KR20070006114A - 리폭시제나아제에 대한 저해 활성을 갖는 신규벤즈이미다졸 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를포함하는 천식의 치료 및 예방용 조성물 - Google Patents

리폭시제나아제에 대한 저해 활성을 갖는 신규벤즈이미다졸 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를포함하는 천식의 치료 및 예방용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 리폭시제나아제(Lipoxygenase)에 대한 저해활성을 갖는 신규 벤즈이미다졸 유도체 (Ⅰ) 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 천식 치료 및 예방용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 리폭시제나아제에 대해 강한 저해활성을 나타내므로, 이를 함유하는 조성물은 천식의 치료를 위한 약제로써 이용가능하다.
리폭시제나아제, 저해활성, 천식, 벤즈이미다졸, 유도체, 화합물

Description

리폭시제나아제에 대한 저해 활성을 갖는 신규 벤즈이미다졸 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 천식의 치료 및 예방용 조성물{Novel benzimidazole compound having lipoxygenase inhibitory activity, the preparation method thereof and a composition containing the same for preventing and treating asthma}
도 1은 천식유도 동물모델에서 각 약물의 복강 내 투여 후, 염증세포의 침착 활성을 나타낸 도이고,
도 2는 Ova 유도 천식동물모델에서 기관지세척액(BAL-Fluid) 내의 IL-4의 변화를 나타낸 도이고,
도 3은 Ova 유도 천식동물모델에서 기관지세척액(BAL-Fluid) 내의 IL-13의 농도 변화를 나타낸 도이다.
본 발명은 리폭시제나아제에 대한 저해 활성을 갖는 신규 벤즈이미다졸 유도 체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 천식 치료 및 예방용 조성물에 관한 것이다.
천식(ASTHMA)이란 가역적인 기도 폐쇄, 기도 염증 및 기도 과민성으로 특징 지워지는 호흡기 질환으로 미국에서는 현재 약 1,200만 명의 천식 환자가 있다고 알려져 있다. 1982 년부터 1992 년까지의 통계를 보면 천식 유병률은 1,000 명당 34.7 명에서 1000 명당 49.4 명으로 증가되었고 사망률도 백만 명당 13.4 명에서 18.8 명으로 약 40% 가 증가하였다. 1995년에 국내에서 조사한 결과를 보면, 어린이 및 청소년의 약 10% 내외가 최근 1년 이내에 천식증상을 경험한 적이 있고 성인에서도 비슷한 결과를 보이는데, 젊은 성인인 경우에는 유병률이 적지만 40세 이후의 성인에서는 인구의 약 10%가 천식증상을 경험하는 것으로 나타난다.
천식의 기도 폐쇄는 기도 평활근의 연축, 기도 점막의 부종, 점액 분비 증가, 염증 세포들의 기도 침윤(특히 호산구 및 림프구), 기도 상피세포의 손상 및 탈락 등의 복합적인 요인들로 초래되는데 분비물에 있는 염증매개 물질들이 기관지 경련, 점액 분비, 미세혈관 누출 등에 관여한다. 미세혈관 누출은 점막하 부종, 기도 저항의 증가를 초래하고 기도 과민성에도 관여한다. 염증 매개 물질로는 히스타민과 아라키돈산 대사산물(류코트리엔 및 트롬복산) 등이 있는데 시스테인 류코트리엔인 LTC4(Leukotriene C4) 및 LTD4(Leukotriene D4)는 가장 강력한 기관지 수축물질이다. 한편, 알레르기 반응에서의 T 세포 활성화가 기도 염증에 가장 중요한 역 할을 하는데 CD4TH2 세포에서 생성되는 사이토카인은 염증 세포들의 증식과 분화 및 활성화를 촉진시키고, 염증 세포들의 기도로의 이동 및 세포 수명을 연장시키는 역할을 한다( Higgins, G. Inpharma, 1077, pp9-10 1997).
천식을 원인에 따라 분류하면 크게 외인성, 내인성, 혼합형, 아스피린 유발성, 운동 유발성, 직업성 천식으로 분류할 수 있다. 외인성 천식은 원인항원에 노출되었을 때 증상이 나타나는데 원인 항원에 대한 피부시험이나 기관지 유발시험이 양성 반응을 보이며 발병 연령이 젊다. 집먼지 진드기가 가장 많은 원인 항원이며, 그밖에 꽃가루, 동물의 상피, 곰팡이 등이 원인항원으로 작용한다. 내인성 천식은 상기도 감염, 운동, 정서불안, 한랭 기후 및 습도의 변화 등에 의해 유발되거나 악화되고, 성인형 천식에서 흔히 볼 수 있다. 혼합형 천식은 외인성 및 내인성 요인이 혼합되어 유발되는데 소아형 천식에 많다. 아스피린 유발성 천식은 아스피린에 대한 특이체질 반응으로서, 기관지천식, 비용종(鼻茸腫), 아스피린 불내성(不耐性)의 3대 증상이 있는 경우를 말한다. 운동 유발성 천식은 운동으로 인한 과호흡, 이에 따른 기도의 열 또는 수분의 손실이 발병에 관여한다. 직업성 천식은 작업장에서 흡입되는 물질에 의해 발생하는데 초기에는 증상 없이 지내다가 수개월 혹은 수년 후에 천식 증상이 나타나며 주말이나 휴가 시엔 완화되고 직장에 복귀하면 악화되는 경향이 있다.
천식발작은 천명, 기침, 호흡곤란 등이 갑자기 나타나는 경우 및 점진적으로 발병하는 경우가 있는데 대부분 처음에 기침, 가슴 부위의 답답함이나 압박감 등을 느끼게 되고 천명음이 들리기도 한다. 급성 발작 동안에는 다양한 호흡곤란 증세를 나타내게 되며 빠른 호흡과 빠른 맥박을 호소한다. 흉부 진찰시에 흡기와 대부분의 호기 동안에 고조의 천명음이 들리고 호기의 연장을 관찰할 수 있다. 천식발작이 더 심해지면 피로와 심한 호흡곤란으로 인해 빠르고 얕은 호흡 양상을 보이고 더욱 심해지면 청색증이 나타나게 된다. 환자가 의식 혼탁과 무력감을 보이면 CO2 혼수에 의한 호흡부전증으로 진행되는 것을 의미하는데 이 경우, 심한 점액 폐색(plugging)으로 인해서 천명음이 거의 들리지 않게 되고 탈진에 의해 가스 교환이 더 악화된다. 중증 발작의 가장 확실한 징후들로는 안정시에도 호흡이 곤란하고 대화를 할 수 없으며 청색증, 기이맥(>20-30 mmHg) 및 무호흡근의 사용 등이 있다. 중증도는 동맥혈 가스 측정을 통해서 가장 정확하게 평가할 수 있다.(천식연구회·한국보건사회연구원, 『대한내과학회지』, 60, pp196-205, 2001)
지금까지 개발된 천식 치료제로는 상시 복용하는 예방용 약물 및 돌연 발생한 천식 증상을 신속하게 완화시키는 약물이 있다. 전자에는 비클로메타손(beclomethasone), 버드노시드(budenoside), 플루니솔리드(flunisolide), 플루티카손(fluticasone), 트리암시놀론(triamcinolone) 등의 흡입용 코르티코스테로이드(corticosteroid), 메티프레드니솔론(methyprednisolone), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone) 등의 경구용 코르티코스테로이드(corticosteroid), 살메테롤(salmeterol) 등의 지효성 베타-아고니스트(beta-agonist), 네도크로밀(nedocromil), 소듐 크로모글리케이트(sodium cromoglycate) 등의 마스터셀 안정제(mast-cell stabilizer), 티오필린(theophylline) 등의 메틸크산틴(methylxanthines) 및 자피르루카스트(zafirlukast), 질루톤(zileuton) 등의 류코트리엔 길항제(leukotriene antagonist)가 있고 증상을 신속하게 완화해주는 약물에는 살부타몰(salbutamol), 비톨테롤(bitolterol), 피르부테롤(pirbuterol), 테르부탈린(terbutaline) 등의 속효성 흡입용 베타-길항제(beta-antagonist), 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide) 등의 항콜린제 및 메틸프리드니솔론(methylprednisolone), 프리드니솔론(prednisolone), 프리드니손(prednisone) 등의 경구용 코르티코스테로이드(corticosteroid) 가 있다(NAEPP; National Asthma Education and Prevention Program, guideline, 1997).
상기한 약물 중, LT(류코트리엔(Leukotrienes)) 길항제(antagonist)는 LT의 합성이나 작용을 저해하는 약물으로써, 크게 시스테이닐-LT 길항제(cysteinyl-LT antagonist), 5-리폭시게나제 저해제(5-lipoxygenase inhibitor), 5-리폭시게나제 활성 단백질 저해제(5-lipoxygenase activating protein inhibitor), LTB4 길항제 (antagonist)로 분류할 수 있다. 리폭시제나아제(Lipoxygenase)는 일종의 디옥시제나아제(Dioxygenase)인데 산소가 공격하는 이중결합 위치(5,11,15번)에 따라 분류된다. 류코트리엔(Leukotriene)은 5-리폭시제나아제(5-Lioxygenase)의 분해산물로 염증시 중요한 역할을 한다. 5-리폭시제나아제는 아라키돈산(Arachidoic acid)을 5-HPETE로 바꾸고, 이를 다시 류코트리엔(Leukotriene) A4로 바꾼다. 이것으로부터 다시 LTB4, LTC4가 생성되고 LTC4의 글루탐산(glutamic acid)과 글리신(glycine) 잔기가 디펩티다아제(dipeptidase)에 의해 잘려지며 LTD4 및 LTE4가 생성된다. HETE와 LTB4는 호중구(neutrophil)과 에오시노필(eosinophil)의 작용에 관여하여 케모시스(Chemoxis)를 중계한다. 이는 아데닐릴 사이클라아제(adenylyl cyclase)를 자극하고 PMN을 유도하며 리소조말 하이드로라이틱 효소(lysosomal hydrolytic enzyme)를 활성화한다. LTC4와 LTD4는 평활근을 수축하고 폐기도를 수축하며 기관지, 장의 근육을 수축한다. 또한 모세혈관의 투과도를 증가시켜 부종을 일으키기도 한다. LTB4는 면역억제적이다. 이는 CD4 + 세포를 억제하고 CD8 + 세포를 증식시킨다. 또한 Neutrophil-endothelial cell의 부착을 촉진하여 알레르기(Allergy), 감염(Inflammation), 인슐린(Insulin)의 분비, 세포의 이동(Cell movement), 세포성장(Cell growth), Ca2 +의 흐름(fluxes)에 관여한다. LTC4와 LTD4는 히스타민(histamine)보다 더 강력한 알레르기 유발물질이다(Fabien, J. et al., Expert Opinion. Ther . Patents, 13(1) , pp1-13, 2003).
본 발명자들은 상기한 LT 길항제 중에서, 5-리폭시제나아제 저해제로 시판되고 있는 대표적 약물인 질루톤(Zileuton) 및 일본에서 개발중인 E-6080 (Eisai)의 구조를 모델로 벤즈옥사졸(Benzoxazole), 벤즈티아졸(Benzothiazol) 및 벤즈아미다졸 (Benzoimidazole) 유도체를 기본으로 다양한 치환기를 도입함으로서, 5-리폭시제나아제에 대하여 강력한 활성을 나타내는 유도체를 합성 및 개발하고자 연구를 계속 진행하여 왔다.
본 발명자는 본 발명자들에 의하여 새롭게 제조된 신규 벤즈아미다졸(Benzoimidazole) 유도체 화합물들이 5-리폭시제나아제 효소에 대하여 강력한 저해활성을 나타내므로 본 발명의 화합물들이 천식 치료제로서 개발가능성이 높음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 5-리폭시게나제 효소에 대하여 강력한 저해활성을 나타내는 벤즈아미다졸 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 천식 예방 및 치료를 위한 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 천식 치료 및 예방에 유용한, 하기 일반식 (Ⅰ)의 구조를 가진 벤즈아미다졸 유도체 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112005036811402-PAT00001
(Ⅰ)
상기 식에서,
R1 또는 R2는 각각 독립적으로, 수소원자, 할로겐 원자, 아민기, 니트로기, 카르복시기, C1-C6 저급알킬기, C1-C6 저급아실기, C1-C6 저급알콕시기, R'로 치환되거나 비치환된 벤질기 또는 벤조일기, 또는 이 치환기들이 상호 융합되어 방향환 또는 복소환을 형성할 수 있으며,
R3는 하나 이상의 수소원자, 할로겐 원자, C1-C6 저급알킬기, C1-C6 저급알콕시기, C1-C6 저급아실기, R'로 치환되거나 비치환된 벤질기 또는 벤조일기이며,
R4는 하나 이상의 수소원자, R'로 치환되거나 비치환된 벤질기 또는 벤조일기이며,
R' 는 할로겐 원자, 아민기 또는 저급알킬기이다.
상기 일반식 (Ⅰ)에 속하는 화합물군 중에 바람직하기로는 R1 또는 R2는 각각 독립적으로, 수소원자, 할로겐 원자, 니트로기, 카르복시기, C1-C3 저급알킬기, C1-C3 저급알콕시기, 벤조일기, 또는 이 치환기들이 상호 융합되어 퀴놀린, 이소퀴놀린환 등의 6원의 복소환을 형성하는 화합물군; R3는 하나 이상의 수소원자, 할로겐 원자, C1-C3 저급알킬기, C1-C3 저급알콕시기, 또는 비치환된 벤질기 또는 벤조일 기인 화합물군; R4는 R'로 치환되거나 비치환된 벤질기 또는 벤조일기인 화합물군들을 들 수 있다.
상기 일반식 (Ⅰ) 중에서 특히 바람직한 일군의 화합물들은, 다음과 같은 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이들의 염을 포함한다:
퀴놀린-5,6-디아민,
4-플루오로-벤젠-1,2-디아민,
4-에톡시-벤젠-1,2-디아민,
3,4-디메틸-벤젠-1,2-디아민,
3,5-디메틸-벤젠-1,2-디아민,
N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-벤즈아미드,
N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-이소부틸아미드,
N-(1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드,
N-(5-벤조일-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드,
2-벤조일아미노-1H-벤즈아미다졸-5-카르복시산,
N-(5-니트로-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드,
N-(3H-이미다졸[4,5-f]퀴놀린-2-일)-벤즈아미드,
N-(5-플루오로-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드 ,
N-(5-에톡시-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드,
N-(6,7-디메틸-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드,
N-(5,7-디메틸-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드,
N-(1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드,
N-(5-벤조일-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드,
2-이소부티릴아미노-1H-벤즈아미다졸-5-카르복시산,
N-(5-니트로-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드,
N-(3H-이미다졸[4,5-f]퀴놀린-2-일)-이소부틸아미드,
N-(5-플루오로-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드,
N-(5-에톡시-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드,
N-(6,7-디메틸-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드,
N-(5,7-디메틸-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드,
(1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤질-아민.
상기 일반식 (Ⅰ)으로 표시되는 본 발명의 화합물들은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올 (예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산 (lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기의 일반식 (Ⅰ)의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 일반식 (Ⅰ)의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이 트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 일반식 (Ⅰ) 화합물의 제조방법을 제공하는 것으로, 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
하기의 반응식들은 본 발명의 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로 본 발명의 여러 화합물들은 반응식 1 내지 3의 합성과정에서 사용되는 시약, 용매 및 반응 순서를 바꾸는 등의 작은 변경으로 제조될 수 있다. 본 발명의 몇몇 화합물들은 반응식 1 내지 3의 범주에 포함되지 않는 과정에 따라 합성되었으며, 이러한 화합물들에 대한 상세한 합성 과정은 이들 각각의 실시예에 설명되어 있다.
Figure 112005036811402-PAT00002
먼저, R1 및 R2로 치환된 O-니트로페닐-R4 치환 아민체(1a)를 Pd/H와 같은 환원제 존재하에 반응시켜 페닐디아민체 (1b)를 얻는 제1단계;
Figure 112005036811402-PAT00003
R3로 치환된 아민체(2a)에 이황화탄소(CS2), 요오드메탄(MeI), 및 고체상태의 수소화나트륨(NaH) 혼합물을 O℃ 내지 실온에서 아르곤 가스 하에서 서서히 반응시켜 N-(비스-메틸설파닐메틸렌)아미드 유도체 화합물(2b)을 제조하는 제 2단계;
Figure 112005036811402-PAT00004
상기 반응식 1에서 얻은 페닐디아민체 (1b)를 반응식에서 얻은 N-(비스-메틸설파닐메틸렌)아미드 유도체 화합물(2b)을 불활성 유기용매하에서 환류반응시켜 R1 내지 R4의 다양한 치환기를 갖는 일반식 (I)의 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체 화합물들을 제조할 수 있다.
따라서 본 발명에서는 상기 일반식 (Ⅰ)의 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 제조방법으로 얻어진 일반식 (I) 화합물들은 리폭시게나제효소에 대한 억제활성을 실험한 시험관내 시험 및 BALB/c 마우스를 이용한 천식에 대한 억제활성을 실험한 동물실험들을 통하여 강력한 천식억제활성을 나타냄을 확인하여 천식질환을 치료 또는 예방할 수 잇는 치료제로서 유용하다.
따라서, 본 발명은 일반식 (I)의 벤즈이미다졸 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 천식 치료 및 예방을 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습 윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 0.0001 ~ 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 ~ 100mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 조성물에서 본 발명의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ~ 10 중량%, 바람직하게는 0.001 ~ 1 중량%의 양으로 존재하여야 한다.
또한, 본 발명의 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 만으로 제한되는 것은 아니다.
참고예 1. 실험 준비 및 기기
1-1. 분석기기
본 실험에서 얻은 생성물의 구조 확인을 위해 사용된 기기는 하기와 같다. 핵자기 공명 스펙트럼 (1H NMR, 13C NMR) 은 300 MHz 또는 400MHz 를, 용매는 CDCl3, DMSO-d6를 사용하였다. 짝지음(Coupling) 상수 ( J )는 Hz 로 표시하였다. 질량(Mass) 스펙트럼을 사용하였으며 m/z 형태로 표시하였다.
1-2. TLC 및 관 크로마토그래피
TLC (Thin layer chromatography)는 E. Merck 사 제품인 실리카겔(Merck F254)을 사용하였으며 관크로마토그래피(Column chromatography)를 위해서는 실리카(Merck EM9385, 230-400 mesh)를 사용하였다. 또한, TLC 상에서 분리된 물질을 확인하기 위해서 UV 램프(= 254 nm)를 이용하거나 아니스알데히드(Anisaldehyde), 과망간산칼륨(KMnO4) 발색 시약에 담근 후, 플레이트를 가열하여 확인하였다.
1-3. 사용 시약
본 실험에서 사용된 시약은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 란캐스터(Lancaster), 플루카(Fluka) 제품을 구입하여 사용하였으며, 반응에 사용된 용매는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 머크(Merck), 준세이 화학(Junsei Chemical Co.) 제품의 1급 시약을 정제 없이 사용하였다. 용매에 사용한 THF 는 아르곤 기류에서 Na 금속과 벤조페논(Benzophenone)을 넣고 가열환류하여 청색으로 되었을 때 사용하였다. 또한, 디클로로메탄(CH2Cl2) 은 아르곤 기류에서 CaH2 를 넣고 가열환류하여 사용하였다. 에틸아세테이트와 헥산은 아르곤 기류에서 가열환류하여 정제하여 사용하였다.
참고예 2. 중간체 (1a 내지 1e)의 제조
2-1. 퀴놀린-5,6- 디아민의 제조 (1a)
250 ml 둥근플라스크(round flask)에 5-아미노-6-니트로퀴놀린(5-Amino-6-nitroquinoline)(500 mg, 2.64 mmol)을 MeOH(26 ml)로 녹이고 Pd/C (0.03 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 수소 풍선을 달고 게스트(Gast)펌프를 이용하여 3-4번 공기를 완전히 빼내고 수소로 치환하고 실온에서 5 시간을 교반하였다. 반응 후, 여과하여 Pd/C를 완전히 제거하고 여액을 감압농축하고 잔사는 관크로마토그래피(EtOAc : n-Hexane = 1 : 1)로 분리하여 하기 물성치를 갖는 퀴놀린-5,6-디아민 화합물(1a)을 95.2%의 수율(400mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8.71(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34- 7.23(m, 2H), 3.94-3.29(br, NH2, NH2)
2-2. 4- 플루오로 -벤젠-1,2- 디아민의 제조(1b)
4-플루오로-2-니트로아닐린(4-Fluoro-2-nitroaniline)(500 mg, 3.20 mmol)으로 12 시간동안 상기 참고예 2-1과 동일하게 실험을 수행하여 하기 물성치를 갖는 4-플루오로-벤젠-1,2-디아민(1b) 화합물을 79.1%의 수율(319 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6.43(dd, J = 6.0 Hz, 1H), 6.30(d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.11(t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.73(br, NH2), 4.25(br, NH2)
2-3. 4- 에톡시 -벤젠-1,2- 디아민의 제조(1c)
4-에톡시-2-니트로아닐린(4-Ethoxy-2-nitroaniline)(500 mg, 2.74 mmol)으로 3 시간동안 상기 참고예 2-1과 동일하게 실험을 수행하여 하기 물성치를 갖는 4-에톡시-벤젠-1,2-디아민(1c) 화합물을 92.0 %의 수율(384 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6.63(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 6.27(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.24(br, NH2, NH2) 1.37(t, J = 7.0 Hz, 3H)
2-4. 3,4-디메틸-벤젠-1,2- 디아민의 제조(1d)
2,3-디메틸-6-니트로아닐린(2,3-Dimethyl-6-nitroaniline)(500 mg, 3.01 mmol)으로 24 시간동안 상기 참고예 2-1과 동일하게 실험을 수행하여 하기 물성치를 갖는 3,4-디메틸-벤젠-1,2-디아민(1d) 화합물을 70.4 %의 수율(288 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6.30(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.21(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.19(br, NH2), 4.10(br, NH2), 2.06(s, 3H), 1.94(s, 3H)
2-5. 3,5-디메틸-벤젠-1,2- 디아민의 제조(1e)
4,6-디메틸-2-니트로아닐린(4,6-Dimethyl-2-nitroaniline)(500 mg, 3.01 mmol)으로 12 시간동안 상기 참고예 2-1과 동일하게 실험을 수행하여 하기 물성치를 갖는 3,5-디메틸-벤젠-1,2-디아민(1e) 화합물을 99.2 %의 수율(406 mg)로 얻었 다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 6.49(s, 1H), 6.47(s, 1H), 3.27(br, NH2, NH2), 2.22(s, 3H), 2.19(s, 3H)
참고예 3. 중간체(2a 내지 2b)의 제조
3-1. N-( 비스 - 메틸술파닐 -메틸렌)- 벤즈아미드의 제조(2a)
아르곤 기체로 치환된 둥근플라스크(round flask)에 들어있는 벤즈아미드(Benzamide)(2.00 g, 16.51 mmol)을 DMF (66 ml) 에 녹인 후, 0 ℃에서 카본 디술피드(Carbon disulfide)(4 ml, 66.04mmol), 요오도메탄(Iodomethane)(3.3 ml, 52.83 mmol), 소튬 히드리드(Sodium hydride) 60% (1.32 g, 33.02 mmol)을 순서대로 첨가하여 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. DW로 반응을 종료시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 무수 MgSO4로 건조한 뒤 여과하여 감압농축하였으며, 관크로마토그래피 (EtOAc : n-Hexane = 1 : 7)로 분리하여 N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-벤즈아미드(2a) 화합물을 40.8 %의 수율(1.52 g)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 8.13(d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65(t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.55(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.47(s, 6H), 1.19(s, 3H), 1.17(s, 3H)
3-2. N-( 비스 - 메틸술파닐 -메틸렌)- 이소부틸아미드의 제조(2b)
아르곤 기체로 치환된 라운드 플라스크에 들어있는 이소부틸아미드(Isobutyramide) (1.00 g, 11.47 mmol)을 DMF(46 ml) 에 녹이고 0℃에서 카본 디술피드(Carbon disulfide)(2.8 ml, 45.91 mmol), 요오도메탄(Iodomethane)(2.2 ml, 36.73 mmol), 소듐 히브리드(Sodium hydride) 60% (0.92 g, 22.96 mmol)을 순서대로 첨가하여 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. DW 로 반응을 종료시키고 EtOAc 로 추출하였다. 유기층은 무수 MgSO4 로 건조한 뒤 여과하여 감압농축하였으며, 관크로마토그래피(EtOAc : n-Hexane = 1 : 7)로 분리하여 하기 물성치를 갖는 N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-이소부틸아미드(2b)화합물을 64.2 %의 수율(1.41 g)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 2.71-2.62(m, 1H), 2.47(s, 6H), 1.19(s, 3H), 1.17(s, 3H)
실시예 1. N-(1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드 (1)
상기 참고예 3-1에서 수득한 N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-벤즈아미드 화합물(188 mg, 0.83 mmol)을 DMF 에 녹인 뒤 1,2-페닐렌-디아민 (90 mg, 0.83 mmol)을 첨가하여 9 시간동안 환류교반하였다. 반응이 끝나면 상온으로 식히고 용매는 감압증류하여 제거한 후, MeOH 로 여과하여 하기 물성치를 갖는 N-(1H-벤즈아미다졸-2- 일)-벤즈아미드 화합물(1) 을 78.5 %의 수율(155 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 12.24 (br, NHNH), 8.14(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 - 7.45(m, 5H), 7.16-7.12(m, 2H); 13C NMR (DMSO-d6) : 168.39, 148.93, 134.41, 132.03, 128.37, 128.28, 121.54, 113.35.
실시예 2. N-(5-벤조일-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드(2)
상기 참고예 3-1에서 수득한 N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-벤즈아미드 화합물(106 mg, 0.47 mmol), 3,4-디아미노벤조페논(3,4-Diaminobenzophenone)(100 mg, 0.47 mmol), DMF(1.9 ml) 로 실시예 1과 동일한 과정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 N-(5-벤조일-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드(2) 화합물을 96.1 %의 수율(154 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 12.42(br, NH, NH), 8.08(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88(s, 1H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59-7.51(m, 8H); 13C NMR (DMSO-d6) : 195.61, 138.34, 132.58, 131.95, 129.39, 128.56, 128.41, 128.33, 124.03.
실시예 3. 2-벤조일아미노-1H-벤즈아미다졸-5-카르복시산(3)
상기 참고예 3-1에서 수득한 N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-벤즈아미드 화합물(140 mg, 0.62 mmol), 3,4-디아미노벤조산(3,4-Diaminobenzoic acid)(94 mg, 0.62 mmol), DMF(2.5 ml)로 실시예 1과 동일한 과정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 2-벤조일아미노-1H-벤즈아미다졸-5-카르복시산(3) 화합물을 54.2 %의 수율(95 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 12.47(br, NH, NH), 8.11(t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.94(s, 1H), 7.77(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.64(dd, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53(dd, J = 5.8 Hz, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) : 167.93, 167.33, 149.67, 133.30, 132.52, 128.55, 128.31, 123.83, 123.16, 115.38, 113.69.
실시예 4. N-(5-니트로-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드(4)
상기 참고예 3-1에서 수득한 N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-벤즈아미드 화합물(143 mg, 0.63 mmol), 4-니트로-1,2-페닐렌디아민(4-Nitro-1,2-phenylenediamine)(96 mg, 0.63 mmol), DMF(2.5 ml)로 실시예 1과 동일한 과정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 N-(5-니트로-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드(4) 화합물을 67.0 %의 수율(120 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 12.58(br, NHNH), 8.32(s, 1H), 8.09 8.01(m, 3H), 7.64 7.49(m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) : 166.81, 150.89, 145.81, 142.08, 132.61, 128.42, 128.19, 117.31.
실시예 5. N-(3H-이미다졸[4,5-f]퀴놀린-2-일)-벤즈아미드 (5)
상기 참고예 3-1에서 수득한 N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-벤즈아미드 화합물(135 mg, 0.60 mmol), 5-아미노-6-니트로퀴놀린(5-Amino-6-nitroquinoline)(96 mg, 0.60 mmol), DMF(2.4 ml) 로 실시예 1과 동일한 과정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 N-(3H-이미다졸[4,5-f]퀴놀린-2-일)-벤즈아미드 (5) 화합물을 46.4 %의 수율(80 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 12.77(br, NH), 12.19(br, NH), 8.79(s, 1H), 8.72(d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.12(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.93(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.62-7.49(m, 4H); 13C NMR (DMSO- d6) : 166.18, 147.62, 146.40, 145.17, 132.92, 132.28, 129.22, 128.39, 128.05, 122.60, 120.65, 116.71.
실시예 6. N-(5-플루오로-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드 (6)
상기 참고예 3-1에서 수득한 N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-벤즈아미드 화합물(161 mg, 0.72 mmol)과 참고예 2-1의 디아민 화합물(91 mg, 0.72 mmol), DMF(2.8 ml)로 참고예 3과 동일한 과정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 N-(5-플루오로-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드 (6) 화합물을 49.2 %의 수율(90 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 12.21(br, NH, NH), 8.07(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58-7.39(m, 4H), 7.21(d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.94(t, J = 4.8 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) : 167.09, 159.38, 157.05, 148.81, 133.34, 132.39, 128.49, 128.23, 113.99, 108.94, 108.69, 100.65.
실시예 7. N-(5-에톡시-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드(7)
상기 참고예 3-1에서 수득한 N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-벤즈아미드 화합물(128 mg, 0.57 mmol), 참고예 2-2의 디아민 화합물(87 mg, 0.57 mmol), DMF(2.3 ml)로 참고예 3과 동일한 과정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 N-(5-에톡시-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드(7)을 62.8 %의 수율 (100 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 12.08(br, NH, NH), 8.08(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.57-7.44(m, 3H), 7.28(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.70(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.96(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29(t, J = 6.9 Hz, 3H) ; 13C NMR (DMSO-d6) : 168.21, 154.51, 148.76, 134.48, 131.93, 128.34, 128.23, 113.77, 110.43, 98.17, 63.46, 14.81.
실시예 8. N-(6,7-디메틸-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드(8)
상기 참고예 3-1에서 수득한 N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-벤즈아미드 화합물(151 mg, 0.67 mmol), 참고예 2-3의 디아민 화합물(91 mg, 0.67 mmol), DMF(2.7 ml)로 참고예 3과 동일한 과정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 N-(6,7-디메틸-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드(8) 화합물을 56.1 %의 수율(100 mg)로 얻었다,
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 12.09(br, NH, NH), 8.11(d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.56-7.44(m, 3H), 7.17(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.35(s, 3H), 2.25(s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) : 168.72, 148.98, 134.81, 131.84, 130.10, 128.91, 128.30, 128.26, 123.37, 121.88, 109.03, 19.08, 13.24.
실시예 9. N-(5,7-디메틸-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드(9)
상기 참고예 3-1에서 수득한 N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-벤즈아미드 화합물 (149 mg, 0.66 mmol), 참고예 2-3의 디아민 화합물(90 mg, 0.66 mmol), DMF(2.6 ml) 로 참고예 3과 동일한 과정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 N-(5,7-디메틸-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드(9) 화합물을 57.1 %의 수율(100 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 12.08(br, NH, NH), 8.10(d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.56-7.44(m, 3H), 7.08(s, 1H), 6.73(s, 1H), 2.39(s, 3H), 2.29(s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6) : 168.33, 148.45, 134.57, 132.17, 131.91, 130.47, 128.34, 128.23, 123.74, 123.55, 109.67, 21.27, 16.54.
실시예 10. N-(1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드(10)
상기 참고예 3-2의 N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-이소부틸아미드(2b)(124 mg, 0.65 mmol)을 DMF 에 녹인 후, 1,2-페닐렌-디아민(70 mg, 0.65 mmol)을 첨가하여 4 시간동안 환류 교반하였다. 반응이 끝나면 상온으로 식히고 용매는 감압 증류하여 제거한 후, MeOH 로 여과하여 하기 물성치를 갖는 N-(1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드(10) 화합물을 39.8 %의 수율(53 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 11.83(br, NH), 11.72(br, NH), 7.42(s, 2H), 7.09-7.03(m, 2H), 2.78-2.71(m, 1H), 1.14(d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI (m/e) 202.3 (M-)
실시예 11. N-(5-벤조일-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드(11)
상기 참고예 3-2의 N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-이소부틸아미드(2b) 화합물(134 mg, 0.70 mmol), 3,4-디아미노벤조페논(3,4-Diaminobenzophenone)(149 mg, 0.70 mmol), DMF(2.8 ml)로 실시예 10과 동일한 실험과정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 N-(5-벤조일-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드(11) 화합물을 68.3 %의 수율(147 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 12.41(br, NH), 11.69(br, NH), 8-7.4(m, 8H), 3-2.6(m, 1H), 1.15(d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI (m/e) 330.5(MNa+), 306.4(M-)
실시예 12. 2-이소부티릴아미노-1H-벤즈아미다졸-5-카르복시산(12)
상기 참고예 3-2의 N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-이소부틸아미드(2b) 화합물(130 mg, 0.68 mmol), 3,4-디아미노벤조산(3,4-Diaminobenzoic acid)( 103 mg, 0.68 mmol), DMF(2.7 ml)로 실시예 10과 동일한 실험과정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 2-이소부티릴아미노-1H-벤즈아미다졸-5-카르복시산(12) 화합물을 89.8 %의 수율(150 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 11.83(br, NH), 11.72(br, NH), 8.38(s, 1H), 7.74(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47(d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.8-2.6 (m, 1H), 1.15(d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI (m/e) 246.3(M-)
실시예 13. N-(5-니트로-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드(13)
상기 참고예 3-2의 N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-이소부틸아미드(2b) 화합물(147 mg, 0.77 mmol), 4-니트로-1,2-페닐렌다아민(4-Nitro-1,2-phenylenediamine)(118 mg, 0.77 mmol), DMF(3.1 ml)로 실시예 10과 동일한 실험과정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 N-(5-니트로-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드(13) 화합물을 39.3 %의 수율(75 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 12.67(s, NH), 11.85(s, NH), 8.31(s, 1H), 8.04(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.56(d, J = 9.3 Hz, 1H), 3-2.6(m, 1H), 1.16(d, J = 6 Hz, 6H); ESI (m/e) 247.3(M-)
실시예 14. N-(3H-이미다졸[4,5-f]퀴놀린-2-일)-이소부틸아미드(14)
상기 참고예 3-2의 N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-이소부틸아미드(2b) 화합물 (160 mg, 0.84 mmol), 5-아미노-6-니트로퀴놀린( 5-Amino-6-nitroquinoline)(133 mg, 0.84 mmol), DMF(3.3 ml)로 실시예 10과 동일한 실험과정을 수행하고 관 크로마토그래피 (5 % MeOH in MC)로 분리하여 하기 물성치를 갖는 N-(3H-이미다졸[4,5-f]퀴놀린-2-일)-이소부틸아미드(14) 화합물을 56.9 %의 수율(121 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7.15(d, J = 8.1 Hz, 1H)
실시예 15. N-(5-플루오로-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드(15)
상기 참고예 3-2의 N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-이소부틸아미드(2b) 화합물(130 mg, 0.68 mmol), 참고예 2-2의 4-플루오로-벤젠-1,2-디아민(1b) 화합물(86 mg, 0.68 mmol), DMF(2.7 ml)으로 실시예 10과 과 동일한 과정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 화합물을 43.9 %의 수율(66 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 12.13(br, NH), 11.51(br, NH), 7.40(s, 1H), 7.20(s, 1H), 6.90(t, J = 9.1 Hz, 1H), 3-2.6(m, 1H), 1.13(d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI (m/e) 220.3 (M-)
실시예 16. N-(5-에톡시-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드(16)
상기 참고예 3-2의 N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-이소부틸아미드(2b) 화합물(160 mg, 0.84 mmol), 참고예 2-3의 4-에톡시-벤젠-1,2-디아민(1c) 화합물(127 mg, 0.84 mmol), D MF(3.3 ml) 로 실시예 10과 동일한 과정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 N-(5-에톡시-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드(16) 화합물을 48.4 %의 수율(100 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 11.87(br, NH), 11.37(br, NH), 7.28(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 6.68(d, J = 8.85 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.8-2.6(m, 1H), 1.32(t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13(d, J = 6.6 Hz, 6H); ESI (m/e) 246.3 (M-)
실시예 17. N-(6,7-디메틸-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드(17)
상기 참고예 3-2의 N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-이소부틸아미드(2b) 화합물(135 mg, 0.71 mmol), 3,4-디메틸-벤젠-1,2-디아민(1d) 화합물(96 mg, 0.71 mmol), DMF(2.8 ml)로 실시예 10과 동일한 과정을 수행하여 하기 물성치를 갖는 N-(6,7-디메틸-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드(17) 화합물을 39.8 %의 수율(65 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 11.83(br, NH), 11.47(br, NH), 7.15(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.8-2.6(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.13(d, J = 7.5 Hz, 6H); ESI (m/e) 230.3 (M-)
실시예 18. N-(5,7-디메틸-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드(18)
상기 참고예 3-2의 N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-이소부틸아미드(2b) 화합물(136 mg, 0.71 mmol), 3,5-디메틸-벤젠-1,2-디아민(1e) 화합물(97 mg, 0.71 mmol), DMF (2.8 ml)로 실시예 10과 동일한 과정을 수행하고, 재결정은 EtOAc : n-Hexane = 1/2 로 하여 N-(5,7-디메틸-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드(18) 화합물을 9.1 %의 수율(15 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 11.82(br, NH), 11.45(br, NH), 7.06(s, 1H), 6.72(s, 1H), 2.8-2.6(m, 1H), 1.13(d, J = 6.9 Hz, 6H); ESI (m/e) 230.3 (M-)
실시예 19. (1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤질-아민(19)
벤질 이소티오시아네이트(Benzyl isothiocyanate)(0.18 ml, 1.34 mmol)를 벤젠(Benzene) 45 ml에 녹이고 1,2-페닐렌디아민( 1,2-Phenylenediamine;145 mg, 1.34 mmol)을 첨가하고 15 분동안 환류교반한 후, EDC (98 mg, 0.51 mmol), DMAP (16 mg, 0.13 mmol)을 가하고 5 시간 동안 환류교반을 계속하였다. 상온으로 식히고 10 % HCl로 약 pH 1∼2 로 맞추고 수층을 분리하였다. 분리한 수층은 다시 NaHCO3 포화용액으로 pH 7 까지 맞추었다. 이를 EtOAc 로 추출한 후, 유기층을 MgSO4 로 건조한 뒤 여과 및 감압농축하여 하기 물성치를 갖는 (1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤질-아민(19) 화합물을 41 %의 수율(145 mg)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 8.94(br, NH), 7.72(br, NH), 7.32-7.26
실험예 1. 세포수준에서의 리폭시게나아제의 저해도 평가
상기 실시예 화합물들의 리폭시게나제에 대한 저해 할성을 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1-1. BMMC (Bone-marrow mast cell)의 제조
5 ∼ 6 주 정도의 암컷 BALB/c 쥐를 두 마리 준비하여 71 % EtOH 로 소독을 하고 다리뼈를 분리하였다. 25 G 바늘을 다리뼈 중앙에 꽂은 후 25 ml RPMI로 골수를 밀어내고 원심분리(1000rpm, 5mins)를 하여 상등액을 버린다. RPMI 1640/10% FBS 로 배양한다. 하루 정도 지난 후 관찰하여 계대 배양을 하고 90% 이상 BMMC 확인한 후 실험을 하였다.
1-2. 류코트리엔 ( LTC 4 ) 어세이
3주 이상 지난 BMMC를 50ml 폴콘 튜브(falcon tube)에 옮긴 후 원심분리 (1000rpm, 5min, 4℃)를 하여 상등액을 버리고 RPMI 1640 만 첨가한다. 50 ul 상등액 시료와 50 ul LTC4 AChE tracer, 50 ul LTC4 antiserum을 각 웰에 분주하였다. 희석 시 EIA buffer를 사용하였다. NSB well에는 100ul EIA buffer와 50ul LTC4 AChE tracer를 분주하고 B0 well에는 50ul EIA buffer와 50ul LTC4 AChE tracer, 50 ul LTC4 antiserum을 분주하였다. 실온에서 16시간에서 20시간 동안 배양을 한 후 wash buffer 200ul 로 5번 정도 씻어준다. 각 well에 엘만 시약 (Ellman's reagent) 200 ul를 첨가해준다. 60분 동안 배양을 한 후 405 nm에서 플레이트를 읽어주었다.
상기 실험 결과, 본 발명의 실시예 화합물중 (1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤질-아민 (화합물 19)이 1uM농도에서 67%, 10uM 농도에서 97%의 가장 강력한 5-리폭시게나제 저해활성을 나타냄을 확인할 수 있었다 (표 1 참조).
Compounds IC50(uM) (%) Inhibition at 1uM (%) Inhibition at 10uM
실시예 1 50
실시예 2 0.002 93
실시예 3 36 40
실시예 4 0.016 88
실시예 5 80
실시예 6 76
실시예 7 76
실시예 8 84
실시예 9 77
실시예 10 71 87
실시예 11 71 99
실시예 12 42 49
실시예 13 61 88
실시예 14 45 49
실시예 15 21 92
실시예 16 28 67
실시예 17 5 89
실시예 18 32 88
실시예 19 67 97
실험예 2. 동물실험계에서의 항천식효과 및 약물속도론적 평가
7주 정도의 무균·처리된 건강한 암컷 BALB/c 쥐(Korean Research Institute of Chemistry Technology, Daejon, Korea)를 층류 상자(laminar flow cabinet)에서 사육한 후, BALB/c mice에 OVA/alum(OVA)과 Saline/alum(Sham)를 즉시 및 5일 후에 복강 내로 주사하고, 11일 및 12일 후에 주사하여 염증을 유발하였다. 치료제 개발물질과 부형약(10% Cremophor in saline)을 각각 0일, 1일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 11일, 12일 후에 정해진 양을 복강(i.p.) 및 구강(p.o.)으로 투여하였다. 마지막으로 OVA 항원을 챌린지하고 48시간 후에 하기와 같이, BAL를 수행하여 BAL-F에 축적된 면역세포(총세포수, Eosinophil, Macrocytes, Neutrophil등)의 수를 투여된 횟수별로 부형약(Vehicle), 쉠(Sham), 양성대조군(postive control) 등과 비교하여 약리활성을 평가하였다.
폐와 기관지에 고정액 (0.8 % formalin, 4 % acetic acid)을 삽관을 통하여 채운 후 폐실질과 기관지 조직을 채취하여 10% 중성 포름알데하이드 용액에 20-24시간 동안 고정시킨 후 파라핀 포매절편을 제작하였다. 조직학적 검색을 위하여 초박절편기(Leica Microsystems Nussloch GmbH, Nussloch, Germany)를 이용하여 파라핀 포매조직을 4㎛ 두께로 박절한 다음 탈파라핀 과정을 거친 후 H-E (Richard-Allan Scientific, Kalamazoo, Michigan, USA)염색을 시행하였다. 염증정도는 기관지주변부와 혈관주변부의 염증정도를 0-3으로 객관적 점수화하였다. 즉, 염증세포가 관찰되지 않은 경우는 0, 때때로 염증세포의 집락이 관찰되는 경우를 1, 대부분의 기관지 또는 혈관주변부에 얇은 염증세포의 띠 (one to five cells thick)를 형성하는 경우를 2, 대부분의 기관지 또는 혈관주변부에 두터운 염증세포의 띠 (more than five cells thick)를 형성하는 경우를 3으로 점수화하며, 폐 전체의 염증정도는 기관지와 혈관주변부의 염증정도에 대한 점수를 평균한 것으로 정의하였다.
상기 실험을 수행한 결과, 천식유도 동물모델에서 마지막 OVA 항원 챌린지 후, 0-4시간 이내에 초기면역반응 (early airway immune reaction)이 일어났으며 이때, BAL-F 내에서 IL-1β, TNF-α이 증가되었다. 그 후 더딘 기도 면역반응(late airway immune reaction)은 14-18시간부터 72시간까지 지속되었으며, 이때 IL-4, IL-5, IL-13이 상승이 관찰되었다.
도 1에 나타난 바와 같이, (1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤질-아민 (화합물 19)이 염증세포의 침착을 확실히 막아주는 것을 확인할 수 있었다. 천식유도 동물모델에서 마지막 OVA 항원 챌린지 후 0-4시간 이내에 초기면역반응 (early airway immune reaction)이 일어났으며 이때 BAL-F 내에서 IL-1β, TNF-α가 증가되었고 그 후, 더딘 기도 면역반응(late airway immune reaction)은 14-18시간부터 72시간까지 지속되었으며, 이때 IL-4, IL-5, IL-13이 상승이 관찰되었다. 도 2는 후보물질의 항원유도기도염증(Antigen Induced Airway Inflammation)평가를 Ova 유도 천식동물모델에서 수행한 결과를 나타낸 것으로 화합물 19의 투여(30mg/kg)시 기관지세척액(BAL-Fluid) 내의 IL-4가 상당히 감소함을 확인할 수 있었다. 그러나 IL-13에 대해서는 큰 저해작용이 없는 것으로 확인되었다(도 3 참조).
본 발명은 리폭시제나아제에 대한 저해 활성을 갖는 신규 화학구조의 벤즈이미다졸 유도체 화합물에 대한 것으로써, 이를 포함하는 화합물을 유효성분으로 하는 약학 조성물은 천식 치료 및 예방을 위한 약제로 이용가능하다.

Claims (3)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ)의 벤즈아미다졸 유도체 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112005036811402-PAT00005
    (Ⅰ)
    상기 식에서,
    R1 또는 R2는 각각 독립적으로, 수소원자, 할로겐 원자, 아민기, 니트로기, 카르복시기, C1-C6 저급알킬기, C1-C6 저급아실기, C1-C6 저급알콕시기, R'로 치환되거나 비치환된 벤질기 또는 벤조일기, 또는 이 치환기들이 상호 융합되어 방향환 또는 복소환을 형성할 수 있으며,
    R3는 하나 이상의 수소원자, 할로겐 원자, C1-C6 저급알킬기, C1-C6 저급알콕시기, C1-C6 저급아실기, R'로 치환되거나 비치환된 벤질기 또는 벤조일기이며,
    R4는 하나 이상의 수소원자, R'로 치환되거나 비치환된 벤질기 또는 벤조일기이며,
    R' 는 할로겐 원자, 아민기 또는 저급알킬기이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    퀴놀린-5,6-디아민, 4-플루오로-벤젠-1,2-디아민, 4-에톡시-벤젠-1,2-디아민, 3,4-디메틸-벤젠-1,2-디아민, 3,5-디메틸-벤젠-1,2-디아민, N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-벤즈아미드, N-(비스-메틸술파닐-메틸렌)-이소부틸아미드, N-(1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드, N-(5-벤조일-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드, 2-벤조일아미노-1H-벤즈아미다졸-5-카르복시산, N-(5-니트로-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드, N-(3H-이미다졸[4,5-f]퀴놀린-2-일)-벤즈아미드, N-(5-플루오로-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드, N-(5-에톡시-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드, N-(6,7-디메틸-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드, N-(5,7-디메틸-1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤즈아미드, N-(1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드, N-(5-벤조일-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드, 2-이소부티릴아미노-1H-벤즈아미다졸-5-카르복시산, N-(5-니트로-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드, N-(3H-이미다졸[4,5-f]퀴놀린-2-일)-이소부틸아미드, N-(5-플루오로-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드, N-(5-에톡시-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드, N-(6,7-디메틸-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드, N-(5,7-디메틸-1H-벤즈아미다졸-2-일)-이소부틸아미드, (1H-벤즈아미다졸-2-일)-벤질-아민인 화합물.
  3. 제 1 항에 기재된 일반식 (Ⅰ) 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 천식질환의 치료 및 예방을 위한 약학 조성물.
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