CH651035A5 - Estere della 2-tenoilmercaptopropionil glicina con idrossibenzeni sostituiti, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono. - Google Patents
Estere della 2-tenoilmercaptopropionil glicina con idrossibenzeni sostituiti, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono. Download PDFInfo
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Description
La presente invenzione riguarda una nuova classe di esteri della 2-tenoilmercaptopropoinil glicina con idrossi-benzeni sostituiti di formula generale (I)
n f"3
J^COS-CH-CONH-CH2COOR (D
in cui R è un radicale scelto nel gruppo costituito da p-acet-ammidofenil, p-propilossicarbonile fenil e o-alchilossicarbo-nile fenil in cui il radicale ossialchilico contiene 1-4 atomi di carbonio. La presente invenzione riguarda inoltre un io procedimento per la preparazione di tali esteri e le composizioni farmaceutiche che li contengono. Il radicale ossialchilico contenente 1-4 atomi di carbonio è preferibilmente metossi o etossi.
Specificatamente, la classe di composti di formula ge-15 nerale (I) comprende i seguenti esteri:
(1) p-(2-tenoilmercaptopropionil glicilossi) benzoato di pro-pile;
(2) p-(tenoilmercaptopropionil glicilossi) acetammido ben-20 zene;
(3) o-(2-tenoilmercaptopropionil glicilossi) benzoato di metile;
(4) o-(2-tenoilmercaptopropionil glicilossi) benzoato di etile;
(5) o-(2-tenoilmercaptopropionil glicilossi) benzoato di pro-25 pile e
(6) o-(2-tenoilmercaptopropionil glicilossi) benzoato di butile.
Sono già noti (si veda in proposito la domanda di brevetto europeo n. 79 830 052.1 a nome della stessa richie-30 dente del presente brevetto) esteri della mercaptopropionil glicina con un idrossibenzene sostituito, precisamente il guaiacolo, ed è altresì noto che tali composti possiedono attività farmacologica quali mucolitici.
Sebbene dotati di eccellenti proprietà mucolitiche, sen-35 za che venga aumentata la secrezione bronchiale, alcuni di questi esteri sono tuttavia insufficientemente stabili. Conseguentemente, le composizioni farmaceutiche contenenti tali esteri possono emettere un odore sgradevole dopo un periodo di conservazione anche relativamente breve, con 40 effetti negativi sia sull'utilizzatore che sull'efficacia terapeutica delle composizioni.
Questo inconveniente si aggrava ulteriormente quando le composizioni vengono conservate ed utilizzate in paesi a clima tropicale. Un altro inconveniente di alcuni degli esteri guaiacilici noti è che essi si presentano come sostanze oleose o peciose, ciò che rende difficoltosa la loro lavorazione e formulazione.
Si è ora trovato che i nuovi esteri di formula generale (I), oltre a presentare eccellente attività mucolitoca senza 50 aumentare la secrezione bronchiale, sono nettamente più stabili degli esteri guaiacilici noti e inoltre si presentano sotto forma di sostanze solide polverulente, facilmente formulabili.
II procedimento per la preparazione degli esteri di for-55 mula generale (I) comprende i seguenti stadi:
(a) far reagire 2-tenoilmercaptopropionil glicina con un alchil cloroformiato di formula generale C1COOR' in cui R' è alchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio, con ottenimento della corrispondente anidride mista; e 60 (b) far reagire l'anidride mista dello stadio (a) con un idrossi benzene sostituito scelto nella classe costituita da p-idrossibenzene acetammide, p-idrossibenzoato di propile e o-idrossibenzoato di alchile in cui il radicale alchilico ha 1-4 atomi di carbonio.
65 Più in particolare:
Per quanto riguarda lo stadio (a), la 2-tenoilmercaptopropionil glicina e una base organica anidra, scelta preferibilmente fra trietilammina e piridina, vengono aggiunte in
3
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quantità equimolecolari ad un solvente organico inerte, quale ad esempio cloruro di metilene, tetraidrofurano e diossano. La risultante soluzione viene raffreddata ad una temperatura generalmente compresa fra circa 0°C e circa —20°C. A tale soluzione si aggiunge lentamente e sotto agitazione una soluzione nello stesso solvente organico impiegato per la 2-tenoilmercaptopropionil glicina, di un alchil-cloroformiato, preferibilmente equimolare rispetto alla 2-tenoilmercaptopropionil glicina.
La risultante miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione per 10-60 minuti circa, con ottenimento dell'anidride mista che può venir isolata o direttamente utilizzata in soluzione nel successivo stadio (b).
Per quanto riguarda lo stadio (b), alla soluzione di anidride mista mantenuta a temperatura compresa fra +5°C e — 20°C circa, si aggiunge una soluzione di idrossi benzene sostituito e una base organica anidra (ad esempio trietil-ammina) in. un solvente organico anidro inerte, come cloruro di metilene, tetraidrofurano e diossano. La risultante miscela di reazione viene mantenuta sotto agitazione a bassa temperatura (da +5°C a +15°C circa) per circa 15-60 minuti, e successivamente a temperatura ambiente per circa 2-24 ore.
Nel caso la reazione sia stata effettuata in un solvente idroimmiscibile (ad es. CH2CI2), la soluzione viene lavata con HjO, HCl dil., H20 fino a neutralità essiccata e concentrata sotto vuoto. Nel caso di altri solventi (ad es. tetraidrofurano, diossano), il prodotto viene isolato dopo filtrazione del cloridrato della base organica e concentrazione del solvente sotto vuoto.
I seguenti esempi non limitativi illustrano la preparazione di composti della presente invenzione.
Esempio 2
Preparazione del p-(2-tenoilmercaptopropionil glicilossi) acetammido benzene
5 5,4 g (0,020 moli) di 2-tenoilmercaptopropionil glicina si aggiunsero a 50 mi di tetraidrofurano. Si portò la temperatura interna a 0°C, quindi si aggiunse lentamente una soluzione di etile cloroformiato (2,2 g; 0,020 moli) in 10 mi di CH2C12 anidro. Si aggiunse quindi lentamente una soluzio-io ne di:
— p-idrossibenzene acetammido 3,0 g (0,020 moli)
— trietilammina 2,0 g (0,020 moli)
— tetraidrofurano 20 mi i5 Si tenne in agitazione a 5°C per 1 ora e quindi 4 ore a temperatura ambiente. Il solido che si formò fu filtrato, lavato con H20 e quindi cristallizzato da metanolo. Si ottenne un solido cristallino bianco con p.f. 203-204°C.
T.L.C. 20 H.P.L.C.
colonna eluente rivelatore: 25 NMR (DMSO) 8 =
gel di silice, toluolo:etere 60:40 Lichrosorb RP
h2o
CHjCN CH3COOH U.V. = 250 mji
1,58 (d, 3H, CH-CH3); 2,15 (s, 3H, COCH3);
4,26 (d, 2H, CH2); 4,56 (q, IH, CH-CH3);
7,20 e 7,80 (d, 4H, arom.);
7,26-8,30 (m, 3H, tiofene); 9,05 (t, IH, NH-CH2); 10,26 (s, IH, NH-CO)
18 65 35 1
Esempio 1
Preparazione del p-(2-tenoilmercaptopropionil glicilossi) benzoato di propile
5,4 g (0,020 moli) di 2-tenoilmercaptopropionil glicina e 2,0 g (0,020 moli) di trietilammina si aggiunsero a 50 mi di tetraidrofurano.
Si portò la temperatura interna a 0°C, quindi si aggiunse lentamente una soluzione di etile cloroformiato (2,2 g; 0,020 moli) in 10 mi di tetraidrofurano. Si aggiunse quindi lentamente una soluzione di:
— trietilammina 2,0 g (0,020 moli)
— tetraidrofurano 20 mi
— p-idrossibenzoato di propile 3,6 g (0,020 moli)
Si tenne sotto agitazione a 5°C per 1 ora, e quindi 4 ore a temperatura ambiente. Si filtrò. Le acque si tirarono a secco; si fecero frequenti estrazioni con esano caldo; raffreddando precipitò un olio giallino che cristallizzò da esano.
f.f.
T.L.C.
H.P.L.C.
Sono state misurate la tossicità acuta, l'attività espetto-35 rante, l'attività mucolitica e l'effetto sull'attività ciliare dei composti di formula (I).
Tossiçità acuta La DL50 dei composti di formula generale (I) valutata « col metodo di Weil («Tables for convenient calculation of median effective dose [LD50 or ED 50] and instructions in their use», Biométries, 249-253, 1952), per somministrazione endoperitoneale nel topo è riportata nella tabella 1.
TABELLA 1
DL 50 e limiti fiduciali mg/kg ep dei composti di formula (I) Metodo di Weil N = 4 K = 4
colonna eluente rivelatore: NMR (DMSO) s =
94-95°c gel di silice, toluolo: etere (60:40) Lichrosorb RP 18
h20 65
ch3cn 35
chgcooh 1
U.V. = 254 mp,
1,03 (t, 3h, ch2-ch3); 1,60 (d, 3h, ch-chj);
1,73 (m, 2h, ch2-ch3); 4,23 (d, 2h, nh-ch2);
4,30 (t, 2h, ch2-ch2-ch3); 4,50 (q, ih, ch-ch3);
7,10-8,03 (m, 3h, tiofene);
7,26 e 8,13 (d, 4h, arom.).
Composto
DL50
Limiti fiduciali
(1)
1580
(1260-1900)
(2)
1930
(1620-2240)
(3)
1780
(1440-2120)
(4)
2150
(1900-2400)
(5)
2080
(1800-2350)
(6)
1800
(1500-2100)
Attività espettorante La sperimentazione venne eseguita su conigli del peso di 2-3 kg, di sesso maschile, narcotizzati con uretano etilico, seguendo il metodo descritto da Perry e coll. (J. Pharm. Exp. Ther. 73, 65, 1941).
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4
Gli animali narcotizzati, legati su lettucci di contenzione a testa in basso con un'inclinazione di 60°, furono incan-nullati mediante una cannulla tracheale collegata ad un dispositivo di alimentazione a portata uniforme di aria preriscaldata (36-38°C) ad umidità costante (80%), All'estremità inferiore della cannulla tracheale era assicurato un cilindro, in cui si raccoglieva il secreto bronchiale. Tutti gli animali respiravano spontaneamente, per cui essi stessi stabilivano la quantità di aria necessaria per la respirazione. Dopo un'ora dall'incannulazione si procedeva alla somministrazione per via orale (mediante sondaggio gastrico) dei composti di formula generale (I) alle dosi comprese tra 20 e 40 mg solubilizzati in acqua distilata.
Ciascuna dose di farmaco venne somministrata a 5 animali.
Gli animali di controllo 8 ricevevano solo acqua. La determinazione della quantità di secreto venne effettuata dopo 1-2 ore e 4 ore dalla somminstrazione. I risultati conseguiti riassunti in tabella 2, documentano che i composti di formula generale (I) non presentano attività espettorante.
Attività mucolitica
La sperimentazione fu condotta in vitro utilizzando il metodo descritto da Morandini e coli. (Lotta contro la tubercolosi 47 n. 4, 1977). Utilizzando un tromboelastografo si seguirono le variazioni indotte dai composti di formula (I) e dall'acetilcistena sulle proprietà Teologiche dell'escreato umano. I risultati conseguiti, riassuti in taoella 3, documentano che i composti di formula (I) inducono una riduzione della densità dell'escreato umano di intensità superiore a quella dell'acetilcisteina.
(I) sono dotati di attività antitosse per somministrazione unica alla dose di 200 mg/kg-1 a — 1 ora dal test.
TABELLA 2
Effetto di composti di formula (I) sulla secrezione bronchiale
Composti
Variazioni percentuali + e.s. del secreto bronchiale rispetto ai valori basali ai seguenti tempi dalla somministrazione 1 ora 2 ore 4 ore controllo
(H20)
+ 1,2
0,04
+2,1
± 0,04
+3,2 ±
0,05
(1)
+0,9
±
0,05
+2,1
± 0,01
+ 3,8 ±
0,06
(2)
+0,8
0,03
+ 1,2
±0,04
+ 2,5 ±
0,07
(3)
+0,3
0,05
+0,9
± 0,05
+ 1,4 ±
0,08
(4)
+0,8
0,03
+ 1,9
± 0,06
+ 3,0 ±
0,04
(5)
+0,9
0,06
+ 1,7
± 0,05
+3,2 ±
0,06
(6)
+0,5
0,04
+ 1,0
±0,06
+ 1,9 ±
0,04
n = 6 animali per gruppo.
TABELLA 3
Attività mucolitica in vitro dei composti di formula generale 30 (I) e dell'acetilcisteina: modificazioni della densità dell'escreato umano
Effetto sull'attività ciliare La capacità dei composti di formula (I) di influenzare la motilità ciliare è stata studiata osservando al microscopio il movimento ciliare in anelli tracheali di ratto immersi in soluzioni dei composti in esame.
Tale tecnica permette di evidenziare, in funzione della concentrazione e del tempo, il blocco del movimento ciliare operato dalle sostanze in esame che è espressione dell'allontanamento del muco dall'epitelio ciliato.
Per sostanze da usarsi in soluzioni, il suddetto blocco non deve avvenire in tempi inferiori a 15 minuti di contatto.
Le sostanze di formula (I) in soluzione acquosa al 2% hanno determinato il blocco dell'attività ciliare in tempi compresi tra 18 e 20 minuti.
Attività antitosse L'irritazione tossigena veniva indotta nella cavia mediante nebulizzazione di una soluzione di acido citrico al 10% con l'ausilio di un apparecchio aerosol mantenuto a pressione costante con aria compressa. L'animale veniva disposto in una camera di vetro che era collegata con un dispositivo di registrazione elettrica atto a conteggiare automaticamente i colpi di tosse.
Il periodo di esposizione all'aerosol tossigeno durava 10 minuti. L'animale veniva sottoposto ad una prova di controllo 7 giorni prima della somministrazione orale dei prodotti alla dose di 200 mg/kg. I risultati di alcuni esperimenti effettuati in paragone ad animali di controllo, riportati in tabella 4 documentano che i composti di formula generale
Caduta percentuale ± e.s. del tracciato rispetto all'ampiezza massima (X) dopo ag-35 giunta di 1 mi di una soluzione al 10% dei composti alle diluizioni indicate.
Composti 1/30 1/60
(1)
75
60
(2)
86
65
(3)
85
65
(4) '
82
60
(5)
78
57
(6)
75
55
Acetilcisteina
75
22
50
(X) Indice di attività mucolitica.
Come dimostrato sperimentalmente, i composti della presente invenzione modificano positivamente le proprie-55 tà Teologiche dell'escreato. Esaminando i risultati ottenuti si rileva una diminuzione della densità dell'escreato alle dosi maggiori o diluizioni minori e alle dosi minori o diluizioni maggiori sempre superiore a quella dell'acetilcisteina. Nessun composto aumento d'altro lato la secrezione bronchiale 60 né d'altro canto è capace di bloccare il movimento ciliare dell'epitelio di anelli tracheali in tempi inferiori a quelli consentiti.
TABELLA 4 Azione antitosse nella cavia
N.
animali
Prodotto dose
Colpi di tosse prima del dopo il trattamento trattamento
Inibizione %
10
-
45
44
3
6
1
61
39
37
6
2
55
30
46
6
3
60
31
49
6
4
62
30
52
6
5
54
28
49
6
6
49
25
49
N. dei colpi di tosse e percentuale di inibizione tra prima e dopo il trattamento con i prodotti di formula generale (I).
Rientra nell'ambito della presente invenzione l'uso terapeutico degli esteri di formola (I) per la cura delle affezioni delle vie bronchiali, comprendente la somministrazione per via orale o parenterale a pazienti che ne necessitano di una quantità terapeuticamente efficace di un estere di formula generale (I).
Tale metodo comprenderà generalmente la somministrazione per via orale o parenterale di circa 15-70 mg/kg di peso corporeo/giorno di estere del guaiacolo di formula generale (I), sebbene dosi minori o maggiori di quelle indicate potranno venir somministrate in base al discernimento del medico curante in base all'età, peso, condizioni generali e quadro patologico del paziente trattato.
In pratica gli esteri del guaiacolo vengono somministrati oralmente o parenteralmente, in qualsiasi delle usuali forme farmaceutiche che vengono preparate mediante procedure convenzionali, ben note agli esperti di queste tecniche. Queste forme comprendono forme di dosaggio unitario orale, sia solide che liquide, come ad esempio pastiglie, capsule, soluzioni, sciroppi e simili, e forme iniettabili quali ad esempio soluzioni sterili per ampolle e fiale. Di seguito venósi 035
gono forniti alcuni esempi non limitativi di composizioni atte alla somministrazoine orale e parenterale.
Formulazioni farmaceutiche
In tutte le formulazioni che seguono il «composto attivo» è esemplificativamente, il p-(2-tenoilmercaptopropionil glicilossi) acetammido benzene.
Fiale per aerosol o per via intramuscolare Ogni fiala contiene:
composto attivo g
0,40
sodio metabisolfito mg
10
acqua distillata apirogena mi
3
Sciroppo
composto attivo g
4,0
sorbitolo 70%
g
15
saccarosio g
50
etanolo ml
1
p-idrossibenzoato mg
0,2
essenze aromatizzanti ml
0,5
acqua distillata q.b.a. 100
saccarina g
0,20
Supposte adulti
composto attivo g
0,40
sodio metabisolfito g
0,020
eccipienti q.b.a 1 supposta
Supposte pediatriche
glicina guaiacil composto attivo g
0,20
sodio metabisolfito g
0,010
eccipienti q.b. a 1 supposta
Supposte lattanti
composto attivo g
0,10
sodio metabisolfito g
0,005
eccipienti q.b. a 1 supposta
Bustine monodosi g
Composizione per 100 g:
composto attivo g
3,80
saccarina g
0,20
aroma arancia g
0,5
liofilizzato d'arancia g io saccarosio q.b. a g 100
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
V
Claims (10)
- 6510352RIVENDICAZIONI 1. Estere della 2-tenoilmercaptopropionil glicina di formula (I)fH3c0s-chrc0nh-ch2-c00rÖ-(I)in cui R è un radicale scelto nel gruppo costituito da p-acet-ammidofenil, p-propilossicarbonile fenil e o-alchilossicarbo-nile fenil in cui il radicale, ossialchilico contiene 1-4 atomi di carbonio. *
- 2. Estere secondo la rivendicazione 1, in cui il radicale ossialchilico contenente 1-4 atomi di carbonio è metossi.
- 3. Estere secondo la rivendicazione 1, in cui il radicale ossialchilico contenente 1-4 atomi di carbonio è etossi.
- 5. Quale estere secondo la rivendicazione 1, p-(2-tenoil-mercaptopropionil glicilossi) acetammido benzene.
- 6. Quale estere secondo la rivendicazione 1, o-(2-tenoil-mercaptopropionil glicilossi) benzoato di metile.
- 7. Quale estere secondo la rivendciazione 1, o-(2-tenoil-mercaptopropionil glicilossi) benzoato di etile.
- 8. Quale estere secondo la rivendicazione 1, o-(2-tenoil-mercaptopropionil glicilossi) benzoato di propile.
- 9. Quale estere secondo la rivendicazione 1, o-(2-tenoil-mercaptopropionil glicilossi) benzoato di butile.
- 10. Procedimento per la preparazione di un estere della 2-tenoiImerçaptopropionil glicina di formula generale (I)ch30s-ch-c0nh-ch2c00r(I)in cui R è un radicale scelto nel gruppo costituito da p-acet-ammido benzile, p-propilossicarbonile e o-alchilossicarbonile in cui il radicale ossialchilico contiene 1-4 atomi di carbonio, comprendente gli stadi di:(a) far reagire 2-tenoilmercaptopropionil glicina con un alchil cloroformiato di formula generale C1COOR' in cui R' è alchile avente da 1 a 4 atomi di carbonio, con ottenimento della corrispondente anidride mista; e(b) far reagire l'anidride mista dello stadio (a) con un idrossi benzene sostituito scelto nella classe costituita da p-idrossibenzeneacetammide, p-idrossibenzoato di propile e o-idrossibenzoato di alchile in cui il radicale alchilico ha 1-4 atomi di carbonio.
- 11. Composizione farmaceutica ad attività mucolitica e antiinfiammatoria, caratterizzata dal fatto che in qualità di principio attivo contiene un estere della 2-tenoilmercaptopropionil glicina secondo la rivendicazione 1 di formula generale (I):f H3cos-ch-conh-ch2coor(Din cui R è un radicale scelto nel gruppo costituito da p-acet-ammido benzile, p- propilossicarbonile e o-alchilossicarbo-nile in cui il radicale ossialchilico contiene 1-4 atomi di carbonio ed un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
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