JPH03505455A - 新規なウルソデオキシコール酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なウルツデオキシコール酸誘導体 本発明は、新規なウルソデオキシコール酸誘導体、すなわち、下記（１）式で表 わされるウルツデオキシコール酸Ｌ−α−グリセロホスホリルエタノールアミド 、ならびにリン原子の酸性水酸基をアルカリ金属またはアルカリ土類金属で塩化 したもののような製薬的に許容された塩に関する。

胆管結石の分野では、古くからウルソデオキシコール酸による治療が知られてい る。（中周等、’　Ｌａｎｃｅｔ　’　。

Ｖｏｌ、　２．５６７　（１９７７）　）かかる酸の代謝経路については、広く 研究されている。

特に、ウルソデオキシコール＆Ｈ１７位の水散基が不活性化への寄与が低いｋめ と思われる理由によ）、７位エピマー、すなわち、ケノデオキシコール酸よシも 有効でアルコトカ豆証されテイル。（Ｆｅｒｒａｒｉら、’　Ｆｅｂｓ。

Ｌｅｔｔ、　’、Ｖｏｌ、　７５．　１７６　（１９７７）　）サラに、コレス テロール溶解性が、適当なコレステロール／胆汁酸／リン脂質比から導かれるこ とが知られている。

さて、化合物（Ｉ）が、驚くべき薬理活性を持つとともに、毒性が非常に低いか 全くないことが判った。

Ｗｉｓｔａｒ　　ラットにおける薬物動力学試験によシ実証されている前述の活 性は、対照薬剤として用いられるウルソデオキシコール酸のそれよりもはるかに 高い。

本発明による化合物のさらなる利点は、分子の水溶性が備わっていることであシ 、これによシ投与がよシ容易となプ、それ故、種々の製薬製剤に適している。

それ故、本発明のもう一つの目的は、有効成分として、ウルソデオキシコールａ ｌＬ−α−グリセロホスホリルエタノ−ルア、ミドを含む、胆管結石、胆管ジス キネジー、逆流性胃炎ならびにヘパドパシー治療用製薬組成物を提供することで ある。

本発明の他の目的は、胆管結石、胆管ジスキネジー、逆流性胃炎ならびにヘパド パシー治療に、アミド（１）を使用することを提供することである。

本発明で言う「便用」とは、精製ならびに投与に適した製薬組成物および／また は投与に適した糖剤への調製を含む、本発明による化合物の製造に係る全ての手 順を意味する。

最後に、本発明に、Ｂｅ１ｌａｕ　　ら、’　ＪＡＣ８’　、　Ｖｏｌ　。

９０、　１４５２　　（１９６Ｂ）に記載された穏かな非ラセミ化条件下、ポリ ペプチド製造用の公知の反応物である縮合剤ＥＢＤＱ　（すなわち、Ｎ−エトキ シカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンを用いて、ウルソデオ キシコール酸とＬ−α−グリセロホスホリルエタノールアミンとを縮合すること ｔ−特徴とするアミド（１）の製造方法に関する。

次に、本発明ｔ−実施例に基づき詳しく説明するが、本発明は、それに限定され るものではない。

実施例１ トリエチルアミン２１３３ｍ（１５五〇６ミリモル）を、Ｌ−α−グリセロホス ホリルエタノールアミン２Ｌ５９ｆ（９９，４９ミリモル）を水（２，０Ｍ、　 ４９．５ミリモル）Ｋ溶解した溶液に室温で加える。次いで、ウルソデオキシコ ール酸Ｓ　Ｏｆ　（７４５５ミリーＥ−ル）　トＥＥＤＱ　　２１Ｌ５９　Ｆ（ １１４，７９ミリモル）を水（α５７Ｍ、１３４ｍｇ）に溶解した溶液ｔ−呈温 で加える。混合物を、強攪拌下、室温で約７２時間反応する。その後、　ＤＭＦ と水ｔ−１ｌＬ１■）ＩＦで留去し、得られたオイルを本釣８００−とメタノー ル１００ｍ中に取シ、希塩酸（１：１）でｐ）ｌを約３に調節する。

その後、不純物をクロロホルムで数回抽出し、溶液を１直接アンバーライトＩＲ −１２０（Ｎａ”）カラム（湿潤樹脂的３００ｓｄ；カラム径”Ｃ１１ｌ　；流 速１０’　／　ｍｉｎ　）にかけられるような容量まで濃縮する。カラムを本釣 ｔ５１で溶出し、溶出液を直接ｎ−ブタノール２００−で４回抽出する。

ブタノール抽出販ｆ　Ｎ　ａ　ｔ　８０４で乾燥し、真空下に蒸発乾固する。

ａｌｍＨｆで乾燥後、約５２１の品質性で、やや吸湿性の生成物を得る。収率６ ８ｓ０ 実施例２ 実施例１の方法ｔ％ＤＭＦ／水混合物ｔα１■Ｈｆの真空下留去するまで続ける 。　　　　、 その後、得られたオイルを水にとシ、酢酸エチルの連続抽出にて精製する。次い で、水溶液を、直接アンバーライトＩＲ−ｔ２ｏ　（Ｎａ”）カラムにかけられ るような容量まで濃縮する。これ以降は、実施例１と同様の方法で処理して、下 記の特性値を有する生成物を得る。

”Ｈ−ＮＭＲ（８０Ｍｌｂ）（ＣＤ、ＯＤ）　：α７５−Ｚ４０　ｐｐｍ、　　 五４０−４１０　ｐｐｍ元素分析： ｃ＝ｓｔａｓｓ　　（、ｊｌ論値５ｔ９４％）Ｈ＝＝　　＆４０％　　（理論値 　ＩＬ３５　％　）１’Ｊ＝　　２．２４多　（理論値　２．２９９１）α（Ｄ ）　、、　＋　５瓜８　Ｃｊ　（エタノール中）ｍ、ｐ、＝１２０℃ 前記データは、本発明の化合物が、胆管結石、胆管ジスキネジー、逆流性胃炎や ある種のへパトパシ−の治療に有効に用いることができることｔ−明らかに示し ている。

この目的のため、化合物（１）またはその製薬的に許容された塩を１純粋な形ま たは製薬組成物として、好ましくは経口または非経口ルートで患者に投与する。

使用する製薬組成物に、例えば、’　Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅ ｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　’、）ｌａｃｋ　ｒｕｂ 、　Ｇｏ、　。

Ｎ、　Ｙ、　　ＵＳＡに記載された技術に従って調製される慣用的なものである 。

投与量は、治療すべき疾弊の程度や患者の条件（例えば、体重、性別等）などの 種々の要件によって異なるが、一般的には、化合物（１３またはその塩’？　　 １日当几シ２００乃至７００ｍ’ｆであプ、数回に分けて投与することもできる 。

国際調査報告 国際調査報告 ＥＰ　８９００６９９ Ｓ＾　２９４７７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下記（Ｉ）式で表わされる化合物およびその製薬的に許容された塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（２）縮合剤の存在下、ウルソデオキ シコール酸とＬ−α−グリセロホスホリルエタノールアミンを反応することを特 徴とする化合物（Ｉ）の製造方法。 （３）縮合剤として、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒド ロキノリンを用いる特許請求の範囲第（２）項記載の方法。 （４）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物を有効成分とし、これと適当なキ ャリヤーまたは賦形剤と混合したことを特徴とする製薬組成物。 （５）特許請求の範囲第（１）項記載の化合物を、胆管結石、胆管ジスキネジー 、逆流性胃炎ならびにヘパトパシーの治療用医薬の調製に用いることを特徴とす る方法。