PL212489B1

PL212489B1 - Pochodne fenoksyalkiloaminoalkanoli i ich zastosowania

Info

Publication number: PL212489B1
Application number: PL384304A
Authority: PL
Inventors: Katarzyna Kiec-Kononowicz; Henryk Marona; Anna Maria Waszkielewicz
Original assignee: Univ Jagiellonski
Priority date: 2008-01-22
Filing date: 2008-01-22
Publication date: 2012-10-31
Also published as: US20130289118A1; JP2011510070A; RU2010133174A; BRPI0905726A2; US20110028562A1; WO2009093916A3; EP2247571A2; JP5683965B2; KR101610972B1; CN101932551A; WO2009093916A2; CN106431941A; RU2515213C2; US8841347B2; CA2712222C; EP2247571B1; US8633251B2; ES2525544T3; DK2247571T3; PL384304A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne fenoksyalkiloaminoalkanoli, które mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu lub praktyce schorzeń lub symptomów o podłożu neurologicznym.

Przegląd literatury dotyczącej właściwości biologicznych w grupie pochodnych aminoalkanoli wskazuje na możliwość wyselekcjonowania związków o działaniu przeciwdrgawkowym, m. in. wśród leków stabilizujących potencjał czynnościowy komórek wykazujących w własną aktywność elektryczną. Przykładem tego jest propranolol, który wykazuje zarówno korzystne właściwości w leczeniu nadciśnienia i arytmii, jak również ma właściwości zapobiegania niektórym rodzajom drgawek [1]. Podobny profil działania wykazuje meksyletyna wykazująca protekcję m. in. w testach MES, ScMet, czy w teście drgawek wywoływanych dźwiękiem [2]. Istotnym jest fakt, iż mechanizmem odpowiedzialnym za hamowanie drgawek zarówno w przypadku propranololu, jak i meksyletyny jest głównie inhibicja kanałów sodowych, przy czym w leczeniu arytmii mechanizm jest odmienny dla obydwu leków (odpowiednio blokowanie receptorów β-adrenergicznych oraz otwieranie kanałów potasowych) [3]. Możliwości zastosowania meksyletyny w terapii padaczki są jednak ograniczone ze względu na fakt, że obniża ona próg drgawkowy w dawce nieco przewyższającej ED50 (MBS, myszy, i. p.), mimo zahamowania rozprzestrzeniającego się ogniska padaczkowego. Zjawisko to powoduje konieczność wykonania tzw. testu TTE i często również testu metrazolowego w procesie wstępnych badań farmakologicznych dla wszystkich substancji o podobnej budowie i aktywnych przeciwdrgawkowo w celu wykluczenia dodatkowego niekorzystnego działania prodrgawkowego [4]. Ponadto, w leczeniu padaczki stosowanie leków (jak propranolol czy meksyletyna) wykazujących również wpływ na komórki serca nie jest wskazane, należałoby zatem tak projektować aktywne struktury, aby wykazywały aktywność jedynie w obrębie ośrodkowego układu nerwowego z pominięciem układu sercowo-naczyniowego.

W związku z powyższym zasadniczym celem wynalazku jest dostarczenie nowych, związków chemicznych, które nadawałyby się do stosowania w terapii, zwłaszcza w leczeniu lub profilaktyce schorzeń lub symptomów o podłożu neurologicznym. Szczególnie pożądane jest dostarczenie substancji wykazujących aktywność przeciwdrgawkową w różnych modelach drgawek, w tym głównie w teście drgawek elektrycznych (MES, myszy, szczury) i działających przede wszystkim w obrębie ośrodkowego układu nerwowego.

Nieoczekiwanie okazało się, że tak określony cel został osiągnięty w niniejszym wynalazku.

Przedmiotem wynalazku są pochodne fenoksyalkiloaminoalkanoli o wzorze:

gdzie:

R1 oznacza CH3, H,

R2 oznacza CH3,

R3 oznacza CH3 albo Cl w pozycji C2 pierścienia fenylowego, n jest liczbą całkowitą od 1 do 5, korzystnie od 1 do 3,

X oznacza

przy czym Z oznacza alkanom albo

przy czym Z oznacza aminoalkanol lub aminokwas,

PL 212 489 B1 za wyjątkiem związku wybranego z grupy obejmującej:

2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

1-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-2-butanol,

1-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol,

2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

R,S-2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

1-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-butanol,

1-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol.

chlorowodorek R,S-2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu, chlorowodorek R-(-)-2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu, chlorowodorek S-(+)-2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]ammo-1-butanolu,

S-(+)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]-2N-metyloamino-1-butanol,

R,S-1-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

R-(-)-1-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

S-(+)-1-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol, chlorowodorek R,S-2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu, chlorowodorek R-(-)-2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu, chlorowodorek S-(+)-2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu, chlorowodorek R,S-2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-propanolu, chlorowodorek R,S-2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanolu, chlorowodorek D,L-trans-2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-cykloheksanolu, R,S-1-[(4-chloro-3-metylofenoksy)acetylo]amino-2-propanol,

R,S-1-[(4-chloro-3-metylofenoksy)acetylo]amino-2-butanol,

R-(+)-2-[(4-chloro-3-metylofenoksy)acetylo]amino-1-butanol,

S-(-)-2-[(4-ehloro-3-metylofenoksy)acetylo]amino-1-butanol,

R,S-2-[(4-chloro-3-metylofenoksy)acetylo]amino-1-fenyloetanol,

R,S-2-[(2-chloro-5-metylofenoksy)acetylo]amino-1-propanol,

R,S-2-[(2-chloro-5-metylofenoksy)acetylo]amino-1-butanol,

R,S-2-[(2-chloro-5-metylofenoksy)acetylo]amino-2-metylo-1-propanol, chlorowodorek R,S-2-[(4-chloro-3-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu, chlorowodorek R-(-)-2-[(4-chloro-3-metylofenoksy)etylo]ammo-1-butanolu, chlorowodorek S-(+)-2-[(4-chloro-3-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu, chlorowodorek R,S-1-[(4-chloro-3-metylofenoksy)etylo]amino-2-butanolu,

R,S-2-[(2-chloro-5-metylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

R,S-2-[(2-chloro-5-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

2-[(2-chloro-5-metylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol,

R,S-1-[(4-chloro-2-metylofenoksy)acetylo]amino-2-propanol,

R,S-1-[(4-chloro-2-metylofenoksy)acetylo]amino-2-butanol,

R,S-2-[(4-chloro-2-metylofenoksy)acetylo]amino-1-butanol,

R,S-2-[(4-chloro-2-metylofenoksy)acetylo]amino-1-fenyloetanol, ester metylowy D,L-2N-4(4-chloro-2-metylofenoksy)acetylo]alaniny,

R,S-1-[(4-chloro-2-rnetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

R,S-2-[(4-chloro-2-metylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

2-[(4-chloro-2-metylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol,

R,S-1-[(4-chloro-2-metylofenoksy)etylo]amino-2-butanol,

R,S-2-[(4-chloro-2-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

R,S-2-[(4-chloro-2-metylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol,

D,L-trans-2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-cykloheksanol, chlorowodorek R,S-2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-propanolu, chlorowodorek S-(+)-2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanolu, chlorowodorek 2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanolu, chlorowodorek 2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanolu, chlorowodorek R,S-1-[(4-chloro-3-metylofenoksy)etylo]amino-2-butanolu,

PL 212 489 B1 chlorowodorek R-(-)-2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu, chlorowodorek S-(+)-2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu, chlorowodorek S-(+)-2N-[(2,6-diinetylofenoksy)etylo]-27N-metyloamino-1-butanolu, S-(+)-1-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol.

Korzystnie, gdy X oznacza:

-Υ gdzie Y oznacza aminoalkanol wybrany z grupy obejmującej: 2-amino-1-etanol, 3-amino-1-propanol, 4-amino-1-butanol, 5-amino-1-pentanol, 1-amino-2-propanol, 2-amino-1-propanol, 1-amino-2-butanol, 2-amino-1-butanol, 2-amino-1-fenyloetanol, 2-amino-2-metylo-1-propanol, 2-amino-2-metylo-1,3-propandiol, 3-metylo-2-amino-1-butanol, 3-metylo-3-amino-1-butanol, D,L-trans-1,2-cykloheksanoloaminę, trans-1,4-cykloheksanoloaminę, N-metyloaminoetanol, N-etyloaminoetanol, N-metylo-2-amino-1-butanol, N-metylo-2-amino-1-propanol, N-metylo-2-amino-1-fenyloetanol, L-treo-2-amino-1-fenylo-1,3-propandiol.

Równie korzystnie, gdy X oznacza:

Z oznacza aminoalkanol lub aminokwas wybrany z grupy obejmującej: 2-amino-1-etanol, 3-amino-1-propanol, 4-amino-1-butanol, 5-amino-1-pentanol, 1-amino-2-propanol, 2-amino-1-propanol, 1-amino-2-butanol, 2-amino-1-butanol, 2-amino-1-fenyloetanol, 2-amino-2-metylo-1-propanol, 2-amino-2-metylo-1,3-propandiol, 3-metylo-2-amino-1-butanol, 3-metylo-3-amino-1-butanol, D,L- trans-1,2-cykloheksanoloamina, trans-1,4-cykloheksanoloamina, N-metyloaminoetanol, N-etyloaminoetanol, N-metylo-2-amino-1-butanol, N-metylo-2-amino-1-propanol, N-metylo-2-amino-1-fenyloetanol, L-treo-2-amino-1-fenylo-1,3-propandiol, glicynę lub glicynamid, lub ester glicyny, alaninę, lub alaninamid, lub ester alaniny, kwasy 2-amino- i 4-aminomasłowy, lub odpowiedni amid, lub ester.

Korzystnie, gdy związek wybrany jest z grupy obejmującej:

R,S,2N-[(2,3-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

R,S-2N-[(2,3-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

2N-[(2,3-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol,

R,S,2N-[(2,3-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol,

R,S,1N-[(2,5-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

R,S,2N-[(2,5-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

R,S,1N-[(2,5-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-butanol,

R,S,2N-[(2,5-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

R,S,2N-[(2,5-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol,

R-(-)-N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

R,S,2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol, chlorowodorek R,S,2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanolu,

S-(-)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol, chlorowodorek S-(-)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanolu,

S-(+)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol, chlorowodorek S-(+)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanolu, chlorowodorek R,S,2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]-2N-metyloamino-1-propanolu, chlorowodorek 3N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-3-metylo-1-butanolu, chlorowodorek L-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-3-metylo-1-butanolu, chlorowodorek 5N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-pentanolu,

D,L-trans-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-cykloheksanol, chlorowodorek D,L-trans-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-cykloheksanolu,

R,S,2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol,

R-(-)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol,

S-(+)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol,

PL 212 489 B1 chlorowodorek R,S,2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]-2N-metyloamino-1-fenyloetanolu,

R,S,1N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

R,S,2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

R,S,1N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-2-butanol,

R,S,2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanol, chlorowodorek R,S,2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu,

R-(-)-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

S-(+)-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1,3-propandiol,

D,L-trans-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-1-cykloheksanol,

R,S,2N-[(2-chloro-6-metyIofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol,

R,S,1N-[(4-chloro-2-metyIofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

R,S,2N-[(4-chloro-2-metyIofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

R,S,1N-[(4-chloro-2-metyIofenoksy)etylo]amino-2-butanol,

R,S,2N-[(4-chloro-2-metyIofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

2N-[(4-chloro-2-metyIofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol,

R,S,2N-[(4-chloro-2-metyIofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol,

R,S,2N-[(4-chloro-2-metyIofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol,

R,S,2N-[(2,3,5-trimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

R,S,2N-[(2,3,5-trimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

R-(-)-2N-[(2,3,5-trimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

S-(+)-2N-[(2,3,5-trimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanol, chlorowodorek R,S,2N-[(2,3,5-trimetylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanolu,

R-(-)-2N-[(2,4,6-trimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

D,L-trans-2N-[(2,4,6-trimetylofenoksy)etylo]amino-1-cykloheksanol,

R,S,2N-[(2,4,6-trimetylofenoksy)etyIo]amino-1-fenyloetanol,

R,S,2N-[(2,3-dimetylofenoksy)propylo]amino-1-propanol,

2N-[(2,3-dimetylofenoksy)propylo]amino-2-metylo-1-propanol,

R,S,2N-[(2,3-dimetylofenoksy)propylo]amino-1-butanol,

R,S,2N-[(2,3-dimetylofenoksy)propylo]amino-1-fenyloetanol,

R,S,1N-[(2,6-dimetylofenoksy)propylo]amino-2-propanol,

R,S,2N-[(2,6-dimetylofenoksy)propylo]amino-1-propanol, chlorowodorek R-(-)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)propylo]amino-1-propanolu,

2N-[(2,6-dimetyIofenoksy)propylo]amino-2-metylo-1-propanol,

R,S,1N-[(2,6-dimetylofenoksy)propylo]amino-2-butanol, chlorowodorek R,S,2N-[(2,6-dimetylofenoksy)propylo]amino-1-butanolu,

R,S,2N-[(2,6-dimetylofenoksy)propylo]amino-1-fenyloetanol,

R,S,2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)propylo]amino-1-propanol, chlorowodorek R,S,2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)propylo]amino-1-butanolu,

R,S,2N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]-2N-metyloamino-1-etanol,

R,S,2N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]amino-1-propanol,

R-(+)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]amino-1-propanol,

S-(-)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]amino-1-propanol,

R,S,1N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]amino-2-butanol, trans-4N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]amino-1-cykloheksanol,

D-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]aminopropionamid,

D,L-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]aminobutyramid,

N-metyloamid kwasu D,L-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]aminopropionowego,

R,S,1N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]amino-2-propanol,

R,S,2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]ainino-1-propanol,

R-(-)-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]amino-1-propanol,

S-(+)-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]amino-1-propanol,

R,S,1N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]amino-2-butanol,

R,S,2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]amino-1-butanol,

D,L-N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]alanina,

D-(+)-N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]alanina,

PL 212 489 B1

L-(-)-N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]alanina, kwas D,L-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]aminomasłowy,

D,L-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]aminobutyramid, kwas 4N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]aminomasłowy,

R,S,1N-[(4-chloro-2-metylofenoksy)acetylo]amino-2-propanol,

R,S,1N-[(4-chloro-2-metylofenoksy)acetylo]amino-2-butanol,

R,S,2N-[(4-chloro-2-metylofenoksy)acetylo]amino-1-fenyloetanol,

R,S,2N-[(2,4,6-trimetylofenoksy)acetylo]amino-1-fenyloetanol.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie pochodnej fenoksyalkiloaminoalkanolu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia schorzeń lub symptomów o podłożu neurologicznym, przy czym jako pochodną fenoksyalkiloaminoalkanolu stosuje się związek o wzorze:

gdzie:

R1 oznacza CH3, H albo Cl,

R2 oznacza CH3, H albo Cl,

R3 oznacza CH3, H albo Cl, n jest liczbą całkowitą od 1 do 5, korzystnie od 1 do 3,

X oznacza:

\/^z przy czym Z oznacza aminoalkanol albo

Y o

za wyjątkiem związku wybranego z grupy obejmującej:

2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

1-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-2-butanol,

1- [(4-metylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

2- [(4-metylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol, 2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanol, R,S-2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol, 1-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-butanol,

1- [(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

2- [(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol.

Korzystnie, stosowaną pochodną są związki według wynalazku wymienione powyżej.

Korzystnie stosowaną pochodną jest związek wybrany z grupy obejmującej:

R-(-)-2[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

R-(+)-2-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]amino-1-propanol.

Korzystnie, schorzeniem lub symptomem o podłożu neurologicznym jest padaczka, zwłaszcza padaczka grand-mal, padaczka psychomotoryczna, ogniskowa, stan padaczkowy, ból neuropatyczny lub zapalny albo drgawki różnego pochodzenia, natomiast wytwarzany lek jest lekiem przeciwbólowym, przeciwzapalnym, przeciwdrgawkowym lub przeciwpadaczkowym.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku wybranego z grupy obejmującej:

2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

1-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-2-butanol,

1- [(4-metylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

2- [(4-metylofenoksy)ety lo]amino-2-metylo-1-propanol, 2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanol, R,S-2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol, 1-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-butanol,

1-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

PL 212 489 B1

2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol do wytwarzania leku o działaniu przeciwdrgawkowym w drgawkach pochodzenia limbicznego oraz padaczce psychomotorycznej, działaniu kojącym ból neuropatyczny lub ból zapalny.

Reasumując należy uznać, że niniejszy wynalazek dotyczy grupy podstawionych fenoksyalkiloi fenoksyacetyloaminoalkanoli, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i proleków, nadających się do zastosowania w leczeniu lub profilaktyce schorzeń o podłożu neurologicznym. Nowe związki chemiczne będące przedmiotem zgłoszenia, wykazują aktywność przeciwdrgawkową w różnych modelach drgawek, w tym głównie w teście drgawek elektrycznych (MES, myszy, szczury) i zawierają niektóre elementy strukturalne (grupy aminoalkoholowe, układ aroksyalkilowy) niektórych znanych leków stosowanych w leczeniu arytmii (propranolol, meksyletyna), które cechują się także wyraźnie zaznaczoną aktywnością przeciwdrgawkową [1, 2].

Wspólną charakterystyczną cechą aktywności nowych substancji oraz wymienionych leków przeciwarytmicznych jest oddziaływanie na komórki wykazujące aktywność elektryczną (komórki nerwowe), przy czym leki przeciwarytmiczne działają ośrodkowo i na obwodzie, a związki stanowiące przedmiot wynalazku - dzięki odpowiedniej lipofilowości - oddziałują przede wszystkim w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Grupa związków przedstawiona do zgłoszenia wykazuje również odmienny mechanizm działania w stosunku do wspomnianych powyżej leków przeciwarytmicznych.

Załączone figury pozwalają na lepsze wyjaśnienie istoty wynalazku.

Figura 1 prezentuje schemat syntezy [(fenoksy)alkilo]aminoalkanoli.

Figura 2 przedstawia schemat syntezy [(fenoksy)acetylo]aminoalkanoli.

Figura 3 przedstawia wyniki tekstu formalinowego uzyskane dla R-(-)-2-[(2,6-dimetylofenoksy)-etylo]amino-1-propanolu.

Figura 4 przedstawia wyniki tekstu formalinowego uzyskane dla R,S-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu.

Figura 5 przedstawia wyniki porównania odczuwanie bólu przez myszy po podaniu związku 26 oraz znanych leków.

Figura 6 przedstawia wyniki badania dawki zw. 27 wywołującej ostre zaburzenie motoryczne.

P r z y k ł a d 1

Klasyfikacja pochodnych według wynalazku i podstawowe schematy ich syntezy

Nowe związki według wynalazku to te, które określa zamieszczony powyżej wzór 1, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i proleki. Ogólnie, wynalazek obejmuje dwie podgrupy związków: podstawione fenoksyalkiloaminoalkanole (wzór 1) oraz fenoksyacetyloaminoalkanole (wzór 2).

Wzór 1

	R		Z-aminoalkanol
•	2,5-(CH3)2	•	5-amino-1-pentanol
•	2,6-(CH3)2	•	1-amino-2-propanol
•	2,3-(CH3)2	•	2-amino-1-propanol
•	2,3,5-(CH3)3	•	1-amino-2-butanol
•	2,4,6-(CH3)3	•	2-amino-1-butanol
•	2-Cl, 6-CH3	•	2-amino-1-fenyloetanol
•	4-Cl, 2-CH3	•	2-amino-2-metylo-1-propanol
•	2-Cl, 5-CH3	•	2-amino-2-metylo-1,3-propandiol
		•	3-metylo-2-amino-1-butanol
		•	3-metylo-3-amino-1-butanol
		•	D,L-trans-1,2-cykloheksanoloamina
		•	N-metylo-2-amino-1-butanol
		•	N-metylo-2-amino-1-propanol
		•	N-metylo-2-amino-1-fenyloetanol

PL 212 489 B1

Synteza [(fenoksy)alkilo]aminoalkanoli (fig. 1)

Reakcje syntezy odpowiednich [(fenoksy)alkilo]aminoalkanoli przeprowadzono kilkoma metodami, tj.:

1) aminoliza 4-toluenosulfonianów odpowiednich fenoksyalkanoli [5];

2) N-alkilowanie odpowiednich aminoalkanoli z zastosowaniem chlorku odpowiedniego fenoksyalkilu [5];

3) redukcja fenoksyacetamidoalkanoli do odpowiednich amin [6].

Niektóre związki scharakteryzowano w postaci chlorowodorku, stosując etanolowy roztwór HCl i krystalizowano z mieszaniny octan etylu/EtOH (3:1).

Dla otrzymania związków stanowiących mieszaniny racemiczne lub enancjomery, stosowano aminoalkanole dostępne komercyjnie, za wyjątkiem R,S-1-amino-2-butanolu oraz R-(-)- i S-(+)-2-amino-1-butanolu, a także D,L-trans-cykloheksanoloaminy [7]. Niektóre z niezbędnych produktów wyjściowych mogą być otrzymane według wcześniej publikowanych procedur [5, 7, 8].

Wzór 2 ο-Ηγ ό·”

	R		Z-aminoalkanol lub aminokwas
•	2,5-(CH3)2	•	1-amino-2-propanol
•	2,6-(CH3)2	•	2-amino-1-propanol
•	2,3-(CH3)2	•	1-amino-2-butanol
•	2,3,5-(CH3)3	•	2-amino-1-butanol
•	2,4,6-(CH3)3	•	2-amino-1-fenyloetanol
•	2-Cl, 6-CH3	•	2-amino-2-metylo-1-propanol
•	4-Cl, 2-CH3	•	2-amino-2-metylo-1,3-propandiol
•	2-Cl, 5-CH3	•	3-metylo-2-amino-1-butanol
		•	3-metylo-3-amino-1-butanol
		•	trans-1,4-cykloheksanoloamina

• N-metyloaminoetanol • N-metylo-2-amino-1-butanol • N-metylo-2-amino-1-propanol • N-metylo-2-amino-1-fenyloetanol • glicyna lub glicynamid, lub ester • alanina lub alaninamid, lub ester • kwas 2-amino- i 4-aminomasłowy lub odpowiedni amid lub ester

Synteza [(fenoksy)acetylo]aminoalkanoli lub [(fenoksy)acetylo]aminokwasów i niektórych ich pochodnych (fig. 2)

1) N-Acetylowanie odpowiednich aminoalkanoli lub aminokwasów przeprowadza się z zastosowaniem chlorku odpowiedniego kwasu fenoksyalkanowego w środowisku dwufazowym (toluen/woda) w obecności K2CO3 [6]. Produkt reakcji wydziela się przez oddzielenie fazy organicznej, przemycie 10% NaHCO3, wysuszenie i zagęszczenie do oleistej pozostałości, którą krystalizuje się z mieszaniny n-heptan/toluen (1:2) (fig. 2). Konieczne do pracy kwasy fenoksyalkanowe (poza kwasem 4-chloro-2-metylofenoksymasłowym dostępnym komercyjnie) otrzymuje się w reakcji O-alkilowania odpowiedniego fenolu (w postaci fenolanu sodu) z użyciem odpowiedniego kwasu chlorowcoalkanowego w postaci soli sodowej. Stosowano aminokwasy (w postaci estrów) dostępne komercyjnie.

2) Alternatywną i wygodną metodą jest reakcja mieszanych bezwodników z użyciem chloromrówczanu metylu i trietyloaminy.

3) Inną stosowaną metodą syntezy jest azeotropowa dehydratacja soli amoniowej odpowiedniego kwasu fenoksyalkanowego i odpowiedniego aminoalkanolu.

4) Inną metodą, którą otrzymano niektóre alkanoloamidy, jest synteza z użyciem odpowiedniego kwasu fenoksyalkanowego i aminoalkanolu w obecności trietyloaminy i BOP-u (heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksytris)dimetyloaminofosfoniowy).

PL 212 489 B1

5) Dla otrzymania wybranych fenoksyacetylowych pochodnych aminokwasów stosowano także metodę utleniania grupy alkoholowej wcześniej otrzymanych fenoksyacetyloaminoalkanoli (fig. 2).

P r z y k ł a d 2. Szczegółowy opis syntezy poszczególnych produktów pośrednich

2.1. Synteza 2,5-dimetylo-, 2-chloro-6-metylo- i 4-chloro-2-metylofenoksyetanolu

W kolbie okrągłodennej trójszyjnej o pojemności 750 ml sporządzono roztwor etanolanu sodu (rozpuszczono 0,5 mola metalicznego sodu w 200 ml etanolu), do którego dodano 0,5 mola odpowiednio 2,5-dimetylo-, 2-chloro-6-metylo- lub 4-chloro-2-metylofenolu. Całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną, następnie w temperaturze wrzenia wkraplano roztwór 2-bromoetanolu przez około 3 h, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano jeszcze przez 2 h i pozostawiono do ochłodzenia. Wydzielony biały osad (NaBr) odsączono, a przesącz zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem do oleistej pozostałości, którą rozcieńczono 200 ml wody i zalkalizowano 10% NaOH (w celu usunięcia nieprzereagowanego fenolu). Następnie przeprowadzono ekstrakcję benzenem, po czym warstwę organiczną przemyto dodatkowo 10% NaOH, wodą i wysuszono bezwodnym MgSO4. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano oleisty produkt.

2.2. Synteza bromków 2,5-dimetylo-, 2-chloro-6-metylo- i 4-chloro-2-metylofenoksyetylu

Do kolby okrągłodennej o poj. 500 ml odważono 0,15 mola odpowiednio 2,5-dimetylo-, 2-chloro-6-metylo- lub (4-chloro-2-metylofenoksy)etanolu i dodawano małymi porcjami 0,05 mola PBr3. Całość ogrzewano przez 1,5 h pod chłodnicą zwrotną, na łaźni wodnej. Następnie zawartość kolby przelano do zlewki z lodem i zobojętniono 15% NaHCO3, po czym przeprowadzono ekstrakcję benzenem. Po wysuszeniu warstwy organicznej (bezw. MgSO4) rozpuszczalnik oddestylowano, otrzymując oleistą pozostałość.

2.3. Synteza 2,5-dimetylo-, 2-chloro-6-metylo- i [(4-chloro-2-metylofenoksy)alkilo]aminoalkanoli

Do kolby okrągłodennej o pojemności 250 ml odważono 0,012 mola odpowiedniego bromku 2,5-di-metylo-, 2-chloro-6-metylo-, (4-chloro-2-metylofenoksy)etylu lub (2-chloro-6-metylofenoksy)-propylu, 0,012 mola odpowiedniego aminoalkanolu oraz nadmiar bezwodnego K2CO3. Całość ogrzewano w środowisku toluenu pod chłodnicą zwrotną przez około 5 h, po czym reakcję odstawiono do ostudzenia, dodano żelu krzemionkowego i ponownie zagotowano. Następnie, odsączono żel i wydzielony osad KBr, zagęszczono przesącz pod zmniejszonym ciśnieniem do oleistej pozostałości, po czym zakwaszono 10% HCl i zagotowano w obecności węgla aktywnego. Następnie, odsączono zawiesinę i zalkalizowano przesącz 10% roztworem NaOH w celu wydzielenia wolnej zasady, którą wyekstrahowano benzenem. Warstwę organiczną wysuszono (bezwodnego MgSO4), a następnie rozpuszczalnik organiczny oddestylowano do oleistej pozostałości, którą następnie krystalizowano.

2.4. Synteza kwasów 2,6-dimetylo-, 2,3-dimetylo-, 2,5-dimetylo-, 2,3,5-trimetylo, 2,4,6-trimetylo, 2-chloro-6-metylo-, 2-chloro-5-metylo i (4-chloro-2-metylofenoksy)octowego

W kolbie okrągłodennej o pojemności 750 ml sporządzono roztwór 0,3 mola NaOH w 250 ml wody i następnie rozpuszczono w nim 0,3 mola odpowiednio 2-chloro-6-metylo- lub 4-chloro-2-metylofenolu. Następnie, w zlewce rozpuszczono 0,3 mola kwasu chlorooctowego w 300 ml 10% roztworu NaHCO3, po czym zawartość zlewki przelano do roztworu odpowiedniego fenolanu sodu i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 h, po czym dodano węgla aktywnego i odsączono na gorąco od zawiesiny, a po oziębieniu przesącz zakwaszono 10% HCl. Wydzielony kwas po odsączeniu i wysuszeniu poddano krystalizacji z mieszaniny heptan/toluen (1:1), po czym uzyskano biały krystaliczny osad.

2.5. Synteza chlorków kwasów 2,6-dimetylo-, 2,3-dimetylo-, 2,5-dimetylo-, 2,3,5-trimetylo, 2,4,6-trimetylo, 2-chloro-6-metylo-, 2-chloro-5-metylo i (4-chloro-2-metylofenoksy)octowego

Do kolby okrągłodennej o pojemności 500 ml odważono 0,15 mola odpowiednio kwasu 2-chlo₃ ro-6-metylo- lub (4-chloro-2-metylofenoksy)octowego i dodano 0,75 mola SOCl2 (d = 1,63 g/cm³), po czym całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez ok. 30 min. Po tym czasie nadmiar chlorku tionylu oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostały ciekły surowy chlorek kwasowy uzupełniono toluenem do objętości 100 ml i tak sporządzony roztwór o znanym stężeniu stosowano do reakcji z odpowiednim aminoalkanolem.

2.6. Synteza 2,6-dimetylo-, 2,3-dimetylo-, 2,5-dimetylo-, 2,3,5-trimetylo, 2,4,6-trimetylo, 2-chloro-6-metylo-, 2-chloro-5-metylo i [(4-chloro-2-metylofenoksy)acetylo]aminoalkanoli

Do kolbki stożkowej odważono 0,02 mola odpowiedniego aminoalkanolu, nadmiar K2CO3 i rozpuszczono w 50 ml wody. Mieszaninę schłodzono i umieszczono na mieszadle elektromagnetycznym. Do mieszaniny dodawano małymi porcjami roztwór odpowiednio chlorku 2-chloro-6-metylo- lub

PL 212 489 B1 (4-chloro-2-metylofenoksy)octowego w toluenie, po czym powstałą emulsję pozostawiono na mieszadle przez ok. 0,5 h i ogrzano do wrzenia. Po ochłodzeniu oddzielono warstwę organiczną i osuszono ją bezw. MgSO4. Następnie, rozpuszczalnik oddestylowano, a pozostałość poddawano krystalizacji, otrzymując biały osad odpowiedniego połączenia.

P r z y k ł a d 3. Dane fizykochemiczne wybranych pochodnych według wynalazku

Stosując standardowe techniki analityczne dla wybranych związków według wynalazku ustalono ₁ takie parametry jak: temperatura topnienia (Tt), Rf dla typowych eluentów, widmo IR, widmo ¹H-NMR i/lub skręcalność właściwa [α].

R,S-2N-[(2,3-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol (1)

Tt = 76-78°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,47 (CH3OH); IR (KBr, cm^-1) ν: 3735, 3649, 3295, 3127, 2964, 2931, 2886, 2833, 2601, 2361, 2116, 1909, 1587, 1461, 1266, 771; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,01 (dd, J = 7,9, J = 7,5, 1H, H-5); 6,77 (d, J = 7,9, 1H, H-4); 6,74 (d, J = 7,5, 1H, H-6); 4,54 (t, J =

5,2, 1H, OH); 4,03-3,97 (m, 1H, CHH-OAr); 3,97-3,91 (m, 1H, CHH-OAr); 3,27-3,24 (m, 1H, CHHOH); 3,24--3,17 (m, 1H, CHH-OH); 2,97-2,90 (m, 1H, CHH-N); 2,90-2,83 (m, 1H, CHH-N); 2,71-2,62 (m, 1H, CH); 2,20 (s, 3H, CHa-Ar (2)); 2,07 (s, 3H, CHa-Ar (3)); 1,89 (bs, 1H, NH); 0,92 (d, J = 6,4, 3H, CH3).

R,S-2N-[(2,3-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanol (2)

Tt =55-56°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,51 (CH3OH); IR (KBr, cm^-1) ν: 3295, 3158, 2964, 2931, 2875, 2837, 1900, 1585, 1470, 1263, 1109, 1062, 762; [%]: N^teoret/analiza: ^5,90/5,82; C^teoret/analiza: ^70,86/70,76;

teoret 70,86 teoret 9,77 ^{H /}analiza^{: /}70,76^{; H /}analiza^{: /}9,76^.

2N-[(2,3- dimetylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol (3)

Tt = 75-77°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,44 (CH3OH); IR (KBr, cm¹) v: 3295, 3154, 2986, 2971,

2926, 2877, 2827, 2756,

Cteoret 70,85 ^/analiza^{: /}70,70

2557, 2359,

Hteoret 9,77 ^/analiza^{: /}9,90^.

1584, 1464, 1263, 1068, 768; [%]:

teoret ^{N /}analiza^:

5,90 '/ ^/5,72^;

R,S-2N-[(2,3-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol (4)

Tt = 118-120°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,62 (CH3OH); IR (KBr, cm^-1) v: 3310, 3064, 3033, 2975, 2921, 2899, 2871, 2836, 2735, 2519, 2364, 1892, 1588, 1453, 1266, 1108, 762, [%]:

teoret ^{N /}analiza^:

4,91

4,82

Cteoret ^/analiza^:

75,75

75,83

Hteoret ^/analiza^:

8,12

8,28^.

R,S-1N-[(2,5-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol (5)

Tt = 64-66°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,39 (CH3OH/octan etylu (1/1)); Rf = 0,58 (CH3OH); IR (KBr, cm^-1) v: 3309, 3140, 2968, 2956, 2921, 2833, 2753, 1511, 1441, 1271, 1152, 1045, 803, 443, 408; ¹H-NMR: (δ ppm) 6,98 (d, J = 7,4, 1H, H-3); 6,73 (s, 1H, H-6); 6,63 (d, J-7,4, 1H, H-4), 4,44 (d, J = 4,3, 1H, OH); 4,03-3,94 (m, 2H, CH2-0); 3,71-3,64 (m, 1H, HO-CH); 2,88 (t, J = 5,5, 2H, O-CH2-CH2-N); 2,54-2,45 (m, 2H, N-CH2); 2,25 (s, 3H, 5-CH3); 2,09 (s, 3H, 2-CH3); 1,85 (bs, 1H, NH); 1,04 (d, J = 6,3, 2H, CH3-R); C13H21NO2 (223,31); [%]: N^teoret/a

9,48 analiza^:

6,27

6,21

Cteoret ^/analiza^:

69,92

69,90

Hteoret ^/analiza^:

9,38^.

R,S-2N-[(2,5-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol (6)

Tt =74-76°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,36 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3300, 3151, 2970, 2922, 2846, 2601, 1876, 1614, 1444, 1263, 1045, 804; ¹H-NMR: (δ ppm) 6,98 (d, J = 7,4, 1H, H-3); 6,73 (s, 1H, H-6); 6,63 (d, J = 7,4, 1H, H-4); 4,53 (t, J = 5,0, 1H, OH); 4,04-3,98 (m, 1H, O-CHH); 3,98-3,93 (m, 1H, O-CHH); 3,33-3,28 (m, 1H, N-CHH); 3,24-3,18 (m, 1H, N-CHH); 2,96-2,90 (m, 1H, CHHOH); 2,89-2,84 (m, 1H, CHHOH); 2,71-2,64 (m, 1H, CH); 2,25 (s, 3H, 5-CH3); 2,10 (s, 3H,

2-CH3); 1,88 (bs, 1H, NH); 0,92 (d, 7-6,3, 3H, R-CH3); C13H21NO2 (223,31), [%]: N^teoret/_; ^/analiza^:

6,27

6,19^; teoret 69,92 teoret 9,48 ^{C /}analiza^{: /}69,90^{; H /}analiza^{: /}9,32^.

R,S-1N-(2,5-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-butanol (7)

Tt = 63-65°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,39 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3267, 3142, 2974, 2964, 2920, 2876, 2847, 2802, 1620, 1587, 1512, 1267, 1131, 800; ¹H-NMR: (δ ppm) 6,97 (d, J = 7,4, 1H, H-3); 6,73 (s, 1H, H-6); 6,63 (d, J = 7,4, 1H, H-4); 4,41 (bs, 1H, OH); 4,03-3,95 (m, 2H, O-CH2); 3,42 (bs, 1H, CH); 2,88 (t, J = 5,5, 2H, O-CH2-CH2-N); 2,57 (dd, J = 11,6, J = 4,0, 1H, N-CHH); 2,48 (dd, J = 11,6, J = 4,0, 1H, N-CHH); 1,84 (bs, 1H, NH); 1,45-1,26 (m, 2H, CHy: 0,86 (t, J = 7,5, 3H, CH3); C14H23NO2 (237,34); [%]: N^teoret/analiza: ⁵'⁹⁰/5,7₈; C^teoret/analiza: ⁷°'⁸⁵/78,00; H^/analiza:

9,77 ^/9,77^.

R,S-2N-[(2,5-dimetylofenoksy)etyIo]amino-1-butanol (8)

Tt = 66-68°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,44 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3296, 3151, 2964, 2927, 2876, 2862, 2826, 2733, 2361, 2342, 1458, 1268, 1065, 801, 470; ¹H-NMR:

PL 212 489 B1 (δ ppm) 6,98 (d, J = 7,4, 1H, H-3); 6,73 (s, 1H, H-6); 6,63 (d, J = 7,4, 1H, H-4); 4,40 (t, J = 5,4, 1H,

OH); 4,03-3,93 (m, 2H, CH₂-OH); 3,42-3,22 (m, 2H, CH₂-OH); 2,90 (t, J = 5,5, 2H, N-CH^; 2,49-2,42 (m, 1H, CH); 2,25 (s, 3H, N-CH3); 2,09 (s, 3H, 2-CH3); 1,76 (bs, 1H, NH); 1,41-1,30 (m, 2H, R-CH₂-R);

teoret ^{N /}analiza^:

5,90 teoret ^/5,74^{; C /}analiza^:

70,85

0,85 (t, J = 7,5, 3H, CH3-R); C14H23NO2 (237,34); [%]

Hteoret 9,77 ^/analiza^{: /}9,69^.

R,S-2N-[(2,5-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanoI (9)

Tt = 124-126°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,62 (CH3OH); IR (KBr, cm^-1) v: 3308, 3061, 2973, 2921,2839, 2740, 2360, 2341, 1584, 1439, 1270, 1132, 803, 701; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,39-7,26 (m, 4H, H(Ar)); 7,25-7,20 (m, 1H, H(Ar)); 6,98 (d, J = 7,4, 1H, H-3); 6,73 (s, 1H, H-6); 6,63 (d, J = 7,4, 1H, H-4); 5,26 (d, J = 3,5, 1H, OH); 4,68-4,61 (m, 1H, CH); 3,98 (t, J = 5,5, 2H, O-CH2); 2,92 (t, J = 5,5, 2H, O-CH2-CH2-N); 2,72 (d, J = 6,2, 2H, N-CY-CH); 2,25 (s, 3H, 5-CH3); 2,05 (s, 3H, 2-CH3); 1,89 (bs,

70,76^; / . j-ueuiei/ . 75,76/ ^/4,90^{; C /}analiza^{: /}75,49

R-(-)-1N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol (10)

Tt = 76-77°C (toluen/heptan (1/1)); C13H21NO2 (223,32) [%]:

teoret 9,48

1H, N-H); [%]: N^teoret/_anal_iza

4,91

Hteoret ^/analiza^:

8,12

8,05^.

69,92 teoret ^{N /}analiza^:

6,27

6,01^;

Cteoret ^/analiza^: teoret 9,48 ^/69,90^{; H /}analiza^{: /}9,58^.

R,S-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol (11)

Tt = 66-68°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,56 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3291, 3147, 3068, 2982, 2964, 2930, 2843, 2593, 1473, 1201, 1041, 757, 434.

R-(-)-2N[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol (12)

Tt = 84-86°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,56 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3291, 3147, 2964, 2930, 2844, 1642, 1473, 1201, 1041, 757; ¹H NMR (500 MHz, DMSO): 7,07-6,96 (m, 2H, H-3 (Ar), H-5 (Ar)); 6,96-6,84 (m, 1H, H-4 (Ar)); 4,57 (t, J = 5,2, 1H, OH); 3,85-3,71 (m, 2H, Ar-O-CH2); 3,33-3,19 (m, 2H, CH₂-OH); 2,97-2,80 (m, 2H, CH₂N); 2,74-2,61 (m, 1H, CH); 2,22 (s, 6H, Ar(CH₂)₂);

1,97 (bs, 1H, NH); 0,93 (d, J = 6,2, 3H, CH3); C13H21NO2 (223,31); [%]: N^teoret/

69,9 teoret ^/69,9^{; H /}analiza^:

9,48

9,58^:

13H (c = 1%, CHCl3): [α]589^24,1 = - 36,6°

[α]546^22,7 = - 38,0° ^/analiza^:

6,27

6,17

Cteoret ^/analiza^: chlorowodorek R-(-)-2N-[(2,6-dimetylofcnoksy)etylo]amino-1-propanolu (12a)

Tt = 134-136°C, ¹H NMR (500 MHz, DMSO): 9,10 (bs, 2H, NH2⁺); 7,07-7,00 (m, 2H, H-3(Ar), H-5(Ar)); 6,99-6,91 (m, 1H, H-4(Ar)); 5,42 (bs, 1H, OH); 4,07 (t, J = 5,8, 2H, Ar-O-CH2); 3,74-3,54 (m, 2H, CH2-OH); 3,36 (t, J = 5,8, 2H, CH2-N); 3,37-3,26 (m, 1H, CH); 2,26 (s, 6H, Ar-(CH3)2); 1,28 (d, J = 6,7, 3H, CH3); [α]589^24,1 = - 6,34 (c = 2%, CH3OH); C13H22NO₂Cl (259,77).

S'-(+)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol (13)

Tt = 83-85°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,56 (CH3OH/octan etylu (1/1)); ¹H NMR (300 MHz, DMSO): 7,04-6,88 (m, 3H, H-Ar); 5,0-4,2 (bb, 1H, OH); 3,78 (t, J = 5,5, 2H, Ar-O-CH2); 3,32 (dd, J = 5,2, J = 10,4, 1H, HCH-OH); 3,23 (dd, J = 6,8, J = 10,4, 1H, HCH-OH); 2,99-2,72 (m, 2H, CH2N); 2,75-2,58 (m, 1H, CH); 2,28 (s, 6H, Ar(CH3)₂); 0,93 (d, J = 7,4, 3H, CH3); (c = 1%, CHCI3): [a]D^22,7 = + 37,7°;

[α]546^24,1 + 35,0°.

chlorowodorek S-(+)-2N-[(2,6-dimetyIofenoksy)etylo]amino-1-propanolu (13a)

Tt = 134-135°C; C13H22NO2Cl (259,77).

chlorowodorek R,S-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]-2N-metyloamino-1-propanolu (14)

Tt = 130-132°C; Rf = 0,63 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3356, 3021, 2967, 2930, 2674, 2647, 2360, 2342, 1475, 1199, 771; ¹H NMR (500 MHz, DMSO): 11,45 (bs, 1H, NH⁺); 11,12 (bs, 1H, NH⁺) 7,04 (d, J = 7,5, 2H, H-3, H-5); 6,95 (dd, J = 7,5, J = 7,5, 1H, H-4); 5,54 (bs, 1H, OH); 5,48 (bs, 1H, OH) 4,26-4,12 (m, 2H, CH₂-OH); 4,16-4,08 (m, 1H, CH); 3,72-3,59 (m, 1H, CHH-O); 3,59-3,47 (m, 1H, CHH-O); 3,30-3,00 (m, 2H, CH₂-N); 2,96, 2,93 (bs, 3H, CH3-N); 2,26 (s, 6H, (CH3-Ar)₂; 1,14 teoret/ . 5,11/ . ,-deoret/ . 61,41/ . iiteo(d, J = 6,3, 3H, CH3-R); C14H24NO2Cl (273,80); [%]: N^teoret/a analiza^: teoret /5,01; C /a analiza^: ¹/6

61,27^; _Hte ret 8,83 ^/analiza^{: /}8,82^. chlorowodorek 3N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-3-metylo-1-butanolu (15)

Tt = 170-172°C; Rf = 0,69 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3379, 2963, 2874, 2822,

2740, 2463, 2360, 2343, 1597, 1584, 1466, 1200, 1044, 770; C15H26NO2Cl (287,83), [%]: N^teoret/analiza:

4,87 teoret 62,59 teoret 9,10 ^/4,89^{; C /}analiza^{: /}62,24^{; H /}analiza^{: /}9,01^. chlorowodorek L-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-3-metylo-1-butanolu (16)

Tt =162-164°C; Rf = 0,75 (CH3OH/octan etylu (1/1)).

chlorowodorek 5N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-pentanolu (17)

Tt = 138-140°C; C15H26NO2Cl (287,83).

PL 212 489 B1

D,L-trans-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-cykloheksanol (18)

Tt = 88-90°C; Rf = 0,52 (CH3OH/benzen (1/5)); ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 7,00 (d, 2H, J =

7,5, H-Ar); 6,89 (t, J = 7,5, 1H, H-Ar); 4,65 (d, J = 5,1, 1H, OH); 3,84-3,75 (m, 2H, CH_rO-Ar); 3,17-3,08 (m, 1H, CH-OH); 2,95-2,88 (m, 1H, CHH-N); 2,86-2,78 (m, 1H, CHH-N); 2,36 (bs, 1H, NH); 2,27-2,22 (m, 1H, CH-N); 2,22 (s, 6H, O-Ar-CCHsh); 1,96-1,87 (m, 1H, C6H1₀); 1,86-1,75 (m, 1H, C6H1₀);

1,68-1,53 (m, 1H, C6H10); 1,27-1,09 (m, 2H, C6H10); 1,00-0,87 (m, 3H, C6H10); 0,98-0,88 (m, 1H, teoret 5,32 teoret 72,97 teoret 9,57

C6H10); C16H25NO2 (263,38); [%]: N /analiza: /5,34; C /analiza: /72,83; H /analiza: /8,89.

chlorowodorek D,L,-trans-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-cykloheksanolu (18a)

Tt = 88-90°C; Rf = 0,52 (CH3OH/benzen (1/5)); ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 9,54 (s, 1H, NHH⁺); 8,75 (s, 1H, NHH ); 7,04 (d, 2H, J = 7,5, H-Ar); 6,94 (t, J = 7,5, 1H, H-Ar); 5,68 (d, J = 5,1, 1H, OH); 4,10 (t, J = 5,7, 2H, CH₂-O-Ar); 3,68-3,60 (m, 1H, CH-OH); 3,42 (t, J = 5,7 2H, CH_rN); 3,00-2,92 (m, 1H, N-C-H); 2,26 (s, 6H, O-Ar-(CH₈)₂); 2,21-2,15 (m, 1H, C6H1₀); 1,98-1,91 (m, 1H, C6H1₀); 1,76-1,66 (m, 1H, C6H10); 1,66-1,59 (m, 1H, C6H10); 1,53-1,41 (m, 3H, C6H10); 1,31-1,13 (m, 3H, C6H10);

4,69

64,09

Hteoret ^/analiza^:

8,74

C16H26NO2Cl (299,84); [%]: N^teoret/analiza: ^4,69/4,86; C^teoret/analiza: ^64,09/63,87;

R,S-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol (19)

Tt = 110-111°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,62 (CH3OH); C18H23NO2 (285,38).

R-(-)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol (20)

Tt = 78-80°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,62 (CH3OH); C18H23NO2 (285,38); (c = 1%, CH3OH). [a]D^22,7 = - 23,80°; [α]₅46^24,1 = + 23,0°.

S-(+)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol (21)

Tt = 78-80°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,62 (CH3OH); C18H23NO2 (285,38); (c = 1%, CH3OH).

8,47^.

[a]D^22,7 = + 23,31'

[α]546^{24,1 =} + 22,5° chlorowodorek R,S-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]-2N-metyloamino-1-fenyloetanoIu (22)

Tt = 130-132°C; Rf = 0,69 (CH3OH); IR (KBr, cm^-1) v: 3220, 3019, 2950, 2806, 2718, 1477, 1465, 1363, 1200, 1092, 909, 701; ¹H NMR (300 MHz, DMSO): 10,45-10,06 (bs, 1H, NH^-); 7,49-7,36 (m, 4H, H-Ar); 7,34-7,30 (m, 1H, H-Ar); 7,04 (d, J = 7,4; 2H, H-3, H-5); 6,95 (t, J = 7,4, 1H, H-4); 6,33-6,28 (bs, 1H, OH); 5,28-5,11 (m, 1H, CH); 4,21-4,10 (m, 2H, O-CH2); 3,80-3,55 (m, 2H, O-CH2-CH₂-N); 3,50-3,25 (m, 2H, N-CH2-CH); 3,04 (s, 3H, N-CH3); 2,26 (s, 6H, Ar-(CH3)₂); C1gH₂6NO₂Cl (335,87); [%]: N^teoret/analiza:

4,17 ^/3,

99;

CCteoret/ . 67,95/ .

^/analiza^{: /}67,84^;

Hteoret 7,80 ^/analiza^{: /}7,77^.

R,S-1N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-2-propanol (23)

Tt = 72-73°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,54 (toluen/aceton (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3300, 3121, 3065, 2960, 2917, 2838, 1464, 1438, 1262, 1227; ¹H-NMR: (500 MHz, δ ppm) 7,28 (ddq, J = 8,0, J = 1,6, J = 0,8 1H, H-3); 7,18 (ddq, J = 7,6, J = 1,6, J = 0,8, 1H, H-5); 7,03 (dd, J = 8,0, J = 7,6 1H, H-4); 4,44 (d, J = 4,5, 1H, OH); 3,92 (t, J = 5,6, 2H, O-CH2); 3,68 (dq, J = 4,5, J = 6,2 1H, C-H); 2,89 (dt, J =

1,1, J = 5,6, 2H, CH2-N); 2,28 (J = 0,8, 3H, CH3-Ar); 1,88 (bs, 1H, NH); C12H18NO2Cl (243,74); [%]:

Nteoret 5,75 teoret 59,14 teoret 7,44 ^/analiza^{: /}5,74^{; C /}analiza^{: /}59,08^{; H /}analiza^{: /}7,33^.

R,S-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-1-propanol (24)

Tt = 65-66°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,50 (toluen/aceton (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3284, 3133, 3067, 2983, 2962, 2935, 2844, 2594, 1462, 1441, 1261; ¹H-NMR: (500 MHz, δ ppm) 7,28 (ddq, J = 7,9, J = 1,6, J = 0,6 1H, H-3); 7,18 (ddq, J = 7,5, J = 1,6, J = 0,8, 1H, H-5); 7,03 (ddq, J =7,9, J = 7,5, J = 0,4 1H, H-4); 4,52 (dd, J = 5,0, J = 5,6 1H, OH); 3,97-3,89 (m 2H, ArO-CH2); 3,30 (ddd, J = 10,3, J = 5,1, J = 5,1 1H, CHH-OH); 3,23 (ddd, J = 10,3, J = 6,7, J = 5,6 1H, CHH-OH); 2,96-2,85 (m, 2H, CH2-NH); 2,71-2,64 (m, 1H, CH); 2,28 (ddd, J =0,6, J =0,8, J =0,4, 3H, Ar-CH8); 1,94 (bs, 1H, NH); 0,93 (d, J = 6,3, 3H, CH3-R); C12H18NO2Cl (243,74) [%]: N^teoret/analiza: ^5,71 C^teoret/analiza: ^59,14/59,₀₅; H^teo- ret 7,44 ^/analiza^{: /}7,50^.

R,S-1N-[chloro-6-metylofenoksy)etyloamino]-2-butanol (25)

Tt = 46-48°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,62 (toluen/aceton (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3304, 3178, 2957, 2923, 2836, 2364, 2342, 1458, 1444, 1264, 1226; ¹H-NMR: (500 MHz, δ ppm) 7,28 (ddq, J = 8,0, J = 1,7, J = 0,7, 1H, H-3); 7,18 (ddq, J = 7,5, J = 1,6, J = 0,8, 1H, H-5); 7,03 (dd, J = 8,0, J = 7,5, 1H, H-4); 4,41 (d, J = 4,8, 1H, OH); 3,93 (t, J = 5,6, 2H, Ar-OCH2); 3,46-3,40 (m, 1H, CH); 2,90 (td, J = 5,6, J = 1,2, 2H, CH₂N); 2,57 (dd, J = 11,7, J = 4,1, 1H, N-CHH); 2,48 (dd, J = 11,7, J = 7,6, 1H, C-HH); 2,28 (dd, J = 0,7, J = 0,8, 3H, CH₈-Ar); 1,91 (bs, 1H, NH); 1,47-1,38 (m, 1H, CH₂Et); 1,36-1,27 (m, 1H, CH₂Et); 0,87 (bs, 1H, NH); C1sH₂₀NO₂Cl (257,77), [%]: N^teor%aliza: ^5,4%₅2; C^teor%aliza: 60,58 teoret 7,82 /60,63; H /analiza: /7,54.

PL 212 489 B1

R,S-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanol (26)

Tt = 68-69°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,56 (toluen/aceton (1/1)); Rf = 0,45 (CH3OH/octan etylu (1/3))IR (KBr, cm^-1) v: 3295, 3126, 3067, 2972, 2933, 2867, 2839, 1462, 1370, 1261, 1220; ¹H-NMR: (500 MHz, δ ppm) 7,28 (ddq, J = 8,0, J = 1,6, J = 0,6, 1H, H-3); 7,18 (ddq, J = 7,6, J = 1,6, J = 0,8, 1H, H-5); 7,03 (dd, J = 8,0, J = 7,6, J = 0,4, 1H, H-4); 4,42 (t, J = 5,2, 1H, OH); 3,93 (t, J = 5,6, 2H, Ar-OCH2); 3,42-3,37 (m, 1H, CHHOH); 3,30-3,25 (m, 1H, CHHOH); 2,96-2,86 (m, 2H, CH₂N); 2,49-2,43 (m, 1H, CH); 2,28 (ddd, J = 0,6, J = 0,8, J = 0,4, 3H, CH₈-Ar); 1,84 (bs, 1H, NH); 1,40-1,33 (m, 2H,

5,43 teoret ^/5,47^{; C /}analiza^:

CH2Et); 0,85 (t, J = 7,5, 3H, CH3Et); C13H20NO2Cl (257,77), [%]: N^teoret/a

60,58 teoret 7,82 ^/60,59^{; H /}analiza^{: /}7,65^. ^/analiza^: chlorowodorek R,S-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu (26a)

Tt = 108-110°C; Rf = 0,68 (CH3OH); Rf = 0,59 (CH3OH/octan etylu (1/1)); ¹H-NMR: (500 MHz, δ ppm) 9,16 (bs, 1H, NH⁺); 8,97 (bs, 1H, H⁺); 7,32-7,04 (m, 3H, Ar); 5,39 (t, J = 5,1, 1H, -O-CH2- CHH-N); 4,20 (t, J = 5,9, 2H, -O-CH2-); 3,80-3,73 (m, 1H, -CHH-OH); 3,61-3,57 (m, 1H, CHHOH); 3,39-3,33 (m,

2H, -O-CH2-CHH-NH + OH); 3,16-3,15 (m, 1H, -CH(C₂H₅)-CH₂OH); 2,31 (s, 3H, CH₈Ar); 1,80-1,68 (m,

2H, -CH₂-CH₃); 0,92 (t, J = 7,4, 3H, -CH₂-CH₃). C1₃H₂1NO₂Cl₂ (294,22), [%]: N^teoret/analiza: ⁴ 9 ₇; C^teo- ret 53,06 teoret 7,20 ^/analiza^{: /}52,80^{; H /}analiza^{: /}7,60^.

R-(-)-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanol (27)

Tt = 66-68°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,56 (toluen/aceton (1/1)); Rf = 0,45 (CH3OH/octan etylu (1/3)); IR (KBr, cm^-1) v: 3295, 3126, 3067, 2972, 2933, 2867, 2839, 1462, 1370, 1261, 1220; ¹H-NMR:

(CDCl₃, 300 MHz, δ ppm) 7,26-6,92 (m, 3H, Ar); 4,08-3,97 (m, 2H, Ar-O-CH₂); 3,66 (dd, J = 3,9, J =

10,6, 1H, CHH-OH); 3,35 (dd, J = 6,2, J = 10,6, 1H, CHH-OH); 3,18-3,10 (m, 1H, O-CH₂-CHH-NH); 2,96-2,85 (m, 1H, O-CH₂-CHH-NH); 2,69-2,61 (m, 1H, NH-CH(C₂H₅)-CH₂OH); 2,32 (s, 3H, CH₃-Ar); 1,63-1,40 (m, 2H, -CH₂-CH₃); 0,96 (t, J = 7,4, 3H, -CH₂-CH); C₁₃H₂₀NO₂Cl (257,77), [%]: N^teoret/_analiza:

^/5,40; ^{C /}analiza: ^/60,26; ^{H /}analiza: ⁷'⁸²/7 87 (c = 1%, CHCl3): [α]546^24,1 = - 22,0°, [α]589^22,7 = - 20,94°, ee = 100%.

S-(+)-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)etylo] amino-1-butanol (28)

Tt = 66-68°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,56 (toluen/aceton (1/1)); Rf = 0,45 (CH3OH/octan etylu (1/3)); ¹H-NMR: (DMSO, 500 MHz, δ ppm) 7,28 (dd, J = 7,9, J = 1,7, 1H, H-3(Ar)); 7,18 (dd, J = 7,6, J = 1,7, 1H, H-5 (Ar)); 7,03 (dd, J = 7,9, J = 7,6, 1H, H-4 (Ar)); 4,47 (bs, 1H, OH); 3,93 (t, J = 5,7, 2H, Ar-O-CH); 3,41 (dd, J = 4,9, J = 10,6, 1H, CHH-OH); 3,28 (dd, J = 6,5, J = 10,6, 1H, CHHOH); 2,96-2,87 (m, 2H, -CHg-N); 2,49-2,42 (m, 1H, NH-CH(C2H5)-CH2OH); 2,28 (s, 3H, CH3- Ar); 1,96 (bs, 1H, NH); 1,44-1,31 (m, 2H, -C^-CH,); 0,86 (t, J = 7,6, 3H, -CH2-CH); (c = 1%, CHCl3): [a]546^24,1 = + 21,00°; [α]589^22,7 = + 21,04°, ee = 100%.

2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1,3-propandiol (29)

Tt = 83-85°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,52 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3307,

2973, 2928, 2876, 2679, 1446, 1227, 1048, 773; C13H20NO3Cl (273,76), [%]: N^teoret/analiza: ^5,12/5,12; C^teoret 57,04 teoret 7,36 ^/analiza^{: /}57,28^{; H /}analiza^{: /}7,46^.

D,L-trans-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)etyIo]amino-1-cykloheksanol (30)

Tt = 73-75°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,48 (CH3OH); IR (KBr, cm^-1) v: 3298, 3135, 2932, 2855, 2365, 1456, 1261, 1219, 1048, 896, 763; ¹H-NMR: (500 MHz, δ ppm) 7,28 (ddd, J = 0,7, J = 1,6, J = 8,0, 1H, H-3); 7,18 (ddd, J = 0,8, J = 1,6, J = 7,6, 1H, H-5); 7,02 (dd, J = 7,8, J = 7,6, 1H, H-4); 4,57 (d, J = 5,1, 1H, OH); 3,96 (ddd, J = 4,8, J = 9,4, J = 14,6, 1H, CHH-O-Ar); 3,91 (ddd, J = 4,6, J =

9,4, J = 12,3, 1H, CHH-O-Ar); 3,16-3,08 (m, 1H, H-1(C₆H₁₀)); 2,95 (ddd, J = 4,6, J = 9,4, J = 12,3, 1H,

CHH-N); 2,86 (ddd, J = 4,8, J = 7,4, J = 12,3, 1H, CHH-N); 2,30 (bs, 1H, NH); 2,28 (s, 3H, CH₃- Ar);

2,26-2,20 (m, 1H, CH-NH); 1,94-1,88 (m, 1H, (C₆H₁₀)); 1,84-1,76 (m, 1H, (C₆H₁₀)); 1,66-1,54 (m, 2H, (C6H10)); 1,25-1,10 (m, 3H, (C6H10)); 1,00-0,86 (m, 1H, (C6H10)); C15H22NO2Cl (283,80), [%]: N^teoret 4,94 teoret 63,48 teoret 7,81 ^/analiza^{: /}4,93^{; C /}analiza^{: /}63,38^{; H /}analiza^{: /}7,79^.

R,S-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol (31)

Tt = 98-100°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,60 (CH3OH); IR (KBr, cm^-1) v: 3405, 3308, 3064, 3031, 2937, 2898, 2838, 2737, 2360, 1454, 1261; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,42-6,92 (m, 8H, H-Ar); 4,76 (dd, J = 3,9, J = 8,9, 1H, Ar-CHOH-CH₂); 4,07-3,98 (m, 2H, -O-CH2-CH₂-NH); 3,17-3,02 (m, 3H, O-CH₂CHH-NH, NH-CH2-CHOH); 2,80 (dd, J = 8,7, J = 12,1, 1H, O-CH₂-CHH-NH); 2,30 (s, 3H, CH₈-Ar); 1,40 (bs, 1H, OH); C1₇H₂₀NO₂Cl (305,81), [%]: N ...... ~~ ......

6,59 teoret 4,58 ^/analiza^{: /}4,50^; x-steoret/ .66,71/ .

^{C /}analiza^{: /}66,90^;

Hteoret ^/analiza^: ⁹/6

6,57^.

PL 212 489 B1

R,S-1N-[(4-chloro-2-metylofenoksy)etylo]amino-2-propanol (32)

Tt = 74-76°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,35 (CHCl3/CH3OH (4/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3274, 3119, 2964, 2955, 2920, 2849, 1497, 1253, 1190, 1132, 966, 787; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,12 (s, 1H, H-3); 7,08 (d, J = 8,0, 1H, H-5); 6,72 (d, J = 8,7, 1H, H-6); 4,06 (t, J = 5,1,2H, O-CH2-CH2-NH); 3,89-3,79 (m, 1H, C*HOH); 3,15-3,02 (m, 2H, O-CH2-CH2-NH); 2,85 (dd, J = 12,1, J = 3,1, 1H, NH-CHH-C*HOHCH₃);

2,72 (bs, 2H, OH, NH); 2,52 (dd, J = 12,2, J = 9,6, 1H, NH-CHH-C*HOH); 2,20 (s, 3H, CH₃-Ar); 1,16 (d, J = 6,2, 3H, CH3); C12H1₈NO₂Cl (243,74), [%]: N^teoret/analiza: ⁵'^{7 * * * *}%,66; C^teoret/analiza: ⁵⁹'¹⁴/59,07; H^teoret/analiza:

7,44 ^/7,82^.

R,S-2N- [(4-chloro-2-metylofenoksy)etylo]amino-1-propanol (33)

Tt = 84-86°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,38 (CHCI3/CH3OH (4/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3294, 3158, 2963,2919,2839, 2363, 1496, 1458, 1382, 1295, 1246, 1192, 1 133, 1044; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,10 (s, 1H, H-3); 7,09 (d, J = 8,2, 1H, H-5); 6,72 (d, J = 8,9, 1H, H-6); 4,06 (t, J = 4,6, 2H, O-CH₂-CH₂NH); 3,63 (dd, J = 10,6, J = 3,8, 1H, CHHOH); 3,31 (dd, J = 10,8, J = 7,1, 1H, CHHOH); 3,19-3,13 (m, 1H, N-CHH); 3,00-2,85 (m, 2H, N-C*H, NCHH) 2,42 (bs, 2H, OH, NH); 2,19 (s, 3H, CH-Ar); 1,11 (d, J =

6,4, 3H, N-C H-CH₃); C1₂H1₈NO₂CI (243,74), [%]: N^teoret/analiza: ^5,7%43; C^teoret/analiza: H^teoret/analiza:

7,44 ^/6,89^.

R,S-1N-[(4-chloro-2-metylofenoksy)etylo]amino-2-butanol (34)

Tt = 72-74°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,45 (CHCI3/CH3OH (4/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3272, 3189, 2974, 2930, 2879, 2836, 2797, 2736, 1495, 1483, 1250, 1191, 1136; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,11 (s, 1H, H-3); 7,08 (d, J = 7,9, 1H, H-5); 6,72 (d, J = 8,9, 1H, H-6); 4,05 (t, J = 5,13, 2H, O-CH^-CH^NH); 3,61-3,53 (m, 1H, C*HOH); 3,10-3,00 (m, 2H, O-CH₂-CH2-NH); 2,83 (dd, J = 12,1, J = 3,1, 1H, NH-CHH-C*-HOHCH₃); 2,58 (bs, 2H, OH, NH); 2,52 (dd, J = 12,2, J = 9,2, 1H, NH-CHH-C*HOH); 2,19 (s, 3H, CH₃-Ar); 1,52-1,42 (m, 2H, CH₂-CH₃); 0,97 (t, J = 7,4, 3H, CH₂-CH₃); Ci₃H₂₀NO₂Cl (257,77), [%]: N teoret

7,82 ./ . 5,43/ . z-ueoiei/ . 60,38/ . iiieoiei/ . /,02/ ^/analiza^{: /}5,04^{; C /}analiza^{: /}60,34^{; H /}analiza^{: /}7,37^.

R,S-2N-[(4-chloro-2-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanol (35)

Tt = 68-70°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,49 (CHCI3/CH3OH (4/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3257, 3113, 2971, 2932, 2874, 2846, 2826, 2348, 1493, 1374, 1251; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,11 (s, 1H, H-3); 7,08 (d, J = 7,4, 1H, H-5); 6,72 (d, J = 8,9, 1H, H-6); 4,10-3,99 (m, 2H, O-CH-CH₂-NH); 3,65 (dd, J = 10,8, J = 3,8, 1H, CHHOH); 3,34 (dd, J = 10,8, J = 6,7, 1H, CHHOH); 3,17-3,11 (m, 1H, O-CH₂-CHH-NH); 3,01-2,94 (m, 1H, O-CH₂-CHH-NH); 2,70-2,62 (m, 1H, C*H-NH); 2,42 (bs, 2H, OH, NH); 2,19 (s, 3H, CH3Ar); 1,60-1,42 (m, 2H, CH₂-CH₃); 0,95 (t, J = 7,4, 3H, CH₂-CH); C1₃H₂₀NO₂CI (257,77), [%]: N teoret

7,82 .1 . 3,43/ . z-\teoie7 . 60,58/ . ιιβο^ί/ . 182/ ^/analiza^{: /}5,25^{; C /}analiza^{: /}60,46^{; H /}analiza^{: /}7,77^.

2N-[(4-chloro-2-metylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol (36)

Tt = 122-123°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,46 (CH3OH); IR (KBr, cm^-1) v: 3428, 3273, 3097, 2961, 2932, 2875, 2822, 2759, 1494, 1250, 1072, 796; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,10-7,01 (m, 2H, NH, H-3, H-5 Ar); 6,71 (d, J = 8,0, 1H, H-6 Ar); 4,03 (t, J = 5,3, 2H O-CH-CH₂-); 3,33 (s, 2H, CH₂-OH); 2,94 (t, J = 5,3, 2H O-CH₂-CH₂); 2,19 (s, 4H, CH₃Ar, OH); 1,12 (s, 6H, CH₃)₂); C1₃H₂0NO₂Cl (257,77), [%]:

^/analiza^{: /}5,42^{; C /}analiza^{: /}60,69^{; H /}analiza^{: /}8,13^.

R,S-2N-[(4-chIoro-2-metylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol (37)

Tt = 119-121°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,56 (CH3OH); IR (KBr, cm^-1) v: 3313, 3149, 3061, 3034, 2950, 2935, 2920, 2890, 2836, 2361, 2342, 1497, 1257; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,37-7,28 (m, 4H, H-Ar); 7,25-7,20 (m, 1H, H-Ar); 7,19 (d, J = 2,3, 1H, H-3); 7,16 (dd, J = 8,7, J = 2,3, 1H, H-5); 6,92 (d, J = 8,7, 1H, H-6); 5,29 (bs, 1H, OH); 4,64 (t, J = 6,3, 1H, CH-OH); 4,00 (t, J = 5,4, 2H, O-CH,); 2,92 (t, J = 5,4, 2H, N-CH₂); 2,72 (d, J = 6,3, 2H, N-CH₂-CH); 2,10 (s, 3H, CH₃-Ar); 1,90 (bs, 1H, NH); C₁₇H₂₀NO₂Cl (305,80), [%]: N /analiza: /4,58; C /analiza: /66,99; H /analiza: /6,56.

R,S-2N-[(2,3,5-trimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol (38)

Tt = 73-75°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,25 (CH3OH/benzen (1/5)); ¹H-NMR( CDCl3): (δ ppm) 6,62 (s, 1H, Ar-H); 6,54 (s, 1H, Ar-H); 4,05-4,02 (m, 2H, Ar-O-CH2); 3,61 (dd, J = 4,1, J = 10,5, 1H, CHHOH); 3,27 (dd, J = 5,0, J = 10,5, 1H, CHHOH); 3,15-3,11 (m, 1H, CHH-N); 2,96- 2,91 (m, 1H, CHH-N); 2,88-2,84 (m, 1H, N-CH); 2,28 (s, 3H, Ar-CH3); 2,23 (s, 3H, Ar-CH3); 2,10 (s, 3H, Ar-CH);

(237,34), [%]: N^teoret/analiza:

1,10 (d, J = 6,5 3H, CH-CH); 2,50-1,50 (b, b, 2H, NH, OH); C14H23NO;

5,90 teoret ^/5,78^{; C /}analiza

70,85 . iiteoieu . 9,77/ ^/71,13^{; H /}analiza^{: /}9,36^.

R,S-2N-[(2,3,5-trimetylofenoksy)etylo]ainino-1-butanol (39)

Tt = 61-62°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,63 (CH3OH/octan etylu (5/1)); ¹H-NMR (DMSO):

(δ ppm) 6,59 (s, 1H, H-4); 6,56 (s, 1H, H-6); 4,45 (b, b, 1H, OH); 3,95 (t, J = 5,3, 2H, Ar-O-CH2); 3,50PL 212 489 B1

-3,20 (m, 2H, CH-OH); 2,90 (t, 2H, CH₂-N); 2,55-2,40 (m, 1H, CH); 2,21 (s, 3H, Ar-CHa); 2,16 (s, 3H, Ar-CHa); 2,02 (s, 3H, Ar-CH); 1,45-1,3 (m, CH2-CH3); 0,85 (t, J = 7,2, 3H, CH2-CH3); C15H25NO2

5,57 teoret ^/5,54^{; C /}analiza^: ’/ Ljieoiei/ . 10,03/ ^/71,30^{; H /}analiza^{: /}9,90^.

R-(-)-2N-[(2,3,5-trimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanol (40)

Tt = 47-49°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,37 (CH3OH/benzen (1/5)).

S-(+)-2N-[(2,3,5-trimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanol (41)

Tt = 47-49°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,37 (CH3OH/benzen (1/5)).

chlorowodorek R,S-2N-[(2,3,5-trimetylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanolu (42)

Tt = 146-148°C (toluen/heptan (1/1)); R, = 0,36 (CH3OH/benzen (1/5)); ¹H-NMR: (δ ppm) 9,37 (s (b, b), 2H, NH2⁺); 7,48-7,23 (m, 5H, H-Ar); 6,62 (d, J = 4,7, 2H, H-Ar); 6,26 (d, J = 4,7, 1H, OH) 5,13-5,0 (m, 1H, CH); 4,34-4,19 (m, 2H, O-CH2); 3,40-3,03 (m, 4H, CH2-N); 2,22 (s, 3H, CH3-Ar) 2,15 (251,35), [%]: N^teoret/analiza

71,687 (s, 3H, CH3-Ar); 2,02 (s, 3H, CH3-Ar); C19H26NO2Cl (335,87), [%]: N^teoret/analiza: ^4,17/4,02; 67,94 teoret 7,80 ^/67,91^{; H /}analiza^{: /}7,42^.

Cteoret ^/analiza^:

R-(-)-2N-[(2,4,6-trimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol (43)

Tt = 91-92°C; Rf = 0,40 (etanol/octan etylu (1/1)); C14H23NO2 ^/71,15^{; H /}analiza^{: /}9, 86; (c = 1%, CHCl3): [α]589^20,5 = - 34,4°.

D,L-trans-2N-[(2,4,6-trimetylofenoksy)etylo]amino-1-cykloheksanol (44)

Tt = 90-91°C; Rf = 0,55 (CH3OH/benzen (1/5)); ¹H-NMR: (δ ppm) 6,80 (s, 2H, H-Ar); 4,63 (d, J = 5,1, 1H, OH); 3,80-3,69 (m, 2H, Ar-O-CH₂); 3,15-3,08 (m, 1H, CH-OH); 2,93-2,87 (m, 1H, CHH-N); 2,84-2,77 (m, 1H, CHH-N); 2,44 (bs, 1H, NH); 2,26-2,19 (m, 1H, N-CH); 2,17 (s, 6H, O-Ar-(CH3)₂); 2,17 (s, 3H, p-Ar-CH3); 1,96-1,87 (m, 1H, C6H1₀); 1,85-1,76 (m, 1H, C6H,₀); 1,85-1,54 (m, 2H, C6H1₀);

Cteoret ^/analiza (237,33), [%]: N^teoret/analiza:

5,90 '/ ^/5,92^;

1,27-1,10 (m, 3H, C6H10); 0,98-0,88 (m, 1H, C6H10); Cl7H27NO2 (277,41), [%]:

Cteoret ^/analiza^:

73,58

72,80^;

Hteoret ^/analiza^:

9,81

9,87^. teoret ^{N /}analiza^:

5,07

4,95^;

R,S-2N-[(2,4,6-trimetylofenoksy)etylo|amino-1-fenyloetanol (45)

Tt = 90-91°C; Rf = 0,58 (CH3OH/benzen (1/5)); ¹H-NMR: (δ ppm) 7,40-7,28 (m, 4H, o,m-H-Ar); 7,26-7,20 (m, 1H, H-Ar); 6,80 (s, 2H, H-Ar); 5,33 (d, J = 2,6, 1H, OH); 4,66 (d, J = 2,6, 1H, CH-OH); 3,73 (t, J = 5,3, 2H, Ar-O-CH·-); 2,84-2,82 (m, 2H, CH2-N); 2,72 (d, J = 6,3, 2H, N-CH2); 2,17 (s, 3H, p-Ar-CH3); 2,16 (s, 6H, o-Ar-CH3); 2,11 (bs, 1H, NH); C19H25NO2 (299,41), [%]: N^teoret/a ^/analiza^:

4,68

4,81^; teoret 76,22 teoret 8,42 ^{C /}analiza^{: /}76,26^{; H /}analiza^{: /}8,65^.

R,S-2N-[(2,3-dimetylofenoksy)propylo]amino-1-propanoI (46)

Tt = 88-90°C; Rf = 0,24 (CH3OH); IR (KBr, cm^-1) v: 3260, 3110, 2957, 2924, 2824, 2599, 2359, 1593, 1481, 1257, 1091, 768, ¹H-NMR: (δ ppm) 7,00 (dd, J = 8,2, J = 7,5, 1H, H-5); 6,76 (d, J = 8,5, 1H, H-4); 6,73 (d, J = 7,5, 1H, H-6); 4,45 (bs, 1H, OH); 3,91 (t, J = 6,2, 2H, CH2-OAr); 3,28-3,18 (m, 2H, CH-OH); 2,80-2,70 (m, 2H, CH2-N); 2,69-2,55 (m, 1H, CH); 2,20 (s, 3H, C^-Ar (2)); 2,07 (s, 3H, CH3-Ar (3)); 1,87-1,80 (m, 2H, R-CH2-R); 1,56 (bs, 1H, NH); 0,90 (d, J = 6,4, 3H, CH3).

2N-[(2,3-dimetylofenoksy)propyIo]amino-2-metylo-1-propanol (47)

Tt = 128-130°C; Rf = 0,22 (CH3OH); IR (KBr, cm^-1) v: 3275, 3074, 2963, 2904, 2870, 2814, 2752, 2718, 2662, 2568, 2349, 2147, 1881, 1584, 1469, 1263, 1089; C15H25NO2 (251,37) [%]: N ret 5,57 teoret 71,67 teoret 10,02 ^/analiza^{: /}5,51^{; C /}analiza^{: /}71,57^{; H /}analiza^{: /}10,07 teoR,S-2N-[(2,3-dimetylofenoksy)propylo]amino-1-butanol (48)

Tt = 82-84°C; Rf = 0,24 (CH3OH); IR (KBr, cm^-1) v: 3258, 3100, 2964, 2922, 2863, 2815, 1910, t

1584, 1464, 1255, 1096, 768; C15H25NO2 (251,37) [%]:N^te ret 10,02 ^/analiza^{: /}10,01^. ^t/a analiza^: teoret /5,53; C /a analiza^: ⁷/7

71,43^; _Hte

R,S-2N-[(2,3-dimetylofenoksy)propylo]amino-1-fenyloetanol (49)

Tt = 111-112°C; Rf = 0,38 (CH3OH); IR (KBr, cm^-1) v: 3333, 3322, 3063, 3030, 2946, 2922,

2895, 2844, 2754, 1953, 1582, 1256, 1102, 703; C19H25NO2 (299,42) [%]: N^teoret/a ret 76,22 teoret 8,42 ^/analiza^{: /}76,21^{; H /}analiza^{: /}8,43^. ^/analiza^:

4,68

4,63^; teoR,S-1N-[(2,6-dimetylofenoksy)propylo]amino-1-propanol (50)

Tt = 76-78°C; Rf = 0,28 (CH3OH/octan etylu (1/1)); C14H23NO2 (237,34).

R,S-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)propylo]amino-1-propanol (51)

Tt=84-86°C; Rf = 0,25 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3307, 3134, 2972, 2948,

2930, 2876, 2838, 2680, 2361, 2341, 1473, 1207, 1053, 782; C14H23NO2 (237,34) [%]: N^teoret/a

5,90 teoret 70,85 teoret 9,77 ^/5,85^{; C /}analiza^{: /}70,87^{; H /}analiza^{: /}9,44^. ^/analiza^:

PL 212 489 B1 chlorowodorek R-(-)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)propylo]amino-1-propanolu (52)

Tt = 119-120°C (toluen/heptan (1/1)); C14H24NO2Cl (273,80).

2N-[(2,6-dimetylofenoksy)propylo]amino-2-metylo-1-propanol (53)

Tt = 73-75°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,27 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3272,

3071,

[%]: N /analiza

R,S-1N-[(2,6-dimetylofenoksy)propylo]amino-2-butanol (54)

Tt = 62-64°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,26 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3259, 3122, 2972, 2960, 2917, 2850, 2820, 2776, 2348, 1911, 1594, 1476, 1461, 1204, 1064; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,00 (d, J = 7,5, 2H, H-3, H-5); 6,88 (dd, J = 7,5, J = 7,5, 1H, H-4); 4,38 (bs, 1H, OH); 3,77 (t, J = 6,2, 2H, CH₂-OAr); 3,46-3,37 (m, 1H, CH); 2,78-2,67 (m, 2H, CH₂-CH₂-N); 2,55 (dd, J = 11,4, J = 4,4, 1H, NH-CHH-CH); 2,42 (dd, J = 11,4, J = 7,5, 1H, NH-CHH-CH); 2,21 (s, 6H, CH₃-Ar (2,6)); 1,89-1,82 (m, 2H, R-CH₂-R); 1,63 (bs, 1H, NH); 1,47-1,37 (m, 1H, CHH(Et)); 1,35-1,25 (m, 1H, CHH(Et)); 0,86 (t, J = 7,4, 3H, CH3(Et)). C1₅H₂₅NO₂ (251,37), [%]: N^teoret/analiza: C^teoret/analiza:

71,67 teoret 10,02 ^/71,68^{; H /}analiza^{: /}10,41^. chlorowodorek R,S-2N-[(2,6-dimetyIofenoksy)propylo]amino-1-butanolu (55)

Tt = 125-127°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,26 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3301, 3020, 2970, 2921, 2845, 2813, 2670, 2504, 2355, 1460, 1202, 761; C15H26NO2Cl (287,82), [%]:

teoret 4,87 teoret 62,60 teoret 9,10 ^{N /}analiza^{: /}4,88^{; C /}analiza^{: /}62,39^{; H /}analiza^{: /}8,94^.

R,S-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)propylo]amino-1-fenyloetanol (56)

Tt = 90-92°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,39 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3308, 3063, 3031, 2928, 2896, 2837, 2769, 2733, 1454, 1199, 759, 699; Cl9H25NO2 (299,42), [%]:

teoret 4,68 teoret 76,21 teoret 8,42 ^{N /}analiza^{: /}4,68^{; C /}analiza^{: /}76,64^{; H /}analiza^{: /}8,76^.

R,S-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)propylo]amino-1-propanol (57)

Tt = 74-75°C (toluen/heptan (1/1)); Rf = 0,27 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3287, 3109, 2978, 2960, 2937, 2902, 2864, 2842, 1594, 1465, 1265, 1083, 1046, 778; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,28 (ddd, J = 7,9, J = 1,7, J = 0,6, 1H, H-3); 7,17 (ddd, J = 7,6, J = 1,7, J = 0,7, 1H, H-5); 7,02 (ddd, J = 7,9, J = 7,6, J = 0,4, 1H, H-4); 4,52 (bs, 1H, OH); 3,92 (t, J = 6,3, 2H, Ar-O-CH2); 3,26 (dd, J = 10,4, J = 5,6, 1H, CHH-OH); 3,24 (dd, J = 10,4, J = 6,2, 1H, CHH-OH); 2,85-2,54 (m, 3H, C-H + CHHNH + CHH-NH); 2,28-2,26 (m, 3H, Ar-CH₃); 1,88 (TT, J = 6,3, J = 6,7, 2H, R-CH₂-R); 1,64 (bs, 1H, _{Br, cm} ^-1

2988, 2970, 2942, 2902, 2870, 2817, 2757, 1592, 1477, 1210, 1073, 764; C15H25NO2 (251,37), teoret 5,57 teoret 71,67 teoret 10,02 ^/analiza^{: /}5,44^{; C /}analiza^{: /}71,60^{; H /}analiza^{: /}10,10^.

NH); 0,92 (d, J = 6,3, 3H, R-CH3); C13H20NO2Cl (257,77), [%]: N

7,82 ^/analiza^{: /}7,33^.

Hteoret ^/ teoret analiza^:

5,43 teoret ^/5,41^{; C /} analiza^:

60,58

60,49^; chlorowodorek R,S-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)propylo]amino-1-butanolu (58)

Tt = 116-118°C; Rf = 0,36 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3352, 3035, 2968, 2898, 2848, 1463, 1261, 764; ¹H-NMR: (δ ppm) 9,06 (bs, 2H, NH2⁺); 7,25-6,92 (m, 3H, H-Ar); 4,62 (bs, 1H, OH); 4,05-4,00 (m, 3H, -CH2-OH, ArO-CH₂-); 3,90-3,84 (m, 1H, -CH^-OH); 3,53-3,35 (m, 2H, O-CH₂CH-CH-N); 3,14 (bs, 1H, NH-CH); 2,52-2,43 (m, 2H, O-CH₂-CH2-CH₂-NH); 2,29 (s, 3H, Ar-CH₃); 1,91 (m, 2H, -CH-CH2-CH₃); 1,05 (t, J = 7,4, 3H, -CH-CHz-CHą); C14H₂₃NO₂Cl₂ (308,25), [%]: N^teoret/ . __e ...... _ . . _. _ _ . . _ _ /analiza:

4,54/ . x-steoret/ . 54,55/ . iiteoret/ . 7,52/ ^/4,55^{; C /}analiza^{: /}54,45^{; H /}analiza^{: /}7,45^.

R,S-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]-2A^,-metyloamino-1-etanol (59)

Tt = 90-91°C; Rf = 0,66 (toluen/aceton (5/1)); ¹H-NMR: (δ ppm) 7,05-6,99 (m, 2H, H-3 (Ar), H-5 (Ar)); 6,96-6,89 (m, 1H, H-4 (Ar)); 4,83 (t, J = 5,3, 0,6H, OH); 4,64 (t, J = 5,5, 0,4H, OH); 4,53 (s, 1,2H, O-CH₂-C=O); 4,45 (s, 0,8H, O-CH₂-C=O); 3,56-3,48 (m, 2H, N-CH₂); 3,42-3,32 (m, 2H, CH₂-OH); 3,01 (s, 1,2H, N-CH₃); 2,87 (s, 1,8H, N-CH₃); 2,22 (s, 2,4H Ar-(CH₃)₂); 2,21 (s, 3,6H, Ar-(CH₃)₂); C13H19NO3 teoret 5,90 teoret 65,80 teoret 8,07 (237,30); [%]: N /analiza: /5,88; C /analiza: /65,96; H /analiza: /8,02.

R,S-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]amino-1-propanol (60)

Tt = 95-96°C; Rf = 0,76 (CH3OH/octan etylu (1/1)); C13H19NO3 (237,30).

R-(+)-27V-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]amino-1-propanol (61)

Tt = 121-123°C; Rf = 0,76 (CH3OH/octan etylu (1/1)); C13H19NO3 (237,30).

S-(-)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]amino-1-propanoI (62)

Tt = 121-123°C; Rf = 0,76 (CH3OH/octan etylu (1/1)); C13H19NO3 (237,30).

R,S-1N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]amino-2-butanol (63)

Tt = 96-97°C; C14H21NO3 (251,30).

PL 212 489 B1 trans-4N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]amino-1-cykloheksanol (64)

Tt = 161-162°C; Rf = 0,48 (toluen/aceton (5/1)); ¹H-NMR: (δ ppm) 7,80 (d, J = 8,2, 1H, NH); 7,06-6,97 (m, 2H, H-3 (Ar), H-5 (Ar)); 6,96-6,90 (m, 1H, H-4 (Ar)); 4,49 (d, J = 4,4, 1H, OH); 4,16 (s, 2H, O-CH2-C=O); 3,70-3,57 (m, 1H, CH-OH(C6H1₀)); 3,43-3,33 (m, 1H, CH-NH(C6H1₀)); 2,22 (s, 6H,

Ar-(CH3)2); 1,92-1,71 (m, 4H, C6H10); 1,44-1,16 (m, 4H, C6H10); C16H23NO

5,05 teoret ^/5,06^{; C /}analiza^:

69,30

69,50^; teoret 8,36 ^{H /}analiza^{: /}8,35^. (277,35), [%]: N^teoret/anaiiza:

D-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]aminopropionamid (65)

Tt = 177-178°C; Rf = 0,77 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3351, 3266, 3182, 3076, ' ' u, ^/11,22^; teoret ^{N /}analiza^:

11,19

2980, 2970, 2927, 2865, 2805, 1666, 1200, 774; C13H18N2O3 (250,30), [%]:

teoret 62,38 teoret 7,25 ^{C /}analiza^{: /}62,08^{; H /}analiza^{: /}7,60^.

D,L-2N-[(2,6-dinietylofenoksy)acetylo]aininobutyramid (66)

Tt = 182-184°C; Rf = 0,71 (CH3OH)/octan etylu (1/1)); Rf = 0,88 (CH3OH/octan etylu (1/1));

teoret 10,64 teoret 63,58 teoret 7,62

C14H20N2O3 (264,33), [%]: N /analiza: /10,51; C /analiza: /63,54; H /analiza: /7,52.

N-metyloamid kwasu D,L-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]aminopropionowego (67)

Tt = 129-131°C; Rf = 0,78 (CHCl3)/CHCl3 (4/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3297, 3116, 3041, 2978, 2956,

2923, 2878, 2854, 1651, 1531, 1198, 764; C14H20N2O3 (264,33), [%]: N^teoret/analiza: ^10,60/10,53; C^teoret/analiza:

63,61 teoret 7,62 ^/62,91^{; H /}analiza^{: /}7,44^.

R,S-1N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]amino-2-propanol (68)

Tt = 102-104°C; Rf = 0,82 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3425, 3350, 2961, 2920,

2874, 1654, 1542, 1467, 1262, 1044; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,38 (bs, 1H, NH); 7,26-6,97 (m, 3H, H- Ar);

4,43 (s, 2H, O-CH2-CO); 4,08-3,98 (m, 1H, -CH-OH); 3,62-3,54 (m, 1H, NH-CHH); 3,34-3,25 (m, 1H, NH-CHH); 2,51 (bs, 1H, OH); 2,31 (s, 3H, CHs-Ar); 1,25 (d, J = 6,4, 3H, CH-CH3); C12H16NO3CI (257,72), [%]: N /analiza: /5,12; C /analiza: /56,19; H /analiza: /6,32.

R,S-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]amino-1-propanol (69)

Tt = 88-90°C; Rf = 0,87 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3407, 3376, 2973, 2927, 2879, 1651, 1556, 1267; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,76 (d, J = 8,5, 1H, NH); 7,31 (dd, J = 8,0, J = 1,8, 1H, H-3); 7,21 (dd, J = 7,6, J = 1,8, 1H, H-5); 7,07 (dd, J = 8,0, J = 7,6, 1H, H-4); 4,78 (bs, 1H, OH); 4,35 (d, J = 14,0, 1H, CHH-O-Ar); 4,28 (d, J = 14,0, 1H, CHH-O-Ar); 4,04-3,82 (m, 1H, CH); 3,48-3,33 (m, 2H, CH2-OH); 2,30 (s, 3H, Ar-CH3); 1,10 (d, J = 6,7, 3H, -CH3). C12H16NO3Cl (257,72), [%]: N^teoret/analiza:

/5,35; C /analiza: /56,19; H /analiza: /6,39.

R-(-)-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]amino-1-propanol (70)

Tt = 111-113°C; Rf = 0,82 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3407, 3295, 2974, 2934,

2875, 1655, 1541 1264; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,36-6,98 (m, 4H, NH, H-Ar); 4,41 (s, 2H, -O-CH,-CO); 4,24-4,12 (m, 1H, -CH-CH3); 3,75 (dd, J = 3,6, J = 11,0, 1H, CHH-OH); 3,64 (dd, J = 6,2, J = 11,0, 1H, CHH-OH); 2,77 (bs, 1H, OH); 2,31 (s, 3H, CH3-Ar); 1,28 (d, J = 6,9, 3H, CH-CH3); C12H16NO3CI (257,72), [%]: N^teoret/analiza:

= - 3,50°; [α]589^19,1 = - 3,80

5,43 teoret ^/5,38^{; C /}analiza^:

55,93

56,06^;

Hteoret ^/analiza^:

6,26 /6,48; (c = 1%, CH3OH): [α]546¹

19,5

S-(+)-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]amino-1-propanol (71)

Tt = 111-113°C; R, = 0,82 (CH3OH/octan etylu (1/1)); (c = 1%, CH3OH): [a]546^l9,5= + 3,50°; [α]589^19,1 = + 3,74°.

R,S-1N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]amino-2-butanol (72)

Tt = 96-97°C; Rf = 0,70 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3421, 3337, 2969, 2921, 2878, 1655, 1541, 1458, 1225, 1045; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,91 (dd, J = 6,1, J = 5,2, 1H, NH); 7,32 (dd, J = 8,0, J = 1,5, 1H, H-3); 7,21 (dd, J = 7,6, J = 1,5, 1H, H-5); 7,08 (dd, J = 8,0, J = 7,6, 1H, H-4); 4,73 (d, J = 5,3, 1H, OH); 4,34 (s, 2H, O-CH2-C=O); 3,52-3,45 (m, 1H, CH); 3,26 (ddd, J = 13,1, J = 6,1, J = 4,8, 1H, CHHC); 3,10 (ddd, J = 13,1, J = 6,9, J = 5,2, 1H, CHHC); 2,30 (s, 3H, Ar-CH₃); 1,48-1,19 (m, 1H, CHH(Et)); 1,36-1,26 (m, 1H, CHH(Et)); 0,88 (t, J = 7,5, 3H, CH₃(Et)); C₁₃H₁₈NO₃Cl (271,75), [%]:

teoret 6,67 ^/58,02^{; H /}analiza^{: /}6,60^.

R,S-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]amino-1-butanol (73)

Tt = 59-60°C; Rf = 0,84 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3278, 3075, 2966, 2934, 2875, 1655, 1547, 1263, 1047; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,67 (d, J = 8,7, 1H, NH); 7,31 (dd, J = 8,2, J = 1,7, 1H, H-3); 7,21 (dd, J = 7,6, J = 1,7, 1H, H-5); 7,08 (dd, J = 8,0, J = 7,6, 1H, H-4); 4,74 (t, J = 5,5, 1H, OH); 4,38 (d, J = 14,1, 1H, O-CH-HC=O); 4,31 (d, J = 14,1, 1H, O-CHHC=O); 3,80-3,72 (m, 1H, CH); 3,51-3,32 (m, 2H, CH2-OH); 2,30 (s, 3H, Ar-CH); 1,62 (qdd, J = 18,9, J = 7,4, J = 5,2, 1H, CHH(Et));

teoret ^{N /}analiza

5,15 teoret ^/5,24^{; C /}analiza^:

57,46

PL 212 489 B1

1,43 (qdd, J = 18,9, J = 8,6, J = 7,4, 1H, CHH(Et)); 0,87 (t, J = 7,4, 3H, -CH3); C^^NOsCl (271,75), ^{[%]: N /}analiza^{: /}5,15^{; C /}analiza^{: /}57,79^{; H /}analiza^{: /}7,25^.

D,L-N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]alanina (74)

Tt = 199-201°C; Rf = 0,86 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3364, 2984, 2923, 2750, 2616, 2544, 1859, 1727, 1631, 1421, 1247, 1221; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,50 (bs, 1H, CO-NH); 7,25-6,98 (m, 3H, H-Ar); 4,80-4,70 (m, 1H, NH-CH-CH3); 4,46 (dd, J = 14,9, J = 20,3, 2H, O-CH₂-CO); 2,32 (s, 3H, CHa-Ar); 1,58 (d, J = 7,2, 3H, CH-CH3); C1₂H14NO4C (271,70), [%]: N^teoret/analiza: ^5,%2; C^teoret/analiza:

^/53,17^{; H /}analiza^{: /}5,37^.

D-(+)-N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]alanina (75)

Tt = 186-188°C; Rf = 0,53 (CH3OH/octan etylu (1/1)); IR (KBr, cm^-1) v: 3364, 2984, 2923, 2750, 2616, 2544, 1859, 1727, 1631, 1224; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,50 (bs, 1H, CO-NH); 7,25-6,98 (m, 3H, H-Ar); 4,80-4,70 (m, 1H, NH-CH-CH3); 4,46 (dd, J = 14,9, J = 20,3, 2H, O-CH2-CO); 2,32 (s, 3H, CH3Ar); 1,58 (d, J = 7,2, 3H, CH-CH3); C1₂H14NO4C (271,70), [%]: N^teoret' · ^5,16/ · ^r'^teoret' ^53,04/53,23; H^teoret/analiza: (C = 1%,’CHsOH): [α]546^19,5 = + 9,40° ^t ^/analiza^:

[α,. = + 8,48°.

teoret /5,11; C /a analiza^:

L-(-)-N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]alanina (76)

Tt = 186-188°C; Rf = 0,53 (CH3OH/oCtan etylu (1/1)); (C = 1%, CH3OH): [α]546^19,5 = - 9,40 [α]589^19,1 = - 9,10°.

kwas D,L-N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]aminoniaslowy (77)

Tt = 172-174°C; Rf = 0,62 (CH3OH/oCtan etylu (1/1)); IR (KBr, Cm^-1) v: 3372, 2978, 2925, 2880, 2747, 2548, 1727, 1633, 1241, 1047, 777; ¹H-NMR: (δ ppm) 8,11 (d, J = 7,8, 1H, NH); 7,31 (dd, J = 7,8, J = 1,7, 1H, H-3); 7,21 (dd, J = 7,6, J = 1,7, 1H, H-5); 7,08 (dd, J = 7,8, J = 7,6, 1H, H-4); 4,44 (d, J = 14,0, 1H, CHH-O-Ar); 4,37 (d, J = 14,0, 1H, CHH-O-Ar); 4,32-4,22 (m, 1H, CH); 2,31 (s, 3H, ArCH3); 1,94-1,64 (m, 2H, -CH-CH3); 0,90 (t, J = 7,3, 3H, CH₂-CH); C1₈H16NO4Cl (285,73), [%]: N^teo- ret/ . 4,90/ . z-steoret/ . 54,55/ . iiteoret/ . 5,64/ ret/ . 4,90/ . z-steoret/ . 54765/ . iiteoret/ . 5,64/ ^/analiza^{: /}4,87^{; C /}analiza^{: /}54,70^{; H /}analiza^{: /}5,69^.

D,L,-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]aminobutyramid (78)

Tt = 169-171°C; Rf = 0,77 (CH3OH/oCtan etylu (1/3)); IR (KBr, Cm^-1) v: 3369, 3262, 3194, 3065, 2968, 2930, 2872, 1650, 1428, 1261; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,45 (bs, 1H, CO-NH); 7,26-6,98 (m, 3H, H-Ar); 6,15 (bs, 1H, CO-NH,); 5,52 (bs, 1H, CO-NH2); 4,56-4,49 (m, 1H, CO-NH-CH); 4,45 (s, 2H, O-CH₂CO); 2,32 (s, 3H, CHs-Ar); 2,17-1,98 (m, 1H, CHH-CH3); 1,87-1,62 (m, 1H, CHH-CH3); 1,03 (t, J = 7,4, 3H, CH₂-CHs); C13H1₇N₂O3Cl (284,75), [%]: N^teoret/analiza: ^9^ C^teoret/analiza: ^54,83/55,01; H^teoret/analiza: ^6,12kwas 4N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]aminomasłowy (79)

Tt = 103-105°C; Rf = 0,70 (CH3OH/oCtan etylu (1/1)); IR (KBr, Cm^-1) v: 3394, 2955, 2925, 2729,

2672, 1730, 1646, 1206, 1038; C13H16NO4Cl (285,73), [%]: N^teoret/analiza: ^4,90/4,66; C^teoret/analiza: ^54,65/54,47;

Hteoret 5,64 ^/analiza^{: /}5,63^.

R,S-1N-[(4-chloro-2-metylofenoksy)acetylo]amino-2-propanol (80)

Tt = 76-78°C; Rf = 0,86 (CH3OH); IR (KBr, Cm^-1) v: 3426, 3330, 2972, 2919, 2875, 1651, 1248, 1192, 1134, 805; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,16-7,10 (m, 2H, H-3, H-5 Ar); 6,97 (bs, 1H, NH); 6,69 (d, J = 8,5, 1H, H-6 Ar); 4,49 (s, 2H, O-CH₂-CO); 4,02-3,92 (m, 1H, NH-CH₂-CHOH); 3,60-3,52 (m, 1H, NH-CHH); 3,25-3,16 (m, 1H, NH-CHH); 2,26 (s, 3H, CH3Ar); 2,10 (bs, 1H, OH); 1,21 (d, J = 6,4, 3H, CH-CH3). C12H16NO3Cl (257,72), [%]: N /analiza: /5,24; C /analiza: /56,03; H /analiza: /6,48.

R,S-1N-[(4-chloro-2-metylofenoksy)acetylo]amino-2-butanol (81)

Tt = 78-80°C; Rf = 0,88 (CH3OH); IR (KBr, Cm^-1) v: 3429, 3326, 2963, 2936, 2917, 2878, 1549, 1245, 803; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,13-7,08 (m, 2H, H-3, H-5 Ar); 7,01 (bs, 1H, NH); 6,6 (d, J = 8,5, 1H, H-6 Ar); 4,45 (s, 2H, O-CH₂-CO); 3,70-3,54 (m, 2H, NH-CHH-CHOH); 3,24-3,15 (m, 1H, NH-CHH-CHOH); 2,58 (s, 1H, OH); 2,23 (s, 3H, CH3AO; 1,54-1,44 (m, 2H, -CH2-CH3); 0,95 (d, J = 7,5, 3H, CH₂-CH3);

CU ΜΩ ΓΊ /071 7C\ r0/1-M^teoreV ^5,‘⁵/ z^-'^teo>^e^ . ^57,46/ . iii^eoi^eu . ^6,6o/

13H18NO3Cl (271,75), [%]:N /analiza: /5,24; C /analiza: /57,45; H /analiza: /7,01.

R,S-2N-[(4-chloro-2-metylofenoksy)acetylo]amino-1-fenyloetanoI (82)

Tt = 111-112°C; Rf = 0,90 (CH3OH); IR (KBr, Cm^-1) v: 3379, 3288, 3084, 3061, 3027, 2989, 2954, 2925, 2866, 1657, 1548, 1491, 1250; ¹H-NMR: (δ ppm) 7,37-7,10 (m, 7H Ar); 6,9 (bs, 1H, CONH); 6,3 (d, J = 8,5, 1H, H-6 Ar); 4,88-4,84 (m, 1H, CH-OH); 4,43 (s, 2H, O-CH₂-CO); 3,83-3,75 (m, 1H, NH-CHH); 3,50-3,43 (m, 1H, NH-CHH); 2,86 (bs, 1H, OH); 2,18 (s, 3H, CH3AO; C17H18NO3Cl

57,46 7

6,68 (319,79), [%]:N^teoret/analiza:

4,38

4,36

Cteoret/ .

^/analiza^:

63,85

64,07

Hteoret ^/analiza^:

5,67 ^/5,52^.

PL 212 489 B1

R,S-2N-[(2,4,6-trimetylofenoksy)acetylo]amino-1-fenyloetanol (83)

Tt = 119-120°C; Rf = 0,79 (toluen/aceton (5/1)); ¹H-NMR: (δ ppm, DMSO-d6) 7,87 (t, J = 5,6, 1H, NH); 7,41-7,30 (m, 4H, H-2(Ar)', H-3(Ar)', H-5(Ar)', H-6(Ar)'); 7,28-7,21 (m, 1H, H-4(Ar)'); 6,81 (s, 2H, H-3(Ar), H-5(Ar)); 5,52 (d, J = 4,4, 1H, OH); 4,77-4,72 (m, 1H, CH); 4,12 (s, 2H, O-CH2C=O); 3,563,48 (m, 2H, N-CH2); 3,47-3,41 (m, 1H, NH-CHH-CH); 3,37-3,29 (m, 1H, NH-CHH-CH); 2,18 (s, 3H, (313,38), [%]: N^teoret/anai_iza: ^4,47/4,57; C^teoret/_an_ai_iza:

Ar-4-(CH3)); 2,15 (s, 6H, Ar-2,6-(CH3)2; C19H23NO3

72,82 teoret 7,39 ^/72,90^{; H /}analiza^{: /}7,41^.

T a b e l a 1

Fenoksyetyloaminoalkanole

PL 212 489 B1

2-Cl-6-CH₃	23	H OH Ah,	R,S	C\|₂H_]gNO₂CI 243,74
	24	H -^νΆοη ch₃	R,S	C\|₂H,_gNO₂CI 243,74
	25	H ^0H ^N^A^CH,	R,S	C,41., NO, Cl 257,77
	26	H '^OH th,	R,S	c,₃h₂₀n<.>₂ci 257,77
	26a	H ^'γ^ΟΗ ^<U X HCi	R,S	I -.11!,N<>·?<. i _r 294,22
	27	H TH,	*-<-)	CnH^NOjCI 257,77
	28	H x^Ny^OH τη.	5-(+)	CuHfflNOAi 257,77
	29	h ^CHi ^^νΑόη ΌΗ		C _:.ll _lnNOjCI 273,76
	30		D,L-trans	C\|₅H₂₂NO₂CI 283,80
	31		R,S	C\|₇H,AO₃CI 305,81
4-C1-2-CHj	32	H OH	R,S	C_I2H_I8NO₃CI 243,74
	33	Η -^kAoh CH. J	Λ.5	C,.4I ΛΌ Ci 243,74
	34	H ?^H	R,S	C .41. NOT; 257,77
	35	II TH,	R,S	C,₃H_3l,NO₂Cl 257,77
	36	li CII. -ⁿXoh CH,		C₁₃H₃»NO₂CI 257,77
	37	II OH ^N >0	RS	C_I7H₂₍₎NO₂C1 305,80

PL 212 489 B1

51	H ^NY^OH CH,	R,S	C_MH₂₃NO₂ 237,34
	52	H ^C‘· x HCt	R	CiJTjNO, 237,34
	53	'p_0H CH_S		c,₅h_2Sno₂ 251,37
	54	H 9^H	R,S	CiilbiNO, 251,36
	55	H ^χΝ'Ύ'θΗ ^CI5’ x HCI	RS	C!,H_mNO₃C1 287,82
	56	H OM-yY,	RS	C_l9H_2SNO₂ 299,41
2-C1-6-CH}	57	H •'^ΝΥ^λ'ΟΗ CH,	RS	CbN;oN0₂C1 257,77
	58	H ^γ-οΗ	RS	C_UH₂₃NO₂C1₂ 308,25

Tabela 3. Fenoksyacetyloaminoalkanole

R	Związek	Z	Konfiguracja	Wzór Masa cz.
2,6-(CH₃)₂	59	α-ι, OH	-	C_l3H_!9NO₃
			237,30
	60	H 'ⁿY^oh CH,	RS	C_bHbNO₃ 237,30
	61	H ch₃	R	C_I3H,₉NO₃ 237,30
	62	H ^ⁿy^oh CH,	S	ί. .Η, ΛΟ. 237,30

PL 212 489 B1

	78	H	O xh₃	D,L	C,₃H,7N₂O₃C1 284,75
	79		o	-	C₁₃H_i6NO₄CI 285,73

4-CI-2-CH₃	80	H	OH	R,S	CJY.NO.CI
				257,72
	81	H	OH	R,S	C_i3H\|₈NO₃Ci
		YY	A>T;
					271,75
	82	H	OH	R,S	C₁₇H\|_SNO₃C1
		zN.			319,79

2,4,Ó-(CH₃)₃	83	H zN_s	OH	R,S	C₁₉H₂₃NO₃
		Λπ		313,38

P r z y k ł a d 4. Badanie aktywności biologicznej uzyskanych związków

Dla związków według wynalazku przeprowadzono testy MES (maksymalnego szoku elektrycznego), ScMet (test chemiczny) i TOX (badanie neurotoksyczności) na myszach i szczurach (podanie dootrzewnowe i.p. i doustne p.o.).

W celu zdefiniowania aktywności przeciwdrgawkowej badanego związku przeprowadzono przesiewowe (skriningowe) badania farmakologiczne z wykorzystaniem zwierzęcych modeli drgawek. Badania były prowadzone na myszach (Carworth Farms nr 1, faza I), a po uzyskaniu pozytywnych wyników - na szczurach (Sprague-Dawley, faza VIa). Badania te polegały na podaniu myszy lub szczurowi badanej substancji i po upływie odpowiedniej ilości czasu wywołaniu stanu podobnego do napadu drgawek u ludzi. Każda substancja (po rozpuszczeniu w metylocelulozie) była badana w testach standardowo w dawkach 30, 100 i 300 mg/kg masy ciała (m.c.) (myszy) lub 30 i 50 mg/kg m.c. (szczury), w dwóch możliwych drogach podania: dootrzewnowe (intraperitoneal, i.p.) lub doustne (per os, p.o ).

Odpowiedni test przeprowadzany jest w czasie 0,5 i 4 h od podania substancji. W przypadku substancji o zaznaczonej aktywności w dawce 30 mg/kg m.c. (myszy) wymienione testy są wykonywane również w dawkach 10 i 3 mg/kg m.c.

Test maksymalnego elektroszoku MES (Maximal Electroshock Seizure) jest testem elektrycznym, weryfikującym aktywność przeciwdrgawkową w kierunku uogólnionych napadów tonicznoklonicznych (padaczki typu grand mal) [9]. Według danych literaturowych najskuteczniejsze w teście MES są substancje hamujące przepływ jonów przez zależne od napięcia kanały sodowe [10]. Jego procedura polega na podaniu myszy lub szczurowi jednej z wyżej wymienionych dawek badanej substancji, a następnie po 0,5 h lub po 4 h podłączeniu elektrod dorogówkowych (po podaniu kropli znieczulających: 0,5% chlorowodorku tetrakainy w 0,9% NaCl) i włączeniu prądu o częstotliwości 60 Hz w czasie 0,2 s i natężeniu 50 mA (myszy) lub 150 mA (szczury). Jeżeli badana substancja wykazuje aktywność przeciwdrgawkową, to podana dawka prądu nie wywołuje napadu drgawek tonicznoklonicznych u zwierzęcia. Standardowo w dawce 30 mg/kg m.c. wykonuje się badanie na 1 myszy w czasie 0,5 oraz 4 h, w dawce 100 mg/kg m.c. na 3 myszach i w 300 mg/kg m.c. na 1 myszy [11-12].

Test pentetrazolowy ScMet (subcutaneous metrazol) jest testem chemicznym, w którym substancje o potencjalnym działaniu przeciwdrgawkowym są badane w kierunku prewencji napadów wyłączeń (padaczki typu petit mai). Uważa się, że pentetrazol blokuje kanał chlorkowy w kompleksie receptora GABAA, stąd przy odpowiedniej dawce jego działanie drgawkotwórcze, u zwierzęcia objawia się najpierw drżeniami mioklonicznymi, potem drgawkami klonicznymi z utratą postawy, następnie drgawkami tonicznymi. Procedura testu polega na podaniu badanej substancji i po upływie 0,5 lub 4 h

PL 212 489 B1 podaniu podskórnym (s.c.) pentetrazolu w dawce 85 mg/kg m.c. (myszy) lub 70 mg/kg m.c. (szczury) w roztworze 0,85% w 0,9% NaCl. Badana substancja wykazuje aktywność przeciwdrgawkową, jeżeli podana dawka pentetrazolu nie wywoła napadu u zwierzęcia. Standardowo test wykonywany jest na pojedynczych zwierzętach.

Badanie neurotoksyczności (TOX - neurotoxicity) przeprowadzane jest w celu wyeliminowania z dalszych badań substancji o właściwościach neurotoksycznych. Polega ono na teście pręta obrotowego (rotorod, rotarod). Mysz umieszczana jest na plastikowym porowatym pręcie o średnicy 2,5 cm, ułożonym poziomo i obracającym się z prędkością 6 obrotów/min. (rates per minute, rpm). Pręt umieszczony jest na wysokości zniechęcającej zwierzę do zeskoczenia. Jeżeli substancja wcześniej podana myszy nie wywołuje efektu neurotoksycznego (jak np. ataksja, sedacja, nadmierne pobudzenie), mysz bez trudu utrzyma równowagę na pręcie przez co najmniej 1 min. Neurotoksyczność jest stwierdzana, jeżeli mysz nie zdoła utrzymać się na pręcie przez 1 min. w żadnej z trzech kolejnych prób [11]. Standardowo test wykonywany jest w dawce 30 mg/kg m.c. na 4 myszach (0,5 h) i na 2 myszach (4 h), w dawce 100 mg/kg m.c. na 8 myszach (0,5 h) i 4 myszach (4 h) oraz w dawce 300 mg/kg m.c. na 4 myszach (0,5 h) i na 2 myszach (4 h). Należy w tym miejscu nadmienić, iż obok wspomnianego testu stosowane bywają inne testy na neurotoksyczność, np. test kominowy (chimney test) oraz test pamięci (test biernego unikania, step-through), spośród których test pamięci uważany jest za najbardziej czuły ze względu na wykrywanie zaburzeń kognitywnych u zwierząt. Wyniki testu kominowego z reguły odpowiadają wynikom testu pręta obrotowego [13].

Wyniki badań na myszach

Wstępnym badaniom farmakologicznym na myszach poddano wybrane związki (1-83). Ich aktywność przeciwdrgawkową i neurotoksyczność omówiono według grup chemicznych. Wyniki przedstawia tabela 4.

T a b e l a 4

Aktywność farmakologiczna połączeń 1-83 (MES, ScMet i TOX, myszy, i.p.)

Związek	Dawka [mg/kg m.c.]	Czas [h]
MES^a)	ScMet^a)	TOX^b)
0,5	4	0,5	4	0,5	4
1	2	3	4	5	6	7	8
1	30	-	-	-	-	-	-
100	3/3	-	-	-	7/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1
2	30	-	-	-	-	-	-
100	3/3	-	-	-	8/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1
3	30	-	-	-	-	-	-
100	2/3	-	-	-	7/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1
4	30	-	-	1/5	-	-	-
100	-	-	-	-	4/8	1/4
300	-	-	-	-	3/4	-
5	30	-	-	-	-	-	-
100	3/3	-	-	-	8/8	1/4
300	1	1	1	1	4/4	1
6	30	-	-	-	-	2/4	1/2
100	3/3	-	-	-	8/8	1/4
300	1/1	1	-	1	4/4	1

PL 212 489 B1 cd tabeli 4

1	2	3	4	5	6	7	8
7	30	-	-	-	-	-	-
100	3/3	-	-	-	8/8	-
300	1/1	1	1	1	4/4	1
8	30	-	-	-	-	-	-
100	3/3	-	-	-	8/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1
9	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	7/8	-
300	-	-	-	-	3/4	1/2
10	10	-	1	1	1	-	1
30	1/1	-	-	-	1/4	-
100	1	2/2	-	-	8/8	1/3
300	1	1	1	1	4/4	1
11	3	3	-	1	1	1	-
10	10	-	1	1	1	-
30	30	1/1	-	-	-	2/4
100	100	1	1	1	1	8/8
300	300	1	1	1	1	4/4
11a	3	3	-	1	1	1	-
10	10	-	1	1	1	-
30	30	1/1	-	-	-	3/4
100	100	1/1	-	1	-	8/8
300	300	1	1	1	1	4/4
12	3	3	-	1	1	1	-
10	10	1/4	1	1	1	-
30	30	1/1	-	-	-	-
100	100	2/2	1/2	-	-	8/8
300	300	1	1	1	1	4/4
12a	30	-	-	-	-	-	-
100	3/3	-	-	-	8/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1/1
13	3	-	1	1	1	-	1
10	2/4	1	1	1	-	1
30	1/1	-	-	-	-	-
100	1	1	1	1	8/8	1
300	1	1	1	1	4/4	1

PL 212 489 B1 cd tabeli 4

1	2	3	4	5	6	7	8
13a	3	-	1	1	1	-	1
10	2/4	1	1	1	-	1
30	1/1	-	-	-	-	-
100	1	1	1	1	8/8	1
300	1	1	1	1	4/4	1
14	3	-	1	1	1	-	1
10	-	1	1	1	-	1
30	1/1	-	-	-	1/4	-
100	1/1	-	1	1	8/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1
15	3	-	-	-	-	-	-
10	2/2	-	-	1	7/8	-
30	1	1	1	1	4/4	1
100	-	-	-	-	-	-
300	2/2	-	-	1	7/8	-
16	3	-	-	-	-		-
100	2/2	-	-	1	7/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1
17	30	-	-	-	-	-	-
100	3/3	-	-	-	7/8	-
300	1	1	1	-	4/4	1/1
18	30	-	-	-	-	-	-
100	3/3	-	-	-	7/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1
19	3	-	1	1	1	-	1
10	-	1	1	1		1
30	1/1	-	-	-	1/4	-
100	3/3	-	-	-	8/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1
20	3	-	1	1	1	-	1
10	-	1	1	1	-	1
30	1/1	-	-	-	-	-
100	1	1	1	1	8/8	1
300	1	1	1	1	4/4	1
21	3	-	1	1	1	-	1
10	-	1	1	1	-	1
30	1/1	-	-	-	-	-
100	3/3	-	-	-	7/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1

PL 212 489 B1

Cd tabeli 4

1	2	3	4	5	6	7	8
22	30	-	-	-	-	-	-
100	2/2	2/2	-	-	8/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1
23	3	-	1	1	1	-	1
10	-	1	1	1	-	1
30	1/1	-	-	-	-	-
100	1/1	-	-	-	7/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1
24	30	-	-	-	-	-	-
100	3/3	-	-	-	5/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1
25	3	-	1	1	1	-	1
10	-	1	1	1	-	1
30	1/1	-	-	-	-	-
100	1	1	1	1	8/8	1
300	1	1	1	1	4/4	1
26	3	-	1	1	1	-	1
10	2/4	1	1	1	-	1
30	1/1	-	-	-	-	-
100	1/1	-	-	1	8/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1
26a	3	-	1	1	1	-	1
10	-	1	1	1	-	1
30	1/1	-	-	-	3/4	-
100	1/1	-	1	-	8/8	1/4
300	1	1	1	1	4/4	1
27	3	-	1	1	1	-	1
10	-	1	1	1	-	1
30	1/1	-	-	-	-	-
100	1/1	-	1	1	8/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1
28	30	1/1	-	-	-	-	-
100	1/1	1	1	-	8/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1
29	30	-	-	-	-	-
100	2/3	-	-	-	4/8
300	1	1	1	1	4/4	1

PL 212 489 B1 cd tabeli 4

1	2	3	4	5	6	7	8
30	3	-	1	1	1	-	1
10	-	1	1	1	-	1
30	1/1	-	-	-	-	-
100	1/1	1	1	1	8/8	1
300	1	1	1	1	4/4	1
31	3	-	1	1	1	-	1
10	-	1	1	1	-	1
30	1/1	-	-	-	-	-
100	3/3	-	-	-	8/8	-
300	1/1	-	1	1	4/4	-
32	3	-	1	1	1	-	1
10	-	1	1	1	-	1
30	1/1	-	-	-	-	-
100	3/3	1/3	-	-	7/8	-
300	1/1	1	1	-	4/4	1/1
33	30	-	-	-	-	-	-
100	3/3	-	-	-	4/8
300	1	1	1		4/4	-
34	30	-	-	-	-	1/4	-
100	3/3	-	-	-	7/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1
35	30	-	-	-	-	-	-
100	3/3	-	-	-	8/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1
36	30	-	-	-	-	-	-
100	3/3	-	-	-	-	-
300	1	1	-	1	4/4	1
37	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	-	-
300	-	-	-	-	1/4	-
38	3	-	1	1	1	-	1
10	-	1	1	1	-	1
30	1/1	-	-	-	1/4	1/2
100	3/3	2/2	-	-	8/8	1/3
300	1	1	1	1	4/4	1

PL 212 489 B1 cd tabeli 4

1	2	3	4	5	6	7	8
39	3	-	1	Ι	Ι	-	Ι
10	-	1	Ι	Ι	-	Ι
30	1/1	-	-	-	-	-
100	3/3	Ι^/3	-	-	7/8	-
300	1	-	Ι	Ι	4/4	-
40	10	-	Ι	Ι	Ι	-	Ι
30	1/1	-	-	-	-	-
100	2/3	1/3	-	-	4/8	-
300	1	-	Ι	Ι	4/4	Ι
41	10	-	Ι	Ι	Ι	-	Ι
30	1/1	-	-	-	3/4	-
100	3/3	-	-	-	7/8	-
300	1	Ι	Ι	Ι	4/4	Ι
42	30	-	-	-	-	3/4	1/2
100	3/3	Ι^/3	-	-	8/8	4/4
300	1/1	Ι	Ι	-	4/4	1/1
43	30	-	-	-	-	3/4	-
100	3/3	-	-	-	8/8	-
300	1	Ι	Ι	Ι	4/4	Ι
44	3	-	Ι	Ι	Ι	-	Ι
10	1/4	Ι	Ι	Ι	1/4	Ι
30	1/1	-	-	-	-	-
100	1	-	Ι	-	8/8	-
45	30	-	-	-	-	-	-
100	3/3	-	-	-	-	-
300	1/1	1/1	-	-	3/4	-
46	30	-	-	-	-	-	-
100	3/3	-	-	-	8/8	-
300	1	Ι	Ι	Ι	4/4	Ι
47	30	-	-	-	-	-	-
100	3/3	-	-	-	8/8	4/4
300	1	Ι	Ι	Ι	4/4	Ι
48	30	-	-	-	-	-	-
100	3/3	-	-	-	8/8	-
300	1	Ι	Ι	Ι	4/4	Ι
49	30	-	-	-	-	1/4	1/2
100	-	-	-	-	6/8	3/4
300	1/1	-	-		4/4	2/2

PL 212 489 B1 cd tabeli 4

1	2	3	4	5	6	7	8
50	3	-	1	1	1	-	1
10	-	1	1	1	-	1
30	1/1	-	-	-	3/4	-
100	3/3	-	-	-	7/8	2/4
300	1	-	-	-	4/4	-
51	3	-	1	1	1	-	1
10	-	1	1	1	-	1
30	1/1	-	-	-	2/4	-
100	3/3	-	-	-	8/8	1/3
300	1	1	1	1	4/4	1
52	3	-	1	1	1	-	1
10	-	1	1	1	1/4	1
30	1/1	-	-	-	-	-
100	2/3	-	-	-	6/8	1/4
300	-	1/1	1	1	3/4	-
53	30	-	-	-	-	1/4	-
100	3/3	-	-	1	8/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1
54	30	-	-	1/5	1/1	1/4	-
100	2/2	-	1	1	8/8	1/1
300	1	1	1	1	4/4	1
55	3	-	1	1	1	-	1
10	-	1	1	1	-	1
30	1/1	-	-	-	-	-
100	3/3	-	1	-	8/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1
56	30	-	-	-	-	2/4	-
100	1/1	-	-	1	8/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1
57	30	-	-	-	-	4/4	1/2
100	1	1	1	1	8/8	1
300	1	1	1	1	4/4	1
58	30	-	-	-	-	-	-
100	2/3	-	-	-	6/8	-
300	1	1	1	1	4/4	1/1
59	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	-	-
300	1/1	-	1/1	-	4/4	-

PL 212 489 B1 cd tabeli 4

1	2	3	4	5	6	7	8
60	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	2/8	2/4
300	1/1	-	-	-	4/4	-
61	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	-	-
300	1/1	-	-	-	2/4	-
62	30	-	-	-	-	1/4	-
100	-	-	-	-	3/8	1/4
300	1/1	1/1	-	-	3/4	1/2
63	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	-	-
300	1/1	-	-	-	4/4	-
64	30	-	-	-	-	-	-
100	3/3	-	-	-	7/8	-
300	1/1	-	1/1	-	4/4	-
65	30	-	-	-	1/5	-	-
100	-	-	-	-	2/8	-
300	1/1	-	-	-	1/4	-
66	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	-	-
300	-	-	-	-	-	-
67	30	-	-	-	-	-	-
100	2/3	-	-	-	1/8	-
300	1/1	-	-	-	4/4	-
68	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	-	-
300	1/1	-	1/1	-	4/4	-
69	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	1/8	-
300	1/1	-	-	-	1/4	-
70	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	-	-
300	1/1	-	-	-	3/4	-
71	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	-	-
300	1/1	-	-	-	4/4	-

PL 212 489 B1 cd tabeli 4

1	2	3	4	5	6	7	8
72	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	-	-
300	1/1	-	1/1	-	4/4	-
73	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	3/5	-	-	-
300	1/1	1/1	1/1	-	4/4	-
74	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	-	-
300	-	-	-	-	-	-
75	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	-	-
300	-	-	-	-	-	-
76	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	-	-
300	-	-	-	-	-	-
77	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	-	-
300	-	-	-	-	-	-
78	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	-	-
300	-	-	-	-	1/4	-
79	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	-	-
300	-	-	-	-	1/4	-
80	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	-	-
300	1/1	-	1/1	-	4/4	-
81	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	-	-
300	1/1	-	1/1	-	4/4	-
82	30	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	2/8	-
300	-	-	-	-	4/4	1/2
83	30	-	-	-	-	-	-
100	-	-	-	-	-	-
300	-	-	-	-	4/4	-

^a) Ilość zwierząt chronionych/ilość zwierząt badanych;

^b) ilość zwierząt wykazujących zaburzenia motoryczne/ilość zwierząt badanych w teście pręta obrotowego; - brak aktywności lub neurotoksyczności w danym teście;

| nie przebadano w danym teście.

PL 212 489 B1

Dla wybranych, najbardziej aktywnych substancji przedstawiono poniżej wyznaczone czasy TPE (ang. time-to-peak effect - czas od podania do maksymalnej aktywności), dawki ED50 (ang. Effective Dose - najmniejsza dawka skuteczna u 50% zwierząt), TD50 (ang. Toxic Dose - najmniejsza dawka neurotoksyczna u 50% zwierząt) i indeks terapeutyczny (PI) dla podania i.p. i p.o. (myszy i szczury).

Dla wybranych związków przeprowadzono test w kierunku wykrycia ewentualnego działania prodrgawkowego, gdzie wykluczono działanie prodrgawkowe (test metrazolowy, myszy). Również dla wybranych pochodnych stwierdzono aktywność na drgawki pochodzenia limbicznego (test 6 Hz, kindling na hipokampie szczura).

Stwierdzono aktywność w drgawkach lekoopomych (drgawki po kindlingu na ciele migdałowatym oporne na lamotriginę, u szczura, i.p.).

Przeprowadzono badanie zahamowania drgawek wywoływanych dźwiękiem (myszy Frings wrażliwe na dźwięk) (związek 12 i 26-28), a także przeprowadzono testy elektrofizjologiczne z zastosowaniem komórek neuroblastoma (NIE-115) w kierunku zahamowania drgawek wywołanych przez bikukulinę (BIC), pikrotoksynę (PIC) oraz kwas N-metylo-D-asparaginowy (NMDA). Stwierdzono także aktywność w kierunku prewencji stanu padaczkowego (w teście pilokarpinowym).

Ponadto, przeprowadzono test formalinowy (w kierunku aktywności przeciwbólowej), w którym stwierdzono zahamowanie bólu neuropatycznego oraz aktywność przeciwzapalną.

Przeprowadzono również testy na działanie mutagenne substancji (Ames'a i Vibrio harveyi), gdzie wykluczono mutagenność związków aktywnych.

Przeprowadzono badania w kierunku interakcji z enzymami cytochromu P450 w celu przewidzenia ewentualnych interakcji z lekami i stwierdzono inhibicję niekompetycyjną jedynie z CYP2D6 (Ki = 22,3 μΜ).

Poniżej przedstawiono wyniki dalszych eksperymentów uzyskane dla wybranych związków.

Związek 12:

R-(+)-2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol

ED50 (MES, myszy, i.p.) = 5,34 mg/kg m.c.

PI (MES, myszy, i.p.) = 5,51

Związek 12 poddano następującym testom:

- wyznaczenie czasu maksymalnej aktywności od podania (TPE - time-to-peak effect) - szczury,

i.p., test drgawek rozniecanych elektrycznie (kindling) - szczury, test metrazolowy (dawki 5 mg/kg m.c. i 30 mg/kg m.c.),

- badanie w kierunku prewencji drgawek wywoływanych bikukuliną oraz pikrotoksyną, badanie wpływu na napięciozależne kanały sodowe,

- test zahamowania drgawek elektrycznych (v = 6 Hz) - myszy, wpływ na receptory GABAergiczne i glutaminergiczne,

- badanie mutagenności (test Amesa),

- badanie wpływu na izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2E1,

CYP2D6, CYP2C9, CYP3A4,

- test formalinowy na aktywność antynocyceptywną.

W rezultacie tych badań ustalono, że związek 12 jest aktywny w teście MES zarówno na myszach, jak i szczurach (myszy i.p.: 100% aktywności po 0,5 h od podania dla dawki 30 mg/kg m.c., brak neurotoksyczności; szczury p.o.: 25% aktywności po 0,25, 1 i 2 h od podania dla dawki 30 mg/kg m.c., brak neurotoksyczności).

Poniżej przedstawiono ED50 i niekiedy PI wyznaczone w niektórych z przeprowadzonych testów dla tej substancji.

TPETOX = 0,25 h; TPEMES = 0,25 h

PL 212 489 B1

ED50 (MES, myszy, i.p., 0,25 h) = 5,34 mg/kg m.c.; PI (MES, myszy, i.p.) = 5,51

ED50 (MES, samice myszy, i.p., 0,25 h) = 22,28 mg/kg m.c.; PI (MES, myszy, i.p.) = 1,74

ED50 (MES, myszy, p.o., 0,25 h) = 51,19 mg/kg m.c.; PI (MES, myszy, p.o.) = 2,82

ED50 (MES, szczury, p.o., 0,25 h) = 28,60 mg/kg m.c.; PI (MES, szczury,p.o.) > 17,48

ED50 (MES, szczury, i.p., 0,25 h) = 7,43 mg/kg m.c.; PI (MES, szczury, i.p.) = 6,74

ED50 (6 Hz, myszy, i.p., 44 mA, 0,25 h) = 30,02 mg/kg m.c.

₁

ED50 (6 Hz, samice myszy, i.p., 44 mA, 0,25 h) = 41,3 mg/kg m.c.¹

ED50 (6 Hz, myszy, i.p., 22 mA, 0,25 h) = 43,81 mg/kg.

ED50 (6 Hz, samice myszy, i.p., 22 mA, 0,25 h) = 7,06 mg/kg.

ED50 (drgawki wywoływane dźwiękiem, myszy, 0,25 h) = 5,39 mg/kg m.c.

ED50 (kindling, szczury, hipokamp, 0,25 h) > 30 mg/kg m.c.

ED50 (BIC, 0,25 h) > 75 mg/kg m.c.

ED50 (PIC, 0,25 h) > 75 mg/kg m.c.

Związek 12 blokuje kanały sodowe w sposób zależny od napięcia elektrycznego. W teście MES zapobiega drgawkom poprzez zahamowanie postsynaptycznego prądu pobudzającego wywołanego pobudzeniem receptorów NMDA - w sposób zależny od dawki. W teście drgawek rozniecanych elektrycznie (kindling, szczury, hipokamp) substancja ta u 4 na 7 badanych zwierząt wykazuje aktywność po 0,25 h od podania dawki 60 mg/kg m.c.

W teście metrazolowym średni czas od podania do pierwszej drgawki wynosił 27,3 (± 0,2) min dla dawki 5 mg/kg m.c. oraz 27,6 (± 0,3) min dla dawki 30 mg/kg m.c., w porównaniu do próby kontrolnej 30,07 (± 1,23) min. Średni czas od podania do drgawek całego ciała wynosił 33,06 (± 1,23) dla dawki 5 mg/kg m.c. oraz 32,70 (± 1,28) dla dawki 30 mg/kg m.c. w porównaniu do kontroli 34,38 min (± 0,94).

Wyniki związku 12 w teście formalinowym przedstawione na fig.3 wskazują na zahamowanie bólu neuropatycznego (pierwsze 10 min. testu) i bólu zapalnego (kolejne 30 min. testu).

Test formalinowy przeprowadzono również dla związku 26

Badanie to przeprowadzono z użyciem formaldehydu jako substancji wywołującej ból (neuropatyczny, a następnie zapalny) u myszy, której wstrzyknięto roztwór formaliny do kończyny tylnej.

W teście zastosowano dawkę badanej substancji równoważną ED50 (MES, myszy, i.p.), podając 21,44 mg/kg m.c. myszom, i.p., a następnie po upływie czasu TPE (MES, myszy, i.p.) = 0,25 h, podano formaldehyd w celu pomiaru czasu trwania reakcji zwierzęcia na czynnik bólotwórczy (lizanie łapy).

Przez pierwsze 10 min. od podania formaldehydu mysz liże łapę (faza ostra), po czym następuje krótki okres braku zmian w zachowaniu, a następnie okres 20-30 min. lizania kończyny (faza zapalna) (fig. 4). Faza ostra odpowiada bezpośredniemu pobudzeniu włókien obwodowych, zaś faza zapalna jest związana z wydzielaniem mediatorów stanu zapalnego z uszkodzonej tkanki i zakończeń nerwów. Model ten ukazuje skuteczność badanej substancji w hamowaniu ostrych i przewlekłych nadmiernych wyładowań neuronalnych następujących po aktywacji obwodowych włókien nerwowych.

W oparciu o wyniki liczbowe dla pojedynczych zwierząt uzyskane w teście, sporządzono wykres zamieszczony na fig. 4 przedstawiający średnie wartości czasu trwania oblizywania łapy dla związku 26, podanego 8 myszom (w grupie badanej i w grupie kontrolnej) w dawce 21 mg/kg m.c. (czyli zbliżonej do ED50 = 21,44 mg/kg m.c.). Jak pokazuje fig. 4 związek 26 wpływa hamująco na fazę ostrą testu formalinowego [(ok. 10 pierwszych min. od podania formaldehydu) (64% kontroli)], co oznacza aktywność przeciwbólową tej substancji w bólu neuropatycznym.

Aktywność ta jest istotna statystycznie (p < 0,01). Obniżenie odczuwania bólu w fazie zapalnej do poziomu 72% w stosunku do kontroli nie uzyskało istotności statystycznej (poziom p przekracza dopuszczalną wartość < 0,05).

Ażeby w pełni zinterpretować powyższe wyniki (fig. 4), porównano je z wynikami dla znanych LPP takich jak karbamazepina (CBZ) i kwas walproinowy (VPA), stosowanych w odpowiednich dawkach (fig. 5). Ponieważ, im mniejszy odsetek AUC w stosunku do próby kontrolnej (MC), czyli mniejsza wysokość słupka, tym silniejsze działanie przeciwbólowe, można uznać, iż wyniki przedstawione dla substancji 26 są korzystniejsze niż dla VPA w przypadku fazy ostrej, natomiast w przypadku bólu zapalnego aktywność przeciwbólowa jest słabsza niż dla CBZ i VPA. Na wykresie naniesiono również poziomy istotności p wskazujące na istotność statystyczną (lub jej brak, np. dla kwasu walproinowego w fazie zapalnej).

Porównanie wyników aktywności przeciwdrgawkowej w teście elektrycznym (MES) na myszach i szczurach po podaniu dootrzewnowym (i.p.) i doustnym (p.o.) dla różnych izomerów.

PL 212 489 B1

R,S,R-(-) i S-(+)-2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]aminopropanolu

Parametr	zw. 11 R,S	zw. 12 R-(-)	zw. 13 S-(+)
ED50 (MES, myszy, i.p., 0,25 h) [mg/kg m.c.]	-	5,34	8,59
PI (MES, myszy, i.p., 0,25 h)	-	5,51	4,38
ED50 (MES, szczury, i.p., 0,25 h) [mg/kg m.c.]	-	7,43	6,50
PI (MES, szczury, i.p.)	-	6,74	5,51
ED50 (MES, szczury,p.o., 0,25 h) [mg/kg m.c.]	47,03	28,60	-
PI (MES, szczury,p.o., 0,25 h)	< 10,63	> 17,48	-

Jak widać, ED50 dla R jest niższe w przypadku testu na myszach (i.p.) od ED50 enancjomeru S (odpowiednio 5,34 i 8,59 mg/kg m.c.) przy wyższym indeksie terapeutycznym (odpowiednio 5,51 i 4,38). W badaniu na szczurach (i.p.) izomer R również wykazuje wyższy indeks terapeutyczny od S (odpowiednio 6,74 i 5,51 mg/kg m.c.). W badaniu na szczurach (p.o.) enancjomer R wykazuje korzystniejsze ED50 od racematu (odpowiednio 28,60 i 47,03 mg/kg m.c.) i korzystniejszy indeks terapeutyczny (odpowiednio > 17,48 i < 10,63). Wobec powyższego, można stwierdzić, iż spośród wymienionych izomerów enancjomer R (związek 12) wykazuje korzystniejsze właściwości farmakologiczne w stosunku do enancjomeru S (związek 13) i do racematu (związek 11).

Wszystkie wyniki zaprezentowano w czasie 0,25 h po podaniu w teście MES. TD50 wykorzystane do obliczenia PI uzyskano w teście na neurotoksyczność z zastosowaniem pręta obrotowego (rotorod).

Porównanie wyników aktywności enancjomerów R-(-)- i 5'-(+)-[(2-chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu (odpowiednio związki 27 i 28).

Toksyczność ostra - najpierw wyznaczana jest minimalna dawka badanej substancji (i.p.) wywołująca ostre zaburzenie motoryczne (acute motor impairment). Do tego celu wykorzystuje się przynajmniej 12 szczurów, które są obserwowane przez 4 h od podania.

Badanie dawki związku 27 wywołującej ostre zaburzenie motoryczne

Wyniki badania przedstawiono na figurze 6.

Prewencja stanu padaczkowego - zwierzęciu (samcowi szczura albinosa rasy Sprague Dawley) podawana jest określona dawka badanej substancji.

Po upłynięciu 0, 0,25, 0,5, 1, 2 oraz 4 h podawana jest pilokarpina. Wywołane w ten sposób drgawki oceniane są w skali Racine'a.

W tym badaniu substancje 27 i 28 podano odpowiednio w dawkach 25 i 45 mg/kg m.c., i.p. i bezpośrednio po podaniu substancji i pilokarpiny stwierdzono, że obydwie wykazują protekcję odpowiednio u 2 i 3 na 8 badanych szczurów.

Wyniki badania przedstawiono poniżej. Średnia utrata masy ciała mierzona jest po 24 h od podania substancji.

Prewencja stanu padaczkowego związków 27 i 28

Związek	Dawka [mg/kg m.c.]	Czas [h]	Protekcja	Średnia utrata masy ciała ± S.E.M.	Liczba zgonów
27	25, i.p.	0	2/8	8,3 ± 7,1	5/8
28	45, i.p.	0	3/8	3,8 ± 5,7	4/8

Jak widać, zakres dawek potrzebnych do uzyskania aktywności w tym teście jest różny dla obydwu enancjomerów [(bardziej korzystny wynik wykazano dla enancjomeru R-(-)]. Z kolei w badaniu drgawek rozniecanych elektrycznie na hipokampie (szczury, i.p.) to enancjomer S-(+) okazał się bardziej aktywny. Wynika stąd, że enancjomer R może być bardziej skuteczny w prewencji stanu padaczkowego, a S- w prewencji i leczeniu drgawek limbicznych, ogniskowych.

Poniżej przedstawiono uzyskane dane farmakologiczne w odpowiednich testach dla związku 26 lub 28.

Związek 26 TPETOX = 0,25 h; TPEMES = 0,25 h,

Związek 26 ED50 (MES, myszy, i.p., 0,25 h) = 21,44 mg/kg m.c.; PI (MES, myszy, i.p.) = 2,56,

Związek 26 ED50 (MES, szczury, p.o., 0,25 h) = 67,69 mg/kg m.c.; PI (MES, szczury, p.o.) > 3,55,

PL 212 489 B1

Związek 26 ED50 (MES, szczury, i.p., 0,25 h) = 7, 3 mg/kg m.c.; PI (MES, szczury, i.p.) = 4,5, Związek 26 TPE (6 Hz, myszy, i.p., 32 mA) = 0,5 h,

Związek 28 ED50 (kindling, szczury, hipokamp, 0,25 h) = 15,81 mg/kg m.c.,

Związek 26 (test LTG na ciele migdałowatym) t = 0,25 h; dawka skuteczna = 15 mg/kg m.c., Związek 26 ED50 (drgawki wywoływane dźwiękiem, myszy, 0,25 h) = 6,05 mg/kg m.c.,

Związek 26 ED50 (PIC, 0,25 h) > 70 mg/kg m.c.,

Związek 26 ED50 (BIC, 0,25 h) > 70 mg/kg m.c.,

Związek 26 hamowanie bólu neuropatycznego (test formalinowy, 21 mg/kg m.c.) = 36%.

Poniżej przedstawiono dane farmakologiczne bardziej aktywnego enancjomeru 2-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]amino-1-propanolu (R-(+), związek 68):

ED50 (MES, myszy, i.p.) = 97,93

PI (MES, myszy, i.p.) = 1,43

Literatura

1. Fischer W.: Anticomulsant profile and mechanism of action of propranolol and its two enantiomers. Seizure 11: 285-302 (2002).

2. Alexander G. J., Kopeloff L. M., Alexander R. B., Chatterjie N.: Mexiletine: biphasic action on convulsive seizures in rodents. Neurobehav. Toxicol. Teratol. 8: 231-235 (1986).

3. Chew C. Y. C., Collett J., Singh B. N.: Mexiletine: A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Arrhythmias. Drugs 17: 161 -181 (1979).

4. Orlof M. J., Williams H. L., Pfeiffer C. C.: Timed intervenous infusion of metrazol and strychninę for testing anticomulsant drugs. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 70: 254-257 (1949).

5. Marona H., Antkiewicz-Michaluk L.: Synthesis and anticomulsant activity of 1,2-aminoalkanol derivatives. Acta Pol. Pharm. - Drug Res. 55: 487-498 (1998).

6. Waszkielewicz A. M., Cegła M., Marona H.: Preliminary evaluation of anticomulsant actmty of some [4-(benzyloxy)-benzoyl]- and [4-(benzyloxy)-benzyl]-aminoalkanol derivatives. Acta Pol. Pharm. - Drug Res. 64, 147-157 (2007).

Pękala E., Gajewczyk L., Marona H.: Synthesis of New N-acyl Derivatives of DL-trans-1,2Aminocyclohexanol. Acta Pol. Pharm. - Drug Res. 51: 339-342 (1994).

Marona H., Pękala E.: Synthesis of Some N-acyl Derivatives of Optically Active trans-2-Amino-1-cyclohexanols. Acta Pol. Pharm. - Drug Res. 53: 111-115 (1996).

Swinyard E. A., Woodhead J. H., White, H. S., Franklin M.R.: Generalprinciples: experimental selection, ąuantification, and evaluation of anticomulsants. Antiepileptic Drugs, Str. 85-102, Wyd. 3. Raven Press, Nowy Jork 1989.

10. Rogawski M. A., Porter R. J.: Antiepileptic Drugs: Pharmacological Mechanisms and Clinical Efficacy with Consideration of Promising Developmental Stage Compounds. Pharmacol. Rev. 42: 223-286 (1990).

11. Stables J. P., Kupferberg H. J.: The NIH Anticoiwulsant Drug Development (ADD) Program: preclinical anticonvulsant screening project. Chapter 16. http://www.ninds.nih.gov/funding/research/asp/addaddreview.pdf.

12. Kupferberg H.: Animal Models Used in the Screening of Antiepileptic Drugs. Epilepsia 42:

7-12 (2001).

13. Czuczwar S. J., Borowicz K. K., Kleinrok Z., Tutka P., Żarnowski T., Turski W. A.: Influence of Combined Treatment with NMDA and Non-NMDA Receptor Antagonists on Electroconvulsions in

Mice. Eur. J. Pharmacol. 281: 327-333 (1995).

Claims

1. Pochodna fenoksyalkiloaminoalkanoli o wzorze:

gdzie:

R1 oznacza CH3, H,

R2 oznacza CH3,

X oznacza przy czym Z oznacza alkanom albo π

ο przy czym Z oznacza aminoalkanol lub aminokwas, za wyjątkiem związku wybranego z grupy obejmującej:

2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

1-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-2-butanol,

1- [(4-metylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

1- [(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

2- [(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol. chlorowodorek R,S-2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu, chlorowodorek R-(-)-2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu, chlorowodorek S-(+)-2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]ammo-1-butanolu, S-(+)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]-2N-metyloamino-1-butanol, R,S-1-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol, R-(-)-1-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol, S-(+)-1-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol, chlorowodorek R,S-2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu, chlorowodorek R-(-)-2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu, chlorowodorek S-(+)-2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu, chlorowodorek R,S-2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-propanolu, chlorowodorek R,S-2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanolu, chlorowodorek D,L-trans-2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-cykloheksanolu, R,S-1-[(4-chloro-3-metylofenoksy)acetylo]amino-2-propanol, R,S-1-[(4-chloro-3-metylofenoksy)acetylo]amino-2-butanol, R-(+)-2-[(4-chloro-3-metylofenoksy)acetylo]amino-1-butanol, S-(-)-2-[(4-ehloro-3-metylofenoksy)acetylo]amino-1-butanol,

PL 212 489 B1

R,S-2-[(4-chloro-3-metylofenoksy)acetylo]amino-1-fenyloetanol,

R,S-2-[(2-chloro-5-metylofenoksy)acetylo]amino-1-propanol,

R,S-2-[(2-chloro-5-metylofenoksy)acetylo]amino-1-butanol,

R,S-2-[(2-chloro-5-metylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

R,S-2-[(2-chloro-5-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

2-[(2-chloro-5-metylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol,

R,S-1-[(4-chloro-2-metylofenoksy)acetylo]amino-2-propanol,

R,S-1-[(4-chloro-2-metylofenoksy)acetylo]amino-2-butanol,

R,S-2-[(4-chloro-2-metylofenoksy)acetylo]amino-1-butanol,

R,S-1-[(4-chloro-2-rnetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

R,S-2-[(4-chloro-2-metylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

2-[(4-chloro-2-metylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol,

R,S-1-[(4-chloro-2-metylofenoksy)etylo]amino-2-butanol,

R,S-2-[(4-chloro-2-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

R,S-2-[(4-chloro-2-metylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol,

D,L-trans-2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-cykloheksanol, chlorowodorek R,S-2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-propanolu, chlorowodorek S-(+)-2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanolu, chlorowodorek 2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanolu, chlorowodorek 2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanolu, chlorowodorek R,S-1-[(4-chloro-3-metylofenoksy)etylo]amino-2-butanolu, chlorowodorek R-(-)-2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu, chlorowodorek S-(+)-2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu, chlorowodorek S-(+)-2N-[(2,6-diinetylofenoksy)etylo]-2N-metyloamino-1-butanolu,

S-(+)-1-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol.

2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że X oznacza:

3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że gdy X oznacza:

Z oznacza aminoalkanol lub aminokwas wybrany z grupy obejmującej: 2-amino-1-etanol, 3-amino-1-propanol, 4-amino-1-butanol, 5-amino-1-pentanol, 1-amino-2-propanol, 2-amino-1-propanol, 1-amino-2-butanol, 2-amino-1-butanol, 2-amino-1-fenyloetanol, 2-amino-2-metylo-1-propanol,

2-amino-2-metylo-1,3-propandiol, 3-metylo-2-amino-1-butanol, 3-metylo-3-amino-1-butanol, D,L- trans-1,2-cykloheksanoloamina, trans-1,4-cykloheksanoloamina, N-metyloaminoetanol, N-etyloaminoetanol, N-metylo-2-amino-1-butanol, N-metylo-2-amino-1-propanol, N-metylo-2-amino-1-fenyloetanol, L-treoPL 212 489 B1

-2-amino-1-fenylo-1,3-propandiol, glicynę lub glicynamid, lub ester glicyny, alaninę, lub alaninamid, lub ester alaniny, kwasy 2-amino- i 4-aminomasłowy, lub odpowiedni amid, lub ester.

4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że został wybrany z grupy obejmującej: R,S,2N-[(2,3-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

R,S-2N-[(2,3-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

2N-[(2,3-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol,

R,S,2N-[(2,3-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol,

R,S,1N-[(2,5-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

R,S,2N-[(2,5-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

R,S,1N-[(2,5-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-butanol,

R,S,2N-[(2,5-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

R,S,2N-[(2,5-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol,

R-(-)-N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

R,S,2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

Chlorowodorek R,S,2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanolu,

S-(-)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

Chlorowodorek S-(-)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanolu, S-(+)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

Chlorowodorek S-(+)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanolu,

Chlorowodorek R,S,2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]-2N-metyloamino-1-propanolu, Chlorowodorek 3N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-3-metylo-1-butanolu,

Chlorowodorek L-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-3-metylo-1-butanolu,

Chlorowodorek 5N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-pentanolu, D,L-trans-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-Cykloheksanol,

Chlorowodorek D,L-trans-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-Cykloheksanolu, R,S,2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol, R-(-)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol, S-(+)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol,

Chlorowodorek R,S,2N-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]-2N-metyloamino-1-fenyloetanolu,

R,S,1N-[(2-Chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

R,S,2N-[(2-Chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

R,S,1N-[(2-Chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-2-butanol,

R,S,2N-[(2-Chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

Chlorowodorek R,S,2N-[(2-Chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanolu,

R-(-)-2N-[(2-Chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

S'-(+)-2N-[(2-Chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

2N-[(2-Chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1,3-propandiol,

D,L-trans-2N-[(2-Chloro-6-metylofenoksy)etylo]amino-1-Cykloheksanol,

R,S,2N-[(2-Chloro-6-metyIofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol,

R,S,1N-[(4-Chloro-2-metyIofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

R,S,2N-[(4-Chloro-2-metyIofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

R,S,1N-[(4-Chloro-2-metyIofenoksy)etylo]amino-2-butanol,

R,S,2N-[(4-Chloro-2-metyIofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

2N-[(4-Chloro-2-metyIofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol,

R,S,2N-[(4-Chloro-2-metyIofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol,

R,S,2N-[(4-Chloro-2-metyIofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanol,

R,S,2N-[(2,3,5-trimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

R,S,2N-[(2,3,5-trimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

R-(-)-2N-[(2,3,5-trimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

S-(+)-2N-[(2,3,5-trimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

Chlorowodorek R,S,2N-[(2,3,5-trimetylofenoksy)etylo]amino-1-fenyloetanolu,

R-(-)-2N-[(2,4,6-trimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

D,L-trans-2N-[(2,4,6-trimetylofenoksy)etylo]amino-1-Cykloheksanol,

R,S,2N-[(2,4,6-trimetylofenoksy)etyIo]amino-1-fenyloetanol,

R,S,2N-[(2,3-dimetylofenoksy)propylo]amino-1-propanol,

2N-[(2,3-dimetylofenoksy)propylo]amino-2-metylo-1-propanol,

PL 212 489 B1

R,S,2N-[(2,3-dimetylofenoksy)propylo]amino-1-butanol,

R,S,2N-[(2,3-dimetylofenoksy)propylo]amino-1-fenyloetanol,

R,S,1N-[(2,6-dimetylofenoksy)propylo]amino-2-propanol,

2N-[(2,6-dimetyIofenoksy)propylo]amino-2-metylo-1-propanol,

R,S,2N-[(2,6-dimetylofenoksy)propylo]amino-1-fenyloetanol,

R,S,2N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]-2N-metyloamino-1-etanol,

R,S,2N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]amino-1-propanol,

R-(+)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]amino-1-propanol,

S-(-)-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]amino-1-propanol,

D-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]aminopropionamid,

D,L-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]aminobutyramid,

N-metyloamid kwasu D,L-2N-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]aminopropionowego,

R,S,1N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]amino-2-propanol,

R,S,2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]ainino-1-propanol,

R-(-)-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]amino-1-propanol,

S-(+)-2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]amino-1-propanol,

R,S,1N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]amino-2-butanol,

R,S,2N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]amino-1-butanol,

D,L-N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]alanina,

D-(+)-N-[(2-chloro-6-metylofenoksy)acetylo]alanina,

R,S,1N-[(4-chloro-2-metylofenoksy)acetylo]amino-2-propanol,

R,S,1N-[(4-chloro-2-metylofenoksy)acetylo]amino-2-butanol,

R,S,2N-[(4-chloro-2-metylofenoksy)acetylo]amino-1-fenyloetanol,

R,S,2N-[(2,4,6-trimetylofenoksy)acetylo]amino-1-fenyloetanol.

5. Zastosowanie pochodnej fenoksyalkiloaminoalkanolu do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia schorzeń lub symptomów o podłożu neurologicznym, przy czym jako pochodną fenoksyalkiloaminoalkanolu stosuje się związek o wzorze:

gdzie:

R1 oznacza CH3, H albo Cl,

R2 oznacza CH3, H albo Cl,

X oznacza:

przy czym Z oznacza aminoalkanol albo

PL 212 489 B1 ν^ζ ο

za wyjątkiem związku wybranego z grupy obejmującej:

2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

1-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-2-butanol,

1- [(4-metylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

2- [(4-metylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol,

2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

R,S-2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

1-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-butanol,

1-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol.

6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że stosowaną pochodną jest związek określony w zastrz. 2-4.

7. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że stosowaną pochodną jest związek wybrany z grupy obejmującej:

R-(-)-2[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

R-(+)-2-[(2,6-dimetylofenoksy)acetylo]amino-1-propanol.

8. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że schorzeniem lub symptomem o podłożu neurologicznym jest padaczka, zwłaszcza padaczka grand-mal, padaczka psychomotoryczna, ogniskowa, stan padaczkowy, ból neuropatyczny lub zapalny albo drgawki różnego pochodzenia.

9. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że wytwarzany lek jest lekiem przeciwbólowym, przeciwzapalnym, przeciwdrgawkowym lub przeciwpadaczkowym.

10. Zastosowanie związku wybranego z grupy obejmującej:

2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

2-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

1-[(4-metylofenoksy)etylo]amino-2-butanol,

1- [(4-metylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,

2- [(4-metylofenoksy)etylo]amino-2-metylo-1-propanol,

2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-butanol,

R,S-2-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-1-propanol,

1-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-butanol,

1-[(2,6-dimetylofenoksy)etylo]amino-2-propanol,