JPS62174095A

JPS62174095A - グルコシルモラノリン誘導体

Info

Publication number: JPS62174095A
Application number: JP20195886A
Authority: JP
Inventors: Makoto Sugiyama; 信杉山; Yoji Ezure; 洋治江連; Yoshiaki Yoshikuni; 吉国　義明; Takayuki Ozaki; 孝幸尾崎; Nobutoshi Kojima; 小島　信敏
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1985-10-12
Filing date: 1986-08-27
Publication date: 1987-07-30
Also published as: JPH0333719B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は次の一般式（Ｉ）で表わされる化合物であって
血糖上昇抑制作用を有する物質に関するものである。

但し、Ｒは１個以上の水酸基を有する鏡状又は環状の炭
化水素を表わす。

（従来の技術）モラノリンは、下記の化学構造を有し、糖尿病治療効果
を有する医薬品として極めて有用なものである。

モラノリンは初め、生薬全白皮より単離されたものであ
るが（八木ら「日本農芸化学会誌」５０巻、５７１頁、
１９７６年。特開昭５２−８３９５１号公報）、その後
この化合物はストレプトミセスに属する菌を使用する醗
酵法によって製造することができるようになった（特開
昭５４−８４０９４号公報）。

本発明者らは更に優れた糖尿病治療薬を求めてこの化合
物の誘導体を種々製造してその研究を進めて来た。この
研究過程で、一般式〔■〕においてＲが水素又は低級ア
ルキル基である化合物を取得するに至り、特許出願した
（特公昭６０−２４７９８号公報他）。

（発明が解決しようとする問題点）本発明は、上記の種々のモラノリンの誘導体の糖尿病治
療薬としての有用性を更に研究し、これまで以上に毒性
が低くかつ強い血糖上昇抑制作用を有する化合物を製造
することを目的とするものである。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは上記の目的に添って鋭意研究を続行した結
果、前述した一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物がこの目
的に通した化合物であることに到達し本発明を完成した
ものである。

本発明に係る化合物は文献未記載の新規な化合物である
。

本発明に係る化合物の化学構造上の特徴は、環内の窒素
に置換する炭化水素基が１個以上の水酸基によって置換
されているところにある。

この置換される水酸基は１個以上であればよく、特にそ
の個数を限定されることはないが、１〜４個が適当であ
る。

また、当該炭化水素基の炭素数は特には限定されること
はない。更に、当該炭化水素基は鎖状であると環状であ
るとを問わないし、鎖状である場合には、直鎖状である
と分枝状であるとを問わない。

本発明に係る炭化水素が１個以上の水酸基によって置換
されているものではない場合には、本発明に係るものと
いうことはできない。

以下に本発明に係る化合物の極く一部の例を掲げるが、
本発明はこれらに限定されるものではない。

４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルーＮ−（２−ハイド
ロキシエチル）モラノリン４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルーＮ−（２−ハイド
ロキシプロピル）モラノリン４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルーＮ−（３−ハイド
ロキシプロピル）モラノリン４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルーＮ−（２，３−ジ
ハイドロキシプロビル）モラノリン４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルーＮ−（２−ハイド
ロキシブチル）モラノリン４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルーＮ−（４−ハイド
ロキシブチル）モラノリン４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルーＮ’−（２，４−
ジハイドロキシブチル）モラノリン４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルーＮ−（２−ハイド
ロキシペンチル）モラノリン４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルーＮ−（５−ハイド
ロキシペンチル）モラノリン４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルーＮ−’　（２，５
−ジハイドロキシペンチル）モラノリン４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルーＮ−（２−ハイド
ロキシシクロペンチル）モラノリン本発明に係る化合物は、塩基性物質であるから種々の酸
と塩を形成することができる。これらの塩が薬理学的に
許容される場合には、当然本発明に含まれるものである
。

本発明に係る化合物は、４−０−α−Ｄ−グルコピラノ
シルモラノリンに、常法により、アミンとエポキサイド
との反応等による有機化学上よく知られた方法を適用す
ることによって得ることができるものである。

例えば、一般的には４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル
モラノリンそのものとエポキサイド類とを非反応性溶媒
中で反応させることにより、高収率で合成することがで
きる。また、４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルモラノ
リンを極性溶媒中でβ−八コロヒドリン類アルキル化す
ることによっても有利に合成することができる。更に、
α−ハロケトン類でアルキル化した後ケトンを還元して
水酸基にする方法も採用することができる。また、五炭
糖等の糖類を還元しついでハロゲン化して得られるハロ
ゲナイドを、　４−〇−α−Ｄ−グルコピラノシルモラ
ノリンと反応させる方法によれば、Ｒにおける炭素数が
５等の本発明化合物を得ることができる。

本発明に係る化合物の血糖上昇抑制作用は、以下のよう
にして確かめることができた。

雄性ピーグル大（２６ケ月令、体重１１〜１４ｋｇ）４
頭に２　ｇ／ｋｇのスターチ（Ｓｏｌｕｂｌｅ　５ｔａ
ｒｃｈ。

関東化学社製）をゾンデを用いて経口投与し、同時に投
与した本発明化合物の血糖上昇抑制効果を検定した。ス
ターチは２０ｇを１００ｍ１の水に加えて加熱熔解させ
、体重１ｋｇ当たり１０ｍ１投与した。前腕正中及静脈
より経時的に採血し、その２５μｌをＹＳＩグルコアナ
ライザー　モデル２３Ａ（株式会社日科機製）に注入し
て血糖値を測定した。スターチのみ投与した群をコント
ロール、水（１０ｍｌ／ｋｇ体重）のみを投与した群を
ベーサルとし、１．３．１０ｍｇ／ｋｇの被験化合物を
スターチとともに投与した。試験期間中４頭のイヌは恒
温（２３±２℃）、恒湿（５５±５％）で１２時間明暗
サイクルの条件下で飼育し、３００ｇのイヌ用市販食（
ＣＤ−１，日本タレア製）を毎日夕刻給餌した。各試験
群４例の結果を第１表に示す。数値は平均値上標準誤差
を表わす。

これによって、本発明化合物の血糖上昇抑制効果は明白
である。

（以下次頁）第　　　１　　　表＊　ｐ＜ｏ、ｏｓ、　＊　＊　Ｐ＜０．０１．　＊　＊
＊　Ｐ＜０．００１なお、本発明化合物（実施例番号１
及び２）をマウスに５ｇ　／ｋｇ経口投与してその毒性
を検定してみたが、致死例は認められなかった。本発明
化合物の毒性は極めて低い。

本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の
担体中に、例えば０．１％〜９９．５％、好ましくは０
．５％〜９０％含有する医薬組成物として、人を含む動
物に投与される。

担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。

医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい
。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投
与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる
。

これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろ
んである。例えば、経口投与が特に好ましい。

糖尿病治療薬としての用量は、年齢、体重、等の患者の
状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調
整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明
の有効成分量として、１日あたり、１０〜２０００ｍｇ
の範囲が、好ましくは１００〜６００ｍｇの範囲が一般
的である。場合によっては、これ以下で足りるしまた逆
にこれ以上の用量を必要とすることもある。また１日数
回に分割して投与することが望ましい。

（実施例）以下に本発明化合物の製造に係る実施例の極一部を掲げ
て本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施
例のみに限定されるものではない。

実施例１４−０−α−Ｄ　−クルコピラノシルモラノリン１０ｇ
をジメチルスルホキシド１５０ｍ１に熱時熔解し、炭酸
カリウム１６ｇを加える。攪拌しながらエチレンブロム
ヒビ９フ１８ｇヲ加工、　　１００〜１１０℃で３時間
反応させる。反応後、濾過して不溶物を除去し、水１５
０ｍ１を加え、軽く攪拌する。強酸性イオン交換樹脂〔
ダウエ・ノクス５Ｏ−Ｘ２　　（Ｈ”）　）　　３００
ｍ１を通過させ、目的物を吸着させる。充分に水洗後、
０．５Ｎアンモニア水で溶出し、減圧下に濃縮し、活性
炭で処理後減圧下に濃縮乾固する。アセトンを加え、ア
セトン可溶物を除去したのち、アセトン不溶物を適当量
の水に熱時溶解し、エタノールを用いて結晶化させる。

濾過して結晶を集めた後、同様にして再結晶し、最終目
的物たる４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルーＮ−（２
−ハイドロキシエチル）モラノリン６．０ｇを得る。

ｍ、ｐ、　　９８〜１０１℃ 〔α形−＋７６．７°　（１％、水）実施例２４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルモラノリン１０ｇを
ジメチルスルホキシド１５０ｍ１に熱時溶解し、炭酸カ
リウム１６ｇを加える。攪拌しなからエピブロムヒビ９
フ２０ｇヲ加工、１００〜１１０°Ｃで３時間反応させ
る。反応後、濾過して不溶物を除去し、水１５０ｍ１を
加え、軽く攪拌する。強酸性イオン交換樹脂〔ダウエッ
クス５０Ｗ　ｘ　２（Ｈ”　）　１　３００ｍ１を通過
させ、目的物を吸着させる。充分に水洗後、０．５Ｎア
ンモニア水で溶出し、８０℃で３時間攪拌した後、減圧
下に濃縮し、活性炭で処理後、ダイヤイオンＨＰ−２０
０（２００ｍ１）を通過させ、水洗する。通過液と洗液
とを合わせ、減圧下に濃縮しメタノールに溶解し、セフ
ァデックスＬｌ（−２０（３Ａ）にかけ、メタノールを
用いて展開し、目的化合物を含むフラクションを集め、
減圧下にメタノールを留去し、適当量の水に熱時熔解し
、エタノールを用いて結晶化させる。濾過して結晶を集
めた後、同様にして再結晶し、最終目的物たる４−０−
α−Ｄ−グルコピラノシルーＮ−（２，３−ジハイドロ
キシプロピル）モラノリン５．０ｇを得る。

融点　８３〜８５℃ 〔α考＝＋７３．７°　（１％、水）実施例３Ｌ−アラビノーステトラアセテート（Ｗｏｌｆｒｏｍ等
、　Ｊ、　八ｍ、　　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、、　　　
６３．　　２０１　　（１９４１）　　）を還元しつい
で臭化して得た２、３，４．５−テトラ−０−アセチル
ペンチル−１−プロミド１１．８　ｇと、４−０−α−
Ｄ−グルコピラノシルモラノリン５ｇとを、ジメチルホ
ルムアミド５０ｍ１中に熔解し、無水炭酸カリウム６．
４ｇを加えた溶液に加えて１００℃で５時間反応させる
。反応液を濾過し、減圧下に溶媒を留去する。残留物を
水に熔かして強酸性イオン交換樹脂〔ダウエックス５０
稠×２　　（Ｈ”　）　）　　１００ｍ１Ｏカラムにか
ける。充分水洗後、ＩＮアンモニア水で溶出する。溶出
液を７０℃で１時間加熱して脱アセチル化した後、減圧
下で溶媒を留去する。残留物を水に溶かし、再び強酸性
イオン交換樹脂〔ダウエックス５０ＷＸ２　　（Ｈ”）
　）　　１００ｍ１のカラムにかける。充分水洗後、０
．５Ｎのアンモニア水で溶出する。減圧下に溶媒を留去
し、乾燥した後メタノールに溶かし、ｐ−トルエンスル
ホン酸モノハイトレー）　４．５ｇを加え、結晶化させ
る。濾過後、乾燥して最終目的物たる４−０−α−Ｄ−
グルコピラノシルーＮ−（２，３，４，５−テトラハイ
ドロキシ−〇−ペンチル）モラノリン・ｐ−）ルエンス
ルホネート３．４ｇを得た。

融点１９５〜１９８℃。

〔α漕　＋１３９．２°　（Ｃ＝１％、水）実施例４４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルモラノリン５ｇをジ
メチルホルムアミド５０ｍ１に溶解する。これにシクロ
ヘキセンオキサイドＩＱｍｌを加え１１０℃で２０時間
加熱攪拌する。後、反応液を水で希釈してｎ−ヘキサン
で洗浄する。強酸性イオン交換樹脂〔ダウエックス５四
Ｘ２　　（Ｈ＋））　　１００ｍ１のカラムにかけて目
的物を吸着させた後、充分洗浄する。０．５Ｎアンモニ
ア水で溶出する。

溶媒を減圧下に留去し、乾燥した後、メタノールに熔か
し、ｐ−）ルエンスルホン酸モノハイドレート４．５ｇ
を加え、結晶化させる。濾過後、乾燥して最終目的物た
る４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルーＮ−（２−ハイ
ドロキシシクロヘキシル）モラノリン・ｐ−）ルエンス
ルホネート５．８ｇを得た。

融点１０５〜１０８℃。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の一般式〔 I 〕で表わされるグルコシルモラ
ノリン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔 I 〕但し、Ｒは１個以上の水酸基を有する鎖状又は環状の炭
化水素を表わす。