶色谱纯化和/或通过结晶进行纯化。Rf值为在硅胶上的Rf值；洗脱液：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：EI(电子轰击离子化)M+
          FAB(快速原子轰击)(M+H)+
          ESI(电喷雾离子化)(M+H)+(除非另外指出)
实施例1
类似于以下流程制备N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(“1”)：
Figure A20048002957500261
将4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(5.5克)和(3-羟苯基)乙酰肼(6克)在200毫升异丙醇中回流加热2小时。混合物在室温下再搅拌1小时。此时通过抽滤滤出沉淀出的晶体，用MeCN重结晶。
产量：8.13克(75％)；熔点(M.P.)：205℃。
实施例2
类似于以下流程制备N-[1-(4-羟基-2-甲氧基苯基)亚乙基]-(3-羟苯基)乙酰肼(“2”、“3”)：
将1-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙酮(680毫克)和(3-羟苯基)乙酰肼(665毫克)在15毫升乙醇中在70℃下加热4天。除去溶剂，残余物经硅胶色谱层析。合并相同馏分，汽提(striped off)掉溶剂，用MeCN结晶。
产量：非极性物质“2”(通过2D-NMR测定为E构型)，120毫克(9％)；熔点：142℃。极性物质“3”(通过2D-NMR测定为Z构型)，50毫克(4％)；熔点：180℃。
类似于实施例1或2得到以下化合物。
Figure A20048002957500291
Figure A20048002957500301
Figure A20048002957500311
Figure A20048002957500321
Figure A20048002957500331
类似于实施例1或2得到以下化合物
N-(2，4-二羟基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(42)，熔点：181-183；
N-(2-羟基-5-氯亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(43)，熔点：196-197；
N-(4-甲基磺酰基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(44)，熔点：196-197；
N-(2，6-二甲基-4-羟基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(45)，熔点：208-209；
N-(2-甲氧基-4-羟基亚苄基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙酰肼(46)，熔点：239-240；
N-(2-甲氧基-4-羟基亚苄基)-(2，3-二甲氧基苯基)乙酰肼(47)，熔点：192-193；
N-(2-甲氧基-4-羟基亚苄基)-(3-氨基苯基)乙酰肼(48)，熔点：210-211；
N-(2，4-二羟基-6-甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(49)，熔点：222-230；
N-(2-甲氧基-4-羟基亚苄基)-(2-甲基-3-甲氧基苯基)乙酰肼(50)，熔点：205-207；
N-(4-溴亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(51)，熔点：216-217；
N-(4-碘亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(52)，熔点：229-230；
N-(2-羟基-3-溴-5-氯亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(53)，熔点：208-209；
N-(2-羟基-5-叔丁基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(54)，熔点：162-163；
N-(2-羟基-5-溴亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(55)，熔点：209-210；
N-(2-羟基-5-三氟甲氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(56)，熔点：184；
N-(2-羟基-3-甲氧基-5-硝基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(57)，熔点：153-154；
N-(4-羟基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(58)，熔点：186-187；
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-乙氧基苯基)乙酰肼(59)，熔点：176-177；
N-(2-羟基-3，5-二氯亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(60)，熔点：205-206；
N-(2-羟基-5-碘亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(61)，熔点：216-217；
N-(2-羟基-5-硝基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(62)，从约200度慢慢分解；
N-(2-羟基-3-甲基-5-氯亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(63)，熔点：207-208；
N-(2-羟基-5-氟亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(64)，熔点：217-218；
N-(2-羟基-6-甲基亚苄基)-(3，5-二氟苯基)乙酰肼(65)，熔点：247-248；
N-(2-羟基-6-甲基亚苄基)-(3-氟苯基)乙酰肼(66)，熔点：251-252；
N-(2-羟基-6-甲基亚苄基)苯基乙酰肼(67)，熔点：239-240；
N-[1-(4-羟苯基)亚乙基]-(3-羟苯基)乙酰肼(68)，熔点：202-204；
N-[1-(2，4-二羟苯基)亚乙基]-(3-羟苯基)乙酰肼(69)，熔点：174；
N-(2，4-二羟基-6-甲基亚苄基)-(3-甲基-5-甲氧基苯基)乙酰肼(70)，熔点：217-219；
N-(2，4-二羟基-6-甲基亚苄基)-(3，5-二羟基苯基)乙酰肼(71)，从约278度慢慢分解；
N-(2-羟基-4-羧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(72)，熔点：330；
N-(2，3-二甲基-4-羟基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(73)，熔点：226-228；
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(74)，熔点：238-239；
N-(3，5-二甲基-4-羟基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(75)，熔点：224；
N-(2-乙酰氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(76)，熔点：125-126；
N-(2-羟基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(77)，熔点：188-189；
N-(2-羟基-3-甲氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(78)，熔点：185；
N-(2-羟基-5-甲氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(79)，熔点：180；
N-(2-羟基-5-硝基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(80)，熔点：229-230；
N-(2-羟基-3-甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(81)，熔点：204-205；
N-(2-羟基-3-硝基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(82)，熔点：183；
N-(2-羟基-6-甲氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(83)，熔点：192-193；
N-(2-羟基-5-甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(84)，熔点：205-206；
N-(3-溴亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(85)，熔点：226-227；
N-(2-羟基-3-叔丁基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(86)，熔点：189-190；
N-(2-羟基-4-甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(87)，熔点：191-192；
N-(2-羟基-3-硝基-5-溴亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(88)，熔点：240-241；
N-(2-羟基-4-甲基-5-氯亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(89)，熔点：232-234；
N-(2，6-二甲氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(90)，熔点：181；
N-(2-羟基-3-氟亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(91)，熔点：160-161；
N-(2-羟基-3-溴-5-硝基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(92)，熔点：214-241.5；
N-(2-羟基-6-甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(93)，熔点：198；
N-(2-羟基-4-甲氧基-6-甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(94)，熔点：192；
N-(2-羟基-4-乙酰氧基-6-甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(95)，熔点：203-205；
N-(2-羟基-4-溴亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(96)，熔点：204-205；
N-(3-氯-4-羟基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(97)，熔点：209-210；
N-(2-羟基-3-溴-5-甲氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(98)，熔点：189-190；
N-(2，4，6-三甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(99)，熔点：168-169；
N-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(100)，熔点：236-237；
N-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(101)，熔点：198；
N-(2，4，5-三甲氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(102)，熔点：235.5-236；
N-(2-甲氧基-5-溴亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(103)，熔点：194-195；
N-(4-羟基-3-乙氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(104)，熔点：181.5；
N-(2-甲氧基-4-硝基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(105)，熔点：167-169；
N-(4-羟基-3-羧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(106)，熔点：262-263(分解)；
N-(2-羟基-3-甲氧基-5-溴亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(107)，熔点：177；
N-(4-羧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(108)，熔点：295-298(分解)；
N-(2，4-二甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(109)，熔点：192.5；
N-(2-甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(110)，熔点：171-172；
N-(4-三氟甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(111)，熔点：201；
N-(4-三氟甲氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼(112)，熔点：175；
N-(2，4-二羟基-6-甲基亚苄基)-(3-羟基-5-甲基苯基)乙酰肼(113)，熔点：152-156；
N-(2，4-二羟基-6-甲基亚苄基)-(3-羟基-2-甲基苯基)乙酰肼(114)，熔点：225-227；
N-(2-羟基-4，6-二甲氧基亚苄基)-(3-羟基苯基)乙酰肼(115)，熔点：203-204。
以下实施例涉及药物组合物：
实施例A：注射管瓶
用2N盐酸将100克本发明活性成分和5克在3升二次蒸馏水中的磷酸氢二钠的溶液调节到pH为6.5，无菌过滤，转移到注射管瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，并在无菌条件下密封。每一注射管瓶中包含5毫克活性成分。
实施例B：栓剂
熔融20克本发明活性成分、100克大豆卵磷脂和1400克可可油的混合物，倾入到模具中并使其冷却。每一栓剂包含20毫克活性成分。
实施例C：溶液
在940毫升二次蒸馏水中由1克本发明活性成分、9.38克Na2HPO4.2H2O、28.48克Na2HPO4.12H2O和0.1克苯扎氯铵制备溶液。将pH调节到6.8，将溶液配成1升并通过辐射杀菌。该溶液可以以滴眼液的形式使用。
实施例D：药膏
将500毫克本发明活性成分与99.5克凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1千克活性成分、4千克乳糖、1.2千克马铃薯淀粉、0.2千克滑石和0.1千克硬脂酸镁的混合物用常规的方式压成片，使得每一片包含10毫克活性成分。
实施例F：包衣片剂
类似于实施例E那样压片，随后用常规的方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄芪胶及染料的包衣进行包衣。
实施例G：胶囊
将2千克活性成分用常规的方式引入到硬胶质胶囊中，使得每一胶囊包含20毫克活性成分。
实施例H：安瓿
把在60升二次蒸馏水中的1千克本发明活性成分的溶液进行无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下进行冷冻干燥并在无菌条件下密封。每一安瓿包含10毫克活性成分。

Claims (16)

1.式I的化合物：
其中：
R1，R5彼此独立地表示H，OH，OA，OAc或甲基，
R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R10各自独立地表示H，OH，OA，OAc，OCF3，Hal，NO2，CF3，A，CN，OSO2CH3，SO2CH3，NH2或COOH，
R11表示H或CH3，
A表示具有1、2、3、或4个C原子的烷基，
X表示CH2，CH2CH2，OCH2或-CH(OH)-，
Hal表示F，Cl，Br或I，和其药学上可利用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1表示H，甲基，OA，OAc或OH，
R5表示H，甲基或OA，
R2表示H，NO2，Hal，OA，A或COOH，
R4表示H，Hal，A，CF3，NO2或OA，
R3表示OH，OAc，SO2CH3，Hal，CF3，OCF3，COOH，OA，H，A或NO2，
R6表示H，A或OA，
R7表示OA，H，Hal，OH，CF3，NO2或NH2，
R8表示H，OH，OA或Hal，
R9表示H，A，Hal，OSO2CH3或OH，
R10表示H，A，OA或Hal，
R11表示H或CH3，
A表示具有1、2、3、或4个C原子的烷基，
X表示CH2，CH2CH2，OCH2或-CH(OH)-，
Hal表示F，Cl，Br或I，和其药学上可利用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中
R1表示甲基，OA或OH，
R5表示H或甲基，
R2表示H，NO2或Hal，
R4表示H或Hal，
R3表示OH或OAc，
R6表示H，
R7表示OA，H，Hal，OH，CF3或NO2，
R8表示H，OH或Hal，
R9表示H，A，Hal，OSO2CH3或OH，
R10表示H，A或Hal，
R11表示H或CH3，
A表示具有1、2、3、或4个C原子的烷基，
X表示CH2，CH2CH2，OCH2或-CH(OH)-，
Hal表示F，Cl，Br或I，和其药学上可利用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物。
4.根据权利要求1，2或3的化合物，其中
R1表示OH，OCH3或甲基，
R5表示H，
R2表示H，
R4表示H，
R3表示OH，
R6表示H，
R7表示OH，
R8表示H，OH或Hal，
R9表示H，A，Hal，OSO2CH3或OH，
R10表示H，A或Hal，
R11表示H或CH3，
A表示具有1、2、3、或4个C原子的烷基，
X表示CH2，CH2CH2，OCH2或-CH(OH)-，
Hal表示F，Cl，Br或I，和其药学上可利用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物。
5.根据权利要求1的化合物，选自：
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-[1-(4-羟基-2-甲氧基苯基)亚乙基]-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(3-氟-4-羟基亚苄基)苯基乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(4-羟苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3，4-二氯苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-间甲苯基乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-邻甲苯基乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(2-氯苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-氯苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(4-氟苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(2-氯-4-氟苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-氟苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基亚苄基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2，6-二甲基亚苄基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(3-氟-4-羟基亚苄基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-[1-(4-羟基-2-甲氧基苯基)亚乙基]-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-甲基磺酰氧基苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3，5-二羟基苯基)乙酰肼，
N-(3-氟-4-羟基亚苄基)-(3-氟苯基)乙酰肼，
N-(4-乙酰氧基-2-甲氧基亚苄基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-三氟甲基苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酰肼，
N-(2，4-二羟基亚苄基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-甲氧基苯氧基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-硝基苯基)乙酰肼，
N-(5-氯-2-羟基亚苄基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-5-硝基亚苄基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-2-羟基-2-苯基乙酰肼，
N-(2-乙氧基-4-羟基亚苄基)-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-溴苯基)乙酰肼，
N-[1-(4-羟基苯基)亚乙基]-(3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3，5-二氟苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-乙氧基-4-羟基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-甲氧基-4-羟基-6-甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-甲氧基-4-羟基亚苄基)-(2-氟苯基)乙酰肼，
N-(2，4-二羟基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-5-氯亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(4-甲基磺酰基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2，6-二甲基-4-羟基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-甲氧基-4-羟基亚苄基)-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(2-甲氧基-4-羟基亚苄基)-(2，3-二甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(2-甲氧基-4-羟基亚苄基)-(3-氨基苯基)乙酰肼，
N-(2，4-二羟基-6-甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-甲氧基-4-羟基亚苄基)-(2-甲基-3-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(4-溴亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(4-碘亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-3-溴-5-氯亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-5-叔丁基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-5-溴亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-5-三氟甲氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-3-甲氧基-5-硝基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)-(3-乙氧基苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-3，5-二氯亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-5-碘亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-3-甲基-5-氯亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-5-氟亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-6-甲基亚苄基)-(3，5-二氟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-6-甲基亚苄基)-(3-氟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-6-甲基亚苄基)苯基乙酰肼，
N-[1-(4-羟苯基)亚乙基]-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-[1-(2，4-二羟苯基)亚乙基]-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2，4-二羟基-6-甲基亚苄基)-(3-甲基-5-甲氧基苯基)乙酰肼，
N-(2，4-二羟基-6-甲基亚苄基)-(3，5-二羟基苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-4-羧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2，3-二甲基-4-羟基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(3，5-二甲基-4-羟基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-乙酰氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-3-甲氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-5-甲氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-5-硝基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-3-甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-3-硝基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-6-甲氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-5-甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(3-溴亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-3-叔丁基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-4-甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-3-硝基-5-溴亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-4-甲基-5-氯亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2，6-二甲氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-3-氟亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-3-溴-5-硝基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-6-甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-4-甲氧基-6-甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-4-乙酰氧基-6-甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-4-溴亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(3-氯-4-羟基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-3-溴-5-甲氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2，4，6-三甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2，4，5-三甲氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-甲氧基-5-溴亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-3-乙氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-甲氧基-4-硝基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(4-羟基-3-羧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-3-甲氧基-5-溴亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(4-羧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2，4-二甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2-甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(4-三氟甲基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(4-三氟甲氧基亚苄基)-(3-羟苯基)乙酰肼，
N-(2，4-二羟基-6-甲基亚苄基)-(3-羟基-5-甲基苯基)乙酰肼，
N-(2，4-二羟基-6-甲基亚苄基)-(3-羟基-2-甲基苯基)乙酰肼，
N-(2-羟基-4，6-二甲氧基亚苄基)-(3-羟基苯基)乙酰肼，和其药学上可利用的衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物。
6.药物，其包括至少一种根据权利要求1-5任一项的化合物和/或其药学上可利用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物，和任选的赋形剂和/或助剂。
7.根据权利要求1-5的化合物及其药学上可利用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物用于制备药物方面的用途，所述药物用于治疗和/或预防其中激酶对信号转导的抑制、调节和/或调制起作用的疾病。
8.根据权利要求7的用途，其中所述激酶是SGK。
9.根据权利要求8的根据权利要求1-5的化合物及其药学上可利用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物用于制备药物方面的用途，所述药物用于治疗那些受到权利要求1-4化合物对SGK抑制的影响的疾病。
10.根据权利要求9的根据权利要求1-5的化合物及其药学上可利用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物用于制备药物方面的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病、肥胖症、代谢综合症(脂血障碍症)、系统与肺部张力亢进、心血管疾病和肾脏疾病、通常呈现为任何类型的纤维化和炎症过程、癌症、肿瘤细胞、肿瘤转移、凝血病、神经兴奋、青光眼、白内障、细菌性感染和抗感染治疗以及用于增加学习能力和注意力。
11.根据权利要求10的用途，其中糖尿病是糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性血管病和微血管病。
12.根据权利要求10的用途，其中心血管疾病是心肌梗死后的心纤维化，心脏肥大以及心机能不全和动脉硬化。
13.根据权利要求10的用途，其中肾脏疾病是肾小球硬化症，肾硬化，肾炎，肾病和电解质排泄失调。
14.根据权利要求10的用途，其中纤维化和炎症过程是肝硬化，肺部纤维化，纤维性胰腺炎，风湿和关节炎，克罗恩病，慢性支气管炎，辐射纤维化，硬化性皮炎，囊肿性纤维化，疤痕和阿氏海默病。
15.药物，其包括至少一种根据权利要求1-5任一项的化合物和/或其药学上可利用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物，和至少一种另外的药物活性成分。
16.由以下的独立包装组成的套装(试剂盒)：
(a)有效量的根据权利要求1-5的化合物和/或其药学上可利用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括其各种比例的混合物，和
(b)有效量的另外的药物活性成分。
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