JP2504000B2 - グルコシルモラノリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は次の一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物であっ
て血糖上昇抑制作用を有する物質に関するものである。

ここに、Ｂ、Ａ及びＲは、以下のそれぞれを表わす。

B:置換又は無置換であり、環状又は鎖状であって、かつ
飽和又は不飽和である炭化水素。

A:O、Ｓ、 若しくはこれらの二つ以上の結合、又は、ＢとＲとが直
接結合していることを意味する。

R:次の（１）〜（３）で構成される群から選択される一
つ。

（１）置換又は無置換であり、環状又は鎖状であって、
かつ飽和又は不飽和である炭化水素。

（２）置換又は無置換である芳香族炭化水素。

（３）置換又は無置換である複素環式化合物。

ただし、Ｂ−Ａ−Ｒが、以下の〜を表わす場合を
除く。

水素 低級アルキル １個以上の水酸基を有する鎖状又は環状の炭化水素 次の構造式で表わされる基 （従来の技術） モラノリンは、下記の化学構造を有し、糖尿病治療効
果を有する医薬品として極めて有用なものである。

モラノリンは初め、生薬桑白皮より単離されたもので
あるが（八木ら「日本農芸化学会誌」50巻、571頁、197
6年。特開昭52−83951号公報）、その後この化合物はス
トレプトミセスに属する菌を使用する醗酵法によって製
造することができるようになった（特開昭54−84094号
公報）。

本発明者らは更に優れた糖尿病治療薬を求めてこの化
合物の誘導体を種々製造してその研究を進めて来た。こ
の研究過程で、一般式〔Ｉ〕においてＢ−Ａ−Ｒが水素
又は低級アルキル基である化合物を取得するに至り、特
許出願した（特公昭60−24798号公報他）。

本発明者らは更に研究を続行させ、Ｂ−Ａ−Ｒが水酸
基を有する炭化水素である化合物についても合成、これ
が文献未載の新規化合物であってかつ有用なる薬理作用
を有することを確認するに至り、特許出願した（特願昭
60−227601号（特開昭62−174095号）。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は、上記の種々のモラノリンの誘導体の糖尿病
治療薬としての有用性を更に研究し、これまで以上に毒
性が低くかつ強い血糖上昇抑制作用を有する化合物を製
造することを目的とするものである。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは上記の目的に添って鋭意研究を続行した
結果、前述した一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物がこの
目的に適した化合物であることに到達し本発明を完成し
たものである。

本発明に係る化合物は文献未記載の新規な化合物であ
る。

本発明に係る化合物は、基本骨格として、Ｎ−置換グ
ルコシルモラノリンを有する。

このグルコシルモラノリンの骨格を有しかつＮに置換
基を有するものとして、前記した各特許出願に記載した
化合物を取得研究してゆく過程において、本発明者らは
本発明に係る数多くの化合物が、前記化合物と同じ薬理
作用を有しており、医薬品として有用である事実に遭遇
し本発明に想到したものである。

本発明化合物の構造の特徴は従って、Ｎ−置換グルコ
シルモラノリンの基本骨格を有するとともに、Ｎ位にＢ
−Ａ−Ｒで表わされる置換基を有するところにある。

本発明を更に詳しく説明する。

本発明化合物におけるＢは、一般的に炭化水素を表わ
す。炭素数は特に限定されないが、１〜15程度がよい。
またこの炭化水素は、飽和していてもよく不飽和でもよ
い。従ってＢはアルキル、アルケニル、アルキニルを含
むものである。Ｂはまた、鎖状ばかりではなく環状であ
ってもよい。Ｂで表わされる炭化水素はまた、単数又は
複数の置換基を有していてもよい。このような置換基と
しては、ハロゲン、水酸基、メルカプト基、アミノ基、
置換又は無置換の芳香族炭化水素、置換又は無置換の複
素環式化合物等を挙げることができる。

本発明化合物におけるＡは、上記Ｂと後記するＲとを
結合する原子団によって構成される。Ａは従って、例え
ば、Ｏ、Ｓ、NH、NR（Ｒについては後記）、Ｃ＝Ｏ、又
はこれらのものの二つ以上の結合等を挙げることができ
る。

Ａはまた、ＢとＲとが直接結合していることを意味す
る場合もある。この場合には、前記したＢと後記するＲ
とが、Ｂ−Ｒの形で結合していることとなる。

本発明化合物におけるＲとしては、以下のものを挙げ
ることができる。

（１）一般的な意味における炭化水素。

この炭化水素は、飽和していてもよくまた不飽和でも
よい。従ってアルキレン、アルケニレン、アルキニレン
を含むものである。また、鎖状ばかりではなく環状であ
ってもよい。この炭化水素はまた、単数又は複数の置換
基を有していてもよい。このような置換基としては、ハ
ロゲン、水酸基、メルカプト基、アミノ基、置換又は無
置換の芳香族炭化水素、置換又は無置換の複素環式化合
物等を挙げることができる。

（２）置換又は無置換の芳香族炭化水素。

芳香族炭化水素とは、環状の炭化水素であってかつ芳
香化されている単環性のもの、及び、それらを複数有す
るもの（複環性のもの）を含むものである。例えば、ベ
ンゼン、ナフタレン等は、これらのものの一例である。

これらの芳香族炭化水素は、単数又は複数の置換基を
有していてもよい。このような置換基としては、上記
（１）にあげた炭化水素のほか、ハロゲン、水酸基、メ
ルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、アルコキシカ
ルボニル基、置換又は無置換の芳香族炭化水素、置換又
は無置換の複素環式化合物等を挙げることができる。

（３）置換又は無置換の複素環式化合物。

複素環式化合物とは、３個以上の員数を有する環状の
化合物であって、環を構成する原子として炭素以外の原
子を有するものを含むものである。環は単数であると複
数であるとを問わないし、芳香化されているといないと
を問わない。例えば、ピリジン、モルホリン、ピペリジ
ン、ベンズイミダゾール等は、これらのものの一例であ
る。

これらの複素環式化合物は、単数又は複数の置換基を
有していてもよい。このような置換基としては、上記
（１）にあげた炭化水素のほか、ハロゲン、水酸基、メ
ルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、アルコキシカ
ルボニル基、置換又は無置換の芳香族炭化水素、置換又
は無置換の複素環式化合物等を挙げることができる。

本発明に係る化合物は、塩基性物質であるから種々の
酸と塩を形成することができる。これらの塩が薬理学的
に許容される場合には、当然本発明に含まれるものであ
る。

本発明化合物は、４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル
モラノリンに、常法により、有機化学上知られた方法を
適用することによって得ることができる。また本発明化
合物は、いわゆる酵素法（特公昭61−002076号、特公昭
60−024798号、特公昭60−002038号公報参照）によって
製造することができる。この方法によれば、モラノリン
の種々のＮ−置換誘導体及びサイクロデキストリン、澱
粉等のグルコース供与体を含む水溶液にサイクロデキス
トリングリコシルトランスフェラーゼを作用させてオリ
ゴグルコシルモラノリンのＮ−置換誘導体を製造し、し
かるのちにグルコアミラーゼ（α−1,4−グルカングル
コハイドロラーゼ）を作用させた後、通常の分離方法に
よって単離することができる。この方法による出発原料
のモラノリンのＮ−置換誘導体は、例えば、特公昭59−
043946号、特公昭59−043947号、特公昭59−043948号、
特公昭59−043949号、特公昭60−026387号、特公昭60−
011902号公報等に開示されている。本発明化合物の製法
は、後記する実施例によって明確に裏づけられている。

本発明に係る化合物の血糖上昇抑制作用は、以下のよ
うにして確かめることができた。

試験管内でのα−グルコシダーゼ阻害活性測定 ウサギ小腸粘膜より得た精製酵素標品〔タケスエ（19
69年）の方法により精製〕を用いた被験化合物の試験管
内でのシュークラーゼ及びマルターゼ阻害活性測定は、
以下の方法で行った。

酵素反応は、0.4Mリン酸緩衝液pH7.0で、適宜希釈し
た酵素溶液40μに、被験化合物の同緩衝液溶液を20μ
、基質として50mMシュークロース又は50mMマルトース
の同緩衝液溶液140μを加え、混合後、37℃で30分間
反応させる。その後、3N水酸化バリウム400μ、５％
硫酸亜鉛400μを反応液中に加えて反応を停止させ
る。酵素反応量は、反応液の遠心上清200μに含まれ
るグルコース量として、グルコースオキシダーゼ試薬
（ベーリンガーマンハイム社製）を3ml加え、室温で30
分間反応させた後420nmの吸光を測定するとにより、求
めた。シュークラーゼ及びマルターゼに対する化合物の
50％阻害濃度（IC₅₀値）は、五つの異なった濃度につい
て上記方法により測定した値を、対照に対する阻害率
（％）として表わし、算出した。結果を表１に示す。

本発明化合物の優秀なるグルコシダーゼ活性阻害作用
の明白である。

ラット血糖上昇抑制作用 各群４匹又は５匹の５週令SD系雄性ラットを一夜絶食
させ、2g/10mlのシュークロース水溶液に被験化合物30m
gを溶解し、ゾンデを用いて体重100g当たり1mlを経口投
与した。

投与直前、及び投与後30、60、90、120及び180分まで
経時的に尾静脈より採血し、グルコースオキシダーゼ法
（ベーリンガーマンハイム社製）にて血糖値を測定し
た。

上記で得た値をもとに横軸に時間、縦軸に血糖値をと
ったグラフを作成し、時間−血糖増加曲線下の面積（Δ
AUC）を求めた。

水のみを投与した群をベーサル群（Ｂ群）とし、シュ
ークロースのみを投与した群をコントロール群（Ｃ群）
としたとき、被験化合物群（Ｔ群）の投与後180分のΔA
UC増加抑制率を次式により算出した。

結果を表２に示す。

本発明化合物の確実なラット血糖上昇抑制作用が明白
である。

なお、本発明化合物（実施例番号１）をマウスに5g/k
g経口投与してその毒性を検定してみたが、致死例は認
められなかった。

本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合
物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性
の担体中に、例えば0.1％〜99.5％、好ましくは0.5％〜
90％含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与さ
れる。

担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充
填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられ
る。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ま
しい。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局
所投与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することがで
きる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのは
もちろんである。例えば、経口投与が特に好ましい。

糖尿病治癒薬としての用量は、年齢、体重、等の患者
の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で
調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発
明の有効成分量として、１日あたり、10〜2000mgの範囲
が、好ましくは100〜600mgの範囲が一般的である。場合
によっては、これ以下で足りるしまた逆にこれ以上の用
量を必要とすることもある。また１日数回に分割して投
与することが望ましい。

（実施例） 以下に本発明化合物の製造に係る実施例を掲げて本発
明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみ
に限定されるものではない。

実施例１ ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−（ｐ−メチル
ベンジル）モラノリン ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルモラノリン5gをジ
メチルホルムアミド50mlに溶解する。無水炭酸カリウム
6.4gを加える。撹拌しながら、α−ブロモ−ｐ−キシレ
ン7.1gを加える。100℃で５時間反応させた後、濾過す
る。

溶媒を留去した後、水に溶かし、クロロホルムと分配
する。水層を強酸性イオン交換樹脂〔ダウエックス50W
×２（H⁺）〕50mlのカラムにかけ、充分水洗した後、1N
アンモニア水で溶出する。溶媒を減圧下に留去し生じた
粉末5.8gをメタノールに溶かし、ｐ−トルエンスルホン
酸モノハイドレート3.9gを加える。この溶液を減圧下に
濃縮して結晶が析出した段階で濃縮をとめ、エタノール
を加えて充分に結晶を析出させた後、濾過して結晶7.2g
を得た。これを水に溶かし、ダンヤイオンSA−11A 30m
lのカラムにかけて充分に水洗する。

通過液と洗液を合わせて溶媒を留去し、乾燥して、結
晶性粉末4.5gを得た。

融点116〜119℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋50.5゜（ｃ＝0.94％，水） 元素分析値:C₂₀H₃₁NO₉・1/2H₂Oとして 計算値（％）C:54.79 H:7.36 N:3.19 実測値（％）C:54.92 H:7.53 N:3.31 実施例２ ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−（４−メチル
カルバモイルブチル）モラノリン・ｐ−トルエンスルホ
ネート Ｎ−メチルカルバモイルブチルブロミドを用い、実施
例１と同様にして目的化合物5.0gを得た。

融点15〜127℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋47.7゜（ｃ＝1.0％，水） 元素分析値:C₂₅H₄₂N₂O₁₃Sとして 計算値（％）C:49.17 H:6.93 N:4.59 実測値（％）C:48.73 H:7.08 N:4.66 実施例３ ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−（３−メチル
クロチル）モラノリン・ｐ−トルエンスルホネート ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルモラノリン1.00
g、無水炭酸カリウム1.60g、及び１−ブロム−３−メチ
ル−２−ブテン3.00gをジメチルスルホキシド15mlに混
合し、室温で１時間撹拌後、100〜110℃で３時間加熱撹
拌する。放冷後、濾過する。不溶物を10mlのジメチルス
ルホキシドで洗浄し、濾液と洗液とを合わせ、水30mlを
加え、分液ロートに移し、１回20mlのクロロホルムで２
回洗浄する。水層を強酸性イオン交換樹脂〔ダウエック
ス50W×２（H⁺）〕30mlに通し、洗液が中性を示すまで
水洗後、1.4％アンモニア水200mlで溶出する。溶出液に
微量の消泡剤を添加し、減圧下に濃縮乾固し、0.67gの
精製物を得た。

これを5mlのエタノールに溶解しｐ−トルエンスルホ
ン酸0.70gを加えて溶解後、減圧下にエタノールを留去
し乾燥後、エタノールから結晶化して0.23gの無色粉末
を得た。

融点194〜196℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋48.6゜（ｃ＝1.444,水） 元素分析値:C₁₇H₃₁NO₉・C₇H₈O₃Sとして 計算値（％）C:50.69 H:6.95 N:2.48 実測値（％）C:50.26 H:7.22 N:2.48 実施例４ ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−（ｐ−ブロモ
ベンジル）モラノリン ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルモラノリン5g、無
水炭酸カリウム6.4gをジメチルホルムアミド50ml中に加
え、更に４−ブロモベンジルブロミド9.6gを加え室温に
て４時間反応する。

沈澱を濾別して溶媒を減圧下に留去した後クロロホル
ムを加える。生じた沈澱を濾取してこれを水に溶かし、
酢酸エチルで分配する。水層を強酸性イオン交換樹脂
〔ダウエックス50W×２（H⁺）〕50mlのカラムにかけ、
充分に水洗後、1Nアンモニア水で溶出する。減圧下に濃
縮した後、活性炭処理をした後、乾固する。

メタノールより再結晶して、結晶4.7gを得た。融点21
0〜212℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ＝＋55.5゜（ｃ＝1.0％，水） 元素分析値:C₁₉H₂₈NO₉Brとして 計算値（％）C:46.16 H:5.71 N:2.83 実測値（％）C:46.03 H:5.87 N:2.88 実施例５ ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−ヘキシルモラ
ノリン ｐ−トルエンスルホネート ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルモラノリンの1.00
g、無水炭酸カリウム1.60g、１−ブロムヘキサン2.00
g、ジメチルスルホキシド15mlの混合物を室温で１時間
撹拌後、100〜110℃で３時間加熱撹拌する。放冷後濾過
し、不溶物を5mlのジメチルスルホキシドで洗浄する。
濾液と洗液とを合わせ水20mlを加えて分液ロートに移
し、１回20mlのクロロホルムで２回洗浄する。水層を強
酸性イオン交換樹脂〔ダウエックス50W×２（H⁺）〕30m
lのカラムにかけ、水洗後、1.5％のアンモニア水200ml
で溶出し、溶出液に微量の消泡剤を添加後、減圧下に濃
縮乾固して淡褐色物質0.42gを得る。

これを5mlのエタノールに溶解し、ｐ−トルエンスル
ホン酸0.42gを加え減圧下にエタノールを留去して乾固
する。5mlのエタノールに溶解し、3mlのアセトンを加え
て静置後、析出した結晶を濾取し、無色粉末0.32gを得
る。

融点194〜195℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋55.6゜（ｃ＝1.151,水） 元素分析値:C₁₈H₃₅NO₉・C₇H₈O₃Sとして 計算値（％）C:51.62 H:7.45 N:2.41 実測値（％）C:51.91 H:7.40 N:2.39 実施例６ ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−（β−フェニ
ルエチル）モラノリン ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルモラノリンの5g、
無水炭酸カリウム6.4gをジメチルホルムアミド50ml中に
加える。撹拌しながら、臭化β−フェニルチル7.1gを加
え、100℃で５時間反応させた。

反応液を濾過して沈澱を除去し、減圧下に濃縮してク
ロロホルムを加える。生じた沈澱を濾過して集め、これ
を水に溶かし、強酸性イオン交換樹脂〔ダウエックス50
W×２（H⁺）〕60mlのカラムにかける。充分水洗後、1N
アンモニア水で溶出する。

減圧下に溶媒を留去した後、シリカゲル40gのカラム
にかける。クロロホルム−メタノール（1:1）の溶出液
で展開して、目的物を含むフラクションを集め、減圧下
に溶媒を留去して乾固し、粉末3.7gを得る。

融点は明確ではなく、87〜89℃でとけ始め、103〜106
℃でとけ終わる。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋71.2゜（ｃ＝0.98,水） 元素分析値:C₂₀H₃₁NO₉として 計算値（％）C:55.94 H:7.28 N:3.26 実測値（％）C:55.64 H:7.25 N:3.55 実施例７ ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−（β−シクロ
ヘキシル）エチルモラノリン β−シクロヘキシルエチルブロミドを用い、実施例６
と同様にして、目的物4.0gを合成した。融点88〜90℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋65.3゜（ｃ＝1.00,水） 元素分析値:C₂₀H₃₇NO₉として 計算値（％）C:55.16 H:8.56 N:3.22 実測値（％）C:54.83 H:8.78 N:3.20 実施例８ ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−（ｐ−メトキ
シベンジル）モラノリン ４−０−α−グルコピラノシルモラノリンの2.00g、
無水炭酸カリウム4.24g、ｐ−メトキシベンジルクロラ
イド5.50g、ジメチルホルムアミド20mlの混合物を60℃
で１時間撹拌後、100〜105℃で６時間加熱撹拌する。反
応液を熱時濾過し、不溶物を少量のジメチルホルムアミ
ドで洗浄する。濾液と洗液とを合わせ、減圧下にジメチ
ルホルムアミドを留去する。残留物を１回20mlのエーテ
ルで２回洗浄後、エーテル不溶物を水に溶解し、強酸性
イオン交換樹脂〔ダウエックス50W×２（H⁺）〕50mlの
カラムにかけ、水洗後、1.5％のアンモニア水200mlで溶
出し、溶出液に微量の消泡剤を添加後、減圧下に濃縮乾
固して吸湿性淡黄色粉末1.18gを得た。メタノール50ml
に溶解し、室温で２時間活性炭とともに撹拌し、活性炭
を除去後、濾液にｐ−トルエンスルホン酸2.00gを加え
て溶解後、減圧下にメタノールを留去して乾固する。イ
ソプロパノールから結晶化して、無色結晶1.40gを得
る。

融点167〜169℃（分解）。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋49.49゜（ｃ＝1.180,水） 元素分析値:C₂₀H₃₁NO₁₀・C₇H₈O₃Sとして 計算値（％）C:52.50 H:6.36 N:2.72 実測値（％）C:52.03 H:6.49 N:2.32 実施例９ ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−（β−フェノ
キシエチル）モラノリン ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルモラノリンの5g、
無水炭酸カリウム6.4gをジメチルホルムアミド50ml中に
加える。撹拌しながら、β−ブロモフェネトール7.7gを
加え110℃で３時間反応させた。

反応液を濾過して沈澱を除去し、減圧下に濃縮してク
ロロホルムを加える。生じた沈澱を濾過して集め、風乾
した後水に溶かし、ダウエックス50W×２（H⁺）100mlの
カラムにかける。充分水洗後、1Nアンモニア水で溶出す
る。

減圧下に溶媒を留去した後、エタノールに溶かし、生
じたトレース量の不溶物を濾過して除去し、エタノール
を減圧下に留去し、乾固して結晶性粉末4.3gを得た。

融点92〜94℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋65.9゜（ｃ＝１％，水） 元素分析値:C₂₀H₃₁NO₁₀として 計算値（％）C:53.93 H:7.01 N:3.14 実測値（％）C:53.43 H:7.07 N:3.05 実施例10 ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−（３−メチル
−３−チエニルアリル）モラノリン ビニルブロミド13gより製造したグリニヤール試薬
と、２−アセチルチオフェン12.5gを反応し、黄色油状
のカルビノール14.8gを得る。これをアセトニトリル100
ml中でテトラブロムメタン30gを加え氷冷下に撹拌しな
がら、トリフェニルフォスフィン25gを少量ずつ加え、1
5〜20℃で２時間撹拌する。30℃以下で減圧下に乾固
し、残留物をエーテル抽出する。エーテルを30℃以下で
留去し、残留物を４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルモ
ラノリン6g、炭酸水素ナトリウム12gとエチレングリコ
ール中で50〜60℃で１時間反応させる。

以下、実施例９と同様に処理して、目的物を0.7g得
た。融点141〜143℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋30.8゜（ｃ＝１％，水） 実施例11 ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−（２−オキソ
ブチル）モラノリン １−ブロモ−２−ブタノンを用い、実施例９と同様に
して目的物2.1gを得た。

融点101〜105℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋73.3゜（ｃ＝１％，水） 実施例12 ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−（４−カルボ
キシベンジル）モラノリン・ｐ−トルエンスルホネート ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルモラノリンの4.5
g、無水炭酸カリウム8.3gをジメチルホルムアミド50ml
中に加える。撹拌しながら、ｐ−（ブロモメチル）安息
香酸5gを加え110℃で５時間反応させた。

反応液を濾過して沈澱を除去し、減圧下に溶媒を留去
する。クロロホルムを加えて生じた不溶物をデカントし
て集め、減圧下に乾燥した後水に溶かして、ダウエック
ス50W×２（H⁺）100mlのカラムにかかる。充分水洗後、
1Nアンモニア水で溶出する。

減圧下に溶媒を留去し少量の水に溶かした後、アセト
ンを加える。3.0gのｐ−トルエンスルホン酸（１水和
物）を加え、５℃に放置して生じた結晶を濾取し、冷エ
タノールで洗浄後、乾燥して結晶3.6gを得た。

融点251〜253℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋54.4゜（ｃ＝１％，水） 元素分析値:C₂₇H₃₇NO₁₄Sとして 計算値（％）C:54.09 H:6.22 N:2.34 実測値（％）C:53.59 H:6.27 N:2.24 実施例13 ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−アリルモラノ
リン・ｐ−トルエンスルホネート ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルモラノリンの2.00
g、無水炭酸カリウム4.24g、アリルブロマイド10.0g、
ジメチルホルムアミド20mlの混合物を60℃で１時間撹拌
後、90〜100℃で６時間加熱撹拌する。放冷後濾過して
不溶物を除き、濾液を減圧下濃縮乾固する。残留物を水
50mlに溶解し、ダウエックス50W×２（H⁺）50mlのカラ
ムにかけ、水洗後、1.4％のアンモニア水300mlで溶出
し、溶出液に微量の消泡剤を添加後、減圧下に濃縮乾固
して吸湿性淡黄色粉末1.18gを得た。メタノール50mlに
溶解し、室温で２時間活性炭とともに撹拌し、活性炭を
除去後、濾液にｐ−トルエンスルホン酸1.0gを加えて溶
解後、減圧下にメタノールを留去して乾固する。イソプ
ロパノールから結晶化して、無色粒状晶0.74gを得る。

融点194〜195℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋58.52゜（ｃ＝1.073,水） 元素分析値:C₁₅H₂₇NO₉・C₇・H₈O₃Sとして 計算値（％）C:49.15 H:6.56 N:2.61 実測値（％）C:49.01 H:6.47 N:2.40 実施例14 ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−（４−フェノ
キシブチル）モラノリン ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルモラノリンの5g、
無水炭酸カリウム6.4gをジメチルホルムアミド50ml中に
加える。４−フェノキシブチルブロミド8.8gを加え110
℃で５時間反応させた。反応液を濾過して沈澱を除去
し、減圧下に溶媒を留去する。クロロホルムを加えて生
じた沈澱を濾取して集め、水に溶かしてクロロホルムと
分配する。水層をとり減圧下に溶媒を留去し、エタノー
ルを加える。少量の不溶物を濾別した後、減圧下にエタ
ノールを留去し、水に溶解してダウエックス50W×２（H
⁺）100mlのカラムにかける。充分水洗後、1Nアンモニア
水で溶出し、フラクションを集めて、減圧下に溶媒を留
去し、乾固して結晶性粉末5.5gを得る。融点85〜87℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋60.1゜（ｃ＝１％，水） 元素分析値:C₂₂H₃₅NO₁₀として 計算値（％）C:55.80 H:7.45 N:2.96 実測値（％）C:55.10 H:7.40 N:3.04 実施例15 ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−（β−フェニ
ルチオエチル）モラノリン ２−フェニルチオブロマイドを用い、実施例14と同様
にして目的物3.3gを得た。

融点96〜98℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋70.1゜（ｃ＝１％，水） 元素分析値:C₂₀H₃₁NO₉Sとして 計算値（％）C:52.05 H:6.77 N:3.04 実測値（％）C:51.56 H:6.99 N:3.21 実施例16 ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−｛β−（４−
エトキシカルボニルフェノキシ）エチル｝モラノリン β−（４−エトキシカルボニルフェノキシ）エチルブ
ロマイドを用い、実施例14と同様にして目的物3.8gを得
た。

融点123〜125℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋60.1゜（ｃ＝１％，水） 元素分析値:C₂₃H₃₅NO₁₂として 計算値（％）C:53.38 H:6.82 N:2.71 実測値（％）C:53.01 H:6.91 N:2.84 実施例17 ４−０−α−グルコピラノシル−Ｎ−ノニルモラノリン
ハイドレート ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルモラノリンの1.00
g、無水炭酸カリウム2.00g、１−ブロムノナン2.00g、
ジメチルスルホキシド15mlの混合物を室温で１時間撹拌
後、100〜110℃で３時間加熱撹拌する。反応後濾過して
不溶物を除き、減圧蒸溜してジメチルスルホキシドを留
去する。残留物を１回10mlのエーテルで２回洗浄し、エ
ーテル不溶物を水20mlに溶解する。これをダウエックス
50W×２（H⁺）30mlのカラムにかけ、水洗後1.4％のアン
モニア水200mlで溶出し、溶出液に微量の消泡剤を添加
後、減圧下に濃縮乾固して無色粉末030gを得た。高速液
体クロマトグラフィー〔Nucleosil 5 NH₅、カラムサイ
ズ10×150mmアセトニトリル−水（7:3）、1.0ml/min、R
Iデテクター〕により精製し、目的物を0.10g得た。

融点112〜113℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋58.64゜（ｃ＝１％，水） 元素分析値:C₂₁H₄₁NO₉として 計算値（％）C:53.72 H:9.23 N:2.98 実測値（％）C:54.07 H:9.16 N:3.01 実施例18 ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−（４−メトキ
シカルボニルブチル）モラノリン・ｐ−トルエンスルホ
ネート ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルモラノリンの5g、
無水炭酸カリウム6.4gをジメチルホルムアミド50ml中に
加える。５−臭化吉草酸メチル7.5gを加え110℃で３時
間反応させた。反応液を濾過して沈澱を除去し、減圧下
に溶媒を留去する。クロロホルムを加えて生じた沈澱を
デカントしてクロロホルム可溶物を除いた後、減圧下で
乾燥した後、水に溶かしてダウエックス50W×２（H⁺）1
00mlのカラムにかける。充分水洗後、1Nアンモニア水で
溶出し、フラクションを集めて、減圧下に溶媒を留去
し、乾固する。エタノール100mlを加え、更に少量のメ
タノールを加えて全体を溶解させた後、ｐ−トルエンス
ルホン酸（１水和物）3.8gを加える。濃縮して結晶を析
出させ、濾取後エタノールで洗浄し、乾燥して結晶性粉
末5.9gを得る。融点114〜116℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋45.3゜（ｃ＝１％，水） 元素分析値:C₂₅H₄₁NO₁₄Sとして 計算値（％）C:49.09 H:6.76 N:2.29 実測値（％）C:48.39 H:7.04 N:2.05 実施例19 ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−フェネチルモ
ラノリン・ｐ−トルエンスルホネート ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルモラノリンの2.00
g、無水炭酸カリウム339g、フェネチルブロマイド5.69
g、ジメチルホルムアミド20mlの混合物を60℃で１時間
撹拌後100〜110℃で６時間加熱撹拌する。反応液を熱時
濾過して不溶物を少量のジメチルホルムアミドで洗浄
し、濾液と洗液を合わせ、減圧下にジメチルホルムアミ
ドを留去する。残留物を１回20mlのエーテルで２回洗浄
後、エーテル不溶物を水に溶解し、ダウエックス50W×
２（H⁺）50mlのカラムにかけ、水洗後、1.4％アンモニ
ア水300mlで溶出する。微量の消泡剤を溶出液に添加
し、減圧下に濃縮乾固して淡黄色粉末0.80gを得る。こ
れをメタノール20mlに溶解し、室温で２時間活性炭とと
もに撹拌し、活性炭を除去後、溶液にｐ−トルエンスル
ホン酸0.80gを加えて溶解後、メタノールを減圧下留去
し残留物を乾燥する。イソプロパノールから２回再結晶
して、無色結晶0.42gを得た。

融点129〜130℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋50.75゜（ｃ＝0.930,水） 元素分析値:C₂₀H₃₁NO₉・C₇H₈O₃S・H₂Oとして 計測値（％）C:52.33 H:6.67 N:2.26 実測値（％）C:52.33 H:6.87 N:2.11 実施例20 ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−シンナミルモ
ラノリン・ｐ−トルエンスホネート ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルモラノリンの5g、無
水炭酸カリウム6.4gをジメチルホルムアミド50ml中に加
える。臭化シンナミル7.6gを加え室温で１時間反応させ
た。反応液を濾過して沈澱を除去し、減圧下に溶媒を留
去する。水を加えてよく撹拌した後、クロロホルムを加
えて分配する。水層をとり、これをダウエックス50W×
２（H⁺）100mlのカラムにかける。充分水洗後、1Nアン
モニア水で溶出する。減圧下に溶媒を留去し、乾固す
る。メタノールに溶かしてｐ−トルエンスルホン酸2.5g
を加え結晶が析出するまで濃縮する。生じた結晶を濾取
し、エタノールで洗浄し、乾燥して結晶性粉末2.0gを得
る。融点212〜214℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋35.2゜（ｃ＝１％，水） 元素分析値:C₂₈H₃₉NO₁₂Sとして 計算値（％）C:54.80 H:6.41 N:2.28 実測値（％）C:54.64 H:6.51 N:2.09 実施例21 ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−〔ｐ−（３−
ハイドロキシプロペニル）−シンナミル〕モラノリン・
ハイドロクロライド ｐ−（３−ハイドロキシプロペニル）シンナミルブロ
マイドを用い、実施例20と同様にして目的物0.5gを得
た。

融点220〜225℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋26.1゜（ｃ＝１％，水） 元素分析値:C₂₄H₃₅NO₁₀・HClとして 計算値（％）C:53.98 H:6.80 N:2.62 実測値（％）C:53.41 H:7.11 N:2.89 実施例22 ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−（２−ハイド
ロキシ−３−フェノキシプロピル）モラノリン・ｐ−ト
ルエンスルホネート ハイドレート ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルモラノリンの2.00
g、グリシジルフェニルエール5.54g、ジメチルホルムア
ミド30mlの混合物を、100〜110℃で7.5時間加熱撹拌す
る。減圧下にジメチルホルムアミドを留去する。残留物
を１回10mlのエーテルで２回洗浄後エーテル不溶物を水
30mlに溶解し、ダウエックス50W×２（H⁺）30mlのカラ
ムにかけ、洗浄液が中性になるまで水洗後、1.4％のア
ンモニア水200mlで溶出する。微量の消泡剤を溶出液に
添加し、減圧下に濃縮乾固して残留物0.5gを得る。これ
をメタノール20mlに溶解しｐ−トルエンスルホン酸0.5g
を加えて溶解後、メタノールを減圧下留去し残留物を乾
燥する。エーテルで洗浄後、イソプロパノールから結晶
化し無色立方晶0.3gを得た。

融点104℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋49.61゜（ｃ＝1.032,水） 元素分析値:C₂₁H₃₃NO₁₁・C₇H₈O₃S・H₂Oとして 計算値（％）C:50.52 H:6.51 N:2.10 実測値（％）C:50.58 H:6.46 N:1.96 実施例23 ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−（β−エトキ
シ）エチルモラノリン・ｐ−トルエンスルホネート ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−（β−ハイ
ドロキシ）エチルモラノリンのヘプタ−０−ベンジル誘
導体10gを、塩化チオニル20mlと３時間80℃で反応させ
た後、減圧乾固し、残留物を、ナトリウム2.0gを溶解し
たエタノール200ml中に加えて、50℃で５時間反応させ
る。エタノールを留去後、残留物をベンゼンに溶解して
水洗する。得られる反応物をシリカゲルカラム（展開溶
媒：クロロホルム−酢酸エチル（5:1））で精製する。
得られる成績体9gをエタノールに溶かしパラジウムを触
媒として接触加水素分解する。触媒を濾別後、溶媒を留
去し、水に溶かしてダウエックス50W×２（H⁺）100mlの
カラムにかける。充分水洗後、1Nアンモニア水で溶出す
る。減圧下に溶媒を留去し、乾固する。エタノールに溶
かしてｐ−トルエンスルホン酸（１水和物）2.5gを加え
結晶が析出するまで濃縮する。生じた結晶を濾取し、エ
タノールで洗浄し、乾燥して結晶性粉末2.3gを得る。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋85.6゜（ｃ＝１％，水） 実施例24 ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−（β−ジメチ
ルアミノエチル）モラノリン・ｐ−トルエンスルホネー
ト ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−（β−ハイ
ドロキシエチル）モラノリンのヘプタ−０−ベンジル誘
導体10gを実施例23と同様にしてクロル体とした後、エ
ーテル中でジエチルアミンを反応させた後、減圧乾固し
て実施例23と同様にして、目的物1.8gを得た。

融点161〜163℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋80.2゜（ｃ＝１％，水） 実施例25 ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−（ｐ−メチル
ベンジル）モラノリン・ｐ−トルエンスルホネート ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルモラノリンの2.00
g、無水炭酸カリウム4.24g、ｐ−メチルベンジルブロマ
イド3.61g、ジメチルホルムアミド20mlの混合物を60℃
で１時間撹拌後、更に100〜110℃で加熱撹拌する。放冷
後濾過して不溶物を除き、濾液を減圧下に濃縮乾固す
る。

残留物を１回10mlのエーテルで２回洗浄後エーテル不
溶物を水50mlに溶解し、ダウエックス50W×２（H⁺）50m
lのカラムにかけ、水洗後、1.4％のアンモニア水300ml
で溶出する。微量の消泡剤を溶出液に添加し、減圧下に
濃縮乾固して吸湿性淡黄色粉末1.18gを得る。これをメ
タノール50mlに溶解し、室温で２時間活性炭とともに撹
拌し、活性炭を除去後、溶液にｐ−トルエンスルホン酸
2.00gを加えて溶解後、メタノールを減圧下留去し残留
物を乾燥する。イソプロパノールから結晶化し無色結晶
1.46gを得た。

融点158〜160℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋49.11゜（ｃ＝1.124,水） 元素分析値:C₂₀H₃₁NO₉・C₇H₈O₃Sとして 計算値（％）C:53.90 H:6.53 N:2.33 実測値（％）C:53.88 H:6.31 N:2.09 実施例26 ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル−Ｎ−ペンタデシル
モラノリン・ｐ−トルエンスルホネート ４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルモラノリンの2.00
g、無水炭酸カリウム3.40g、１−ブロムペンタデカン3.
3g、ジメチルホルムアミド20mlの混合物を60〜70℃で１
時間撹拌後更に100〜110℃で３時間加熱撹拌する。濾過
して不溶物を除き、濾液を減圧下に濃縮乾固する。残留
物を１回10mlのエーテルで２回洗浄エーテル不溶物に水
30mlを加え加温して溶解し放冷する。析出したゲル状物
を濾取しメタノール30mlに溶解し、活性炭を加えて室温
で２時間撹拌した後活性炭を除き、溶液にｐ−トルエン
スルホン酸の0.80gを加えた後、減圧下に濃縮乾固す
る。イソプロパノールから結晶化し無色粉末0.40gを得
た。

融点173〜175℃。

〔α〕▲²⁴ _Ｄ▼＝＋43.19゜（ｃ＝1.102,メタノール） 元素分析値:C₂₇H₅₃NO₉・C₇H₈O₃Sとして 計算値（％）C:57.69 H:8.68 N:1.98 実測値（％）C:57.22 H:8.74 N:1.94

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式〔Ｉ〕で表わされるグルコシル
   モラノリン誘導体。 ここに、Ｂ、Ａ及びＲは、以下のそれぞれを表わす。 B:置換又は無置換であり、環状又は鎖状であって、かつ
   飽和又は不飽和である炭化水素。 A:O、Ｓ、 若しくはこれらの二つ以上の結合、又は、ＢとＲとが直
   接結合していることを意味する。 R:次の（１）〜（３）で構成される群から選択される一
   つ。 （１）置換又は無置換であり、環状又は鎖状であって、
   かつ飽和又は不飽和である炭化水素。 （２）置換又は無置換である芳香族炭化水素。 （３）置換又は無置換である複素環式化合物。 ただし、Ｂ−Ａ−Ｒが、以下の〜を表わす場合を除
   く。 水素 低級アルキル １個以上の水酸基を有する鎖状又は環状の炭化水素 次の構造式で表わされる基