JP6602297B2 - ジフェニルオキシアルキルアミン誘導体およびアリールオキシアルキルアミン誘導体、薬学的組成物、慢性肺炎症性疾患を治療、予防、または阻止するための前記薬学的組成物の使用、ならびにそのような疾患を治療または予防するための方法 - Google Patents
ジフェニルオキシアルキルアミン誘導体およびアリールオキシアルキルアミン誘導体、薬学的組成物、慢性肺炎症性疾患を治療、予防、または阻止するための前記薬学的組成物の使用、ならびにそのような疾患を治療または予防するための方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、重要な生物活性を有する、構造的にメキシレチンに類似したジフェニルオキシアルキルアミン誘導体およびアリールオキシアルキルアミン誘導体に関する。そのような類似体は、原型薬であるメキシレチンと比較して、呼吸器平滑筋に対するより高度の弛緩効力、および肺組織における顕著な抗炎症作用を示した。重要なこととして、本発明の誘導体は、原型薬ならびに原型薬と同じ薬効分類の他の薬物に存在する望ましくない副作用を伴わない。
以下の式(I)によって表され、商標名メキシチール(Mexitil)(登録商標)として登録されているメキシレチン、2-(2-アミノプロポキシ)-1,3-ジメチルベンゼンは、局部麻酔薬リドカインに相当するものであり、心不整脈をコントロールするため(Campbell, 1987)、ならびに神経障害性疼痛(Jarvis et al., 1998)および治療困難な頭痛(Marmura et al., 2008)を含む種々の原因による疼痛を緩和するために、臨床で経口的に用いられる。
[本発明1001]
それぞれ以下の式(II)および(III)によって表される化合物または無機酸もしくは有機酸によって形成されるその塩の1つによって特徴づけられる、ジフェニルオキシアルキルアミン誘導体およびアリールオキシアルキルアミン誘導体:
式中、
‐置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR12は、1つ(または複数)のH、CH 3 、OH、CF 3 、アルコキシド、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状および/もしくは環状アルキルラジカル、ベンジル基、フェニル、アルケンもしくはアルキン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、または非環状系におけるもしくは環状系において複素環を形成している酸素官能基によって特徴づけられてもよく、それらにはアセトアミドおよびニトロ基として電子供与性基および電子吸引性基が含まれ;
‐置換基R10およびR11は、H、CH 3 、直鎖状もしくは分枝状および/もしくは環状アルキルラジカル、ベンジル基、フェニル、アルケンもしくはアルキン、または非環状系におけるもしくは環状系において複素環を形成している酸素官能基によって表されてもよく、
‐「n」は、スペーサーとしての1〜4個の炭素原子によって形成されうる;
式中、
‐置換基R1およびR2は、1つ(または複数)のH、CH 3 、直鎖状もしくは分枝状および/もしくは環状アルキルラジカル、ベンジル基、フェニル、アルケンもしくはアルキン、非環状系におけるもしくは環状系において複素環を形成している酸素官能基によって特徴づけられてもよく;
‐置換基R3は、CH 3 、直鎖状または分枝状および/または環状アルキルラジカル、ベンジル基、フェニル、アルケンまたはアルキンによって特徴づけられてもよく;
‐R4、R5、R6、R7およびR8は、H、CH 3 、OH、直鎖状もしくは分枝状および/もしくは環状アルキルラジカル、ベンジル基、フェニル、アルケンまたはアルキン、エーテル、チオエーテル、ハロゲン、アミンおよびアルキルアミンによって表されてもよく、それらには電子供与性基および電子吸引性基が含まれ、該電子供与性基および電子吸引性基は好ましい態様の説明において定義されており、
‐「n」は、スペーサーとしての1〜4個の炭素原子によって形成されうる。
[本発明1002]
好ましい化合物が以下の構造から選択される、本発明1001の誘導体:
[本発明1003]
本発明1001において定義された誘導体または無機酸もしくは有機酸によって形成されたその塩の1つのうちの少なくとも1つと、薬学的に許容される担体とを含有することを特徴とする、薬学的組成物。
[本発明1004]
本発明1001において定義された誘導体または無機酸もしくは有機酸によって形成されたその塩の1つのうちの少なくとも1つを含み、錠剤、カプセル剤、再構成用の粉剤、経口液剤、経口懸濁剤、または吸入液剤として製剤化することができる、本発明1003の薬学的組成物。
[本発明1005]
錠剤、カプセル剤および再構成用の粉剤の形態にある前記組成物が、崩壊剤;流動促進剤;結合剤、希釈剤、香味剤、着色剤、甘味料または潤滑剤からなる群より選択される作用物質を含有することを特徴とする、本発明1004の薬学的組成物。
[本発明1006]
経口液剤の形態にある前記組成物が、酸化防止剤、保存料、pH矯正剤、香味剤、着色剤、甘味料、溶解補助剤または溶媒からなる群より選択される作用物質を含有することを特徴とする、本発明1004の薬学的組成物。
[本発明1007]
経口懸濁剤の形態にある前記組成物が、懸濁化剤、酸化防止剤、保存料、pH矯正剤、甘味料、香味剤、着色剤または溶媒からなる群より選択される作用物質を含有することを特徴とする、本発明1004の薬学的組成物。
[本発明1008]
吸入液剤の形態にある前記組成物が、等張化剤、界面活性剤、pH矯正剤または溶媒からなる群より選択される作用物質を含有することを特徴とする、本発明1004の薬学的組成物。
[本発明1009]
好ましい化合物が、本発明1002において定義された構造から選択される、本発明1003または1004の薬学的組成物。
[本発明1010]
前記組成物の使用によって特徴づけられる、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)を含む肺炎症性疾患を治療、予防、または阻止するための薬学的組成物の使用。
[本発明1011]
本発明1003〜1009のいずれかにおいて定義された組成物の薬理学的有効量を任意の投与経路を通じて投与する段階を含む、肺炎症性疾患を治療、予防、または阻止する方法。
表1:パッチクランプシステムで評価した、GH3細胞におけるメキシレチンならびにジフェニルオキシアルキルアミンおよびアリールオキシアルキルアミンのクラス由来の類似体によって明示されたナトリウム電流の阻害の効果比較。
メキシレチン分子の適した構造的改変の結果として、抗炎症特性および気管拡張特性を有する類似体が得られたことが、本発明者らによって観察された。1つの重要な局面は、そのような誘導体は、GH3細胞において「パッチクランプ」手法を用いた電気生理学的アッセイにて見られるように、原型薬とは異なってナトリウムチャンネルに対する活性が低いことである。これらのデータに基づき、本発明は、局部麻酔活性および抗不整脈活性を伴わないジフェニルオキシアルキルアミン誘導体およびアリールオキシアルキルアミン誘導体(例えば本発明によって開示されるジフェニルオキシアルキルアミン誘導体およびアリールオキシアルキルアミン誘導体)の局所投与または全身投与による、気道の閉塞および炎症と関係のある疾患(例えば喘息およびCOPD)の治療のための新規の治療方法を提唱する。
式中、
‐置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR12は、1つ(または複数)のH、CH3、OH、CF3、アルコキシド、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状および/もしくは環状アルキルラジカル、ベンジル基、フェニル、アルケンもしくはアルキン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、または非環状系におけるもしくは環状系において複素環を形成している酸素官能基によって特徴づけられてもよく、それらにはアセトアミドおよびニトロ基として電子供与性基および電子吸引性基が含まれる;
‐置換基R10およびR11は、H、CH3、直鎖状もしくは分枝状および/もしくは環状アルキルラジカル、ベンジル基、フェニル、アルケンもしくはアルキン、または非環状系におけるもしくは環状系において複素環を形成している酸素官能基によって表されてもよい。
‐「n」は、スペーサーとしての1〜4個の炭素原子によって形成されうる;
式中、
‐置換基R1およびR2は、1つ(または複数)のH、CH3、直鎖状もしくは分枝状および/もしくは環状アルキルラジカル、ベンジル基、フェニル、アルケンもしくはアルキン、非環状系におけるもしくは環状系において複素環を形成している酸素官能基によって特徴づけられてもよい;
‐置換基R3は、CH3、直鎖状または分枝状および/または環状アルキルラジカル、ベンジル基、フェニル、アルケンまたはアルキンによって特徴づけられてもよい;
‐R4、R5、R6、R7およびR8は、H、CH3、OH、直鎖状もしくは分枝状および/もしくは環状アルキルラジカル、ベンジル基、フェニル、アルケンまたはアルキン、エーテル、チオエーテル、ハロゲン、アミンおよびアルキルアミンによって表されてもよい。それらには電子供与性基および電子吸引性基が含まれる。当該電子供与性基および電子吸引性基は、好ましい態様の説明において定義されている。
‐「n」は、スペーサーとしての1〜4個の炭素原子によって形成されうる。
本明細書において示される例は、本発明の範囲を例示することのみを意図しており、本発明の範囲を限定することは意図していない。
出発材料である置換型フェニル-フェノール(29.38mmol)を、炭酸ナトリウム(1〜5当量)および触媒量のヨウ化カリウムとともにアセトン中に溶解させた。事前に還流させた後に、クロロアセトンの溶液(1〜3当量)を0.5〜2時間かけて添加し、2〜5時間にわたって還流下に保った。溶媒を乾燥するまで蒸発させて、その後に水の添加(30mL)および酢酸エチルによる抽出を行った。有機相を乾燥および蒸発させて、黒ずんだ油状物の形態にある第1の中間体を得た(70〜90%)。
適切に置換されたフェノール誘導体(24.88mmol)を、炭酸カリウム(1〜5当量)および触媒量のヨウ化カリウムとともにアセトン中に溶解させた。還流下で、アセトンにクロロアセトンの溶液(1〜3当量)を0.5〜2時間かけて添加し、この条件をさらに2〜5時間にわたって保った。続いて、水を添加し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、黒ずんだ油状物の形態にある第1の中間体を得た(70〜95%)。
A.方法および評価
マウスから得た下垂体GH3細胞を、10%ウシ胎仔血清、ペニシリン(100 U/ml)およびストレプトマイシン(100μg/ml)を含有するRPMI 1640培地中で増殖させた。細胞は、5% CO2を含む加湿雰囲気下にて37℃に保ち、使用する1〜2前にスライドで増殖させた。GH3細胞におけるイオンチャンネル電流を、以前に記載された通りの「パッチクランプ」法(Neher et al., 1992)に従って記録した。付着細胞を含むスライドを、顕微鏡に接続されたチャンバー内に入れ、以下の組成(mM):NaCl(150)、KCl(5)、MgCl2(1)、CaCl2(0.01)EGTA(1)、HEPES(10)、BaCl2(2)およびCdCl2(0.1)を有する生理食塩水を連続的に注入した。溶液のpHは室温でNaOH溶液を用いて7.4に調整した。位相差モードにした倒立顕微鏡(Axiovert 100、Carl Zeiss、Oberkochem、Germany)によって細胞を観察した。ギガオーム単位のシール抵抗(10GΩを上回る)を有する「ホールセル」構成での電位固定記録を、Axopatch-1D増幅器(Axon instruments、San Mateo、CA)を用いて得た。被験化合物を伴うかまたは伴わない生理食塩水中でナトリウム電流を記録した。直列抵抗はすべての実験で6〜10 MΩであり、この際、ピペットには以下の組成(mM):KCl(150)、NaCl(5)、MgCl2(1)、HEPES(10)およびEGTA(0.1)を有する細胞内生理食塩水を充填した。生理食塩水のpHは室温でNaOH溶液を用いて7.4に調整した。膜パッチの破裂から15分後にイオン電流の記録を開始した。パルスプロトコールおよびデータ収集はインターフェース(Axon Instruments、Palo Alto、CA)によって制御し、Clampex 9ソフトウェアを用いて収集した。ナトリウム電流の記録には1kHzのフィルター処理を行い、8kHzでサンプリングを行った。直列抵抗の26%前後は電子的に補償した。薬物は重力によりチャンバーに適用した。注入速度は0.8〜1.1ml/分に維持し、槽の容積はおよそ50μlであった。
結果は平均値±標準誤差として表現した。統計学的差異は、分散分析の検定を用い、その後にStudent-Newman-Keuls検定を用いることによって判定した。0.05以下のp値を有意とみなした。
表1は、標的細胞におけるナトリウム電流を50%阻害しうる物質の濃度(IC50)を示している。パッチクランプ法により、ラット下垂体細胞(GH3細胞株)の脱分極(-90 mVから60 mVに)によってナトリウム電流が生じ、それがテトロドトキシンによる前処置によって濃度依存的な形式(IC50=304 nM)で阻害され(データは提示せず)、一方、原型薬物質であるメキシレチンはナトリウム電流の遮断に関して278μMのオーダーにあるIC50を示すことが見いだされた。表1はまた、類似の化合物も、メキシレチンとのコインキュベーションによって示されたものよりも178〜1208倍高いIC50値を示したことを示している。
A.方法および評価
この特許出願に関する動物にかかわるすべての実験手順は、Oswaldo Cruz Foundationの動物使用倫理委員会(Ethics Committee on Animal Use)による承認を得た(CEUA License-LW-23/10)。
調べた群の平均値±標準誤差は、分散分析(ANOVA)を用い、その後にStudent-Newman-Keuls検定を用いることによって統計学的に分析した。0.05以下のp値を有意とみなした。
表2は、化合物JME-173およびJME-207が、ムスカリン作動薬であるカルバコール(10μM)によって誘導されるラット気管輪の収縮応答を遮断する上で同等の効果を有し、IC50値がそれぞれ44.4μMおよび40.9μMであったことを示している。JME-173およびJME-207(100μM)による10分間の前処置により、ムスカリン性収縮の阻害レベルはそれぞれ98%および93%のオーダーに達した。これらの類似体は、同じ条件下において濃度466.4μMで応答の50%を阻害し(IC50)、濃度1000μMでムスカリン性収縮の約88%の遮断に達した原型薬メキシレチンと比べて効力が約10倍高かった。
A.方法および評価
呼吸器平滑筋に対する弛緩効果について評価するために、以前に記載された通りに(Coelho et al., 2008)、ラット気管を得て、単離器官槽内で維持した。続いて気管区域を濃度2.5μMのカルバコールによって事前に収縮させ、種々の濃度の被験化合物による処置に供した。結果はすべて、カルバコールによって生じる収縮に対する割合(%)として表現した(Coelho et al., 2008)。
調べた群の平均値±標準誤差は、分散分析(ANOVA)を用い、その後にStudent-Newman-Keuls検定を用いることによって統計学的に分析した。0.05以下のp値を有意とみなした。
図1は、化合物JME-173およびJME-207の弛緩効果を、原型薬化合物であるメキシレチンと比較して示している。単離された気管輪系において、カルバコールによる事前収縮の条件でメキシレチンの添加(10μM〜100mM)が弛緩を引き起こし、それは原型薬メキシレチンの濃度の上昇に伴って増大し、40%±3%(n=10)という最大弛緩効果を達成したことが観察された。これに対して、JME-173およびJME-207(10μM〜10mM)による処置は、それぞれ118%±21%(N=11)(平均値±SEM)および111%±8%(N=9)という最大弛緩をもたらした。これらの条件下で、メキシレチン、JME-173およびJME-207に関する弛緩のEC50値は、それぞれ146.4mM±39.2mM(平均値±SEM;N=10)、3.1mM±0.8mM(N=9)および1.0mM±0.3mM(N=8)であった。これらの知見は、これらの類似体の弛緩効力が、この標本において原型薬によって明示されたものよりも有意に高いことを示している。より具体的には、化合物JME-173およびJME-207は、この順序で、弛緩誘導物質としてメキシレチンの47倍および146倍高い効力を有した。これらの結果は、これらの類似体が気道痙攣のコントロールにおいて治療的用途を有するという解釈を補強するものである。
A.方法および評価
この試験には、Fundacao Oswaldo Cruzの実験動物飼育センターから入手した体重200〜250gの雌雄両方のウィスターラットを用いた。以前に記載された通りに(da Costa et al., 2007)、第0日および第7日に、50μgのオボアルブミンおよび5 mgの水酸化アルミニウムを含有する混合物の背部皮下組織への注射により、ラットを感作させた。初回感作から第14日後に気管の摘出のために動物を屠殺した。30分間の安定化期間の後に、標本の応答の実現性および再現性を検証するために、気管輪をまずカルバコール(2.5μM)によって収縮させた。
気管輪を種々の濃度のJME-173(3〜30μM)または担体(0.9% NaCl)に30分間曝露し、その後にオボアルブミン(100μg/ml)によって誘発される収縮応答を誘発させた。サルメテロール(30μM)を参照処置として用いた。応答は、少なくとも5つの気管区域の平均値±標準誤差として表現した。結果はすべて、2.5μMのカルバコールによって生じる収縮に対する割合(%)として表現した。
調べた群の平均値±標準誤差は、分散分析(ANOVA)を用い、その後にStudent-Newman-Keuls検定を用いることによって統計学的に分析した。サルメテロールによる処置に関して得られたデータの統計学的評価は、StudentのT検定を用いて行った。0.05以下のp値を有意とみなした。
図2Aは、アレルゲンの添加によって誘導される収縮応答に対する化合物JME-173の濃度依存的な抗痙攣効果を示している。JME-173は濃度8.3μMでアナフィラキシー性収縮応答の50%を阻害すること(EC50)が観察された。30μMのJME-173による処置後に、この応答は完全に阻害された。重要なこととして、同じ濃度(30μM)のサルメテロールによって示された遮断は52%に過ぎなかった(図2B)。これらの知見は、JME-173が、アナフィラキシー性収縮を遮断する上でサルメテロールよりも効力が高いことを実証している。また、カルバコール誘導性収縮に対してこの化合物によって示された遮断と比較して、アナフィラキシー性収縮系におけるJME-173の抗痙攣活性が大きいことも明らかになった。
A.方法および評価
この試験に関しては、以前に報告された通りに(Beaven et al., 1987)、RBL-2H3株のマスト細胞を用いた。15%ウシ胎仔血清、ペニシリン(100 IU/ml)およびストレプトマイシン(0.1 mg/ml)を加えたD-MEM培地中で細胞を維持し、コンフルエントに達するまで37℃および5% CO2雰囲気下のオーブン内に置いた。続いて細胞をトリプシンを用いてプレートから解離させ、1000rpmで5分間遠心処置した上で、48ウェルプレート内に1ウェル当たり細胞125,000個の密度で分配した。細胞を、培養のために用いたのと同じ培地中に希釈したモノクローナルDNP特異的IgE(1μg/mL)によって感作させ、オーブン内に20時間維持した。この期間の後に、細胞をタイロード-ゼラチンで洗浄し、種々の濃度のJME-173、JME-207、JME-209またはメキシレチンによる60分間の処置に供した。続いて、DNP-BSA(10ng/ml)とのインキュベーションをさらに60分間の期間にわたって行った。この期間の後に、10μLの上清を各ウェルから収集し、96ウェルプレートに添加した。細胞を200μLの0.1% Triton X-100によって溶解させ、各プレートの溶解物の10μLを96ウェルプレートに添加した。続いて、β-ヘキソサミニダーゼ酵素の基質40μLを試料に添加した。40分間の反応の後に、反応停止溶液(0.2Mグリシン)を添加して比色反応を生じさせ、それを分光光度計によって測定した(λ=405nm)。
結果は阻害率として表現した。統計学的差異は、分散分析の検定を用い、その後にStudent-Newman-Keuls検定を用いることによって判定した。0.05以下のp値を有意とみなした。
リドカインなどのいくつかの局部麻酔薬は、IgEによって媒介される機序またはIgEによって媒介されない機序によって誘導されるマスト細胞の脱顆粒を、カルシウムチャンネルを遮断することによって阻害する(Yanagi et al., 1996)。本発明者らの結果により、化合物メキシレチンも、100μM〜1000μMの範囲にわたる濃度でマスト細胞のアナフィラキシー性脱顆粒を阻害することが示された(図3)。この同じ図は、試験した類似体であるJME-173、JME-207およびJME-209が、アレルゲンへの曝露によって引き起こされるマスト細胞の脱顆粒を遮断する上で同等の効果を有するが、メキシレチンと比較すると試験した類似体の方が効力が高いことを明示している。
A.方法および評価
Fundacao Oswaldo Cruzの実験動物飼育センターから入手した体重18〜20gの雌雄両性のA/Jマウスを用いた。
結果は平均値±標準誤差として表現した。統計学的差異は、分散分析の検定を用い、その後にStudent-Newman-Keuls検定を用いることによって判定した。0.05以下のp値を有意とみなした。
図4は、メサコリン誘発刺激(12〜50 mg/ml)によって誘導されるPenh増大応答(肺抵抗の増大を示す)に対する、JME-209(30および100 mg/kg、経口)または担体(0.9% NaCl)による処置の効果を、処置から1時間後および3時間後の時点に関して示している。処置から1時間後に実施した分析では、用いたいずれの用量(30および100 mg/kg)でも、コリン作動性気管支痙攣の遮断がわずかにみられた。メサコリンによる刺激応答の試験を処置から3時間後に同じく行った場合には、遮断活性は最高用量のみで示され、このことはこの化合物が、物質を用量100 mg/kgで経口投与した場合に少なくとも3時間の作用時間を有することを示唆している。
A.方法および評価
Fundacao Oswaldo Cruzの実験動物飼育センターから入手した雄性A/Jマウス(18〜20g)を実験に用いた。この試験に用いた感作および抗原誘発刺激の手順は、図6に示した実験プロトコールに従った。マウスは、オボアルブミン(OVA)(50μg)(グレードV;Sigma、St. Louis、MO、USA)と水酸化アルミニウム(5 mg)の混合物を第0日に皮下投与し、第14日に追加投与(同じ懸濁液を腹腔内投与)を行うことによって事前に感作させた。OVA(25μg/25μlの滅菌0.9% NaCl)の鼻腔内滴注投与を第14日、21日、28日および35日に行い、最後の誘発刺激から24時間後に過敏性分析を行った。図6に示されているように、JME-141、JME-173、JME-207およびJME-188による処置は、第28日および第35日のみに、OVAによる誘発刺激の1時間前に30分間の噴霧によって実施した。すなわち、分析する各々の化合物の治療作用を反映するように、処置は喘息機構の導入後に行った。
結果は平均値±標準誤差として表現した。統計学的差異は、分散分析の検定を用い、その後にStudent-Newman-Keuls検定を用いることによって判定した。0.05以下のp値を有意とみなした。
図7に示されているように、化合物JME-141、JME-173、JME-207およびJME-188(2%)によるマウスの30分間の噴霧処置を、アレルゲン誘発刺激の第3週から開始したところ、担体のみ(Tween-80、0.2%)による処置を行って抗原による感作および誘発刺激を行ったマウスで観察された気道の過敏性の機構が消失した。この阻害は、メサコリンの曝露後に観察された肺エラスタンスの増加と同じく、肺抵抗増大応答にも有効であることが見いだされた。
A.方法および評価
Fundacao Oswaldo Cruzの実験動物飼育センターから入手した雄性A/Jマウス(18〜20g)を実験に用いた。この試験に用いた感作手順、抗原誘発刺激および処置は、図6に示した実験プロトコールに従った。粘液および気管支周囲線維症の定量のために、以前に報告および検証がされている実験プロトコール(Serra et al., 2012)に従って組織学的手法を用いた。
結果は平均値±標準誤差として表現した。統計学的差異は、分散分析の検定を用い、その後にStudent-Newman-Keuls検定を用いることによって判定した。0.05以下のp値を有意とみなした。
アレルゲン誘発刺激の第3週目から開始した濃度0.5%、1%または2%のJME-173による30分間の噴霧処置により、この化合物の抗喘息効果が確かめられた(図10)。
A.方法および評価
Fundacao Oswaldo Cruzの実験動物飼育センターから入手した雄性A/Jマウス(18〜20g)を実験に用いた。マウスにハロタンエアロゾル(Cristalia、SP、Brazil)によって麻酔を施して、LPS(25μg/25μl 0.9% NaCl、滴注)または0.9% NaCl(25μl)(陰性対照)の鼻腔内投与を行った。マウスに対して、LPSの滴注の1時間前にJME-209(30および100 mg/kg、経口)による前処置を行い、誘発刺激から18時間後に気腔における白血球動員に対する処置の影響の分析を行った。気管支肺胞洗浄液の入手、ならびにこの流出液中の総白血球および種々の白血球の計数は、以前に記載された通りに行った(Kummerle et al., 2012)。すなわち、LPS滴注から18時間後に、チオペンタール(500 mg/kg)による終末麻酔を用いてマウスを屠殺した。続いて、それらの気管を切開してカニューレを挿入した。気管支肺胞洗浄(BAL)は、EDTA(10mM)を含有する800μlのPBSによる3回の連続洗浄によって行った。続いて洗浄液を遠心処置(1500rpm‐10分間)に供し、細胞「ペレット」を容積0.5 mlのPBS/10 mM EDTA溶液中に再懸濁させた。洗浄液由来の総白血球をNeubauerチャンバー内で光学顕微鏡検査(100倍)によって計数し、洗浄液由来の細胞懸濁液のアリコートをTurk液中に希釈した(1:40)。種々の白血球の計数は、細胞遠心処置を行い、それをメイ-グリュンワルド-ギムザ染色して油浸対物レンズ(1000倍)を用いて評価することによって行った(Kummerle et al., 2012)。
結果は平均値±標準誤差として表現した。統計学的差異は、分散分析の検定を用い、その後にStudent-Newman-Keuls検定を用いることによって判定した。0.05以下のp値を有意とみなした。
エンドトキシンによって引き起こされるこの急性肺炎症のモデルにおいて、LPS(25μg/匹)の1時間前に投与されたJME-209(30および100 mg/kg、経口)による処置は、気管支肺胞腔における白血球浸潤を阻害し、特に好酸球および好中球のレベルを低下させたが、単核球の数の増加を有意には変化させなかった(図13)。
A.方法および評価
Fundacao Oswaldo Cruzの実験動物飼育センターから入手した雄性A/Jマウス(18〜20g)を実験に用いた。マウスをチャンバーに入れ、4本のフィルター付きタバコ(商標)からの煙100 mlを加えた雰囲気下に1分間ずつ4日連続して曝露した。対照マウスは、タバコの煙の代わりに等容積の周囲空気を用いる条件に曝露した(Castro et al., 2009)。
結果は平均値±標準誤差として表現した。統計学的差異は、分散分析の検定を用い、その後にStudent-Newman-Keuls検定を用いることによって判定した。0.05以下のp値を有意とみなした。
マウスで確立されたタバコの煙による急性肺炎症のこのモデル(Castro et al., 2009)において、煙による誘発刺激の1時間前のJME-209(30および100 mg/kg、経口)による処置は、気管支肺胞腔における白血球の蓄積を有意に阻害し、一方、デキサメタゾン(3 mg/kg、経口)による処置は無効であった(図15)。
(1)錠剤、カプセル剤、再構成用の粉剤;
(2)経口液剤;
(3)経口懸濁剤;または
(4)吸入用の液剤
として製剤化することができる。
Claims (12)
- 以下の式(II)または(III)によって表される化合物、または無機酸もしくは有機酸によって形成されたその塩の1つのうちの少なくとも1つと、薬学的に許容される担体とを含有する、薬学的組成物であって、肺炎症性疾患の治療、予防、または阻止のために使用される薬学的組成物:
式中、
‐置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、H、CH3、OH、CF3、アルコキシド、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状アルキル基、ベンジル基、フェニル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アセトアミド、ニトロ基、シアノ基、アジド基、カルボキシル基、アミジン基、アルキルアミノ基、およびアミノ基からなる群より独立して選択され;
‐R12は、CH3であり;
‐置換基R10およびR11は、独立してH、CH3、または直鎖状もしくは分枝状アルキル基であり;
‐「n」は、1であり;
式中、
‐置換基R1およびR2は、独立して、H、CH3、または直鎖状もしくは分枝状アルキル基であり;
‐置換基R3は、CH3であり;
‐R4、R5、R6およびR7は、独立して、H、CH3、直鎖状もしくは分枝状アルキル基およびハロゲンからなる群より選択され;
‐R8は、Hである。 - 錠剤、カプセル剤、再構成用の粉剤、経口液剤、経口懸濁剤、または吸入液剤として製剤化することができる、請求項1または2に記載の薬学的組成物。
- 錠剤、カプセル剤および再構成用の粉剤の形態にある前記組成物が、崩壊剤;流動促進剤;結合剤、希釈剤、香味剤、着色剤、甘味料または潤滑剤からなる群より選択される作用物質を含有することを特徴とする、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 経口液剤の形態にある前記組成物が、酸化防止剤、保存料、pH矯正剤、香味剤、着色剤、甘味料、溶解補助剤または溶媒からなる群より選択される作用物質を含有することを特徴とする、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 経口懸濁剤の形態にある前記組成物が、懸濁化剤、酸化防止剤、保存料、pH矯正剤、甘味料、香味剤、着色剤または溶媒からなる群より選択される作用物質を含有することを特徴とする、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 吸入液剤の形態にある前記組成物が、等張化剤、界面活性剤、pH矯正剤または溶媒からなる群より選択される作用物質を含有することを特徴とする、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 肺炎症性疾患が、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項において定義された組成物の薬理学的有効量を任意の投与経路を通じて投与する段階を含む、肺炎症性疾患を治療、予防、または阻止する方法において使用するための薬学的組成物。
- 以下の式(II)によって表される化合物、または無機酸もしくは有機酸によって形成されるその塩の1つ、あるいは以下の式(III)によって表される化合物の塩:
式中、
‐置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立してH、CH3、OH、CF3、アルコキシド、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状アルキル基、ベンジル基、フェニル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アセトアミド、ニトロ基、シアノ基、アジド基、カルボキシル基、アミジン基、アルキルアミノ、およびアミノからなる群より独立して選択され;
‐R12は、CH3であり;
‐置換基R10およびR11は、独立してH、CH3、または直鎖状もしくは分枝状アルキル基であり;
‐「n」は、1であるが;
ただし、式(II)によって表される化合物は、
1-(1,1’-ビフェニル-4-イルオキシ)-2-プロパンアミン、
1-(3,5,4’-トリクロロ-1,1’-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-メチル-2-プロパンアミン、
1-(3,5-ジメチル-4’-クロロ-1,1’-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-メチル-2-プロパンアミン、
1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4’-クロロ-1,1’-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-メチル-2-プロパンアミン、
1-(1,1’-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-メチル-2-プロパンアミン、
1-(1,1’-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-プロピル-2-プロパンアミン、
1-(1,1’-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-エチル-2-プロパンアミン、および
1-(4’-ニトロ-1,1’-ビフェニル-4-イルオキシ)-N,N-ジメチル-2-プロパンアミン
ではなく、
式中、式(III)によって表される化合物の塩は、以下の構造から選択される:
。 - 請求項10において定義された式(II)によって表される化合物、または無機酸もしくは有機酸によって形成されたその塩、および請求項10において定義された式(III)によって表される化合物の塩の1つのうちの少なくとも1つ、または請求項11において定義された塩の形態にある化合物のうちの少なくとも1つと、薬学的に許容される担体とを含有する、薬学的組成物。
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