KR19990067089A - β3 작동약으로서 유용한 페닐에탄올아민 화합물, 그의 제법 및그의 제조에서의 중간체 - Google Patents

β3 작동약으로서 유용한 페닐에탄올아민 화합물, 그의 제법 및그의 제조에서의 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은, β3 아드레날린 수용체 자극 작용이 강하며, β3 아드레날린 수용체에 대하여 선택성이 높은, 화학식 I로 표시되는 페닐에탄올아민 화합물 및 그의 약리학적으로 허용되는 염, 그의 제법 및 그의 제조시의 중간체에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식 중, R1은 수소 또는 할로겐이며, R2는 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 1 내지 2개의 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시로 치환된 저급 알콕시, 저급 알콕시로 치환될 수 있는 저급 알킬아미노카르보닐로 치환된 저급 알콕시, 탄소수 4 내지 6의 환상 아미노카르보닐로 치환된 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시를 의미하고, R3은 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 1 내지 2개의 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시로 치환된 저급 알콕시를 의미하거나 또는 R2와 R3이 결합하여 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐로 치환된 메틸렌디옥시를 형성하며 m 및 n은 0 또는 1이다.

Description

β3 작동약으로서 유용한 페닐에탄올아민 화합물, 그의 제법 및 그의 제조에서의 중간체
교감 신경의 β 수용체에는 β1, β2 및 β3의 세 가지 서브 타입이 존재하며, β1 수용체는 주로 심장에, β3 수용체는 기관지, 자궁, 방광 또는 혈관의 평활근에 존재한다고 생각되고 있다. 또 β3 수용체는 갈색 지방 세포(brown adipocyte) 및 백색 지방 세포(White adipocyte)의 세포 표면 및 장관(腸管)에 존재한다고 생각되고 있다(랜드 (Land, A.M.)등의 문헌 [Nature,214, 597-598(1967)]; 에모린 (Emorine, L.J.) 등의 문헌 [Science,245, 1118-1121(1989)] 참조).
현재 β1 아드레날린 수용체 작동약은 심장 기능 항진제 또는 승압제로서, β2 아드레날린 수용체 작동약은 기관지 확장제 또는 절박성 조산 예방약 또는 요실금 치료약으로서 각각 임상에서 사용되고 있다. 또, β3 아드레날린 수용체 작동약은 지방 분해 및 에너지 소비를 촉진시키므로 항비만 또는 항당뇨병약으로서 유용하고, 또 장관의 운동을 억제하므로 소화관의 운동 기능 항진 치료약으로서 유용하다는 것이 보고되어 있다(문헌 [J.Med.Chem.35, 3081-3084(1992)]; 문헌 [Br.J.Pharmacol.100, 831-839(1990)] 참조).
β3 아드레날린 수용체에 선택적으로 작용하는 약물로서는 2-아미노-1-페닐에탄올 화합물, 예를 들어 BRL35135[(R*R*)-(±)-[4-[2-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]프로필]페녹시]아세트산 메틸에스테르 브롬화 수소산염 (일본 특허 공개(소) 제63-26744호 공보 및 유럽 특허 제23385호 명세서) 또는 SR58611A[(RS)-N-(7-에톡시카르보닐메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프트-2-일)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에탄아민 염산염 (일본 특허 공개(소) 제64-66152호 공보 및 유럽 특허 출원 공개 제255415호 명세서) 등이 알려져 있다.
BRL35135는 지방 분해 작용 또는 혈당 저하 작용을 가지며, SR58611A는 쥐 결장의 자동 운동을 강하게 억제한다는 것이 보고되어 있다 (문헌 [Drugs of the Future, 18, 529-549(1993)] 참조).
β2 아드레날린 수용체 작동약인 염산 클렌부테롤은 방광 배뇨근의 β2 수용체에 직접 작용하여 방광 배뇨근을 이완시키므로 (일본 문헌 [자율 신경 26, 380-387(1989)] 참조), 요실금 치료약으로서 임상에서 사용되고 있다. 그러나, 수지 진전 (振戰) 또는 심계 항진 등의 부작용이 나타나고 있어 요실금 치료상의 문제점을 갖는다.
본 발명의 한 가지 목적은 소화관 운동 기능의 항진 또는 경련, 비만, 당뇨병 또는 빈뇨, 요실금 등의 배뇨 장해의 예방 및(또는) 치료약으로서 사용되는, β3 아드레날린 수용체 자극 작용이 강하고 β3 수용체 선택성이 높은 신규한 페닐에탄올아민 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 페닐에탄올아민 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 상기 페닐에탄올아민 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염을 활성 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 공지된 β3 아드레날린 작동약과는 화학 구조가 다르며, β3 선택성이 강한 β3 아드레날린 수용체 자극 작용을 갖는 화합물을 발견하고자 예의 연구를 행하였다. 그 결과 새로이 합성한 신규한 페닐에탄올아민 화합물이 그 요건을 만족한다는 것을 발견하였다. 또한 본 발명의 화합물이 강한 쥐 방광 배뇨근 이완 작용을 갖는다는 것도 발견하여 본 발명에 도달하였다.
발명의 개시
본 발명의 페닐에탄올아민 화합물은 하기 화학식 I로 표시된다.
상기 식 중, R1은 수소 또는 할로겐이며, R2는 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 1 내지 2개의 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시로 치환된 저급 알콕시, 저급 알콕시로 치환될 수 있는 저급 알킬아미노카르보닐로 치환된 저급 알콕시, 탄소수 4 내지 6의 환상 아미노카르보닐로 치환된 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시이고, R3은 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 1 내지 2개의 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시로 치환된 저급 알콕시이거나 또는 R2와 R3이 결합하여 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐로 치환된 메틸렌디옥시를 형성하고, m 및 n은 0 또는 1이다.
상기 화학식 I에서, R1은 할로겐이 바람직하고, 할로겐으로서는 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 들 수 있으며, 보다 바람직한 것은 염소이다. R2는 1 내지 2개의 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시로 치환된 저급 알콕시, 저급 알콕시로 치환될 수 있는 저급 알킬아미노카르보닐로 치환된 저급 알콕시, 탄소수 4 내지 6의 환상 아미노카르보닐로 치환된 저급 알콕시가 바람직하고, 보다 바람직한 것은 1 내지 2개의 저급 알콕시카르보닐기로 치환된 메톡시이다. 저급 알콕시카르보닐의 저급 알콕시란 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시 등을 들 수 있는데, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이며, 보다 바람직한 것은 에톡시이다. R3은 수소가 바람직하고, m은 0, n이 1로 표시되는 1-페닐-2-(3-페닐시클로헥실아미노)에탄올 화합물이 특히 바람직하다.
또, 상기 화학식 I로 표시되는 페닐에탄올아민 화합물의 히드록시기 결합 부제 탄소 원자는 절대 배열 (R)을 가지고 있는 화합물이 절대 배열 (S)를 가지고 있는 화합물보다 특히 바람직하다. 상기와 같이 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물은 약리학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물 I은 3개의 부제 탄소를 갖기 때문에 8개의 광학 이성질체가 존재한다. 광학적으로 순수한 이성질체와 마찬가지로 2종 내지 8종 모든 이성질체의 혼합물은 어떠한 비율이어도 본 발명의 일부이다. 또 히드록시기가 결합되어 있는 부제 탄소 원자가 절대 배열 (R)을 가지고 있는 화합물이 특히 바람직하며, 3-아릴시클로헥실아민의 경우, 부제 탄소 원자의 입체 배치는 트랜스체인 (R*R*)이 바람직하다.
본 발명의 화합물 [I]의 염으로서는 약리학적으로 허용되는 염이면 특별히 한정되는 것이 아니며, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 타르타르산, 푸마르산, 말레인산, 말산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 캄포르술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘과의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과의 염 등을 들 수 있다. 또 본 발명의 화합물 [I] 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물도 본 발명에 포함된다.
특히, 적합한 화합물로서는 예를 들어 (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[(1R),(3R)-3-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올, (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[(1S),(3S)-3-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올, (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[(1R),(3R)-3-(3-카르복시메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올, (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[(1S),(3S)-3-(3-카르복시메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올 등의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염을 들 수 있다.
본 발명은 β3 아드레날린 수용체 자극 작용을 갖는 의약으로서 유용한 신규한 페닐에탄올아민 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
도 1은 시험 화합물의 마취 쥐에서의 방광 이완 작용을 의미하는 도면.
도 2는 마취 쥐 골반 신경 말초단 전기 자극에 의한 방광 수축에 대한 시험 화합물의 수축 억제 작용을 의미하는 도면.
<발명을 실시하기 위한 최량의 형태>
본 발명의 화합물 [I]은 예를 들어 이하의 방법에 따라 제조할 수 있다.
제조법 (a)
화학식 II의 화합물 (식중, R1은 수소 또는 할로겐을 의미함)과 화학식 III의 화합물(식 중, R2는 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 1 내지 2개의 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시로 치환된 저급 알콕시, 저급 알콕시로 치환될 수 있는 저급 알킬아미노카르보닐로 치환된 저급 알콕시, 탄소수 4 내지 6의 환상 아미노카르보닐로 치환된 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시를 의미하고, R3은 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 1 내지 2개의 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시로 치환된 저급 알콕시를 의미하거나 또는 R2와 R3이 결합하여 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐로 치환된 메틸렌디옥시를 형성하고, m 및 n은 0 또는 1을 의미함)과의 부가 반응은 적당한 용매 중 또는 무용매하에서 이루어진다.
사용되는 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜과 같은 알콜류, 아세톤, 메틸에틸케톤과 같은 케톤류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류, 염화 메틸렌 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화 수소류, 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족 탄화 수소류, 아세트산에틸, 디메틸술폭시드(DMSO라 약칭함), N,N-디메틸포름아미드(DMF라 약칭함) 등이 있는데, 특별히 한정되는 것은 아니며, 2종 이상을 혼합하여 사용하여도 좋다.
반응 온도는 통상 약 10 내지 150 ℃인데, 바람직하게는 약 50 내지 100 ℃에서 행하는 것이 좋다. 또한 화학식 III의 화합물은 산부가염의 형태로도 사용할 수 있으며, 이러한 산부가염으로는 염산염, 브롬화 수소염 등의 무기산염 및 말레인산염, 푸마르염 등의 유기산염을 들 수 있다. 이 산부가염을 사용하는 경우에는 본 반응은 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 탄산 알칼리, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨과 같은 탄산 수소 알칼리, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린과 같은 유기염기 등의 존재하에 이루어진다.
본 제조법에서 원료 화합물이 부제 탄소 원자를 가질 때, 그 부제 탄소 원자에 관한 입체 배치는 화학식 I의 화합물에서 유지된다. 예를 들어 절대 배열 (R)의 화합물 (II)와 (RR)의 화합물 (III)에서는 같은 입체 배위를 갖는 본 발명의 화합믈[I] (RRR)이 생성된다.
화합물 [III]의 광학 활성체인 RR체는 2종의 부분 입체 이성질체 혼합물인 트랜스체(RR과 SS의 혼합물)를 광학 활성 만델산 등을 사용하여 광학 분할시킴으로써 제조할 수 있다.
제조법 (b)
화학식 Ⅳ의 화합물과 화학식 III'의 화합물을 축합제, 유기염기 및 용매 존재하에 반응시킴으로써 화학식 V의 화합물(식 중 R1및 m, n은 앞서 기재한 것과 같은 것을 의미하고, R4및 R5는 수소, 히드록시, 저급 알콕시를 의미함)을 제조할 수 있다.
본 반응은 트리에틸아민, 트리부틸아민, N-메틸모르폴린과 같은 유기 염기 및 용매의 존재하에 각종 축합제를 사용하여 이루어진다. 축합제로서는 디시클로헥실카르보디이미드(이하, DCC라 약칭함) 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(이하 BOP라 약칭함)와 같은 것이 사용되며, 반응 용매로서는 염화 메틸렌 또는 아세트산 에틸 등이 사용되는데 특별히 한정되는 것은 아니다.
반응 온도는 -10 내지 70 ℃인데, 바람직하게는 20 내지 50 ℃에서 행하는 것이 좋다. 본 제조법에서, (R)체인 [Ⅳ]의 만델산 화합물과, 트랜스체(R*R*)인 화학식 [III']의 아미노 화합물을 사용하여 반응시키면 생성되는 [V]의 아미드 화합물은 (RR*R*)체이며, 부제 탄소 원자에 관한 입체 배치는 유지되어 있다. (RR*R*)체는 (RRR)체와 (RSS)체의 혼합물을 의미하며, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등의 통상적인 방법에 의해 각 입체 이성질체를 단리, 정제시킬 수 있다.
화학식 V의 아미드 화합물을 환원시키는 반응은 아미드기의 환원 조건하에 이루어지고, 화학식 VI(식 중, R1, R4, R5및 m, n은 앞서 기재한 것과 같은 것을 의미GKA)의 화합물을 제조할 수 있다. 환원제로서 수소화 리튬 알루미늄(LiAlH4) 또는 디보란(B2H6), 바람직하게는 보란-디메틸설파이드 착체를 사용한다. 반응 용매로서는 환상 에테르 또는 직쇄상 에테르를 사용하며, 바람직하게는 무수 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 비양성자성 용매의 존재하에서 행하는데, 특별히 한정되는 것은 아니다.
반응은 실온(10 내지 35 ℃) 또는 가열 환류하에서 행한다.
제조법(c)
화학식 VI의 화합물(식중, R1및 m, n,은 상기에 기재한 것과 같은 것을 의미하며, R4, R5는 수소 또는 메톡시를 의미함)을 3브롬화 붕소(BBr3) 등의 탈메틸화제로 처리함으로써 화학식 VII(식중, R1및 m, n은 상기에 기재한 것과 같은 것을 의미하며, R6은 수소 또는 히드록시를 의미함)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응 용매로서 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐계 용매가 사용된다. 반응은 -70 내지 30 ℃, 특히 -30 내지 20 ℃에서 행하는 것이 바람직하다.
화학식 VII의 아미노기를 적당한 보호기로 보호하여 화학식 VIII의 화합물(식중, R1, R6및 m, n은 상기에 기재한 것과 같은 것을 의미하며, P는 적합한 N-보호기를 의미함)을 제조한 후, 화학식 IX 또는 화학식 IX'(식중, R7은 1 내지 2개의 저급 알콕시키르보닐로 치환된 저급 알킬을 의미하고, R8은 저급 알콕시카르보닐을 의미하며, X는 산 잔기를 의미함)의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII의 페놀성 히드록시기의 O-알킬화를 행한 후, 탈보호를 행하고, 화학식 X(식중, R1및 m, n은 상기에 기재한 것과 같은 것을 의미하며, R9는 1 내지 2개의 저급 알콕시카르보닐기로 치환된 저급 알콕시를 의미하고, R10은 수소 또는 1 내지 2개의 저급 알콕시카르보닐로 치환된 저급 알콕시를 의미하거나 또는 R9와 R10이 결합하여 저급 알콕시카르보닐로 치환된 메틸렌디옥시를 형성하고 있는 것을 의미함)의 화합물을 제조할 수 있다.
적합한 N-보호기로는 tert-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Z) 또는 p-메톡시기로 치환될 수 있는 벤질기 또는 트리틸기 등을 들 수 있는데, 특별히 한정되는 것은 아니다. 알킬화는 염기로서 무수 탄산 칼륨 등의 탄산 알칼리 금속 존재하에 예를 들어 0 내지 120 ℃의 범위의 온도에서 행한다. 반응 용매로서 아세톤 또는 메틸에틸케톤, DMF 등이 사용되는데, 특별히 한정되는 것은 아니다. 적합한 산 잔기로서는 할로겐, 메실, 아렌술포닐옥시(예를 들어 벤젠술포닐옥시, 토실옥시 등) 등을 들 수 있는데, 특히 바람직한 것은 할로겐(염소, 브롬, 요오드)이다. N-보호기의 제거는 문헌에 공지된 방법에 의한 완화된 산가수 분해에 의해 이루어진다. 특히 Boc기는 트리플루오로아세트산 또는 유기 용매 중의 염화 수소의 작용에 의한 산성 조건하에 용이하게 절단시킬 수 있어 화학식 X의 화합물을 제조할 수 있다.
제조법(d)
화학식 X(식 중, R1, R9, R10및 m, n은 상기에 기재한 것과 동일한 것을 의미함)의 화합물을 함수 알콜 중에서 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨을 사용하여 가수 분해시키면 화학식 XI (식 중, R1및 m, n은 상기에 기재한 것과 동일한 것을 의미하며, R11은 1 내지 2개의 카르복시로 치환된 저급 알콕시를 의미하고, R12는 수소 또는 1 내지 2개의 카르복시로 치환된 저급 알콕시를 의미하거나 또는 R11과 R12가 결합하여 카르복시로 치환된 메틸렌디옥시를 형성하고 있는 것을 의미함)의 화합물을 제조할 수 있다.
또, 화학식 X(식 중, R1및 m, n은 상기에 기재한 것과 동일한 것을 의미하며, R9는 1 내지 2개의 저급 알콕시카르보닐로 치환된 저급 알콕시를 의미하고, R10은 수소를 의미함)의 화합물에 저급 알콕시로 치환될 수 있는 저급 알킬아민 또는 탄소수 4 내지 6의 환상 아민을 첨가하여 반응시키면 에스테르가 아미드로 변환된 화학식 XII의 화합물(식 중, R1및 m, n은 상기에 기재한 것과 동일한 것을 의미하며, R13은 1 내지 2개의 저급 알콕시로 치환될 수 있는 저급 알킬아미노카르보닐로 치환된 저급 알콕시 또는 탄소수 4 내지 6의 환상 아미노카르보닐로 치환된 저급 알콕시를 의미하고, R14는 수소를 의미함)을 제조할 수 있다. 반응은 클로로포름, 아세트산에틸, 염화메틸렌, DMF 등을 사용하여 행하여도 좋고, 과잉의 아민을 첨가하여 무용매로 행하여도 좋다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않으며, 실온 내지 40 내지 80 ℃의 가열하에서 실시할 수 있다.
화학식 XI의 화합물을 각종 축합제 존재하에 아민과 반응시켜도 화학식 XII의 화합물을 제조할 수 있다. 축합제로서 DCC 또는 BOP와 같은 것이 사용되며, 반응 용매로서는 염화 메틸렌 또는 아세트산에틸 등이 사용되는데, 특별히 한정되는 것은 아니다. 반응 온도는 -10 내지 70 ℃인데, 바람직하게는 20 내지 50 ℃에서 행하는 것이 좋다.
제조법(e)
화학식 XIII의 화합물과 화학식 XIV의 화합물로부터 화학식 XV의 화합물을 제조한 후, 상기 생성물을 환원 조건하에 반응시킴으로써, 화학식 Ⅰ의 화합물(식중, R1, R2, R3및 n은 상기에 기재한 것과 같은 것을 의미하며, m은 0을 의미함)을 제조할 수 있다.
화학식 XV의 화합물은 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화 수소류의 용매 중에서 p-톨루엔술폰산을 촉매량 첨가하여 딘스택과 같은 장치를 사용하여 생성되는 물을 제거하면서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응 온도는 통상 약 80 내지 130 ℃이다.
화학식 XV의 화합물을 환원시키는 반응은 이민 부분을 환원시킬 수 있는 환원 조건하에 이루어진다. 본 제법에서의 환원 조건하라는 것은 카르보닐기에 영향을 주지 않고, 이민 부분을 환원시킬 수 있는 환원제의 존재하 또는 촉매 접촉 수소 환원 조건하를 의미한다. 이민 부분을 환원시킬 수 있는 환원제로서는 예를 들어 수소화 시아노붕소 나트륨, 수소화 붕소 나트륨을 들 수 있다. 본 반응은 적당한 용매중에서 이루어지며, 사용하는 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜과 같은 알콜류를 들 수 있다. 반응 온도는 통상 약 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 내지 30 ℃이다.
본 제법을 촉매 접촉 수소 환원 조건하에 행하는 경우는 촉매로서 팔라듐 탄소, 라니-니켈, 산화 백금 등이 사용된다. 사용하는 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜과 같은 알콜류 또는 아세트산 또는 알콜과 아세트산의 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 반응 온도는 통상 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 30 내지 60 ℃이다. 또 화학식 XIII의 화합물과 화학식 XIV의 화합물로부터 촉매 접촉 수소 환원 반응에 의해 화학식 Ⅰ의 화합물을 직접 제조할 수 있다. 본 제법에서의 환원 반응은 상술한 환원 조건을 그대로 사용할 수 있다.
(중간체 3-페닐시클로헥실아미노 화합물의 제조법)
화학식 XVI의 화합물을 화학식 XVII의 화합물과 라니-니켈의 존재하에 촉매 접촉 수소 환원을 행하여 화학식 XVIII(상기 각 식 중의 R4, R5는 상기에 기재한 것과 같은 것을 의미하며, R15는 아릴에 의해 치환된 저급 알킬을 의미하고, n은 1을 의미함)의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
이 환원적 알킬화 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 1-부탄올과 같은 알콜 중에서 상압 또는 가압하에서 수소 첨가가 이루어지고, 반응 온도는 통상 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 30 내지 60 ℃이다.
상압 또는 가압하에서 이 환원적 알킬화 반응을 행하면, 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염을 트랜스 및 시스의 혼합물로서 제조할 수 있는데, 환원제로서 라니-니켈의 존재하에 수소 첨가를 행하면 트랜스체가 우위로 생성된다.
아릴에 의해 치환된 저급 알킬아민으로서는 디페닐메틸아민, 페닐에틸아민 또는 나프틸에틸아민 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 바람직한 것은 광학 활성을 갖는 페닐에틸아민이다.
화학식 XVIII의 화합물을 다시 환원제의 존재하에 수소 첨가시켜 화학식 XIX의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염을 제조할 수 있다. 환원제의 촉매로서는 팔라듐 탄소, 산화 백금 등이 사용되는데, 특별히 한정되는 것은 아니다.
사용하는 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜과 같은 알콜류 또는 아세트산 또는 알콜과 아세트산의 혼합 용매 등을 들 수 있는데, 반응 온도는 통상 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 10 내지 60 ℃이다.
라세미체의 형태로 얻어지는 화학식 III의 아민은 통상 이루어지고 있는 방법 및 기술에 따라 적절히 선택된 광학 활성인 산을 사용하여 부분 입체 이성질체의 염을 형성시킴으로써 그 광학 활성체를 용이하게 분리시킬 수 있다.
또, 광학 이성질체 분리용 칼럼을 사용하여 분취하는 것도 가능하다. 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물에서도 광학 이성질체 분리용 칼럼을 사용하면 8종의 광학 이성질체를 각각 분취하는 것이 가능하다.
이하에 본 발명의 화합물 및 기존의 β아드레날린 수용체 작동약에 대한 약리 시험 결과를 나타내어 본 발명의 화합물의 작용 특징에 대하여 설명한다.
[약리 작용]
[실험예 1] β3 아드레날린 수용체 자극 작용
쥐 적출 결장 표본을 사용하여 자동 운동의 억제 작용을 검토하였다. 쥐의 결장(회망부에서 아래쪽으로 약 3 ㎝)을 적출하여 표본을 제작하였다. 표본은 혼합 기체(95 % O2+ 5 % CO2) 통기하에 37 ℃로 보온된 영양액(크렙스액, 0.03 mM 아스르브산, 0.03 mM EDTA, 10 μM 펜트라민 함유)으로 채운 영양조(organ bath)에 현수하여, 0.5 g의 부하를 가하여 발생한 자동 운동을 기록하였다. 시험 화합물을 10 분 간격으로 영양조내에 누적적으로 첨가하여 자동 운동의 10분간의 곡선하 면적(AUC)을 지표로 EC50값을 구하였다 (표 1).
쥐 적출 결장의 자동 운동 억제 작용
화합물 (실시예 번호) EC50(nM)
화합물 1 (실시예 15) 1.4
화합물 2 (실시예 11) 3.7
화합물 3 (실시예 45) 3.3
화합물 4 (실시예 43) 3.8
화합물 5 (실시예 32) 12
화합물 6 (실시예 28) 15
화합물 7 (실시예 60) 42
화합물 8 (실시예 69) 90
SR58611A 7.7
[실험예 2] β3 아드레날린 수용체 자극 작용
쥐 적출 지방을 사용하여 지방 분해 작용을 검토하였다. 쥐(SD계 웅성 쥐)의 정소 주변의 지방을 적출하여, 혼합 기체(95 % O2+ 5 % CO2) 통기하에 37 ℃로 보온된 영양액 (크렙스-헨셀레이트 중탄산염 완충제 (Krebs-Henseleit bicarbonate buffer), BSA 함유, 조세균콜라게나제 (crude bacterial collagenase) 함유) 중에서 30분 동안 진탕시켰다. 진탕액을 가제로 여과시키고, 여과액을 700 rpm으로 1분간 원심하여 상층의 지방 세포 이외를 흡인 폐기하였다. 여기에 영양액을 첨가하여 3회 세정을 반복하였다. 마지막으로 적당량의 영양액을 첨가하여 현탁액으로 만들었다(지방 세포 현탁액 조제법).
상기의 현탁액에 비히클 또는 시험 화합물을 첨가하였다. 혼합 기체(95 % O2+ 5 % CO2) 통기하에 37 ℃에서 30분간 진탕하여 반응시켰다. 반응을 트리클로로아세트산 첨가로 중지시키고, 3000 rpm으로 15분간 원심하여 상청을 채취하였다. 완충액으로 pH를 조절하고, 산화제, 발색 시액을 첨가하여 410 mm에서 최대 흡수를 갖는 3-5-디아세틸-1,4-디히드롤티딘의 OD값을 측정하고 글리세롤의 생성량을 측정하였다. 그 결과, 이소프로테레놀의 지방 분해 활성(EC50값)이 10 nM인 데 반하여 시험 화합물 1(실시예 15)의 활성(EC50값)은 21 nM이었다.
[실험예 3] β2 아드레날린 수용체 자극 작용
몰모트 적출 기관근 표본을 사용하여 이완 작용을 검토하였다. 통상적인 방법에 따라 몰모트의 기관근을 적출하여 표본을 제작하였다. 표본은 혼합 기체(95 % O2+ 5 % CO2) 통기하에 37 ℃로 보온된 영양액(타이로드액)을 채운 영양조에 현수하여, 1.0 g의 부하를 가하였다. 시험 화합물을 10 분 간격으로 영양조내에 누적적으로 첨가하여 시험 화합물 첨가에 의한 기관근의 이완 변화를 기록계에 기록하였다. 기관근 확장 작용은 이소프로테레놀에 의한 최대 이완에 대gkdu 50 % 이완이 일어나는 시험 화합물의 몰 농도(EC50값)로 나타냈다(표 2).
몰모트 적출 기관근 이완 작용
화합물 (실시예 번호) EC50(nM)
화합물 1 (실시예 15) 4,200
화합물 2 (실시예 11) 790
화합물 3 (실시예 45) 890
화합물 4 (실시예 43) 820
화합물 5 (실시예 32) 15,000
화합물 6 (실시예 28) 1,100
화합물 7 (실시예 69) 820
SR58611A 14,000
[실험예 4] β1 아드레날린 수용체 자극 작용
몰모트 적출 우심방 표본을 사용하여 박동수 증가 작용을 검토하였다. 통상적인 방법에 따라 몰모트의 우심방을 적출하고 혼합 기체(95 % O2+ 5 % CO2) 통기하에 37 ℃로 보온된 영양액(크렙스액, 0.03 mM 아스코르브산, 0.03 mM EDTA, 10 μM 펜트라민)을 채운 영양조에 현수하여, 0.5 g의 부하를 가하여 심장 수축력, 박동수를 기록계에 기록하였다. 시험 화합물은 2.5분 간격으로 영양조내에서 누적적으로 첨가하여 투여 전후의 박동수보다 10 % 증강된 값(EC50값)을 구하였다(표 3).
몰모트 적출 우심방의 박동수 증가 작용
화합물 (실시예 번호) EC50(nM)
화합물 1 (실시예 15) >30,000
화합물 2 (실시예 11) >30,000
화합물 3 (실시예 45) >30,000
화합물 4 (실시예 43) >30,000
화합물 5 (실시예 32) >30,000
화합물 7 (실시예 69) >30,000
SR58611A >30,000
[실험예 5] 쥐 적출 방광 배뇨근(평활근)이완 작용의 검토
통상적인 방법에 따라 쥐 방광을 적출하여 표본을 제작하였다. 적출한 방광 표본을 혼합 기체(95 % O2+ 5 % CO2) 통기하에 37 ℃로 보온된 크렙스액을 채운 영양조에 현수하여, 1.0 g의 부하를 가하였다. 시험 화합물을 10분 간격으로 누적적으로 영양조내에 첨가하였다. 시험 화합물의 활성을 이소프로테레놀 1 μM 첨가시의 이완을 100 %로 했을 때의 상대적인 이완율로 표시하여 EC50값을 산출하였다 (표 4).
쥐 적출 방광 배뇨근 이완 작용
화합물 (실시예 번호) EC50(nM)
화합물 1 (실시예 15) 16
클렌부테롤 31
이소프로테레놀 10
[실험예 6] 쥐 결장 자동 운동 억제 작용의 검토(생체 내 시험)
우레탄으로 마취시킨 쥐(위스타 (Wistar)계 웅성 쥐)를 개복시키고, 근위 결장(회망부에서 약 3 ㎝)의 장복면에 윤주근 수축을 기록할 수 있도록 힘 변환기 (force transducer, F-081S, 스타 메디칼)를 봉착(멸균침 부착 봉합사, 5-0, 일본 니찌죠 고교사)시켰다. 힘 변환기의 도선은 브릿지 박스(FB-01, 스타 메디칼)에서 다용도 프리앰프로 접속시키고 결장의 수축 운동은 써말 어레이 리코더 (Thermal Array Recorder, 일본 닛본 고덴사)에 기록하여, 볼러스 (bolus) 투여 전후 10분간의 수축 높이의 합계를 비교하였다.
시험 화합물을 대퇴 정맥내에 삽입된 폴리에틸렌튜브로 투여하고(0.05 ㎖/100g의 체중), 자동 운동이 회복된 것을 확인하고 누적 투여하였다. 자동 운동은 Magmte(메디칼 리서치 이큅먼트)에 보존하고, 그 10분간의 곡선하 면적을 지표로 EC50값을 산출하였다(표 5).
마취 쥐 결장의 자동 운동 억제 작용(정맥내 투여)
화합물 (실시예 번호) ED50(mg/kg, 정맥내 투여)
화합물 1 (실시예 15) 0.27
화합물 2 (실시예 11) 0.23
SR58611A 12
[실험예 7] 쥐 구속 스트레스 유발 설사 모델을 사용한 설사 억제 작용의 검토
전일 17시 내지 19시 사이에 절식시킨 쥐(위스타계 웅성 쥐)에 시험 화합물을 경구 투여하고, 그 1시간 후에 실험대에 수직으로 배치한 수침 (水浸) 구속용 스트레스 케이지에 쥐를 넣고, 입구에 뚜껑을 덮어 강제 구속하였다. 그 후 30분마다 합계 3시간에 걸쳐 배출되는 변의 성상을 관찰하여 결과를 설사계수(0: 변배출 없음, 1: 고형변, 2: 연변, 3: 경도 설사변, 4: 진흙상 변)로 기록하였다. 이 때, 설사 계수의 스코어가 3 이상인 것, 즉 여과지에 얼룩이 부착하는 정도의 변에서 진흙상변까지를 설사라고 판정하여 설사 억제율을 산출하였다(표 6).
쥐 구속 스트레스 유발 설사 모델에서의 설사 억제 작용(설사 억제율 %) 경구 투여
화합물 (실시예 번호) 투여량(1.0 ㎎/㎏)
화합물 1 (실시예 15) 60
화합물 2 (실시예 11) 50
화합물 3 (실시예 45) 30
화합물 4 (실시예 43) 50
SR58611A 20
[실험예 8] 마취 쥐 방광 이완 작용의 검토
우레탄으로 마취시킨 쥐(위스타계 웅성 쥐)를 개복하고, 방광 정상부에 혈관을 피해 칼집을 내어 여기에서 3방활전으로 압트랜스 쥬서, 생리 식염수 주입용 실린지가 접속된 벌룬 및 도뇨용 카테텔을 삽입, 실로 절개구를 묶어 방광내압을 100 mmH2O 전후로 유지하였다. 시험 화합물을 대퇴 정맥내에 삽입된 폴리에틸렌튜브로 투여하였다. 시험 화합물의 작용 지표로서 시험 화합물 투여 후의 내압의 감소를 측정하였다(도 1).
[실험예 9] 마취 쥐 골반 신경 말초단 전기 자극에 의한 방광 수축 반응에 미치는 작용
우레탄, α-클로라로오스 마취하에 쥐 복부의 한가운데를 절개하고, 양측의 수뇨관을 결찰시켜 신장측에서 절단하고 절단부에 면구를 놓아 뇨를 흡수시켰다. 이어서, 양측의 하복 신경을 절단하고, 음경의 기시부를 결찰시킴으로써 요도를 폐색시켰다. 방광 정상부에 작은 구멍을 뚫고, 폴리에틸렌 튜브의 한쪽 끝을 삽입하고 결찰시켰다. 폴리에틸렌 튜브의 다른쪽 끝은 방광 내압을 측정하기 위하여 압트랜스듀서(TP 400, 닛본 고덴)에 접속시켰다.
방광내로는 방광내압이 100 mmH2O가 되도록 생리 식염수를 주입하였다. 방광 내압의 변화는 열서기록기(WT 685G, 닛본 고덴)에 기록하였다. 좌측 골반 신경을 방광 근방의 지방 조직에서 박리시키고 중추측을 절단시킨 후, 골반 신경 말초단에 백금 전극을 장착하였다. 전기 자극 장치(SEN-3301, 닛본 고덴)를 사용하여 구형파 전기 자극(20 Hz, 0.3 msec, 5V)을 5분 마다 5초간 부여하였다. 실험 중에는 복강내에 37 ℃로 보온된 유동 파라핀을 채워 신경 및 장기의 건조를 방지하였다.
전기 자극에 대한 반응이 거의 일정해진 것을 확인하고, 대퇴 정맥에 삽입된 폴리에틸렌 튜브를 통하여 약 1분간에 걸쳐 생리 식염수(0.05 ㎖/쥐 체중 100 g)를, 다시 20분 후에 시험 화합물을 투여하였다.
그 결과, 화합물 1은 염산 클렌부테롤보다 낮은 투여량으로 방광 수축을 억제하였다(도 2).
이상의 시험 결과로부터 밝혀졌듯이 본 발명의 화합물은 β3 아드레날린 수용체 자극 작용이 강하며, β3 아드레날린 수용체에 대한 선택성이 높았다.
본 발명의 화합물을 kg당 1,000 ㎎으로 웅성 쥐(체중 300 내지 350 g)에 경구 투여하여도 특별히 심각한 독성은 발견되지 않아 안정성이 높은 화합물이었다.
본 발명의 화합물은 통상 제제용 담체와 혼합시켜 조제한 제제의 형태로 투여된다. 제제용 담체로는 제제 분야에서 상용되며, 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 물질이 사용된다.
예를 들어 유당, 포도당, 만니톨, 덱스트린, 전분, 백당, 메타규산 알루민산 마그네슘, 합성 규산 알루미늄, 결정 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 미정질셀룰로스, 건조 콘스타치, 메틸셀룰로스, 아라비아고무, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 스테아린산 마그네슘, 활석, 카르복시비닐 중합체, 산화 티탄, 라우릴 황산 나트륨, 글리세린, 지방산 글리세린에스테르, 정제 라놀린, 폴리소르베이트, 마크로골, 식물유, 랍, 비이온 계면 활성제, 프로필렌글리콜, 물 등을 들 수 있다.
제형으로서는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제, 현탁제, 좌제, 겔제, 주사제 등을 들 수 있다. 이러한 제제는 통상적인 방법에 의해 조제된다.
이러한 제제는 본 발명의 화합물을 0.01 % 이상, 바람직하게는 0.1 내지 50 %의 비율로 함유할 수 있다. 이러한 제제는 또 치료상 유효한 다른 성분을 함유하고 있어도 좋다.
본 발명의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용되는 염을 β3 아드레날린 수용체 작동약으로서 사용하는 경우, 경구 투여, 비경구 투여중 어느 것이어도 좋은데, 경구 투여가 바람직하다. 투여량은 투여 방법, 환자의 증상, 연령, 처치 형식(치료 또는 예방) 등에 따라 다른데, 통상 0.01 내지 1,000 ㎎/개체, 바람직하게는 0.1 내지 100 ㎎/개체, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 ㎎/개체를 1일 1 내지 4회 투여한다.
이하에서 본 발명의 화합물의 제조 방법을 참고예, 실시예 등에 의해 설명하는데, 본 발명은 이러한 실시예 등에 한정되는 것은 아니다. 또 1H-NMR 또는 MS 스펙트럼 등에 의해 화합물의 구조를 결정하였다.
<참고예 1>
3-요오드아니솔(75 g), 2-시클로헥센-1-올(15 g), 탄산 수소 칼륨(45 g), 테트라부틸암모늄클로라이드(45 g), 아세트산 팔라듐(1.8 g)을 아르곤 분위기하에 아세토니트릴(300 ㎖)을 용매로 하여 외온 60 ℃에서 80시간 가열 교반시켰다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정시킨 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류로 제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 아세트산에틸=20:1)로 분리 정제하여, 3-(3-메톡시페닐)시클로헥사논을 6.1 g(수율; 19.6 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.65-2.18(4H,m), 2.25-2.61(4H,m), 2.90-3.00(1H, m), 3.79(3H,s), 6.76-6.82(3H,m), 7.20-7.26(1H,m).
<참고예 2>
3-(3-메톡시페닐)시클로헥사논(13.1 g), 벤질아민(6.88 g), p-톨루엔술폰산(1.22 g)을 벤젠(200 ㎖) wnd에서 딘스택 장치를 사용하여 생성되는 물을 제거하면서 1.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 감압 농축시킨 후 메탄올(200 ㎖)을 첨가하여 빙냉하에 수소화 붕소 나트륨(2.43 g)을 소량씩 첨가하여 실온에서 1시간 교반시켰다. 반응액을 감압 농축시킨 후 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정시킨 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류로 제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 아세트산에틸=5:1 내지 1:1)로 분리 정제하여 부분 입체 이성질체 혼합물로서 N-벤질-N-[3-(3-메톡시페닐)시클로헥실]아민을 15.8 g(수율; 83.4 %) 얻었다. 또한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 아세트산에틸=5:1)를 반복하여 행하여 2종의 부분 입체 이성질체를 분리시킬 수 있고 앞서 용출된 분획에서는 트랜스체, 후에 용출된 분획에서는 시스체를 얻었다.
트랜스체(R*R*)1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.40-2.00(9H,m), 2.90-3.09(2H,m), 3.80(3H,s), 3.81(2H,s), 6.68-6.83(3H,m), 7.20-7.40(6H,m). 시스체(R*S*)1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.06-1.58(5H,m), 1.76-2.20(4H,m), 2.45-2.72(2H,m), 3.78(3H,s), 3.80(2H,s), 6.68-6.85(3H,m), 7.15-7.35(5H,m).
<참고예 3>
(트랜스)-N-벤질-N-[3-(3-메톡시페닐)시클로헥실]아민(6.59 g)을 아세트산에틸(20 ㎖)에 용해시키고 빙냉하 4규정의 염화수소-아세트산에틸 용액(20 ㎖)을 첨가하여 실온에서 30분 교반시켰다. 반응 용매를 감압 농축시킨 후, 10 % 팔라듐-탄소(1.3 g)와 아세트산(60 ㎖)을 첨가하여 외온 80 ℃에서 8시간 수소 첨가를 행하였다. 반응액에서 촉매를 여과로 제거한 후, 용매를 감압 농축(에탄올과 톨루엔으로 공비를 반복함)하여 (트랜스)-3-(3-메톡시페닐)시클로헥실아민 염산염을 5.40 g(수율; 정량적) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: (유리체) 1.40-1.93(10H,m), 2.84-3.00(1H,m), 3.30-3.35(1H,m), 3.80(3H,s), 6.68-6.85(3H,m), 7.16-7.26(1H,m). 같은 방법으로 시스체의 탈벤질화를 행하여, (시스)-3-(3-메톡시페닐)시클로헥실아민 염산염을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δppm: 1.34-1.65(4H,m), 1.82-2.22(4H,m), 2.60-2.72(1H,m), 3.17-3.30(1H,m), 3.78(3H,s), 6.71-6.85(3H,m), 7.19-7.25(1H,m).
참고예 1-3의 방법에 따라 하기 화합물을 합성하였다.
<참고예 4> 3-(4-메톡시페닐)시클로헥사논
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.76-1.84(2H,m), 2.03-2.15(2H,m), 2.35-2.57(4H,m), 2.90-3.03(1H,m), 3.80(3H,s), 6.87(2H,d,J=6.71Hz), 7.14(2H,d,J=6.71Hz).
<참고예 5> (트랜스)-N-벤질-N-[3-(4-메톡시페닐)시클로헥실]아민 염산염
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.25-2.30(8H,m), 3.19(1H,br s), 3.35(1H,m), 3.75(3H,s), 4.12(2H,br s), 6.75(2H,d,J=8.55Hz), 7.13(2H,d,J=8.55Hz), 7.33-7.38(3H,m), 7.66-7.69(2H,m), 9.92(2H,br s). (시스)-N-벤질-N-[3-(4-메톡시페닐)시클로헥실]아민 염산염
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.19-1.27(2H,m), 1.58-1.94(4H,m), 2.19-2.42(3H,m), 2.88(1H,br s), 3.75(3H,s), 3.98(2H,br s), 6.78(2H,d,J=8.55Hz), 7.08(2H,d,J=8.55Hz), 7.35-7.38(3H,m), 7.61-7.64(2H,m), 9.88(2H,br s).
<참고예 6> (트랜스)-3-(4-메톡시페닐)시클로헥실아민 염산염
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm:1.53-2.16(8H,m), 2.88-3.00(1H,m), 3.53-3.62(1H,m), 3.80(3H,s), 6.86(2H,d,J=8.55Hz), 7.17(2H,d,J=8.55Hz).
(시스)-3-(4-메톡시페닐)시클로헥실아민 염산염
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm: 1.34-1.61(4H,m), 1.84-2.04(2H,m), 2.09-2.26(2H,m), 2.53-2.65(1H,m), 3.12-3.25(1H,m), 3.80(3H,s), 6.85(2H,d,J=8.55Hz), 7.13(2H,d,J=8.55Hz).
<참고예 7> 3-(2-메톡시페닐)시클로헥사논
1H-NMR(CDCl3)δppm:1.70-2.00(2H,m), 2.00-2.22(2H,m), 2.25-2.63(4H,m), 3.30-3.49(1H,m), 3.82(3H,s), 6.80-7.00(2H,m), 7.15-7.24(2H,m).
<참고예 8> (트랜스)-3-(2-메톡시페닐)시클로헥실아민 염산염
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.50-2.32(8H,m), 3.40-3.55(1H,m), 3.71-3.80(1H,m), 3.73(3H,s), 6.71-6.90(2H,m), 7.10-7.20(2H,m).
(시스)-3-(2-메톡시페닐)시클로헥실아민 염산염
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.35-2.00(6H,m), 2.20-2.30(2H,m), 2.91-3.10(1H,m), 3.22-3.35(1H,m), 3.79(3H,s), 6.80-6.92(2H,m), 7.13-7.20(2H,m).
<참고예 9>
3,4-디메톡시벤즈알데히드(30.1 g)를 아세톤(900 ㎖)에 용해시키고, 피페리딘(23.2 ㎖), 아세트산(13.4 ㎖)을 첨가하여 4시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 용매를 감압 증류로 제거한 후, 아세트산에틸 600 ㎖에 용해시켜 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류로 제거하여 얻은 황색 결정을 이소프로필에테르로 세정하여 4-(3,4-디메톡시페닐)-3-부텐-2-온을 21.0 g(56.4 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.38(3H,s), 3.92(6H,s), 6.61(1H,d,J=15.9Hz), 6.88(1H,d,J=7.94Hz), 7.08(1H,s), 7.13(1H,d,J=7.94Hz), 7.47(1H,d,J=15.9Hz).
<참고예 10>
말론산 디에틸에스테르(73.7 g)을 에탄올(700 ㎖)에 용해시키고, tert-부톡시칼륨(51.6 g)을 소량씩 첨가하였다. 4-(3,4-디메톡시페닐)-3-부텐-2-온(79.1 g)의 에탄올(500 ㎖) 용액을 적하하여 1.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 감압 증류로 제거시킨 후, 빙수에 넣어 농염산으로 pH 4로 만들었다. 석출된 결정을 흡인 여과하여 수세시키고, 바람으로 건조시켜 에틸 2-(3,4-디메톡시페닐)-4,6-디옥소시클로헥산카르복실레이트를 122 g(99.6 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.05-1.25(3H,m), 2.40-2.98(3H,m), 3.44-3.65(2H,m), 3.86(6H,s), 4.04-4.31(2H,m), 6.71-6.84(2H,m), 7.26(1H,s).
<참고예 11>
에틸 2-(3,4-디메톡시페닐)-4,6-디옥소시클로헥산카르복실레이트(122 g)에 10 % 수산화 칼륨 수용액(760 ㎖)을 첨가하여 3.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 빙냉시킨 후, 농염산으로 pH 1로 만들고, 50 ℃에서 1시간 교반시켰다. 반응액을 냉각시킨 후, 석출된 결정을 흡인 여과시키고 정제수, 이소프로필에테르로 세정하여 5-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥산-1,3-디온을 85.8 g(90.5 %) 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm: 2.40-2.77(4H,m), 3.59-3.63(2H,m), 3.75(3H,s), 3.76(3H,s), 5.36(1H,s), 6.84(2H,s), 6.97(1H,s).
<참고예 12>
5-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥산-1,3-디온(31.8 g)을 에탄올(500 ml)에 현탁시키고, 농염산(20 ㎖)을 첨가하여 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 클로로포름에 용해시켜 포화 중조수로 세정하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 농축하여 얻어지는 조결정을 디에틸에테르로 세정하여 5-(3,4-디메톡시페닐)-3-에톡시-2-시클로헥센-1-온을 10.3 g(29.1 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.38(3H,t,J=7.32Hz), 2.48-2.70(4H,m), 3.26-3.38(1H,m), 3.87-3.99(8H,m), 5.43(1H,s), 6.76-6.86(3H,m).
<참고예 13>
5-(3,4-디메톡시페닐)-3-에톡시-2-시클로헥센-1-온(16.7 g)을 에탄올(260 ㎖)에 용해시키고, 수산화 붕소 나트륨(6.88 g)을 소량씩 첨가하여 60 ℃에서 1.5시간 교반시켰다. 반응 용매를 감압 증류로 제거시킨 후, 빙수를 넣어 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 농축시켜 황색 유상물을 얻었다. 이 유상물을 아세트산에틸에 용해(200 ㎖)시켜 4N 염화 수소-아세트산에틸 용액(50 ㎖)을 첨가하여 실온에서 13시간 교반시켰다. 반응액을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정시키고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류로 제거하여 얻은 황색 유상물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 아세트산 에틸=2:1)로 정제하였다. 얻어진 결정을 디에틸에테르로 세정하여, 5-(3,4-디메톡시페닐)-2-시클로헥센-1-온을 6.76 g(48.1 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.46-2.76(4H,m), 3.24-3.37(1H,m), 3.87(3H,s), 3.88(3H,s), 6.13(1H,d,J=10.4Hz), 6.76-6.87(3H,m), 7.02-7.09(1H,m).
<참고예 14>
5-(3,4-디메톡시페닐)-2-시클로헥센-1-온(6.76 g)을 에탄올(100 ㎖)에 용해시키고, 10 % 팔라듐-탄소(684 ㎎)을 첨가하였다. 반응 용기를 수소 기체로 치환시킨 후, 상압 실온에서 30분 동안 수소 첨가를 행하였다. 반응 후, 촉매를 여과로 분리시키고, 용매를 감압 증류로 제거하여 얻은 유상물을 아세트산에틸(50 ㎖)에 용해시키고 4규정 염화 수소-아세트산에틸 용액(2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 20분 교반시켰다. 용매를 감압 증류로 제거하여 얻은 조결정을 n-헥산으로 세정시켜 3-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥사논을 6.72 g(98.5 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.74-1.91(2H,m), 2.07-2.16(2H,m), 2.37-2.62(4H,m), 2.91-3.03(1H,m), 3.87(3H,s), 3.89(3H,s), 6.74-6.84(3H,m).
<참고예 15>
3-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥사논(6.90 g)과 벤질아민(3.16 g)을 파라톨루엔술폰산(630 ㎎)의 존재하에 벤젠(150 ㎖)중에서 딘스택 장치를 사용하여 생성되는 물을 제거하면서 1.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 벤젠을 감압 증류로 제거한 후, 빙냉하, 메탄올(120 ㎖)에 용해시켜 수소화 붕소 나트륨(1.12 g)을 소량씩 첨가하여 실온에서 1시간 교반시켰다. 반응액을 농축시킨 후, 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하여 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류로 제거하여 얻은 담황색 유상물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 아세트산 에틸=5:1→1:1→1:2)로 분리 정제하여 (트랜스)-N-벤질-N-[3-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥실]아민을 3.16 g(수율; 33.2 %), (시스)-N-벤질-N-[3-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥실]아민을 3.09 g(수율; 32.4 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: (트랜스)1.43-1.95(9H,m), 2.89-2.98(1H,m), 3.07(1H,brs), 3.80(2H,s), 3.84(3H,s), 3.86(3H,s), 6.73-6.81(3H,m), 7.24-7.37(5H,m). 1H-NMR(CDCl3)δppm: (시스)1.14-1.53(5H,m), 1.80-2.18(4H,m), 2.47-2.55(1H,m), 2.55-2.70(1H,m), 3.84(2H,s), 3.86(3H,s), 3,87(3H,s), 6.74-6.83(3H,m), 7.24-7.33(5H,m).
<참고예 16>
N-벤질-N-[3-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥실]아민(3.16 g)을 아세트산에틸에 용해시키고, 4규정 염화 수소-아세트산에틸 용액을 첨가하여 실온에서 30분 교반시켰다. 용액을 감압 농축시킨 후, 아세트산(100 ㎖)에 용해시키고 10 % 팔라듐-탄소(640 ㎎)를 첨가하였다. 반응 용기를 수소 기체로 치환시킨 후, 상압 80 ℃에서 3시간 동안 수소 첨가를 행하였다. 반응 후, 촉매를 여과로 분리시키고, 용매를 감압 증류로 제거하여 얻은 조결정을 디에틸에테르로 세정하여 3-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥실아민 염산염을 2.80 g(수율; 정량적) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: (트랜스)1.48-2.28(8H,m), 3.13-3.20(1H,m), 3,71-3.93(7H,m), 6.69-6.79(3H,m). 1H-NMR(CD3OD)δppm: (시스)1.39-1.59(4H,m), 1.87-2.17(4H,m), 2.59-2.68(1H,m), 3.18-3.32(1H,m), 3.82(3H,m), 3.84(3H,s), 6.77-6.90(3H,m).
<참고예 17>
테트라히드로푸란(50 ㎖) 중에서 요오드 존재하에 마그네슘(2.8 g)과 3-브로모아니솔(22.0 g)로 글리냐르 시약을 조제하고, 그 중에 촉매량의 브롬화 제1구리(CuBr, 0.83 g)을 첨가하였다. 다시 빙냉 교반하에 2-시클로헥센-1-온(9.6 g)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액을 적하하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 염산 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류로 제거하여 얻은 담황색 유상물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산: 아세트산에틸=5:1)로 분리 정제하여 3-(3-메톡시페닐)시클로헥사논을 9.7 g(수율; 47.6 %) 얻었다.
<참고예 18>
3-(3-메톡시페닐)시클로헥사논(2.05 g), (S)-1-페닐에틸아민(1.22 g)의 에탄올(20 ㎖) 용액에 라니-니켈(0.5 g)을 첨가하여 실온 교반하에 수소 첨가하였다. 원료가 소실된 후, 촉매를 여과시켜 분리시키고, 여과액을 감압 증류로 제거하여 얻은 담황색 유상물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=50:1)로 분리 정제하여 N-[3-(3-메톡시페닐)시클로헥실]-N-(1-페닐에틸)아민(트랜스-H와 트랜스-L의 혼합물)을 1.62 g(수율; 52.5 %) 얻었다. 이 반응에서의 트랜스체와 시스체의 비율은 약 12 대 1이었다(HPLC로 확인). 칼럼 크로마토그래피를 반복하여 행함으로써 트랜스-H와 트랜스-L을 분리할 수 있었다.
(트랜스-H) 실시예 11의 화합물의 합성 원료(광학 활성체)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.34-1.87(11H,m), 2.82-2.90(2H,m), 3.77(3H,s), 3.82-3.90(1H,m), 6.73-6.83(3H,m), 7.13-7.37(6H,m).
(트랜스-L) 실시예 12의 화합물의 합성 원료(광학 활성체)
1H-NMR(CD3OD)δppm: 1.36-1.97(11H,m), 2.87-2.92(2H,m), 3,80(3H,s), 3.84-3.91(1H,m), 6.71-6.83(3H,m), 7.18-7.32(6H,m).
<참고예 19>
참고예 18의 화합물(트랜스-H와 트랜스-L의 혼합물)을 에탄올 중에서 10 % 팔라듐-탄소의 존재하에 50 ℃에서 가열하면서 수소 첨가를 행하여 3-(3-메톡시페닐)시클로헥실아민(트랜스-H와 트랜스-L의 혼합물)을 얻었다. 마찬가지로 하여 트랜스-H, 트랜스-L에서 각각 환원 반응에 의해 광학 활성인 3-(3-메톡시페닐)시클로헥실아민을 얻었다.
(광학 분할)
3-(3-메톡시페닐)시클로헥실아민(트랜스-H와 트랜스-L의 혼합물)(35.7 g)을 에탄올(20 ㎖)에 용해하여 (S)-만델산(26.5 g)의 에탄올(50 ㎖) 용액을 첨가하고 빙냉하에 30 분 동안 교반시켰다. 석출된 결정을 흡인 여과시키고 바람으로 건조시켜 3-(3-메톡시페닐)시클로헥실아민·(S)만델산염을 24.0 g(수율; 38.6 %, 78.5 %ee) 얻었다(결정 1). 결정 1을 에탄올(48 ㎖)에 현탁시켜 30분 동안 가열 환류시켜 실온까지 냉각시킨 후, 빙냉하에서 교반시켰다. 결정을 흡인 여과시키고 바람으로 건조시켜 염을 19.1 g(수율; 79.6 %, 98.0 %ee) 얻었다(결정 2). 마찬가지 조작을 다시 한번 행하여 염을 18.4 g(수율; 96.0 %, 99.6 %ee) 얻었다(결정 3). 결정 1, 2의 광학 순도에 대해서는 염을 유리체로 만든 후, HPLC로 측정하였다. 결정 3에 대해서는 다음 참고예에 나타내는 방법으로 1급 아미노기를 아세틸화하여 HPLC로 측정하였다. 결정 3에 물(150 ㎖)을 첨가하여 농암모니아수로 알칼리성으로 만든 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화 중조수, 포화 식염수로 세정시킨 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류로 제거하여 광학 활성인 (트랜스)-3-(3-메톡시페닐)시클로헥실아민을 14.0 g(수율; 정량적) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.42-2.04(10H,m), 2.90-3.01(1H,m), 3.38(1H,br s), 3.79(3H,s), 6.71-6.84(3H,m), 7.16-7.23(1H,m).
(염산염) 융점 123.5-125.0 ℃ [α]D=-13.9°(c=1.00, CHCl3), MS(m/z):206(M+1). ((S)-만델산염)융점181.0-182.5 ℃ [α]D=+32.6°(c=1.00, CH3OH).
<참고예 20>
(트랜스)-3-(3-메톡시페닐)시클로헥실아민(10 ㎎)에 무수 아세트산( 1 ㎖), 피리딘(0.5 ㎖)을 첨가하여 50 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응액을 빙중조수에 넣고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1규정 염산, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류로 제거하여 N-아세틸-N-[3-(3-메톡시페닐)시클로헥실]아민을 8 ㎎(53.3 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.25-1.99(8H,m), 2.03(3H,s), 2.55-2.70(1H,m), 3.80(3H,s), 4.28-4.32(1H,m), 5.76(1H,br s), 6.72-6.82(3H,m), 7.19-7.25(1H,m).
<참고예 21>
(트랜스)-3-(3-메톡시페닐)시클로헥실아민(14.0 g)에 47 % 브롬화 수소산(140 ㎖)을 소량씩 첨가하여 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 중조(분말)로 pH7로 만든 후, 농암모니아수로 pH 9로 만들었다. 석출된 결정을 흡인 여취하여 수세시킨 후 45 ℃에서 5시간 동안 통풍 건조시켜, (트랜스)-3-(3-아미노시클로헥실)페놀을 8.58 g(수율; 65.8 %) 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δppm: 1.49-1.84(8H,m), 2.79-2.87(1H,m), 3.23(1H,br s), 6.58(1H,dd,J=1.22,7.93Hz), 6.67-6.68(2H,m), 7.07(1H,t,J=7.93Hz).
<참고예 22>
(트랜스)-3-(3-아미노시클로헥실)페놀(7.39 g)을 DMF(50 ㎖)에 용해시키고, 디-tert-부틸카르보네이트(8.43 g)의 DMF 용액(20 ㎖), 트리에틸아민(11.7 g)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 물로 3회, 포화 식염수로 1회 세정시킨 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류로 제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 분리 정제하여 (트랜스)-3-[3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노시클로헥실)]페놀을 10.1 g(수율; 89.5 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.47-1.96(17H,m), 2.63-2.71(1H,m), 3.99(1H,br s), 4.81(1H,br s), 6.65-6.78(3H,m), 7.15(1H,t,J=7.32Hz).
<참고예 23>
(트랜스)-3-[3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노시클로헥실)]페놀(10.1 g)을 아세톤(50 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(9.55 g), 브로모 아세트산에틸(5.76 g)을 첨가하여 3.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 후, 석출된 염을 여과로 분리시키고 용매를 감압 증류로 제거하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 분리 정제하여 에틸[3-(3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노시클로헥실)페녹시]]아세테이트를 12.8 g(수율; 98.4 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.30(3H,t,J=7.32Hz), 1.46-1.99(17H,m), 2.55-2.70(1H,m), 4.00(1H,br s), 4.27(2H,q,J=7.32Hz), 4.61(2H,s), 4.80(1H,br s), 6.71(1H,dd,J=2.44, 7.94Hz), 6.73-6.86(2H,m), 7.21(1H,t,J=7.94Hz).
<참고예 24>
에틸[3-[3-(N-tert-부톡시카르보닐아미노시클로헥실)]페녹시]]아세테이트(12.8 g)을 아세트산에틸(15 ㎖)에 용해시키고, 4규정 염화 수소-아세트산에틸 용액(25 ㎖)을 첨가하여 25시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응액에 물을 첨가한 후, 농암모니아수로 약알칼리성으로 만들고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정시킨 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압 증류로 제거하여 에틸 3-(3-아미노실록시헥실)페녹시아세테이트를 유상물로서 8.47 g(수율;89.7 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.30(3H,t,J=7.32Hz), 1.44-1.87(8H,m), 2.15(2H,br s), 2.94-2.98(1H,m), 3.36-3.39(1H,m), 4.27(2H,q,J=7.32Hz), 4.60(2H,s), 6.70(1H,dd,J=2.44, 7.94Hz), 6.82-6.88(2H,m), 7.20(1H,t,J=7.94Hz).
[α]D=-13.1°(c=1.09, MeOH).
(푸마르산염) 융점 148.0-149.5 ℃, [α]D=-10.3°(c=1.00, MeOH). 원소 분석치: C20H27NO7의 이론치: C; 61.06, H;6.92, N;3.56. 실측치: C;60.93, H;6.93, N;3.40.
<참고예 25>
아세토아세트산에틸(25.7 g)의 벤젠 용액(420 ㎖)에, 빙냉하에서 tert-부톡시칼륨을 첨가한 후, 4-메톡시페나실브로마이드(24.8 g)을 소량씩 첨가하여 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 냉각시킨 후, 5 % 수산화 나트륨, 정제수로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류로 제거하여 2-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소펜탄산 에틸에스테르를 26.2 g(수율; 87.0 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.29(3H,t,J=7.32Hz), 2.44(3H,s), 3.47(1H,dd,J=5.49, 18.3Hz), 3.67(1H,dd,J=8.54, 18.3Hz), 3.87(3H,s), 4.22(3H,m), 6.93(2H,d,J=8.55Hz), 7.96(2H,d,J=8.55Hz).
<참고예 26>
2-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]-4-옥소펜탄산 에틸에스테르(26.2 g)에, 1 % 수산화 칼륨 수용액을 1000 ㎖ 첨가하여 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 수산화 칼륨 수용액의 농도가 10 %가 되도록 수산화 칼륨을 추가(146 g의 수산화 칼륨을 물 200 ㎖에 용해시킨 것을 첨가함)하여 다시 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 방냉후, 아세트산에틸로 추출, 수세를 행하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류로 제거하여 얻은 조결정을 디에틸에테르로 세정하여 3-(4-메톡시페닐)-2-시클로펜텐-1-온을 11.4 g(수율; 64.4 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.56-2.59(2H,m), 3.01-3.04(2H,m), 3.87(3H,s), 6.48(1H,s), 6.96(2H,d,J=8.55Hz), 7.63(2H,d,J=8.55Hz).
<참고예 27>
3-(4-메톡시페닐)-2-시클로펜텐-1-온(11.2 g)을 에탄올에 용해시키고, 10 % 팔라듐-탄소(1.1 g)를 첨가하였다. 반응 용기를 수소 기체로 치환시킨 후, 상압 40 ℃에서 4시간 동안 수소 첨가를 행하였다. 반응후, 촉매를 여과로 분리시키고, 용매를 감압 증류로 제거하여 얻은 담황색 유상물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여 3-(4-메톡시페닐)시클로펜타논을 5.90 g(수율; 52.2 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.91-2.03(1H,m), 2.24-2.51(4H,m), 2.65(1H,dd,J=7.32, 17.7Hz), 3.34-3.40(1H,m), 3.80(3H,s), 6.88(2H,d,J=8.55Hz), 7.18(2H,d,J=8.55Hz).
<참고예 28>
3-(4-메톡시페닐)시클로펜타논(7.37 g)과 벤질아민(4.15 g)을 p-톨루엔술폰산(820 ㎎) 존재하에 딘스택 장치를 사용하여 생성되는 물을 제거하면서 벤젠(150 ㎖) 중에서 1.25시간 동안 가열 환류시켰다. 벤젠을 감압 증류로 제거한 후, 빙냉하에 메탄올(150 ㎖)에 용해시켜 수소화 붕소 나트륨(1.63 g)을 소량씩 첨가하여 실온에서 12.5 시간 동안 교반시켰다. 반응액을 농축시킨 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류로 제거하여 얻은 담황색 유상물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 N-벤질-N-[3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸]아민을 10.0 g(수율; 91.7 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.51-2.43(6H,m), 3.00-3.20(1H,m), 3.37-3.47(1H,m), 3.84-3.89(5H,m), 6.94(2H,d,J=7.94Hz), 7.24-7.44(7H,m).
<참고예 29>
N-벤질-N-[3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸]아민(10.0 g)을 에탄올(120 ㎖)에 용해시키고 1규정 염산을 55 ㎖ 첨가하여 40 ℃에서 3시간 교반시켰다. 반응액을 농축시켜 얻은 결정(염산염)을 아세트산(130 ㎖)에 용해시키, 10 % 팔라듐-탄소(1.3 g)를 첨가하였다. 반응 용기를 수소 기체로 치환시킨 후, 상압 80 ℃에서 5시간 동안 수소 첨가를 행하였다. 반응 후, 촉매를 여과로 분리시키고, 용매를 감압 증류로 제거하여 얻은 담황색 결정을 디에틸에테르로 세정하여 3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸아민 염산염을 4.55 g(99.8 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: (시스, 트랜스 혼합물)1.59-1.62(1H,m), 1.81-2.26(10H,m), 2.50-2.55(1H,m), 2.85-3.05(1H,m), 3.30-3.50(1H,m), 3.70-3.80(8H,m), 6.75(4H,d,J=7.94Hz), 7.05(2H,d,J=7.94Hz), 7.15(2H,d,J=7.94Hz).
<참고예 30>
3-(4-메톡시페닐)시클로펜타논(8.51 g), 메톡시메틸트리페닐포스포늄클로라이드(16.9 g)을 테트라히드로푸란(200 ㎖)에 용해시켰다. 내온을 10 ℃ 이하로 유지하면서 tert-부톡시칼륨(6.70 g)을 소량씩 첨가한 후, 실온에서 2.5 시간 교반시켰다. 반응액을 물에 넣어 아세트산에틸로 추출하고 수세시켰다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압 증류로 제거하여 얻은 갈색 유상물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하여 1-메톡시-4-(3-메톡시메틸렌시클로펜틸)벤젠을 4.73 g(수율; 48.4 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: (E체 Z체 혼합물)1.55-1.76(1H,m), 2.04-2.83(5H,m), 2.94-3.10(1H,m), 3.58(3H,s), 3.78(3H,s), 5.93-5.95(1H,m), 6.84(2H,d,J=8.55Hz), 7.16(1H,d,J=8.55Hz), 7.17(1H,d,J=8.55Hz).
<참고예 31>
1-메톡시-4-(3-메톡시메틸렌시클로펜틸)벤젠(4.73 g)을 아세트산 에틸(100 ㎖)에 용해시키고, 4 규정 염화 수소-아세트산에틸 용액(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3분간 교반시켰다. 반응액을 포화 중조수, 정제수로 세정시킨 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시고 용매를 감압 증류로 제거하여 3-(4-메톡시페닐)시클로펜탄카르보알데히드를 4.30 g(97.3 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: (시스, 트랜스 혼합물)1.56-2.43(12H,m), 2.94-3.12(4H,m), 3.79(6H,s), 6.85(4H,d,J=8.55Hz), 7.15(2H,d,J=8.55Hz), 7.17(2H,d,J=8.55Hz), 9.69(1H,s), 9.70(1H,s).
<참고예 32>
3-(4-메톡시페닐)시클로펜탄카르보알데히드(4.30 g)와 벤질아민(2.49 g)을 p-톨루엔술폰산(452 ㎎) 존재하에 벤젠(100 ㎖) 중에서 딘스택 장치를 사용하여 생성되는 물을 제거하면서 3시간 동안 가열 환류시켰다. 벤젠을 감압 증류로 제거한 후, 빙냉하에서 메탄올(100 ㎖)에 용해시키고 수소화 붕소 나트륨(890 ㎎)을 소량씩 첨가하여 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응액을 농축시킨 후, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류로 제거하여 얻은 담황색 유상물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1→1:1→1:2)로 정제하여 N-벤질-3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸메틸아민을 5.60 g(수율; 96.1 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: (시스, 트랜스 혼합물)1.21-2.34(7H,m), 2.58-2.64(2H,m), 2.98-3.01(1H,m), 3.75(3H,s), 3.79(2H,s), 6.81(2H,d,J=7.94Hz), 7.12(2H,d,J=7.94Hz), 7.24-7.32(5H,m).
유리체의 N-벤질-N-[3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸메틸]아민(5.60 g)을 아세트산에틸(100 ㎖)에 용해시키고, 4규정 염화 수소-아세트산에틸 용액(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반시켰다. 석출된 결정을 여과시켜 취하고 바람으로 건조시켜 N-벤질-N-[3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸메틸]아민 염산염 6.30 g(수율; 정량적)을 얻었다.
<참고예 33>
N-벤질-N-[3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸메틸]아민 염산염(6.30 g)을 아세트산(130 ㎖)에 용해시키고, 10 % 팔라듐-탄소(1.1 g)를 첨가하였다. 반응 용기를 수소 기체로 치환시킨 후, 상압 80 ℃에서 2시간 동안 수소 첨가를 행하였다. 반응 후, 촉매를 여과로 분리시키고, 용매를 감압 증류로 제거하여 얻은 담황색 결정을 디에틸에테르로 세정하여 3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸메틸아민 염산염을 4.31 g(94.0 %) 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δppm: (시스, 트랜스 혼합물)1.19-2.49(7H,m), 2.94-3.10(3H,m), 3.76(3H,s), 6.83(2H,d,J=8.55Hz), 7.16(2H,d,J=8.55Hz).
<참고예 34>
2-시클로펜텐-1-온(25.9 g)과 염화 셀륨 7 수화물(118 g)을 메탄올(400 ㎖)에 용해시켰다. 빙냉하에 수소화 붕소 나트륨(12.6 g)을 소량씩 첨가한 후, 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 반응액을 빙수에 넣어 에테르로 추출한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류로 제거하여 2-시클로펜텐-1-올을 7.10 g(26.7 %) 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δppm: 1.56-1.73(2H,m), 2.18-2.35(2H,m), 2.45-2.56(1H,m), 5.82-5.85(1H,m), 5.98-6.00(1H,m).
<참고예 35>
아르곤 기류하에 아세트산 팔라듐(1.21 g), 아세트산 칼륨(31.7 g), n-테트라부틸암모늄클로라이드(31.2 g)을 아세토니트릴(100 ㎖)에 용해시켰다. 2-시클로펜텐-1-올(9.03 g)의 아세토니트릴(80 ㎖) 용액, 4-요오드벤조산 에틸에스테르(59.3 g)의 아세토니트릴(70 ㎖) 용액을 순차 첨가하여 60 ℃에서 28시간 교반시켰다. 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 셀라이트로 여과시키고, 디에틸에테르로 추출하고 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류로 제거하여 얻은 유상물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하여 4-(3-옥소시클로펜틸)벤조산에틸에스테르를 7.29 g(수율; 29.3 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.39(3H,t,J=7.32Hz), 1.91-2.06(1H,m), 2.23-2.51(4H,m), 2.67(1H,dd,J=7.33, 17.7Hz), 3.41-3.50(1H,m), 4.36(2H,q,J=7.32Hz), 7.33(2H,d,J=8.55Hz), 8.02(2H,d,J=8.55Hz).
<참고예 36>
참고예 25 내지 27의 방법에 따라 아세토아세트산에틸과 3-메톡시페나실브로마이드로부터 3-(3-메톡시페닐)시클로펜타논을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.90-2.06(1H,m), 2.22-2.51(4H,m), 2.66(1H,dd,J=7.32, 18.3Hz), 3.33-3.46(1H,m), 3.81(3H,s), 6.78-6.86(3H,m), 7.26(1H,m).
참고예 28 내지 29의 방법에 따라 하기 화합물을 얻었다.
<참고예 37>
N-벤질-N-[3-(3-메톡시페닐)시클로펜틸]아민
1H-NMR(CDCl3)δppm: (시스, 트랜스 혼합물)1.42-2.16(13H,m), 2.30-2.40(1H,m), 2.92-3.05(1H,m), 3.19-3.36(3H,m), 3.74(6H,s), 3.77(4H,s), 6.69-6.85(6H,m), 7.15-7.31(12H,m).
<참고예 38>
3-(3-메톡시페닐)시클로펜틸아민 염산염
1H-NMR(CD3OD)δppm: (시스, 트랜스 혼합물)1.70-2.37(11H,m), 2.48-2.58(1H,m), 3.00-3.20(1H,m), 3.31-3.38(1H,m), 3.71-3.85(4H,m), 6.74-6.88(6H,m), 7.20(2H,t,J=7.94Hz).
<실시예 1>
(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시-N-[3-(3-메톡시페닐)시클로헥실]아세타미드: 부분 입체 이성질체 A(트랜스-H) 및 부분 입체 이성질체 B(트랜스-L) (트랜스)-3-(3-메톡시페닐)시클로헥실아민 염산염(5.40 g)의 염화 메틸렌 용액에 (R)-(-)-m-클로로만델산(4.17 g), BOP 시약(9.88 g), 트리에틸아민(6.78 g)을 첨가하여 밤새 교반시켰다.
반응액에 포화 식염수를 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 아세트산에틸로 추출하여 1 % 염산 수용액, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정시켜 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류로 제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 분리 정제하고, 부분 입체 이성질체 혼합물로서 (2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시-N-[3-(3-메톡시페닐)시클로헥실]아세타미드를 5.71 g(수율; 68.4 %) 얻었다. 또한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)를 반복하여 행하여 2종의 부분 입체 이성질체를 분리시킬 수 있었다. 앞서 용출된 분획에서 부분 입체 이성질체 A(트랜스-H), 나중에 용출된 분획에서는 부분 입체 이성질체 B(트랜스-L)를 얻었다.
부분 입체 이성질체 A(트랜스-H) 1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.45-2.00(8H,m), 2.40-2.49(1H,m), 3.79(3H,s), 4.20-4.26(1H,m), 5.01(1H,s), 6.60-6.75(4H,m), 7.17-7.31(4H,m), 7.44(1H,s). 부분 입체 이성질체 B(트랜스-L) 1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.34-1.96(8H,m), 2.49-2.64(1H.m), 3.79(3H,s), 4.18-4.29(1H,m), 5.02(1H,s), 6.64-6.77(4H,m), 7.18-7.31(4H,m), 7.45(1H,s).
<실시예 2>
(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시-N-[3-(3-메톡시페닐)시클로헥실]아세타미드: 부분 입체 이성질체 C(시스-H) 및 부분 입체 이성질체 D(시스-L)
실시예 1의 방법에 따라 (시스)-3-(3-메톡시페닐)시클로헥실아민 염산염과 (R)-(-)-m-클로로만델산으로부터 부분 입체 이성질체 C(시스-H) 및 부분 입체 이성질체 D(시스-L)를 얻었다.
부분 입체 이성질체 C(시스-H) 1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.00-1.62(4H,m), 1.70-2.18(4H,m), 2.53-2.74(1H,m), 3.79(3H,s), 4.00-4.25(1H,m), 4.94(1H,s), 6.23(1H,br s), 6.70-6.78(3H,m), 7.20-7.38(4H,m), 7.40(1H,s). 부분 입체 이성질체 D(시스-L) 1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.05-2.11(8H,m), 2.55-2.65(1H.m), 3.78(3H,s), 3.70-4.02(1H,m), 4.93(1H,s), 6.31(1H,d,아미드NH), 6.70-6.78(3H,m), 7.16-7.27(4H,m), 7.38(1H,s).
<실시예 3>
실시예 1에서 얻은 부분 입체 이성질체 A ((2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시-N-[3-(3-메톡시페닐)시클로헥실]아세타미드)(2.79 g)의 무수 테트라히드로푸란(85 ㎖) 용액에 2M 보란-디메틸설파이드 착체의 테트라히드로푸란 용액(11.5 ㎖)을 실온에서 적하하여 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액에 메탄올(10 ㎖)을 첨가하여 반응을 정지시키고, 30분간 교반시킨 후, 4규정 염화 수소-아세트산에틸 용액(5 ㎖)을 첨가하여 다시 30분간 교반시켰다.
용매를 감압 농축시킨 후, 아세트산에틸에 용해시켜 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정시킨 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류로 제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 분리 정제하여 (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(트랜스-H)을 2.15 g(수율; 79.9 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.41-1.95(8H,m), 2.50-3.08(4H,m), 3.80(3H,s), 4.66(1H,dd,J=3.05, 9.16Hz), 6.70-6.85(3H,m), 7.18-7.28(4H,m), 7.39(1H,s).
원소 분석치: C21H26ClNO2의 이론치: C; 70.08, H; 7.28, N; 3.89. 실측치: C; 69.87, H; 7.33, H; 3.81. 융점 60-62 ℃.
[α]D=-29.5°(c=1.01, CH3OH).
유리 염기 320 ㎎을 디에틸에테르(10 ㎖)에 용해시키고, 4 규정 염화 수소-아세트산에틸 용액(5 ㎖)을 첨가하여 1.5 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 증류로 제거하여 (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올 염산염을 무색 결정으로서 175 ㎎(수율; 49.7 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.48-2.20(7H,m), 2.25-2.46(1H,m), 2.85-3.10(1H,m), 3.20-3.60(3H,m), 3.73(3H,s), 5.40(1H,d,J=9.77Hz), 5.70(1H,br s), 6.62(1H,dd,J=2.44, 7.93Hz), 6.77(1H,dd,J=2.44, 7.93Hz), 7.02-7.24(4H,m), 7.35(1H,s), 8.17(1H,br s), 10.2(1H,br s).
원소 분석치: C21H27Cl2NO2의 이론치: C; 63.64, H; 6.87, N; 3.53. 실측치: C; 63.73, H; 7.04, H; 3.48. 융점 158-159 ℃, [α]D=-45.2°(c=1.00, CH3OH).
실시예 3의 방법에 따라 실시예 4 내지 6의 화합물을 합성하였다.
<실시예 4>
실시예 1에서 얻은 부분 입체 이성질체 B로부터 (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(트랜스-L)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.37-2.12(8H,m), 2.60-3.08(4H,m), 3.80(3H,s), 4.65(1H,dd,J=3.66, 9.16Hz), 6.70-6.83(3H,m), 7.18-7.25(4H,m), 7.39(1H,s).
<실시예 5>
실시예 2에서 얻은 부분 입체 이성질체 C로부터 (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(시스-H)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.92-1.52(4H,m), 1.76-2.14(4H,m), 2.46-2.69(3H,m), 3.01(1H,dd,J=3.66, 12.2Hz), 3.80(3H,s), 4.60(1H,dd,J=3.66, 9.16Hz), 6.68-6.84(3H,m), 7.14-7.30(4H,m), 7.37(1H,s).
<실시예 6>
실시예 2에서 얻은 부분 입체 이성질체 D로부터 (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(시스-L)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.99-1.53(4H,m), 1.77-2.16(4H,m), 2.45-2.70(3H,m), 3.00(1H,dd,J=3.66, 12.2Hz), 3.80(3H,s), 4.61(1H,dd,J=3.66, 8.55Hz), 6.69-6.81(3H,m), 7.16-7.28(4H,m), 7.37(1H,s).
<실시예 7>
실시예 3에서 얻은 (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(트랜스-H)(2.21 g)의 염화 메틸렌 용액(100 ㎖)을 -10 ℃로 냉각시켰다. 여기에 1M 3불화 붕소의 염화 메틸렌 용액을 천천히 적하한 후, 서서히 실온까지 승온시키면서 2시간 동안 교반시켰다. 반응액을 빙냉하 탄산 수소 나트륨 수용액에 소량씩 부어 반응을 정지시키고, 5:1의 클로로포름: 에탄올 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정시킨 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류로 제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름 내지 클로로포름:에탄올=20:1)로 분리 정제하여 (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-히드록시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(트랜스-H)을 1.72 g(수율; 81.1 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.35-1.96(8H,m), 2.60-3.03(4H,m), 4.73(1H,dd,J=3.66, 9.16Hz), 6.59-6.79(3H,m), 7.07-7.28(4H,m), 7.35(1H,s).
실시예 7의 방법에 따라 실시예 8 내지 10의 화합물을 합성하였다.
<실시예 8>
실시예 4에서 얻은 트랜스-L로부터 (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-히드록시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(트랜스-L)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.40-1.90(8H,m), 2.61-3.00(4H,m), 4.74(1H,dd,J=3.05, 9.15Hz), 6.64-6.74(3H,m), 7.10-7.25(4H,m), 7.32(1H,s).
<실시예 9>
실시예 5에서 얻은 시스-H로부터 (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-히드록시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(시스-H)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.01-1.49(4H,m), 1.75-2.13(4H,m), 2.44-2.74(3H,m), 2.96(1H,dd,J=3.66, 12.2Hz), 4.68(1H,dd,J=3.66, 9.16Hz), 6.61-6.76(3H,m), 7.10-7.28(4H,m), 7.34(1H,s).
<실시예 10>
실시예 6에서 얻은 시스-L로부터 (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-히드록시페닐)시클로헥실아미노]에탄올 염산염 (시스-L)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm: 1.30-2.60(9H,m), 2.85-3.30(3H,m), 5.14-5.22(1H,m), 6.65-6.71(3H,m), 7.08-7.16(1H,m), 7.28(3H,t), 7.36(1H,s), 7.44(1H,s).
<실시예 11>
(1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올 염산염(트랜스-H)
(Boc화)
실시예 7에서 얻은 (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-히드록시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(1.50 g)의 디메틸포름아미드(30 ㎖) 용액에 1M 디-tert-부틸카르보네이트의 디메틸포름아미드 용액(4.35 ㎖), 트리에틸아민(1.32 g)을 첨가하여 밤새 교반시켰다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 3회, 포화 식염수로 1회 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류로 제거하여 얻어지는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=4:1)로 분리 정제하여 (2R)-3-[3-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시-N-tert-부톡시카르보닐]에틸아미노]시클로헥실]페놀(트랜스-H)을 1.28 g(수율; 66.4 %) 얻었다.
(알킬화)
(2R)-3-[3-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시-N-tert-부톡시카르보닐]에틸아미노]시클로헥실]페놀(1.28 g)의 아세톤(50 ㎖) 용액에 무수 탄산 칼륨(1.99 g), 브로모 아세트산에틸(965 ㎎)을 첨가하여 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 후, 석출된 염을 여과로 분리시키고 용매를 감압 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1 내지 1:1)로 분리 정제하여 (2R)-에틸[3-[3-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시-N-tert-부톡시카르보닐]에틸아미노]시클로헥실페녹시]아세테이트(트랜스-H)를 1.49 g(수율; 97.4 %) 얻었다.
(탈Boc화)
(2R)-에틸[3-[3-[[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시-N-tert-부톡시카르보닐]에틸아미노]시클로헥실]페녹시]아세테이트(1.49 g)를 아세트산에틸(5 ㎖)에 용해시킨 후, 4규정 염화 수소-아세트산 에틸 용액(20 ㎖)을 첨가하여 2.5 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응액을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 약알칼리성으로 만들고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정시킨 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류로 제거한 후, 디에틸에테르(5 ㎖), 아세트산에틸(5 ㎖)에 용해시켜 4규정 염화 수소-아세트산에틸 용액(10 ㎖)을 첨가하여 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응액을 감압 농축시켜 얻어지는 조결정을 이소프로필에테르로 세정시켜 (1R)-1-[3-클로로페닐)-2-[3-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올 염산염(트랜스-H)을 1.05 g(수율; 79.9 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm(유리체): 1.30(3H,t,J=7.32Hz), 1.37-1.98(8H,m), 2.61-3.11(6H,m), 4.27(2H,q,J=7.32Hz), 4.60(2H,s), 4.71(1H,dd,J=3.66, 9.16Hz), 6.67-6.72(1H,m), 6.81-6.87(2H,m), 7.20-7.26(4H,m), 7.40(1H,s).
원소 분석치: C24H31Cl2NO4의 이론치: C; 61.54, H; 6.67, N; 2.29. 실측치: C; 61.34, H; 6.68, N; 2.72. 융점 137-138 ℃, [α]D=-29.1°(c=1.01, CHCl3).
실시예 11의 방법에 따라 실시예 12 내지 14의 화합물을 합성하였다.
<실시예 12> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(트랜스-L)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.29(3H,t,J=6.70Hz), 1.36-1.97(8H,m), 2.59-3.02(6H,m), 4.27(2H,q,J=6.70Hz), 4.60(2H,s), 4.67(1H,dd,J=3.66, 9.16Hz), 6.65-6.72(1H,m), 6.80-6.86(2H,m), 7.10-7.27(4H,m), 7.38(1H,s).
<실시예 13> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(시스-H)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.98-1.47(4H,m), 1.28(3H,t,J=7.30Hz), 1.80-2.13(4H,m), 2.45-3.00(6H,m), 4.26(2H,q,J=7.30Hz), 4.59(2H,s), 4.58-4.68(1H,m), 6.69-6.83(3H,m), 7.15-7.28(4H,m), 7.36(1H,s).
<실시예 14> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(시스-L)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.98-1.51(4H,m), 1.30(3H,t,J=7.30Hz), 1.78-2.18(4H,m), 2.43-3.01(6H,m), 4.27(2H,q,J=7.30Hz), 4.60(2H,s), 4.58-4.68(1H,m), 6.68-6.80(2H,m), 6.83(1H,d,J=7.30Hz), 7.17-7.26(4H,m), 7.36(1H,s).
<실시예 15> (2R)-[3-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로헥실]페녹시]아세트산 나트륨염(트랜스-H)
실시예 11에서 얻은 트랜스-H체, (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(유리 염기)(527 ㎎)의 메탄올(15 ㎖) 용액에 1규정 수산화 나트륨 용액(1.16 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반시켰다. 반응액을 감압 농축시킨 후 (톨루엔으로 공비를 반복함), 디에틸에테르로 세정하여 (2R)-[3-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로헥실]페녹시]아세트산 나트륨염(트랜스-H)을 담황색의 분말로서 351 ㎎(수율; 67.5 %) 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δppm: 1.47-1.98(8H,m), 2.68-2.88(3H,m), 3.00(1H,br s), 4.37(2H,s), 4.75-4.77(1H,m), 6.68-6.84(3H,m), 7.10-7.38(4H,m), 7.42(1H,s).
실시예 1 내지 15에 따라 하기 화합물을 합성하였다.
<실시예 16> (2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시-N-[3-(4-메톡시페닐)시클로헥실]아세타미드(트랜스-H)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.34-1.96(8H,m), 2.31-2.43(1H,m), 3.75(1H,d,J=4.27Hz), 3.78(3H,s), 4.23-4.26(1H,m), 5.03(1H,d,J=4.27Hz), 6.47(1H,br d,J=7.32Hz), 6.82(2H,d,J=8.55Hz), 7.03(2H,d,J=8.55Hz), 7.32-7.33(3H,m), 7.45(1H,s).
<실시예 17> (2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시-N-[3-(4-메톡시페닐)시클로헥실]아세타미드(트랜스-L)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.31-1.96(8H,m), 2.50-2.61(1H,m), 3.70-3.71(1H,m), 3.78(3H,s), 4.22-4.27(1H,m), 5.03(1H,d,J=3.66Hz), 6.60(1H,br d,J=7.32Hz), 6.83(2H,d,J=8.55Hz), 7.08(2H,d,J=8.55Hz), 7.31-7.32(3H,m), 7.46(1H,s).
<실시예 18> (2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시-N-[3-(4-메톡시페닐)시클로헥실]아세타미드(시스-H)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.09-1.57(4H,m), 1.77-2.10(4H,m), 2.54-2.63(1H,m), 3.62(1H,d,J=4.27Hz), 3.78(3H,s), 3.81-3.97(1H,m), 4.96(1H,d,J=3.66Hz), 6.01(1H,br d,J=7.94Hz), 6.82(2H,d,J=8.55Hz), 7.08(2H,d,J=8.55Hz), 7.27-7.28(3H,m), 7.39(1H,s).
<실시예 19> (2R)-2-(3-클로로페닐)-2-히드록시-N-[3-(4-메톡시페닐)시클로헥실]아세타미드(시스-L)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.06-1.60(4H,m), 1.79-2.14(4H,m), 2.54-2.66(1H,m), 3.54-3.56(1H,m), 3.78(3H,s), 3.81-3.98(1H,m), 4.97(1H,d,J=3.66Hz), 6.07(1H,br d,J=3.05Hz), 6.82(2H,d,J=8.55Hz), 7.09(2H,d,J=8.55Hz), 7.27-7.28(3H,m), 7.39(1H,s).
<실시예 20> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(4-메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(트랜스-H)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.37-1.91(8H,m), 2.62(1H,dd,J=8.55, 12.2Hz), 2.77-2.90(1H,m), 2.96(1H,dd,J=3.66, 12.2Hz), 3.02-3.05(1H,m), 3.79(3H,s), 4.64(1H,dd,J=3.66, 8.55Hz), 6.84(2H,d,J=9.16Hz), 7.14(2H,d,J=9.16Hz), 7.25-7.26(3H,m), 7.40(1H,s).
<실시예 21> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(4-메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(트랜스-L)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.36-1.93(8H,m), 2.62(1H,dd,J=8.55, 12.2Hz), 2.73-2.87(1H,m), 2.97(1H,dd,J=3.66, 12.2Hz), 3.02-3.05(1H,m), 3.79(3H,s), 4.65(1H,dd,J=3.66, 8.55Hz), 6.85(2H,d,J=8.55Hz), 7.13(2H,d,J=8.55Hz), 7.25-7.26(3H,m), 7.40(1H,s).
<실시예 22> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(4-메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(시스-H)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 0.98-1.51(4H,m), 1.79-2.16(4H,m), 2.46-2.70(3H,m), 3.02(1H,dd,J=3.66, 12.2Hz), 3.79(3H,s), 4.61(1H,dd,J=3.66, 8.55Hz), 6.84(2H,d,J=8.55Hz), 7.11(2H,d,J=8.55Hz), 7.23-7.25(3H,m), 7.37(1H,s).
<실시예 23> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(4-메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(시스-L)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.00-1.51(4H,m), 1.78-2.17(4H,m), 2.44-2.71(3H,m), 3.00(1H,dd,J=3.66, 12.2Hz), 3.79(3H,s), 4.61(1H,dd,J=3.66, 8.54Hz), 6.84(2H,d,J=8.55Hz), 7.12(2H,d,J=8.55Hz), 7.21-7.25(3H,m), 7.37(1H,s).
<실시예 24> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(4-히드록시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(트랜스-H)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.37-1.91(8H,m), 2.66(1H,dd,J=9.16, 12.2Hz), 2.74-2.88(1H,m), 2.94(1H,dd,J=3.66, 12.2Hz), 3.00-3.07(1H,m), 3.30(3H,br s), 4.68(1H,dd,J=3.66, 9.16Hz), 6.75(2H,d,J=8.55Hz), 7.06(2H,d,J=8.55Hz), 7.23-7.25(3H,m), 7.39(1H,s).
<실시예 25> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(4-히드록시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(트랜스-L)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.36-1.93(8H,m), 2.65(1H,dd,J=8.55, 12.2Hz), 2.71-2.84(1H,m), 2.96(1H,dd,J=3.66, 12.2Hz), 3.00-3.06(1H,m), 3.30(3H,br s), 4.67(1H,dd,J=3.66, 8.55Hz), 6.75(2H,d,J=8.55Hz), 7.06(2H,d,J=8.55Hz), 7.23-7.25(3H,m), 7.38(1H,s).
<실시예 26> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(4-히드록시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(시스-H)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.04-1.51(4H,m), 1.69-2.10(4H,m), 2.33-3.02(4H,m), 3.90(3H,br s), 4.79(1H,dd,J=2.44, 9.16Hz), 6.73(2H,d,J=8.54Hz), 6.93(2H,d,J=8.54Hz), 7.13-7.23(3H,m), 7.34(1H,s).
<실시예 27> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(4-히드록시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(시스-L)
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm: 1.00-1.54(4H,m), 1.76-2.14(4H,m), 2.40-2.96(4H,m), 4.66-4.75(1H,m), 6.74-6.77(2H,m), 7.00-7.05(2H,m), 7.25(3H,br s), 7.37(1H,s).
<실시예 28> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(4-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올 염산염(트랜스-H)
1H-NMR(CD3OD)δppm: 1.27(3H,t,J=7.32Hz), 1.68-1.96(6H,m), 2.00-2.24(2H,m), 2.96-3.06(1H,m), 3.10(1H,dd,J=10.4, 12.8Hz), 3.25-3.26(1H,m), 3.50-3.59(1H,m), 4.23(2H,q,J=7.32Hz), 4.66(2H,s), 5.00(1H,dd,J=3.05, 10.4Hz), 6.88(2H,d,J=9.16Hz), 7.23(2H,d,J=9.16Hz), 7.33-7.39(3H,m), 7.50(1H,s).
<실시예 29> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(4-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올 염산염(트랜스-L)
1H-NMR(CD3OD)δppm: 1.27(3H,t,J=7.32Hz), 1.68-1.95(6H,m), 2.03-2.23(2H,m), 2.95-3.05(1H,m), 3.10(1H,dd,J=10.4, 12.2Hz), 3.22-3.30(1H,m), 3.49-3.58(1H,m), 4.23(2H,q,J=7.32Hz), 4.66(2H,s), 4.98(1H,dd,J=3.05, 10.4Hz), 6.88(2H,d,J=8.55Hz), 7.23(2H,d,J=8.55Hz), 7.33-7.39(3H,m), 7.50(1H,s).
<실시예 30> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(4-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(시스-H)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.10-1.50(4H,m), 1.32(3H,t,J=6.72Hz), 1.76-2.22(4H,m), 2.41-2.58(1H,m), 2.67-2.83(2H,m), 2.83-3.20(3H,m), 4.27(2H,q,J=6.72Hz), 4.58(2H,s), 4.81(1H,dd,J=3.06, 9.16Hz), 6.82(2H,d,J=8.55Hz), 7.09(2H,d,J=8.55Hz), 7.20-7.30(3H,m), 7.38(1H,s).
<실시예 31> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(4-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(시스-L)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.05-1.53(4H,m), 1.30(3H,t,J=7.33Hz), 1.77-2.75(9H,m), 2.99-3.08(1H,m), 4.27(2H,q,J=7.33Hz), 4.59(2H,s), 4.70(1H,dd,J=3.05, 9.15Hz), 6.83(2H,d,J=6.72Hz), 7.11(2H,d,J=6.72Hz), 7.18-7.30(3H,m), 7.37(1H,s).
<실시예 32> (2R)-(4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로헥실]페녹시)아세트산 나트륨염(트랜스-H)
<실시예 33> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(2-메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(트랜스-H)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.39-2.06(8H,m), 2.55-2.75(1H,m), 2.98-3.15(2H,m), 3.25-3.45(1H,m), 3.82(3H,s), 4.61-4.78(1H,m), 6.80-7.01(2H,m), 7.13-7.38(5H,m), 7.42(1H,s).
<실시예 34> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(2-메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(트랜스-L)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.40-2.08(8H,m), 2.60-2.80(1H,m), 2.94-3.16(2H,m), 3.24-3.43(1H,m), 3.82(3H,s), 4.61-4.78(1H,m), 6.80-7.03(2H,m), 7.11-7.36(5H,m), 7.42(1H,s).
<실시예 35> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(2-메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올 염산염(시스-H)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.33-1.50(2H,m), 1.57-1.98(6H,m), 2.22-2.41(2H,m), 2.88-3.34(4H,m), 3.78(3H,s), 5.36(1H, 유사 d), 6.74-6.84(2H,m), 7.05-7.29(5H,m), 7.42(1H,s), 8.56(1H,br s), 10.02(1H,br s).
<실시예 36> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(2-메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올 염산염(시스-L)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.40-1.71(4H,m), 1.80-1.91(1H,m), 1.96-2.08(1H,m), 2.20-2.35(1H,m), 2.90-3.31(4H,m), 3.82(3H,s), 5.20(1H,dd,J=10.38, 2.44Hz), 6.83-6.96(2H,m), 7.13-7.33(5H,m), 7.44(1H,s).
<실시예 37> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(2-히드록시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(트랜스-H)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.40-2.10(9H,m), 2.78(1H,dd,J=12.21,9.16Hz), 2.91(1H,dd,J=12.21, 3.05Hz), 3.03-3.11(1H,m), 3.20-3.35(1H,m), 4.80(1H,dd,J=9.16, 3.66Hz), 6.68-6.75(1H,m), 6.80-6.91(1H,m), 7.00-7.28(5H,m), 7.35(1H,s).
<실시예 38> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(2-히드록시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(트랜스-L)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.40-2.10(8H,m), 2.69-3.10(4H,m), 2.75(1H,dd,J=12.21,9.77Hz), 2.88(1H,dd,J=15.29, 3.66Hz), 3.15-3.33(1H,m), 4.72(1H,dd,J=9.46, 3.66Hz), 6.79(1H,dd,J=7.93, 1.22Hz), 6.83-6.90(1H,m), 7.04(1H,dd,J=7.93, 1.83Hz), 7.10-7.18(1H,m), 7.20-7.33(3H,m), 7.39(1H,s).
<실시예 39> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(2-히드록시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(시스-H)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.09-1.54(4H,m), 1.75-2.20(4H,m), 2.64-3.05(4H,m), 4.74(1H,dd,J=9.63, 3.66Hz), 6.73-6.88(2H,m), 6.98-7.05(1H,m), 7.09-7.16(1H,m), 7.20-7.30(3H,m), 7.37(1H,s).
<실시예 40> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(2-히드록시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(시스-L)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.20-1.53(4H,m), 1.64-1.93(2H,m), 2.00-2.14(1H,m), 2.23-2.36(1H,m), 2.70-3.14(4H,m), 5.14(1H,유사 d), 6.73-6.88(2H,m), 6.93-7.03(2H,m), 7.13-7.26(3H,m), 7.38(1H,s).
<실시예 41> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(2-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(트랜스-H)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.25(3H,t,J=7.32Hz), 1.57-1.83(4H,m), 1.93-2.25(3H,m), 2.40-2.55(1H,m), 2.87-3.00(1H,m), 3.43-3.73(3H,m), 4.07-4.23(2H,m), 4.53(1H,d,J=16.48Hz), 4.84(1H,d,J=16.48Hz), 5.59(1H,유사 d), 5.94(1H,br s), 6.63(1H,d,J=7.93Hz), 6.91(1H,t,J=7.32Hz), 7.03-7.33(5H,m), 7.45(1H,s), 8.42(1H,br s), 9.84(1H,br s).
[α]D=-13.5°(c=0.30, CHCl3)
<실시예 42> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(2-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(트랜스-L)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.27(3H,t,J=7.32Hz), 1.57-2.55(8H,m), 3.18-3.63(4H,m), 4.18(2H,q,J=7.32Hz), 4.64(1H,d,J=16.48Hz), 4.81(1H,d,J=16.48Hz), 5.56(1H,br s), 6.00(1H,br s), 6.66(1H,d,J=7.93Hz), 6.93(1H,t,J=7.93Hz), 7.07-7.35(5H,m), 7.46(1H,s), 8.02(1H,br s), 10.28(1H,br s).
[α]D=-6.8°(c=0.31, CHCl3)
<실시예 43> (1R)-(3-클로로페닐)-2-[3-(2-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올 염산염(시스-H)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.00-1.60(4H,m), 1.28(3H,t,J=7.32Hz), 1.80-2.25(4H,m), 2.40-2.80(2H,m), 2.96-3.18(2H,m), 4.24(2H,q,J=7.32Hz), 4.56-4.73(3H,m), 6.65-6.76(1H,m), 6.90-7.00(1H,m), 7.08-7.33(5H,m), 7.37(1H,s).
[α]D=-24.5°(c=0.25, CHCl3)
<실시예 44> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(2-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올 염산염(시스-L)
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.24(3H,t,J=7.32Hz), 1.38-2.00(6H,m), 2.27-2.50(2H,m), 2.97-3.37(4H,m), 4.05-4.23(2H,m), 4.58(2H,s), 5.38(1H,m), 5.57(1H,br s), 6.67(1H,d,J=7.93Hz), 6.89(1H,t,J=7.93Hz), 7.05-7.30(5H,m), 7.43(1H,s), 8.52(1H,br s), 10.02(1H,br s).
[α]D=+9.4°(c=0.11, CHCl3)
<실시예 45> (2R)-(2-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로헥실]페녹시)아세트산나트륨염(트랜스-H)
1H-NMR(CD3OD)δppm: 1.10-1.64(4H,m), 1.75-2.20(4H,m), 2.72-3.00(3H,m), 3.24(1H,m), 4.39(2H,s), 4.43(1H,dd,J=9.76,3.66Hz), 6.74-6.90(2H,m), 7.00-7.36(5H,m), 7.41(1H,s).
<실시예 46>
실시예 11에서 얻은 트랜스-H체 (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(염산염)(220 ㎎)의 에탄올(10 ㎖) 용액에 1규정 수산화 나트륨 용액(2.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반시켰다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 물(2 ㎖)을 첨가하여 빙냉 교반하에 1규정 염산 수용액(2.03 ㎖)을 첨가한 후 석출된 결정을 여과로 분리시키고 건조시킴으로써 (2R)-(3-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로헥실]페녹시)아세트산(트랜스-H)을 백색의 결정성 분말로서 153 ㎎(수율; 81 %) 얻었다.
<실시예 47>
실시예 28에서 얻은 (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(4-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올 염산염(트랜스-H)(100 ㎎)에 2-메톡시에틸아민(320 ㎎)을 첨가하고 실온에서 71시간 교반시켰다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 분리 정제하여 (2R)-2-[4-[3-[2-(3-클로로페닐]-2-히드록시에틸아미노]시클로헥실]페녹시]-N-(2-메톡시에틸)아세타미드를 97 ㎎(수율; 90 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.36-1.90(8H,m), 2.58(2H,br s), 2.64(1H,dd,J=9.16,12.2Hz), 2.78-2.90(1H,m), 2.93(1H,dd,J=3.66, 12.2Hz), 2.99-3.13(1H,m), 3.36(3H,s), 3.42-3.58(4H,m), 4.66(2H,s), 4.46(1H,dd,J=3.66,9.16Hz), 6.85(2H,d,J=8.55Hz), 6.97(1H,br s), 7.15(2H,d,J=8.55Hz), 7.23-7.27(3H,m), 7.40(1H,s).
<실시예 48>
실시예 47의 방법에 따라 실시예 28의 화합물과 에틸아민으로부터 (2R)-2-[4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로헥실]페녹시]-N-에틸아세타미드를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.19(3H,t,J=7.32Hz), 1.39-2.16(8H,m), 2.78(1H,dd,J=9.77,12.2Hz), 2.96-3.15(1H,m), 3.24(1H,br s), 3.40(2H,q,J=7.32Hz), 4.40(2H,s), 4.47(1H,br s), 4.58(1H,br s), 4.97(1H,dd,J=3.05,9.77Hz), 6.61(1H,br s), 6.78(2H,d,J=8.55Hz), 7.14(2H,d,J=8.55Hz), 7.23-7.27(3H,m), 7.37(1H,s).
<실시예 49>
실시예 47의 방법에 따라 실시예 28의 화합물과 피페리딘으로부터 (2R)-2-[4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로헥실]페녹시]-1-피페리딘-1-일 에타논을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.36-1.90(14H,m), 2.62(1H,dd,J=9.16, 12.2Hz), 2.66(2H,br s), 2.75-2.88(1H,m), 2.93(1H,dd,J=3.66, 12.2Hz), 2.98-3.08(1H,m)
3.48-3.56(4H,m), 4.63(2H,s), 4.67(1H,d,J=3.66Hz), 6.77(2H,d,J=8.55Hz), 7.12(2H,d,J=8.55Hz), 7.25-7.27(3H,m), 7.40(1H,s).
<실시예 50>
실시예 47의 방법에 따라 실시예 30의 화합물인 (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(4-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(시스-H)과 2-메톡시에틸아민으로부터 (2R)-2-[4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로헥실]페녹시]-N-(2-메톡시에틸)아세타미드를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.00-1.52(4H,m), 1.76-2.40(6H,m), 2.40-2.73(3H,m), 3.01(1H,dd,J=3.66, 12.2Hz), 3.34(3H,s), 3.41-3.60(4H,m), 4.47(2H,s), 4.63(1H,dd,J=3.66, 9.15Hz), 6.85(2H,d,J=8.55Hz), 6.94(1H,br s), 7.13(2H,d,J=8.55Hz), 7.19-7.28(3H,m), 7.37(1H,s).
<실시예 51>
실시예 11의 방법에 따라 실시예 26의 화합물로부터 알킬화제로서 에틸브로모말로네이트를 사용하여 (2R)-에틸[4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로헥실]페녹시]말로네이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.23-1.94(13H,m), 2.15-2.34(2H,m), 2.42-2.58(1H,m), 2.90-3.22(2H,m), 4.27-4.36(4H,m), 5.08(2H,br s), 5.13(1H,s), 5.22(1H,d,J=6.10Hz), 6.83(1H,d,J=8.55Hz), 7.04-7.08(3H,m), 7.23-7.27(3H,m), 7.41(1H,s).
<실시예 52>
(R)-2-아미노-1-(3-클로로페닐)에탄올(600 mg)과 4-페닐시클로헥사논(610 mg)의 메탄올(30 ml) 용액에 아세트산(1 ml), PtO2(160 mg)을 첨가하고 실온하에 수소 첨가하였다. 원료 소실 후, 촉매를 여과로 분리시키고 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 분리 정제하여 (1R)-1- (3-클로로페닐)-2-(4-페닐시클로헥실아미노)에탄올을 43 mg(수율: 4.0 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.04-1.56(4H,m), 1.80-2.05(4H,m), 2.37-3.95(4H,m), 4.69(1H,dd), 7.11-7.30(8H,m), 7.39(1H,s). 또한 탈크롤체인 (1R)-1-페닐-2-(4-페닐시클로헥실아미노)에탄올을 65 mg(수율; 6.3 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.57-1.90(8H,m), 2.50-2.73(3H,m), 2.90-3.00(2H,m), 4.70(1H,dd), 7.12-7.22(10H,m).
<실시예 53>
(R)-2-아미노-1-(3-클로로페닐)에탄올(686 mg)과 3-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥사논(1.1 g)과의 메탄올(35 ml) 용액에, 수소화시아노 붕소 나트륨(377 mg)과 아세트산(1.2 ml)를 실온에서 첨가하여 하룻밤 교반시켰다. 이 용액에 빙냉 교반하에 농염산(2 ml)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반시킨 후, 물 및 암모니아수를 첨가하여 염기성으로 만든 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=5:1)로 분리 정제하여 (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3- (3-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올을 무색 유상물로서 1.23 g(수율:71 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.30(3H,t,J=7.32Hz), 1.37-1.98(8H,m), 2.61-3.11(6H,m), 4.27(2H,q,J=7.32Hz), 4.60(2H,s), 4.71(1H,dd,J=3.66, 9.16Hz), 6.67-6.72(1H,m), 6.81-6.87(2H,m), 7.20-7.26(4H,m), 7.40(1H,s).
<실시예 54>
실시예 46에서 얻은 (2R)-(3-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로헥실]페녹시)아세트산(트랜스-H)(1.0 g)의 메탄올(10 ㎖) 용액에 과잉의 디아조메탄의 에테르 용액을 첨가하고 실온에서 30분 교반시켰다. 용매를 감압하에서 증류시켜 제거한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=5:1)로 분리 정제하여 (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-메톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올을 0.91 g(수율:88 %) 얻었다.
실시예 1 내지 3의 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
<실시예 55>
참고예 16에서 얻은 트랜스의 아미노체와 (R)-(-)-m-클로로만델산으로부터 하기 화합물을 얻었다.
(1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥실]아미노에탄올 염산염
1H-NMR(CDCl3)δ ppm: (유리체) 1.45-1.88(8H,m), 2.49-3.06(4H,m), 3.35-3.63(2H,brs), 3.84(3H,s), 3.86(3H,s), 4.72(1H,brs), 6.74-6.81(3H,m), 7.19-7.26(3H,m), 7.39(1H,s).
<실시예 56>
참고예 16에서 얻은 시스의 아미노체와 (R)-(-)-m-클로로만델산으로부터 하기 화합물을 얻었다.
(1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥실]아미노에탄올
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.15-1.42(4H,m), 1.85-2.13(4H,m), 2.43-2.48(1H,m), 2.65-2.73(2H,m), 2.94-2.98(1H,m), 3.84(3H,s), 3.85(3H,s), 3.84-3.85(2H,brs), 4.72(1H,d,J=7.32Hz), 6.71-6.80(3H,m), 7.21-7.27(3H,m), 7.36(1H,s).
<실시예 57>
실시예 7의 방법에 따라 실시예 55의 화합물로부터 하기 화합물을 합성하였다.
(2R)-4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로헥실]벤젠-1,2-디올 염산염
1H-NMR(CD3OD)δppm : (유리체) 1.74-2.07(8H,m), 2.94-3.08(2H,m), 3.17-3.22(1H,m), 3.44-3.47(1H,m), 4.99-5.03(1H,m), 6.62(1H,d,J=7.94Hz), 6.72-6.75(2H,m), 7.31-7.37(3H,m), 7.48(1H,s).
<실시예 58>
실시예 7의 방법에 따라 실시예 56의 화합물로부터 하기 화합물을 합성하였다.
(2R)-4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로헥실]벤젠-1,2-디올 염산염
1H-NMR(CD3OD)δppm : (유리체) 1.28-2.48(8H,m), 3.04-3.21(4H,m), 6.54(1H,d,J=7.93Hz), 6.71-6.74(3H,m), 7.30-7.34(3H,m), 7.46(1H,s).
<실시예 59>
실시예 11의 방법에 따라 실시예 57의 화합물로부터 하기 화합물을 합성하였다.
(2R)-에틸(4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로헥실]-2-에톡시카르보닐메톡시페녹시)아세테이트
1H-NMR(CDCl3)δppm : (유리체) 1.53(3H,t,J=7.32Hz), 1.54(3H,t,J=7.32Hz), 1.39-1.83(8H,m), 2.59-3.03(6H,m), 4.25(4H,q,J=7.32Hz), 4.67(2H, s), 4.71(2H,s), 4.65-4.71(1H,m), 6.77-6.84(3H,m), 7.20-7.30(3H,m), 7.39(1H,s).
<실시예 60>
(2R)-디에틸 5-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로헥실]벤조-1,3-디옥솔-2,2-디카르복실레이트
1H-NMR(CDCl3)δppm : (유리체) 1.34(6H,t,J=7.32Hz), 1.41-1.84(8H,m), 2.59-3.04(6H,m), 4.36(2H,q,J=7.32Hz), 4.67(1H,dd,J=3.05, 9.16Hz), 6.72-6.86(3H,m), 7.25-7.27(3H,m), 7.39(1H,s).
<실시예 61>
실시예 11의 방법에 따라 실시예 58의 화합물로부터 하기 화합물을 합성하였다.
(2R)-디에틸 5-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로헥실]벤조-1,3-디옥솔-2,2-디카르복실레이트
1H-NMR(CDCl3)δppm: (유리체) 1.34(6H,t,J=7.32Hz), 1.10-1.36(2H,m), 1.79-3.08(12H,m), 4.36(4H,q,J=7.32Hz), 4.77(1H,dd,J=3.05, 9.16Hz), 6.69-6.85(3H,m), 7.22-7.29(3H,m), 7.38(1H,s).
<실시예 62>
실시예 15의 방법에 따라 실시예 60의 화합물로부터 하기 화합물을 합성하였다. (2R)-5-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로헥실]벤조-1,3-디옥솔-2,2-디카르복실산 나트륨염
1H-NMR(DMSO-d6)δppm : 1.06-1.72(8H,m), 2.57-2.94(4H,m), 3.38-3.56 (2H,m), 4.69(1H,br d,J=5.49 Hz), 6.52-6.67(3H,m), 7.23-7.39(4H,m).
<실시예 63>
실시예 15의 방법에 따라 실시예 61의 화합물로부터 하기 화합물을 합성하였다. (2R)-5-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로헥실]벤조-1,3-디옥솔-2,2-디카르복실산 나트륨염
1H-NMR(DMSO-d6)δppm : 1.07-1.37(4H,m), 1.73-1.96(4H,m), 2.43-2.81 (4H,m), 4.67-4.69(1H,m), 6.54-6.68(3H,m), 7.25-7.38(4H,m)
<실시예 64>
에틸3-(3-아미노시클로헥실)페녹시아세테이트(8.47 g)을 에탄올(50 ml)에 용해시키고, (R)-3-클로로스티렌옥시드(4.72 g)을 첨가하여 7.5시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 농축하여 얻은 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:5)로 분리 정제하고, (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(트랜스-H)(실시예 11의 화합물)을 유상물로서 8.15 g(수율:61.8 %) 얻었다.
(1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올(트랜스-H)(유리 염기)(5.0 g)을 에탄올(60 ml)에 용해시킨 후, 말레산(1.37 g)을 첨가하고 실온에서 3시간 교반시켰다. 석출된 결정을 여과로 분리시키고 건조시켜 말레산염을 백색 결정성 분말로서 2.92 g(51 %) 얻었다. (말레산염)
1H-NMR(CD3OD)δppm : 1.29(3H,t,J=7.32Hz), 1.70-2.22(8H,m), 3.06-3.15 (2H,m), 3.25-3.26(1H,m), 3.53-3.57(1H,m), 4.24(2H,q,J=7.32Hz), 4.69(2H,s), 4.97-5.02(1H,m), 6.26(2H,s), 6.76(1H,d,J=7.94Hz), 6.90-6.96(2H,m), 7.25(1H,t,J=7.94Hz), 7.35-7.37(3H,m), 7.50(1H,s).
융점 157.5-160.0 ℃(분해)
원소 분석치: C28H34ClNO8의 이론치: C;61.37, H;6.25, N;2.56. 실측치: C;61.52, H;6.38, N;2.45
<실시예 65>
실시예 1 내지 4의 방법에 따라 참고예 29의 화합물과 (R)-(-)-m-클로로만델산으로부터 하기 화합물을 얻었다.
(1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸]아미노에탄올염산염
1H-NMR(CDCl3)δppm :(유리체) 1.38-2.36(6H,m), 2.65-2.73(1H,m), 2.87 (1H,dd,J=3.66, 12.2Hz), 2.99(1H,m), 3.23-3.79(3H,m), 3.79(3H,s), 4.70(1H,dd,J=3.66, 9.16Hz), 6.85(2H,d,J=8.55Hz), 7.14(2H,m), 7.25(3H,s), 7.40(1H,s).
실시예 7의 방법에 따라 하기 화합물을 얻었다.
<실시예 66> (2R)-4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로펜틸]페놀(원료의 아민은 트랜스 H체)
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.40-2.04(6H,m), 2.32-2.37(1H,m), 2.68-2.84(2H,m), 2.98(1H,m), 4.73(1H,dd,J=3.66, 9.16Hz), 6.76(2H,d,J=8.55Hz), 7.08(2H,d,J=8.55Hz), 7.26(3H,s), 7.39(1H,s).
<실시예 67> (2R)-4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로펜틸]페놀(원료의 아민은 트랜스 L체)
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.17-2.31(7H,m), 2.67-2.83(2H,m), 3.12-3.31(2H,m), 4.73(1H,dd,J=3.66, 9.16Hz), 6.74(2H,d,J=7.93Hz), 7.02(2H,m), 7.24(3H,s), 7.36(1H,s).
<실시예 68> (2R)-4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로펜틸]페놀(원료의 아민은 시스체-시스 H와 시스 L의 혼합물)
1H-NMR(CDCl3)δppm : (유리체, 부분 입체 이성질체 혼합물)1.34-2.26(7H,m), 2.64-3.29(4H,m), 4.73(1H,d,J=8.55Hz), 6.73(2H,d,J=8.55Hz), 6.89, 6.99(각각 2H,d,J=8.88, 7.94Hz), 7.21(3H,m), 7.33(1H,s).
<실시예 69>
실시예 66의 화합물을 사용하여 실시예 11의 방법에 따라 하기 화합물을 얻었다.
(2R)-에틸(4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로펜틸]페녹시)아세테이트
1H-NMR(CD3OD)δppm : (HCl염)1.29(3H,t,J=7.32Hz), 1.68-2.53(7H,m), 3.06-3.32(3H,m), 3.74-3.82(1H,m), 4.24(2H,q,J=7.32Hz), 4.66(2H,s), 4.98(1H,d,J=9.77Hz), 6.87(2H,d,J=7.32Hz), 7.20(2H,m), 7.37(3H,s), 7.50(1H,s).
<실시예 70>
실시예 67의 화합물을 사용하여 실시에 11의 방법에 따라 하기 화합물을 얻었다.
(2R)-에틸(4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로펜틸]페녹시)아세테이트
1H-NMR(CD3OD)δppm : (HCl염)1.29(3H,t,J=7.32Hz), 1.76-2.53(7H,m), 3.06-3.32(3H,m), 3.74(1H,m), 4.24(2H,q,J=7.32Hz), 4.66(2H,s), 4.98(1H,d,J=9.77Hz), 6.87(2H,d,J=9.16Hz), 7.19(2H,d,J=9.16Hz), 7.24(3H,s), 7.37(1H,s).
실시예 65 내지 69의 방법에 따라 하기 화합물을 얻었다.
<실시예 71> (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸]아미노에탄올
1H-NMR(CDCl3)δppm : (유리체, 부분 입체 이성질체 혼합물) 1.44-2.15(12H,m), 2.35(1H,m), 2.68-2.87(4H,m), 3.00(1H,m), 3.22-3.37(4H,m), 3.78(6H,s), 4.77(2H,dd,J=3.66, 5.49Hz), 6.84(4H,d,J=8.55Hz), 7.14(4H,d,J=7.94Hz), 7.26(6H,s), 7.39(2H,s).
<실시예 72> 실시예 73의 부분 입체 이성질체 화합물, (2R)-에틸(4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로펜틸]페녹시)아세테이트
1H-NMR(CDCl3)δppm : (유리체) 1.30(3H,t,J=7.32Hz), 1.33-2.34(6H,m), 2.61-3.35(6H,m), 4.27(2H,q,J=7.32Hz), 4.59(2H,s), 4.66(1H,dd,J=3.66, 8.54Hz), 6.83(2H,d,J=8.54Hz), 7.13(2H,d,J=8.54Hz), 7.17(3H,s), 7.39(1H,s).
<실시예 73> 실시예 72의 부분 입체 이성질체 화합물, (2R)-에틸(4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로펜틸]페녹시)아세테이트
1H-NMR(CDCl3)δppm : (유리체) 1.30(3H,t,J=7.32Hz), 1.36-2.37(6H,m), 2.61-3.25(6H,m), 4.27(2H,q,J=7.32Hz), 4.59(2H,s), 4.68(1H,dd,J=3.66, 5.49Hz), 6.83(2H,d,J=8.54Hz), 7.11(2H,d,J=8.54Hz), 7.25(3H,s), 7.38(1H,s).
<실시예 74>
실시예 68의 화합물을 사용하여 실시예 11의 방법에 따라 하기 화합물을 얻었다.
(2R)-디에틸(4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로펜틸]페녹시]말로네이트
1H-NMR(CDCl3)δppm : (유리체) 1.30(6H,t,J=7.32Hz), 1.39-2.33(7H,m), 2.62-2.72(3H,m), 2.92-3.45(3H,m), 4.31(4H,q,J=7.32Hz), 4.68(1H,d,J=5.49Hz), 5.16(1H,s), 6.89(2H,d,J=8.54Hz), 7.13(2H,m), 7.25(3H,s), 7.38(1H,s).
<실시예 75>
실시예 47의 방법에 따라 하기 화합물을 얻었다.
(2R)-2-[4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로펜틸]페녹시]-N-(2-메톡시에틸)아세타미드
1H-NMR(CDCl3)δppm : (유리체) 1.36-2.33(7H,m), 2.69-2.94(5H,m), 3.26-3.36(1H,m), 3.34(3H,s), 3.48-3.52(4H,m), 4.46(2H,m), 4.68(1H,d,J=5.65Hz), 6.85(2H,d,J=8.55Hz), 6.94(1H,brs), 7.13-7.25(5H,m), 7.38(1H,s).
<실시예 76>
실시예 1 내지 4의 방법에 따라 참고예 38의 화합물과 (R)-(-)-m-클로로만델산으로부터 하기 화합물을 얻었다.
(1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-메톡시페닐)시클로펜틸]아미노에탄올 염산염(부분 입체 이성질체 A)
1H-NMR(CDCl3)δppm : (유리체) 1.46-1.62(2H,m), 1.79-2.38(4H,m), 2.65-2.72(1H,m), 2.87-3.34(3H,m), 3.67(2H,brs), 3.78(3H,s), 4.74(1H,dd,J=3.05, 9.16Hz), 6.71-6.83(3H,m), 7.16-7.24(4H,m), 7.38(1H,s).
(1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(3-메톡시페닐)시클로펜틸]아미노에탄올 염산염(부분 입체 이성질체 B)
1H-NMR(CDCl3)δppm : (유리체) 1.46-1.62(2H,m), 1.79-2.38(4H,m), 2.67-2.70(1H,m), 2.87-3.34(3H,m), 3.49(2H,brs), 3.78(3H,s), 4.73(1H,d,J=6.10Hz), 6.70-6.83(3H,m), 7.16-7.23(4H,m), 7.37(1H,s).
<실시예 77>
실시예 7의 방법에 따라 실시예 76의 화합물로부터 하기 화합물을 얻었다.
(2R)-3-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로펜틸]페놀(부분 입체 이성질체 A)
1H-NMR(CD3OD)δppm : 1.72-2.44(6H,m), 2.94-3.32(3H,m), 3.60-3.69(1H,m), 5.00(1H,s), 6.62-6.74(3H,m), 7.06-7.12(1H,m), 7.31-7.36(3H,m), 7.49(1H,s)
(2R)-3-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로펜틸]페놀(부분 입체 이성질체 B)
1H-NMR(CD3OD)δppm : 1.52-2.44(6H,m), 2.82-3.27(3H,m), 3.45-3.52(1H,m), 4.89(1H,d,J=9.16Hz), 6.61-6.72(3H,m), 7.06-7.11(1H,m), 7.29-7.31(3H,m), 7.45(1H,s).
<실시예 78>
실시예 11의 방법에 따라 실시예 77의 화합물로부터 하기 화합물을 얻었다.
(2R)-에틸(3-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로펜틸]페녹시)아세테이트 염산염(부분 입체 이성질체 A)
1H-NMR(CDCl3)δppm : (유리체) 1.29(3H,t,J=7.32Hz), 1.50-2.37(7H,m), 2.68-2.76(1H,m), 2.90-3.29(3H,m), 3.95(2H,brs), 4.26(2H,q,J=7.32Hz), 4.58(2H,s), 4.78(1H,d,J=6.10Hz), 6.69(1H,d,J=7.93Hz), 6.78-6.88(2H,m), 7.15-7.26(4H,m), 7.38(1H,s).
(2R)-에틸(3-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로펜틸]페녹시)아세테이트(부분 입체 이성질체 B)
1H-NMR(CDCl3)δppm : (유리체) 1.30(3H,t,J=7.32Hz), 1.43-2.37(7H,m), 2.67-2.75(1H,m), 2.94-3.28(5H,m), 4.27(2H,q,J=7.32Hz), 4.60(2H,s), 4.75(1H,d,J=5.49Hz), 6.70(1H,d,J=7.93Hz), 6.68-6.89(2H,m), 7.17-7.26(4H,m), 7.39(1H,s).
실시예 1 내지 4의 방법에 따라 참고예 33의 화합물과 (R)-(-)-m-클로로만델산으로부터 하기 화합물을 얻었다.
<실시예 79>
(1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[3-(4-메톡시페닐)시클로펜틸메틸]아미노에탄올
1H-NMR(CDCl3)δppm : (유리체) 1.20-2.30(7H,m), 2.58-3.06(7H,m), 3.78(3H,s), 4.67(1H,dd,J=3.66, 8.55Hz), 6.83(2H,d,J=8.55Hz), 7.14(2H,d,J=8.55Hz), 7.24(3H,m), 7.38(1H,s).
<실시예 80>
실시예 7의 방법에 따라 실시예 79의 화합물로부터 하기 화합물을 얻었다.
(2R)-4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노메틸]시클로펜틸]페놀
1H-NMR(DMSO-d6)δppm : 1.18-2.33(8H,m), 2.70-3.00(5H,m), 4.79(1H,dd,J=3.05, 8.55Hz), 6.66(2H,d,J=8.55Hz), 7.01(2H,d,J=8.55Hz), 7.33(3H,m), 7.42(1H,s).
<실시예 81>
실시예 11의 방법에 따라 실시예 80의 화합물로부터 하기 화합물을 얻었다.
(2R)-에틸(4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노메틸]시클로펜틸]페녹시)아세테이트 염산염
1H-NMR(CDCl3)δppm : (유리체) 1.28-2.30(7H,m), 2.65-2.73(3H,m), 2.93-3.01(2H,m), 3.64(2H,brs), 4.25(2H,q,J=7.32Hz), 4.57(2H,s), 4.75(1H,d,J=6.10Hz), 6.82(2H,d,J=8.55Hz), 7.12(2H,d,J=8.55Hz), 7.22(3H,m), 7.37(1H,s).
<실시예 82> (2R)-디에틸[4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노메틸]시클로펜틸]페녹시]말로네이트 염산염
1H-NMR(CDCl3)δppm : (유리체) 1.29(6H,t,J=7.32Hz), 1.32-2.61(7H,m), 2.67-2.75(3H,m), 2.90-2.96(2H,m), 3.62(2H,brs), 4.30(4H,q,J=7.32Hz), 4.76(1H,d,J=6.10Hz), 5.16(1H,s), 6.88(2H,d,J=7.94Hz), 7.13(2H,d,J=7.94Hz), 7.23(3H,s), 7.38(1H,s).
<실시예 83>
실시예 47의 방법에 따라 실시예 81의 화합물로부터 하기 화합물을 얻었다.
(2R)-2-[4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노메틸]시클로펜틸]페녹시]-N-(2-메톡시에틸)아세타미드
1H-NMR(CDCl3)δppm : (유리체) 1.19-2.31(7H,m), 2.58-2.72(3H,m), 2.83-3.06(4H,m), 3.33(3H,s), 3.47-3.52(4H,m), 4.45(2H,s), 4.68(1H,dd,J=3.66, 9.16Hz), 6.83(2H,d,J=8.55Hz), 6.99(1H,brs), 7.15(2H,d,J=8.55Hz), 7.23(3H,s), 7.38(1H,s).
<실시예 84>
(R)-2-아미노-1-(3-클로로페닐)에탄올(770 mg), 4-(3-옥소시클로펜틸)벤조산에틸에스테르(1.15 g)를 에탄올(60 ml)에 용해시키고, 산화백금(80 mg)과 아세트산(2.8 ml)를 첨가하였다. 반응 용기를 수소 기체로 치환시킨 후, 상압 실온에서 30분간 환원적 아미노화 반응을 행하였다. 반응 후, 촉매를 여과로 분리시키고, 용매를 감압 증류로 제거하여 얻은 유상물에 포화 중조수를 첨가하고 알칼리성으로 만들어 아세트산 에틸로 추출하였다.
유기층을 수세시키고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류로 제거하여 얻은 오렌지색 결정을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름:에탄올 = 20:1)로 정제하였다. 얻어진 결정에 대해서 다시 2:1의 n-헥산:아세트산에틸로 세정시키고 (2R)-4-[3-[2-(3-클로로페닐)-2-히드록시에틸아미노]시클로헥실]벤조산에틸에스테르를 314 mg(16.4 %) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm : 1.38(3H,t,J=7.32Hz), 1.45-2.20(7H,m), 2.37- 2.46(1H,m), 2.65-2.73(1H,m), 2.93-3.23(3H,m), 4.36(2H,q,J=7.32Hz), 4.68(1H,dd,J=3.05, 8.54Hz), 7.26-7.31(5H,m), 7.39(1H,s), 7.79(2H,d,J=8.55Hz).
본 발명의 화합물의 제제예를 이하에 나타낸다.
정제 : 실시예 11의 화합물(5 mg), 미정질셀룰로스(40 mg), 건조 콘스타치(40 mg), 유당(100 mg), 스테아린산 마그네슘(5 mg)를 통상적인 방법에 따라서 혼합시켜 과립상으로 만들고, 압축 성형하여 활성 성분 5 mg을 함유하는 정제로 만든다.
캡슐제 : 실시예 15의 화합물(10 mg), 유당(120 mg)을 혼합시키고, 통상의 경 젤라틴 캡슐에 충전시켜 활성 성분 10 mg을 함유하는 캡슐제로 만든다.
이상과 같이, 본 발명의 화합물은 β3 아드레날린 수용체 자극 작용이 강하며 β3 아드레날린 수용체에 대해서 선택성이 높기 때문에, 평활근의 이상 긴장을 수반하는 위장관 질환의 예방 및(또는) 치료(예를 들어 과민성 장 증후군, 급성 또는 만성 설사 등), 위궤양, 십이지장궤양, 위염, 장염, 담낭염 등에 따른 복통, 오심, 구토, 상복부 불쾌감 등의 증상 개선에도 유용할 뿐만 아니라, β3 아드레날린 수용체에 대한 자극이 유익하다고 생각되는 질환의 치료제, 예를 들어 항비만제 및 항당뇨병제 또는 항울제로서도 사용할 수 있다.
또, β2 아드레날린 작동약인 염산클렌부테롤보다 강한 방광 배뇨근(평활근) 이완 작용을 나타냄으로써 본 발명의 화합물은 선택적 β3 아드레날린 수용체 작동약으로서 신경성 빈뇨, 신경인성(神經因性) 방광, 불안정 방광 및 복압성 요실금 등의 빈뇨, 요실금의 예방 및(또는) 치료약으로서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 β1 및 β2 아드레날린 수용체 자극 작용이 약하기 때문에 β1 및 β2 작용에 근거한 부작용(예를 들어 심박동수의 증가 및 진전 등)이 적은 잇점을 갖는다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 페닐에탄올 아민 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
    <화학식 Ⅰ>
    상기 식 중, R1은 수소 또는 할로겐이며, R2는 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 1 내지 2개의 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시로 치환된 저급 알콕시, 저급 알콕시로 치환될 수 있는 저급 알킬아미노카르보닐로 치환된 저급 알콕시, 탄소수 4 내지 6의 환상 아미노카르보닐로 치환된 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시를 의미하고, R3는 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 1 내지 2개의 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시로 치환된 저급 알콕시를 의미하거나 또는 R2와 R3가 결합하여 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐로 치환된 메틸렌디옥시를 형성하고, m 및 n은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 염소 원자이며, R2는 히드록시, 저급 알콕시, 1 내지 2개의 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시로 치환된 메톡시, 저급 알콕시로 치환될 수 있는 저급 알킬아미노카르보닐로 치환된 메톡시, 탄소수 4 내지 6의 환상 아미노카르보닐로 치환된 메톡시를 의미하고, R3는 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 1 내지 2개의 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시로 치환된 메톡시를 의미하거나, 또는 R2와 R3가 결합하여 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐로 치환된 메틸렌디옥시를 형성하며, m은 0, n은 1인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 염소 원자이고, R2가 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐로 치환된 메톡시이고, R3이 수소이고, m은 0이고, n은 1인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 1-페닐-2-(3-페닐시클로헥실아미노)에탄올의 1 위치의 히드록시기가 결합되어 있는 부제 탄소 원자가 절대 배열 (R)을 갖는 화합물.
  5. (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[(1R),(3R)-3-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올, (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[(1S),(3S)-3-(3-에톡시카르보닐메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올, (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[(1R),(3R)-3-(3-카르복시메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올, (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[(1S),(3S)-3-(3-카르복시메톡시페닐)시클로헥실아미노]에탄올 및 약리학적으로 허용되는 그의 염.
  6. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 화학식 Ⅰ의 페닐에탄올아민 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    상기 식 중, R1은 수소 또는 할로겐이며, R2는 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 1 내지 2개의 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시로 치환된 저급 알콕시, 저급 알콕시로 치환될 수 있는 저급 알킬아미노카르보닐로 치환된 저급 알콕시, 탄소수 4 내지 6의 환상 아미노카르보닐로 치환된 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시를 의미하고, R3는 수소, 히드록시, 저급 알콕시, 1 내지 2개의 저급 알콕시카르보닐 또는 카르복시로 치환된 저급 알콕시를 의미하거나, 또는 R2와 R3가 결합하여 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐로 치환된 메틸렌디옥시를 형성하고, m 및 n은 0 또는 1이다.
  7. 화학식 Ⅳ의 화합물을 화학식 III'의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 V의 화합물을 제조한 후, 화학식 V의 아미드기를 환원시키는 화학식 VI의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    상기의 각 식중, R1및 m, n은 앞서 기술한 것과 동일한 것을 의미하며, R4및 R5는 수소, 히드록시, 저급 알콕시를 의미한다.
  8. 화학식 VII의 화합물의 아미노기를 적당한 보호기로 보호하여 화학식 VIII의 화합물로 만든 후, 화학식 IX 또는 화학식 IX'의 화합물과 반응시키고, 그 후 N-보호기를 제거하는 화학식 X의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    상기의 각 식중, R1및 m, n은 앞서 기술한 것과 동일한 것을 의미하며 R6은 수소 또는 히드록시를 의미하고, P는 일시적인 N-보호기를 의미하며, R7은 1 내지 2개의 저급 알콕시카르보닐기로 치환된 저급 알킬을 의미하고, R8은 저급 알콕시카르보닐을 의미하며, R9는 1 내지 2개의 저급 알콕시카르보닐로 치환된 저급 알콕시를 의미하고, R10은 수소 또는 1 내지 2개의 저급 알콕시카르보닐로 치환된 저급 알콕시를 의미하거나, 또는 R9와 R10이 결합하여 저급 알콕시카르보닐로 치환된 메틸렌디옥시를 형성하고, X는 산 잔기를 의미한다.
  9. 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 탈에스테르 반응시키는 화학식 XI의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    상기의 각 식중, R1및 m, n은 앞서 기술한 것과 동일한 것을 의미하고, R11은 1 내지 2개의 카르복시로 치환된 저급 알콕시를 의미하며, R12는 수소 또는 1 내지 2개의 카르복시로 치환된 저급 알콕시를 의미하거나, 또는 R11과 R12가 결합하여 카르복시로 치환된 메틸렌디옥시를 형성하고 있는 것을 의미한다.
  10. 화학식 X 또는 화학식 XI (각 식 중의 R1, R9, R11및 m, n은 앞서 기술한 것과 동일한 것을 의미하고, R10및 R12는 수소를 의미함)의 화합물 또는 그들의 염을 저급 알콕시로 치환될 수 있는 저급 알킬아민 또는 탄소수 4 내지 6의 환상 아민과 반응시키는 화학식 XII의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    상기의 각 식 중, R1및 m, n은 앞서 기술한 것과 동일한 것을 의미하고, R13은 1 내지 2개의 저급 알콕시로 치환될 수 있는 저급 알킬아미노카르보닐로 치환된 저급 알콕시, 탄소수 4 내지 6의 환상 아미노카르보닐로 치환된 저급 알콕시를 의미하고, R14는 수소를 의미한다.
  11. 화학식 XIII의 화합물과 화학식 XⅣ의 화합물로부터 화학식 XV의 화합물을 제조한 후, 생성된 이미노기를 환원시키는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    상기의 각 식 중, R1R2, R3및 n은 앞서 기술한 것과 동일한 것을 의미하고, m은 0을 의미한다.
  12. 화학식 XIII의 화합물과 화학식 XⅣ의 화합물로부터 직접 촉매 접촉 수소 환원 반응으로 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 XIII>
    <화학식 XIV>
    상기의 각 식중, R1, R2, R3및 n은 앞서 기술한 것과 동일한 것을 의미하고, m은 0을 의미한다.
  13. 라니-니켈의 존재하에 화학식 XVI의 화합물을 화학식 XVII의 화합물과 촉매 접촉 환원시킴으로써 아미노기와 페닐기가 트랜스 배위를 갖는 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 염을 우선적으로 얻은 후, 환원제의 존재하에 접촉 수소 환원을 행하는, 제1항에 기재된 화합물을 제조하는 데 필요한 제조 중간체인 화학식 XIX의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    상기의 각 식중, R4, R5는 앞서 기술한 것과 동일한 것을 의미하고, R15는 아릴에 의해 치환된 저급 알킬을 의미하며, n은 1을 의미한다.
  14. 제1항에 기재한 화합물을 제조하기 위하여 필요한 제조 중간체(광학 활성체도 포함)인, 화학식 III, III', V, VIII, XIV, XV, XVIII, XIX의 화합물.
  15. 의약으로서 사용하기 위한 제1항에 기재된 화합물.
  16. 무독성 담체 또는 부형제와 함께 제1항에 기재한 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  17. 제1항에 기재한 화합물의 유효량을 사람 또는 동물에게 투여하는 소화관 운동 기능의 항진과 경련의 치료 및(또는) 예방 방법.
  18. 제1항에 기재한 화합물의 유효량을 사람 또는 동물에게 투여하는 빈뇨, 요실금 등의 배뇨 장해의 치료 및(또는) 예방 방법.
  19. 제1항에 기재한 화합물의 유효량을 사람 또는 동물에게 투여하는 비만, 당뇨병의 치료 및(또는) 예방 방법.
  20. 사람 또는 동물에 있어서의 소화관 운동 기능의 항진과 경련 또는 빈뇨, 요실금 등의 배뇨 장해 또는 비만, 당뇨병을 치료 및(또는) 예방하기 위한 의약품을 제조하기 위하여 제1항에 기재한 화합물을 사용하는 것.
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