NL8202658A - Esters van 2-thenoylmercaptopropionylglycine met gesubstitueerde hydroxybenzenen, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze esters bevatten. - Google Patents
Esters van 2-thenoylmercaptopropionylglycine met gesubstitueerde hydroxybenzenen, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze esters bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8202658A NL8202658A NL8202658A NL8202658A NL8202658A NL 8202658 A NL8202658 A NL 8202658A NL 8202658 A NL8202658 A NL 8202658A NL 8202658 A NL8202658 A NL 8202658A NL 8202658 A NL8202658 A NL 8202658A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- esters
- benzoate
- formula
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
jfv ϊ * / - 1 - N.O. 51 197
Esters van 2-thenoylmercap topropiony1glycine met gesubstitueerde hydroxybenzenen, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze esters bevatten·
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe groep esters van 2-thenoylmercaptopropionylglycine met gesub-stitueerde hydroxybenzenen met de algemene formule van het formule-blSd, waarin R een groep is gekozen nit de groep bestaande nit 5 p-aceetamidofenyl, p-propyloxycarbofenyl en o-alkyloxycarbofenyl, waarbij de oxyalkylgroep 1 tot 4 koolstofatomen bevat en bij voorkeur methoxy of ethoxy is.
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van deze esters en op farmaceutische 10 samenstellingen, die deze esters bevatten.
In het bijzonder omvat de groep verbindingen met de algemene formule van het formuleblad de volgende esters: (1) propyl p-(2-thenoylmercaptopropionylglycyloxy) benzoaat, (2) p-(2-thenoylmercaptopropionylglycyloxy) aceetamidobenzeen, 15 (3) methyl o-(2-thenoylmercaptopropionylglycyloxy) benzoaat, (4) ethyl o-(2-thenofylmercaptopropionylglycyloxy) benzoaat, (5) propyl 0-(2-thenoylmercaptopropionylglycyloxy) benzoaat en (6) butyl o-(2-thenoylmercaptopropionylglycyloxy) benzoaat.
Esters van mercaptopropionylglycine met een gesubstitueerd 20 hydroxybenzeen, in het bijzonder guaiacol, zijn reeds bekend (zie in dit opzicht de Europese octrooiaanvrage 79830052.1).
Het is eveneens bekend dat deze verbindingen een farma-cologische activiteit als mucolytische middelen bezitten.
Eveneens zijn deze bekende verbindingen begiftigd met uit-25 stekende mucolytische eigenschappen, terwijl zij niet de bronchiale secretie vergroten, echter zijn sommige van deze esters onvoldoende houdbaar. Dientengevolge kunnen de farmaceutische samenstellingen, die deze esters bevatten, een onaangename geur afgeven, zelfs na een vergelijkenderwijze korte opslagperiode, waardoor zowel de 50 gebruiker als de therapeutische werkzaamheid van de samenstellingen ongunstig belnvloed wordt.
Dit nadeel wordt zelfs emstiger, wanneer de samenstellingen in tropische landen worden opgeslagen en gebruikt. Een verder nadeel 8202658 - 2 - Ϊ ^ \ van enkele van de bekende guaiacolesters is, dat zij olieachtige of pekachtige stoffen zijn, die de verwerking en samenstelling daarvan moeilijk maken.
Gevonden werd nu, dat de nieuwe esters met de algemene 5 formule van het formuleblad, naast een uitstekende mucolytische activiteit zonder toename in bronchiale secretie te vertonen, merkbaar stabieler zijn· dan de bekende gaaiacolesters en voorts vaste, poederachtige stoffen zijn, die gemakkelijk verwerkt en samengesteld kunnen worden.
10 De werkwijze voor de bereiding van de esters met de alge mene formule van het formuleblad omvat de volgende trappen: (a) reactie van 2-thenoylmercaptopropionylglycine met een alkyl-chloorformi'aat met de algemene formule C1C00R’, waarin R1 een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen is, waarbij het over-15 eenkomstige gemengde anhydride verkregen wordt en (b) reactie van het gemengde anhydride van trap (a) met een gesub- stitueerd hydroxybenzeen gekozen uit de groep bestaande uit p-hydroxybenzeenaeeetamide, propyl p-hydroxybenzoaat en alkyl o-hydroxybenzoaat, waarbij de alkylgroep 1 tot 4 koolstofatomen 20 bevat.
Meer in het bijzonder:
Betreffende trap (a) worden 2-thenoylmercaptopropionylglycine en een watervrije, organische base, bij voorkeur gekozen uit triSthyl-amine en pyridine, in equimolaire hoeveelheden toegevoegd aan een 25 inert organisch oplosmiddel, zoals diehloormethaan, tetrahydrofuran en dioxan. De verkregen oplossing wordt tot een temperatuur ge-koeld, die in het algemeen tussen ongeveer 0°C en ongeveer -20°C ligt. Aan deze oplossing wordt langzaam een oplossing van een alkylchloorformiaat, opgelost in hetzelfde organische oplosmiddel 50 als gebruikt voor 2-thenoylmercaptopropionylglycine, onder roeren toegevoegd. De hoeveelheid alkylchloorformiaat is bij voorkeur equimolair met betrekking tot 2-thenoylmercaptopropionylglycine.
Het verkregen reactiemengsel wordt gedurende 10 tot 60 min. geroerd, waarbij het gemengde anhydride verkregen wordt, dat hetzij 35 kan worden afgescheiden hetzij direkt kan worden gebruikt in op-lossingvorm bij de volgende werkwijzetrap (b).
Betreffende trap (b) worden aan de gemengde anhydrideoplos-sing, gehouden op een temperatuur gelegen tussen ongeveer +5°C en -20°C, een oplossing van een gesubstitueerd hydroxybenzeen en een 40 watervrije, organische base (bijvoorbeeld triSthylamine) in een 8202658 4Γ· * - 5 - inert, vatervrij, organisch oplosmiddel, zoals diehloormethaan, tetrahydrofuran en dioxan, toegevoegd. Het verkregen reactiemengsel wordt bij lage tempera tuna?' (ongeveer +5°C tot ongeveer +15°C) gedurende ongeveer 15 tot 60 min. en vervolgens bij kamertemperatuur 5 gedurende ongeveer 2 tot 24 uren geroerd.
Vanneer de reactie wordt uitgevoerd in een in water onop-losbaar oplosmiddel (bijvoorbeeld CHgClg), dan wordt de oplossing met water, verdund zoutzuur, en water tot neutraal gewassen, gedroogd en onder verminderde druk geconoentreerd. Wanneer andere oplos-10 middelen worden gebruikt (bijvoorbeeld tetrahydrofuran of dioxan) dan wordt het produkt na filtratie van het organische base hydrocHoride en concentratie van het oplosmiddel onder verminderde druk gelso-leerd.
Voorbeeld I.
15 Bereiding van propyl p-(2-then.oylmercaptopropionylglycyloxy) benzoaat.
5,4 gram (0,020 mol) 2-thenoylmercaptopropionylglycine en 2,0 gram (0,020 mol) triSthylamine werden aan 50 ml tetrahydrofuran toegevoegd.
20 Be temperatuur van het verkregen mengsel werd op 0°C ge- bracht, vervolgens werd een oplossing van ethylchloorformiaat (2,2 gram, 0,020 mol) in 10 ml tetrahydrofuran langzaam toegevoegd. Vervolgens werd de volgende oplossing langzaam toegevoegd: triethylamine 2,0 g (0,020 mol) 25 tetrahydrofuran 20 ml propyl p-hydroxybenzoaat 3»6 g (0,020 mol).
Het reactiemengsel werd bij 5°C gedurende 1 uur en vervolgens bij kamertemperatuur gedurende 4 uren geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd. Het filtraat werd gedroogd en enkele 50 malen met warme hexaan geextraheerd} een geelachtige olie sloeg door afkoelen neer. Be olie werd uit hexaan gekristalliseerd.
Smeltpunt 94-95°C
B.L.C. silicagel, tolueen: ether (60:40) ^ H*P«L*0· kolom Lichrosorn EP 18 elueermiddel H„0 65 CH,CN 55 CH^COOH 1 40 ΤΓ.7. detector = 254 nyu 8202658 - 4 - (DMSO) S = 1,03 (t,3H,CH2-CH5); 1,60 (d, 3H,CH-CH5); 1,73 (m,2H, Cgg-CHj); 4,23 (d,2H,M-CH2); 4,30 (t,2H,CH2-CH2-CH5); 4,50 (q,ΐΗ,ΟΗ-CHj); 7,10-8,03 (m,3H, thiofeen); 5 7,26-8,13 (d,4H, arom).
Yoorbeeld II.
Bereiding van p-(2-thenoylmercaptopropionylglycyloxy) aeeet-amidobenzeen.
5,4 gram (0,020 mol) 2-thenoylmercaptopropionylglycine 10 werden aan 50 ml tetrahydrofuran toegevoegd. Be temperatuur van het verkregen mengsel werd op 0°C gebracht, waarna een oplossing van ethylchio orformiaat (2,2 gram, 0,020 mol) in 10 ml watervrij CHgClg langzaam werd toegevoegd. Aan de verkregen oplossing werd de volgende oplossing langzaam toegevoegd: 15 p-hydroxyaceetamidobenzeen 3,0 g (0,020 mol) trigthylamine 2,0 g (0,020 mol) tetrahydrofuran 20 ml.
Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij 5°C en ver-volgens gedurende 4 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het ge- 20 vormde vaste produkt werd afgefiltreerd, met water gewassen en vervolgens uit methanol gekristalliseerd. Een vast, kristallijn, wit produkt met een smeltpunt van 203-204°C werd verkregen.
B.L.C.: silioagel, tolueen: ether 60:40 H«P.ΐι.C.: 25 kolom: Lichrosorb HP 18 elueermiddel: HgO 65 CH5CH 35 CH^COOH . 1 IF.7. detector = 250 nyu 30 HMR (BMS0) = 1,58 (d, 3H,CH-CH5); 2,15 (s,3H,COCH3); 4,26 (d,2H,0H2); 4m56 (q, 1H,CH-CH3); 7,20-7,80 (d,4H, arom); 7,26-8,30 (m,3H, thiofeen); 9,05 (t,1H,M-0H2); 10,26 (s,1H,M-C0).
35 Be acute toxiciteit, de fluim opgevende en mucolytische activiteiten en het effect op de ciliaire beweeglijkheid van de verbindingen met de formule van het formuleblad werden bestudeerd.
8202658 -5-
Aoute toxiciteit
De 13350 van de verbindingen met de formule van het formuleblad bepaald volgens de methode van Weil ("Tables for convenient calculation of median effective dose (LD50 or E3) 50) en instruc-5 tions in their use", Biometrics, 249-255» 1982), door e.p. toe-diening bij de muis is in tabel A vermeld.
Tabel A
LD50 en betrouwbaarheidsgrenzen, mg/kg e.p., van de verbindingen met de formule van het formuleblad. Weil methode 33=4 K=4 10
Verbinding ID50 Betrouwbaarheidsgrenzen (1) 1580 (1260 - 1900) (2) 1930 (1620 - 2240) (3) 1780 (1440 - 2120) 15 (4) 2150 (1900 - 2400) (5) 2080 (1800 - 2350) (6) 1800 (15ΟΟ - 2100)
Pluim ougevende aotiviteit-
De proeven werden uitgevoerd bij mannelijke ratten met 20 een gewicht van 2 tot 3 kg, geanesthetiseerd met ethylurethan door de door Perry c.s. beschreven methode (j. Pharm. Exp. Ther.
73« (1941) 85, te volgen.
Bij de geanesthetiseerde dieren, met de kop neerwaarts op een operatietafel onder een hoek van 60° vastgemaakt was een 25 canule in hun trachea aangebracht. Elke canule was verbonden met een toevoerinrichting, die een constante stroomsnelheid van vooraf verwarmde lucht (36-38°C) bij een constante vochtigheid (80%) leverde. Aan het onderste einde van elke canule was een cilinder met schaalverdeling bevestigd, waarin de bronchiale secretie werd 30 verzameld. Alle dieren ademden spontaan en dientengevolge regelden zij zelf de luchtopname die geschikt was voor normale ademhaling.
Een uur na het inbrengen van de canule ontvingen de dieren oraal (door de maagbuis) de verbindingen met de algemene formule van het formuleblad opgelost in gedestilleerd water bij doseringen gelegen 35 tussen 20 en 40 mg. Elke dosis geneesmiddel werd aan 5 dieren toe-gediend. De controle dieren (8) ontvingen alleen water. De hoeveel-heid secretie werd bepaald na 1, 2 en 4 uren vanaf de toediening.
De resultaten, samengevat in tabel B, laten zien dat de verbindingen met de algemene formule van het formuleblad geen fluim opgevende 40 activiteit uitoefenen.
8202658 - 6 -..
Mucolytische activiteit
De proeven werden in vitro uitgevoerd door toepassing van de methode beschreven door Morandine c.s., (lotta contro la tubercolosi 47» nr. 4» 1977)· Een tromboelastograaf werd gebruikt 5 om de variaties te volgen-. iweeggebracht door de verbindingen met de algemene formule van 'het formuleblad en acetylcysteine op de rheologische eigenschappen van menselijk sputum. De resultaten daarvan, samengevat in tabel C, laten zien dat de verbindingen met de formule van het formuleblad een grotere afname van dicht-10 heid van menselijk sputum teweegbrengen dan die teweeggebracht door acetylcysteine.
Effect op de ciliaire activiteit
Het vermogen van de verbindingen met formule 1 de ciliaire beweeglijkheid te belnvloeden werd onderzocht door met 15 de microscoop de ciliaire beweging van tracheringen van de rat gedompeld in oplossingen van de proefverbindingen waar te nemen.
Door deze teohniek is het mogelijk, met betrekking tot de concentratie van de verbinding en de contacttijd.de ciliaire bewegingsblokkering te onderzoeken, die door de proefverbindingen 20 wordt teweeggebracht, die verband houdt met mucusopruiming uit ciliaar:epithelium.
In de vorm van oplossingen te gebruiken stoffen moeten de hiervoor genoemde blokkering niet doen plaats hebben in minder dan 15 min na het contact.
25 2%’s waterige oplossingen van de verbindingen met formule van het formuleblad deden de ciliaire bewegingsblokkering plaats hebben in 18 tot SOiuain.
Antihoest activiteit
De hoest opwekkende irritatie werd onderzocht bij eavia's 50 door de experimented dieren bloot te stellen aan een milieu, waarin een 10^'s oplossing van citroenzuur was vemeveld door een aerosolinrichting, die op een constantedruk met samengeper'ste lucht werd gehouden. De experimentele dieren werden in een glazen ruimte geplaatst, die verbonden was met een electrische registratieappa-35 ratuur, die geschikt is voor het tellen van het aantal hoestaan» vallen.
De blootstellingsduur aan de hoest opwekkende aerosol was 10 min. De experimentele dieren werden aan een controleproef onder-worpen 7 dagen voordat zij oraal 200 mg/kg van de verbindingen 40 toegediend kregen. De resultaten van sommige uitgevoerde proeven 8202658 k - 7 - bij behandelde resp. controledieren, samengevat in tabel D, laten zien dat de verbindingen met de algemene formule van het formuleblad een antihoest aetiviteit laten zien na een enkele dosering van 200 mg/kg 1 uur voor het beginnen van de proef.
5 gabel B
Effect van verbindingen met de algemene formule van het formuleblad op de bronchialie secretie. "
Yerbindingen Percentage variaties + standaardfout van bronchiale secretie ten opzichte van 10 basiswaanden bij de volgende tijdsinter- vallen na toedianing 1 uur V'~2. uren 4 uren
Controle (HgO) +1,2+0,04 +2,1+0,04 +3,2+0,05 (1) +0,9+0,05 +2,1+0,01 +3,8+0,06 15 (2) +0,8+0,03 +1,2+0,04 +2,5+0,07 (3) +0,3+0,05 +0,9+0,05 +1,4+0,08 (4) +0,8+0,03 +1,9+0,06 +3,0+0,04 (5) +0,9+0,-06 +1,7+0,05 +3,2+0,06 (6) +0,5+0,04 +1,0+0,06 +1,9+0,04 20 n = 6 dieren per groep 8202658 4 - 8 -
Tab el C.
Mucolytische activiteit in vitro van verbindingen met de algemene formule van het formuleblad en acetylcysteine; modificaties van de dichtheid van menselijk sputum.
5 Verbindingen Percentagedaling + standaardfout van de getrokken lijn ten opzichte van de maximum piek (*) na toevoeging van 1 ml van een 10%'s oplossing van de proefverbindingen bij de aangegeven verdunning 10 1/3C l/6o (1) 75 60 (2) 86 65 (3) 85 65 (4) 82 60 15 (5) 78 57 (6) 75 55 acetylcysteine 75 22 . (¾) mucolytische activiteitsindex
Zoals experiment eel aangetoond modificeren de verbindingen 20 van de onderhavige uitvinding aanzienlijk de rheologische eigen-schappen van sputum. Bij nauwkeurig onderzoek van de verkregen resultaten wordt een afname in sputumdichtheid bij de hogere dose-ringen (of lagere verdunningen) en bij de kleinere doseringen (of hogere verdunningen) constant hoger dan die teweeggebracht door 25 acetylcysteine vastgesteld. Anderzijds vergroot έέη van de verbindingen de bronchiale seeretie en is ook niet in staat de ciliaire beweging van het epithelium van trachea ringpreparaten in tijdinterval1en korter dan die toegelaten, te blokkeren.
8202658 - 9 -
Tab el 3)
Antihoestwerking bij eavia's: aantal malen hoest en pereent ager emming voor en na behandeling van de verbindingen met de formule van het formuleblad 5 Aantal Aantal malen hoest % dieren Yerbinding voor behandeling na behandeling remming 10 - 45 44 3 6 1 61 39 . 37 6 2 55 30 46 10 6 3 60 31 49 64 62 30 52 6 5 54 28 49 6 6 49 25 49
De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn 15 therapeutisch geschikt voor de behandeling van ziekten van de ademhalingswegen. De patiSnten, die daaraan behoefte hebben, krij-gen oraal of parentaraal een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een ester met de algemene formule van het formuleblad toege-diend.
20 De oraal of parentaraal toegediende dosis guaiacolester met de algemene formule van het formuleblad zal in het algemeen tussen ongeveer 15 en ongeveer 70 mg/kg lichaamsgewicht/dag liggen, hoewel grotere of kleinere doseringen door de behandelende arts kunnen worden toegediend in verband met de leeftijd, het gewicht 25 en de algemene toestand van de patiSnt, onder gebruik making van een gedegen professionele beoordeling.
In de praktijk worden de guaiacolesters oraal of parentaraal toegediend in έέη van de gebruikelijke farmaceutische vormen, die bereid worden volgens algemeen bekende methoden voor deskundigen 30 in de farmaceutische techniek. Tot deze vormen hehoren vaste en vloeibare orale eenheidsdoseringsvormen, zoals tabletten, capsules, oplossingen, siropen en dergelijke alsmede injecteerbare vormen, zoals steriele oplossingen voor ampullen en flesjes. Ertele niet 8202658 . - 10 - beperkende νοorbeelden van preparaten, geschikt voor crale of parenterale toediening worden hiema gegeven.
Earmaoeutische preparaten.
In alle volgende samenstellingen is het actieve bestand-5 deel bijwijze van voorbeeld p-(2-thenoylmercaptopropionylglycyloxy) acetylaminobenzeen.
Ampullen voor aerosol toediening of intramusoulaire tiediening.
Elke ampul bevat: werkzaam bestanddeel 0,40 g 10 natriummetabisulfiet . 10 mg pyrogeen-vrij, gedestilleerd water 3 ml
Siroon werkzaambestanddeel 4>0 g sorbitol, 70 procent 15 g 15 sucrose 50 g ethanol 1 ml p-hydroxybenzoaat 0,2 mg smaakmiddelen 0,5 ml gedestilleerd water q.s. tot 100 ml 20 saccharine 0,20 g
Suppositoria voor volwassenen werkzaambestanddeel 0,40 g natriummetabisulfiet 0,020 g versnijdingsmiddelen q.s. voor 1 suppositorium 25 Pediatrische suppositoria werkzaambestanddeel 0,20 g natriummetabisulfiet 0,010 g
Versnijdingsmiddel q.s. voor 1 suppositorium 30 Suppositoria voor niet gezoogde babvs werkzaambestanddeel 0,10 g natriummetabisulfiet 0,005 g versnijdingsmiddel q.s. voor 1 suppositorium
Sachet met enkelvoudige dosering (5ff) 35 Elke 100 gram bevat: werkzaambestanddeel 3»80 g saccharine 0,20 g sinaasappelsmaak 0,5 g 8202658 - 11 - ft sinaasappellyofilyzaat 10 g sucrose, rest tot 100 gram.
» 8202658
Claims (9)
1. Ester van 2-thenoylmercaptopropionylglycine met de algemene formule van het formuleblad, waarin E een groep is gekozen uit de groep bestaande uit p-aoeetamidofenyl, p-propyloxy- 5 carbofenyl en p-alkyloxycarbofenyl, waarbij de oxyalkylgroep 1 tot 4 koolstofatomen bevat en bij voorkeur methoxy of ethoxy is.
2. Propyl p-(2-thenoylmercaptopropionylglycyloxy) benzoaat.
3· p-(2yrhenoylmercaptopropionylglycyloxy) aceetamidobenzeen.
4· Methyl o-(2-thenoylmercaptopropionylglycyloxy)benzoaat. 10
5* Ethyl o-(2-thenoylmercaptopropionylglycyloxy)benzoaat.
6. Propyl o-(2-thenoylmercaptopropionylglycyloxy)benzoaat.
7· Butyl o-(2-thenoylmereaptopropionylglyeyloxy)benzoaat.
8. Werkwijze ter bereiding van een glycine ester, met het kenmerk, dat men een ester van 2-thenoylmercapto-15 propionylglycine met de algemene formule van het formuleblad, waarin E een groep is gekozen uit de groep bestaande uit p-aeeetamidobenzyl, p-propyloxycarbonyl en o-alkyloxycarbonyl, waarbij de oxyalkylgroep 1 tot 4 koolstofatomen bevat en bij voorkeur methoxy of ethoxy is, bereidt, door 20 (a) 2-thenoylmereaptopropionylglycine om te zetten met een alkyl-chloorformiaat met de algemene formule C1C00E', waarin E’ een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen is, waarbij derhalve het overeenkomstige gemengde anhydride verkregen wordt en (b) het gemengde anhydride van trap (a) om te zetten met een ge-25 substitueerd hydroxybenzeen gekozen uit de groep bestaande uit p-hydroxybenzeenaceetamide, propyl p-hydroxybenzoaat en alkyl o-hydroxybenzoaat, waarbij de alkylgroep 1 tot 4 koolstofatomen bevat.
9· Parmaceutische samenstelling, met bijvoorbeeld mucoly-30 tische en antiontstekingsactiviteiten, met het kenmerk, dat de samenstelling als werkzaambestanddeel een ester van 2-thenoylmercaptopropionylglycine met de algemene formule van het formuleblad bevat, waarin E een groep is gekozen uit de groep bestaande uit p-aceetamidobenzyl, p-propyloxycarbonyl 35 en o-alkyloxycarbonyl, waarbij de oxyalkylgroep 1 tot 4 koolstofatomen bevat en bij voorkeur methoxy of ethoxy is, alsmede een farmacologisch aanvaardbaar versnijdingsmiddel. 40 8202658
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000431560A CA1193676A (en) | 1982-07-01 | 1983-06-30 | High-stability clock signal regenerator |
| AU16522/83A AU558292B2 (en) | 1982-07-01 | 1983-07-04 | High stability clock signal regenerator |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48807/81A IT1143209B (it) | 1981-07-02 | 1981-07-02 | Esteri della 2-tenoilmercaptopropionil glicina con idrossibenzeni sostituiti procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT4880781 | 1981-07-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8202658A true NL8202658A (nl) | 1983-02-01 |
Family
ID=11268648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8202658A NL8202658A (nl) | 1981-07-02 | 1982-07-01 | Esters van 2-thenoylmercaptopropionylglycine met gesubstitueerde hydroxybenzenen, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze esters bevatten. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4472424A (nl) |
| JP (1) | JPS5810577A (nl) |
| KR (1) | KR860001311B1 (nl) |
| AT (1) | ATA255682A (nl) |
| BE (1) | BE893712A (nl) |
| CA (1) | CA1198735A (nl) |
| CH (1) | CH651035A5 (nl) |
| DE (1) | DE3224824A1 (nl) |
| DK (1) | DK153760C (nl) |
| ES (1) | ES8306369A1 (nl) |
| FR (1) | FR2508907A1 (nl) |
| GB (1) | GB2102797B (nl) |
| GR (1) | GR76187B (nl) |
| IE (1) | IE53190B1 (nl) |
| IL (1) | IL66190A0 (nl) |
| IT (1) | IT1143209B (nl) |
| LU (1) | LU84245A1 (nl) |
| NL (1) | NL8202658A (nl) |
| SE (1) | SE8204116L (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1241415B (it) * | 1990-03-05 | 1994-01-14 | Yason Srl | Derivato dell'acido s-(2-tenoil)-tiolattico ad attivita' farmacologica |
| US5114963A (en) * | 1991-03-13 | 1992-05-19 | Medicis Corporation | Method of reducing serum levels of lipoprotein(A) |
| WO2002016832A1 (fr) * | 2000-08-18 | 2002-02-28 | Hokko Sohgoh Kaihatsu K.K. | Dispositif de chauffage de sol, conduit calorique a siphon thermique et procede de fabrication dudit conduit calorique |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1121825A (en) * | 1978-04-11 | 1982-04-13 | Franco Bolasco | 2-(2-thenoylthio)-propionylglycine: method for its preparation and pharmaceutical formulations containing said compound |
| IT1111384B (it) * | 1978-12-21 | 1986-01-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Guaiacil esteri di derivati dello acido mercaptopropionico procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1149884B (it) * | 1980-06-03 | 1986-12-10 | Btb Ind Chimica | Prozedimento per la preparazione della n-(2-tenoil)tiopropionil)-glicina |
| IT1148890B (it) * | 1980-07-22 | 1986-12-03 | Neopharmed Spa | Derivato della teonil tiopropionil glicina e procedimento per la sua preparazione |
| IE52884B1 (en) * | 1981-05-11 | 1988-03-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 2-methoxyphenyl esters of n-substituted amino acids, their preparation and pharmaceutical use |
-
1981
- 1981-07-02 IT IT48807/81A patent/IT1143209B/it active
-
1982
- 1982-06-22 IE IE1483/82A patent/IE53190B1/en unknown
- 1982-06-24 US US06/391,741 patent/US4472424A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-25 CA CA000405966A patent/CA1198735A/en not_active Expired
- 1982-06-28 CH CH3964/82A patent/CH651035A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-06-28 GB GB08218672A patent/GB2102797B/en not_active Expired
- 1982-06-30 BE BE0/208501A patent/BE893712A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-06-30 DK DK294982A patent/DK153760C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-30 LU LU84245A patent/LU84245A1/fr unknown
- 1982-06-30 JP JP57114775A patent/JPS5810577A/ja active Pending
- 1982-06-30 KR KR8202936A patent/KR860001311B1/ko active
- 1982-07-01 IL IL66190A patent/IL66190A0/xx unknown
- 1982-07-01 NL NL8202658A patent/NL8202658A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-01 ES ES514456A patent/ES8306369A1/es not_active Expired
- 1982-07-01 GR GR68614A patent/GR76187B/el unknown
- 1982-07-01 AT AT0255682A patent/ATA255682A/de not_active Application Discontinuation
- 1982-07-02 SE SE8204116A patent/SE8204116L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-07-02 DE DE19823224824 patent/DE3224824A1/de not_active Ceased
- 1982-07-02 FR FR8211684A patent/FR2508907A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK153760C (da) | 1989-01-09 |
| IT1143209B (it) | 1986-10-22 |
| CA1198735A (en) | 1985-12-31 |
| GB2102797A (en) | 1983-02-09 |
| LU84245A1 (fr) | 1983-01-20 |
| CH651035A5 (it) | 1985-08-30 |
| SE8204116L (sv) | 1983-01-03 |
| DK153760B (da) | 1988-08-29 |
| KR840000235A (ko) | 1984-02-18 |
| ES514456A0 (es) | 1983-06-01 |
| GB2102797B (en) | 1985-01-30 |
| JPS5810577A (ja) | 1983-01-21 |
| FR2508907A1 (fr) | 1983-01-07 |
| GR76187B (nl) | 1984-08-03 |
| US4472424A (en) | 1984-09-18 |
| ATA255682A (de) | 1990-05-15 |
| FR2508907B1 (nl) | 1984-12-28 |
| SE8204116D0 (sv) | 1982-07-02 |
| IE53190B1 (en) | 1988-08-17 |
| IT8148807A0 (it) | 1981-07-02 |
| DK294982A (da) | 1983-01-03 |
| BE893712A (fr) | 1982-10-18 |
| ES8306369A1 (es) | 1983-06-01 |
| IE821483L (en) | 1983-01-02 |
| KR860001311B1 (ko) | 1986-09-13 |
| DE3224824A1 (de) | 1983-01-27 |
| IL66190A0 (en) | 1982-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0600949A1 (de) | Neue 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel. | |
| SE450251B (sv) | Xantatforeningar for terapeutisk anvendning, nya xantatforeningar samt terapeutiska kompositioner innehallande dessa foreningar | |
| DE2923368A1 (de) | Neue 5-fluor-( beta -uridin oder 2'-desoxy- beta -uridin)-derivate, verfahren zur herstellung derselben und carcinostatische mittel mit einem gehalt derselben | |
| FR2527204A1 (fr) | Nouveaux composes utiles comme medicaments anti-allergiques et procede et intermediaires pour leur separation | |
| US4599355A (en) | Treatment of sleep disorders | |
| IE50959B1 (en) | Novel class of acyl derivatives of carnitine,process for preparing same and therapeutic use thereof | |
| NL8202658A (nl) | Esters van 2-thenoylmercaptopropionylglycine met gesubstitueerde hydroxybenzenen, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze esters bevatten. | |
| US5451606A (en) | Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment | |
| EP0006217B1 (de) | Substituierte Aminoalkansäuren, ihre Verwendung und Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| JPS63203691A (ja) | ピペラジンカルボン酸、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| CA1167864A (en) | Esters of mercapto acyl-carnitines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4518613A (en) | Thioalkanoyl-carnitines, process for their preparation and mucolytic pharmaceutical compositions containing same | |
| US20050203180A1 (en) | Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease | |
| CA1174978A (en) | Xanthates | |
| FR2544313A1 (fr) | Les n-cycloalcoyl methyl-2 oxo-3 diaryl 5-6 as triazines, leur procede de fabrication et leur utilisation en tant que medicament | |
| GB1565021A (en) | Pharmaceutical compositions containing alkylamine deratives | |
| FR2503150A1 (fr) | Mercaptoacyl-carnitines, procede pour leur preparation et leurs utilisations therapeutiques dans le traitement des intoxications et des brulures et en tant qu'agents mucolytiques | |
| EP0147174B1 (en) | Dihydroxybenzaldehyde derivatives as anti-inflammatory agents | |
| JPH032183A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 | |
| FR2581996A1 (fr) | Nouveaux derives 6-substitues de 6h-dibenzo(b, d)thiopyranne utiles notamment immunomodulateurs et antiviraux et leur preparation | |
| WO2023242576A1 (en) | Crystaline forms of a synthetic cannabinoid | |
| KR840000405B1 (ko) | 치환된 디페닐설파이드류의 제법 | |
| EP0558321A1 (en) | Antivirally active N-cycloalkyl alkanol compounds | |
| JPH03505455A (ja) | 新規なウルソデオキシコール酸誘導体 | |
| JPH0413682A (ja) | カテコール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |