JPH0676379B2 - 糖ラクタム誘導体及びそれを含有する抗炎症剤 - Google Patents
糖ラクタム誘導体及びそれを含有する抗炎症剤Info
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- JPH0676379B2 JPH0676379B2 JP62050100A JP5010087A JPH0676379B2 JP H0676379 B2 JPH0676379 B2 JP H0676379B2 JP 62050100 A JP62050100 A JP 62050100A JP 5010087 A JP5010087 A JP 5010087A JP H0676379 B2 JPH0676379 B2 JP H0676379B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗炎症作用を有する糖ラクタム誘導体及びその
用途に関するものである。
用途に関するものである。
抗炎症作用を有する糖ラクタム誘導体として発明者はす
でに６−Ｏ−トリフェニルメチル−Ｏ−グルコラクタム
を提供しているが（特公昭56-17349）酸に対し不安定で
ある欠点を有する。
でに６−Ｏ−トリフェニルメチル−Ｏ−グルコラクタム
を提供しているが（特公昭56-17349）酸に対し不安定で
ある欠点を有する。
現在使用されている抗炎症剤はステロイド系消炎剤及び
非ステロイド系消炎剤の２つに大別されるがこれらは抗
炎症作用が強い一方で副作用も強くステロイド系抗炎症
剤は副腎皮質機能不全，糖尿，タンパク質代謝亢進によ
る組織の萎縮，感染に対する抵抗力の低下，また非ステ
ロイド系抗炎症剤は消化管障害，肝障害，腎障害等が問
題となっている。炎症は生体組織に有害刺激が加わった
時に生体が示す防御反応であり，障害に対する生体の修
復反応である。したがって炎症の症状を完全に抑制する
薬物は必ずしも好ましいとは云えず，むしろ自己治癒力
を阻害しない程度に症状をコントロールし症状の進行を
抑制する薬物が理想的な抗炎症薬と云えよう。
非ステロイド系消炎剤の２つに大別されるがこれらは抗
炎症作用が強い一方で副作用も強くステロイド系抗炎症
剤は副腎皮質機能不全，糖尿，タンパク質代謝亢進によ
る組織の萎縮，感染に対する抵抗力の低下，また非ステ
ロイド系抗炎症剤は消化管障害，肝障害，腎障害等が問
題となっている。炎症は生体組織に有害刺激が加わった
時に生体が示す防御反応であり，障害に対する生体の修
復反応である。したがって炎症の症状を完全に抑制する
薬物は必ずしも好ましいとは云えず，むしろ自己治癒力
を阻害しない程度に症状をコントロールし症状の進行を
抑制する薬物が理想的な抗炎症薬と云えよう。
本発明の化合物は従来の薬物と系統を異にするものであ
り，その素材は天然物由来の化学変換体である糖ラクタ
ム誘導体であり，本発明はこれら化合物を具体的に提供
するものである。
り，その素材は天然物由来の化学変換体である糖ラクタ
ム誘導体であり，本発明はこれら化合物を具体的に提供
するものである。
本発明は，式 「式中Ｚは−CH2O−Ｗ［Ｗは （R1,R2はフェニル基）で示されるアラルキル基，−SO2
−W1（W1はメチルフェニル基又は２−アセタミド−４−
メチル−５−チアゾール基）で示されるスルホニル基， （W2はジフェニルメチル基又はナフチルメチル基）で示
されるアシル基又は （W3はブチル基又はベンジル基）で示されるカルバモイ
ル形成基］で示される置換オキシメチル基， （Y1はジフェニルメチル基）で示される置換オキシカル
ボニル基又は （Y2はベンジル基）で示されるアミド形成基を示し,Rは
水素原子，低級アシル基を示す」を有する糖ラクタム誘
導体及びその薬理上許容される塩及びそれらを含有する
抗炎症剤に関する。
−W1（W1はメチルフェニル基又は２−アセタミド−４−
メチル−５−チアゾール基）で示されるスルホニル基， （W2はジフェニルメチル基又はナフチルメチル基）で示
されるアシル基又は （W3はブチル基又はベンジル基）で示されるカルバモイ
ル形成基］で示される置換オキシメチル基， （Y1はジフェニルメチル基）で示される置換オキシカル
ボニル基又は （Y2はベンジル基）で示されるアミド形成基を示し,Rは
水素原子，低級アシル基を示す」を有する糖ラクタム誘
導体及びその薬理上許容される塩及びそれらを含有する
抗炎症剤に関する。
本発明の出発原料であるＤ−グルコ−δ−ラクタム
（２）は抗生物質ノジリマイシン（５−アミノ−５デオ
キシ−Ｄ−グルコピラノース）の１位水酸基の酸化によ
って得られ（Tetrahedron 23,2125,1968年），またそ
の2,3,4−トリ−Ｏ−アシル誘導体は例えば６−Ｏ−ト
リフェニルメチル−Ｄ−グルコ−δ−ラクタム（特公沼
56-17349）を酸塩化物又は酸無水物などで処理後加水分
解反応に付することにより容易に調整される。
（２）は抗生物質ノジリマイシン（５−アミノ−５デオ
キシ−Ｄ−グルコピラノース）の１位水酸基の酸化によ
って得られ（Tetrahedron 23,2125,1968年），またそ
の2,3,4−トリ−Ｏ−アシル誘導体は例えば６−Ｏ−ト
リフェニルメチル−Ｄ−グルコ−δ−ラクタム（特公沼
56-17349）を酸塩化物又は酸無水物などで処理後加水分
解反応に付することにより容易に調整される。
もう一つの出発原料であるＤ−グルカロ−δ−ラクタム
（３）は上記Ｄ−グルコ−δ−ラクタムの接触空気酸化
による６位ハイドロキシメチル基の選択酸化により合成
され（明治製菓研究年報13,80〜84,1973年,J.Biochem.7
2,207〜211,1972年），これらの具体的方法に関しては
本発明の参考例にも開示されている。
（３）は上記Ｄ−グルコ−δ−ラクタムの接触空気酸化
による６位ハイドロキシメチル基の選択酸化により合成
され（明治製菓研究年報13,80〜84,1973年,J.Biochem.7
2,207〜211,1972年），これらの具体的方法に関しては
本発明の参考例にも開示されている。
本発明の化合物で６−Ｏ−アルキル，アラルキル誘導体
である化合物（1a）はグルコ−δ−ラクタム又はその2,
3,4−トリ−Ｏ−アシル体（２）より以下の反応式で得
られる。
である化合物（1a）はグルコ−δ−ラクタム又はその2,
3,4−トリ−Ｏ−アシル体（２）より以下の反応式で得
られる。
（R,R1,R2は前記の意味,Xはハロゲン原子）反応試薬
（４）がハロゲン誘導体である場合，反応はN,N−ジメ
チルホルムアミド,N,N−ジメチルアセタミド，ジメチル
スルホキシド等の不活性溶媒中，炭酸ナトリウム，炭酸
カリウム，水素化ナトリウム，苛性ソーダ，苛性カリ，
酸化バリウムなどの無機塩基，またはジイソプロピルエ
チルアミン，ジシクロヘキシルアミン,1,5−ジアザビシ
クロ［4,3,0］ノン−５−エン等の有機塩の存在下に行
われる。反応温度は通常10〜150℃，反応時間は５〜30
時間である。
（４）がハロゲン誘導体である場合，反応はN,N−ジメ
チルホルムアミド,N,N−ジメチルアセタミド，ジメチル
スルホキシド等の不活性溶媒中，炭酸ナトリウム，炭酸
カリウム，水素化ナトリウム，苛性ソーダ，苛性カリ，
酸化バリウムなどの無機塩基，またはジイソプロピルエ
チルアミン，ジシクロヘキシルアミン,1,5−ジアザビシ
クロ［4,3,0］ノン−５−エン等の有機塩の存在下に行
われる。反応温度は通常10〜150℃，反応時間は５〜30
時間である。
反応試薬（４）としてジアゾ化合物を使用する場合に
は，反応は不活性溶媒中，通常酸触媒の存在下に行われ
る。
は，反応は不活性溶媒中，通常酸触媒の存在下に行われ
る。
反応溶媒としては塩化メチレン,1,2−ジクロルエタン，
テトラヒドロフラン，ジオキサン，アセトン，酢酸エチ
ル，ベンゼン，トルエン，アセトニトリル,N,N-ジメチ
ルホルムアミド等が使用され酸触媒の具体例としては四
フッ化ホウ素酸，過塩素酸，リン酸，ポリリン酸等のプ
ロトン酸，または，三フッ化ホウ素及びその錯塩（エー
テル，ニトロメタン等），三塩化ホウ素，四塩化チタ
ン，四塩化スズ，塩化第２鉄，五フッ化アンチモン，塩
化亜鉛，塩化アルミニウム等があげられる。反応温度は
−20〜60℃，反応時間は通常１〜24時間である。
テトラヒドロフラン，ジオキサン，アセトン，酢酸エチ
ル，ベンゼン，トルエン，アセトニトリル,N,N-ジメチ
ルホルムアミド等が使用され酸触媒の具体例としては四
フッ化ホウ素酸，過塩素酸，リン酸，ポリリン酸等のプ
ロトン酸，または，三フッ化ホウ素及びその錯塩（エー
テル，ニトロメタン等），三塩化ホウ素，四塩化チタ
ン，四塩化スズ，塩化第２鉄，五フッ化アンチモン，塩
化亜鉛，塩化アルミニウム等があげられる。反応温度は
−20〜60℃，反応時間は通常１〜24時間である。
得られた（1a）化合物がトリ−Ｏ−アシル体である場
合，必要あれば酸又は塩基による脱アシル化反応に付す
ことにより本発明化合物（1a）のＲ＝水素の化合物を得
ることが出来る。
合，必要あれば酸又は塩基による脱アシル化反応に付す
ことにより本発明化合物（1a）のＲ＝水素の化合物を得
ることが出来る。
同様に６−Ｏ−スルホニル誘導体（1b）は以下の反応式
により得られる。
により得られる。
（R,W1は前記の意味,Xはハロゲン原子） すなわち（２）をN,N−ジメチルホルムアミド，ジメチ
ルスルホキシド，ピリジン，塩化メチレン，クロロホル
ム，テトラヒドロフラン，アセトン，酢酸エチル，アセ
トニトリル，トルエン等の有機溶媒中，塩基の存在下ス
ルホニルハライドまたはスルホン酸無水物と反応させる
ことにより得られる。反応温度は通常−20℃〜60℃，反
応時間は５〜20時間である。
ルスルホキシド，ピリジン，塩化メチレン，クロロホル
ム，テトラヒドロフラン，アセトン，酢酸エチル，アセ
トニトリル，トルエン等の有機溶媒中，塩基の存在下ス
ルホニルハライドまたはスルホン酸無水物と反応させる
ことにより得られる。反応温度は通常−20℃〜60℃，反
応時間は５〜20時間である。
発明化合物が６−Ｏ−アシル誘導体（1c）である化合物
の製法は以下で示される。
の製法は以下で示される。
（式中R,W2は前記の意味,Xはハロゲン原子又は水酸基） すなわち（２）をピリジン,N,N−ジメチルホルムアミ
ド，テトラヒドロフラン，アセトニトリルなどの不活性
有機溶媒中， 塩基存在下，酸ハライド又は酸無水物
と反応させるか又は， 例えば1,3−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド,1,1′−カルボニルジイミダゾールな
ど適当な縮合剤とカルボン酸（６）（Ｘは水酸基）と反
応させる事により得られる。反応温度は通常−40〜70
℃，反応時間は１〜24時間である。
ド，テトラヒドロフラン，アセトニトリルなどの不活性
有機溶媒中， 塩基存在下，酸ハライド又は酸無水物
と反応させるか又は， 例えば1,3−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド,1,1′−カルボニルジイミダゾールな
ど適当な縮合剤とカルボン酸（６）（Ｘは水酸基）と反
応させる事により得られる。反応温度は通常−40〜70
℃，反応時間は１〜24時間である。
同様に６−Ｏ−カルバモイル誘導体（1d）は以下の反応
式により得られる。
式により得られる。
（R,W3は前記の意味） すなわち（２）をN,N−ジメチルホルムアミド，ピリジ
ン，テトラヒドロフラン，アセトニトリル，塩化メチレ
ンなどの不活性有機溶媒中，必要あれば触媒としてN,N
−ジメチルアミノピリジン，ピリジン,N−メチルモルホ
リン,1,4−ジアザビシクロ［2,2,2］オクタン,1,2−ジ
メチルイミダゾールなど有機塩基の存在下，イソシアン
酸（７）と反応させることにより得られる。反応温度は
通常０℃〜100℃，反応時間は１〜20時間である。得ら
れた（1d）化合物が2,3,4−トリ−Ｏ−アシル体である
場合，必要あれば，酸又は塩基による脱アシル化反応に
付すことにより本発明化合物（1d）のＲ＝水素の化合物
とすることができる。
ン，テトラヒドロフラン，アセトニトリル，塩化メチレ
ンなどの不活性有機溶媒中，必要あれば触媒としてN,N
−ジメチルアミノピリジン，ピリジン,N−メチルモルホ
リン,1,4−ジアザビシクロ［2,2,2］オクタン,1,2−ジ
メチルイミダゾールなど有機塩基の存在下，イソシアン
酸（７）と反応させることにより得られる。反応温度は
通常０℃〜100℃，反応時間は１〜20時間である。得ら
れた（1d）化合物が2,3,4−トリ−Ｏ−アシル体である
場合，必要あれば，酸又は塩基による脱アシル化反応に
付すことにより本発明化合物（1d）のＲ＝水素の化合物
とすることができる。
本発明化合物がＤ−グルカロ−δ−ラクタムエステル誘
導体（1e）である化合物の製法は以下で示される。
導体（1e）である化合物の製法は以下で示される。
（式中Y1は前記の意味,Xはハロゲン原子又はジアゾ基の
存在を示す） 反応試薬（８）がハロゲン誘導体である場合，反応はN,
N−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ア
セトニトリル，テトラヒドロフランなどの不活性極性溶
媒中，炭酸水素ナトリウム，炭酸ナトリウム，水素化ナ
トリウム，酸化バリウム，苛性ソーダなどの無機塩基又
は1,4−ジアゾビシクロ［2,2,2］オクタン，ジイソプロ
ピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下に行われる。
反応温度は通常５〜100℃，反応時間は５〜20時間であ
る。
存在を示す） 反応試薬（８）がハロゲン誘導体である場合，反応はN,
N−ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド，ア
セトニトリル，テトラヒドロフランなどの不活性極性溶
媒中，炭酸水素ナトリウム，炭酸ナトリウム，水素化ナ
トリウム，酸化バリウム，苛性ソーダなどの無機塩基又
は1,4−ジアゾビシクロ［2,2,2］オクタン，ジイソプロ
ピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下に行われる。
反応温度は通常５〜100℃，反応時間は５〜20時間であ
る。
（８）がジアゾ化合物である場合，反応は有機溶媒中又
は水および水と混合しあう有機溶媒との混合溶媒中で撹
拌下に行われる。反応温度は通常５〜50℃，反応時間は
0.5〜20時間である。
は水および水と混合しあう有機溶媒との混合溶媒中で撹
拌下に行われる。反応温度は通常５〜50℃，反応時間は
0.5〜20時間である。
本発明化合物がＤ−グルカロ−δ−ラクタムアミド誘導
体（1f）である場合，以下の式で示される反応により得
られる。
体（1f）である場合，以下の式で示される反応により得
られる。
（式中Y2は前記の意味,R3は水素原子又はエステル基を
示す） 化合物（３）がＤ−グルカロ−δ−ラクタムである場合
（化合物（３）のR3が水素原子の場合）例えば,N,N−ジ
メチルホルムアミド，ピリジン，塩化メチレン，テトラ
ヒドロフラン，アセトン，アセトニトリル，低級アルコ
ールなどの有機溶媒中，アミン体（９）と適当な縮合剤
例えば,1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド,1,1′−
カルボニルジイミダゾール，ジエチルホスホロシアニデ
ートなどの存在下反応させる事により得られる。反応温
度は通常−20〜50℃，反応時間は0.5〜20時間である。
示す） 化合物（３）がＤ−グルカロ−δ−ラクタムである場合
（化合物（３）のR3が水素原子の場合）例えば,N,N−ジ
メチルホルムアミド，ピリジン，塩化メチレン，テトラ
ヒドロフラン，アセトン，アセトニトリル，低級アルコ
ールなどの有機溶媒中，アミン体（９）と適当な縮合剤
例えば,1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド,1,1′−
カルボニルジイミダゾール，ジエチルホスホロシアニデ
ートなどの存在下反応させる事により得られる。反応温
度は通常−20〜50℃，反応時間は0.5〜20時間である。
化合物（３）がＤ−グルカロ−δ−ラクタムエステル体
である場合，有機溶媒中もしくは水および水と混合しあ
う有機溶媒との混合溶媒中，アミン体（９）と反応させ
ることにより得られる。反応温度は通常20〜150℃，反
応時間は１〜40時間である。
である場合，有機溶媒中もしくは水および水と混合しあ
う有機溶媒との混合溶媒中，アミン体（９）と反応させ
ることにより得られる。反応温度は通常20〜150℃，反
応時間は１〜40時間である。
以上の如くして得られた一般式（１）の化合物は反応混
合物中より常法により採取される。例えば有機溶媒によ
る抽出操作，沈澱法，結晶化法または各種クロマトグラ
フィーにより純品として単離される。
合物中より常法により採取される。例えば有機溶媒によ
る抽出操作，沈澱法，結晶化法または各種クロマトグラ
フィーにより純品として単離される。
本発明の化合物の炎症に起因する疾患の治療及び予防の
ための有効な投与方法は経口投与であるが静注等の非経
口投与も可能である。投与量は１日量30〜1500mgを１日
１回又は数回に分けて投与する。しかしながら正確な投
与量は患者の年令，体重，症状，投与経路及び投与回数
により決められる。
ための有効な投与方法は経口投与であるが静注等の非経
口投与も可能である。投与量は１日量30〜1500mgを１日
１回又は数回に分けて投与する。しかしながら正確な投
与量は患者の年令，体重，症状，投与経路及び投与回数
により決められる。
薬剤の投与形態としてはカプセル剤，錠剤，顆粒剤，細
粒剤，散剤等があげられる。これらの製剤には，賦形剤
としてデンプン，乳糖，マンニット，結晶セルロース等
が配合され，滑沢剤としてステアリング酸マグネシウム
又はステアリン酸カルシウムを添加する。結合剤として
はゼラチン，アラビアゴム，セルロースエステル，ポリ
ビニルピロリドン等が用いられる。
粒剤，散剤等があげられる。これらの製剤には，賦形剤
としてデンプン，乳糖，マンニット，結晶セルロース等
が配合され，滑沢剤としてステアリング酸マグネシウム
又はステアリン酸カルシウムを添加する。結合剤として
はゼラチン，アラビアゴム，セルロースエステル，ポリ
ビニルピロリドン等が用いられる。
非経口投与のための製剤としては無菌の水性又は非水性
溶液剤，けんだく剤又は乳濁剤があげられる。非水性の
溶液剤又はけんだく剤の基剤としてはプロピレングリコ
ール，ポリエチレングリコール，オリーブ油，オレイン
酸エチル等があげられる。
溶液剤，けんだく剤又は乳濁剤があげられる。非水性の
溶液剤又はけんだく剤の基剤としてはプロピレングリコ
ール，ポリエチレングリコール，オリーブ油，オレイン
酸エチル等があげられる。
本発明は,1）カラゲニン足浮腫試験,2）白血球遊走阻害
試験,3）アジユバンド関節炎治療試験の３つの薬理学的
側面から実験を行って抗炎症効果を確認してなるもので
ある。本発明の化合物の有用性を示すために発明化合物
（１）の中の代表的なものにつき測定した結果を以下に
示す。
試験,3）アジユバンド関節炎治療試験の３つの薬理学的
側面から実験を行って抗炎症効果を確認してなるもので
ある。本発明の化合物の有用性を示すために発明化合物
（１）の中の代表的なものにつき測定した結果を以下に
示す。
１）カラゲニン足浮腫試験 体重150g前後のドンリュウ系雄性ラットを一群６匹とし
て用い，右側後肢足の足容積を測定後,1％カラゲニン生
理食塩水溶液を0.1％皮下注射し起炎する。被験薬は起
炎30分前に0.5％CMC溶液に溶解あるいはけんだくして腹
腔内投与し（35mg/kg）効果の判定は起炎４時間後にお
ける足容積の増加率で算出した。
て用い，右側後肢足の足容積を測定後,1％カラゲニン生
理食塩水溶液を0.1％皮下注射し起炎する。被験薬は起
炎30分前に0.5％CMC溶液に溶解あるいはけんだくして腹
腔内投与し（35mg/kg）効果の判定は起炎４時間後にお
ける足容積の増加率で算出した。
２）白血球遊走阻害試験 体重150g前後のドンリュウ系雄性ラットを一群10匹とし
て用い，起炎前日に背部被毛を刈り取り後，空気9mlを
皮下注射して空気のうを作成する。24時間後この空気の
う中に２％CMC生理食塩水溶液を6ml注入し起炎する。被
験薬は0.5％CMC溶液に溶解あるいはけんだく後，ポーチ
内に注入する（35mg/kg）。効果の判定は起炎６時間後
にぬき取った浸出液中の白血球数の測定値より算出し
た。その結果を表２に示す。
て用い，起炎前日に背部被毛を刈り取り後，空気9mlを
皮下注射して空気のうを作成する。24時間後この空気の
う中に２％CMC生理食塩水溶液を6ml注入し起炎する。被
験薬は0.5％CMC溶液に溶解あるいはけんだく後，ポーチ
内に注入する（35mg/kg）。効果の判定は起炎６時間後
にぬき取った浸出液中の白血球数の測定値より算出し
た。その結果を表２に示す。
3.アジユバンド関節炎治療試験 フィッシャー系雌性ラット（８週令）の後肢足皮内に流
動パラフィンに懸濁したミコバクテリウム・ブチリカム
を6mg/0.1mlずつ注入し起炎する。17日後に関節炎の発
症が一定であるラットを選別し実験に供した。被験化合
物は0.5％CMC溶液に溶解あるいは懸濁し10日間連続し皮
下注射し，効果の判定は薬物投与スタート時の足容積を
100とし10日後の足容積の減少パーセントで算出した。
その結果を表３に示す。
動パラフィンに懸濁したミコバクテリウム・ブチリカム
を6mg/0.1mlずつ注入し起炎する。17日後に関節炎の発
症が一定であるラットを選別し実験に供した。被験化合
物は0.5％CMC溶液に溶解あるいは懸濁し10日間連続し皮
下注射し，効果の判定は薬物投与スタート時の足容積を
100とし10日後の足容積の減少パーセントで算出した。
その結果を表３に示す。
なお、実施例1,7,10の化合物のマウスを用いた急性毒性
（LD50）は、経口投与においていずれも2g/kg以上であ
った。
（LD50）は、経口投与においていずれも2g/kg以上であ
った。
参考例１ ノジリマイシン（５−アミノ−５−デオキシ−Ｄ−グル
コピラノース）9gを水300mlに溶解し，安息香酸バリウ
ム30gを添加後，氷冷下臭素3mlを滴下する。室温にて30
時間反応後,5N硫酸にて中和後生成する沈澱をろ去す
る。ろ液はクロロホルムにて洗浄後，炭酸銀22gを加え
撹拌する。生成する沈澱をろ別し，ろ液をアンバーライ
トIR−120（Ｈ型100ml）のカラムを通す。通過液及び洗
液を合わせ濃縮後，水−メタノールより結晶化し,D−グ
ルコ−δ−ラクタム6.5gを得た。
コピラノース）9gを水300mlに溶解し，安息香酸バリウ
ム30gを添加後，氷冷下臭素3mlを滴下する。室温にて30
時間反応後,5N硫酸にて中和後生成する沈澱をろ去す
る。ろ液はクロロホルムにて洗浄後，炭酸銀22gを加え
撹拌する。生成する沈澱をろ別し，ろ液をアンバーライ
トIR−120（Ｈ型100ml）のカラムを通す。通過液及び洗
液を合わせ濃縮後，水−メタノールより結晶化し,D−グ
ルコ−δ−ラクタム6.5gを得た。
参考例２ Ｄ−グルコ−δ−ラクタム9gを蒸留水400mlに溶解し，
水添処理した酸化白金3gを添加し,2N苛性ソーダにてpH8
〜９に維持しながら60〜65℃にて撹拌下酸素ガスを通じ
3.5時間反応する。反応液は触媒をろ去し，炭末にて脱
色後，濃縮乾固し,D−グルカロ−δ−ラクタムのナトリ
ウム塩9.2gを得た。
水添処理した酸化白金3gを添加し,2N苛性ソーダにてpH8
〜９に維持しながら60〜65℃にて撹拌下酸素ガスを通じ
3.5時間反応する。反応液は触媒をろ去し，炭末にて脱
色後，濃縮乾固し,D−グルカロ−δ−ラクタムのナトリ
ウム塩9.2gを得た。
実施例１ ６−Ｏ−トリフェニルメチル−Ｄ−グルコ−δ−ラクタ
ム70gをピリジン250mlに溶解し，氷冷下無水酢酸120ml
を加えついで室温にて15時間撹拌する。反応液は氷水2.
5に注加し，生成する沈澱をろ取する。水洗後乾燥し,
2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−トリフェニルメ
チル−Ｄ−グルコ−δ−ラクタム105gを得た。
ム70gをピリジン250mlに溶解し，氷冷下無水酢酸120ml
を加えついで室温にて15時間撹拌する。反応液は氷水2.
5に注加し，生成する沈澱をろ取する。水洗後乾燥し,
2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−トリフェニルメ
チル−Ｄ−グルコ−δ−ラクタム105gを得た。
ついでこのもの30gを酢酸300ml,水70mlの混液に溶解し5
5℃にて18時間撹拌する。反応液は減圧下に濃縮し，残
渣をエタノール50ml,水20mlに溶解し０℃にて放置す
る。生成する沈澱をろ去し，ろ液は再度濃縮し，クロロ
ホルム300mlに溶解する。クロロホルム層は冷却した１
％NaHCO3水，水各30mlで洗浄後，濃縮し,2,3,4−トリ−
Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコ−δ−ラクタム9.5gを得た。
5℃にて18時間撹拌する。反応液は減圧下に濃縮し，残
渣をエタノール50ml,水20mlに溶解し０℃にて放置す
る。生成する沈澱をろ去し，ろ液は再度濃縮し，クロロ
ホルム300mlに溶解する。クロロホルム層は冷却した１
％NaHCO3水，水各30mlで洗浄後，濃縮し,2,3,4−トリ−
Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコ−δ−ラクタム9.5gを得た。
薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール1
0:1）:Rf0.20 実施例２ 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコ−δ−ラクタ
ム1.5gをN,N−ジメチルホルムアミド20ml,ピリジン7ml
の混液に溶解し，ジフェニル酢酸1.1gを添加後,1,3−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド1.4gを加え室温下20時間
撹拌する。反応液は不溶部をろ去後，濃縮し，エタノー
ルより結晶化し,2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−
ジフェニルアセチル−Ｄ−グルコ−δ−ラクタム530mg
を得た。
0:1）:Rf0.20 実施例２ 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコ−δ−ラクタ
ム1.5gをN,N−ジメチルホルムアミド20ml,ピリジン7ml
の混液に溶解し，ジフェニル酢酸1.1gを添加後,1,3−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド1.4gを加え室温下20時間
撹拌する。反応液は不溶部をろ去後，濃縮し，エタノー
ルより結晶化し,2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−
ジフェニルアセチル−Ｄ−グルコ−δ−ラクタム530mg
を得た。
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ベンゼン−アセト
ン5:1）:Rf0.7 実施例３ Ｄ−グルコ−δ−ラクタム1.77gをピリジン20mlにけん
だくし,0〜５℃にて撹拌下，ジフェニル酢酸クロライド
2.6gを添加する。氷冷下２時間，ついで室温下10時間撹
拌後，不溶部をろ別し，濃縮乾固する。残渣をメタノー
ルにて抽出し，シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
媒：クロロホルム−メタノール系）に付し,6−Ｏ−ジフ
ェニルアセチル−Ｄ−グルコ−δ−ラクタム550mgを得
た。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール 10:1）Rf0.2 実施例４ Ｄ−グルコ−δ‐ラクタム1.77gをピリジン40mlにけん
だくし，氷冷下２−アセタミド−４−メチル−５−チア
ゾールスルホニルクロライド2.6gのピリジン溶液20mlを
滴下する。同温度にて２時間，ついで室温下10時間撹拌
後，不溶部をろ去し，濃縮乾固する。残渣をｎ−ブタノ
ール50mlに溶解し，水洗後濃縮しエーテルにて沈澱させ
６−Ｏ−（２−アセタミド−４−メチル−５−チアゾー
ルスルホニル）−Ｄ−グルコ−δ‐ラクタム600mgを得
た。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ブタノー
ル−酢酸−水2:1:1）:Rf0.55 実施例５ Ｄ−グルカロ−δ‐ラクタム1.92gを、N,N−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解し，氷冷下ジフェニルジアゾメタ
ン4gを加え１時間，さらに室温にて30時間撹拌する。減
圧下に溶媒を留去後，トルエン10ml,水5mlを加え５℃に
て一夜放置する。沈澱物をろ取し,70mlの温メタノール
に溶解し，冷却後エチルエーテル30mlを加え低温にて放
置し，生成した結晶をろ取し,D−グルカロ−δ−ラクタ
ムジフェニルメチルエステル2.0gを得た。シリカゲル薄
層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール4:
1）:Rf0.45 実施例６ Ｄ−グルカロ−δ‐ラクタム900mgN,N−ジメチルホルム
アミド15mlに溶解し，氷冷下1,3ジシクロヘキシルカル
ボジイミド1.1gを加え40分間撹拌下に反応する。ついで
ベンジルアミン0.55mlを加え１時間反応後，室温にてさ
らに15時間撹拌する。不溶部をろ去後，濃縮乾固し，残
渣を50％メタノール−水20mlに溶解し放置する。生成す
る沈澱を除去し，メタノールより結晶化し,D−グルカロ
−δ−ラクタムベンジルアミド280mgを得た。シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール
4:1）:Rf0.20 実施例７ Ｄ−グルコ−δ‐ラクタム1.77gをピリジン20ccに懸濁
し，氷冷下,p−トルエンスルホニルクロリド1.9gを加え
る。室温にて16時間撹拌後，濃縮乾固する。残渣を水20
ml溶解し，クロロホルムで洗ったあと濃縮する。エタノ
ールを加え，不溶分をろ去した後放置し,6−Ｏ−ｐ−ト
ルエンスルホニル−Ｄ−グルコ−δ‐ラクタムの結晶を
530mgを得た。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ク
ロロホルム−メタノール3:1）:Rf0.42 実施例８ 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコ−δ‐ラクタ
ム450mgおよびジフェニルジアゾメタン850mgをジクロル
メタン5mlに溶かし，室温で四フッ化ホウ素酸・エーテ
ルコンプレックスを15mg加え，同温度で16時間撹拌す
る。濃縮後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒クロロホルム−メタノール100:1）にかけ,2,3,4
−トリ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ジフェニルメチル−Ｄ
−グルコ−δ−ラクタム520mgを得た。
ン5:1）:Rf0.7 実施例３ Ｄ−グルコ−δ−ラクタム1.77gをピリジン20mlにけん
だくし,0〜５℃にて撹拌下，ジフェニル酢酸クロライド
2.6gを添加する。氷冷下２時間，ついで室温下10時間撹
拌後，不溶部をろ別し，濃縮乾固する。残渣をメタノー
ルにて抽出し，シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
媒：クロロホルム−メタノール系）に付し,6−Ｏ−ジフ
ェニルアセチル−Ｄ−グルコ−δ−ラクタム550mgを得
た。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール 10:1）Rf0.2 実施例４ Ｄ−グルコ−δ‐ラクタム1.77gをピリジン40mlにけん
だくし，氷冷下２−アセタミド−４−メチル−５−チア
ゾールスルホニルクロライド2.6gのピリジン溶液20mlを
滴下する。同温度にて２時間，ついで室温下10時間撹拌
後，不溶部をろ去し，濃縮乾固する。残渣をｎ−ブタノ
ール50mlに溶解し，水洗後濃縮しエーテルにて沈澱させ
６−Ｏ−（２−アセタミド−４−メチル−５−チアゾー
ルスルホニル）−Ｄ−グルコ−δ‐ラクタム600mgを得
た。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ブタノー
ル−酢酸−水2:1:1）:Rf0.55 実施例５ Ｄ−グルカロ−δ‐ラクタム1.92gを、N,N−ジメチルホ
ルムアミド20mlに溶解し，氷冷下ジフェニルジアゾメタ
ン4gを加え１時間，さらに室温にて30時間撹拌する。減
圧下に溶媒を留去後，トルエン10ml,水5mlを加え５℃に
て一夜放置する。沈澱物をろ取し,70mlの温メタノール
に溶解し，冷却後エチルエーテル30mlを加え低温にて放
置し，生成した結晶をろ取し,D−グルカロ−δ−ラクタ
ムジフェニルメチルエステル2.0gを得た。シリカゲル薄
層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール4:
1）:Rf0.45 実施例６ Ｄ−グルカロ−δ‐ラクタム900mgN,N−ジメチルホルム
アミド15mlに溶解し，氷冷下1,3ジシクロヘキシルカル
ボジイミド1.1gを加え40分間撹拌下に反応する。ついで
ベンジルアミン0.55mlを加え１時間反応後，室温にてさ
らに15時間撹拌する。不溶部をろ去後，濃縮乾固し，残
渣を50％メタノール−水20mlに溶解し放置する。生成す
る沈澱を除去し，メタノールより結晶化し,D−グルカロ
−δ−ラクタムベンジルアミド280mgを得た。シリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール
4:1）:Rf0.20 実施例７ Ｄ−グルコ−δ‐ラクタム1.77gをピリジン20ccに懸濁
し，氷冷下,p−トルエンスルホニルクロリド1.9gを加え
る。室温にて16時間撹拌後，濃縮乾固する。残渣を水20
ml溶解し，クロロホルムで洗ったあと濃縮する。エタノ
ールを加え，不溶分をろ去した後放置し,6−Ｏ−ｐ−ト
ルエンスルホニル−Ｄ−グルコ−δ‐ラクタムの結晶を
530mgを得た。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ク
ロロホルム−メタノール3:1）:Rf0.42 実施例８ 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコ−δ‐ラクタ
ム450mgおよびジフェニルジアゾメタン850mgをジクロル
メタン5mlに溶かし，室温で四フッ化ホウ素酸・エーテ
ルコンプレックスを15mg加え，同温度で16時間撹拌す
る。濃縮後，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒クロロホルム−メタノール100:1）にかけ,2,3,4
−トリ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ジフェニルメチル−Ｄ
−グルコ−δ−ラクタム520mgを得た。
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メ
タノール40:1）:Rf0.47 実施例９ 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ジフェニルメチ
ル−Ｄ−グルコ−δ−ラクタム420mgをメタノール3.5mg
に溶解し，触媒量のナトリウムメトキシドを加え，室温
で５時間撹拌する。ついでアンバーリスト15を加え，室
温で１時間撹拌してナトリウムイオンを除去したのち濃
縮する。残渣をエーテルで洗浄し,6−Ｏ−ジフェニルメ
チル−Ｄ−グルコ−δ−ラクタムを215mgを得た。シリ
カゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ
ール3:1）:Rf0.60 実施例10 Ｄ−グルコ−δ−ラクタム1.77gをN,N−ジメチルホルム
アミド50mlに懸濁し，イソシアン酸ベンジル1.6mlおよ
び４−ジメチルアミノピリジン40mgを加え70℃で４時間
撹拌する。メタノールを1mlを加えたあと濃縮する。ア
セトンを加え不溶部をろ去し，溶液部を濃縮したあと，
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロ
ロホルム−メタノール 10:1）で位置異性体を分離し６
−Ｏ−ベンジルカルバモイル−Ｄ−グルコ−δ−ラクタ
ムを210mgを得た。
タノール40:1）:Rf0.47 実施例９ 2,3,4−トリ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ジフェニルメチ
ル−Ｄ−グルコ−δ−ラクタム420mgをメタノール3.5mg
に溶解し，触媒量のナトリウムメトキシドを加え，室温
で５時間撹拌する。ついでアンバーリスト15を加え，室
温で１時間撹拌してナトリウムイオンを除去したのち濃
縮する。残渣をエーテルで洗浄し,6−Ｏ−ジフェニルメ
チル−Ｄ−グルコ−δ−ラクタムを215mgを得た。シリ
カゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ
ール3:1）:Rf0.60 実施例10 Ｄ−グルコ−δ−ラクタム1.77gをN,N−ジメチルホルム
アミド50mlに懸濁し，イソシアン酸ベンジル1.6mlおよ
び４−ジメチルアミノピリジン40mgを加え70℃で４時間
撹拌する。メタノールを1mlを加えたあと濃縮する。ア
セトンを加え不溶部をろ去し，溶液部を濃縮したあと，
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 クロ
ロホルム−メタノール 10:1）で位置異性体を分離し６
−Ｏ−ベンジルカルバモイル−Ｄ−グルコ−δ−ラクタ
ムを210mgを得た。
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メ
タノール3:1）:Rf0.32 実施例11 実施例11と同様にして,D−グルコ−δ−ラクタム1.77g
より６−Ｏ−ｎ−ブチルカルバモイル−Ｄ−グルコ−δ
−ラクタムを300mgを得た。
タノール3:1）:Rf0.32 実施例11 実施例11と同様にして,D−グルコ−δ−ラクタム1.77g
より６−Ｏ−ｎ−ブチルカルバモイル−Ｄ−グルコ−δ
−ラクタムを300mgを得た。
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メ
タノール3:1）Rf0.32 実施例12 Ｄ−グルコ−δ−ラクタム1.77gをピリジン20mlにけん
だくし,0〜５℃にて撹拌下２−ナフチル酢酸クロライド
2.3gを添加する。氷冷下４時間ついで室温にて３時間撹
拌する。不溶部を濾去後濃縮し残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（展開溶媒クロロホルム−メタノール20:
1）に付し,6−０−（２−ナフチルアセチル）−Ｄ−グ
ルコ−δ−ラクタム450mgを得た。
タノール3:1）Rf0.32 実施例12 Ｄ−グルコ−δ−ラクタム1.77gをピリジン20mlにけん
だくし,0〜５℃にて撹拌下２−ナフチル酢酸クロライド
2.3gを添加する。氷冷下４時間ついで室温にて３時間撹
拌する。不溶部を濾去後濃縮し残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（展開溶媒クロロホルム−メタノール20:
1）に付し,6−０−（２−ナフチルアセチル）−Ｄ−グ
ルコ−δ−ラクタム450mgを得た。
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メ
タノール10:1）:Rf0.25 実施例13 １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。
タノール10:1）:Rf0.25 実施例13 １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。
実施例３の化合物 50mg 乳糖 280mg ジャガイモデンプン 80mg ポリビニルピロリドン 11mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 実施例３の化合物，乳糖及びジャガイモデンプンを混合
し，これをポリビニルピロリドンの20％エタノール溶液
で均等に湿潤させ,20mmメッシュのフルイを通し,45℃に
て乾燥させ,15mmのメッシュのフルイを通した。こうし
て得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和し，錠剤
に圧縮した。
し，これをポリビニルピロリドンの20％エタノール溶液
で均等に湿潤させ,20mmメッシュのフルイを通し,45℃に
て乾燥させ,15mmのメッシュのフルイを通した。こうし
て得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和し，錠剤
に圧縮した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 片野 清昭 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 瀬崎 正次 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (72)発明者 近藤 信一 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品研究所内 (56)参考文献 特開 昭55−105667（ＪＰ，Ａ) 米国特許3956337（ＵＳ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】式 「式中Ｚは−CH2O−Ｗ［Ｗは （R1,R2はフェニル基）で示されるアラルキル基，−SO2
−W1（W1はメチルフェニル基又は２−アセタミド−４−
メチル−５−チアゾール基）で示されるスルホニル基， （W2はジフェニルメチル基又はナフチルメチル基）で示
されるアシル基又は （W3はブチル基又はベンジル基）で示されるカルバモイ
ル形成基］で示される置換オキシメチル基， （Y1はジフェニルメチル基）で示される置換オキシカル
ボニル基又は （Y2はベンジル基）で示されるアミド形成基を示し,Rは
水素原子，低級アシル基を示す」を有する糖ラクタム誘
導体。 - 【請求項２】式 「式中Ｚは−CH2O−Ｗ［Ｗは （R1,R2はフェニル基）で示されるアラルキル基，−SO2
−W1（W1はメチルフェニル基又は２−アセタミド−４−
メチル−５−チアゾール基）で示されるスルホニル基， （W2はジフェニルメチル基又はナフチルメチル基）で示
されるアシル基又は （W3はブチル基又はベンジル基）で示されるカルバモイ
ル形成基］で示される置換オキシメチル基， （Y1はジフェニルメチル基）で示される置換オキシカル
ボニル基又は （Y2はベンジル基）で示されるアミド形成基を示し,Rは
水素原子，低級アシル基を示す」を有する糖ラクタム誘
導体を有効成分として含有する抗炎症剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62050100A JPH0676379B2 (ja) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | 糖ラクタム誘導体及びそれを含有する抗炎症剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62050100A JPH0676379B2 (ja) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | 糖ラクタム誘導体及びそれを含有する抗炎症剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63216867A JPS63216867A (ja) | 1988-09-09 |
| JPH0676379B2 true JPH0676379B2 (ja) | 1994-09-28 |
Family
ID=12849657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62050100A Expired - Lifetime JPH0676379B2 (ja) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | 糖ラクタム誘導体及びそれを含有する抗炎症剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0676379B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0676324B2 (ja) * | 1987-04-15 | 1994-09-28 | 明治製菓株式会社 | 糖ラクタムを含有する抗炎症剤 |
| US4985445A (en) * | 1988-02-12 | 1991-01-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Cancer cell metastasis inhibitors and novel compounds |
| US5200523A (en) * | 1990-10-10 | 1993-04-06 | Monsanto Company | Synthesis of nojirimycin derivatives |
| WO2004074251A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Derivatives of azasugars as anticancer agents |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3956337A (en) | 1973-09-25 | 1976-05-11 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Process for the preparation of D-gluconic-δ-lactam |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55105667A (en) * | 1979-02-08 | 1980-08-13 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Gluconic lactam derivative |
-
1987
- 1987-03-06 JP JP62050100A patent/JPH0676379B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3956337A (en) | 1973-09-25 | 1976-05-11 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Process for the preparation of D-gluconic-δ-lactam |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63216867A (ja) | 1988-09-09 |
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