JP6602297B2 - ジフェニルオキシアルキルアミン誘導体およびアリールオキシアルキルアミン誘導体、薬学的組成物、慢性肺炎症性疾患を治療、予防、または阻止するための前記薬学的組成物の使用、ならびにそのような疾患を治療または予防するための方法 - Google Patents

ジフェニルオキシアルキルアミン誘導体およびアリールオキシアルキルアミン誘導体、薬学的組成物、慢性肺炎症性疾患を治療、予防、または阻止するための前記薬学的組成物の使用、ならびにそのような疾患を治療または予防するための方法 Download PDF

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Description

適用分野
本発明は、重要な生物活性を有する、構造的にメキシレチンに類似したジフェニルオキシアルキルアミン誘導体およびアリールオキシアルキルアミン誘導体に関する。そのような類似体は、原型薬であるメキシレチンと比較して、呼吸器平滑筋に対するより高度の弛緩効力、および肺組織における顕著な抗炎症作用を示した。重要なこととして、本発明の誘導体は、原型薬ならびに原型薬と同じ薬効分類の他の薬物に存在する望ましくない副作用を伴わない。
構造的にメキシレチンに類似している前述の誘導体は、遊離塩基またはその薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸塩の形態で用いられる、本発明の薬学的組成物の一部である。
本発明はまた、炎症性肺疾患（例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患（COPD））の治療および／または予防のための医薬としての薬学的組成物の使用も想定している。
さらに、本発明は、炎症性肺疾患（例えば喘息およびCOPD）を治療、予防、または阻止する方法であって、前記薬学的組成物の薬理学的有効量を任意の投与経路によって投与する段階を含む方法も提供する。
発明の背景
以下の式（I）によって表され、商標名メキシチール（Mexitil）（登録商標）として登録されているメキシレチン、2-(2-アミノプロポキシ)-1,3-ジメチルベンゼンは、局部麻酔薬リドカインに相当するものであり、心不整脈をコントロールするため（Campbell, 1987）、ならびに神経障害性疼痛（Jarvis et al., 1998）および治療困難な頭痛（Marmura et al., 2008）を含む種々の原因による疼痛を緩和するために、臨床で経口的に用いられる。
Figure 0006602297
特許US 3,659,019号およびUS 3,954,872号は、メキシレチンの構造および使用を記載している。不整脈をコントロールするためにメキシレチンを用いる薬学的製剤は、特許US 4,031,244号に記載がある。
メキシレチンは、速いナトリウムチャンネルを遮断することにより、自律神経系にはわずかしか干渉せずにプルキンエ網における活動電位の伝播を阻害することによって作用する（Monk et al., 1990）。メキシレチンは、経口的にも喘息患者において気道の弛緩を誘導することができ、このことは、喘息の薬理学的コントロールにおける治療的使用としての可能性を示唆している（Groeben et al., 1996）。しかし、この適用には、ナトリウムチャンネルの阻害薬としてのメキシレチンの作用が非常に強く、そのことが心血管毒性ならびに胃腸障害および中枢障害といった重篤な副作用と本来的に関係していることに起因する重大な制約がある（Campbell, 1987）。
肺はガス交換に中心的な役割を果たし、外部環境と直接的に接している。このため、呼吸器系のアレルギー障害、感染性障害および職業性障害は、ヒトが冒される疾患の中でも最も頻度が高く、しかも廃疾性が高いものの一つである（Saraiva et al., 2011）。喘息は、非特異的な気管支過敏性、および肺における顕著な好酸球性炎症性浸潤によって特徴づけられる。息切れ、喘鳴および咳の再発性エピソードがこの疾患の主な症状であり、治療されなければ死亡を引き起こす恐れがある（Lemanske et al., 2010；Mannam et al., 2010）。最近のデータにより、喘息患者の数は世界中で増加していることが示されている。この疾患はあらゆる年齢の人々を冒し、ブラジルでは毎日6人が死亡している（Brightling et al., 2012）。慢性閉塞性肺疾患（COPD）には、気腫および慢性気管支炎に同時に冒された患者全般も含まれる。気腫は肺胞嚢の壁を破壊し、ガス交換に利用しうる表面積を著しく減少させる。気管支炎は肺気道の狭窄を引き起こし、過剰に産生された粘液によってそれを閉塞させる（Brody, 2012）。COPDは世界的に最大の死亡原因の一つであり、先進国および途上国のいずれにおいても診断は困難である（Dance, 2012）。
したがって、現状の技術によって示されている欠点を伴わない、肺炎症性障害の治療、予防、または阻止に作用する物質を開発することが非常に望ましい。
本発明は、その最も一般的な局面において、抗炎症特性および気管拡張特性を有する、構造的にメキシレチンに類似した誘導体、すなわちジフェニルオキシアルキルアミンおよびアリールオキシアルキルアミンについて言及する。新規のジフェニルオキシアルキルアミン誘導体およびアリールオキシアルキルアミン誘導体は、ナトリウムチャンネルに対する活性が相対的に低いため、薬効分類が同じ他の薬物に存在する副作用を伴わないことが示されている。より具体的には、本発明は、構造的に先例のないパターンを含有しかつナトリウムチャンネルに対する活性が低い新規の誘導体を生成させる、メキシレチン分子の構造的改変に関する。興味深いことに、これらの類似体は、アレルゲンおよびタバコの煙を含むさまざまな刺激によって誘発される肺炎症性反応を遮断することに加えて、呼吸器平滑筋の収縮も阻害することができる。
本発明の1つの目的は、有効成分としてジフェニルオキシアルキルアミンおよびアリールオキシアルキルアミンのクラスに由来する誘導体の少なくとも1つ、または両方の組み合わせを含有する、薬学的組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、炎症性肺疾患（例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患（COPD））の治療および／または予防のための医薬としての薬学的組成物の使用について言及することである。
本発明の別の目的は、前記化合物のうちの少なくとも1つの薬理学的有効量を投与する段階を含む、喘息を含むアトピー性疾患、COPD、鼻炎、アレルギー性蕁麻疹、好酸球増加症（例えば非アトピー性喘息）を伴う慢性肺炎症、および慢性腸炎（例えば結腸炎）を治療、予防、または阻止する方法に関する。特に、本発明は、前記薬学的組成物の薬理学的有効量を任意の投与経路によって投与する段階を含む、炎症性肺疾患（例えば喘息およびCOPD）を治療、予防、または阻止する方法を提供する。
本発明において、ジフェニルオキシアルキルアミンおよびアリールオキシアルキルアミンのクラスのすべての誘導体は、遊離塩基またはその薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸塩の形態で提示される。
[本発明1001]
それぞれ以下の式（II）および（III）によって表される化合物または無機酸もしくは有機酸によって形成されるその塩の1つによって特徴づけられる、ジフェニルオキシアルキルアミン誘導体およびアリールオキシアルキルアミン誘導体：
Figure 0006602297
式中、
‐置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR12は、1つ（または複数）のH、CH 3 、OH、CF 3 、アルコキシド、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状および／もしくは環状アルキルラジカル、ベンジル基、フェニル、アルケンもしくはアルキン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、または非環状系におけるもしくは環状系において複素環を形成している酸素官能基によって特徴づけられてもよく、それらにはアセトアミドおよびニトロ基として電子供与性基および電子吸引性基が含まれ；
‐置換基R10およびR11は、H、CH 3 、直鎖状もしくは分枝状および／もしくは環状アルキルラジカル、ベンジル基、フェニル、アルケンもしくはアルキン、または非環状系におけるもしくは環状系において複素環を形成している酸素官能基によって表されてもよく、
‐「n」は、スペーサーとしての1〜4個の炭素原子によって形成されうる；

Figure 0006602297
式中、
‐置換基R1およびR2は、1つ（または複数）のH、CH 3 、直鎖状もしくは分枝状および／もしくは環状アルキルラジカル、ベンジル基、フェニル、アルケンもしくはアルキン、非環状系におけるもしくは環状系において複素環を形成している酸素官能基によって特徴づけられてもよく；
‐置換基R3は、CH 3 、直鎖状または分枝状および／または環状アルキルラジカル、ベンジル基、フェニル、アルケンまたはアルキンによって特徴づけられてもよく；
‐R4、R5、R6、R7およびR8は、H、CH 3 、OH、直鎖状もしくは分枝状および／もしくは環状アルキルラジカル、ベンジル基、フェニル、アルケンまたはアルキン、エーテル、チオエーテル、ハロゲン、アミンおよびアルキルアミンによって表されてもよく、それらには電子供与性基および電子吸引性基が含まれ、該電子供与性基および電子吸引性基は好ましい態様の説明において定義されており、
‐「n」は、スペーサーとしての1〜4個の炭素原子によって形成されうる。
[本発明1002]
好ましい化合物が以下の構造から選択される、本発明1001の誘導体：
Figure 0006602297
Figure 0006602297
Figure 0006602297
Figure 0006602297
[本発明1003]
本発明1001において定義された誘導体または無機酸もしくは有機酸によって形成されたその塩の1つのうちの少なくとも1つと、薬学的に許容される担体とを含有することを特徴とする、薬学的組成物。
[本発明1004]
本発明1001において定義された誘導体または無機酸もしくは有機酸によって形成されたその塩の1つのうちの少なくとも1つを含み、錠剤、カプセル剤、再構成用の粉剤、経口液剤、経口懸濁剤、または吸入液剤として製剤化することができる、本発明1003の薬学的組成物。
[本発明1005]
錠剤、カプセル剤および再構成用の粉剤の形態にある前記組成物が、崩壊剤；流動促進剤；結合剤、希釈剤、香味剤、着色剤、甘味料または潤滑剤からなる群より選択される作用物質を含有することを特徴とする、本発明1004の薬学的組成物。
[本発明1006]
経口液剤の形態にある前記組成物が、酸化防止剤、保存料、pH矯正剤、香味剤、着色剤、甘味料、溶解補助剤または溶媒からなる群より選択される作用物質を含有することを特徴とする、本発明1004の薬学的組成物。
[本発明1007]
経口懸濁剤の形態にある前記組成物が、懸濁化剤、酸化防止剤、保存料、pH矯正剤、甘味料、香味剤、着色剤または溶媒からなる群より選択される作用物質を含有することを特徴とする、本発明1004の薬学的組成物。
[本発明1008]
吸入液剤の形態にある前記組成物が、等張化剤、界面活性剤、pH矯正剤または溶媒からなる群より選択される作用物質を含有することを特徴とする、本発明1004の薬学的組成物。
[本発明1009]
好ましい化合物が、本発明1002において定義された構造から選択される、本発明1003または1004の薬学的組成物。
[本発明1010]
前記組成物の使用によって特徴づけられる、喘息および慢性閉塞性肺疾患（COPD）を含む肺炎症性疾患を治療、予防、または阻止するための薬学的組成物の使用。
[本発明1011]
本発明1003〜1009のいずれかにおいて定義された組成物の薬理学的有効量を任意の投与経路を通じて投与する段階を含む、肺炎症性疾患を治療、予防、または阻止する方法。
表および図の説明
表１：パッチクランプシステムで評価した、GH3細胞におけるメキシレチンならびにジフェニルオキシアルキルアミンおよびアリールオキシアルキルアミンのクラス由来の類似体によって明示されたナトリウム電流の阻害の効果比較。
表２：メキシレチン、またはアリールオキシアルキルアミンのクラスの代表であるJME-173もしくはJME-207によって前処置したラット気管輪に関する、カルバコール（10μM）によって誘導される収縮応答の阻害の効力値（IC50）および最大効果（EMAX）。データは4〜7つの気管輪による平均値±SEMを表している。
表３：アナフィラキシー性マスト細胞脱顆粒の遮断に関する、メキシレチン、ならびにジフェニルオキシアルキルアミンおよびアリールオキシアルキルアミンのクラスであるJME-207、JME-173およびJME-209の阻害効力（IC50）および最大効果（EMAX）の値の比較。
カルバコールによって事前に収縮させた気管における、メキシレチンと比較した、化合物アリールオキシアルキルアミンJME-173およびJME-207の弛緩効果。 気管輪のアナフィラキシー性収縮における、アリールオキシアルキルアミンJME-173（パートA）およびサルメテロール（パートB）の抗痙攣効果。 ジフェニルオキシアルキルアミンおよびアリールオキシアルキルアミンのクラスの化合物であるJME-173、JME-207、JME-209、JME-141、ならびにメキシレチンによって示されたマスト細胞安定化効果。 メサコリン誘発刺激を行ったマウスにおいて評価した、ジフェニルオキシアルキルアミンJME-209（30および100 mg／kg、経口）または担体（0.9％ NaCl）の抗痙攣効果。 メサコリン誘発刺激を行ったマウスにおいて評価した、ジフェニルオキシアルキルアミンJME-207（30および100 mg／kg、経口）または担体（0.9％ NaCl）の抗痙攣効果。 マウスの実験的喘息モデルにおいて被験化合物の活性を評価するために用いた感作、抗原誘発刺激および処置に関するプロトコール。 オボアルブミンによる感作および誘発刺激を行ったマウスの気道過敏性に対する、アリールオキシアルキルアミンJME-141、JME-173、JME-188またはJME-207の噴霧療法の効果。 オボアルブミンによる感作および誘発刺激を行ったマウスにおいて気管支肺胞洗浄によって評価した白血球浸潤に対する、アリールオキシアルキルアミンJME-141、JME-173、JME-188またはJME-207の噴霧処置の効果。 オボアルブミンによる感作および誘発刺激を行ったマウスの肺組織におけるサイトカインの生成に対する、アリールオキシアルキルアミンJME-141、JME-173、JME-188またはJME-207の噴霧処置の効果。 オボアルブミンによる感作および誘発刺激を行ったマウスにおける気道過敏性に対する、アリールオキシアルキルアミンJME-173（0.5〜2％）の噴霧処置の効果。 オボアルブミンによる感作および誘発刺激を行ったマウスの気道における粘液産生に対する、アリールオキシアルキルアミンJME-173の噴霧処置の効果。 オボアルブミンによる感作および誘発刺激を行ったマウスにおける上皮下線維症気道反応性に対する、アリールオキシアルキルアミンJME-173の噴霧処置の効果。 マウスのLPSによる刺激後の気管支肺胞洗浄液中で観察された白血球、単核球、好酸球および好中球の総数の増加に対する、ジフェニルオキシアルキルアミンJME-209による経口処置の効果。 マウスのLPSによる刺激後に観察された肺過敏性に対する、ジフェニルオキシアルキルアミンJME-209による経口処置の効果。 タバコの煙に曝露したマウスの気管支肺胞洗浄液中の白血球の総数の増加に対する、ジフェニルオキシアルキルアミンJME-209またはデキサメタゾンによる経口処置の効果。 タバコの煙に曝露したマウスの気管支肺胞洗浄液中の単核球、好中球および好酸球の総数の増加に対する、ジフェニルオキシアルキルアミンJME-209またはデキサメタゾンによる経口処置の効果。
発明の詳細な説明
メキシレチン分子の適した構造的改変の結果として、抗炎症特性および気管拡張特性を有する類似体が得られたことが、本発明者らによって観察された。1つの重要な局面は、そのような誘導体は、GH3細胞において「パッチクランプ」手法を用いた電気生理学的アッセイにて見られるように、原型薬とは異なってナトリウムチャンネルに対する活性が低いことである。これらのデータに基づき、本発明は、局部麻酔活性および抗不整脈活性を伴わないジフェニルオキシアルキルアミン誘導体およびアリールオキシアルキルアミン誘導体（例えば本発明によって開示されるジフェニルオキシアルキルアミン誘導体およびアリールオキシアルキルアミン誘導体）の局所投与または全身投与による、気道の閉塞および炎症と関係のある疾患（例えば喘息およびCOPD）の治療のための新規の治療方法を提唱する。
本発明のジフェニルオキシアルキルアミン誘導体およびアリールオキシアルキルアミン誘導体は、以下の式（II）および（III）によって表される化合物または無機酸もしくは有機酸によって形成されるその塩の1つによって特徴づけられる：
Figure 0006602297
式中、
‐置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9およびR12は、1つ（または複数）のH、CH3、OH、CF3、アルコキシド、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状および／もしくは環状アルキルラジカル、ベンジル基、フェニル、アルケンもしくはアルキン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、または非環状系におけるもしくは環状系において複素環を形成している酸素官能基によって特徴づけられてもよく、それらにはアセトアミドおよびニトロ基として電子供与性基および電子吸引性基が含まれる；
‐置換基R10およびR11は、H、CH3、直鎖状もしくは分枝状および／もしくは環状アルキルラジカル、ベンジル基、フェニル、アルケンもしくはアルキン、または非環状系におけるもしくは環状系において複素環を形成している酸素官能基によって表されてもよい。
‐「n」は、スペーサーとしての1〜4個の炭素原子によって形成されうる；
Figure 0006602297
式中、
‐置換基R1およびR2は、1つ（または複数）のH、CH3、直鎖状もしくは分枝状および／もしくは環状アルキルラジカル、ベンジル基、フェニル、アルケンもしくはアルキン、非環状系におけるもしくは環状系において複素環を形成している酸素官能基によって特徴づけられてもよい；
‐置換基R3は、CH3、直鎖状または分枝状および／または環状アルキルラジカル、ベンジル基、フェニル、アルケンまたはアルキンによって特徴づけられてもよい；
‐R4、R5、R6、R7およびR8は、H、CH3、OH、直鎖状もしくは分枝状および／もしくは環状アルキルラジカル、ベンジル基、フェニル、アルケンまたはアルキン、エーテル、チオエーテル、ハロゲン、アミンおよびアルキルアミンによって表されてもよい。それらには電子供与性基および電子吸引性基が含まれる。当該電子供与性基および電子吸引性基は、好ましい態様の説明において定義されている。
‐「n」は、スペーサーとしての1〜4個の炭素原子によって形成されうる。
好ましい態様の説明
本明細書において示される例は、本発明の範囲を例示することのみを意図しており、本発明の範囲を限定することは意図していない。
本明細書で用いる場合、アルキルという用語は、炭素原子が最大8個までの直鎖状、分枝状、または環状であるアルキル基を意味する。本発明において用いられるアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、「アルキルエーテル」が含まれ、すなわちアルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ）は、本明細書においてアルキル基として解釈されうる。
本明細書で用いる場合、アルケンという用語は、炭素原子が最大8個までの直鎖状、分枝状、または環状であるアルケン基を意味する。本発明において用いられるアルケン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレンが含まれる。
本明細書で用いる場合、環状アルキルという用語は、環状のアルカン、アルケン、またはヘテロ原子（例えば酸素もしくは硫黄）を含有するものを意味する。
本明細書で用いる場合、「室温」は、20〜35℃の範囲を含む。
本明細書で用いる場合、電子吸引性基には、ニトロ基、シアノ基、アジド基、カルボニル基、カルボキシル基、アミジン基、ハロゲン基が含まれる。
本明細書で用いる場合、電子供与性基という用語には、メトキシル基、エトキシル基、ヒドロキシル基、アルキルアミン基、アミン基が含まれる。
式IIまたはIIIの化合物の塩には、酸性塩（例えばHClおよびHBr）が含まれる。好ましい塩は、薬学的に許容されるものである。式IIまたはIIIの化合物の塩は、酸性塩（例えばHClおよびHBr）を含む、薬学的に許容される塩に対応する。
本発明の好ましい化合物は、以下の構造‐とりわけ表Ｉによって定義される。
（表Ｉ）
Figure 0006602297
Figure 0006602297
Figure 0006602297
本発明による構造的にメキシレチンに類似した化合物の合成を想定している例を以下に示す。
本明細書において示される例は、本発明の範囲を例示することのみを意図しており、本発明の範囲を限定することは意図していない。
実施例1‐構造式IIのジフェニルオキシアルキルアミン誘導体の合成
出発材料である置換型フェニル-フェノール（29.38mmol）を、炭酸ナトリウム（1〜5当量）および触媒量のヨウ化カリウムとともにアセトン中に溶解させた。事前に還流させた後に、クロロアセトンの溶液（1〜3当量）を0.5〜2時間かけて添加し、2〜5時間にわたって還流下に保った。溶媒を乾燥するまで蒸発させて、その後に水の添加（30mL）および酢酸エチルによる抽出を行った。有機相を乾燥および蒸発させて、黒ずんだ油状物の形態にある第1の中間体を得た（70〜90％）。
上記の通りに得たプロパン（29.32mmol）をメタノール中に溶解させて、溶媒を氷浴中で冷却し、その後に過剰量の水素化ホウ素ナトリウム（2〜5当量）を添加した。反応溶媒を室温で2〜5時間撹拌した。水の添加後に、反応溶媒をさらに30〜60分間、撹拌しながら保った。溶媒を減圧下で濃縮し、酢酸エチルによって抽出した。有機相の乾燥および蒸発後に無色の油状物が得られた。
上記の油状物をピリジン（10〜30mL）中に溶解させて、溶媒を氷浴中で冷却した。過剰量のトシルクロリド（1〜5当量）を添加して最長15分間おいた。12〜24時間の反応後に、溶媒にHCl溶液をpH 2〜5に達するまで添加した。室温で撹拌した後に、白色固体を反応溶媒中に沈殿させ、それを濾過によって取り出した。乾燥させた後に、固体をメタノール中に溶解させて、アジ化ナトリウム（3当量）との反応を還流下で2〜6時間行った。溶媒を蒸発させた後に、水を添加して、酢酸エチルによって抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、黄色がかった油状物の形態にある第2の中間体を得た（50〜70％）。
上記の通りに得たアジド（16.6mmol）をメタノール中に溶解させて、触媒Pd／Cをこの溶液に添加した。溶媒に最長10分間にわたってH2を泡状に通気させ、続いてこのガスの存在下で2〜10時間撹拌した。パラジウムを濾過した後に、濾液を蒸発させて油状物を得た上で、それをその後にアセトン中に溶解させて再び濾過した。この溶液を氷浴中で冷却し、pH 1〜5に達するまでHClガス流で処理した。沈殿物を濾過によって単離し、冷アセトンで洗浄した。乾燥させた後に最終生成物が白色固体として得られた。そのスペクトルデータを以下に列記する。
JME 209［実施例1に記載した合成に従って4-フェニル-フェノールから得た］：
Figure 0006602297
JME 257［実施例1に記載した合成に従って4-(4'-ブロモ-フェニル)-フェノールから得た］：
Figure 0006602297
JME 260［実施例1に記載した合成に従って4-(4'-フルオロ-フェニル)-フェノールから得た］：
Figure 0006602297
実施例2‐構造式IIIのアリールオキシアルキルアミン誘導体の合成
適切に置換されたフェノール誘導体（24.88mmol）を、炭酸カリウム（1〜5当量）および触媒量のヨウ化カリウムとともにアセトン中に溶解させた。還流下で、アセトンにクロロアセトンの溶液（1〜3当量）を0.5〜2時間かけて添加し、この条件をさらに2〜5時間にわたって保った。続いて、水を添加し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、黒ずんだ油状物の形態にある第1の中間体を得た（70〜95％）。
上記の通りに得たプロパン（24.51mmol）をメタノール中に溶解させ、溶媒を氷浴中で冷却して、その後に過剰量の水素化ホウ素ナトリウム（2〜5当量）を添加した。反応溶媒を室温で2〜5時間撹拌した。水の添加後に、反応溶媒をさらに30〜60分間撹拌しながら保った。溶媒を減圧下で濃縮し、酢酸エチルによって抽出した。有機相の乾燥および蒸発後に無色の油状物が得られた。
上記の油状物をピリジン（20〜50mL）中に溶解させて、形成された溶液を氷浴中で冷却した。過剰量のトシルクロリド（1〜5当量）を添加して最長15分間おいた。12〜24時間の反応後に、溶媒にHCl溶液をpH 2〜5に達するまで添加した。室温で撹拌した後に、白色固体を反応溶媒中に沈殿させ、それを濾過によって取り出した。乾燥させた後に、固体をメタノール中に溶解させて、アジ化ナトリウム（3〜7当量）との反応を還流下で最長20時間行った。溶媒を蒸発させた後に、水を添加し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、黄色がかった油状物の形態にある第2の中間体を得た（50〜70％）。
上記の通りに得たアジド（12.32mmol）をテトラヒドロフラン中に溶解させて、この溶液にトリフェニルホスフィン（1〜2当量）を添加した。続いて溶媒を室温で最長20時間にわたって室温で撹拌した。続いて水を添加して、反応溶媒を還流下で加熱し、その後にそれを最長3時間にわたって維持した。有機溶媒を蒸発によって除去して油状物を形成させ、それを再びアセトン（30mL）中に溶解させた。冷却後に、溶液にpH 2〜3になるまでHClガス流を与えた。水を添加し、エチルエーテルによって抽出した。水相をpH 10〜12になるまで塩基性にした上で、酢酸エチルによって抽出した。有機相を乾燥させて濃縮して油状物を得て、それをその後にアセトン中に溶解させた。溶液を氷浴中で冷却し、溶媒pHが1〜5になるまでHClガス流を与えて、沈殿物の形成を促した。沈殿物を濾過によって単離し、その後に冷アセトンで洗浄した。乾燥させた後に最終生成物が白色固体として得られた。そのスペクトルデータを以下に列記する。
JME 141（実施例2に記載した合成に従って3-ヨード-フェノールから得た）：
Figure 0006602297
JME 170（この実施例2に記載された合成に従って2-クロロ-5-メチル-フェノールから得た）：
Figure 0006602297
JME-173（実施例2に記載した合成に従って3,5-ジメチル-4-ブロモ-フェノールから得た）：
Figure 0006602297
JME 207（実施例2に記載した合成に従って2-メチル-4-ヨード-フェノールから得た）：
Figure 0006602297
融点は130 fisatom装置によって測定し、補正はしていない。プロトン磁気共鳴（1H NMR）の分析は、Bruker AC 400分光計によって400 MHzまたは500 MHzで測定した。多重度は以下の通りに示した：s、一重線；d、二重線；t、三重線；dd、二重の二重線；m、多重線；bs、幅広いシグナル。炭素磁気共鳴（13C NMR）の分析は100 MHzまたは125 MHzで測定した。赤外スペクトルは、Perkin-Elmer 467 FTIR分光計により、臭化カリウムペレットを用いて得た。質量スペクトルは、Agilent社のGC／MSカラム122 5532装置を用いて電子衝撃法によって得た。反応の進行はすべて、クロム酸アルミニウム薄膜（2.0×6.0 cm、0.25 mm；シリカゲル60、HF-254、Merck）を用い、264 nmの紫外光を利用する薄層クロマトグラフィーによってモニターした。クロマトグラフィーカラムによる精製にはシリカゲル（230〜400メッシュ）を用いた。
以下の実施例は、本発明の化合物の薬理学的特性を、原型薬化合物であるメキシレチンと比較して示したものである。それらはまた、肺炎症性疾患（例えば喘息およびCOPD）の阻止に対するこれらの類似体の潜在能力も示している。
実施例3‐類似体JME-141、JME-173、JME-188、JME-207、JME-209、JME-257およびJME-260と比較した、メキシレチンによって示されるナトリウム電流の遮断効力の評価
A．方法および評価
マウスから得た下垂体GH3細胞を、10％ウシ胎仔血清、ペニシリン（100 U／ml）およびストレプトマイシン（100μg／ml）を含有するRPMI 1640培地中で増殖させた。細胞は、5％ CO2を含む加湿雰囲気下にて37℃に保ち、使用する1〜2前にスライドで増殖させた。GH3細胞におけるイオンチャンネル電流を、以前に記載された通りの「パッチクランプ」法（Neher et al., 1992）に従って記録した。付着細胞を含むスライドを、顕微鏡に接続されたチャンバー内に入れ、以下の組成（mM）：NaCl（150）、KCl（5）、MgCl2（1）、CaCl2（0.01）EGTA（1）、HEPES（10）、BaCl2（2）およびCdCl2（0.1）を有する生理食塩水を連続的に注入した。溶液のpHは室温でNaOH溶液を用いて7.4に調整した。位相差モードにした倒立顕微鏡（Axiovert 100、Carl Zeiss、Oberkochem、Germany）によって細胞を観察した。ギガオーム単位のシール抵抗（10GΩを上回る）を有する「ホールセル」構成での電位固定記録を、Axopatch-1D増幅器（Axon instruments、San Mateo、CA）を用いて得た。被験化合物を伴うかまたは伴わない生理食塩水中でナトリウム電流を記録した。直列抵抗はすべての実験で6〜10 MΩであり、この際、ピペットには以下の組成（mM）：KCl（150）、NaCl（5）、MgCl2（1）、HEPES（10）およびEGTA（0.1）を有する細胞内生理食塩水を充填した。生理食塩水のpHは室温でNaOH溶液を用いて7.4に調整した。膜パッチの破裂から15分後にイオン電流の記録を開始した。パルスプロトコールおよびデータ収集はインターフェース（Axon Instruments、Palo Alto、CA）によって制御し、Clampex 9ソフトウェアを用いて収集した。ナトリウム電流の記録には1kHzのフィルター処理を行い、8kHzでサンプリングを行った。直列抵抗の26％前後は電子的に補償した。薬物は重力によりチャンバーに適用した。注入速度は0.8〜1.1ml／分に維持し、槽の容積はおよそ50μlであった。
B．統計分析
結果は平均値±標準誤差として表現した。統計学的差異は、分散分析の検定を用い、その後にStudent-Newman-Keuls検定を用いることによって判定した。0.05以下のp値を有意とみなした。
C．結果
表1は、標的細胞におけるナトリウム電流を50％阻害しうる物質の濃度（IC50）を示している。パッチクランプ法により、ラット下垂体細胞（GH3細胞株）の脱分極（-90 mVから60 mVに）によってナトリウム電流が生じ、それがテトロドトキシンによる前処置によって濃度依存的な形式（IC50＝304 nM）で阻害され（データは提示せず）、一方、原型薬物質であるメキシレチンはナトリウム電流の遮断に関して278μMのオーダーにあるIC50を示すことが見いだされた。表1はまた、類似の化合物も、メキシレチンとのコインキュベーションによって示されたものよりも178〜1208倍高いIC50値を示したことを示している。
（表１）パッチクランプシステムで評価した、GH3細胞におけるメキシレチンならびにジフェニルオキシアルキルアミンおよびアリールオキシアルキルアミンのクラス由来の類似体によって明示されたナトリウム電流の阻害の効果比較。
Figure 0006602297
したがって、このシステムにおけるナトリウム電流の遮断効力のランク付けは、メキシレチン＞＞＞JME-209＞JME-260＞JME-207＞JME-173＞JME-188＞JME-141＞JME-257であると考えられる。
メキシレチンの主に望ましくない効果（心血管抑制を含む）はナトリウム電流の活性を抑制することに直接起因することから、これらの類似の化合物は、原型薬メキシレチンと比較して毒性の可能性が低いと仮定することが可能である。
実施例4‐化合物メキシレチン、JME-173およびJME-207によって提示されたラット気管平滑筋の収縮の阻害活性
A．方法および評価
この特許出願に関する動物にかかわるすべての実験手順は、Oswaldo Cruz Foundationの動物使用倫理委員会（Ethics Committee on Animal Use）による承認を得た（CEUA License-LW-23／10）。
この試験には、Fundacao Oswaldo Cruzの実験動物飼育センター（Laboratory Animal Breeding Center）から入手した体重200〜250gの雌雄両方のウィスターラットを用いた。以前に記載された通りに（Coelho et al., 2008）、CO2を増やした空気雰囲気への曝露によってラットを屠殺した。続いて前頸部領域を切り開き、気管の位置を特定した上で取り出した。続いてそれを、以下の組成（mM）：NaCl（118）、KCl（4.8）、CaCl2（2.5）、MgSO4（1.2）、KH2PO4（1.2）、NaHCO3（24）およびグルコース（11）を有するクレブス溶液を含むペトリ皿に移した。区域全体を、輪部を約3〜4つずつ有する断片に分け、それをクレブス溶液を含む別のペトリ皿の中で保った。各断片を、37℃に維持したクレブス溶液を入れた10mlキュベット内に直立方向に取り付けて、カルボゲン混合物（95％ O2および5％ CO2）を通気させた。下方の棒状部をキュベット基部に固定し、上部は断片の張力変化を測定するためのアイソメトリックトランスデューサーに結びつける。トランスデューサーは張力変化をデジタル記録に変換するデバイスと接続した。断片に1gの基礎張力を与え、以後の収縮をこの1gの張力に対する割合（％）として表現しうるように較正を行った。自動ピペットを利用して、溶液をキュベット内に導入した。チップの末端は、筋肉に触れないように常に同じ高さおよび位置に配置した。気管輪をまず2.5μMのカルバコールによって収縮させた。収縮がプラトーに達した時点で、平滑筋が完全に弛緩するまで各区域を洗浄した。化合物メキシレチン（30〜1000μM）、JME-173（30〜100μM）およびJME-207（10〜100μM）を添加し、その10分後に種々の濃度のカルバコール（10-8〜10-4M）を添加した。結果はすべて、2.5μMのカルバコールによって生じる収縮に対する割合（％）として表現した（Coelho et al., 2008）。
B．統計分析
調べた群の平均値±標準誤差は、分散分析（ANOVA）を用い、その後にStudent-Newman-Keuls検定を用いることによって統計学的に分析した。0.05以下のp値を有意とみなした。
C．結果
表2は、化合物JME-173およびJME-207が、ムスカリン作動薬であるカルバコール（10μM）によって誘導されるラット気管輪の収縮応答を遮断する上で同等の効果を有し、IC50値がそれぞれ44.4μMおよび40.9μMであったことを示している。JME-173およびJME-207（100μM）による10分間の前処置により、ムスカリン性収縮の阻害レベルはそれぞれ98％および93％のオーダーに達した。これらの類似体は、同じ条件下において濃度466.4μMで応答の50％を阻害し（IC50）、濃度1000μMでムスカリン性収縮の約88％の遮断に達した原型薬メキシレチンと比べて効力が約10倍高かった。
（表２）メキシレチン、またはアリールオキシアルキルアミンのクラスの代表であるJME-173もしくはJME-207によって10分間前処置したラット気管輪に関する、カルバコール（10μM）によって誘導される収縮応答の阻害の効力値（IC50）および最大効果（EMAX）。データは4〜7つの気管輪による平均値±SEMを表している。
Figure 0006602297
実施例5‐カルバコールによって事前に収縮させた気管の弛緩に対するメキシレチン、JME-173およびJME-207の効果
A．方法および評価
呼吸器平滑筋に対する弛緩効果について評価するために、以前に記載された通りに（Coelho et al., 2008）、ラット気管を得て、単離器官槽内で維持した。続いて気管区域を濃度2.5μMのカルバコールによって事前に収縮させ、種々の濃度の被験化合物による処置に供した。結果はすべて、カルバコールによって生じる収縮に対する割合（％）として表現した（Coelho et al., 2008）。
B．統計分析
調べた群の平均値±標準誤差は、分散分析（ANOVA）を用い、その後にStudent-Newman-Keuls検定を用いることによって統計学的に分析した。0.05以下のp値を有意とみなした。
C．結果
図1は、化合物JME-173およびJME-207の弛緩効果を、原型薬化合物であるメキシレチンと比較して示している。単離された気管輪系において、カルバコールによる事前収縮の条件でメキシレチンの添加（10μM〜100mM）が弛緩を引き起こし、それは原型薬メキシレチンの濃度の上昇に伴って増大し、40％±3％（n＝10）という最大弛緩効果を達成したことが観察された。これに対して、JME-173およびJME-207（10μM〜10mM）による処置は、それぞれ118％±21％（N＝11）（平均値±SEM）および111％±8％（N＝9）という最大弛緩をもたらした。これらの条件下で、メキシレチン、JME-173およびJME-207に関する弛緩のEC50値は、それぞれ146.4mM±39.2mM（平均値±SEM；N＝10）、3.1mM±0.8mM（N＝9）および1.0mM±0.3mM（N＝8）であった。これらの知見は、これらの類似体の弛緩効力が、この標本において原型薬によって明示されたものよりも有意に高いことを示している。より具体的には、化合物JME-173およびJME-207は、この順序で、弛緩誘導物質としてメキシレチンの47倍および146倍高い効力を有した。これらの結果は、これらの類似体が気道痙攣のコントロールにおいて治療的用途を有するという解釈を補強するものである。
実施例6‐気管輪のアナフィラキシー性収縮系において評価した化合物JME-173の抗痙攣活性
A．方法および評価
この試験には、Fundacao Oswaldo Cruzの実験動物飼育センターから入手した体重200〜250gの雌雄両方のウィスターラットを用いた。以前に記載された通りに（da Costa et al., 2007）、第0日および第7日に、50μgのオボアルブミンおよび5 mgの水酸化アルミニウムを含有する混合物の背部皮下組織への注射により、ラットを感作させた。初回感作から第14日後に気管の摘出のために動物を屠殺した。30分間の安定化期間の後に、標本の応答の実現性および再現性を検証するために、気管輪をまずカルバコール（2.5μM）によって収縮させた。
処置およびアナフィラキシー誘発刺激
気管輪を種々の濃度のJME-173（3〜30μM）または担体（0.9％ NaCl）に30分間曝露し、その後にオボアルブミン（100μg／ml）によって誘発される収縮応答を誘発させた。サルメテロール（30μM）を参照処置として用いた。応答は、少なくとも5つの気管区域の平均値±標準誤差として表現した。結果はすべて、2.5μMのカルバコールによって生じる収縮に対する割合（％）として表現した。
B．統計分析
調べた群の平均値±標準誤差は、分散分析（ANOVA）を用い、その後にStudent-Newman-Keuls検定を用いることによって統計学的に分析した。サルメテロールによる処置に関して得られたデータの統計学的評価は、StudentのT検定を用いて行った。0.05以下のp値を有意とみなした。
C．結果
図2Aは、アレルゲンの添加によって誘導される収縮応答に対する化合物JME-173の濃度依存的な抗痙攣効果を示している。JME-173は濃度8.3μMでアナフィラキシー性収縮応答の50％を阻害すること（EC50）が観察された。30μMのJME-173による処置後に、この応答は完全に阻害された。重要なこととして、同じ濃度（30μM）のサルメテロールによって示された遮断は52％に過ぎなかった（図2B）。これらの知見は、JME-173が、アナフィラキシー性収縮を遮断する上でサルメテロールよりも効力が高いことを実証している。また、カルバコール誘導性収縮に対してこの化合物によって示された遮断と比較して、アナフィラキシー性収縮系におけるJME-173の抗痙攣活性が大きいことも明らかになった。
実施例7‐抗原によって誘導される感作マスト細胞の脱顆粒系において評価した、化合物メキシレチン、JME-173、JME-207およびJME-209の抗アナフィラキシー性活性
A．方法および評価
この試験に関しては、以前に報告された通りに（Beaven et al., 1987）、RBL-2H3株のマスト細胞を用いた。15％ウシ胎仔血清、ペニシリン（100 IU／ml）およびストレプトマイシン（0.1 mg／ml）を加えたD-MEM培地中で細胞を維持し、コンフルエントに達するまで37℃および5％ CO2雰囲気下のオーブン内に置いた。続いて細胞をトリプシンを用いてプレートから解離させ、1000rpmで5分間遠心処置した上で、48ウェルプレート内に1ウェル当たり細胞125,000個の密度で分配した。細胞を、培養のために用いたのと同じ培地中に希釈したモノクローナルDNP特異的IgE（1μg／mL）によって感作させ、オーブン内に20時間維持した。この期間の後に、細胞をタイロード-ゼラチンで洗浄し、種々の濃度のJME-173、JME-207、JME-209またはメキシレチンによる60分間の処置に供した。続いて、DNP-BSA（10ng／ml）とのインキュベーションをさらに60分間の期間にわたって行った。この期間の後に、10μLの上清を各ウェルから収集し、96ウェルプレートに添加した。細胞を200μLの0.1％ Triton X-100によって溶解させ、各プレートの溶解物の10μLを96ウェルプレートに添加した。続いて、β-ヘキソサミニダーゼ酵素の基質40μLを試料に添加した。40分間の反応の後に、反応停止溶液（0.2Mグリシン）を添加して比色反応を生じさせ、それを分光光度計によって測定した（λ＝405nm）。
化合物JME-173、JME-207、JME-209およびメキシレチンについても、以前に報告された通りに（Czekanska, 2011）、Alamar Blueアッセイに基づいてそれらの細胞傷害能力を評価した。この試験では、化合物テルフェナジンを陽性対照として用いた。
B．統計分析
結果は阻害率として表現した。統計学的差異は、分散分析の検定を用い、その後にStudent-Newman-Keuls検定を用いることによって判定した。0.05以下のp値を有意とみなした。
C．結果
リドカインなどのいくつかの局部麻酔薬は、IgEによって媒介される機序またはIgEによって媒介されない機序によって誘導されるマスト細胞の脱顆粒を、カルシウムチャンネルを遮断することによって阻害する（Yanagi et al., 1996）。本発明者らの結果により、化合物メキシレチンも、100μM〜1000μMの範囲にわたる濃度でマスト細胞のアナフィラキシー性脱顆粒を阻害することが示された（図3）。この同じ図は、試験した類似体であるJME-173、JME-207およびJME-209が、アレルゲンへの曝露によって引き起こされるマスト細胞の脱顆粒を遮断する上で同等の効果を有するが、メキシレチンと比較すると試験した類似体の方が効力が高いことを明示している。
表3は、試験した化合物の効力値（IC50）および有効性（EMAX）の比較を示している。これらはすべて脱顆粒応答を約100％阻害したが、一方、IC50値は、メキシレチンによる処置後に得られた381.8μMから、JME-209、JME-173およびJME-207による処置後はそれぞれ28.6μM、3.4μMおよび2.3μMに低下した。
IgEによって受動的に感作させたマスト細胞を用いて得られたこれらの結果は、類似体JME-173、JME-207およびJME-209が、原型薬と比較してより高い効力（最大で2桁大きい）でマスト細胞のアナフィラキシー性活性化を阻害しうることを示している。
（表３）アナフィラキシー性マスト細胞脱顆粒の遮断に関する、メキシレチン、ならびにジフェニルオキシアルキルアミンおよびアリールオキシアルキルアミンのクラスであるJME-207、JME-173およびJME-209の阻害効力（IC50）および最大効果（EMAX）の値の比較。
Figure 0006602297
実施例8‐化合物JME-207およびJME-209のインビボでの気管拡張活性
A．方法および評価
Fundacao Oswaldo Cruzの実験動物飼育センターから入手した体重18〜20gの雌雄両性のA／Jマウスを用いた。
以前に報告された通りに（Coelho et al., 2008；Hamelmann et al., 1997）、空気圧式全身プレスチモグラフィー（Buxco Research System、Wilmington、NC）を用いて、その後のメサコリン吸入（12、25および50 mg／mlを、2.5分間、5分間の間隔で）によって引き起こされる気管支痙攣反応を、固定されておらず覚醒している標準的なA／Jマウスにおいて測定した。メサコリン誘発刺激に反応したPenhの測定を、（胃管により）経口投与したJME-207およびJME-209（30および100 mg／kg）による処置から1時間後および3時間後に行った。
B．統計分析
結果は平均値±標準誤差として表現した。統計学的差異は、分散分析の検定を用い、その後にStudent-Newman-Keuls検定を用いることによって判定した。0.05以下のp値を有意とみなした。
C．結果
図4は、メサコリン誘発刺激（12〜50 mg／ml）によって誘導されるPenh増大応答（肺抵抗の増大を示す）に対する、JME-209（30および100 mg／kg、経口）または担体（0.9％ NaCl）による処置の効果を、処置から1時間後および3時間後の時点に関して示している。処置から1時間後に実施した分析では、用いたいずれの用量（30および100 mg／kg）でも、コリン作動性気管支痙攣の遮断がわずかにみられた。メサコリンによる刺激応答の試験を処置から3時間後に同じく行った場合には、遮断活性は最高用量のみで示され、このことはこの化合物が、物質を用量100 mg／kgで経口投与した場合に少なくとも3時間の作用時間を有することを示唆している。
同様の結果は、JME-207による処置をマウスに行った場合にも得られた。30 mg／kgおよび100 mg／kgの用量で経口投与した場合に、この化合物は、処置から3時間後にメサコリン誘導性気管支狭窄の応答を有意に阻害した（図5）。これらの結果を総合すると、化合物JME-209およびJME-207のインビボでの抗痙攣活性により、単離器官系（インビトロ）で得られた本発明者らのデータが裏づけられたことを実証している。
実施例9‐マウスの喘息モデルにおける肺炎症および過敏性に対する化合物JME-141、JME-173、JME-207およびJME-188の治療効果
A．方法および評価
Fundacao Oswaldo Cruzの実験動物飼育センターから入手した雄性A／Jマウス（18〜20g）を実験に用いた。この試験に用いた感作および抗原誘発刺激の手順は、図6に示した実験プロトコールに従った。マウスは、オボアルブミン（OVA）（50μg）（グレードV；Sigma、St. Louis、MO、USA）と水酸化アルミニウム（5 mg）の混合物を第0日に皮下投与し、第14日に追加投与（同じ懸濁液を腹腔内投与）を行うことによって事前に感作させた。OVA（25μg／25μlの滅菌0.9％ NaCl）の鼻腔内滴注投与を第14日、21日、28日および35日に行い、最後の誘発刺激から24時間後に過敏性分析を行った。図6に示されているように、JME-141、JME-173、JME-207およびJME-188による処置は、第28日および第35日のみに、OVAによる誘発刺激の1時間前に30分間の噴霧によって実施した。すなわち、分析する各々の化合物の治療作用を反映するように、処置は喘息機構の導入後に行った。
以前に記載された通りに（Olsen et al., 2012）、侵襲性の空気圧式プレチスモグラフィー全身システム（Buxco、USA）を用いて、抵抗変化および肺エラスタンスを測定することにより、気管支過敏性に対する処置の効果を調べた。
B．統計分析
結果は平均値±標準誤差として表現した。統計学的差異は、分散分析の検定を用い、その後にStudent-Newman-Keuls検定を用いることによって判定した。0.05以下のp値を有意とみなした。
C．結果
図7に示されているように、化合物JME-141、JME-173、JME-207およびJME-188（2％）によるマウスの30分間の噴霧処置を、アレルゲン誘発刺激の第3週から開始したところ、担体のみ（Tween-80、0.2％）による処置を行って抗原による感作および誘発刺激を行ったマウスで観察された気道の過敏性の機構が消失した。この阻害は、メサコリンの曝露後に観察された肺エラスタンスの増加と同じく、肺抵抗増大応答にも有効であることが見いだされた。
化合物はすべて、気管支肺胞洗浄によって評価した白血球浸潤の遮断に関して同等の活性を有し、特に白血球浸潤の阻害については、試験した化合物のすべてによって50％阻害された（図8）。細胞充実性の分析も、最後の抗原誘発刺激から24時間後に実施した。
本発明者らの結果により、JME-173による処置によって明示されたような過敏性および細胞動員応答の阻害は、エオタキシン-2、IL-5およびIL-13を含む炎症誘発性サイトカインの生成の遮断と関連があり、抗炎症性サイトカインIL-10のレベル増大の変化を伴わないことが示された（図9）。
サイトカインIL-5およびIL-13の産生は、JME-207またはJME-188による処置に対して同等の感受性があったが、エオタキシン-2を阻害したのは後者のみであり、さらにエオタキシン-1の産生増大を改変することはいずれもできなかった。これらのデータは、多少の特殊性はあるものの、噴霧処置（2％）を介して投与された化合物JME-141、JME-173、JME-207およびJME-188が、喘息反応と関連のある肺炎症および過敏性を遮断する作用があることを示している。これらの結果を総合すると、炎症誘発性Th2サイトカインの生成の阻害が、このモデルで観察された喘息プロフィールの病理学的特徴の遮断に関与している可能性も示唆される。
実施例10‐喘息のマウスモデルにおける炎症、粘液産生および肺リモデリングに対するJME-173による噴霧処置の効果
A．方法および評価
Fundacao Oswaldo Cruzの実験動物飼育センターから入手した雄性A／Jマウス（18〜20g）を実験に用いた。この試験に用いた感作手順、抗原誘発刺激および処置は、図6に示した実験プロトコールに従った。粘液および気管支周囲線維症の定量のために、以前に報告および検証がされている実験プロトコール（Serra et al., 2012）に従って組織学的手法を用いた。
B．統計分析
結果は平均値±標準誤差として表現した。統計学的差異は、分散分析の検定を用い、その後にStudent-Newman-Keuls検定を用いることによって判定した。0.05以下のp値を有意とみなした。
C．結果
アレルゲン誘発刺激の第3週目から開始した濃度0.5％、1％または2％のJME-173による30分間の噴霧処置により、この化合物の抗喘息効果が確かめられた（図10）。
試験した3通りのエアロゾル濃度では、図11に例示されているように、化合物JME-173が最も低い濃度（0.5％）であっても気道過敏性の応答を遮断しうることが明らかであった。このモデルにおいて、0.9％生理食塩水による誘発刺激を行った対照動物と比較して、オボアルブミンによる誘発刺激は、感作動物の気道内に存在する粘液（図11の顕微鏡写真B、PAS染色、矢頭）の量の有意な増加を引き起こした（顕微鏡写真B）。図11のパートCでは、喘息マウスで観察された粘液産生の悪化がJME-173（0.5％）による処置によって実質的に阻害されたことが認められた。図11Dは定量分析の結果を示しており、これによるとJME-173が粘液産生を約70％阻害したことが明白である。
ゴモリ・トリクローム色素による肺組織の組織学的切片の染色を行ったところ、オボアルブミンによる誘発刺激を受けたマウス（図12、パートB）では、陰性対照群のマウス（パートA）と比較して、気管支周囲領域における細胞外マトリックスの顕著な蓄積（矢頭によって表示）が明示された。JME-173による処置により、代表的画像によって、ならびに形態計測に基づいて実施した定量分析によって例示されているように（それぞれ図12のパートCおよびD）、線維化反応が明らかに消失した。以上を総合すると、このデータはJME-173による噴霧処置が気道過敏性を好転させうるとともに、感作マウスにおいてアレルゲン物質の鼻腔内滴注によって引き起こされる下気道での粘液産生および気管支周囲線維症も阻止しうることを示唆している。
実施例11‐LPSによって引き起こされる肺炎症および気道過敏性に対する化合物JME-209の効果
A．方法および評価
Fundacao Oswaldo Cruzの実験動物飼育センターから入手した雄性A／Jマウス（18〜20g）を実験に用いた。マウスにハロタンエアロゾル（Cristalia、SP、Brazil）によって麻酔を施して、LPS（25μg／25μl 0.9％ NaCl、滴注）または0.9％ NaCl（25μl）（陰性対照）の鼻腔内投与を行った。マウスに対して、LPSの滴注の1時間前にJME-209（30および100 mg／kg、経口）による前処置を行い、誘発刺激から18時間後に気腔における白血球動員に対する処置の影響の分析を行った。気管支肺胞洗浄液の入手、ならびにこの流出液中の総白血球および種々の白血球の計数は、以前に記載された通りに行った（Kummerle et al., 2012）。すなわち、LPS滴注から18時間後に、チオペンタール（500 mg／kg）による終末麻酔を用いてマウスを屠殺した。続いて、それらの気管を切開してカニューレを挿入した。気管支肺胞洗浄（BAL）は、EDTA（10mM）を含有する800μlのPBSによる3回の連続洗浄によって行った。続いて洗浄液を遠心処置（1500rpm‐10分間）に供し、細胞「ペレット」を容積0.5 mlのPBS／10 mM EDTA溶液中に再懸濁させた。洗浄液由来の総白血球をNeubauerチャンバー内で光学顕微鏡検査（100倍）によって計数し、洗浄液由来の細胞懸濁液のアリコートをTurk液中に希釈した（1：40）。種々の白血球の計数は、細胞遠心処置を行い、それをメイ-グリュンワルド-ギムザ染色して油浸対物レンズ（1000倍）を用いて評価することによって行った（Kummerle et al., 2012）。
気道過敏性についても、FinePoint R／C Buxco（登録商標）システム（Buxco Electronics、Sharon、CT、USA）において動物を種々の濃度のエアロゾル化メサコリン（3〜27 mg／ml）に曝露することにより、LPSから18時間後に評価した。気管開口術のため、ならびにマウスを機械的換気およびFinePointプラットフォームの呼吸速度計に接続するために、ネンブタール（60 mg／kg、腹腔内）によってマウスに麻酔を施した。各呼吸周期における肺抵抗記録（cm H2O／ml／s）およびエラスタンス（cm H2O／ml）を得るために、以前に報告された通りに（Olsen et al., 2011）、臭化パンクロニウム（1 mg／kg、静脈内）によって神経筋活性を遮断した。
B．統計分析
結果は平均値±標準誤差として表現した。統計学的差異は、分散分析の検定を用い、その後にStudent-Newman-Keuls検定を用いることによって判定した。0.05以下のp値を有意とみなした。
C．結果
エンドトキシンによって引き起こされるこの急性肺炎症のモデルにおいて、LPS（25μg／匹）の1時間前に投与されたJME-209（30および100 mg／kg、経口）による処置は、気管支肺胞腔における白血球浸潤を阻害し、特に好酸球および好中球のレベルを低下させたが、単核球の数の増加を有意には変化させなかった（図13）。
これらの条件下で、この処置はまた、それぞれ中枢気道における気流低下および肺実質組織の拡張能の低下の指標である肺抵抗およびエラスタンス値の有意な増加によって表される機械的換気の変化（気道過敏性）も阻害した（図14）。
以上の結論として、これらの結果は、LPSによって引き起こされる肺炎症および気道過敏性がJME-209による経口処置によって明らかに阻害されたことを示しており、このことは、この化合物が慢性肺炎症性疾患（例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患（COPD））を阻止する潜在能力を有することを示唆している。
実施例12‐マウスにおいてタバコの煙によって誘導される急性気道炎症に対するJME-209の防御効果
A．方法および評価
Fundacao Oswaldo Cruzの実験動物飼育センターから入手した雄性A／Jマウス（18〜20g）を実験に用いた。マウスをチャンバーに入れ、4本のフィルター付きタバコ（商標）からの煙100 mlを加えた雰囲気下に1分間ずつ4日連続して曝露した。対照マウスは、タバコの煙の代わりに等容積の周囲空気を用いる条件に曝露した（Castro et al., 2009）。
煙に対する各曝露の1時間前に、デキサメタゾン（1 mg／kg）またはJME-209（30および100 mg／kg）による処置を経口的に実施した。化合物は使用直前に0.9％ NaCl中に溶解させた。
気管支肺胞洗浄液の入手、ならびにこの流出液中の総白血球および種々の白血球の計数は、以前に記載された通りに行った（Olsen et al., 2011）。すなわち、タバコの煙への曝露から24時間後に、チオペンタール（500 mg／kg）による終末麻酔を用いてマウスを屠殺した。続いて、それらの気管を切開してカニューレ挿入によるBALを、EDTA（10 mM）を含有する800μlのPBSによる3回の連続洗浄によって行った。続いて洗浄液を遠心処置（1500rpm‐10分間）に供し、細胞「ペレット」を容積0.5 mlのPBS／10 mM EDTA溶液中に再懸濁させた。洗浄液由来の総白血球をNeubauerチャンバー内で光学顕微鏡検査（100倍）によって計数し、洗浄液由来の細胞懸濁液のアリコートをTurk液中に希釈した（1：40）。種々の白血球の洗浄は、細胞遠心処置を行い、それをメイ-グリュンワルド-ギムザ染色して油浸対物レンズ（1000倍）を用いて評価することによって行った。
B．統計分析
結果は平均値±標準誤差として表現した。統計学的差異は、分散分析の検定を用い、その後にStudent-Newman-Keuls検定を用いることによって判定した。0.05以下のp値を有意とみなした。
C．結果
マウスで確立されたタバコの煙による急性肺炎症のこのモデル（Castro et al., 2009）において、煙による誘発刺激の1時間前のJME-209（30および100 mg／kg、経口）による処置は、気管支肺胞腔における白血球の蓄積を有意に阻害し、一方、デキサメタゾン（3 mg／kg、経口）による処置は無効であった（図15）。
総白血球数の増加は、気管支肺胞流出液における好中球、好酸球および単核球の数の増加に実質的に起因しており、それらの変化はJME-209によって遮断された。ステロイド性抗炎症薬デキサメタゾン（1 mg／kg、経口）による処置も、好酸球数の増加をわずかに阻害したが、単核球の蓄積を阻害することはできず、好中球浸潤は部分的にしか阻害しなかった（図16）。
以上の結論として、タバコの煙が喘息およびCOPDの悪化の主要原因であることを考慮すると、本明細書に提示された結果は、JME-209による処置が、これらの患者において重要な病原因子であるタバコの煙に関連した肺炎症を予防する潜在能力を有することを強く示唆している。
本明細書において記載された通りの本発明の誘導体は、通常、薬学的組成物として投与される。そのような組成物は、薬学の技術分野において周知である手順によって調製することができ、本発明の活性化合物を少なくとも1つ含む。
本発明の化合物は、通常、薬学的有効量で投与される。投与される化合物の実際の量は、治療しようとする病状、選択された投与経路、投与される化合物、個々の患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重症度などといった関連する状況に鑑みて、典型的には医師によって決定されるであろう。
本特許出願において記載された誘導体および組成物は、任意の適した経路によって疾患を治療および／または予防するために、対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに投与することができる。
本発明の誘導体を含有する組成物は、
（1）錠剤、カプセル剤、再構成用の粉剤；
（2）経口液剤；
（3）経口懸濁剤；または
（4）吸入用の液剤
として製剤化することができる。
本発明の組成物は、典型的には適した担体とともに製剤化され、以下のように例示することができる。
（1）錠剤、カプセル剤および再構成用の粉剤のための基本製剤
Figure 0006602297
（2）経口液剤
Figure 0006602297
（3）経口懸濁剤
Figure 0006602297
（4）吸入用の液剤
Figure 0006602297
組成物用の上記の担体（構成要素）は単に代表的なものに過ぎない。他の材料、ならびに加工処置手法などは、具体的な文献（例えば、Remington'Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1990, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 18042）に記載されている。
本発明を具体的な態様に関連して説明してきたが、多くの代替的選択肢および変形物が当業者には明らかであることは明白である。これらの代替的選択肢および変形物は、特許請求の範囲によって支持されるものとみなされるべきである。
本発明者らの知識に関して最先端のものに属し、本説明レポートに引用された文書は以下に列記されている。
Figure 0006602297
Figure 0006602297
Figure 0006602297

Claims (12)

  1. 以下の式（II）または（III）によって表される化合物、または無機酸もしくは有機酸によって形成されたその塩の1つのうちの少なくとも1つと、薬学的に許容される担体とを含有する、薬学的組成物であって、肺炎症性疾患の治療、予防、または阻止のために使用される薬学的組成物：
    Figure 0006602297
    式中、
    ‐置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立して、H、CH3、OH、CF3、アルコキシド、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状アルキル基、ベンジル基、フェニル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アセトアミド、ニトロ基、シアノ基、アジド基、カルボキシル基、アミジン基、アルキルアミノ基、およびアミノ基からなる群より独立して選択され；
    ‐R12は、CH3であり；
    ‐置換基R10およびR11は、独立してH、CH3、または直鎖状もしくは分枝状アルキル基であり；
    ‐「n」は、1であり；
    Figure 0006602297
    式中、
    ‐置換基R1およびR2は、独立して、H、CH3、または直鎖状もしくは分枝状アルキル基であり；
    ‐置換基R3は、CH3であり；
    ‐R4、R5、R6およびR7は、独立して、H、CH3、直鎖状もしくは分枝状アルキル基およびハロゲンからなる群より選択され；
    ‐R8は、Hである。
  2. 以下の構造から選択される塩の形態にある化合物のうちの少なくとも1つのと、薬学的に許容される担体とを含有する、薬学的組成物であって、肺炎症性疾患の治療、予防、または阻止のために使用される薬学的組成物：
    Figure 0006602297
    Figure 0006602297
    Figure 0006602297
    Figure 0006602297
    。
  3. 錠剤、カプセル剤、再構成用の粉剤、経口液剤、経口懸濁剤、または吸入液剤として製剤化することができる、請求項1または2に記載の薬学的組成物。
  4. 錠剤、カプセル剤および再構成用の粉剤の形態にある前記組成物が、崩壊剤；流動促進剤；結合剤、希釈剤、香味剤、着色剤、甘味料または潤滑剤からなる群より選択される作用物質を含有することを特徴とする、請求項3に記載の薬学的組成物。
  5. 経口液剤の形態にある前記組成物が、酸化防止剤、保存料、pH矯正剤、香味剤、着色剤、甘味料、溶解補助剤または溶媒からなる群より選択される作用物質を含有することを特徴とする、請求項3に記載の薬学的組成物。
  6. 経口懸濁剤の形態にある前記組成物が、懸濁化剤、酸化防止剤、保存料、pH矯正剤、甘味料、香味剤、着色剤または溶媒からなる群より選択される作用物質を含有することを特徴とする、請求項3に記載の薬学的組成物。
  7. 吸入液剤の形態にある前記組成物が、等張化剤、界面活性剤、pH矯正剤または溶媒からなる群より選択される作用物質を含有することを特徴とする、請求項3に記載の薬学的組成物。
  8. 肺炎症性疾患が、喘息および慢性閉塞性肺疾患（COPD）である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  9. 請求項1〜7のいずれか一項において定義された組成物の薬理学的有効量を任意の投与経路を通じて投与する段階を含む、肺炎症性疾患を治療、予防、または阻止する方法において使用するための薬学的組成物。
  10. 以下の式（II）によって表される化合物、または無機酸もしくは有機酸によって形成されるその塩の1つ、あるいは以下の式（III）によって表される化合物の塩：
    Figure 0006602297
    式中、
    ‐置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、独立してH、CH3、OH、CF3、アルコキシド、ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状もしくは環状アルキル基、ベンジル基、フェニル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アセトアミド、ニトロ基、シアノ基、アジド基、カルボキシル基、アミジン基、アルキルアミノ、およびアミノからなる群より独立して選択され；
    ‐R12は、CH3であり；
    ‐置換基R10およびR11は、独立してH、CH3、または直鎖状もしくは分枝状アルキル基であり；
    ‐「n」は、1であるが；
    ただし、式（II）によって表される化合物は、
    1-(1,1’-ビフェニル-4-イルオキシ)-2-プロパンアミン、
    1-(3,5,4’-トリクロロ-1,1’-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-メチル-2-プロパンアミン、
    1-(3,5-ジメチル-4’-クロロ-1,1’-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-メチル-2-プロパンアミン、
    1-(3,5-ジ-tert-ブチル-4’-クロロ-1,1’-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-メチル-2-プロパンアミン、
    1-(1,1’-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-メチル-2-プロパンアミン、
    1-(1,1’-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-プロピル-2-プロパンアミン、
    1-(1,1’-ビフェニル-4-イルオキシ)-N-エチル-2-プロパンアミン、および
    1-(4’-ニトロ-1,1’-ビフェニル-4-イルオキシ)-N,N-ジメチル-2-プロパンアミン
    ではなく、
    Figure 0006602297
    式中、式（III）によって表される化合物の塩は、以下の構造から選択される：
    Figure 0006602297
    。
  11. 以下の構造から選択される、塩の形態にある化合物：
    Figure 0006602297
    Figure 0006602297
    Figure 0006602297
    Figure 0006602297
  12. 請求項10において定義された式（II）によって表される化合物、または無機酸もしくは有機酸によって形成されたその塩、および請求項10において定義された式（III）によって表される化合物の塩の1つのうちの少なくとも1つ、または請求項11において定義された塩の形態にある化合物のうちの少なくとも1つと、薬学的に許容される担体とを含有する、薬学的組成物。
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