JPS58118598A - 補体系の修飾物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なビス−（またはトリス−）〔ポリヘキサ
オース−チオ〔またはスルフィニル、スルホニルあるい
はオキシ）〕−アリーレンサルフェート誘導体の新規陽
イオン塩、温血動物の補体系の修飾物質としてのそれら
の使用、それらの中間体及びかかる中間体並びに最終生
成物の製造方法に関するものである。

１補体”という用語は、抗体またはその他の因子と共に
°作用して、免疫、アレルギー、免疫学及び／または免
疫病理学的反応のメディエータ−として重要な役割を果
す、体液中の蛋白質の複合体群を意味する。補体があず
かる反応は、匍清または他の体液中で生じ、それ故、体
液性反応とみなされる。

人間の血液に関していうと、いわゆる古典的及び二者択
一的径路から成る補体系中に現在２０を超える蛋白質が
存在している。これらの補体蛋白質は一般に、Ｃの文字
と数字によって示される：Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３などからＣ
９に至るまで。補体蛋白質Ｃ１は実際にはＣ１ｑ、Ｃ１
ｒ及びＣ１ｍで表わされる亜単位の集合である。補体蛋
白質に付した数字は、Ｃ１の彼で且つＣ２の前に反応す
る補体蛋白質Ｃ４を例外として、補体蛋白質が活性とな
る順序を表わしている。補体系中の蛋白質に対する数字
の割当は、反応に順序が完全に明らかとなる以前に行な
われた。補体系及び身体作用におけるその生化学的、生
物学的並びに病理学的役割は、たとえば以下の文献中に
見出すことができる：Ｂｕ１１．）ＬＰ、０．５９　：
９５５（１９６Ｂ）；Ａｎｎｕ、　Ｒｅｖ、　Ｍａｄ、
　１９　：　１　（１９６８）　’、　ＪｏｈｎｓＨｏ
ｐｋｉｎｇ　Ｍｅｄ、　Ｊ、　１２８　：５７（１９７
１）　；Ｈａｒｖｅｙ　　Ｌｅａｋ、　６６：７５（１
９７２ン；　Ｎ、　Ｅｔ＋ｇｌ。

Ｊ、Ｍｅｄ、２８７：４５２．４８９．５４５．５９２
．６４２（１９７２）：５ｅｉ−Ａｒｎ、２２９（５）
：　５４（１９７５）；Ｆ＠ｄ、Ｐｒｏｃ、３２：１５
４（１９７３）：Ｍａｄ、　Ｗｏｒｌｄ、　　１０月１
１日、１９７４．５５頁；Ｊ、、　Ａｌｌｅｒｇｙ　Ｃ
１１ｎ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　５３　：　２９８（１９
７４ン　；　　Ｃｏ１ｄ　　　Ｓｐａｒｉｎｇ　　Ｈａ
ｒｂｏｒ　　　Ｃｏｎｆ。

Ｃ＠ｌｌ　　Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　　２／、Ｐ
ｒｏｔ＠ａｓ＊ｓ　Ｂｉｏｌ。

Ｃｏｎｔｒｏｌ’　：　２２９　（１９７５）　：　Ａ
ｎｎｕ、Ｒｅｖ。

Ｂｉｏｃｈ＠ｍ、４４：６９７（１９７５）；　Ｃｏｍ
ｐｌｓ−ｍ＠ｎｔ　　ｉｎ　　Ｃ１１ｎｉｅａｌ　　Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ、　Ｄｉｓ、　Ｍｏｎ。

（１９７５）　；Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ、　５ｅｏｐｅ
、　１９７５年１２月；　Ａｎｎ、　Ｉｎｔ＠ｒｎ、　
Ｍａｄ、８４　：　５８０（１９７６）；Ｔｒａｎｓｐ
ｌａｎｔ　Ｒｅｖ、：３２（１９７６）　；”補体：機
構と機能”、Ｐｒｅｎｔｉｅｓ　−Ｈａｌｌ、　Ｅｎｇ
ｌｅｖｏｏｄＣｌｉｆｆｓ、　Ｎ、　Ｊ、　（１９７６
）　＋、　Ｅｓ５ａｙｓ　　Ｍｅｄ。

Ｂｉｏｃｈｓｍ、　　２　：　１　（１９７６）　＋、
　Ｈｏ５ｐ、　Ｐｒａｃｔ。

１２　：　５５　（１９７７）　：　Ｂｉｏｌ、　Ａｍ
ｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍｓ　　ｉｎ　　Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ、　　（Ｄａｙ及びＧｏｏｄｌｉｔ）、Ｐ
１＠ｎａｍ、　Ｎ＠Ｗ　Ｙｏｒｋ及び　Ｌｏｎｄｏｎ（
１９７７）中の第１５章、疾病における神体の摂動：　
人ｍ、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｐａｔｈｏ１．６８　　：　６４
７（１９７７）　：　Ｂｉｏｅｂ＠ｍ、　Ｓｏｃ、　Ｔ
ｒａｎｓ、　５　：１６５９（１９７７）　；Ｈａｒｖ
ｅｙ　Ｌｅｃｔ、７２　：　１５９（１９７６〜１９７
７）　；　　Ｊ、　Ｐ＠ｒｉｏｄｏｎｔｏ１．４８：５
０５（１９７７）：　　Ｂｉｏ−ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｔ
ｒａｎｓ、６：　７９Ｂ（１９７Ｂ）；　　Ｃ１１ｎ、
ａｎｄ　　Ｅｘｐ、Ｄｅｒｍａｔｏ１４：２７１（１９
７９ン；　　Ｉｎｆｅｃ、　Ｄｉ＠、　Ｒｅｖ、　１　
：４８３（１９７９）。

補体系（たとえば、古典的径路）は、５下位組織から成
るものと考えることができる：（１）外部侵入物を検出
した抗体分子と結合することを可能とする認識単位（Ｃ
１ｑ）；（２）隣接する膜上に部位を調製する活性化単
位（Ｃ１ｒ、Ｃ１ｓ。

Ｃ２、Ｃ４、Ｃ５）；及び（３）膜中に″穴“を創出す
る攻撃単位（ＣＳ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８及びＣ９）。

膜攻撃単位は非特異性である：これは侵入物の近傍で生
じるが故にのみ侵入物を滅はす。宿主自体の細胞の損傷
を最低とするためには、その活性を、ちょうどよいとき
に限定しなければならない０この限定は、部分的に、活
性化した補体の自動的な衰退、及び部分的に、抑制物質
と破壊酵素による妨害によって、達成される。しかしな
がら、補体の制御は完全ではなく、宿主の細胞に損傷を
与えるときがある。それ故、免疫は両刃の銖である。

補体系の活性化は血液凝固によっても促進される。この
作用は血小板からの凝血因子の補体媒介遊離によって生
じる。生物学的に活性な補体断片及び複合体は、宿主の
細胞を傷つける反応に巻き込まれる。これらの病原性反
応は免疫−祷合体疾患の発現をもたらすおそれがある。

たとえば、腎炎のある種の形態においては、神体が腎臓
の基膜を傷つけ、血液から尿中への蛋白質の逸出をもた
らす。播種性紅斑性狼揄は、この部類に属する；その症
状は腎炎、内臓の損傷及び皮膚の発疹を包含する。多量
の抗毒素の注射によるジフテリアまたは破傷風の治療は
、時によると血清の病気、免疫−複合体症をもたらす。

リューマチ性関節炎もまた免疫複合体にかかわりがある
。播種性紅斑性狼癒と同様に、これは宿主組織中の免疫
系の病原的な作用によって病気の症状が生じる自己免疫
病である。要約すると、補体系は炎症、凝固、フィブリ
ン溶解、抗体−抗原反応及びその他の代ＷＭ過程にかか
わることが知られている。

抗体−抗原複合体の存在において補体蛋白質は、生物学
的膜の近傍で生じるときに不可逆的な膜の損傷をみちび
くおそれのある一連の反応に関与する。かくして、補体
は感染に対する体の防衛機構の一部を構成するけれども
、それは免疫病理学的な過程において炎症と組織の損傷
をもたらす。ある種の補体蛋白質の本質、生物学的膜へ
の補体の結合方式に関する示唆及び補体が膜の損傷に作
用する仕方は、以下の文献に論じられている：　Ａｎｎ
ｕ。

Ｒｅｖ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、３８：５８９（１９６９ン；
　Ｊ。

Ｅｘｐ、　Ｍａｄ、　１４１　ニア２４（１９７５）　
；　Ｊ、　ＩｍｍｕｎｏＬ１１６：１４５１（１９７６
）；１１９：１．１１９５．１３５８．１４８２（１９
７７）；　１２０：１８４１（１９７８）；　Ｉｍｍｕ
ｎｏｅｈ＠ｍ１ｉｔｒｙ　　１１５　：　８１３（１９
７８）；　　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈ＠ｆｆ１．２５４　：
？９０８（１９７９）。

種々の物質が、補体系を抑制するものとして、すなわち
補体抑制物質として、論じられている。

たとえば化合物へ３′−ウレイレンビス（６−（２−ア
ミノ−８−ヒドロキシ−６−スルホ−１−ナフチルアゾ
）ベンゼンスルホン徹〕四ナトリウム塩（クロラゾール
７アストビンク）、ヘパリン及び硫酸化デキストランは
、抗補体効果を有することが報告されている：　Ｂｒ、
　Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｐａｔｈｏｌ。

５５”、５２７（１９５２）。　ドイツ特許第２．２５
４゜８９５号すなわち南アフリカ特許第７２７．９２３
号は補体抑制物質として有用な、いくつかの１−（ジフ
ェニルメチル）　、＋　４−　（５−フェニルアリル）
ピペラジン類を開示している。補体抑制活性を有するそ
の他の化合物は、たとえば、Ｊ、　Ｍａｄ。

Ｃｈｅｍ、１２：４１５．９０２．１０４９．１０５５
（１９６９）；Ｃａｎ、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ　　４７：
５４７（１９６９）　；　　Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　
１０４　：２７９（１９７０）；、、Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ、　　１０６：２４１（１９７１）：　　Ｊ、Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ、１１１：１０６１（１９７５）　；　　Ｂｉ
ｏｃｂｓｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔｓ　３１７：
５５９（１９７３）；　Ｌｉｆｅ　　Ｓｃｉ、１５：３
５１（１９７３）；　　Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、１１３：
５８４（１９７４）；　　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　　２
６：８１９（１９７４）；Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈ＠ｍ、、１
７：１１６０（１９７４）；Ｂｉｏｅｈｅｍ、Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｒｎｍ、　６７　：　２２５
（１９７５）　；　Ａｎｎ、　Ｎ、Ｙ、　Ａｃａｄ、　
Ｓｅｔ、　２５６　：４４１　（１９７５）；　　Ｊ、
Ｍａｄ、Ｃｈｅｍ、１９：６３４．１０７９（１９７６
）：　　Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、１１８：４６６（１９７
７）　；　Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｔｍａｃｏｄ
ｙｎ、　２２６：２８１　（１９７７）；　　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

２６　：　３２５　（１９７７）　；　　Ｊ−Ｐｈａｒ
ｎｉ、　　Ｓｅｔ　　４６　：１３６７（１９７７）；
　　Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ。

２５：１２０２（１９７７）：　　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ。

Ａｃｔａ　　４８４：４１７（１９７７）：　　Ｊ、Ｃ
ｌ１ｎ。

Ｍｉｅｒｏｂｉｏｌ、５：２７８（１９７７）；　　Ｉ
ｍｍｕｎｏ−ｃｈｅｒｎｌｉｔｒｙ　　１５：２５１（
１９７８）；Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　　３４：５０９（
１９７Ｂ）；　Ｊ、　Ｅｘｐ。

Ｍａｄ、　　１４．７：４０９（１９７Ｂ）；Ｔｈｒｏ
ｒｎｂ、Ｒｅｓ。

１４：１７９（１９７９）：　　Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、
１２２：２４１８（１９７９）；　　Ｊ、Ｃｈｅｒｎ、
Ｓｏｅ、Ｃｈｅｎｓ。

Ｃｏｍｍ、　　７２６（１９７９）；　　Ｉｍｍｕｎｏ
ｌｏｇｙ　３’Ａ：１３１、（１９７９）　：　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙａ、　Ａｅｔａ′６１１　：
１９６（１９８０）：及びＪ、　Ｍａｄ、　Ｃｈ＠ｗ。

２３：２４０（１９８０）中に開示されている。

公知の補体抑制物置、イプシロン−アミノカプロン酸及
びトランキサミン酸は、遺伝的な欠陥、すなわち補体の
活性化した第一の成分の血清抑制物質（ＣＩ抑制因子）
の機能の不足によって生じる病的状態である遺伝的神舒
症性水腫の治療に使用して、成功を得ている：　Ｎ、　
Ｅｎｇｌ、　Ｊ、　Ｍ＠ｄ。

２８６：８０８（１９７２）；　２８７：４５２（１９
７２）；Ａｎｎ、　Ｉｎｔ＠ｒｎ、　Ｍｅｄ、　　８４
：５８０（１９７６）　；Ｊ、　ＡｌＡｌ１５ｒ　Ｃ１
１ｎ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　６０　：　３８（１９７７
）Ｏ男性ホルモンステロイドもまた、この生理学的疾患
の治療に有効に用いられている；Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　　
５８：３２１（１９７９）　；　ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲ
ｈｅｕｍ、　　２２　：　１２９５（１９７９）　：　
Ａｍ、Ｊ、Ｍｅｄ。

６６：６８１（１９７９）；及びＪ、　Ａｌｌ＠ｒｇｙ
　Ｃ１１ｎ。

Ｉｍｍｕｎｏｌ、６５ニア５（１９８０）　　参照。

薬剤ベントサンポリスルホエステルが、試験管内及び生
体内の両方で全溶血性補体活性の低下によって判定され
るように１人の血清に対する抗補体活性を有しているこ
ともまた報告されている：Ｐａｔｈｏ１．Ｂｉｏ１．　
２５　：３３　；　２５（２）：　１０５　：２５　（
３）　：　１７９　（１９７７）。

本発明は補体系を゛修飾し、それによって体液中の補体
汚性を修飾する新規化合物、ビス−（またはトリス−）
〔ポリヘキサノーヌーチオ（またはスルフィニル、スル
ホニルあるいはオキシ）〕アリーレンサルフェート誘導
体及びそれらの陽イオン塩に関するものである。その上
、本発明は、体液補体に対して、効果的な補体修飾量の
上記化合物の作用を加えることから成る、体液中の補体
系の修飾方法を包含する。本発明は更に、混血動物に対
して、効果的な補体修飾量の上記化合物を投与すること
から成る、温血動物における袖体系の修飾方法に関する
ものである。

本発明は更に、上記の本発明の補体修飾化合物の製造に
おいて中間体として働ら〈新規前駆物質に関するもので
ある。

本発明によって、下記一般式Ｉによって表わされる新却
化合物を提供する： 式Ｉ 上式中でＸは一８Ｏ，Ｍであり且つＭは無毒性の調剤上
受容しうる陽イオンであり、ここで塩形成部分はアルカ
リ金属、アルカリ土類金属、アンモニア、アルミニウム
、並びにトリアルキルアミン（Ｃｓ−Ｃ６）、ピペリジ
ン、ピラジン、アルカノールアミン（Ｃ鵞〜Ｃ・）及び
シクロアルキルアミン（Ｃｓ−ｃ・）よシ成る群から選
らばれる置換したアンモニアより成る群から選らはれ；
ＡはＳ、　ＳＯ及びＳｏ、より成る群から選らはれ；ｎ
は２または５であシ：且つＢはよシ成る群から選らばれ
るアリーレンである。

補体系の修飾物質として大きな興味がおる特に好適な弐
Ｉの化合物の中には、以下のものがある：チルアミン地
、 ラム塩、 チルアミン塩、 ＋３−ビス−〔４−０−β−Ｄ−グルコピラノシルーβ
−Ｄ−グルコピラノシル−１−チオ〕−フェニレン、テ
トラデカキス（Ｈ−サルフェート）、テトラデカナトリ
ウム堪、 カトリエチルアミン塩、 カナトリウム塩、 テトラデカナトリウム１．３−ビス（４−０−（２，翫
４，６−ｆトラー０−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ル）−１６−）＋７−０−スルホ−β−Ｄ−グルコピラ
ノシルー１−オキシ〕−フェニレン、 本発明は更に、体液補体に対して効果的な補体修飾量の
上記式■の化合物の作用を加えることから成る、たとえ
ば血清のような、体液における補体系を修飾するための
方法に関するものである。

体液は血液、血漿、滑液、脳を髄液、またはたとえば胸
水のような病原性の液体の蓄積などを包含することがで
きる。本発明は更に、温血動物に対して効果的な量の式
■の化合物を投与することから成る、温血動物中の補体
系の修飾方法に関するものである。

加うるに、本発明は、下式■によって示される、式■の
補体修飾化合物の製造における中間体に関するものであ
る： 式■ 上式中でＹｉｉＨ及び−ＣＯＣＨ，より成る群から遇ら
ばれ；且つＡＸＢ及びｎは前記のとおシである式■の化
合物の製造に対する中間体として特に興味ある式■の特
定の化合物は、次のものを包含する： １．３−ビス−［４−Ｏ−ｆｆ−Ｄ−グルコビラ／’／
に一β−Ｄ−グルコピラノシルー１−チオ〕−フェニレ
ン；１．３−ビス−〔４−０−α−Ｄ−グルコピラノシ
ルーβ−Ｄ−グルコピラノシル−１−チオツーフェニレ
ン、テトラデカアセテート； １．３−ビス−〔４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルー
β−Ｄ−グルコピラノシル−１−チオツーフェニレン；
１．５−ビス−〔４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルー
β−Ｄ−グルコピラノシル−１−チオツーフェニレン、
テトラデカアセテート； ４．４′−ビス−〔４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル
ーβ−Ｄ−グルコピラノシル−１−チオ）　−１，１’
−ビフェニレン： ４．４′−ビス−〔４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル
ーβ−Ｄ−タルコビラノシルー１−チオ）　−１，１’
−ビフェニレン、テトラデカアセテート； １．３−ビス［４−０−（２，へ４，６−テトラ−０−
アセチルーα−Ｄ−グルコピラノシル）−２，＆６−ト
リー〇−アセチルーβ−Ｄ−グルコピラノシル−１−オ
キシフ−フェニレン； １．５−ビス〔４−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシルーβ
−Ｄ−グルコピラノシル−１−オキシフ−フェニレン。

上記の式１及び２中では糖分子はマルトースまたはセロ
ビオースの何れかを表わすよう［ＩＩ−いである。本発
明はこれらの両２糖類に限定されることはなく、アルド
ヘキソース、ケトヘキソース、アルドペントースなどか
ら成る２糖類をも包含するものである。本発明のその他
の代表的な化合物は以下のものである： ４．４′−ビス−［４−Ｑ−ｇ−ｐ−グルコピラノシル
−４−ｏ−ａ−ｎ−ゲルコピ２ノシルーβ−Ｄ−グルコ
ピラン塩； ４４′−ビス−［４−Ｏ−ａ−Ｄ−グルコピラノシル−
４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルーβ−Ｄ−グルコピ
ラノシル−１−チオ〕−１，１／−ビフェニレン、オク
タデカキス（Ｈ−サルフェート〕、オクタデカナトリウ
ム塩；ラム塩； １．３−ビス−〔４−０−β−Ｄ−グルコピラノシルー
βウム塩。

式Ｉの化合物は体液中の補体修飾剤としての有用性が認
められ、且つそのままで袖体の作用を必要とする病原性
反応の軽減または予防のために且つ、たとえばリューマ
チ性関節炎、全身的紅斑性狽倹、ある釉の糸球体腎炎、
ある種の自己免疫性溶血性貧血症、ある釉の血小板疾患
及びある種の脈管炎のような免疫性疾患を有する温血動
物の治療において、使用することができる。これらの化
合物は、たとえば発作性夜間ヘモグロビン尿症、遺伝性
血管神経＃（たとえばスラミンナ）　ＩＪウムなと）及
びたとえば冠状血管閉塞抜の炎症のような、特有の補体
成分に対する細ｖ：４または加水分触酵素の作用によっ
て誘発される炎症状態のような非免疫性疾患を有する混
血動物の治療においても使用することができる。これら
はまた移殖組ｗｖ枦否反応及び潰瘍の処置において且つ
血液培養及び輸送媒体としても有用である。たとえはナ
トリウム及びアルミニウム塩のような本発明の＠、酸塩
化合物は、経口療法における潰瘍などの治療において特
に有用である。更に式２の非硫酸塩中間体化合物もまた
免疫増進剤または相乗剤として有用である。

本発明の化合物は、下記の工ｍＡ及びＢＫ従って製造す
ることができる。

工程　Ａ 一般的手順人 上記の工程人に従って、アリーレン化合物〔ここでは１
，５−ジメルカプトベンゼ／（２）で表わしている〕と
適当な臭素化アセチル化糖〔ここではブロモヘプタアセ
デルマルトース（１）で表わしており、ここでＸはＣＯ
ＣＨ３である〕を、不活性雰曲気下に、ジメトキシエタ
ン中の水素化ナトリウムと、室温乃至還流温度において
４〜３０時間反応させて、１．３−ビス−〔４−０−α
−Ｄ−グルコピラノシルーβ−Ｄ−グルコピラノシル−
１−チオ〕フェニレン、テトラデカアセテート〔（３）
、ここでＸ＝　Ｃ０ＣＨｓ　）とし、それを高性能液体
クロマトグラフィーによって精製したのち、メタノール
中で金属ナトリウムと約１時間反応させて１．３−ビス
−〔４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルーβ−Ｄ−グル
コピラノシル−１−チオ〕フェニレン（４）を生成せし
め、更にそれをＮ、Ｎ’−ジメチルアセトアミド中で、
たとえばトリエチルアミン−三酸化脅黄のようなトリア
ルキルアミン（（’５−Ｃｓ　）化合物と５０〜７５℃
で３〜１６時間不活性雰囲気下に反応させ、次いでアセ
トンで抽出して１．３−ビス−〔４−０−α−Ｄ−グル
コピラノシルーβ−Ｄ−グルコピラノシル−１−チオ〕
フェニレン。

テトラデカトリエチルアミン塩［（５）、　　ここでＭ
はＮＨ（ＣｚＨｓ　）ｓ　：ｌ　とし、必俄に応じ、そ
れをアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニア、ア
ルミニウム、並びにピペリジン、ピラジン、アルカノー
ルアミン（Ｃ！〜Ｃｓ）及びシクロアルキルアミン（Ｃ
３〜Ｃ６）より成る群から選らばれる置換アンモニアよ
シ成る群から選らばれる塩形成部分を有する陽イオン含
有化合物と反応させ、然るのちエタノール中で沈殿させ
て、本発明の式Ｉの最終生成物を生成せしめる。

工程　Ｂ 一般的手順（Ｂ） 上記の工程Ｂに従って、アリーレン化合物（ここではレ
ゾルシノールジ−トリメチルシリルエーテル（２）〕と
適当なアセチル化糖（ここではオクタアセチルマルトー
ス（１）によって表わす、ここでＸ　＝　ＣＯＣＨｓで
ある）を室温において塩化メチレン中の三フッ化ホウ素
エーテラートと４〜３０時間反応させて１．３−ビス（
４−０−（ｚへ４．６−テトラ−０−アセチルーα−Ｄ
−グルコピラノシル）−２，４６−トリー〇−アセチル
ーβ−Ｄ−グルコピラノシル−１−オキシ〕−フェニレ
ン（（５）。

ここでＸ−Ｃ０ＣＨ，：）を生成せしめ、それを高性能
液体クロマトグラフィーによって精製したのち、メタノ
ール中で金属ナトリウムと共に約１時間反応させて１．
５−ビｘ（４−０−ａ−Ｄ−グＡ／）ピラノシル−β−
Ｄ−グルコピラノシルー１−オキシ〕−フェニレン（４
）とし、更にそれをＮ、Ｎ’−ジ−メチルアセトアミド
中でたとえばトリエチルアミン−三酸化硫黄のようなト
リアルキルアミン（Ｃｔ〜Ｃｓ）化合物と不活性雰囲気
下に５０〜７５℃で１０〜２０時間反応させ、次いでア
セトンで抽出してテトラデカトリエチルアンモニウム１
．３−ビス（４−０−（２，ａａ、６−テトラ−０−ス
ルホーα−Ｄ−グルコピラノシル）−２，へ６−トリー
〇−スルホーβ−Ｄ−グルコピラノシル−１−オキシ〕
−フェニレン［（５）、ここでＭ　ｉ；ｉ　ＮＨ（Ｃｔ
Ｈｓ）ｓ　）を生成せしめ、次いで、所望するならは、
それをアルカリ金族、アルカリ土類金族、アルミニウム
、アンモニア、並びにピペリジン、ピラジン、アルカノ
ールアミｙ　（Ｃ４〜Ｃｓ）およびシクロアルキルアミ
ン（Ｃｓ−Ｃｓ）より成る群から選らはれる置換アンモ
ニアよシ成る群から選らはれる塩形成部分を有する陽イ
オン含有化合物と反応させ、然るのちエタノール中で沈
殿させて、本発明の式（１）の最終生成物（５）を生成
せしめる。

一般に、上記の各プロセス段階のそれぞれの生成物を、
後続段階のための出発材料として使用する前に、分離及
び／または単離する０分離及び単離は、たとえば蒸発、
結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラ
フィー、蒸留などのような適当な精製手順によって行な
うことができる。また、典型的な反応条件（たとえは、
温度、モル比、反応時間）が与えられている場合に、一
般に便宜性は比較的低いけれども、特記した範囲よりも
上または下の条件を用いることもできるということも明
らかである０ １訓剤上受容しうる塩類”という用語は、親化合物の調
剤上の性質（たとえば毒性、有効性などンに対して著る
しい形番または望ましくない形番を与えることがない親
化合物の塩類を意味する。調剤上受容しうる本発明の塩
形成部分は、アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリ
ウムなど）；アルカリ土類金属（たとえはカルシウムな
ど）；アルミニウム；アンモニア；及びトリアルキルア
ミン（Ｃｓ＝Ｃ６）、ピペリジン、ピラジン、アルカノ
ールアミン（Ｃｚ〜Ｃｓ）及びシクロアルキルアミン（
Ｃｓ＝Ｃ５）から成るグループから選択したＩＣＩアン
モニアを包含する。

１トリアルキルアミン（Ｃ１〜Ｃｓ）″　という用語は
、線状または枝分れの何れかの１〜６炭１ｇ原子を含有
する脂肪族の完全に飽和した３炭化水素需換基を有する
アミンと定番する。たとえはこれらのアミンはトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジ
メチルエチルアミン、ジメチル−１−プロピルアミ／な
どである０“アルカノールアミン（Ｃ鵞〜Ｃ＠）＃とい
う用語は、少なくとも２のアルキル炭化水素鎖上で１以
上３以下の水酸基によって更に置換しである上記のドリ
アルキルアミンを意味する０このようなアミンは、たと
えば、トリエタノールアミン、トリプロパツールアミン
などである。′シクロアルキルアミン（Ｃｓ−Ｃｓ）”
という用語は、たとえばシクロプロピル、メチルシクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのような
５〜６の完全に飽和した炭素環式部分を有するアミンと
して定義する。

特に他のことわりがない限シは、本明細書中において、
温度及び温度範囲はすべて摂氏であり、”室温″という
用語は約２５℃を意味する。°パーセント″または“Ｓ
”という用語は重量百分率を意味し且つ”モル”という
用語はグラムモルを意味する０゛等価量“という用語は
特定の重量または容量のモル数で表わした、実施例中に
挙げる前駆反応物または彼続反応物のモル数に等しいモ
ル数の試薬の量を意味する。

本発明の正確な範囲は特許請求の範囲中に記載しである
けれども、Ｔ１の特定的な実施例は本発明のいくつかの
局面を例証するものである。しかしながら、各実施例は
単に例証のためにｉｒｅすものであって、特許請求の範
囲に記載したもの以外は本発明を限定するものとみなす
べきではない。

本発明のよシ良い理解は、以下の非限定的実施例によっ
て達成することができる。

実施例　１ ５０−のジメトキシエタン中のへキサ／洗浄した１ｆの
５０チ水素化ナトリウムスラリーに、２５−のジメトキ
シエタン中の１．４ｆの１．３−ジメルカプトベンゼン
の溶液を加えた。３０分の攪拌後１１Ｃ１１４，７ｔの
１−プロモーヘプタアセチルマルトースをアルゴン下に
加えた。反応混合−を還流下に２４時間攪拌し、冷却し
、濾過したのち減圧下に濃縮して、１ｃＬ５ｔの固体を
得た。この物質を高性能液体クロマトグラフィーカラム
上で、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を溶離剤として
使用して、クロマトグラフィーにかけた。適当なりロマ
トグラフイー画分の蒸発によって所望の中間体を単離し
て、４．５ｆの収量の生成物を得た；融点１８１〜１８
４℃。

実施例　２ エニレン ４０−のメタノール中の４．Ｏｆの１．３−ビス−〔４
−０−α−Ｄ−グルコピラノシルーβ−Ｄ−グルコピラ
ノシル−１−チオ〕フェニレン、テトラデカアセテート
の攪拌溶液に、１４０Ｍ９の金属ナトリウムを加えた。

１時間後に溶剤を減圧下に蒸発させて、一定の融点を有
していない黄褐色の無定形固体として、ＺＳｔの所望の
中間体を得た；ｓ （ｇ）、４−４１°（ＣＨ３０Ｈ）。

実施例　３ １ｔの４人分子ふるいを含有する１５ｍ／のＮ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミド中の２．６ｆの１．５−ビス−［４
−Ｏ−ａ−Ｄ−グルコピラノシル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシルー１−チオ］フェニレ／及び１２．５Ｆのトリエ
チルアミン−三散化曾黄の溶液を、アルゴン下に６５℃
で４時間攪拌した。反応物を冷却し、２ｔのアセトン中
に注下し、生成物〔テトラデカキス（Ｈ−サルフェート
）、テトラデカトリエチルアミン塩として〕が沈降した
のち傾瀉した。この半固体を、４．２５ｔの酢酸ナトリ
ウムと５．Ｏｆの陽イオン交換樹脂（ナトリウム形■ 態）〔たとえば、ビオ−レックス　７０（Ｎａ）］を含
有する水溶液中に溶解した。濾過した溶液を２００ｄの
エタノール中に注下し、沈殿した生成物をｒ別し、エタ
ノールで洗浄後に乾燥して、５７ｆの白色固体を得た；
〔α）　　＋２　　（Ｈ鵞０）。

実施例　４ 氷酢酸中の３５−の５０％臭化水素酸の冷却（氷浴）に
７．０２のセロビオースオクタアセテートを加えた。こ
の混合物を水浴の温度で３時間、次いで室温で３時間攪
拌した。この混合物を５０−のジクロロメタンと５０−
の水で希釈したのち、相分離させた。有機層を５０−ず
つの水で２回抽出した。水抽出物を合わせて５０−のジ
クロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥したの
ち、減圧下に蒸発乾固させた。かくして得た固体を５０
−のジクロロメタン中に取抄、水利珪酸マグネシウムの
詰め物を通じて注下して、５．６ｔの４−〇−−−Ｄ−
グルコピラノシルーα−Ｄ−グルコピラノシルプロミド
、ヘプタアセテートを得た０ ２５ｍの乾燥テトラヒドロ７ラン中のα５６ｆのヘキサ
ン洗浄した５０チ水素化ナトリウム油分散物のスラリー
に対して、２５ｇＩｔのテトラヒドロフラン中の１５４
ｆの１，３−ジメルカプトベンゼンの溶液、次いで５０
−のテトラヒドロフラン中の５．５２の４−〇−β−Ｄ
−グルコピラノシルーα−Ｄ−グルコピラノシルプロミ
ド、ヘプタアセテートの溶液を加えた。この混合物を還
流下に１８時間攪拌し、次いで冷却したのち、１ｆの珪
藻土と１ｇの無水珪酸マグネシウムを加えた。この混合
物をＰ逼して得た有機層を減圧下に蒸発させて固体とし
た。この固体の５．１２の部分を液体クロマトグラフィ
ーによって精製して、２．９ｆの所望の結晶状中間体を
得た；〔α）Ｄ−５９゜（ＣＨＣＩ、）。

実施例　５ エニレン ２５−の無水メタノール中の２．５２の１．３−ビス−
〔４−０−β−Ｄ−グルコピラノシルーβ−Ｄ−グルコ
ピラノシル−１−チオ〕フェニレン。

テトラデカアセテートのスラリーに対して、８７゜ηの
−・キサン洗浄球状ナトリウムを加えた。このスラリー
を２４時間攪拌し、次いで等量のエーテルで希釈したの
ち、濾過によって固体を集めて、１、５３　ｆの所望の
中間体を得た；〔α〕二５−５５゜（ＣＨＩＯＨ）。

実施例　６ １０ｄのＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド中の１．２２の
１．５−ビス−〔４−０−β−Ｄ−グルコピラノシルー
β−Ｄ−グルコピラノシル−１−チオ〕−フェニレンの
乾燥溶液に対して、７．５９のトリエチルアミン−三酸
化硫黄と１．Ｏｆの４人分子ふるいを加えた。この混合
物をアルゴンの雰囲気下に６５℃で１８時間加熱した。

Ｘ反応物Ｘを冷却し、分子ふるいをｆＩ別し、Ｐ液を５
００−のメチルイソブチルケトンによって徐々に希釈し
た０傾瀉によって溶剤を除いてシロップ状物を残留させ
た。このシロップを５０−の水に溶解して、珪藻土を通
じて１遇した。ｒ液〔テトラデカキス（Ｈ−サルフェー
ト）、テトラデカトリエチルアミン塩を含有する〕を用
いて１．８ｔの酢酸ナトリウムを溶解したのち、３００
−の無水エタノールで徐々に希釈した。混合物を冷却し
、固体を集め、減圧下に乾燥して２．１ｆの所望の生成
物を得た；ｓ 〔ａ〕　−１９°（ＨｚＯ）。

実施例　７ テトラヒドロフラン中の２．２ｔの４．４′−ジメルカ
プトビフェニルの溶液を１．Ｏｆの５０チ水素化ナトリ
ウムのテトラヒドロフランスラリ−に加えた。この混合
物を攪拌し、且つテトラヒドロフラン中の１４７９の４
−０−α−Ｄ−グルコピラノシルーβ−Ｄ−グルコピラ
ノシルブロミド、ヘプタアセテートの溶液を加えた。こ
の混合物を終夜攪拌し、次いで還流温度で２４時間加熱
し、冷却し、ｒ過したのち、減圧下に蒸発させて固体と
した。この固体を液体クロマトグラフィーにかけて９．
１ｔの所望の中間体を得た；〔α〕　今４６゜（ＣＨＣ
Ｉｓ）。

実施例　８ １００−のメタノール中の７．９Ｆの４．４′−ビス−
［４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルーβ−Ｄ−グルコ
ピラノシル−１−チオ］　−１，１’−ビフェニレン、
テトラデカアセテートの溶液に対して１５１Ｆの球状ナ
トリウムを加えた（反応物をアルゴン下に４時間攪拌し
、次いで減圧下に蒸発させて固体とした。この固体をイ
オン交換樹脂〔たとえはダウエックス■５０ＷＸ８（Ｈ
＋））で処理したのち減圧下に蒸発させて、淡褐色の固
体として５０２の所望の中間体を得た；〔α〕　＋１３
゜ＣＨｚ　Ｏ−（ＣＨｓ　）！　Ｓ　Ｏ〕。

実施例　９ ４人分子ふるい上の２５ｍの乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド中の４．３２の４．４′−ビス−〔４−０−α
−Ｄ−グルコピラノシルーβ−Ｄ−グルコピラノシル−
１−チオ〕−１，１′−ビフェニレンと７．６ｆのトリ
エチルアミン−三酸化硫黄の溶液を６５℃で終夜攪拌し
、冷却したのち、攪拌しなから５００ｗＩｔのアセトン
中に注下した。母液を樹脂状の固体〔テトラデカキス（
Ｈ−サルフェート）。

テトラデカトリエチルアミン塩を含有する〕から傾瀉し
、次いで固体を１１．４ｆの酢酸ナトリウムを含有する
２５−の水中に溶解した。この溶液を５００−のエタノ
ール中にｔ過し１つ固体を集めた。この固体を酢酸バリ
ウム及びイオン交換樹脂を用いて脱塩して、白色粉末と
してａ９Ｆの所望の生成物を得た；〔α〕　＋１５°　
（ＨｚＯ）。

実施例　１０ １５ｗｔの塩化メチレン中に１．２７　ｆのレゾルシノ
ールジ−トリメチルシリルエーテルを溶解させた。室温
において、４０−の塩化メチレン中の７．５２のマルト
ースオクタアセテートと１０−の三フッ化ホウ素を加え
た。この溶液を室温で１８時間攪拌したのち、重炭酸ナ
トリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥したのち蒸発させると、樹脂状物が
残った。

この樹脂を無水エーテル中に放置すると、結晶化して白
色粉末状の２．４８ｆの所望の中間体を得た：融点１２
３〜１２５℃。

実施例　１１ エニレン ０℃でアンモニアを飽和させた２００−のメタノール中
に１．２５　Ｆの実施例１の最終生成物を溶解し、その
溶液を１８時間にわたり徐々に室温とした。溶剤と過剰
のアンモニアを減圧下に除去し、残留する樹脂状物は、
無水のエタノールを加えると固化した。濾過によって固
体を集め、乾燥して、白色の固体として３４５キの所望
の中間体を得た；（ｇ）Ｄ＋３７°（ＨｔＯ）。

実施例　１２ ５−のジメチルアセトアミド中に２００１１９の１．５
−ビス〔４−０−α−Ｄ−グルコピラノシルーβ−Ｄ−
グルコピラノシル−１−オキシクーフェニレンを溶解し
た。この溶液に２００１１Ｆの無水硫酸カルシウムと１
．５４　Ｆのトリエチルアミン−三酸化硫黄鉛体を添加
した。溶液を６０〜７０’Ｃで１８時間保ったのち濾過
して、ｔｊ＃カルシウムを除いた。ｒ液を１００−のア
セトン中に情拌しながら加えると樹脂状物と固体が生じ
たが、これはテトラデカトリエチルアンモニウム１．５
−ビス［４−０−（２，４４，６−テトラ−０−スルホ
ーａ−Ｄ−グルコピラノシル〕−２，４６−トリー〇−
スルホーβ−Ｄ−グルコピラノシル−１−オキシクーフ
ェニレンであった。過剰のアセトン溶液を傾瀉したのち
、その残渣に２−の水と６１０１１９の無水酢酸す）　
ＩＪウムを加えた。１５分後に、透明溶液を１００−の
無水エタノール中に攪拌と共に注下すると、生成物は白
色固体として分離した。これを集め、エタノールで洗浄
したのち乾燥して、赤外及びＮＭＲデータによって確認
される所望の生成物５７０■を得た。

実施例　１３ 圧搾した錠剤の調製 成　　　分　　　　　　　　　　　　　η／錠剤活性化
合物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・α５〜５０〇二塩基性燐酸カルシウムＮＦ・・・
・・・・・・・・・・・・・十分量米国薬局方殿粉・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・　４０変性殿粉・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・　１０米国薬局方
ステアリン酸マグネシウム　・・・・・・・・・・１〜
５実施例　１４ 二塩基性燐酸カルシウムＮＦ・・・・・・・・・・・・
・・　　十分量アルギン酸　・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・　　　２０米国薬局
方殿粉　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・　　　３５米国薬局方ステアリン酸マグネシウム
・・・・・・１〜１０本　補体抑制物質と硫酸アルミニ
ウムはアルミニウム補体抑制剤を与える。

アルミニウムレーキ中の補体抑制物質含ｊＦｉ５〜３０
チの範囲である。

実施例　１５ 活性化合物　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・［１５〜５００噴霧乾燥ラクトース　・
・・・・・・・・・・・・・・・・・　　　十分量ステ
アリン酸マグネシウム　・・・・・・・・・・・・　　
１〜１０実施例　１６ 活性化合物　・・・・・・・・・・・・旧・・・旧・・
・・・・・αｏ５〜５液体糖・・・・・・・・・・・・
・・・・旧・旧印旧印　７５．。

米国薬局方パラベン　・・・団・・旧団旧・・・　　［
１１８１ｉ１薬局方７’ロビルパラベン　・・・・旧印
・・　　［１０２調味剤・・・・・・・団・・旧・旧・
・団・・旧・・・　十分量純水を加えて　・・・１旧・
旧・・・・・・・旧・・・　１０ＣＬＯ活性化合物　・
・・・・・・・・印・・・団・・旧・・印［ＬＯ５〜５
米国薬局方アルコール　・・・団・・旧・・・旧・　　
１２．５米国薬局方グリセリン　・・旧印・団・・・・
・・　　４５．０米国薬局方シロップ　旧印旧印・・旧
印　　２α０調味剤　・・・・川・旧印・・・・・・川
・・団・用十分ｉ純水を加えて　・・・・・・旧・・・
・１旧・旧印　１００．０実施例　１８ 米国薬局方ポリソルベート８０　・・・・・・・・・・
　［１１コロイド状珪酸アルミニウムマグネシウム・・
・・・・　α３調味剤　・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・印・・　十分量米国薬局方
メチルパラベン　・・・・・・・・・・・・・・　α１
８米国薬局方プロピルパラベン　・・・・・・・・・・
・・　α０２液体糖　・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・７ａＯ純水を加え
て　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・１ｏα０実施例　１９ 注射液のｐ！製 成　　分　　　　　　　　　　　　−重ｆｒ／容量活性
化合物　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
自・・・αｏ５〜５ベンジルアルコールＮＦ　　・・・
・　　　　・・　　（Ｌ９゛注射用水　・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０（１
０実施例　２０ 活性化合物　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・αｏ５〜５ベンジルアルコール　・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　　　１．５
ゴマ油を加えて　・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・　１０α０活性化合物　・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・旧・・・２〜２０ｗ９
ＮａＣ１（生理的食塩水〕　・・・・・・・・旧・・団
　　α９％ベンジルアルコール　・印・・旧・旧・・１
・・・＋１９チナトリウムカルボキシメチルセルロース
　・・・・・・・・　　１〜５チｐＨを５０〜７．５に
調節 注射用水を加えて　・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・１００　　％実施例　２２ 米国薬局方ポリソルベート８０　・・・・・・・・・・
・・　　０．２米国薬局方ポリエチレングリコーｘ４０
０　Ｃ１・・・・・・　　　五〇米国薬局方塩化す）　
ＩＪウム　・・・・・・・・・・・・・・・・　　α８
ベンジルアルコールＮＦ　　・・・・・・・・・・・・
・・・・・・　　α９ｐＨを６〜８にすべきＨＣＩ　　
・・・・・・・・・・・自・・・　十分量注射用水を加
えて　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・１０［１０活性化合物　・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・αｏ５〜５醗化亜鉛
　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・　１５米国薬局方ポリエチレングリコ
ール４０００　・・・・・・　５０蒸留水を加えて　・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
１００実施例　２４ 活性化合物　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・α０５〜５米１１薬局方白色ワセリ
ンを加えて　・・・・・・・・　　１００活性化合物　
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・αｏ５〜５鉱油　・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　５０密島
　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・　１５ソルビタンモノステアレー
ト　・・・・・・・・・・・・　　２米国薬局方メチル
パラベン　・・・・・・・・・・・・・・　　［Ｌ１８
米国薬局方プロピルパラベン　・・・・・・・・・・・
・　　αｏ２蒸留水を加えて　・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・１００実施例　２６ 活性化合物　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・αｏ５〜５ラウリル硫酸ナトリウム
　・・・・・・・・・・・・・・・・　　１プロピレン
グリコール　・・・・・・・・・・・・・・・・・・　
１２ｘｆ−７１Ｊルアルコール　・・・・・・・・・・
・・・・・・・・　２５米国薬局方白色ワセリン　・・
・・・・・・・・・・・・・・　２５米国薬局方メチル
パラベン　・・・・・・・・・・・・・・　　α１８米
国薬局方プロピルパラベン　・・・・・・・・・・・・
　　α０２純水を加えて　・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・１００活性化合物　・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
［１０５〜５コレステロール　・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・　　３、（テア　リルアル
コ・・ル　・・・・・・・・・・・・・・・・・・　　
３白色ワックス　・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・　　８米国薬局方白色ワセリン　・
・・・・・・・・・・・・・・・１００実施例　２８ 活性化合物　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・αｏ５〜５ミリスチン酸イングロビ
ル　・・・・・・・・・・・・・・　２゜アルコール（
変性）を加えて　・・・・・・・・・・・・１００活性
化合物　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・　五２５６Ｘ糖　・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２
９α６゜アラビアゴム　・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・　１４．５３町溶性殿粉　・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・　１４．５３Ｆ、　Ｄ　＆　Ｃ，イエロー６号染料
　・・・・・・・・・・　　α４９ステアリン酸マグネ
シウム　・・・・・・・・・・・・・・　　１．６０ｓ
　ｚ　ａｏ　。

最後の錠剤は約５２５ｍｇの重さであり、口腔内投与に
具合の良い平らな面またはその他の型押し型中でプツカ
ル錠剤として圧縮することができる。

活性化合物　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・　α０１４０■ コンパクト　糖（スークレスト社）　　・・・・　α７
１３８６Ｘ糖　・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・　α４８０２ソルビトール（
米国薬局方結晶状〕　・・・・　（１１０５８調味剤　
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・　（ＬＯ８４０ステアリン酸マグネシウム　
・・・・・・・・・・・・　α００２１染料　・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・　　十分量ステアリン酸　・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・　α００２１１、４００
０ 各成分を５／８＃の底の平らな薬用ドロップ型中で圧縮
する。他の形状を用いることもできる。

本発明の化合物は内的に、たとえば、紅口的に、関節内
に、まだは非経口的に、混血動物に投与することによっ
て、動物の体液中の補体を抑制することができるが、こ
のような抑制は、たとえば抗原−抗体複合体によって生
じる炎症作用及び細胞膜損傷のような、補体の作用に依
存する反応の軽減または予防において有用である。投与
の方式、治療の条件及び使用する特定の化合物に依存し
て、一定範囲の投与量を用いることができる。たとえば
、静脈内または皮下使用に対しては約５乃至約５０■／
に４７７日あるいは比較的急速に排泄する塩に対しては
６時間毎、を使用することができる。

たとえはひざのようが大きな関節に対する関節内使用の
ためには、約２乃至約２０岬／関節／週を用いることが
でき、比較的小さい関節に対しては相応して低い適用量
を用いる。用量範肋は、治療する混血動物におい”Ｃ＠
高の治療効果を与えるように調節すべきである。一般に
、投与する化合物の量は、１日当ｐ動物の体重ＩＫｆ当
シ約５′ＩＩｔ乃至約１００ｗＩＩというように、広い
範囲にわたって変えることができる。７０に９の患者に
対する有用な１日当りの用量は約３５０η乃主約五５ｆ
に変えることができる。酸または塩の単位用量は約α５
哩乃至約５００′ｑを含有することができる。

本発明の化合物は、補体に基づく皮膚科疾患の治療に適
する軟膏、クリーム、ローションなどの形態で、局所的
に投与することもできる。

更に、本発明の化合物は、練り歯みがき、軟膏、プツカ
ル錠剤及び歯周炎及び関連する口腔の疾病の治療のため
の歯周に対する適用に適するその他の組成物の形態で投
与することができる。

治療に使用する際、本発明の化合物は通常の製薬薊成物
の形態で投与することができる。このような組成物は、
経口または非経口投与に適するように配合することがで
きる。活性成分は調剤上許容しうる担体と混合して使用
することができるが、これらの担体は投与すなわち経口
または非経口、に対して望ましい製剤形態に依存して、
広く異表る形態をとることができる。本発明の化合物は
、たとえば錠剤のような組成物中で使用することができ
る。その場合には、主活性成分を、たとえばとうもろこ
し殿粉、ラクトース、スクロース、ソルビトール、メル
ク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二
カルシウム、樹脂類、または無毒の調剤上許容しうる希
釈剤または担体としての類似材料のような通常の錠剤化
成分と混合する。ｇ１１哩成物の錠剤または火剤は、封
入した薬物の延長したまだは遅延した作用あるいは所定
の継続的な作用という利益を与える剤形をもたらすため
に、積層するかまたはその他の配合を与えることができ
る。たとえば、錠剤または火剤は、内側の適用成分と外
側の適用成分から成シ、徒者は前者上の外皮の形態にあ
るものとすることができる。両成分は、胃中での崩壊に
耐えて内側の成分を十二指腸までそのままで送るととす
なわち放出を連通させることを可能とするように−ら〈
腸溶！によって分離することができる。このような腸溶
層すなわちコーチングには、神々の材料を使用す、るこ
とができるが、このような材料としては、多くの重合体
酸類または重合体酸とたとえばシェラツク、シェラツク
とセチルアルコール、酢酸セルロースなどのような材料
の混合物を包含する０特に有利な腸溶コーチングは、コ
ーチングの腸溶性に貢献することが知られている材料と
組合わせたスチレン−無水マレイン酸共重合体から成っ
ている。錠剤または火剤は、心地よい外観を与えるため
に、適当な無毒の染料の使用によって着色することがで
きる。

本発明の新規組成物を投与するために含有させることが
できる液剤形態は、たとえば綿実油、ごま油、やし油、
落花生油などのような食用油、並びにエリキシル及び類
似の調剤用賦形薬を用いる、適当に調味した乳剤を包含
する。滅菌した懸濁剤または溶液は、非経口用に調製す
ることができる。

適当な防腐剤を含有する等張の製剤もまた、注射用とし
て望ましいものである。

本明細書中で用いる場合の”剤形”という用語は、温血
動物患者に対する１回の投与に適する物理的に分離した
単位を意味し、各単位は、必要な製剤上の希釈剤、担体
または賦形薬と組合わせて所望の治療効果を生じるよう
に計算した活性成分の所定量を含有している。本発明の
新規剤形に対する仕様は、活性成分の特性及び達成すべ
き特定の治療効果、すなわち本明細書中に開示するよう
な温血動物における治療に使用するためのかかる活性成
分の処方の技術に固有の制限によって示される。本発明
による適当か経口剤形の例は、錠剤、カプセル剤、火剤
、粉剤、装入粉剤、顆粒、ウエファース、カシェ剤、茶
さじ量、滴びん景、アンプル剤、バイアルびん、上記及
び本明細書中に１したその他の形態の分離した倍量であ
る。

本発明の化合物の補体修飾活性は、下記の確認試験の１
以上によって実証される：（（）試験項目０２４（ＣＩ
抑制物質）−この試験は活性化した人のＣ１が、Ｃ４の
存在で且つ試験化合物の適当な希釈において、液相の人
のＣ２を消滅させるべき能力を測定する。活性々抑制物
質はＣ２をＣ１及びＣ４から保護する；　（ｉｉ試験項
目ｏ　ｓ　５（Ｃ５〜Ｃ９抑制物質）−この試験は人の
補体の後追成分が、試験化合物の適当な希釈物の存在に
おいて、ＥＡＣ１４２を溶解する能力を測定する。活性
な抑制物質はＥＡＣ１４２を人の０３〜Ｃ９による溶解
から保護する：（−）キャップ５０試験−この場合には
、適当な量の試験化合物を、試験管内のテンジクネズミ
または人の血清に加え、その徒に米国特許第５，８７６
、．５７６号の未希釈血清毛管分析を行なう。５０％の
抑制を示す化合物の濃度を記録する；及びＱｖ）テンジ
クネズミ腹腔内試験−約３００２の体重のテンジクネズ
ミに、食塩水中に溶解し且つｐＨを７〜８に調節した２
　００　ｓｖ／Ｋｆの試験化合物を、腹腔内投与する。

注射の２時間及び６時間後に、眼腔穿刺によって採取す
る約α４＋Ｉｄの血液試料を、直接に遠心分離管中に集
める；注射の２４４時間後斬首によって採取する５−の
血液試料を直接にビーカー中に集める。これらの試料を
凝固させ、遠心分離して得た血清を毛管補体分析の使用
によシ補体活性について試験する。抑制百分率を同時的
な対照試験との比較によって計算する。テンジクネズミ
腹腔内試験の結果を試験項目０２６．０３５及びキャッ
プ５０の結果と共に、第１表中に示す。

第１表は本発明の主化合物が温血動物においてきわめて
顕著な補体修飾活性を有していることを示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： 式中でＸは一８０５Ｍであシ且つＭは無毒の調剤上受容
   しうる陽イオンであシ、ここで塩形成部分はアルカリ金
   属、アルカリ土類金属、アンモニア、アルミニウム、並
   びにトリアルキルアミン（Ｃ１％Ｃ・）、ピペリジン、
   ピラジン、アルカノールアミン（Ｃｔ〜Ｃ６）およびシ
   クロアルキルアミン（Ｃｓ−Ｃｓ）より成る群から選ら
   はれる置換アンモニアよシ成る群から選らばれ：Ａ１１
   Ｓ、８０、ｏＩ及びＳ偽より成る群から選らばれ；ｎは
   ２を九は３の整数であシ、且つＢＦｉ。 よシ成る群から選らばれるアリーレ／である、 を有する化合物。 ２．１．５−ビス−［４−Ｏ−ａ−Ｄ−グルコピラノシ
   ル−β−Ｄ−ゲルコピジノシルー１−チオ〕−フェニレ
   ン、テトラデカキス（Ｈ−サルフェート）、テトラデカ
   トリエチルアミン塩：１，３−ビス−〔４−０−β−Ｄ
   −グルコピラノシルーβ−Ｄ−４ルコヒラノシル−１−
   チオツーフェニレン、テトラデカキス（Ｈ−サルフェー
   ト）、テトラデカトリエチルアミン塩；　４．４’−ビ
   ス〔４−ｏ−α−Ｄ−ゲルコピ２ノシルーβ−Ｄ−グル
   コピラノシル−１−チオ）　−１，１”−ビフェニレン
   、テトラデカキス（Ｈ−サルフェート）、テトラデカト
   リエチルアミン塩：１，３−ビス〔４−Ｏ−α−Ｄ−グ
   ルコピラノシルーβ−Ｄ−グレコピラノシルー１−チオ
   〕−フェニレン、テトラデカキス（Ｈ−サルフェート）
   、テトラデカナトリウム塩：１．３−ビス−〔４−Ｏ−
   β−Ｄ−グルコピラノシルーβ−Ｄ−／ルコヒラノシル
   ー１−チオ〕−フェニレン、テトラデカキス（Ｈ−サル
   フェート）、ナト２デカナトリウム塩；４４′−ビス−
   ［４−０−ｇ−１）−グルコピラノシル−β−Ｄ−グル
   コピラノシルー１１−チオ〕−１，１′−ビフェニレン
   、テトラデカキス（Ｈ−サルフェート）、テトラデカナ
   トリウム塩；テトラデカトリエチルアンモニウム１．３
   −ビス［４−０−（２，＆４．６−チトラーＯ−スルホ
   ーα−Ｄ−グルコピラノシル）　−１６−トリー〇−ス
   ルホーβ−Ｄ−グルコピラノシル−１−オキシクーフェ
   ニレン；またはナト２デカナトリウム１．３−ビス（４
   −０−（２，４４６−テトラ−０−スルホーα−Ｄ−グ
   ルコピラノシル）−２，４６−トリー〇−スルホーβ−
   Ｄ−グルコピラノシル−１−オキシクーフェニレンであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ヘ　調剤上許容しうる特許請求の範囲第１項記載の化合
   物の有効な補体修飾量の作用に体液を服せしめるかまた
   は温血動物に該有効な補体修飾量を投与することを特徴
   とする、体液中または温血動物中の補体系を修飾するた
   めの方法。 東　化合物は１．３−ビス−〔４−０−α−Ｄ−グルコ
   ピラノシルーβ−Ｄ−グルコピラノシル−１−チオ〕−
   フ二二しン、テトラデカキス（Ｈ−サルフェート）、テ
   トラデカトリエチルアミン塩；１．５−ビス−〔４−０
   −β−Ｄ−グルコピラノシルーβ−Ｄ−グルコピラノシ
   ル−１−チオツーフェニレン、テトラデカキス（Ｈ−サ
   ルフェート）、テトラデカトリエチルアミン塩；４，４
   ’−ビス−〔４−〇−α−Ｄ−グルコピラノシルーβ−
   Ｄ−グルコピラノシル−１−チオ）　−１，１’−ビフ
   ェニレン、テトラデカキス（Ｈ−サルフェート）、テト
   ラデカトリエチルアミン塩；１．５−ビス−［４−０−
   α−Ｄ−グルコピラノシルーβ−Ｄ−グルコピラノシル
   −１−チオツーフェニレン、テトラデカキス（Ｈ−サル
   フェート）、テトラデカナトリウム塩；１，３−ビス−
   〔４−０−β−Ｄ−グルコピラノシルーβ−Ｄ−グルコ
   ピラノシル−１−チオツーフェニレン、テトラデカキス
   （Ｈ−ｆルアエート）、テトラデカナトリウム［：＜４
   ’−ビス−〔４−Ｏ−ａ−Ｄ−グルコピラノシル−β−
   Ｄ−グルコピラノシルー１−チオ）　−１，１’−ビフ
   ェニレン、テトラデカキス（Ｈ−サルフェート）、テト
   ラデカナトリウム塩；テトラデカトリエチルアンモニウ
   ムｔ３−ビス（４−０−（２，４４，６−テトラ−０−
   スルホ−ａ−ｆ）−グルコピラノシル）−２，１６−ト
   リー〇−スルホーβ−Ｄ−グルコピラノシル−１−オキ
   シクーフェニレン：またはテトラデカナトリウム１．３
   −ビス［４−０−（２，＆４６−チトラー０−スルホー
   ａ−ｆ）−グルコピラノシルクー１６−トリー〇−スル
   ホ−β−Ｄ−グルコピラノシルー１−オキシ〕−フェニ
   ン／である、特許請求の範囲第３項記載の方法。 Ｓ　式： 式中でＹはＨ及び−ＣＯＣＨｚよシ成る群から選らばれ
   ；Ａはｓ、　ｓｏ、　ｏ及び８０．よシ成る群から選ら
   ばれ；ｎは整数２または３であシ：且つＢは より成る群から選らばれるアリーレンである、 を有するものから選らばれる化合物。 ６．１．３１−ビス［４−Ｏ−ａ−Ｄ−グルコピラノシ
   ル−β−Ｄ−グルコピラノシルー１−チオ］−フェニレ
   ン；ｔ５−ビス−〔４−０−α−Ｄ−グルコピラノシル
   ーβ−Ｄ−グルコピラノシル−１−チオクーフェニレン
   、テトラデカアセテート；ｔ３−ビス−〔４−０−β−
   Ｄ−グルコビラノンルーβ−Ｄ−グルコピラノシル−１
   −ｆｉ〕−フェニレン；１．３−ビス−〔４−０−β−
   グルコピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルー１−チ
   オ〕−フェニレン、テトラデカアセテート；４４′−ビ
   ス−（４−０−ｇ−Ｄ−グルコピラノシル−β−Ｄ−グ
   ルコピラノシルー１−デオ）　−１，１’−ビフェニレ
   ン；４４’−ビス−〔４−０−α−Ｄ−グルコピラノシ
   ルーβ−Ｄ−ゲルコピ２ノシル−１−チオ）　−ｔ　１
   ’−ビフェニレン、テトラデカアセテート；１．３−ビ
   ス−〔４−〇−α−Ｄ−グルコピラノシルーβ−Ｄ−グ
   ルコピラノシル−１−オキシフ−フェニレン；またはｉ
   、５−ビス−（４−０−（２゜へ４，６−テトラ−０−
   アセチルーα−Ｄ−グルコピラノシル）　−２，１６−
   ）ソー０−アセチルーβ−Ｄ−４ルコピラノシル−１−
   オキシフ−フェニレンである特許請求の範囲第５項記載
   の化合物。 ７．１．５−ジメルカプトベンゼンの如きアリーレン化
   合物及びブロモヘプタアセチルマルトースの如き適当な
   臭素化アゼチル化糖を、不活性雰囲気下に、室温乃至還
   流温度において、ジメトキシエタン中の水素化ナトリウ
   ムと４〜３０時間反応させて、１．３−ビス−（４−０
   −＆（ｔたはβ）−Ｄ−グルコピラノシル−α（または
   β）−Ｄ−グルコピラノシル−１−チオ（まタハスルフ
   イニルあるいはスルホニルン〕−アリーレンポリアセテ
   ートを生成せしめ：高性能液体クロマトグラフィーによ
   って精製したのち、メタノール中で約１時間金属ナトリ
   ウムと反応させてｔ３−ビス−〔４−Ｏ−ａ（またはβ
   ）−Ｄ−グルコピラノシル−α（″またはβ）−Ｄ−グ
   ルコピラノシル−１−チオ（またはスルフィニルあるい
   はスルホニル〕〕−アリーレン誘導体を生成せしめ；　
   Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド中でトリエチルアミン−
   三酸化硫黄の如きトリアルキルアミン（Ｃｓ−Ｃｓ）化
   合物と、不活性雰囲気下に、５０〜７５℃で３〜１６時
   間反応させそしてアセトンに加えることによってポリキ
   ス（Ｈ−サルフェート）、ポリトリエチルアミン塩を生
   成せしめ；次いで、所望により、塩形成部分がアルカリ
   金属、アルカリ土類金属、アンモニア、アルミニウム並
   びにピペリジン、ビラジン、アルカノールアミン（Ｃｘ
   −Ｃ１）およびシクロアルキルアミン（Ｃ，％Ｃ・）よ
   り成る群から選らばれる置換アンモニアよシ成る群から
   選らばれる、陽イオン含有化合物と反応せしめ、そして
   エタノール中で沈殿させて最終生成物を生成せしめるこ
   とを特徴とする、式： 式中でＸは一８０５Ｍであシ且つＭは無毒の調剤上許容
   しうる陽イオンであシ、ここで塩形成部分はアルカリ金
   属、アルカリ土類金属、アンモニア、アルミニウム並び
   にトリアルキルアミン（Ｃ！〜Ｃ・）、ピペリジン、ピ
   ラジン、アルカノールアミン（Ｃ１〜Ｃｓ）およびシク
   ロアルキルアミン（Ｃｍ〜Ｃｓ）よシ成る群から選らば
   れる置換アンモニアよシ成る群から避らばれ；ＡＦｉａ
   、８０及びＳＯ露よシ成る群から選らばれ：ｎは整数２
   または３であり；且りＢは よシ成る群から選らｄれるアリーレンである、 の化合物の製造方法。 ａ　レゾルシノールジ−トリメチルシリルエーテルの如
   きアリーレン化合物とオクタアセチルマルトースの如き
   適当なアセチル化糖を、塩化メチレン中で室温において
   、三フッ化ホウ素エーテ２−トと４〜３０時間反応させ
   てｔ３−ビス〔４−０−（２，４４，６−テトラ−０−
   アセチル−α（ｔたはβ）−Ｄ−グルコピラノシル）−
   ２，４６−）ジ−０−アセチル−α（ｔたはβ）−Ｄ−
   グルコピラノシル−１−オキシ〕−アリーレンを生成せ
   しめ；次いでメタノール中で０℃において金属ナトリウ
   ムと約１時間反応させて１．３−ビス〔４−０−ａ（ま
   たはβ）−Ｄ−グルコピラノシル−ａ（またはβ）−Ｄ
   −グルコピラノシル−１−オキシ〕−アリーレ／誘導体
   を生成せしめ；　Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド中でト
   リエチルアミン−三酸化硫黄の如きトリアルキルアミン
   （Ｃ１〜Ｃ・）化合物と、不活性雰囲気下に、５０〜７
   ５℃において１０〜２０時間反応させモしてアセトンに
   加えて、ポリキス（Ｈ−サルフェート）、ポリトリエチ
   ルアミン塩を生成せしめ：次いで、所望により、塩形成
   部分がアルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム
   、アンモニア並びにピペリジ／、ピラジン、アルカノー
   ルアミン（Ｃ雪〜Ｃｓ）およびシクロアルキルアミン（
   Ｃｓ〜Ｃ・）よシ成る群から選らはれる置換アンモニア
   より成る群から選らばれる、陽イオン含有化合物と反応
   させ、そしてエタノール中で沈殿させて最終生成物を生
   成せしめることを特徴とする、式： 式中でＸｄ　５０３Ｍであシ且つＭは無毒の調剤上許容
   しうる陽イオンであり；ここで塩形成部分はアルカリ金
   属、アルカリ土類金属、アルミニウム、アンモニア並び
   にトリアルキルアミン（Ｃ＋〜Ｃ６）、ピペリジン、ピ
   ラジン、アルカノールアミン＜Ｃｘ〜Ｃ＠）およびシク
   ロアルキルアミン（Ｃ，−Ｃ，）より成る群から選らば
   れる置換アンモニアよシ成る群から選らばれ：ｎは整数
   ２または３であシ；且つＢは より成る群から選らばれるアリーレンである、の化合物
   の製造方法。 ｔ　式： 式中、Ｘは−８０，Ｍであシ且つＭは無毒の調剤上許容
   しうる陽イオンであり、ζこで塩形成部分はアルカリ金
   属、アルカリ土類金属、アンモニア、アルミニウム、並
   びにトリアルキルアミン（Ｃ１〜Ｃ・）、ピペリジ／、
   ピラジン、アルカノールアミン（Ｃ意〜Ｃｍ）及びシク
   ロアルキルアミン（Ｃｍ〜Ｃ＠）より成る群から選らは
   れる置換アンモニアよシ成る群から選らばれ；Ａはｓ、
   　ｓｏ、。 及び８０．よシ成る群から選らばれ；ｎは整数２または
   ５であり：且つＢは より成る群から選らばれるアリーレンである、 の化合物の約αｓｑ乃至約５００ＩＩＦの有効な補体修
   飾量を、調剤上許容し得る担体と一緒に含有することを
   特徴とする、単位投与形態にある組成物。 １Ｌｌ　　化合物は１．３−ビｘ−（４−０−ａ−Ｄ−
   グルコピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシルー１−チ
   オ〕−フェニレン、テトラデカキス（Ｈ−サルフェート
   ）、テトラデカトリエチルアミン塩；ｔ３−ビス−〔４
   −〇−β−Ｄ−グルコピラノシルーβ、−Ｄ−グルコピ
   ラノシル−１−チオ〕−フェニレン、テトラデカキス（
   Ｈ−サルフェート）、テトラデカトリエチルアミン塩：
   ４，４’−ビス−〔４−Ｏ−ｇ−Ｄ−グルコピラノシ本
   ルーーーＤ−グルコピラノシル−１−チオ）　−１，１
   ’−ビフェニレン、テトラデカキス（Ｈ−サルフェート
   〕、テトラデカトリエチルアミン塩：１．３−ビス−〔
   ４−Ｏ−４−Ｄ−グルコピラノシル−β−Ｄ−ゲルコピ
   ２ノンルー１−チオ〕−フェニレン、テトラデカキス（
   Ｈ−サルフェート）、テトラデカナトリウム塩；１．３
   −ビス−〔４−０−β−Ｄ−グルコビラノシルーーーＤ
   −グルコピラノシル−１−チオ〕−フェニレン、テトラ
   デカキス（Ｈ−サルフェート）、テトラデカナトリウム
   塩：４４′−ビス−（４−０−α−Ｄ−ゲルコピ２ノシ
   ル−一−Ｄ−グルコピラノシル−１，１′−ビフェニレ
   ン、テトラデカキス（Ｈ−サルフェート）、テトラデカ
   ナトリウム塩；テトラデカトリエチルアンモニウム１．
   ５−ビス−［４−０−（２，４４６−チトラー０、契 一スルホーａ−Ｄ−グルコヒフシル）　−２，３，６−
   ）　ジ−０−スルホーβ−Ｄ−グルコピラノシル−１−
   オキシ〕−フ二二しン：またはテトラデカナトリウム１
   ，３−ビス［４−０−（２，へ４．６−テトラ−０−ス
   ルホーα−Ｄ−グルコピラノシル〕−２，４６−トリー
   〇−スルホーβ−Ｄ−グルコピラ・ フシルー１−しキシ〕−フ二二レンである、％許請求の
   範囲第９項記載の組成物。