KR20100126345A - 3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-2-아미노-프로피온산 아미드 및 진통 활성을 갖는 관련 화합물 - Google Patents

3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-2-아미노-프로피온산 아미드 및 진통 활성을 갖는 관련 화합물 Download PDF

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티에리 타베른
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

하기 화학식에 따른 화합물이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00074

이와 관련된, 통증 치료 방법, 조성물, 및 의약품이 또한 개시된다.

Description

3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-2-아미노-프로피온산 아미드 및 진통 활성을 갖는 관련 화합물 {3-(4-FLUOROPHENYL)-3-HYDROXY-2-AMINO-PROPIONIC ACID AMIDES AND RELATED COMPOUNDS HAVING ANALGESIC ACTIVITY}
본 출원은 2008년 2월 5일 출원된 미국 가특허 출원 제61/026,178호 및 2009년 2월 3일 출원된 미국 정규 특허 출원 제12/364,930호의 이득을 주장하며, 이들은 둘 모두 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-2-아미노-프로피온산 아미드의 유도체 및 진통 활성(analgesic activity)을 갖는 관련 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유류에서 통증의 경감 또는 제거를 위하여 활성 성분으로서 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며 상기 약제학적 조성물을 진통제로서 사용하는 방법에 관한 것이다.
미국 특허 출원 공개 제2003/0153768호; 제2003/0050299호는 하기에 나타낸 바와 같은 화합물을 개시한다:
Figure pct00001
미국 특허 제5,945,442호; 제5,952,370호; 제6,030,995호 및 제6,051,598호(동일한 또는 관련된 개시에 기초하기 때문에 모두 서로 관련됨)는 상기에 나타낸 공지의 화합물과 구조적으로 유사한 화합물을 기술한다.
문헌[Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals (1996), 38(3), 285-97]의 공개는 하기 화학식의 화합물을 개시한다:
Figure pct00002
2006년 8월 3일 공개된 국제 특허 공개 WO 081273호는 또한 상기에 나타낸 화합물과 구조적으로 관련된 화합물을 개시한다.
하기 화학식으로 나타내어지는 화합물이 본 명세서에 개시된다:
Figure pct00003
여기서, A는 화학식 C1 -7O1 -2S0 -1N1 -2H2 -16F0-2을 갖는 아미드 잔기이고;
B는 화학식 C1 -12H2 -30O1 -4S0 -1N1 -3F0-2Cl0 -2Br0 -2I0 -2을 갖는 아민, N-아미드, 또는 설폰아미드 잔기이고;
R은 H, C1 -6 알킬, 또는 C1 -6 아실이다.
이러한 화합물은 통증 치료에 유용하다.
전형적으로, 화합물을 포함하는 투여 형태 (예를 들어, 경구 투여를 위한 환제(pill), 정제(tablet), 또는 캡슐제 (capsule)), 또는 주사를 위한 액제(liquid))가 제조되며, 투여 형태가 치료를 필요로 하는 포유류에 투여된다.
적합한 투여 형태의 제조는 본 기술 분야에 알려져 있다. 예를 들어, 2007년 7월 24일 출원된 미국 특허 출원 제11/814,604호는 적합한 방법을 기술한다.
투여량은 투여되는 포유류 및 치료되는 특정 상태에 따라 다양할 수 있다. 본 기술 분야의 당업자는 상황에 적합한 투여량을 결정할 수 있다. 예를 들어, 사람에 대해서는, 0.5 mg 내지 1000 mg의 투여량 범위가 고려된다.
이러한 개시를 위하여, "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 질병 또는 다른 바람직하지 못한 상태의 진단(diagnosis), 치유(cure), 경감(mitigation), 치료 또는 예방(prevention)을 말한다.
달리 표시되지 않는다면, 화합물에 대한 언급은 표시된 구조식 또는 화학명의 화학적 실체(entity)의 임의의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 호변체(tautomer), 대안적인 고체 형태(alternate solid form), 및 비공유 복합체, 및 이들의 조합을 포함하는 것으로 광범위하게 해석되어야만 한다.
약제학적으로 허용가능한 염은 동물 또는 사람에게 투여하기에 적합한 모 화합물(parent compound)의 임의의 염이다. 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 산, 다른 염, 또는 산 또는 염으로 전환되는 프로드러그의 투여의 결과로서 생체 내(in vivo)에서 형성될 수 있는 임의의 염을 말한다. 염은 하나 이상의 상응하는 반대 이온과 결합된, 하나 이상의 이온 형태의 화합물, 예를 들어, 컨쥬게이트 산 또는 염기를 포함한다. 염은 하나 이상의 탈양성자화된 산성 기(예를 들어, 카르복실산), 하나 이상의 양성자화된 염기성 기(예를 들어, 아민) 또는 둘 모두 (예를 들어, 쯔비터이온)로부터 형성되거나 이를 포함할 수 있다.
프로드러그는 투여 후에 약제학적으로 활성인 화합물로 변환되는 화합물이다. 예를 들어, 변환은 에스테르 기 또는 일부 다른 생물학적으로 불안정한(labile) 기의 가수분해에 의해서 일어날 수 있다. 프로드러그의 제조는 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[ Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496-557]의 한 챕터인 "프로드러그 및 약물 송달 시스템(Prodrugs and Drug Delivery Systems)"이 이러한 주제에 대한 추가적인 상세를 제공한다.
호변체는 서로 신속한 평형상태에 있는 이성질체이다. 예를 들어, 호변체는 흔히 양성자, 수소 원자, 또는 히이드라이드 이온의 이동과 관련될 수 있다.
입체화학이 명확하고 분명하게 표시되지 않는다면, 구조는 순수한 형태 또는 임의의 가능한 혼합물 형태 둘 모두의 모든 가능한 입체이성질체를 포함하고자 하는 것이다.
대안적인 고체 형태는 본 명세서에 기재된 절차를 실시한 결과로 얻어질 수 있는 것과는 상이한 고체 형태이다. 예를 들어, 대안적인 고체 형태는 다형체(polymorph), 상이한 종류의 무정질 고체 형태, 유리 등일 수 있다.
비공유 복합체는 화합물과 하나 이상의 추가적인 화학종 사이에 형성될 수 있는 복합체로, 화합물과 추가적인 화학종 사이에 공유 결합 상호작용이 수반되지 않는다. 화합물과 추가적인 화학종 사이의 특정 비(specific ratio)를 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있다. 예에는 용매화물, 수화물, 전하 이동 복합체 등이 포함될 수 있다.
A, B, 및 R은 본 기술 분야에서 안정한 것으로 인지되는 표준 잔기이다. 오픈 쉘(open shell) 원자, 지나치게 변형된 고리(overstrained ring), 및 초원자가(hypervalent) 원자와 같은 이례적인 구조는 고려되지 않는다. 예를 들어, 모든 탄소 원자는 4개의 공유 결합을 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합의 임의의 조합으로 가지며, 여기서, 이중 결합은 2개의 공유 결합으로, 3중 결합은 3개의 공유 결합으로 계산된다. 모든 수소 및 할로겐 원자는 단일 공유 결합을 갖는다. 모든 산소 원자는 2개의 공유 결합을 갖는다. 모든 질소 원자는 3개의 공유 결합을 갖는다. 마지막으로, 황 원자는 보통 2개의 공유 결합을 갖지만, 또한 하기 작용기 중 하나를 형성할 수 있다:
Figure pct00004
A는 화학식 C1 -7O1 -2S0 -1N1 -2H2 -16F0-2를 갖는 아미드 잔기이다. 화학식 C1 -7O1 -2S0 -1N1-2H2-15F0-2 는 A가 1 내지 7개의 탄소 원자, 1 내지 2개의 산소 원자, 0 내지 1개의 황 원자, 1 내지 2개의 질소 원자, 2 내지 16개의 수소 원자, 및 0 내지 2개의 불소 원자를 가짐을 의미한다.
아미드 잔기는 하기 작용기를 갖는다:
Figure pct00005
, 여기서, 카르보닐 탄소는 분자의 나머지 부분에 직접 부착하며, N으로부터의 2개의 결합은 아미드 잔기의 나머지 부분(즉, A의 나머지 부분)에 결합한다.
예를 들어, A는 하기 화학식과 같은 비환형 아미드 잔기일 수 있다:
Figure pct00006
여기서, 각각의 R2 는 독립적으로 수소 또는 선형 알킬이며, 단, A 중의 탄소 원자의 총수는 1 내지 7이다. 예를 들어, R2 중 하나는 C1 -6 알킬일 수 있고, 다른 R2 는 수소일 수 있다. 대안적으로, R2 둘 모두가 수소일 수 있거나, 또는 R2 둘 모두가 알킬일 수 있다.
C1 -6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 이성체, 부틸 이성체, 펜틸 이성체, 헥실 이성체, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이다.
알킬은 오직 단일 공유 결합을 갖는, 즉, 이중 결합 또는 삼중 결합은 존재하지 않는, 오직 탄소 및 수소만을 포함하는 잔기이다.
예를 들어, A는 하기에 도시한 잔기 중 하나일 수 있다.
Figure pct00007
A는 또한 환형 아미드일 수 있으며, 이는 A가 구조의 일부분으로서 고리를 가짐을 의미한다. 예를 들어, 아미드의 카르보닐에 부착된 질소가 사이클의 일부분일 수 있다. 본 개시를 위해, 이러한 유형의 아미드는 "N-환형 아미드"라고 한다. N-환형 아미드의 예는 하기 구조를 포함한다.
Figure pct00008
상기에 도시된 구조는 또한 고리 크기를 증가 또는 감소시켜서, 또는 헤테로원자, 이중 결합, 또는 치환체를 이동시켜 다른 N-환형 아미드를 형성하여 변화될 수 있다.
본 명세서에 정의된 제한 조건에 부합한다면, 본 명세서에 개시되지 않은 A를 위한 다른 잔기가 또한 가능하다.
B는 화학식 C1 -12H2 -30O1 -4S0 -1N1 -3F0-2Cl0 -2Br0 -2I0 -2을 갖는 아민 또는 N-아미드 잔기이다. 화학식C1 -12H2 -30O1 -4S0 -1N1 -3F0-2Cl0 -2Br0 -2I0 -2 는 B가 1 내지 12개의 탄소 원자, 2 내지 30개의 수소 원자, 1 내지 4개의 산소 원자, 0 내지 1개의 황 원자, 1 내지 3개의 질소 원자, 0 내지 2개의 불소 원자, 0 내지 2개의 염소 원자, 0 내지 2개의 브롬 원자, 및 0 내지 2개의 요오드 원자를 가짐을 의미한다.
아민 잔기는 하기 작용기를 갖는다:
Figure pct00009
, 여기서, 질소로부터의 1개의 결합은 분자의 나머지 부분에 부착하며, 질소로부터의 나머지 2개의 결합은 아민 잔기의 나머지 부분(즉, B의 나머지 부분)에 결합한다.
예를 들어, B는 선형 알킬 아민일 수 있으며, 이는 화학식 -NH-C1 - 6알킬 (여기서, 알킬은 선형임)을 갖는 잔기를 의미한다.
B는 또한 벤질 아민일 수 있으며, 이는 화학식 -NH-CH2-Ph (여기서, Ph는 치환되거나 치환되지 않은 페닐임) 을 갖는 잔기를 의미한다. 본 명세서에 정의된 B에 대한 제한 조건에 부합한다면, 임의의 치환체가 페닐 상에 존재할 수 있다. 유용한 치환체의 예에는 F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1 -6 알킬, O-(C1 -6 알킬), S-(C1 -6 알킬), CO2H, 및 CN이 포함된다.
B는 또한 N-아미드일 수 있다. N-아미드 잔기는 하기 작용기를 갖는다:
Figure pct00010
여기서, N으로부터의 2개의 결합 중 하나는 분자의 나머지 부분에 부착하며, N으로부터의 결합 중 하나 및 카르보닐 탄소로부터의 결합은 N-아미드 잔기의 나머지 부분(즉, B의 나머지 부분)에 부착한다.
예는 하기에 나타낸 것들을 포함한다.
Figure pct00011
여기서, Ph는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 본 명세서에 정의된 B에 대한 제한 조건에 부합한다면, 임의의 치환체가 페닐 상에 존재할 수 있다. 유용한 치환체의 예에는 F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1 -6 알킬, O-(C1 -6 알킬), S-(C1 -6 알킬), CO2H, 및 CN이 포함된다.
일 실시 형태에서, 상기에 나타낸 C1 -6 알킬은 선형이다.
설폰아미드 잔기는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00012
여기서, 각각의 R3 는 독립적으로 본 명세서에 정의된 B의 제한조건에 부합하는 임의의 잔기이다.
예를 들어, H 및 C1 -6 알킬이 특히 R3를 위해 고려된다. 예로는 다음이 포함된다:
Figure pct00013
본 명세서에 정의된 제한 조건에 부합한다면 본 명세서에 나타내지 않은 B를 위한 다른 잔기가 또한 가능하다.
A 및 B 둘 모두에 대해서, 헤테로원자 사이의 직접적인 결합은 없으며, 이는 설폰아미드의 경우를 제외하고는 O, N, 및 S의 임의의 조합 사이에 직접적인 결합(예를 들어, -O-O-, -S-S-, -O-S-, -O-N- 등)이 없음을 의미한다
R은 H, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 아실이다. 아실은
Figure pct00014
이다. 예를 들어, H, -COCH3 및 메틸이 R을 위한 유용한 잔기의 예이다.
일 실시 형태에서, R은 H이다.
다른 실시 형태에서, A는:
Figure pct00015
이다.
다른 실시 형태에서, B는 NH2이다.
다른 실시 형태는 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물이다:
Figure pct00016
다른 실시 형태에서, 상기 화합물은 에리스로(erythro) 형태이다.
다른 실시 형태에서, 상기 화합물은 에리스로 형태의 (+)-거울상이성체이다.
다른 실시 형태에서, 상기 화합물은 에리스로 형태의 (-)-거울상 이성체이다.
다른 실시 형태에서, 상기 화합물은 스레오 (threo) 형태이다.
다른 실시 형태에서, 상기 화합물은 스레오 형태의 (+)-거울상이성체이다.
다른 실시 형태에서, 상기 화합물은 스레오 형태의 (-)-거울상이성체이다.
다른 실시 형태는 본 발명에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 통증 치료 방법이다.
다른 실시 형태는 포유류의 통증을 치료하기 위한 의약품 제조에 있어서의 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
다른 실시 형태는 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 투여 형태이다.
본 발명의 실시에 사용하기 위해 고려되는 예시적인 화합물을 하기에 나타낸다:
Figure pct00017

Figure pct00018
본 명세서에 개시된 대부분의 화합물은 서로 인접한 2개의 비대칭 탄소를 가지며, 따라서 에리스로 또는 스레오 형태로 존재할 수 있고, 이들 2가지 형태 각각은 우회전성 D- 또는 (+)- 또는 좌회전성 L- 또는 (-)-거울상이성체를 갖는다. 본 명세서에서 표시 "(±)" 는 순수한 우회전성 거울상이성체, 순수한 좌회전성 거울상이성체 및 두 거울상이성체의 동일한 비율 또는 동일하지 않은 비율의 임의의 혼합물을 포함한다.
하기 예에서와 같이, 많은 구조식에서 단순화를 위하여, 단지 거울상이성체 중 하나만을 실제로 표시하나, 표시 "(±)"가 있는 경우에는 식에 실제로 표시된 구조의 거울상이성체 형태(거울 이미지)를 또한 포함한다.
예를 들어:
Figure pct00019
(오직 하나의 거울상이성체만 도시함)
따라서, 상기 예에서는, 단지 하나의 거울이성체가 나타나있지만, 식 아래에 표시 "(±)" 가 있기 때문에, 이의 광학 이성체:
Figure pct00020
(오직 하나의 거울상이성체만 도시함)
및 두 가지 광학 이성체의 모든 라세미 혼합물(racemic mixture)이 또한 포함된다.
신경병증성 통증 모델( neuropathic pain model )에서의 진통 활성 (청( Chung ) 모델)
본 명세서에 개시된 화합물 중 몇몇을 L5과 L6 척수 신경의 단단한 결찰을 포함하는, 외상성 부분적 신경 상해를 수반한 척수 신경 결찰(SNL)의 래트 모델에서 시험하였다(Kim and Chung, 1992). 기계적 이질통(mechanical allodynia) 및 열적 통각과민(thermal hyperalgesia)을 포함하는 통증이 진행 중인 조직 상해가 없이 수술후 2개월 이상 지속된다. 약물 투여 전 및 후에 일련의 반 프레이(Von Frey) 헤어를 사용해 같은 쪽 뒷발의 중간 발바닥 영역에 적용하여, 약물이 기계적 이질통을 경감시키는 능력을 평가하였다. 표준 업-다운 방법(Dixon, 1980)을 사용하여 발 움츠림 역치(paw withdrawal threshold)를 결정하고, 상해를 입지 않은 래트에서의 발 움츠림 역치와 비교하여 나타내었다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 1 mg/kg의 화합물 1 및 화합물 3은 청 모델에서 각각 64% 및 86%만큼 통증을 반전시켰다. 흥미롭게도, 4위치에서 염소 또는 요오드 중 어느 하나로 치환되면 이러한 진통 활성이 사라진다. 이러한 결과는 4 위치에서의 치환에 있어서 크기 제한이 있음을 나타낸다.
Figure pct00021
통증 모델에 대한 참고 문헌
Kim SH, Chung JM. An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 1992; 50 (3): 355-63.
Dixon WJ. Efficient analysis of experimental observations. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1980; 20: 441-62.
본 명세서에 개시된 화합물은 바로 아래에 일반적인 관점에서 기재되어 있고 본 명세서의 실험 부분에 더욱 상세히 기재되어 있는 일반적인 합성 방법을 사용하여, 또는 본 개시에 의해서 당업자에게 쉽게 이해될 하기에 기재된 실험 방법의 변형을 사용하여 합성될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00022
3단계 합성으로 화합물 1 (반응식 1)을 얻었다. 메틸 2-이소시아노아세테이트를 0℃에서 니트(neat)로 1.5시간 동안 피롤리딘과 반응시켜 2-이소시아노-1-(피롤리딘-1-일)에탄온 BLE 04098을 98% 수율로 얻었다. 아미드 BLE 04098를 MeOH 중의 KOH의 존재 하에 0℃에서 7시간 동안 4-플루오로벤즈알데하이드로 처리하여, 부분입체이성체 선택적으로(diastereoselectively) (부분입체이성체 초과도 d.e.>96%) ((±)-트랜스 옥사졸린 TTA 13162를 88% 수율로 얻었다. 옥사졸린 TTA 13162를 50℃에서 MeOH 중의 HCl 수용액으로 최종 가수분해하여 ((±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 1을, 76% 수율 (총 수율 65.5%)로 수득하였다.
각각 라세메이트(racemate) 화합물 1의 유리 염기 (MeOH에서 앰버라이트(Amberlite) OH- 수지를 사용하여 화합물 1 HCl 염으로부터 제조됨)로부터, 세미-분취용 키랄팩 IA 컬럼 (semi-preparative Chiralpak® IA column)을 사용해 키랄(chiral) HPLC 분리한 후에 에탄올 중에서 0.25 N HCl 수용액으로 처리하여, 거울상이성체 (+)-스레오 화합물 2 및 (-)-스레오 화합물 3 (반응식 1)을 44% 수율로 얻었다. 이들의 거울상이성체 초과도 (e.e)를 분석용 키랄팩® IA를 사용하여 컬럼 분석 키랄 HPLC로 측정하였다: 99.4 (화합물 2) 및 99.3% (화합물 3).
[반응식 2]
Figure pct00023
3단계 합성으로 ((±)-에리스로-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 4 (반응식 2)를 그의 ((±)-스레오 부분입체이성체, 화합물 1로부터 얻었다. 화합물 1을 용매로서의 트라이에틸아민과 다이클로로메탄의 존재 하에 Boc무수물과 반응시켜 N-Boc 보호된 유도체 SLA 19084를 78% 수율로 얻었다. SLA 19084의 2차 알코올 작용기를 다이클로로메탄 중의 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane)을 사용하여 실온에서 산화시켜 다이옥소 유도체, SLA 19086을, 76% 수율로 수득하였다. SLA 19086을 0℃에서 메탄올 중의 소듐 보로하이드라이드에 의해서 부분입체이성체 선택적으로 (부분입체이성체 초과도 d.e. = 60%) 환원시켜 70% 수율로 80:20 비율의 ((±)-에리스로 및 ((±)-스레오 이성체의 혼합물 (SLA 19088)을 각각 생성하였다(1H NMR로 측정됨). 혼합물 SLA 19088을 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산 (TFA)의 용액으로 처리한 후에 역상 분취용 HPLC (C18)로 정제하고 메탄올 중에서 HCl로 처리하여 ((±)-에리스로-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 4 (d.e. > 98%)를, 38% 수율로 얻었다.
각각 라세미 화합물 4의 유리 염기 (MeOH에서 앰버라이트 OH- 수지를 사용하여 화합물 4 HCl염으로부터 제조됨)로부터, 세파팩(Sepapak)®-2 HR 컬럼 (250x4.6 mm, 3 ㎛)을 사용해 세미-분취용 키랄 HPLC 분리한 후에 EtOH 중에서 0.25 N 수성 HCl 처리하여, 거울상이성체 (+)-에리스로 화합물 5 및 (-)-에리스로 화합물 6 (반응식 2)을 34.5% 수율로 얻었다. 거울상이성체 초과도 (e.e.)를 세파팩®-2 HR 컬럼을 사용해 분석용 키랄 HPLC에 의해서 측정하였다: 화합물 5에 대해 98.6%이고 화합물 6에 대해 98.2%.
[반응식 3]
Figure pct00024
3단계 합성으로 화합물 7 내지 화합물 9 (반응식 3)를 얻었다. 메틸 2-이소시아노 아세테이트를 니트로 0℃에서 에틸아민, 피페리딘 또는 모르폴린과 반응시켜 각각 상응하는 이소시아노아미드 SLA 19136, SLA 07116B 또는 SLA 19098를 25% 내지 99% 수율로 얻었다. 아미드 SLA 19136, SLA 07116B 또는 SLA 19098를 개별적으로 0℃에서 MeOH 중의 KOH의 존재 하에 4-플루오로벤즈알데하이드와 반응시켜 produce 부분입체이성체 선택적으로 (부분입체이성체 초과도 d.e.>96%) ((±)-트랜스 옥사졸린, SLA 19142, SLA 19138 또는 SLA 19180를, 24 내지 91%의 수율로 각각 생성하였다. 50℃에서 MeOH에서 HCl 수용액에 의한 옥사졸린 SLA 19142, SLA 19138 또는 SLA 19180의 최종 고리 열림반응에 의해 화합물7, 화합물8, 및 화합물 9를, 53 내지 85%의 수율로 각각 수득하였다.
[반응식 4]
Figure pct00025
3단계 합성으로 화합물 10 (반응식 4)을 얻었다. 메틸 2-이소시아노아세테이트를 4-플루오로벤즈알데하이드 및 MeOH 중의 KOH와 7시간 동안 실온에서 반응시켜 부분입체이성체 선택적으로 그리고 정량적으로 조(crude) 칼륨염 트랜스-ANP 20162를 얻었다. 칼륨염 ANP 20162를 다이클로로메탄 중에서 EDCI - HOBT 방법을 사용하여 4-메틸피페리딘과 커플링시켜 옥사졸린 아미드, LPO 26074를 생성하였다. 그 다음에, 옥사졸린 LPO 26074를 45℃에서 15분 동안 MeOH 중의 HCl 37% 용액을 사용해 고리열림 반응시켜 화합물 10을 정제후 7% 수율로 얻었다.
4단계 합성에 의해서 조 칼륨염 트랜스-ANP 20162으로부터 화합물 11 (반응식 4)을 얻었다. 칼륨염 ANP 20162을 6 N HCl 용액으로 1시간 동안 90℃에서 가수분해하여 카르복실산, LPO 22180을, 86% 수율로 수득하였다. 카르복실산, LPO 22180을 4℃ 내지 실온에서 8시간 동안 다이에틸아민의 존재 하에 THF과 H2O의 1:1 혼합물 중에서 다이-tert-부틸 다이카르보네이트와 반응시켜 t-Boc 보호된 카르복실산, LPO 22182를, 26% 수율로 얻었다. LPO 22182를 4℃ 내지 실온에서 15시간 동안 다이클로로메탄 중에서 EDCI - HOBT 방법을 사용하여 4-메톡시피페리딘과 커플링시켜 t-Boc 보호된 아미드, LPO 26092를, 60% 수율로 얻었다. 아미드 LPO 26092를 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산으로 15분 동안 실온에서 처리해 화합물 11을 얻도록 탈보호하였고, 이를 후속하여 MeOH 중의 1.56 N HCl 용액으로 4℃에서 15분 동안 처리하여 화합물 11을 52% 수율로 얻었다.
[반응식 5]
Figure pct00026
2단계 합성에 의해서 카르복실산, LPO 22182로부터 화합물 12, 화합물 13 및 화합물 18 (반응식 5)을 얻었다. LPO 22182를 실온에서 하룻밤 다이메틸포름아미드 중에서 EDCI - HOBT - DIEA 방법을 사용해 헥사메틸렌이민, 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 개별적으로 커플링하여 t-Boc 보호된 아미드 A, B, 및 TTA 24064를, 89% 내지 99% 수율로 각각 생성하였다. 마지막으로, 아미드 A, B 및 TTA 24064를 1시간 동안 (TTA 24064는 15시간) 실온에서 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산으로 처리해 탈보호하여 유리 염기로서, 화합물 12, 화합물 13 및 화합물 18을 각각 수득하였다. 화합물 12 및 화합물 13의 별도의 메탄올 용액을 10분 동안 실온에서 다이에틸에테르 중의 2N HCl로 처리하여 (화합물 18 유리 염기에는 MeOH 중의 0.2N HCl 용액을 사용함), 화합물 12, 화합물 13 및 화합물 18을, 33% 내지 66% 수율로 각각 얻었다.
카르복실산 LPO 22182으로부터 화합물 14 (반응식 3)를 유사하게 얻었다. LPO 22182를 다이메틸포름아미드 중에서 EDCI - HOBT - DIEA 방법을 사용해 하룻밤 실온에서 (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드와 커플링하여 t-Boc 보호된 아미드, C (2가지 부분입체이성체의 1:1 혼합물로서)를 49% 수율로 생성하였다. 아미드 C의 메탄올 용액을 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산으로 1시간 동안 처리하여 화합물 14를 유리 염기로서 얻었고, 이를 후속하여 10분 동안 실온에서 다이에틸에테르 중의 2N HCl 용액으로 처리하여 화합물 14 (2가지 부분입체이성체의 1:1 혼합물로서)를 61% 수율로 얻었다.
[반응식 5]
Figure pct00027
환원성 아민화에 의해서 화합물 1의 유리 염기로부터 화합물 15 및 화합물 16 (반응식 5)을 얻었다. 아세트산 중의 화합물 1의 유리 염기를 개별적으로 소듐 시아노보로하이드라이드 및 벤즈알데하이드와 반응시키거나(실온에서 6.5 시간), 또는 다이클로로벤즈알데하이드와 반응시켜 (실온에서 15시간), 각각 화합물 15 및 화합물 16을 유리 염기로서 얻었다. 마지막으로, 화학식 15 및 화학식 16의 유리 염기의 별도의 메탄올 용액 (29% 수율)을 4℃에서 10분 동안 MeOH중의 0.65 N HCl 용액으로 처리하여 화합물 15의 HCl 염을 48% 수율로 또는 화합물 16의 HCl 염을 29% 수율로 각각 얻었다.
[반응식 6]
Figure pct00028
3단계 합성으로 화합물 3으로부터 화합물 17을 얻었다. 다이클로로메탄 중의 화합물 3을 트라이에틸아민 및 촉매량의 DMAP의 존재 하에 하룻밤 실온에서 다이-tert-부틸 다이카르보네이트로 처리하여 t-Boc 보호된 유도체 CCH 23140-1을 95% 수율로 얻었다. CCH 23140-1을 다이이소프로필아미노메틸 수지 및 촉매량의 DMAP의 존재 하에 하룻밤 실온에서 아세트산과 반응시켜 t-Boc 보호된 아세테이트, CCH 23140-2를, 70% 수율로 얻었다. 마지막으로, CCH 23140-2를 1시간 동안 실온에서 다이에틸 에테르 중의 HCl의 용액으로 처리하여 화합물 17을 98% 수율로 얻었다.
유용한 화합물의 예로는 다음이 포함된다:
(±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 1,
(+)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 2,
(-)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 3,
(±)-에리스로-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 4,
(+)-에리스로-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드 화합물 5,
(-)-에리스로-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 6,
(±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(모르폴린-4-일)-프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 7,
(±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 8,
(±)-스레오-2-아미노-N,N-다이에틸-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판아미드 하이드로클로라이드, 화합물 9,
(±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(4-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 10,
(±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(4-메톡시피페리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 11,
(±)-스레오-2-아미노-1-(아제판-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 12,
(±)-스레오-2-아미노-1-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 13,
(2R,3S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온 하이드로클로라이드 및 (2S,3R)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온 하이드로클로라이드, 1:1 비율, 화합물 14,
(±)-스레오-2-(벤질아미노)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 15,
(±)-스레오-2-(3,4-다이클로로벤질아미노)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 16,
(1S,2R)-2-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필 아세테이트 하이드로클로라이드, 화합물 17,
(±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-N-메톡시-N-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드, 화합물 18.
하기 실시예는 오직 본 발명의 예시를 위한 것이며 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
일반
1H NMR 스펙트럼은 주변 온도에서 어밴스(Avance) 300 (브루커(Bruker)) 분광계를 사용하여 기록하였다.
융점은 뷔치(Buechi) B-545 융점 장치를 사용하여 측정하였고 보정되지 않았다. 반응 생성물을 단리하기 위하여, 수조 온도가 40℃를 초과하지 않는 진공 회전식 증발기를 사용하여 용매를 증발에 의해 제거하였다.
HPLC 방법 A: 워터스(Waters) 2525 펌프, 워터스 2696 포토다이오드 어레이 검출기 및 XTerra 컬럼(부품 번호. 186000482, 5 ㎛, C18, 4.5 x 50 mm)을 구비한 워터스 자동정제 시스템(Waters Autopurification System)을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해서 화합물을 분석하였다.
7분간 용액 A 중의 5% 내지 100% 용액 B의 선형 구배를 사용하여 HPLC 분석을 행하였다. 용액 A는 0.05% TFA 를 갖는 H2O 였고 용액 B는 0.05% TFA 를 갖는 CH3CN 였다 (방법 A).
HPLC 방법 B: 워터스 600 펌프, 워터스 996 포토다이오드 어레이 검출기, 및 XTerra 컬럼(부품 번호. 191372972, 5 ㎛, RP18, 4.6 x 250 mm)를 구비한 워터스 시스템을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해서 화합물을 분석하였다.
25분간 용액 A 중의 2% 내지 100% 용액 B의 선형 구배를 사용하여 HPLC 분석을 행하였다. 용액 A는 0.05% TFA 를 갖는 H2O 였고 용액 B는 0.05% TFA 를 갖는 CH3CN 였다 (방법 B).
머크(Merck) D-7000 시스템 메니저, 머크-라크롬(Merck-Lachrom) L-7100 펌프, 머크-라크롬 L-7200 오토샘플러, 머크-라크롬 L-7360 오븐, 머크-라크롬 L-7400 UV-검출기 및 자스코(Jasco) OR-1590 편광계로 구성된 유닛 상에서 HPLC 키랄 분석을 행하였다.
화합물 1(유리 염기)에 대해서는, 키랄 테크놀로지 유로파(Chiral Technology Europa)(프랑스 일키슈 소재)로부터 입수가능한 키랄팩® IA 컬럼(Daicel, 250 x 4.6 mm, 5 ㎛) 상에서 분석 키랄 분리(analytical chiral separation)를 행하였다. 세미-분취용 키랄 분리(Semi-preparative chiral separation)를, 펌프, UV 검출기 및 상이한 분액(fraction)들을 보정하기 위한 소프트웨어를 구비한 크나우어(Knauer) 유닛에서, 키랄팩® IA 컬럼 (Daicel, 250x10 mm, 5 ㎛), 아밀로오스 트리스(3,5-다이메틸페닐카르바메이트) 키랄 고정상(키랄 테크놀로지 유로파(프랑스 일키슈 소재)로부터 입수가능) 상에서 실시하였다.
화합물 4(유리 염기)에 대해서는, 분석 키랄 및 세미-분취용 분리를 펌프, UV 검출기 및 상이한 분량들을 보정하기 위한 소프트웨어를 구비한 크나우어 유닛에서, 세파팩®-2 HR 컬럼 (세파서브 게엠베하(Sepaserve GmbH), 250x4.6 mm, 3 ㎛), 셀룰로오스 트리스(3-클로로-4-메틸페닐카르바메이트) 키랄 고정상 상에서 실시하였다.
헥산, 2-PrOH 및 에탄올(HPLC 등급)을 탈기하고 사용 전에 0.45 ㎛밀리포어 멤브레인에서 여과하였다. 체류 시간(Retention times: Rt) 은 분 단위로 보고하였고, 체류 인자 ki = (Rti-Rt0)/Rt0 및 거울상이성체 선택 인자 a = k2/k1 를 얻었다. Rt0는 트라이-3차-부틸 벤젠을 주사하여 결정하였다.
25℃에서 나트륨 램프(589 nm), 수은 램프 (578, 546 및 436 nm) 및 이중 자켓형 10 cm 셀을 구비한 241 MC 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 편광기로 염의 광학 회전성을 측정하였다.
실시예 1
(±)- 스레오 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-( 피롤리딘 -1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드 , 화합물 1의 제조.
2- 이소시아노 -1-( 피롤리딘 -1-일) 에탄온 , BLE 04098.
교반 및 냉각된 (0℃) 메틸 2-이소시아노아세테이트 (96 % 전문 등급(technical grade), 5.0 g, 47.8 mmol)에 0.75시간 동안 피롤리딘 (6.5 mL, 78 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 계속 냉각하면서 1.5시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 생성된 오일을 CH2Cl2:헥산으로부터 2회 공증발시켜 잔류 피롤리딘을 제거하였다. 2-이소시아노-1-(피롤리딘-1-일)에탄온, BLE 04098을 황색 고체로서 얻었고 (6.85 g, 98% 수율) 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00029
BLE 04098
MW: 138.17; 수율: 98%; 황색 고체; Mp (℃) = 73.9.
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.81-2.08 (m, 4H, 2xCH2), 3.35-3.45 (m, 2H, NCH2), 3.50-3.60 (m, 2H, NCH2), 4.23 (s, 2H, CH2CO).
(±) -트랜스- 5-(4- 플루오로페닐 )-4,5- 다이하이드로옥사졸 -4-일)(피 롤리딘 -1-일) 메탄온 , TTA 13162.
MeOH (42 mL) 중의 KOH (3.5 g, 14.7 mmol)의 교반 및 냉각된 (+4℃, 물-얼음 조) 용액에 연속하여 2-이소시아노-1-(피롤리딘-1-일)에탄온, BLE 04098 (6.60 g, 48 mmol), 및, 일부분씩 나누어(portion-wise), 4-플루오로벤즈알데하이드 (6.10 g, 48 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 7시간 동안 질소 분위기(4℃ 내지 실온) 하에서 교반하였다. 용매를 30℃에서 증발시키고 얻어진 잔류물을 진공 펌프를 사용해 1시간 동안 건조하였다. 그리고 나서, 물 (30 mL)과 얼음 (20 g)의 혼합물을 교반하면서 잔류물에 첨가하였다. 고체를 여과하고 물 (3x20 mL)로 세척하여, 건조 후에, (±)-트랜스-5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로옥사졸-4-일)(피롤리딘-1-일)메탄온, TTA 13162를, 백색 고체로서 얻었다(11.1 g, 88% 수율).
Figure pct00030
TTA 13162
MW: 262.28; 수율: 88%; 백색 고체; Mp (℃): 115.7.
R f = 0.45 (EtOAc).
1H NMR(CD3OD, δ): 1.80-2.05 (m, 4H, 2xCH2), 3.42-3.55 (m, 3H, 1.5xCH2N), 3.90-3.98 (m, 1H, CH2N), 4.55 (dd, 1H, J = 7.7 Hz 및 J = 2.2 Hz, CHN), 6.13 (d, 1H, J = 7.7 Hz, CHO), 7.01-7.10 (m, 3H, 2xArH 및 CH=N), 7.27-7.33 (d, 2H, 2xArH).
13C NMR (CD3OD, δ): 24.1, 26.0, 46.4, 46.6, 75.7, 80.9, 115.8 (2xC, J = 22.0 Hz), 127.7 (2xC, J = 8.2 Hz), 135.5 (J = 3.3 Hz), 155.2, 162.7 (J = 247.5 Hz), 166.6.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 263.1 ([MH]+, 100).
HPLC: 방법 A, UV 254 nm에서 검출, RT = 3.89 분, 피크 면적 (peak area) 99.0%.
(±)- 스레오 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-( 피롤리딘 -1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드 , 화합물 1.
MeOH (8 mL) 중의 (±)-트랜스-5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로옥사졸-4-일)(피롤리딘-1-일)메탄온, TTA 13162 (200 mg, 0.76 mmol)의 교반된 용액에 진한 HCl (37%, 1.27 mL, 15.25 mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 3시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 황색 오일을 EtOAc를 사용하여 2회 공증발시킨 후 고체화하였다. 트리츄레이션(Trituration) (CH2Cl2) 및 건조하여 (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 1을, 백색 고체로서 얻었다 (167 mg, 76% 수율).
Figure pct00031
화합물 1
MW: 288.10; 수율: 76%; 백색 고체; Mp (℃) = 179.3.
R f = 0.4 (CH2Cl2:MeOH = 9:1, 유리 염기).
1H NMR　(CD3OD, δ): 1.40-1.85 (m, 4H, 2xCH2), 2.30 (m, 1H, 0.5xNCH2), 3.15-3.42 (m, 3H, 1.5xNCH2), 4.11 (d, 1H, J = 9.1 Hz, NCH), 7.10-7.19 (m, 2H, 2xArH), 7.42-7.49 (m, 2H, 2xArH). OCH 은 나타나지 않음 (4.86에서 H2O 의 넓은 피크에 의해 마스킹됨). 4.86 ppm 및 73.5 ppm에서 HSQC 1H-13C 보정 스펙트럼에서 검출된 신호.
13C NMR (CD3OD, δ): 24.8, 26.6, 47.2, 47.7, 59.4, 73.5, 116.4, (d, 2xC, J = 21.8 Hz), 129.8 (d, 2xC, J = 8.3 Hz), 136.7 (d, J = 3.2 Hz), 164.4 (d, J = 246.4 Hz), 166.2.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 253.1 ([MH]+, 35), 97.9 (100).
HPLC: 방법 A, UV 260 nm에서 검출, RT = 3.72 분, 피크 면적 96.4%.
실시예 2
(+)- 스레오 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-( 피롤리딘 -1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드 , 화합물 2, 및 (-)- 스레오 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-( 피롤리딘 -1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 3의 제조.
샘플을 EtOH 중에 용해하였다. 화합물 1 및 그의 상응하는 유리 염기는 사용된 크로마토그래피 조건에서 동일한 크로마토그램(chromatograms)을 제공하였다. 염의 안정성이 더 낮기 때문에, 유리 염기에 대해 분리를 행하였다. 온라인 편광계(on-line polarimeter)에 의해 제공된 신호는 크로마토그래피 분리를 위해 사용된 용매 중의 유리 염기의 신호이다.
(±)- 스레오 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1- 피롤리딘 -1-일-프로판-1-온, 화합물 1, 유리 염기의 제조:
0℃에서 MeOH (100 mL) 중의 (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-피롤리딘-1-일-프로판-1-온 하이드로클로라이드 화합물 1 (2.2 g, 7.6 mmol)의 용액에 고체 형태의 앰버라이트 OH- (50 mL) (앰버라이트 Cl-을 사용하여 H2O (3x100 mL)로 세척하고, 10분 동안 NaOH (1 N) (100 mL)로 처리하고, 여과하고 H2O (4x100 mL) 및 MeOH (4x100 mL)로 세척하여 제조됨)를 첨가하였다. 불균질 혼합물을 20분 동안 교반하고, 여과하고, 여과액의 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켜 (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-피롤리딘-1-일-프로판-1-온, 화합물 1, 유리 염기 (1.5 g)를 백색 고체로서 얻었다.
분석 키랄 분리:
EtOH 중의 화합물 1의 1 mg/mL 용액 20 ㎕를 키랄팩 IA 상에 주입하였다
: 유량(flow-rate) = 1 mL/분, 온도 = 25℃, 이동상 헥산:에탄올 = 8:2, UV 220 nm에서 및 편광계로 검출, Rt(+) = 9.67 분, Rt(-) = 12.01 분, k(+) = 2.17, k(-) = 2.94, a = 1.35 및 분해능(resolution) Rs = 2.92. (크로마토그램 도 1).
세미- 분취용 키랄 분리:
EtOH (40 mL) 중의 라세미 화합물 1 유리 염기 (300 mg, 1.19 mmol)의 7.5 mg/mL 용액을 제조하고, 이 용액 500 ㎕를 10분 마다 키랄팩 IA에 주입하였다, 유량= 5 mL/분, 이동상 헥산:에탄올 = 8:2, UV 254 nm에서 검출. 연속해서 80회 주입을 행하였다. 2개의 주요 분액을 UV에서 확인하고 2개의 상이한 플라스크에 수집하였다. 용매를 35℃에서 진공에서 제거하였다. 생성된 고체를 50 mL의 CH2Cl2 에 용해한 다음 0.45 ㎛ 밀리포어 멤브레인에서 여과하였다. CH2Cl2의 증발 후에, 고체를 50 mL의 메탄올에 용해시킨 다음 여과하였다. 2개의 분액 (각각 135 mg)은 거울상이성체 초과도가 99% 초과였다(분석 키랄 HPLC로 측정).
HCl 염의 재생:
키랄 분리 후에, 약 135 mg의 각각의 거울상이성체 (유리 염기)를 120 mL의 EtOH에 용해하고 8.6 mL의 HCl (0.25 N, 4 eq)을 첨가하였다. 용매를 증발시킨 다음, 100 mL의 EtOH를 첨가하고, 그 다음 진공에서 제거하였다. 생성물을 2 mL의 MeOH에 용해시키고, 30 mL의 EtOAc 및 20 mL의 헥산을 첨가하였다. 용매를 제거하여 백색 고체를 얻었고 고체를 진공 하에 하룻밤 P2O5로 건조하였다. 화합물 2 (백색 고체, 150 mg, 44% 수율) 및 화합물 3 (백색 고체, 150 mg, 44% 수율)의 거울상이성체 초과도 (e.e.)를 재생된 염의 분석 주입에 의해서 확인하였다.
회전성 :
40.0 mg의 (+) 거울상이성체 화합물 2를 4 mL의 MeOH에 용해 하고 이 용액을 셀에 넣었다. (-) 거울상이성체 화합물 3에 대해서는, 40.0 mg을 또한 사용하였다.
(+)- 스레오 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-( 피롤리딘 -1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드 화합물 2.
Figure pct00032
화합물 2
MW: 288.10; 수율: 44%; 백색 고체; Mp (℃) = 138.9.
e.e. = 99.4 % (크로마토그램 도 2).
a25 D = + 30.8 (MeOH, c = 1)
a25 578 = +32.1 (MeOH, c = 1)
a25 546 = + 37.1 (MeOH, c = 1)
a25 436 = + 68.3 (MeOH, c = 1).
실시예 3
(-)- 스레오 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-( 피롤리딘 -1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드 화합물 3.
Figure pct00033
화합물 3
MW: 288.10; 수율: 44%; 백색 고체; Mp (℃) = 139.0.
e.e. = 99.3 % (크로마토그램 도3).
a25 D = - 30.9 (MeOH, c = 1)
a25 578 = - 32.2 (MeOH, c = 1)
a25 546 = - 37.3 (MeOH, c = 1)
a25 436 = - 68.9 (MeOH, c = 1)
화합물 3의 절대 배열( absolute configuration )의 결정:
화합물 3은 단결정 X-선 회절 (도 7 및 도 8)에 의해서 (2R,3S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드 세스퀴하이드레이트로 확인되었다.
Figure pct00034
추론에 의해, 화합물 2 는 (2S,3R)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드로 지정되었다.
Figure pct00035
실시예 4
(±)- 에리스로 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-( 피롤리딘 -1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드 , 화합물 4의 제조.
tert -부틸 (±)- 스레오 -1-(4- 플루오로페닐 )-1- 하이드록시 -3-옥소-3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2- 일카르바메이트 , SLA 19084.
CH2Cl2 (104 mL) 중의 (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 1 (3.00 g, 10.39 mmol)의 용액에 Et3N (4.33 mL, 31.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 0℃로 냉각하고 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (Boc2O) (2.27 g, 10.39 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 연속 교반하면서 혼합물을 25℃로 가온되게 하였다. 용액을 염수(3 x 50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 증발시켜 건조하였다. 얻어진 잔류물을 CH2Cl2 중의 0-1% MeOH [v/v]의 구배를 사용한 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 tert-부틸 (±)-스레오-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트, SLA 19084 (2.84 g, 78% 수율)를, 옅은(pale) 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00036
SLA 19084
MW: 352.40; 수율: 78%; 옅은 황색 고체; Mp (℃) = 136.1 (dec).
R f : 0.30 (MeOH :CH2Cl2 = 99:1).
1H NMR (CDCl3, δ): 1.33 (s, 9H, C(CH3)3), 1.76-1.88 (m, 4H, 2xCH2), 3.11-3.55 (m, 4H, 2xCH2), 4.51 (d, 1H, J = 5.6 Hz, NCH), 4.60 (d, 1H, J = 1.8 Hz, OH), 5.01 (d,1H, J = 3.6 Hz, OCH), 5.56 (d, 1H, J = 8.7 Hz, NH), 7.02 (t, 2H, J = 8.7 Hz, 2xArH), 7.35-7.44 (m, 2H, 2xArH).
13C NMR (CDCl3, δ): 23.9, 25.7, 28.0 (3xC), 45.8, 46.4, 56.9, 73.5, 80.0, 114.8 (d, J = 22.6 Hz 2xC), 127.8 (d, J = 7.5 Hz, 2xC), 135.1, 155.7, 162.2 (d, J = 249.1 Hz, CF), 169.5.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 375.1 (12, [M+Na] +).
HPLC: 방법 A, 254 nm에서 검출, RT = 5.17 분, 피크 면적 99%.
tert -부틸 (±)-1-(4- 플루오로페닐 )-1,3- 다이옥소 -3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2- 일카르바메이트 , SLA 19086.
CH2Cl2 (80 mL) 중의 tert-부틸 (±)-스레오-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트, SLA 19084 (2.79 g, 7.92 mmol)의 용액에 0℃에서 1,1,1-트라이아세톡시-1,1-다이하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온 (데스-마틴 퍼오요디난, 3.36 g, 7.92 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 하룻밤 교반하고, CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3 (2x50 mL), 1 N Na2S2O3 (2x50 mL) 및 염수 (2x50 mL)로 연속하여 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 건조하였다. 얻어진 잔류물을 CH2Cl2 중의 0-1 % MeOH [v/v]의 농도 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여 tert-부틸 (±)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트, SLA 19086 (2.11 g, 76% 수율)을, 옅은 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00037
SLA 19086
MW: 350.38; 수율: 76%; 옅은 황색 고체; Mp (℃) = 156.6 (dec).
1H NMR (CDCl3, δ): 1.40 (s, 9H, C(CH3)3), 1.85-1.98 (m, 4H, 2xCH2), 3.42-3.67 (m, 4H, 2xCH2), 5.72 (d, 1H, J = 7.9 Hz, NCH), 6.08 (d, 1H, J = 7.8 Hz, NH), 7.14 (t, 2H, J = 8.6 Hz, 2xArH), 8.06-8.13 (m, 2H, 2xArH).
13C NMR (CDCl3, δ): 23.7, 25.7, 26.9 (3xC), 46.6, 46.7, 60.0, 80.6, 115.8 (d, J = 22.6 Hz, 2xC), 131.3, 132.5 (d, J = 7.5 Hz, 2xC), 155.1, 164.8, 166.0 (d, J = 256.6 Hz, CF), 192.4.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 351.0 (28, [MH] +).
HPLC: 방법 A, 254 nm에서 검출, RT = 5.72 분, 피크 면적 80%.
80: 20비율의 에리스로 : 스레오 혼합물로서의, tert -부틸 (±)- 에리스로 -1-(4- 플루오로페닐 )-1- 하이드록시 -3-옥소-3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2- 일카르바메이트와 tert -부틸 (±)- 스레오 -1-(4- 플루오로페닐 )-1- 하이드록시 -3-옥소-3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2- 일카르바메이트의 혼합물, SLA 19088.
0 ℃로 냉각된 MeOH (29 mL) 중의 tert-부틸 (±)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-다이옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트, SLA 19086 (1.00 g, 2.85 mmol)의 용액에, NaBH4 (119 mg, 3.14 mmol)를 고체로 첨가하였다. 혼합물을 4℃에서 3시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시켜 고체를 얻고 이를 EtOAc (100 mL) 및 0.5 M NaOH (2x50 mL)를 사용하여 분배시켰다(partitioned). 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 건조하였다. 얻어진 잔류물을 CH2Cl2 중의 0-1 % MeOH [v/v]의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)로 정제하여, 80:20 비율의 (±)-에리스로:(±)-스레오 혼합물로서, tert-부틸 (±)-에리스로-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트와 tert-부틸 (±)-스레오-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트의 혼합물, SLA 19088 (700 mg, 70% 수율)을, 옅은 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00038
주요 에리스로 이성체 SLA 19088
MW: 352.40; 수율: 70%; 옅은 황색 고체; Mp (℃) 혼합물= 158.9 (dec).
R f : 0.30 (MeOH:CH2Cl2 = 1:99).
1H NMR (CDCl3, δ): 주요 에리스로 이성체 1.42 (s, 9H, C(CH3)3), 1.63-1.85 (m, 4H, 2xCH2), 2.77-3.56 (m, 4H, 2xCH2), 4.58-4.62 (m, 1H, NCH), 4.90-4.94 (m, 1H, OCH), 5.00 (bs, 1H, OH), 5.73 (d,1H, J = 8.9 Hz, NH), 7.02 (t, 2H, J = 8.7 Hz, 2xArH), 7.28-7.37 (m, 2H, 2xArH).
13C NMR (CD3OD, δ): 주요 에리스로 이성체 27.8, 29.3, 31.1 (3xC), 49.7, 61.1, 76.7, 83.1, 118.2 (2xC, d, J = 15.1 Hz), 132.8 (2xC, d, J = 7.5 Hz), 141.5, 159.6, 164.8 (d, J = 241.5 Hz, CF), 168.0, 173.3.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 375.1 (37, [M+Na]+).
HPLC: 방법 A, 254 nm에서 검출, RT = 5.23 분, 혼합물에리스로:스레오 = 80:20, 피크 면적 99%.
(±)- 에리스로 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1- 피롤리딘 -1-일-프로판-1-온 하이드로클로라이드 , 화합물 4.
CH2Cl2 (18 mL) 중의 트라이플루오로아세트산 (2.70 mL)의 용액에, tert-부틸 (±)-에리스로-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트와 tert-부틸 (±)-스레오-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트의 혼합물, SLA 19088 (620 mg, 0.176 mmol)을, 0℃에서 첨가하고, 2시간 동안 연속 교반하면서 용액을 25℃로 가온시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 옅은 황색 오일을 얻었고, 이를 0℃에서 MeOH에 용해시키고 고체 형태의 앰버라이트 OH- (10 mL) (앰버라이트Cl-를 사용하여 H2O (3x100 mL)로 세척하고, 10분 동안 1 N NaOH (100 mL)과 교반하고, 여과하고, H2O (4x100 mL) 및 MeOH (2x100 mL)로 세척하여 제조됨) 로 처리하였다. 불균질 혼합물을 20분 동안 교반하고, 여과하고, 증발시며 건조하여, 황색 고체 (348 mg)를 얻었다. 100 mg의 조 생성물을, Prep C18 Xterra® 19x50 mm 컬럼 186001108를 사용하고, 용리액으로서 용리액 A 중의 0% 용리액 B 내지 12% 용리액 B의 구배 (용리액 A: H2O (0.05% TFA), 용리액 B: CH3CN (0.05% TFA))를 사용하는 분취용HPLC로 7분간 정제하였다. 증발시켜 건조한 후에, 얻어진 고체 (62 mg)를 MeOH (3 mL)에 용해하고, 0℃에서 0.18 M HCl 용액 (113 ㎕)으로 처리하고 15분 동안 0℃에서 교반하여, 증발시켜 건조한 후에, (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 4를, 백색 고체로서 얻었다 (49 mg, 38% 수율).
Figure pct00039
화합물 4
MW: 288.75; 수율: 38%; 백색 고체; Mp (℃): 136.9.
1H NMR (CD3OD, δ): 1.77-1.90 (m, 4H, 2xCH2), 3.00-3.53 (m, 4H, 2xCH2), 4.42 (d, 1H, J = 5.5 Hz, NCH), 5.12 (d, 1H, J = 5.6 Hz, OCH), 7.14 (t, 2H, J = 8.5 Hz, 2xArH), 7.46 (t, 2H, J = 8.2 Hz, 2xArH).
13C NMR (CD3OD, δ): 24.9, 26.8, 48.0, 48.2, 57.7, 72.4, 116.6 (d, J = 22.6 Hz, 2xC), 130.2 (d, J = 7.6 Hz, 2xC), 136.1, 164.1 (d, J = 241.5 Hz, CF), 166.1.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 253.0 (36, [MH]+).
HPLC: 방법 A, 254 nm에서 검출, RT = 3.58 분, 피크 면적 99%.
실시예 5
(+)- 에리스로 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-( 피롤리딘 -1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드 , 화합물 5, 및 (-)- 에리스로 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-( 피롤리딘 -1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드 , 화합물 6의 제조.
샘플을 EtOH에 용해하였다. 화합물 4 및 그의 상응하는 유리 염기는 사용된 크로마토그래피 조건에서 동일한 크로마토그램을 제공하였다. 염의 안정성이 더 낮기 때문에, 유리 염기에 대해 분리를 행하였다. 온라인 편광계에 의해 제공된 신호는 크로마토그래피 분리를 위해 사용된 용매 중의 유리 염기의 신호이다.
분석 키랄 분석:
화합물 4 유리 염기의 1 mg/mL 용액 20 ㎕를 세파팩-2 HR 컬럼 상에 주입하였다: 유량 = 1 mL/분, 온도 = 25℃, 이동상 헥산:에탄올 = 6:4, UV 220 nm에서 및 편광계에서 검출, Rt(+) = 9.37 분, Rt(-) = 11.05 분, k(+) = 1.91, k(-) = 2.43, a = 1.27 및 분해능 Rs = 2.92. (크로마토그램 도4).
(±)- 에리스로 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1- 피롤리딘 -1-일-프로판-1-온, 화합물 4, 유리 염기의 제조:
0℃ 에서 MeOH (10 mL) 중의 (±)-에리스로-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-피롤리딘-1-일-프로판-1-온 트라이플루오로아세테이트 (326 mg, 0.89 mmol)의 용액에 고체 형태의 앰버라이트 OH- (5 mL) (앰버라이트 Cl- 를 사용하여 H2O (3x100 mL)로 세척하고, 10분 동안 1 N NaOH (100 mL)로 처리하고, 여과하고 H2O (4x100 mL) 및 MeOH (4x100 mL)로 세척하여 제조함)를 첨가하였다. 불균질 혼합물을 20분 동안 교반하고, 여과하고, 여과액의 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켜 (±)-에리스로-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-피롤리딘-1-일-프로판-1-온, 화합물 4, 유리 염기 (224 mg)를 백색 고체로서 얻었다.
세미- 분취용 키랄 분리:
라세미 화합물 4, 유리 염기 (190 mg)의 5 mg/mL 용액을 제조하고, 이 용액 400 ㎕를 10분 마다 세파팩-2 HR에 주입하였다, 유량 = 1 mL/분, 이동상 헥산:에탄올 = 7:3, UV 254 nm에서 검출. 연속해서 95회 주입을 행하였다. 2개의 주요 분액을 UV에서 확인하고 2개의 상이한 플라스크에 수집하였다. 용매를 35℃에서 진공에서 제거하였다. 생성된 고체를 50 mL의 CH2Cl2 에 용해한 다음 0.45 ㎛ 밀리포어 멤브레인에서 여과하였다. CH2Cl2의 증발 후에, 고체를 50 mL의 메탄올에 용해시킨 다음 여과하였다. 2개의 분액 (각각65 mg)은 거울상이성체 초과도가 98% 초과였다(분석 키랄 HPLC로 측정).
HCl 염의 재생:
키랄 분리 후에, 약65 mg의 각각의 거울상이성체 (유리 염기)를 100 mL의 EtOH에 용해하고 4.2 mL의 HCl (0.25 N, 4 eq)을 첨가하였다. 용매를 증발시킨 다음, 100 mL의 EtOH를 첨가하고, 그 다음 진공에서 제거하였다. 생성물을 2 mL의 MeOH에 용해시키고, 그 다음 30 mL의 EtOAc 및 50 mL의 헥산을 첨가하였다. 용매를 제거하여 고체를 얻었고 고체를 진공 하에 하룻밤 P2O5로 건조하였다. 화합물 5 (백색 고체, 75 mg, 34.5% 수율) 및 화합물 6 (백색 고체, 75 mg, 34.5% 수율)의 거울상이성체 초과도 (e.e.)를 재생된 염의 분석 주입에 의해서 확인하였다.
회전성 :
20.0 mg의 (+) 거울상이성체 화합물 5를 2 mL의 MeOH에 용해하고 이 용액을 셀에 넣었다. (-) 거울상이성체 화합물 6에 대해서는, 30.0 mg을 3 mL의 MeOH에 용해하였다.
(+)- 에리스로 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-( 피롤리딘 -1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드 화합물 5.
Figure pct00040
화합물 5
MW: 288.10; 수율: 34.5%; 백색 고체; Mp (℃) = 143.3.
e.e. = 98.6 % (크로마토그램 도 5).
a25 D = + 28.2 (MeOH, c = 1)
a25 578 = +29.4 (MeOH, c = 1)
a25 546 = + 34.9 (MeOH, c = 1)
a25 436 = + 62.7 (MeOH, c = 1).
(-)- 에리스로 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-( 피롤리딘 -1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드 화합물 6.
Figure pct00041
화합물 6
MW: 288.10; 수율: 34.5%; 백색 고체; Mp (℃) = 143.8.
e.e. = 98.2 % (크로마토그램 도 6).
a25 D = - 28.0 (MeOH, c = 1)
a25 578 = - 29.3 (MeOH, c = 1)
a25 546 = - 34.7 (MeOH, c = 1)
a25 436 = - 62.3 (MeOH, c = 1)
실시예 6
(±)- 스레오 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-모르폴린-4-일-프로판-1-온 하이드로클로라이드 , 화합물 7의 제조.
2- 이소시아노 -1- 모르폴리노에탄온 , SLA 19178
교반 및 냉각된 (0℃) 메틸 2-이소시아노아세테이트 (96 % technical grade, 1.0 g, 10.09 mmol)에 모르폴린 (1.05 g, 12.11 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 연속된 교반으로 1시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 생성된 오일을 CH2Cl2:헥산 혼합물로부터 2회 공증발시켜 조 2-이소시아노-1-모르폴리노에탄온, SLA 19178을, 황색 오일로서 얻었고(1.65 g, 99 % 수율), 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00042
SLA 19178
MW: 154.17; 수율: 99%; 황색 오일.
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.40-3.48 (m, 2H, CH2), 3.58-3.67 (m, 2H, CH2), 3.70-3.74 (m, 4H, 2xCH2), 4.25 (s, 2H, CH2CO).
(±)- 트랜스 -(5-(4- 플루오로페닐 )-4,5- 다이하이드로옥사졸 -4-일)( 모르폴리노 ) 메탄온 , SLA 19180.
MeOH (100 mL) 중의 KOH (0.60 g, 10.70 mmol)의 교반 및 냉각된 (0℃) 용액에 연속하여 4-플루오로벤즈알데하이드 (1.21 g, 9.73 mmol) 및 2-이소시아노-1-모르폴리노에탄온 SLA 19178 (1.50 g, 9.73 mmol)을 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 교반하고 (0℃ 내지 RT), 그 다음 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL) 및 염수 (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 조 옅은 황색 고체를 얻었다. 이러한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (플로리실(Florisil®), 용리액 CH2Cl2:MeOH = 98:2)로 정제하여, 증발 및 건조 후에, (±)-트랜스-(5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로옥사졸-4-일)(모르폴리노)메탄온, SLA 19180을, 옅은 황색 오일로서 얻었다 (0.65 g, 24 % 수율).
Figure pct00043
SLA 19180
MW: 278.28; 수율: 24 %; 옅은 황색 오일.
R f : 0.30 (CH2Cl2:MeOH = 98:2).
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.40-3.99 (m, 8H, 4xCH2), 4.60 (d, 1H, J = 7.6 Hz, NCH), 6.20 (d, 1H, J = 7.6 Hz, OCH), 6.90-7.10 (m, 3H, 2xArH & OCHN), 7.23-7.32 (m, 2H, 2xArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 42.7, 46.1, 53.5, 66.5, 66.7, 74.4, 80.4, 116.2, 115.7 (d, 2xC, J = 15.1 Hz), 127.6 (d, 2xC, J = 7.6 Hz), 135.4 (d, J = 3.0 Hz), 155.1, 162.6 (d, J = 247.5 Hz), 166.9.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 279.2 ([MH]+, 37), 114.0(100).
(±)- 스레오 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-모르폴린-4-일-프로판-1-온 하이드로클로라이드 , 화합물 7.
MeOH (23 mL) 중의 (±)-트랜스-(5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로옥사졸-4-일)(모르폴리노)메탄온, SLA 19180 (623 mg, 2.24 mmol)의 교반된 용액에 진한 HCl (37%, 206 ㎕, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 52℃에서 4시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 농축하고 생성된 황색 오일을 EtOAc를 사용하여 2회 공증발시킨 후 고체화하였다. CH2Cl2을 사용하여 트리츄레이션하고 건조하여 (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-모르폴린-4-일-프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 7을, 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (581 mg, 85 % 수율).
Figure pct00044
화합물 7
MW: 304.75; 수율: 85 %; 옅은 황색 고체; Mp (℃) = 113.4.
1H NMR (CD3OD, δ): 2.65-2.80 (m, 2H, CH2), 3.03-3.60 (m, 6H, 3xCH2), 4.47 (d, 1H, J = 8.9 Hz, NCH), 4.76-4.84 (m, 1H, OCH), 7.19 (t, 2H, J = 8.6 Hz, 2xArH), 7.49 (t, 2H, J = 8.7 Hz, 2xArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 43.6, 47.2, 56.7, 66.9, 67.2, 73.8, 116.7 (2xC, J = 22.6 Hz), 130.2 (2xC, J = 8.38 Hz), 136.8 (d, J = 3.25 Hz), 165.0 (d, J = 241.5 Hz), 166.7.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 269.2 ([MH]+, 22), 114.0 (100).
HPLC: 방법 A, UV 254 nm에서 검출, RT = 3.3 분, 피크 면적 98.8 %.
실시예 7
(±)- 스레오 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드 화합물 8의 제조.
2- 이소시아노 -1-(피페리딘-1-일) 에탄온 , SLA 07116B.
교반 및 냉각된 (0℃) 메틸 2-이소시아노아세테이트 (96 % 전문 등급, 2.46 g, 24.63 mmol)에 피페리딘 (3.22 mL, 37.85 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 연속 교반으로 1시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄 (50 mL)에 용해하고 유기층을 10% 시트르산 수용액 (2 x 25 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 2-이소시아노-1-(피페리딘-1-일)에탄온, SLA 07116B을 오렌지색 고체로서 얻었고 (3.13 g, 83% 수율), 이것을 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00045
SLA 07116B
MW: 152.19; 수율: 83 %; 오렌지색 고체; Mp (℃): 81.6.
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.56-1.74 (m, 6H, 3xCH2), 3.33 (t, 2H, J = 5.7 Hz, CH2N), 3.58 (t, 2H, J = 5.7 Hz, CH2N), 4.29 (s, 2H, CH2CO).
(±)- 트랜스 -(5-(4- 플루오로페닐 )-4,5- 다이하이드로옥사졸 -4-일)(피페리딘-1-일) 메탄온 , SLA 19138.
MeOH (27 mL) 중의 KOH (0.19 g, 2.89 mmol)의 교반 및 냉각된 (0℃) 용액에 연속하여 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.49 g, 3.94 mmol) 및 2-이소시아노-1-(피페리딘-1-일)에탄온, SLA 07116B (0.40 g, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 교반하고 (0℃ 내지 RT), 그 다음 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)와 염수 (20 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 조 옅은 황색 고체를 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (플로리실; 용리액 CH2Cl2:MeOH = 98:2)로 정제하여, 증발 및 건조 후에, (±)-트랜스-(5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로옥사졸-4-일)(피페리딘-1-일)메탄온, SLA 19138을, 옅은 황색 오일로 얻었다 (0.66 g, 91% 수율).
Figure pct00046
SLA 19138
MW: 276.31; 수율: 91 %; 옅은 황색 오일.
R f : 0.30 (CH2Cl2:MeOH = 98:2).
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.56-1.66 (m, 6H, 3xCH2), 3.43-3.56 (m, 2H, NCH2), 3.68-3.79 (m, 2H, NCH2), 4.65 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 7.6 Hz, NCH), 6.18 (d, 1H, J = 7.6 Hz, OCH), 7.00 (d, 1H, J = 2.1 Hz, OCH=N), 7.02-7.08 (m, 2H, 2xArH), 7.26-7.35 (m, 2H, 2xArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.4, 25.5, 26.4, 43.7, 46.8, 74.5, 81.0, 115.8 (d, 2xC, J = 21.9 Hz), 127.8 (d, 2xC, J = 7.6 Hz), 135.6 (d, J = 3.0 Hz), 154.9, 162.7 (d, J = 247.5 Hz), 166.3.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 277.1 ([MH]+, 20), 111.8 (100).
(±)- 스레오 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드 , 화합물 8.
MeOH (24 mL) 중의 (±)-트랜스-(5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로옥사졸-4-일)(피페리딘-1-일)메탄온, SLA 19138 (660 mg, 2.39 mmol)의 교반된 용액에 진한 HCl (37%, 2.00 mL, 23.90 mmol)를 첨가하였다. 52℃에서 1.5시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 농축하고 생성된 황색 오일을 EtOAc를 사용하여 2회 공증발시킨 후 고체화하였다. 트리츄레이션 (CH2Cl2) 및 건조하여, (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 8을, 옅은 황색 고체로 수득하였다 (405 mg, 56% 수율).
Figure pct00047
화합물 8
MW: 302.77; 수율: 56%; 옅은 황색 고체; Mp (℃) = 174.6.
R f = 0.3 (CH2Cl2:MeOH = 95:5, 유리 염기).
1H NMR (CD3OD, δ): 0.65-0.85 (m, 1H, 0.5xCH2), 1.24-1.54 (m, 5H, 2.5xCH2), 2.66-2.74 (m, 1H, 0.5xNCH2), 3.08-3.18 (m, 1H, 0.5xNCH2), 3.28-3.39 (m, 1H, 0.5xNCH2), 3.43-3.50 (m, 1H, 0.5xNCH2), 4.47 (d, 1H, J = 8.8 Hz, NCH), 4.82 (d, 1H, J = 8.9 Hz, OCH) 7.15 (t, 2H, J = 8.8 Hz, 2xArH), 7.45 (t, 2H, J = 8.6 Hz, 2xArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.9, 26.2, 26.7, 44.3, 47.8, 56.7, 73.8, 116.6 (d, 2xC, J = 21.9 Hz), 130.0 (d, 2xC, J = 8.3 Hz), 136.5 (d, J = 3.0 Hz), 164.4 (d, J = 246.0 Hz), 166.2.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 267.2 ([MH]+, 26), 112.1 (100).
실시예 8
(±)- 스레오 -2-아미노- N , N - 다이에틸 -3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시프로판아미드 하이드로클로라이드 , 화합물 9의 제조.
N,N- 다이에틸 -2- 이소시아노아세트아미드 , SLA 19136.
교반 및 냉각된 (0℃) 메틸 2-이소시아노아세테이트 (96% 전문 등급, 2.51 g, 25.36 mmol)에 다이에틸아민 (2.78 g, 38.04 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 52℃에서 교반한 다음 농축하였다. 생성된 오일을 CH2Cl2:헥산을 사용하여 2회 공증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 용리액 사이클로헥산:EtOAc = 6:4)를 사용해 정제하여, 증발 및 건조 후에, N,N-다이에틸-2-이소시아노아세트아미드, SLA 19136를, 갈색 오일로서 얻었다 (890 g, 25% 수율).
Figure pct00048
SLA 19136
MW: 140.18; 수율: 25%; 갈색 오일.
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.00-1.35 (m, 6H, 2xCH3), 3.15-3.35 (m, 2H, NCH2), 3.36-3.55 (m, 2H, NCH2), 4.30 (s, 2H, CH2CO).
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 140.9 ([MH]+, 100).
(±)- 트랜스 - N , N - 다이에틸 -5-(4- 플루오로페닐 )-4,5- 다이하이드로옥사졸 -4- 카르복사미드 , SLA 19142.
MeOH (36 mL) 중의 KOH (0.26 g, 3.92 mmol)의 교반 및 냉각된 (0℃) 용액에 연속하여 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.443 g, 3.56 mmol) 및 N,N-다이에틸-2-이소시아노아세트아미드 (0.50 g, 3.57 mmol)를 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 교반하고 (0℃ 내지 RT), 그 다음 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL) 및 염수 (20 mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하고 원하는 생성물을 CH2Cl2 (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 조 옅은 황색 고체를 얻었다. (±)-트랜스-N,N-다이에틸-5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로옥사졸-4-카르복사미드, SLA 19142를, 갈색 오일로 얻었다 (0.86 g, 91% 수율).
Figure pct00049
SLA 19142
MW: 264.30; 수율: 91%; 갈색 오일.
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.12-1.20 (m, 6H, 2xCH3), 3.17-3.60 (m, 4H, 2xNCH2), 4.60 (d, 1H, J = 6.0 Hz, NCH), 6.14 (d, 1H, J = 6.0 Hz, OCH), 6.90-7.11 (m, 2H, ArH & OCH=N), 7.25-7.31 (m, 2H, 2xArH), 7.33-7.43 (m, 1H, 1xArH).
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 265.2 ([MH]+, 23), 100 (100).
(±)- 스레오 -2-아미노- N , N - 다이에틸 -3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시프로판아미드 하이드로클로라이드 , 화합물 9.
MeOH (32.5 mL) 중의 (±)-트랜스-N,N-다이에틸-5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로옥사졸-4-카르복사미드, SLA 19142 (0.86 mg, 3.25 mmol)의 교반된 용액에 진한 HCl (2.71 mL, 32.50 mmol)를 첨가하였다. 52℃에서 2시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 농축하고 생성된 황색 오일을 EtOAc를 사용하여 2회 공증발시켰다.
0℃에서 MeOH (65 mL) 중의 조 (±)-스레오-2-아미노-N,N-다이에틸-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판아미드 하이드로클로라이드, SLA 19144 (0.96 g)의 용액에 OH- 형태의 앰버라이트 OH- (25 mL) (앰버라이트 Cl- 를 사용하여 H2O (3x50 mL)로 세척하고, 10분 동안 NaOH (1N) (50 mL)로 처리하고, 여과하고, H2O (4x50 mL) 및 MeOH (4x50 mL)로 세척하여 제조)를 첨가하였다. 불균질 혼합물을 20분 동안 교반하고, 여과하고, 증발시켜 건조하여 황색 고체 (289 mg)를 얻었다. 이러한 조 생성물 (325 mg)을 10분간 용리액 A 중의 8% 용리액 B 내지 12% 용리액 B의 구배를 사용하고, Prep C18 Xterra 19x50 mm 컬럼 186001108을 사용하는 분취용HPLC를 사용해 정제하였다. 용리액 A: H2O (0.05 % TFA); 용리액 B: CH3CN (0.05 % TFA). 생성된 고체 (240 mg)를 0℃에서 MeOH (3 mL)에 용해하고 MeOH 중의 HCl의 용액 (0.123 M)으로 처리하고 15분 동안 0℃에서 교반하여, 증발 및 건조 후에, (±)-스레오-2-아미노-N,N-다이에틸-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판아미드 하이드로클로라이드, 화합물 9 (240 mg, 53% 수율)를 옅은 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00050
화합물 9
MW: 290.76; 수율: 53%; 옅은 황색 고체; Mp (℃) = 169.3.
R f = 0.3 (CH2Cl2:MeOH = 95:5, 유리 염기).
1H NMR (CD3OD, δ): 0.88 (t, 3H, J = 6.0 Hz, CH3), 0.99 (t, 3H, J = 6.0 Hz, CH3), 2.60-2.74 (m, 1H, 0.5xNCH2), 2.79-2.93 (m, 1H, 0.5xNCH2), 2.99-3.11 (m, 1H, 0.5xNCH2), 3.44-3.56 (m, 1H, 0.5xNCH2), 4.27 (d, 1H, J = 9.1 Hz, NCH), 4.88 (d, 1H, J = 9.4 Hz, OCH), 7.08-7.16 (m, 2H, 2xArH), 7.42-7.48 (m, 2H, 2xArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 12.7, 13.9, 41.8, 42.8, 57.1, 73.9, 116.5 (d, 2xC, J = 21.8 Hz), 130.0 (d, 2xC, J = 8.29 Hz), 136.7, 164.5 (d, J = 246.47 Hz), 167.2.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 255.2 ([MH]+, 16), 100.0 (100).
실시예 9
(±)- 스레오 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-(4- 메틸피페리딘 -1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드 , 화합물 10의 제조.
칼륨 (±)- 트랜스 -5-(4- 플루오로페닐 )-4,5- 다이하이드로옥사졸 -4- 카르복실레이트 , ANP 20162.
MeOH (50 mL) 중의 KOH (3.04 g, 46.02 mmol)의 교반 및 냉각된 (4℃) 용액에 4-플루오로벤즈알데하이드 (4.13 mL, 38.35 mmol) 및 메틸 2-이소시아노아세테이트 (4.00 g, 38.35 mmol)를 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 N2 분위기 하에 7시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 진공 하에 하룻밤 건조하여 (±)-스레오-5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로옥사졸-4-카르복실레이트 ANP 20162 (10.09 g, 정량적 수율)를, 베이지색 분말로 얻었다. 이 물질을 추가적인 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
Figure pct00051
ANP 20162
MW: 247.26; 수율: 정량적; 베이지색 분말.
1H-NMR (D2O, δ): 4.42 (dd, 1H, J = 7.7 Hz J = 1.9 Hz, CHN); 5.53-5.55 (d, 1H, J = 7.7 Hz, CHO); 7.15-7.21 (m, 2H, 2xArH); 7.31 (d, 1H, J = 1.8 Hz, CH=N); 7.38-7.43 (m, 2H, 2xArH).
13C-NMR (D2O, δ): 74.2, 81.5, 113.5 (d, 2xC, J = 22.1 Hz), 125.7 (d, 2xC, J = 8.5 Hz), 133.0 (d, J = 249 Hz), 154.8, 160.4 (d, J = 249 Hz), 175.5.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 182 (100).
(±)- 트랜스 -5-(4- 플루오로페닐 )-4,5- 다이하이드로옥사졸 -4-일)(4- 메틸피페리딘 -1-일) 메탄온 , LPO 26074.
4℃에서 50 mL의 무수 CHCl3 중의 칼륨 (±)-스레오-5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로옥사졸-4-카르복실레이트, ANP 20162 (500 mg, 2.02 mmol), 및 트라이에틸아민 하이드로클로라이드 (278.3 mg, 2.02 mmol)의 용액에 HOBT (300.5 mg, 2.22 mmol) 및 EDCI (426.3 mg, 2.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4℃에서 10분 동안 질소 하에 교반하고 4-메틸피페리딘 (477.5 ㎕, 4.04 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 4℃ 내지 실온에서 15시간 동안 질소 하에 교반하였다. 용매를 증발시키고 얻어진 잔류물을 EtOAc (150 mL) 및 1N NaOH (50 mL) 사이에서 분배하였다. 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 (±)-트랜스-5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로옥사졸-4-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메탄온, LPO 26074를 적색 오일로서 얻었다(590 mg, 100% 조 수율).
Figure pct00052
LPO 26074
MW: 290.33; 수율: 100 % 조(crude); 적색 오일.
1H-NMR (CDCl3, δ): 0.83-0.98 (m, 4H, 2xCH2), 1.11-1.28 (m, 3H, CH3), 1.56-1.78 (m, 4H, 2xNCH2), 2.31-2.38 (m, 1H, CH), 3.09-3.29 (m, 1H, NCH), 4.99-5.06 (m, 1H, OCH), 6.97-7.11 (m, 2H, 2xArH), 6.99-7.06 (m, 1H, CH=N), 7.29-7.39 (m, 2H, 2xArH).
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 291.2 ([MH]+, 20), 581.2 (2M+1, 4).
HPLC: 방법 A, UV 210 nm에서 검출, RT = 4.25 분, 피크 면적 70%.
(±)- 스레오 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-(4- 메틸피페리딘 -1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드 , 화합물 10.
(±)-트랜스-5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로옥사졸-4-일)(4-메틸피페리딘-1-일)메탄온, LPO 26074 (590 mg, 2.03 mmol)을 MeOH (3 mL)에 용해하고 HCl (37%,1.94 mL, 23.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 15분 동안 질소 하에 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 건조하여 조 황색 고체를 얻었다. 조 생성물을 EtOAc (150 mL) 및 1M K2CO3 (40 mL) 사이에서 분배하였다. 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 조 (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(4-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온, LPO 26080A을, 황색 오일 (300 mg)로서 얻었다. 이 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 용리액 CH2Cl2:MeOH = 98:2 내지 95:5)로 정제하여, 증발 후에, 백색 고체 (40.7 mg, 0.145 mmol)를 얻었다. 이 백색 고체를 MeOH (2 mL)에 용해하고 MeOH (102 ㎕, 0.16 mmol) 중의 1.56 N HCl 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 4℃에서 10분 동안 교반하였다. 증발 및 건조 후에, (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(4-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 10을, 백색 고체로서 얻었다 (54 mg, 7% 수율).
Figure pct00053
화합물 10
MW: 316.8; 수율: 7 %; 백색 고체, Mp (℃): 157.7.
R f : 0.25 (CH2Cl2:MeOH = 95:5) 유리 염기.
1H-NMR (CD3OD, δ): 0.72-0.89 (m, 3H, CH3), 0.97-1.64 (m, 5H, 0.5xNCH2 & 2x CCH2), 1.86-3.59 (m, 3H, 1.5xNCH2), 4.37-4.44 (m, 2H, NCH & CCH), 4.75-4.83 (m, 1H, OCH), 7.10-7.17 (m, 2H, 2xArH), 7.39-7.48 (m, 2H, 2xArH).
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 281.3 ([MH]+, 100)
HPLC: 방법 A, UV 254 nm에서 검출, RT = 4.05 분, 피크 면적 96 %.
실시예 10
(±)- 스레오 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-(4- 메톡시피페리딘 -1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드 화합물 11의 제조.
(±)- 스레오 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시프로판산 하이드로클로라이드 , LPO 22180.
칼륨 (±)-스레오-5-(4-플루오로페닐)-4,5-다이하이드로옥사졸-4-카르복실레이트, ANP 20162 (6.00 g, 24.30 mmol)를, 자석 교반막대가 구비된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 6N HCl 용액 (150 mL, 0.90 mol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 질소 분위기 하에 90℃에서 교반하고, 용매를 65℃에서 증발시키고 물 (20 mL)을 사용하여 공증발시켜 , 건조 후에, (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판산 하이드로클로라이드, LPO 22180, (KCl로 오염됨)를 백색 고체로 얻었다 (6.5 g, 86% 수율). 이 물질을 추가적인 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
Figure pct00054
LPO 22180
MW: 310.19; 수율: 86 %; 백색 고체.
1H-NMR (D2O, δ): 4.19 (d, 1H, J = 9.56 Hz, CH); 5.34 (d, 1H, J = 7.69 Hz, CH); 7.08-7.14 (m, 2H, 2xArH); 7.38-7.42 (m, 2H, 2xArH).
13C-NMR (D2O, δ): 56.9, 67.8, 113.5 (d, 2xC, J = 21.9 Hz), 125.6 (d, 2xC, J = 8.6 Hz), 131.7 (d, 1xC, J = 3 Hz), 160.4 (d, 1xC, J = 249 Hz), 167.7.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 182 (100), 200.2 ([MH]+, 5).
HPLC: 방법 A, UV 254 nm에서 검출, RT = 0.87 분, 피크 면적 < 70%.
(±)- 스레오 -2-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시프로판산 LPO 22182.
(±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판산 하이드로클로라이드, LPO 22180 (6.50 g, 20.25 mmol)를, 자석 교반막대가 구비된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, DIEA (11.1 mL, 67.06 mmol)의 존재 하에 THF:H2O (120.0 mL:50.0 mL)의 혼합물에 용해하였다. THF (70 mL) 중의 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (5.50 g, 25.14 mmol)의 용액을 4℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 질소 분위기 하에 교반하고 용매를 45℃에서 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조하고 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 용리액 CH2Cl2:MeOH = 95:5 내지 92:8)로 정제하여, 증발 및 건조 후에, (±)-스레오-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판산, LPO 22182 (1.2 g, 26 % 수율)을, 백색 고체로 얻었다.
Figure pct00055
LPO 22182
MW: 299.29; 수율: 26%; 백색 고체; Mp (℃): 122.1.
R f : 0.15 (CH2Cl2:MeOH = 95:5).
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.15 (s, 3H, 0.33xtBu, 부수적인 로타머(rotamer), 1.31 (s, 6H, 0.66xtBu, 주된 로타머), 4.42 (d, 0.33H, J = 8.4 Hz, 0.33xCHN, 부수적인 로타머); 4.57 (d, 0.66H, J = 7.9 Hz, 0.66xCHN, 주요 로타머), 5.38 (s, 1H, CHO), 5.53 (d, 0.66H, J = 8.9 Hz, 0.66xNH, 주요 로타머), 6.12 (s broad, 2H, OH), 6.51 (d, 0.33H, J = 8.1 Hz, 0.33xNH), 6.99-7.04 (m, 2H, 2xArH), 7.26-7.34 (m, 2H, 2xArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 27.8 (0.66xtBu, 주요 로타머), 28.1 (0.33xtBu, 부수적인 로타머), 59.2, 72.5, 80.8, 115.2 (d, 2xC, J = 22.4 Hz), 127.7 (d, 2xC, J = 7.7 Hz), 135.2, 156.2, 162.4 (d, 1xC, J = 249 Hz), 174.2.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 621.4 ([2M+23]+, 4), 322.2 ([M+23]+, 6), 300.2 ([MH]+, 3), 136.1 (100).
HPLC: 방법 A, UV 254 nm에서 검출, RT = 4.9 분, 피크 면적 99%.
(±)- 스레오 - tert -부틸-1-(4- 플루오로페닐 )-1- 하이드록시 -3-(4- 메톡시피페리딘 -1-일)-3- 옥소프로판 -2- 일카르바메이트 LPO 26092.
4℃에서 10 mL의 무수CH2Cl2 중의 (±)-스레오-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판산, LPO 22182 (250 mg, 0.835 mmol)의 용액에 HOBT (118.5 mg, 0.877 mmol) 및 EDCI (168.1 mg , 0.877 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4℃에서 10분 동안 질소 하에 교반하고 4-메톡시피페리딘 (217 ㎕, 1.754 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 4℃ 내지 실온에서 15시간 동안 질소 하에 교반하였다. CH2Cl2 (80 mL) 및 물 (30 mL)을 첨가하였다. 분리 후에, 유기층을 0.5N NaOH 용액 (2x20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 (±)-스레오-tert-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-3-(4-메톡시피페리딘-1-일)-3-옥소프로판-2-일카르바메이트, LPO 26092를, 옅은 황색 고체로 얻었다 (199 mg, 60% 수율).
Figure pct00056
LPO 26092
MW: 396.45; 수율: 60%; 옅은 황색 고체; Mp (℃): 166.4.
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.30 (s, 9H, 3xCH3), 1.45-1.85 (m, 4H, 2xCCH2), 3.08-4.13 (m, 4H, 2xNCH2), 3.34 (s, 3H, OCH3), 4.68 (s, 1H, NCH), 5.06 (s, 1H, OCH), 6.99-7.04 (m, 2H, 2xArH), 7.30-7.39 (m, 2H, 2xArH).
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 397.3 ([MH]+, 10), 419.2 (2M+23, 30).
HPLC: 방법 A, UV 210 nm에서 검출, RT = 5.18 분, 피크 면적 97%.
(±)- 스레오 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-(4- 메톡시피페리딘 -1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드 , 화합물 11.
CH2Cl2 (2.30 mL) 및 TFA (2.30 mL, 30.12 mmol) 중의 (±)-스레오-tert-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-3-(4-메톡시피페리딘-1-일)-3-옥소프로판-2-일카르바메이트, LPO 26092 (199 mg, 0.50 mmol)의 용액을 실온에 15분 동안 교반하였다. 용매 및 TFA를 증발시키고 얻어진 잔류물을 건조하여 황색 고체를 얻었다. 이 조 생성물을 EtOAc (150 mL) 및 1 M K2CO3 수용액 (40 mL) 사이에서 분배시켰다. 분리 후에 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 LPO 26100B를 백색 오일 (140 mg)로 얻었다. LPO 26100B (140 mg)를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 용리액 CH2Cl2:MeOH = 95:5 내지 92:8)로 정제하여, 증발 후에, 백색 고체 (85.5 mg, 0.29 mmol)를 얻었다. 이 고체(85.5 mg, 0.29 mmol)를 MeOH (2 mL)에 용해하고 MeOH (203 ㎕, 0.317 mmol) 중의 1.56 N HCl 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 4℃에서 10분 동안 교반하였다. 용매의 증발 및 건조 후에 (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(4-메톡시피페리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 11을, 백색 고체로 얻었다 (87.2 mg, 52% 수율).
Figure pct00057
화합물 11
MW: 332.8; 수율: 52%; 백색 고체; Mp (℃): 172.3.
R f : 0.25 (CH2Cl2:MeOH = 95:5) 유리 염기.
1H-NMR (CD3OD, δ): 0.68-1.76 (m, 4H, 2xCCH2), 2.50-3.64 (m, 4H, 2xNCH2), 3.25-3.33 (m, 4H, OCH3 & CCH), 4.51 (d, 1H, J = 8.8 Hz, NCH), 4.83 (d, 1H, J = 8.8 Hz, OCH), 7.12-7.17 (m, 2H, 2xArH), 7.43-7.48 (m, 2H, 2xArH).
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 297.3 ([MH]+, 50).
HPLC: 방법 A, UV 210 nm에서 검출, RT = 3.68 분, 피크 면적 97%.
실시예 11
(±)- 스레오 -2-아미노-1-( 아제판 -1-일)-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시프로판 -1-온 하이드로클로라이드 , 화합물 12의 제조.
tert -부틸 (±)- 스레오 -1-( 아제판 -1-일)-3-(4-플루오로페닐)-3- 하이드록시 -1- 옥소프로판 -2-일-카르바메이트.
20 mL의 무수 DMF 중의 (±)-스레오-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판산, LPO 22182 (800 mg, 2.67 mmol) 및 헥사메틸렌이민 (298 mg, 2.94 mmol)의 용액에, N,N-다이이소프로필에틸아민 (992 ㎕, 5.88 mmol), HOBT (459 mg, 2.94 mmol) 및 EDCI (627 mg , 3.21 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하고 용액을 연속하여 5% NaHCO3 용액, 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 용리액 CH2Cl2:MeOH = 99:1 내지 98:2)로 정제하여, 증발 후에, tert-부틸 (±)-스레오-1-(아제판-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일-카르바메이트를 황색 오일로 얻었다 (954 mg, 94% 수율).
Figure pct00058
MW: 380.45; 수율: 94%; 황색 오일.
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.31 (s, 9H, 3x CH3), 1.34-1.76 (m, 8H, 4xCH2), 3.46 (m, 4H, 2x NCH2), 4.66 (m, 1H, NCH), 4.84 (br s, 1H, OH), 5.02 (d, 1H, J = 3.3 Hz, OCH), 5.60 (d, 1H, J = 9.9 Hz, NH), 6.96-7.06 (m, 2H, 2xArH), 7.33-7.40 (m, 2H, 2xArH)
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 325.2 ([M-tBu+H]+, 85), 381.2 ([MH]+, 100).
HPLC: 방법 C, UV 205 nm에서 검출, RT = 21.71 분, 피크 면적 98.0%.
(±)- 스레오 -2-아미노-1-( 아제판 -1-일)-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시프로판 -1-온 하이드로클로라이드 , 화합물 12.
CH2Cl2 (6 mL) 및 TFA (6 mL) 중의 tert-부틸 (±)-스레오-1-(아제판-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일-카르바메이트 (944 mg, 2.48 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 TFA를 증발시키고 얻어진 잔류물을 건조하여 백색 고체를 얻었다. 조 생성물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 용리액 CH2Cl2:MeOH = 99:1 내지 90:10)로 정제하여, 증발 후에, 백색 고체 (220 mg, 0.78 mmol)를 얻었다. 이 고체를 MeOH (5 mL)에 용해하고 Et2O (780 ㎕, 1.60 mmol) 중의 2 N HCl 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매의 증발 및 건조 후에, (±)-스레오-2-아미노-1-(아제판-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 12를, 베이지색 고체로 얻었다 (233 mg, 33% 수율).
Figure pct00059
화합물 12
MW: 316.80; 수율: 33%; 베이지색 고체; Mp (℃): 167.2.
R f : 0.38 (CH2Cl2:MeOH = 90:10) 유리 염기.
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.09-1.13 (m, 8H, 4xCH2), 2.70 (m, 1H, 0.5xNCH2), 3.13-3.27 (m, 2H, NCH2), 3.52 (m, 1H, 0.5xNCH2), 4.39 (d, 1H, J = 9.0 Hz, NCH), 4.88 (4.89 ppm에서 물의 넓은 피크에 의해 부분적으로 마스킹된 d, 1H, OCH), 7.09-7.17 (m, 2H, 2xArH), 7.43-7.50 (m, 2H, 2xArH).
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 281.3 ([MH]+, 100).
HPLC: 방법 C, UV 207 nm에서 검출, RT = 14.06 분, 피크 면적 99.6%.
실시예 12
(±)- 스레오 -2-아미노-1-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시프로판 -1-온 하이드로클로라이드 , 화합물 13의 제조.
tert -부틸 (±)- 스레오 -1-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1- 옥소프로판 -2- 일카르바메이트 .
20 mL의 무수 DMF 중의 (±)-스레오-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판산, LPO 22182 (800 mg, 2.67 mmol), 및3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 (422 mg, 2.94 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민 (1.80 mL, 10.7 mmol), HOBT (459 mg , 2.94 mmol) 및 EDCI (627 mg , 3.21 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하고 용액을 연속하여 5% NaHCO3 용액, 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고 증발시켜 tert-부틸 (±)-스레오-1-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일카르바메이트를 옅은 황색 고체로 수득하였다 (1.02 g, 89%).
Figure pct00060
MW: 388.38; 수율: 89%; 황색 고체.
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.34 (s, 9H, 3xCH3), 2.15-2.40 (m, 2H, CH2), 3.30-3.94 (m, 4H, 2xNCH2), 4.35-4.54 (m, 2H, OH 및 NCH), 5.02 (m, 1H, OCH), 5.64 (m, 1H, NH), 6.98-7.07 (m, 2H, 2xArH), 7.33-7.39 (m, 2H, 2xArH).
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 333.1 ([M-tBu+H]+, 100), 389.2 ([MH]+, 50).
HPLC: 방법 C, UV 205 nm에서 검출, RT = 20.28 분, 피크 면적 98.6%.
(±)- 스레오 -2-아미노-1-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시프로판 -1-온 하이드로클로라이드 , 화합물 13.
CH2Cl2 (7 mL) 및 TFA (6 mL) 중의 tert-부틸 (±)-스레오-1-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일카르바메이트 (1.02 g, 2.63 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 TFA를 증발시키고 얻어진 잔류물을 건조하였다. 이러한 조 생성물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 베이지색 고체를 얻었다. 이 고체를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 용리액 CH2Cl2:MeOH = 99:1 내지 90:10)로 정제하여, 증발 후에, 백색 고체 (550 mg, 1.90 mmol)를 얻었다. 이 고체 (522 mg, 1.81 mmol)를 MeOH (6 mL)에 용해하고 Et2O (1.80 mL, 3.60 mmol) 중의 2 N HCl 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매의 증발 및 건조 후에, (±)-스레오-2-아미노-1-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 13을, 베이지색 고체로 얻었다 (566 mg, 66% 수율).
Figure pct00061
화합물 13
MW: 324.73; 수율: 66%; 베이지색 고체; Mp (℃): 174.3.
R f : 0.38 (CH2Cl2:MeOH = 90:10) 유리 염기.
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.43-2.57 (m, 2.8H), 2.82-2.96 (m, 0.2H), 3.39-3.97 (m, 3H), 4.14 (d, 0.5H, J = 9.3 Hz, 0.5xNCH), 4.26 (d, 0.5H, J = 8.7 Hz, 0.5xNCH), 4.62 (d, 0.1H, J = 8.4 Hz, 0.1xOCH), 4.72 (d, 0.2H, J = 8.7 Hz, 0.2xOCH), 5.02-5.15 (m, 0.5H, 0.5xOCH), 5.38 (m, 0.2H, 0.2xOCH), 7.13-7.30 (m, 2H, 2xArH), 7.46-7.57 (m, 1.7H, 1.7xArH), 7.65-7.71 (m, 0.3H, 0.3xArH)
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 289.3 ([MH]+, 100).
HPLC: 방법 C, UV 206 nm에서 검출, RT = 12.94 분, 피크 면적 97.3%.
실시예 13
(2 R ,3 S )-2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-1-(( S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-3-하이드록시프로판-1-온 하이드로클로라이드 및 (2 S ,3 R )-2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-1-(( S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-3- 하이드록시프로판 -1-온 하이드로클로라이드 (1:1 혼합물로서), 화합물 14의 제조.
tert -부틸 (1 R ,2 S )-1-(4- 플루오로페닐 )-3-(( S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-1- 하이드록시 -3- 옥소프로판 -2- 일카르바메이트 및 tert -부틸 (1 S ,2 R )-1-(4- 플루오로페닐 )-3-(( S )-3-플 루오로피 롤리딘-1-일)-1- 하이드록시 -3- 옥소프로판 -2- 일카르바메이트 (1:1).
20 mL의 무수 DMF 중의 (±)-스레오-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판산, LPO 22182 (1.0 g, 3.30 mmol) 및 (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 (462 mg, 3.68 mmol)의 용액에 N,N-다이이소프로필에틸아민 (1.80 mL, 10.7 mmol), HOBT (574 mg , 3.68 mmol) 및 EDCI (784 mg , 4.01 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하고 용액을 연속하여 5% NaHCO3 용액, 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 tert-부틸 (1R,2S)-1-(4-플루오로페닐)-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-하이드록시-3-옥소프로판-2-일카르바메이트와 tert-부틸 (1S,2R)-1-(4-플루오로페닐)-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-하이드록시-3-옥소프로판-2-일카르바메이트의 1:1 혼합물을 황색 고체로 얻었다 (602 mg, 49% 수율).
Figure pct00062
비율 1:1
MW: 370.39; 수율: 49%; 황색 고체.
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.32 (s, 9H, 3xCH3), 1.65-2.34 (m, 3H, 1.5xCH2), 3.10-3.96 (m, 3H, 1.5xCH2), 4.35-4.59 (m, 0.5H, 0.5xNCH), 5.02 (m, 0.5H, 0.5xNCH), 5.06-5.10 (m, 1H, OCH), 5.24-5.34 (m, 0.5H, 0.5xCHF), 5.42-5.56 (m, 0.5H, 0.5xCHF), 6.97-7.07 (m, 2H, 2xArH), 7.33-7.41 (m, 2H, 2xArH).
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 315.1 ([M-tBu+H]+, 100), 371.2 ([MH]+, 72).
HPLC: 방법 C, UV 205 nm에서 검출, RT = 19.12 분, 피크 면적 95.6%.
(2 R ,3 S )-2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-1-(( S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-3-하이드록시프로판-1-온 하이드로클로라이드 및 (2 S ,3 R )-2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-1-(( S )-3- 플루오로피롤리딘 -1-일)-3- 하이드록시프로판 -1-온 하이드로클로라이 드 (1:1), 화합물 14.
CH2Cl2 (4 mL) 및 TFA (3 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-1-(4-플루오로페닐)-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-하이드록시-3-옥소프로판-2-일카르바메이트 및 tert-부틸 (1S,2R)-1-(4-플루오로페닐)-3-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-하이드록시-3-옥소프로판-2-일카르바메이트 (1:1) (602 mg, 1.62 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 TFA를 증발시키고 얻어진 잔류물을 건조하여 갈색 고체를 얻었다. 이러한 조 생성물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 용리액 CH2Cl2:MeOH = 99:1 내지 90:10)로 정제하여, 증발 후에, 오렌지색 고체 (296 mg, 1.09 mmol)를 얻었다. 이 고체 (276 mg, 0.78 mmol)를 MeOH (3mL)에 용해하고 Et2O (1.0 mL, 2.0 mmol) 중의 2 N HCl 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매의 증발 및 건조 후에, (2R,3S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온 하이드로클로라이드 및 (2S,3R)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온 하이드로클로라이드의 1:1 혼합물, 화합물 14를, 베이지색 고체로 얻었다 (305 mg, 61% 수율).
Figure pct00063
비율 1:1
화합물 14
MW: 306.74; 수율: 61%; 베이지색 고체; Mp (℃): 182.4.
R f : 0.38 (CH2Cl2:MeOH = 90:10) 유리 염기.
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.33-2.39 (m, 2.5H, 2.5xCH2), 2.55-2.69 (m, 0.5H, 0.5xCH2), 3.13-3.85 (m, 3H, 1.5xCH2), 4.10 (d, 0.2H, J = 9.3 Hz, 0.2xNCH), 4.17-4.25 (m, 0.8H, 0.8xNCH), 4.82 (4.89 ppm에서 물의 넓은 피크에 의해 부분적으로 마스킹된 d, 1H, OCH), 4.97 (m, 0.2H, 0.2xCHF), 5.07 (m, 0.3H, 0.3xCHF), 5.14 (m, 0.2H, 0.2xCHF), 5.24 (m, 0.3H, 0.3xCHF), 7.08-7.21 (m, 2H, 2xArH), 7.43-7.53 (m, 2H, 2xArH).
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 271.3 ([MH]+, 100).
HPLC: 방법 C, UV 205 nm에서 검출, RT = 11.75 분, 피크 면적 97.2%.
실시예 14
(±)- 스레오 -2-( 벤질아미노 )-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-( 피롤리딘 -1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드 , 화합물 15의 제조.
CH2Cl2 (5 mL) 중의 (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 (화합물 1의 유리 염기, 220 mg, 0.872 mmol)의 용액에 벤즈알데하이드 (97.5 ㎕, 0.959 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 5분 동안 교반하고 아세트산 (60.1 ㎕, 1.744 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (60.3 mg, 0.959 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc (250 mL) 및 1 M K2CO3 수용액 (60 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 무색의 오일성 생성물 (310 mg)을 얻었다. 이러한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 용리액 CH2Cl2:EtOAc = 9:1 내지 6:4)로 정제하여, 증발 및 건조 후에, (±)-스레오-2-(벤질아미노)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온, LPO 22054A (152 mg, 50% 수율)를 얻었다. LPO 22054A (152 mg, 0.44 mmol)를 MeOH (4 mL)에 용해하고 MeOH (752.2 ㎕, 0.49 mmol) 중의 0.65 N HCl 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 4℃에서 10분 동안 교반하였다. 증발 및 건조 후에, (±)-스레오-2-(벤질아미노)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 15를, 백색 고체로 얻었다 (157.3 mg, 48 % 수율).
Figure pct00064
화합물 15
MW: 378.87; 수율: 48 %; 백색 고체; Mp (℃): 204.3.
R f : 0.25 (CH2Cl2:EtOAc = 6:4) 유리 염기.
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.23-1.29 (m, 2H, CH2), 1.41-1.65 (m, 2H, CH2), 1.79-1.86 (m, 1H, 0.5xNCH2), 2.57-2.64 (m, 1H, 0.5xNCH2), 3.06-3.18 (m, 2H, NCH2), 3.91 (d, 1H, J = 9.5 Hz, NCH), 4.25 (s, 2H, NHCH2), 4.85-4.89 (m, 1H, OCH), 7.08-7.13 (m, 2H, 2xArH), 7.38-7.46 (m, 7H, 7xArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.6, 26.3, 47.1, 47.3, 51.2, 65.3, 73.8, 116.4 (d, 2xC J = 22Hz), 129.8 (d, 2xC, J = 8Hz), 130.2 (2xC), 130.7, 131.3 (2xC), 132.2, 136.5, 164.5 (d, J = 249.0 Hz), 165.3.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 343.2 ([MH]+, 100), 365.2 (M+23, 6).
HPLC: 방법 A, UV 210에서 검출, RT = 4.75 분, 피크 면적 98%.
실시예 15
(±)- 스레오 -2-(3,4- 다이클로로벤질아미노 )-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 -1-(피 롤 리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드 , 화합물 16의 제조.
CH2Cl2 (6 mL) 중의 (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 (화합물 1의 유리 염기, 200 mg, 0.79 mmol)의 용액에 3,4-다이클로로벤즈알데하이드 (145.5 mg, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 용액을 질소 하에 실온에서 5분 동안 교반한 다음 아세트산 (79.3 ㎕, 1.38 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (52.2 mg, 0.83 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에 15시간 동안 교반하였다. 증발 후에, 잔류물을 EtOAc (250 mL) 및 1 M K2CO3 수용액(60 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜 백색 고체. (230 mg)를 얻었다. 이러한 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 용리액 CH2Cl2:EtOAc = 8:2)로 정제하여, 증발 및 건조 후에, (±)-스레오-2-(3,4-다이클로로벤질아미노)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온, LPO 22042A (93 mg, 37% 수율)를 얻었다. LPO 22042A (93 mg, 0.23 mmol)를 MeOH (3 mL)에 용해하고, MeOH (417 ㎕, 0.271 mmol) 중의 0.65 N HCl 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 4℃에서 10분 동안 교반하였다. 증발 및 건조 후에, (±)-스레오-2-(3,4-다이클로로벤질아미노)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 16을, 백색 고체로 얻었다 (91.5 mg, 29 % 수율).
Figure pct00065
화합물 16
MW: 447.76; 수율: 29 %; 백색 고체; Mp (℃): 216.0.
R f : 0.25 (CH2Cl2:EtOAc = 6:4) 유리 염기.
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.32-1.67 (m, 4H, 2xCH2), 1.87-1.92 (m, 1H, 0.5xNCH2), 2.84-2.90 (m, 1H, 0.5xNCH2), 3.09-3.15 (m, 2H, NCH2), 4.10 (d, 1H, J = 9.5 Hz, N-CH), 4.11-4.36 (m, 2H, NHCH2), 4.80 (m, 1H, OCH), 7.12 (t, 2H, J = 8.7 Hz, 2xArH), 7.40-7.46 (m, 3H, 3xArH), 7.61 (d, 1H, J = 8.3 Hz, ArH), 7.70 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.6, 26.4, 47.2, 47.5, 50.1, 65.7, 73.6, 116.3, 116.6, 129.7, 129.8, 131.5, 132.2, 132.3, 133.7, 133.8, 135.0, 136.2, 163.6 (d, J = 246.9 Hz), 164.7.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 411.1 ([MH]+, 100), 433.1 (M+23, 8).
HPLC: 방법 A, UV 210 nm에서 검출, RT = 4.85 분, 피크 면적 98%.
실시예 16
(1 S ,2 R )-2-아미노-1-(4- 플루오로페닐 )-3-옥소-3-( 피롤리딘 -1-일)프로필 아세테이트 하이드로클로라이드 화합물 17의 제조.
tert -부틸 (1 S ,2 R )-1-(4- 플루오로페닐 )-1- 하이드록시 -3-옥소-3-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2- 일카르바메이트 , CCH 23140-1.
자석 교반막대가 구비된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 건조 CH2Cl2 (17 mL) 중의 (-)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드, 화합물 3 (375 mg, 1.30 mmol)의 용액에 연속하여 NEt3 (0.43 mL, 3.09 mmol), DMAP (15 mg, 123 μmol) 및 다이-tert-부틸 다이카르보네이트 (312 mg, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하고, 10% 시트르산 수용액 (5 mL), 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 35℃에서 진공 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 용리액 CH2Cl2:MeOH = 98:2)로 정제하여, 증발 및 건조 후에, tert-부틸 (1S,2R)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트, CCH 23140-1을, 백색 고체로 얻었다 (434 mg, 95% 수율).
Figure pct00066
CCH 23140-1
MW: 352.40; 수율: 95 %; 백색 고체; Mp (℃): 125.5.
a22 D = - 13.8 (MeOH, c = 1).
R f : 0.35 (CH2Cl2 : MeOH = 97:3).
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.33 (s, 9H, 3xCH3), 1.80-1.89 (m, 4H, 2xCH2), 3.07-3.53 (m, 4H, 2xNCH2), 4.50 (d, 1H, J = 6.9 Hz, OH), 4.59 (d, 1H, J = 1.6 Hz, NCH), 5.02 (d, 1H, J = 1.6 Hz, OCH), 5.53 (d, 1H, NH, J = 8.3 Hz), 6.99-7.05 (m, 2H, 2xArH), 7.35-7.40 (m, 2H, 2xArH).
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 253.2 (100), 353.2 ([MH]+, 5), 375.2 ([M+23]+, 20).
HPLC: 방법 A, UV 254 nm에서 검출, RT = 5.1 분, 피크 면적 97%.
(1 S ,2 R )-2-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-1-(4- 플루오로페닐 )-3-옥소-3-( 피롤리딘 -1-일)프로필 아세테이트, CCH 23140-2.
자석 교반막대가 구비된 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 0℃에서 건조 CH2Cl2 (15 mL) 중의 tert -부틸 (1S,2R)-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일카르바메이트, CCH 23140-1 (434 mg, 1.23 mmol)의 용액에, 연속하여 다이이소프로필아미노메틸-폴리스티렌 수지 (1.0 g, 3.0 mmol), DMAP (15 mg, 123 μmol) 및 아세트산무수물 (130 ㎕, 1.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반한 다음, 탈지면으로 여과하고, 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 35℃에서 진공하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 용리액 사이클로헥산:EtOAc = 3:2)로 정제하여, 증발 및 건조 후에, (1S,2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필 아세테이트, CCH 23140-2를, 무색 오일로 얻었다 (338 mg, 70% 수율).
Figure pct00067
CCH 23140-2
MW: 394.44; 수율: 70%; 무색 오일.
R f : 0.2 (사이클로헥산:EtOAc = 3:2).
1H-NMR (CDCl3, δ: 1.41 (s, 9H, C(CH3)3), 1.623-1.90 (m, 4H, 2xCH2), 2.12 (s, 3H, CH3), 2.82-2.89 (m, 1H, 0.5xNCH2), 3.14-3.22 (m, 1H, 0.5xNCH2), 3.34-3.52 (m, 2H, NCH2), 4.74 (dd, 1H, J = 8.1 및 9.5 Hz, NHCH), 5.50 (d, 1H, J = 9.5 Hz, NHCH), 6.01 (d, 1H, J = 8.1 Hz, OCH), 6.99-7.05 (m, 2H, 2xArH), 7.30-7.40 (m, 2H, 2xArH).
13C-NMR (CDCl3, δ: 20.9 (CH3), 23.9 (CH2), 25.7 (CH2), 28.2 (C(CH3)3), 45.7 (CH2), 46.4 (CH2), 56.7 (CH), 74.7 (CH), 79.8 (C(CH3)3), 115.2 (d, J = 21.6 Hz, 2xCH), 128.7 (d, J = 8.2 Hz, 2xCH), 132.4 (d, J = 3.0 Hz, C), 155.2 (CO), 163.3 (d, J = 247.5 Hz, CF), 167.2 (C=O), 169.9 (C=O).
(1 S ,2 R )-2-아미노-1-(4- 플루오로페닐 )-3-옥소-3-( 피롤리딘 -1-일)프로필 아세테이트 하이드로클로라이드 , 화합물 17.
자석 교반막대가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, Et2O (20 mL) 중의 (1S,2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필 아세테이트, CCH 23140-2 (104 mg, 264 μmol)의 용액을, HCl의 증기의 존재 하에 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 진공 하에서 3일 동안 건조하여 (1S,2R)-2-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필 아세테이트 하이드로클로라이드, 화합물 17을, 백색 고체로 얻었다 (86 mg, 98% 수율).
Figure pct00068
화합물 17
MW: 330.78; 수율: 98%; 백색 고체; Mp (℃): 146.0.
a22 D = -17.7 (MeOH, c = 1).
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.41-1.70 (m, 4H, 2xCH2), 2.10 (s, 3H, CH3), 2.37-2.45 (m, 1H, 0.5xNCH2), 3.04-3.37 (m, 3H, 1.5xCH2), 4.49 (d, 1H, J = 9.1 Hz, NCH), 5.85 (d, 1H, J = 9.1 Hz, OCH), 7.06-7.12 (m, 2H, 2xArH), 7.34-7.39 (m, 2H, 2xArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 20.8 (CH3), 24.8 (CH2), 26.6 (CH2), 47.4 (CH2), 47.9 (CH2), 56.7 (CH), 75.0 (CH), 116.9 (d, J = 22.2 Hz, 2xCH), 130.1 (d, J = 8.5 Hz, 2xCH), 132.3 (d, J = 3.2 Hz, C), 164.7 (d, J = 247.8 Hz, CF), 165.1 (CO), 170.8 (CO).
MS-ESI m/z (rel. int.): 98 (100), 277 (32), 295 ([M+H]+, 8), 317 ([M+Na]+, 12).
HPLC: 방법 A, UV 254 nm에서 검출, RT = 3.76 분, 피크 면적 95.7%.
실시예 17
(±)- 스레오 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 - N - 메톡시 - N - 메틸프로판아미드 하이드로클로라이드 , 화합물 18의 제조.
(±)- 스레오 - tert -부틸-1-(4- 플루오로페닐 )-1- 하이드록시 -3-( 메톡시(메틸)아미노)-3- 옥소프로판 -2- 일카르바메이트 TTA 24064.
18 mL의 무수 CH2Cl2 중의 (±)-스레오-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판산, LPO 22182 (300 mg, 1.00 mmol)의 용액에 4℃에서 DIEA (435 ㎕, 1.754 mmol), HOBT (176 mg, 1.30 mmol) 및 EDCI (250 mg, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 4℃에서 질소 분위기 하에 교반하고 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (128 mg, 1.3 mmol)를 일부분씩 나누어 첨가하였다. 15시간 동안 4℃ 내지 RT에서 교반한 후, CH2Cl2 (80 mL) 및 물 (30 mL)을 첨가하였다. 유기층을 0.5N NaOH (2x20 mL) 용액, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 (±)-스레오-tert-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-3-(메톡시(메틸)아미노)-3-옥소프로판-2-일카르바메이트, TTA 24064를, 옅은 황색 고체로 얻었다 (340 mg, 99% 수율).
Figure pct00069
TTA 24064
MW: 342.16; 수율 99%, 옅은 황색 고체.
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.33 (s, 9H, 3xCH3), 3.20 (s, 3H, NCH3), 3.72 (s, 3H, NCH3), 3.34 (s, 3H, OCH3), 4.93 (d, 1H, J = 7.1 Hz, NCH), 5.02 (d, 1H, J = 2.8 Hz, OCH), 5.47 (d, 1H, J = 8.1 Hz, NH), 7.00-7.07 (m, 2H, 2xArH), 7.33-7.40 (m, 2H, 2xArH).
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 243.2 ([MH-Boc]+, 40), 365.2 (M+23, 30).
HPLC: 방법 A, UV 210 nm에서 검출, RT = 5.24 분, 피크 면적 95%.
(±)- 스레오 -2-아미노-3-(4- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시 - N - 메톡시 - N - 메틸프로판아미드 하이드로클로라이드 , 화합물 18.
CH2Cl2 (5 mL) 및 TFA (1 mL, 13 mmol) 중의 (±)-스레오-tert-부틸-1-(4-플루오로페닐)-1-하이드록시-3-(메톡시(메틸)아미노)-3-옥소프로판-2-일카르바메이트, TTA 24064 (250 mg, 0.73 mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매 및 TFA를 증발시키고 잔류물을 건조하여 황색 고체를 얻었다. 조 생성물을 CH2Cl2 (80 mL) 및 1 M K2CO3 용액 (30 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 오일 (160 mg)을 얻었다. 이러한 조 오일을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 용리액 EtOAc 내지 EtOAc:MeOH = 9:1)로 정제하여, 증발 및 건조 후에, (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-N-메톡시-N-메틸프로판아미드, TTA 24068 (88 mg, 50% 수율)을 얻었다. 화합물 TTA 24068 (88 mg, 0.36 mmol)을 MeOH (3 mL)에 용해하고 MeOH (3 mL, 0.39 mmol) 중의 0.2 N HCl 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 4℃에서 10분 동안 교반하였다. 용매의 증발 및 건조 후에, (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-N-메톡시-N-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드, 화합물 18을, 백색 고체로 얻었다 (95 mg, 47% 수율).
Figure pct00070
화합물 18
MW: 278.71; 수율: 47 %; 백색 고체, Mp (℃): 148.1.
R f : 0.20 (EtOAc:MeOH = 9:1) 유리 염기.
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.12 (s, 3H, NCH3), 3.55 (s, 3H, OCH3), 4.40 (d, 1H, J = 6.02 Hz, NCH), 5.05 (d, 1H, J = 5.8 Hz, OCH), 7.10-7.15 (m, 2H, 2xArH), 7.42-7.46 (m, 2H, 2xArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 32.4, 57.8, 62.1, 72.1, 116.4 (d, 2xC, J = 22.0 Hz), 129.5 (d, 2xC, J = 7.7 Hz), 136.8, 164.3 (d, 1C, J = 245.0 Hz), 168.2.
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 243.2 ([MH]+, 25).
HPLC: 방법 A, UV 210 nm에서 검출, RT = 3.64 분, 피크 면적 97 %.
본 발명을 이러한 특정 실시예에 관하여 설명하였으나, 본 발명의 사상을 벗어남이 없이 다른 수정 및 변형이 가능한 것으로 이해된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물.
    Figure pct00071

    (여기서,
    A는 화학식 C1 -7O1 -2S0 -1N1 -2H2 -16F0-2을 갖는 아미드 잔기이고;
    B는 화학식 C1 -12H2 -30O1 -4S0 -1N1 -3F0-2Cl0 -2Br0 -2I0 -2을 갖는 아민, N-아미드, 또는 설폰 아미드 잔기이고;
    R은 H, C1 -6 알킬, 또는 C1 -6 아실임]
  2. 제1항에 있어서, R이 H인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, A가
    Figure pct00072
    인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, B가 NH2인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, B가 NH2인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 나타내어지는 화합물.
    Figure pct00073
  7. 제6항에 있어서, 에리스로 형태인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, (+)-거울상이성체인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, (-)-거울상이성체인 화합물.
  10. 제6항에 있어서, 스레오 형태인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, (+)-거울상이성체인 화합물.
  12. 제10항에 있어서, (-)-거울상이성체인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 다음 중 어느 하나인 화합물:
    (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드;
    (+)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드;
    (-)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드;
    (±)-에리스로-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드;
    (+)-에리스로-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드;
    (-)-에리스로-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드;
    (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(모르폴린-4-일)-프로판-1-온 하이드로클로라이드;
    (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드;
    (±)-스레오-2-아미노-N,N-다이에틸-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판아미드 하이드로클로라이드;
    (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(4-메틸피페리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드;
    (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(4-메톡시피페리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드;
    (±)-스레오-2-아미노-1-(아제판-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판-1-온 하이드로클로라이드;
    (±)-스레오-2-아미노-1-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로판-1-온 하이드로클로라이드;
    (1:1) 비율의 (2R,3S)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온 하이드로클로라이드 및 (2S,3R)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-1-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-3-하이드록시프로판-1-온 하이드로클로라이드;
    (±)-스레오-2-(벤질아미노)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드;
    (±)-스레오-2-(3,4-다이클로로벤질아미노)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 하이드로클로라이드;
    (1S,2R)-2-아미노-1-(4-플루오로페닐)-3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필 아세테이트 하이드로클로라이드; 또는
    (±)-스레오-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-N-메톡시-N-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드.
  14. 제1항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 통증 치료 방법.
  15. 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 투여 형태.
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