MX2007004847A - Nuevos derivados de acido dicarboxilico. - Google Patents

Nuevos derivados de acido dicarboxilico.

Info

Publication number
MX2007004847A
MX2007004847A MX2007004847A MX2007004847A MX2007004847A MX 2007004847 A MX2007004847 A MX 2007004847A MX 2007004847 A MX2007004847 A MX 2007004847A MX 2007004847 A MX2007004847 A MX 2007004847A MX 2007004847 A MX2007004847 A MX 2007004847A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
dicarboxylic acid
acid
alkyl
cyclopentan
methylamino
Prior art date
Application number
MX2007004847A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Capet
Jean-Charles Schwartz
Jeanne-Marie Lecomte
Nicolas Levoin
Isabelle Berrebi-Bertrand
Olivia Poupardin
Philippe Robert
Thennati Rajamannar
Ranjan Kumar Pal
Biswajit Samanta
Jignesh K Jivani
Bhavesh M Panchal
Isha H Bhatt
Jayraj D Aradhye
Original Assignee
Bioprojet Soc Civ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bioprojet Soc Civ filed Critical Bioprojet Soc Civ
Publication of MX2007004847A publication Critical patent/MX2007004847A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

La presente solicitud de patente se refiere a nuevos compuestos de la formula (I): (ver formula) que presentan actividad agonista en los receptores de esfingosin-1-fosfato (S1P), a su proceso de preparacion y a su uso como agentes inmunosupresores.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE ACIDO DICARBOXILICO La presente solicitud de patente se refiere a nuevos compuestos que muestran actividad agonista en receptores de esf?ngos?n-1-fosfato (SIP), a sus procesos de preparación y a su uso como agentes inmunosupresores. Entre otros efectos, los agonistas del receptor de SIP, directos o indirectos inhiben el egreso tímico y la recirculación de linfocitos (Rosen et al., Immunol . Rev. 2003, 195, 160) . La inhibición del egreso de linfocitos está asociada con mmunosupresión clínicamente útil tanto en trasplante como enfermedades autoinmunes. El agonismo de receptores de esf?ngos?n-1-fosfato (particularmente los receptores de S1P1) inducen el retorno acelerado de los lmfocitos a los nodulos linfáticos y a las placas de Peyer sin reducción de los linfocitos. Tal inmunosupresión es deseable para prevenir el rechazo después de trasplante de órganos y en el tratamiento de trastornos autoinmunes. Se ha descubierto que los agentes inmunosupresores son útiles en una gran variedad de enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas, que incluyen rechazo al trasplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria 3935 0014 del intestino, psoriasis, asma, miocarditis, dermatitis atópica, diabetes tipo 1, aterosclerosis, glomerunonefritis, leucemias linfociticas, linfomas, deficiencia de múltiples órganos, sepsis, neumonía, etc. Recientemente se mostró que este mecanismo es operante en la inmunosupresión bien demostrada de FTY 720, un fármaco actualmente sometido a pruebas clínicas en la prevención de rechazo por trasplante de órganos (Matioubian et al., Na t ure, 427, pp . 355-360, 2004). FTY 720 es un análogo sintético de un compuesto natural derivado del hongo Isaria sinclaírií . FTY 720 induce una disminución en los linfocitos circulantes y la eficacia se ha tribuido a que surge del mecanismo funcional activador agonista de S1P1. Este compuesto avanzó a las pruebas clínicas de Fase II para el tratamiento de trasplante de órgano y a la Fase II para esclerosis múltiple. No obstante, se reporta que FTY 720 tiene un evento adverso de bradicardia asintomática transitoria (J. Am. Soc. Nephrol., 13, 1073, 2002) y el potencial de toxicidad se basa en el mecanismo debido al agonismo no selectivo sobre el receptor de S1P3 (Bioorg. & Med. Chem. Lett. , 14, 3501, 2004) . Recientemente, también se han descrito otros agonistas selectivos de SIP en la literatura de patentes (WO 04 058149, WO 04 024673, WO 03 061567) . 3935.0014 Sin embargo, FTY 720 y congéneres sufren de dos inconvenientes potenciales en esta indicación: requieren que sean fosforilados in vivo para volverse activos (Brinkmann et al., J. Biol. Chem., 277, 24, pp . 21453-21457, 2002) y sufren de una falta de selectividad hacia los cinco subtipos del receptor de SIP (Mándala et al., Science, 296, pp . 346-349, 2002) . Por lo tanto existe un interés potencial en el desarrollo directo de agonistas del receptor de SIP que muestren selectividad por el receptor, particularmente compuestos con baja actividad relativa en el subtipo del receptor de S1P3, expresados en tejidos cardiacos y cuya activación da por resultado la bradicardia y la depresión cardiaca (Forrest et al., JPET, 309, pp . 758-768, 2004, Sanna et al., J. Biol. Chem., 279 (14), pp . 13839-13848, 2004) . Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que son agonistas del receptor de SIP, que tienen actividad inmunosupresora, de preferencia con baja afinidad para el receptor de edf3/SlP3. De manera sorprendente, los presentes inventores han identificado nuevos compuestos de la fórmula (I) que cumplen estos requisitos. Se han descrito compuestos de estructuras 3935.0014 parecidas (Hayaka a et al., Bulletin of the chemical society of Japan, 46, 6, 1973, 1886-1887; US 3 325 360, Sugasa a et al., Pharmaceutical bulletin, Pharmaceutical society of Japan 3, 1, 47-52; GB 917817). Sin embargo, su actividad de SP no se enseña ni se sugiere. De acuerdo a un primer aspecto, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula (I) : Ar1 (Y1)m (X)n (Ar2)p Y2 N- (Y3)q— Z (CO2R")(COR'") R' en donde > Arl representa un grupo Arilo o Heteroarilo, opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos R en donde, cada R, idéntico o diferente, se selecciona entre el grupo que consiste de átomo de Halógeno, perahalogenoalquilo, -Alquilo, -OAlquilo, -OH, -COOR7, -CONR7R8, -Alquil-Hal, -OAlquil-Hal , N02, -CN, -NR7R8, -AlquilArilo, -Arilo, -S (O) IR7, -Alquenilo, -Si (Alquil) 3; en donde R7 y Rß, idénticos o diferentes, se eligen entre el grupo que consiste de H, Alquilo; Cicloalquilo; Arilo; -Arilo; -AlquilArilo; Heteroarilo; en donde Alquilo, Cicloalquilo, y/o Arilo están opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de Halógeno idénticos o diferentes, polifluoroalquilo, Arilo, -COOR7 3935.0014 o R7 y Rs forman juntos con el átomo de N al que están unidos, un Heterociclo; I es O, 1 ó 2; • Yl representa una cadena de -Alquil-, opcionalmente sustituida por uno o varios R como se define anteriormente, y comprende opcionalmente una o varias insaturaciones y/o heteroátomos y/o un residuo elegido entre el grupo que consiste de -Alquenil-, -Alquinil-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-0-, -0-N=CH-, -C(=0)-, -C (=0) (0R7) -, -C(=0) (NR7) -, -N=N-, -S(0)I-; m es 0 ó 1 ; X representa un heteroátomo; " n es 0 ó 1 ; -Ar2- representa un grupo -Aril-, opcionalmente sustituido por uno o varios grupos R, como se define anteriormente, o en donde 2 R pueden formar junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de arilo o heteroarilo, cíclico fusionado; p es 0 ó 1; • -Y2- representa una cadena de -Alquil-, opcionalmente sustituida por uno o varios R como se define anteriormente, y opcionalmente comprende una o varias insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido entre el grupo que consiste de -Alquenil-, -Alquinil-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-0, -0-N=CH-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C (=0) (NR7) , 3935.0014 -N=N-, -S(0)I-; R' representa un átomo de hidrógeno, o una cadena de -Cicloalquilo o una de -Alquilo, el cicloalquilo o el alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o varios R como se define anteriormente, y opcionalmente comprenden una o varias insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido entre el grupo que consiste de -Alquenil-, -Alquinil-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-0-, -0-N=CH-, -C(=0)0-, -C(=0)NR7)-, -N=N-, -S(0)I-, como -Alquenil-Alquilo, -Alquinil-Alquilo, -CH=N-Alquilo, -N=CH-Alquilo, -CH=N-0-Alquilo, -0-N=CH-Alquilo, -C (=0) -Alquilo, -C(=0)-Alquilo, -C(=0)0-Alquilo, -C (=0) NR7) -Alquilo, -N=N-Alquilo, -S (0) I-Alquilo; • -Y3- representa una cadena de -Alquil-, opcionalmente sustituida por una o varios R como se define anteriormente, y opcionalmente comprende una o varias insaturaciones o heteroátomos y un residuo elegido entre el grupo que consiste de -Alquenil-, -Alquinil-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-0-, -0-N=CH-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C (=0) (NR7) -, -N=N-, -S(0)I-; q es 0 ó 1; • Z representa un grupo -Cicloalquilo< o un grupo -Arilo<, -Heteroarilo< o un grupo -C (alquilo) <, o R' y Z forman junto con el átomo de N al cual están unidos, un grupo Heterociclico o Heteroarilo; 3935.0014 en donde (C02R") y (COR"') se pueden acoplar al mismo átomo o a dos átomos adyacentes; • R" representa un átomo de hidrógeno o una cadena de Alquilo, opcionalmente sustituido por uno o varios R como se define anteriormente, y opcionalmente comprende una o varias insaturaciones; R"' representa -OH, -OAlquilo, H, -NR7OR8, -NR7R8, aminoácidos naturales o sintéticos, en donde R7 y R8 son como se definieron anteriormente; o R" y R"' forman juntos un anillo con el o los átomos a los que están acoplados para formar un grupo bis-carbonilo intramolecular cíclico, que incluye derivados de ácido de Meldrum; asi como sus enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos, mezclas de los mismos, formas libres y sales, hidratos, solvatos y esteres, farmacéuticamente aceptables con la excepción de compuestos en donde: - m=n=p=0, q=0 ó 1, R' =H o Alquilo, Y2=-Alquil-, Y3=-Alquil-, Z=-C (Alquilo) < y Arl= fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con uno o más R idénticos, en donde R es Halógeno; y - m=n=p=0, q= 1, R'=H, Y2=-CH2-, Z=-ciclobutilo< y Arl= fenilo sin sustituir. De preferencia, los compuestos de la invención se 3935.0014 representan por la siguiente fórmula general (II) : AM- (YDn (X)n- (Ar2)c Y2- en donde Arl, Yl, X, Ar2, Y2, R, R' , Y3, R", m, n, p, q son como se definen anteriormente y representa un grupo -Cicloalquilo< o un grupo -Heterociclico<, -Arilo<, -Heteroarilo<; en donde (C02R") y (COR"') pueden estar unidos al mismo átomo o a dos átomos adyacentes del anillo Z; asi como sus enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos, mezclas de los mismos, y sales, hidratos, solvatos y esteres, farmacéuticamente aceptables. De preferencia, en la forma general (II) : • Arl representa un grupo Arilo o Heteroarilo, opcionalmente sustituido, de preferencia sustituido por 1 hasta 5 grupos R, en donde cada R, idéntico o diferente, se selecciona entre el grupo que consiste de átomo de Halógeno, perhalogenoalquilo, -Alquilo, -OAlquilo, • Yl representa una cadena de -Alquil- o una cadena de -S-Alquil-; • m es 0 ó 1 ; 3935.0014 X representa un heteroátomo; n es 0 ó 1 ; Ar2- representa un grupo -Aril-; p es 0 ó 1 ; -Y2- representa una cadena -Alquil-; -R' representa un átomo de hidrógeno o una cadena de cicloalquilo o de alquilo; • q es 0 ; representa un grupo -Cicloalquilo< y (C0R") y (COR"') están acoplados al mismo átomo del anillo Z; « -R" representa un átomo de hidrógeno; -R"' representa -OH, -OAlquilo, -NR7R8. En la fórmula general (I) o (II): De preferencia, Arl representa o grupo Fenilo o Tienilo, opcionalmente sustituido, de preferencia sustituido por 1 hasta 5 grupos R, en donde, cada R, idéntico o diferente, se selecciona entre el grupo que consiste de átomo de Halógeno, perhalogenoalquilo, -Alquilo, -OAlquilo, de preferencia, Yl representa una cadena -Alquil-o una cadena -S-Alquil-; de preferencia, m es 0 ó 1; 3935.0014 de preferencia, X representa un átomo de oxigene- de preferencia, n es 0 ó 1; de preferencia, -Ar2- representa un grupo -Fenil-; de preferencia, p es 0 ó 1; de preferencia, -Y2- representa una cadena -Alquil-; de preferencia -R' representa un átomo de hidrógeno o una cadena de cicloalquilo o de alquilo o -COOAlquilo; de preferencia, q es 0 ó 1; de preferencia, Y3 representa una cadena de alqumilo; de preferencia, Z representa un grupo -C (alquilo) <; o representa un grupo -CicloalquiloY, en donde (C02R") y (COR"') están unidos al mismo átomo del anillo Z; de preferencia, -R" representa un átomo de hidrogeno; de preferencia, -R"' representa -OH, -OAlquilo, -NR7R8. De acuerdo a un aspecto preferido, los compuestos de la invención se seleccionan entre el grupo que consiste de : acido 3- ( 4-oct?lbenc?lammo) c?clopentan-1 , 1- 3935 0014 dicarboxilico éster etílico del ácido 3- (4-octilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3- ( 4-nonilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3- ( 4-octiloxibencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3- ( 3-metoxi-4-octiloxibencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3- (3-metoxi-4-butiloxibencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico ácido 3- (3-metoxi-4-hexililoxibencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3- (3-bromo-4-octiloxi-5-metoxibencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico ácido 3- (3-metoxi-4-octiloxi-5-metilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico ácido 3- (3-cloro-4-octiloxi-5-metoxibencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3- ( 4-nonilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3- (4-decilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico ácido 3- (3-metoxi-4-noniloxibencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico 3935.0014 ácido 3- (3-cloro-4-noniloxibencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3-[4-[4-(4-metoxifenil) butoxi] bencilamino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3-[4-[4- (3-cloro-4-metoxifenil) butoxi] bencilamino] -ciclopentan-1, 1-dicarboxilico clorhidrato del éster etílico del ácido 3- (4-nonilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico clorhidrato del ácido 3- ( 4- [3-fluoro- ( -hexilfenil) bencil] amino }ciclopentan-l, 1-dicarboxilico clorhidrato del ácido 1- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil ) -3- (4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxilico (isómero A) clorhidrato del ácido l-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -3- (4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxilico (isómero B) clorhidrato del ácido 3- (4-deciloxibencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico clorhidrato del ácido 1- (metilcarbamoil ) -3- ( 4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxilico (isómero A) clorhidrato del ácido 1- (metilcarbamoil ) -3- ( 4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxilico (isómero B) clorhidrato del ácido 3- (metil-4- 3935.0014 nonilbencilammo) c?clopentan-1 , 1-d?carboxil?co clorhidrato del ácido 3- [4- (4-fenilsulfamlbutoxi) bencilammo] c?clopentan-1 , 1-dicarboxilico clorhidrato del ácido 3- { - [ 4- ( 4-etox?-3-clorofen?l)butox?] bencilammo} c?clopentan-1, 1-d?carbox?l?co clorhidrato del ácido 2-met?l-2- [ 4- ( 4-noni1bencilamino) but-2-mil] malónico clorhidrato del ácido 2- [4- (3-cloro-4-noniloxibencilamino) but-2-?n?l] -2-metiImalónico clorhidrato del ácido 2-met?l-2- [4- ( 4-octilbencílamino) but-2-mil] malónico clorhidrato del ácido 2- [ 4- ( 4-decilbencilam o) but-2-m?l] -2-met?lmalón?co clorhidrato del ácido 2- [ 3-fluoro-4- ( -hexilfenil) bencílamino] but-2-m?l] -2-metilmalomeo acido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -heptilbifen?l-4-ílmetil) ammo] c?clopentan-1 , 1-d?carbox?l?co ácido l-Carbamo?l-3- (4-nomlbencilamino) ciclopentancarboxilico - Isómero B ácido 3- (3-cloro-4-deciloxibencilam o) c?clopentan-1, 1-d?carboxil?co ácido 3- (3-cloro-4-octiloxibencilamino) c?clopentan-1, 1-d?carboxil?co ácido l-Carbamo?l-3- (4- 3935 0014 nonilbencilamino) ciclopentancarboxilico - Isómero A ácido 3- [Ciclopropil- (4-nonilbencil) amino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -heptilbifenil-4-ilmetil ) metilamino] ciclopentan-1, 1-dicarboxilico ácido 3- (2,3-Difluoro-4-nonilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico éster etílico del ácido 3- (2 , 3-Difluoro-4-nonilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico éster isobutilico del ácido 3-(4-Nonil-bencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico éster etílico del ácido 3- [Metil- (4-nonilbencil) amino] ciclopentan-1, 1-dicarboxilico éster metilico del ácido 3- (4-Nonilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico éster bencílico del ácido 3- (4-Nonilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico éster etílico del ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -octilbifenil-4-ilmetil) amino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -octilbifenil-4-ilmetil ) amino] ciclopentan-1, 1-dicarboxilico ácido 3- [Ciclopropil- (2-fluoro-4 ' -heptilbifenil-4-ilmetil) amino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico éster isopropilico del ácido 3- (4-Nonilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico 3935.0014 acido 3- (2, 3-D?fluoro-4-non?lbenc?lam?no) -1-metilcarbamoilciclopentan-carboxilico - Isómero A acido 3- (2, 3-D?fluoro-4-non?lbenc?lammo) -1-metilcarbamoilciclopentan-carboxilico - Isómero B acido 3- (4-Non?lbenc?lam?no) -1-propilcarbamoilciclopentancarboxilico - Isómero A ácido 3- ( 4-Non?lbenc?lammo) -1-propilcarbamoilciclopentancarboxilico - Isómero B ácido 3- ( 4-Dec?l-2 , 3-difluorobencilammo) c?clopentan-1, 1-d?carboxil co acido 3- (4-Dec?lbenc?lam?no) -1-metilcarbamoilciclopentancarboxilico - Isómero A ácido 3- (4-Dec?lbenc?lam?no) -1-met lcarbamoilciclopentancarboxilico -Isómero B acido l-Et?lcarbamo?l-3- (4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxilico - Isómero A acido l-Et?lcarbamo?l-3- (4-no lbencilamino) ciclopentancarboxilico - Isómero B ácido l-Isoprop?lcarbamo?l-3- (4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxilico - Isómero A acido l-Isoprop?lcarbamo?l-3- (4-nomlbencilamino) ciclopentancarboxilico - Isómero B acido 3- (4-Dec?l-2, 3-d?fluorobencilammo) -1-metilcarbamoilciclopentancarboxilico - Isómero A acido 3- [ (2 , 3-D?fluoro-4-nomlbenc?l ) metilammo] - 3935 0014 1-metilcarbamoilciclopentancarboxilico - Isómero A ácido 3- [ (2, 3-Difluoro-4-nonilbencil) etilamino] -1-metilcarbamoil-ciclopentancarboxilico - Isómero B ácido 3-[ (4-Decilbencil) metilamino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico éster butilico del ácido 3- (4-Nonilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico éster propilico del ácido 3- (4-Nonilbencilaminociclopentan-1, 1-dicarboxilico ácido 1- (3, 4-Difluorofenil-carbamoil) -3- (4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxilico ácido 3- [ (2, 3-Difluoro-4-nonilbencil) metilamino] ciclopentan-1, 1-dicarboxilico éster isopropilico del ácido 3- ( 4-Decil-2 , 3-difluorobencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico éster isopropilico del ácido 3- (4-Decilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico ácido 3- [ (2-Fluoro-4' -heptilbifenil-4-ilmetil) amino] -1-metilcarbamoilciclopentancarboxilico Isómero A ácido 3- [ (2-Fluoro-4' -heptilbifenil-4-ilmetil ) amino] -1-metilcarbamoilciclopentancarboxilico Isómero B ácido 3- ( 4-Decilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico enantiómero A 3935.0014 ácido 3- (4-Dec?lbenc?lam?no) c?clopentan-1 , 1-dicarboxilico enantiómero B ácido 3- [ (3-cloro-4-deciloxibencil ) metilamino] c?clopentan-1 , 1-d?carboxil?co ácido 3- [ (3-cloro-4-noniloxibenc l) metilammo] c?clopentan-1, 1-d?carboxil?co ácido l-D?met?lcarbamo?l-3- (4-no lbencilammo) ciclopentancarboxilico ácido l-Et?lcarbamo?l-3- ( 4-octilbencilammo) ciclopentancarboxilico - Isómero A ácido l-Et?lcarbamo?l-3- (4-octilbencilammo) ciclopentancarboxilico - Isómero B ácido l-Met?lcarbamo?l-3- (4-octilbencilammo) ciclopentancarboxilico - Isómero A ácido l-Met?lcarbamo?l-3- (4-octilbencilammo) ciclopentancarboxil co - Isómero B éster isopropilico del ácido 3- (4-octilbencilam o) c?clopentan-1, 1-d carboxil?co ácido 3-[ (4-Dec?l-2,3-difluorobencil) metílamino] c?clopentan-1, 1-d?carboxil?co ácido 3- (4-Dec?l-2,3-difluorobencilammo) c?clopentan-1 , 1-d?carboxil?co enantiomero B acido 3- (4-Dec?l-2, 3-difluorobencilam o) c?clopentan-1 , 1-d?carbox?l?co 3935 0014 enantiómero A ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -heptilbifeml-4-ílmetil) ammo] c?clopentan-1, 1-d?carboxil?co enantiómero B éster etílico del ácido 3- (4-Decilbencilam o) c?clopentan-1, 1-d?carboxil?co - Isómero A éster etílico del ácido 3- (4-Decilbencilammo) c?clopentan-1 , 1-d?carboxil?co - Isómero B ester etílico del ácido 3-[(4-Decilbencil) metilamino] c?clopentan-1, 1-d?carboxil?co ácido 3- [ (4-Dec?l-2, 3-difluorobencil) metilamino] c?clopentan-1 , 1-d?carboxil?co enantiómero B éster etílico del ácido 3- [ ( 4-Dec?l-2 , 3-difluorobencil) metilammo] c?clopentan-1, 1-d?carboxil?co enantiómero B ácido 3-[ (4-Dec?l-2, 3-difluorobencil) metilamino] c?clopentan-1, 1-d?carboxil?co enantiomero A éster etílico del ácido 3- [ (4-Dec?l-2, 3-difluorobencil) metilammo] c?clopentan-1, 1-d?carboxil?co enantiomero A ácido 3- (4-Dec?l-2, 6-difluorobencilammo) c?clopentan-1, 1-d?carboxil?co acido 3-[ (4-Dec?l-2, 6-difluorobencil) metilamino] c?clopentan-1, 1-d?carboxil?co 3935 0014 ácido 3-[ (4-Dec?l-2,3-difluorobencil) etoxicarbonilammo] c?clopentan-1 , 1-dicarboxilico éster etílico del ácido 3- [ ( 4-Dec?l-2 , 3-difluorobencil) etoxicarbonilammo] c?clopentan-1, 1-dicarboxilico - Isómero A éster etílico del ácido 3- [ ( 4-Dec?l-2 , 3-difluorobencil) etoxicarbonilammo] c?clopentan-1, 1-dicarboxilico - Isómero B ácido 3- [ (4-Dec?l-2, 3-difluorobencil) metoxicarbonilamino] c?clopentan-1, 1-dicarboxilico éster etílico del ácido 3- [ ( 4-Dec?l-2 , 3-difluorobencil) metoxicarbomlammo] c?clopentan-1, 1-dicarboxilico ácido 2-Met?l-2- [4- ( 4-non?lbenc?lammo) but-2-enil] malónico ácido 3- [2- (4-Oct?lfen?l) etilammo] ciclopentan-1, 1-d?carboxil?co ácido 1- (l-Carbox?-2-femlet?lcarbamo?l) -3- ( -nonilbencílamíno) ciclopentan-carboxilico ácido 3- { - [5- (3-cloro-4-etoxife l) pentiloxi] bencílamino} c?clopentan-1, 1-dicarboxilico acido 3- [4- ( 4-Fen?l-5-tpfluorometiltiofen-2- 3935 0014 ilmetoxi) bencilamino] ciclopentan-1, 1-dicarboxilico enantiómero B ácido 3-{Metil-[4- (4-fenil-5-trifluorometiltiofen-2-ilmetoxi ) bencil] amino} ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -heptilbifenil-4-ilmetil) amino] ciclobutan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3- ( 4-Nonilbencilamino) ciclobutan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3- (4-Decilbencilamino) ciclobutan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3-[ (4-Decilbencil) metilamino] ciclobutan-1, 1-dicarboxilico ácido 3- (4-Decil-2, 3-difluorobencilamino) ciclobutan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -heptilbifenil-4-ilmetil) amino] -1-metilcarbamoilciclobutancarboxilico Isómero A ácido 3- [ (2-Fluoro- ' -heptilbifeni1-4-ilmetil ) amino] -1-metilcarbamoilciclobutancarboxilico Isómero B éster etílico del ácido 3-[(4-Decilbencil) metilamino] ciclobutan-1, 1-dicarboxilico ácido 3- [ (4-Decil-2, 3-difluorobencil) metilamino] ciclobutan-1 , 1-dicarboxilico 3935.0014 ester etílico del ácido 3- [ ( 4-Dec?l-2 , 3-difluorobencil) metilamino] c?clobutan-1, 1-d?carboxil?co ácido 3- [4- ( 4-Fen?l-5-tr?fluorometiltiofen-2-ílmetoxi) bencilamino] c?clobutan-1, 1-d?carboxil?co ácido 1- (4-Dec lbenc?l) p?per?d?n-4 , 4-dicarboxilico ácido l-(4-Non?lbenc?l)p?per?dm-4,4-dicarboxilico acido l-(4-Dec?l-2, 3-d?fluorobencil) piperidin-4 , 4-d?carbox?l?co acido 1- (4-Oct?lbenc?l) p?per?dm-4 , 4-dicarboxilico acido 1- (3-cloro-4-nomlox?benc?l)p?per?dm-4, 4-dicarboxilico acido 1- (2-Fluoro-4 ' -heptilbifen l-4-ílmetil) p?per?dm-4 , 4-dicarboxi1 co ester etílico del ácido l-(4-Dec?lbenc?l)p?per?dm-4, 4-d?carboxil?co éster etílico del ácido 1- (3-cloro-4-deciloxibencil ) p?pepdm-4, 4-d?carboxil?co ester etílico del ácido 1- ( 4-Dec?l-2 , 3-d?fluorobenc?l)p?per?d?n-4,4-d?carboxil?co ester etílico del ácido 1- (2-Fluoro-4 ' -heptilbifen?l-4-?lmet?l )p?per?dm-4, 4-d?carboxil?co éster metílico del ácido 1- (4-Dec?l-2 , 3- 3935 0014 difluorobencil) piperidin-4 , 4-dicarboxilico éster isopropilico del ácido 1- ( 4-Decil-2 , 3-difluorobencil)piperidin-4,4-dicarboxilico ácido 1- ( 4-Decilbencil) -4-etilcarbamoilpiperidin-4-carboxilico ácido 1- (4-Decilbencil) -4-propilcarbamoilpiperidin-4 -carboxilico ácido 1- (2, 3-difluoro-4-nonilbencil) -4-etilcarbamoilpiperidin-4-carboxilico éster dietilico del ácido 4- [ ( 4-Decil-2 , 3-difluorobencil) metilamino] ciclohexan-1, 1-dicarboxilico éster dietilico del ácido 4- [ (2 , 3-Difluoro-4-nonilbencil) metilamino] ciclohexan-1, 1-dicarboxilico ácido 4- (2, 3-Difluoro-4-nonilbencilamino) ciclohexan-1 , 1-dicarboxilico éster etílico del ácido 4- [ (2, 3-Difluoro-4-nonilbencil) metilamino] ciclohexan-1, 1-dicarboxilico éster etílico del ácido 4- [ ( 4-Decil-2 , 3-difluorobencil) metilamino] ciclohexan-1, 1-dicarboxilico ácido 4-(4-Decil-2,3-difluorobencilamino) ciclohexan-1, 1-dicarboxilico ácido 4- [ (2, 3-Difluoro-4-nonilbencil) metilamino] ciclohexan-1, 1-dicarboxilico ácido 4- [ (4-Decil-2, 3-difluorobencil) metilamino] ciclohexan-1, 1-dicarboxilico 3935.0014 ácido 1- [4- ( 4-Fen?l-5-tpf luorometiltiof en-2-ílmetoxi )benc?l]-p?pepdm-4, 4-d?carboxil?co ácido 1- (4-Dec?lbenc?l) azetidm-3, 3-dicarboxilico ácido 2- [4- (3-cloro-4-dec?loxibenc?lamino) but-2- il] -2-met?lmalón?co ácido 2-{4- [ (2-Fluoro-4 ' -heptilbif enil- 4-ílmetil ) am o] but-2-?ml} -2 -me tilma Iónico ácido 2-{4-[Isoprop?l (4-non?lbenc?l) am o] but-2- il } -2 -me ti Imalón ico ácido 2- { 4- [Ciclopropil (4-nomlbenc?l ) ammo] but- 2-? l } -2 -me ti Imalón ico ácido 2-{4- [ (2-Fluoro-4 ' -hexilbif en?l-4-ílmetil ) metí lamino] but-2-?ml} -2 -me ti Imalón ico ácido 2-Met?l-2-{4- [metil (4-nonilbencil) ammo] bu t-2-m?l} mal ónico ácido 2-{4-[ (2,3-D?fluoro-4-no lbencil) metí lamino] but-2-mil} -2 -me ti Imalón ico ácido 2-{4-[Et l-(4-non?lbenc?l) ammo] but-2-?ml}-2-me tilma Iónico ácido 2-{4-[ (2, 3-D?f luoro-4-no lbencil) amino] but-2-m?l} -2 -me t Imalón ico ácido 2-[4-(4-Dec?l-2, 3-d?f luor obencí lamí no) but-2-?n?l] -2-met?lmalón?co ácido 2-{4-[ (4-Dec?lbenc?l) metilammo] but-2-mil } -2-met?lmalómco 3935 0014 ácido 2-{4- [ (3-cloro-4-noniloxibencil) metilamino] but-2-inil} -2-metilmaIónico ácido 2-Etil-2-{4- [ (2-fluoro- ' -hexilbifeni1-4 -ilmetil ) amino] but-2-inil} malónico ácido 2-Metil-2-{4-[4- (4-fenil-5-trifluorometiltiofen-2-ilmetoxi) bencilamino] but-2-inil }malónico asi como sus enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos, mezclas de los mismos, formas libres y sales, hidratos, solvatos y esteres, farmacéuticamente aceptables . De acuerdo con otro aspecto preferido, los compuestos de la invención se seleccionan entre el grupo que consiste de: ácido 3- (4-nonilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico ácido 3- ( 4-decilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico clorhidrato del ácido 3-(metil-4-nonilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico ácido 3- (2, 3-Difluoro-4-nonilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico éster etílico del ácido 3-[Metil-(4-nonilbencil) amino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3- (4-Decil-2, 3- 3935.0014 difluorobencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3-[ (2,3-Difluoro-4-nonilbencil) metilamino] ciclopentan-1, 1-dicarboxilico ácido 3-[ (4-Decil-2,3-difluorobencil) metilamino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3-[ (4-Decil-2,3-diflúorobencil) metilamino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico enantiómero B éster etílico del ácido 3- [ ( 4-Decil-2 , 3-difluoro-bencil) metil-amino] -ciclopentan-1, 1-dicarboxilico enantiómero B ácido 3-[ (4-Decil-2, 6-difluorobencil) metilamino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3- [ (4-Decil-2,3-difluorobencil) metilamino] ciclobutan-1, 1-dicarboxilico éster etílico del ácido 3- [ (4-Decil-2 , 3-difluorobencil) metilamino] ciclobutan-1 , 1-dicarboxilico ácido 1- ( 4-Decil-2,3-difluorobencil )piperidin-4 , 4 -dicarboxilico ácido 1- (2-Fluoro-4 ' -heptilbifenil-4-ilmetil)piperidin-4,4-dicarboxilico éster etílico del ácido 1- ( 4-Decil-2 , 3-difluorobencil)piperidin-4, 4 -dicarboxilico éster metilico del ácido 1- (4-Decil-2 , 3-difluorobencil )piperidin-4, 4 -dicarboxilico 3935.0014 ester isopropilico del acido 1- ( 4-Dec?l-2 , 3-difluorobencil) p?per?d?n-4, 4-d?carbox?l?co acido l-(2,3-d?fluoro-4-nomlbenc?l)-4-etilcarbamoil p?per?dm-4-carbox?l?co asi como sus enantiómeros, diastereoisomeros, isómeros geométricos, mezclas de los mismos, formas libres y sales, hidratos, solvatos y esteres, farmacéuticamente aceptables . Como se usa anteriormente en la presente o en lo sucesivo: Alq se refiere a Alquilo, Alque lo o Alquimlo. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifatico, que puede ser lineal o ramificado, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos tienen de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o varios grupos alquilo inferior, como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. Los grupos ejemplares de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, í-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pent?lo, octilo, nomlo, decilo. "Alquemlo" significa un grupo hidrocarburo alifatico que contiene un enlace doble carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado, que tiene de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo pieferidos tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; 3935 0014 y más preferentemente de aproximadamente 2 a 4 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado, que tiene de 2 a 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de 2 a 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo y decinilo. "Átomo de halógeno" se refiere a átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; de preferencia átomo de flúor y de cloro . "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo de hidrocarburo no aromático, mono- o multiciclico de 3 a 10 átomos de carbono, de preferencia de 4 a 10 átomos de carbono. Los tamaños de anillos preferidos del sistema de anillo incluyen de 4 a 6 átomos en el anillo. El cicloalquilo monociclico ejemplar incluye ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y similares. Los grupos cicloalquilo multiciclicos ejemplares incluyen 1- 3935.0014 decalma, norbormlo, adamant-(l- ó 2-)?lo. "Arilo" significa un sistema de anillo de hidrocarburo aromático, monociclico o multiciclico, de 6 a 14 átomos de carbono, de preferencia de 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo ejemplares incluyen fenilo o naftilo . Como se utilizan en la presente, los términos "heterociclo" o "heterociclico" se refieren a anillos con 3 a 14 miembros, de preferencia de 5 a 10 miembros, mono-, bi- o multiciclicos , saturados, parcialmente msaturados, o insaturados, estables no aromáticos, en donde al menos un miembro del anillo es un heteroátomo. Típicamente, los heteroátomos incluyen, sin restricción, átomos de oxigeno, nitrógeno, azufre, selemo, y fósforo. Los heteroátomos preferibles son oxigeno, nitrógeno y azufre. Los heterociclos adecuados también se describen en The Handbook of Chemistry and Physics, 76a Edición, CRC Press, Inc., 1995-1996, páginas 2-25 a 2-26, cuya exposición integra se considera forma parte de la presente, como referencia. Heterociclico no aromático preferido incluye, sin restricción, oxiramlo, tetrahidrofuranilo, dioxolamlo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, pirrolidimlo, p peridilo, morfolinilo, ímidazolidmilo, piranilo, ímidazolimlo, pirrolmilo, pirazoli lo . 3935 0014 Heterociclico aromático preferido, aqui denominado como grupo heteroarilo incluye, sin restricción, piridilo, piridil-N-óxido, pirimidinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, y grupos benzotiazolilo . Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo de 5 a 14, de preferencia de 5 a 10 miembros, aromático, hetero, mono-, bi- o multiciclico . Los ejemplos incluyen pirrolilo, piridilo, pirazolilo, tienilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrazolilo, indolilo, quinolinilo, purinilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo, furanilo, benzofuranilo, 1 , 2 , 4-tiadiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, carbazolilo, bencimidazolilo, isoxazolilo . "Alquilo", "cicloalquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo", "heteroarilo", "heterociclo" se refieren también a los correspondientes "alquileno", "cicloalquileno", "alquenileno", "alquinileno", "arileno", "heteroarileno", "heterocicleno", que están formados por la eliminación de 2 átomos de hidrógeno. Como se utiliza en la presente, el término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente como 3935.0014 un mamífero, de preferencia un humano o un niño humano, que está afectado con, o tiene el potencial de estar afectado con una o varias enfermedades y afecciones descritas en la presente . Como se utiliza en la presente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención, que es eficaz en la reducción, eliminación, tratamiento o control de los síntomas de las enfermedades y afecciones descritas en la presente. El término "control" se refiere a todos los procesos en donde puede existir una disminución, interrupción, detención, o paro de la progresión de las enfermedades y afecciones descritas en la presente, pero no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad y afección, y se pretende que incluya el tratamiento profiláctico y el uso crónico. Como se utiliza en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, o formas de dosificación que son, dentro del alcance de un sano juicio médico, adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otras complicaciones problemáticas equiparables con una proporción razonable de beneficio/riesgo. 3935.0014 Como se utiliza en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos aqui, en donde el compuesto progenitor se modifica al hacer a sus sales, acidas o básicas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales inocuas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto progenitor formado, por ejemplo, ácidos orgánicos o inorgánicos inocuos. Por ejemplo, tales sales inocuas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos como acético, propiónico, succínico, tartárico, cítrico, metansulfónico, bencensulfónico, glucurómco, glutámico, benzoico, salicílico, toluensulfónico, oxálico, fumárico, maleico, y similares. Otras sales por adición incluyen sales de amonio como trometam a, meglumma, epolamina, etc., sales metálicas, como de sodio, de potasio, de calcio, de zmc o de magnesio. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto progenitor que contiene una porción básica o acida por métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas libres acidas o básicas de estos compuestos, con una 3935 0014 cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, medios no acuosos como el éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, son los preferidos. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington' s Pharmaceutical Sciencies, 17a ed., Mack Publishig Company, Easton, PA, 1985, p. 1418 y P.H. Stahl, C.G. Wermuth Handbook of Pharmaceutical salts - Properties, Selection, and Use Wiley-VCH, 2002, cuya exposición íntegra se considera forma parte de la presente, como referencia. Los compuestos de la fórmula general (I) que tienen estereoisómeros y geométricos son también parte de la invención. De acuerdo a un objeto adicional, la presente invención también se refiere al proceso de preparación de los compuestos de la fórmula (I) . Los compuestos y procesos de la presente invención se pueden preparar de diversas maneras bien conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos se pueden sintetizar, por ejemplo, mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos más adelante, o variaciones de éstos, como será evidente para los expertos en la técnica. Las modificaciones y sustituciones apropiadas serán fácilmente evidentes y bien conocidas o fácilmente obtenibles de la literatura científica para los 3935.0014 expertos en la técnica. En particular, tales métodos se pueden encontrar en R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989. Será evidente que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricamente sustituidos, y pueden ser aislados en formas racémicas u ópticamente activas. Por lo tanto, todas las formas quirales diastereoisomépcas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, están incluidas, salvo que la estereoquímica específica o la forma isomérica lo indique específicamente. Es bien sabido en la técnica cómo preparar y aislar tales formas ópticamente activas. Por ejemplo, las mezclas de estereoisómeros se pueden separar por técnicas estándares, que incluyen sin restricción, resolución de formas racémicas, cromatografía normal, de fase inversa, y quiral, formación de sal preferencial, recpstalización, y similares, o por síntesis quiral ya sea a partir de materiales iniciales quirales o por síntesis deliberada de centros quirales objetivo. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por diversas rutas sintéticas. Los reactivos y materiales iniciales se encuentran disponibles en el comercio, o se sintetizan fácilmente por técnicas bien 3935 0014 conocidas por alguien de experiencia ordinaria en la técnica. Todos los sustituyentes, salvo que se indique de manera contraria, son como se definieron anteriormente. En las reacciones descritas mas adelante, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxilo, a ino, ímino, tío o carboxilo, en donde se desea que estos se encuentren en el producto final, para evitar su participación indeseable en las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica común, para ejemplos ver T.W. Greene and P. G .M Wuts en Protective Groups m Organi c Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie en Protective Groups m Organic Chemis try, Plenum Press, 1973. Algunas reacciones se pueden realizar en presencia de una base. No existe restricción particular sobre la naturaleza de la base que se va a utilizar en esta reacción, y cualquier base comunmente utilizada en reacciones de este tipo, igualmente se puede utilizar aquí, con la condición de que no tenga efectos adversos en otras partes de la molécula. Ejemplos de bases adecuadas incluyen: hidroxido de sodio, carbonato de potasio, trietilamma, hidruros metálicos alcalinos, como hidruro de sodio, e hidruro de potasio; compuestos de alquil-litio, como metil-litio y butil-litio; y alcóxidos de metal 3935 0014 alcalino, como metóxido de sodio y etóxido de sodio. Usualmente, las reacciones se llevan a cabo en un solvente adecuado. Se pueden utilizar una gama de solventes, con la condición de que no tengan efecto adverso sobre la reacción o sobre los reactivos implicados. Ejemplos de solventes adecuados incluyen: hidrocarburos, que pueden ser hidrocarburos aromáticos, alifáticos o cicloalifáticos, como hexano, ciclohexano, benceno, tolueno y xileno; amidas, como dimetilformamida; alcoholes como etanol y metanol y éteres, como éter dietílico y tetrahidrofurano. La reacción puede suceder en un amplio intervalo de temperaturas. En general, es conveniente llevar a cabo la reacción a una temperatura desde 0°C hasta 150CC (de manera más preferida desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta 100°C) . El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, principalmente de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, con la condición de que la reacción se efectúe bajo las condiciones preferidas señaladas anteriormente, usualmente será suficiente un periodo desde 3 horas hasta 20 horas. Los compuestos preparados así, pueden recubrirse a partir de la mezcla de reacción por medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos se pueden 3935 0014 recuperar por destilación del solvente partir de la mezcla de reacción o, si es necesario, después de destilar el solvente de la mezcla de reacción, vaciando el residuo en agua, después por extracción con un solvente orgánico inmiscible en agua y destilación del solvente del extracto. Adicionalmente, el producto, si se desea, se puede purificar aún más por diversas técnicas bien conocidas, como recristalización, reprecipitación o las diversas técnicas de cromatografía, principalmente cromatografía en columna o cromatografía en capa delgada preparativa. De acuerdo a un objeto de la invención, el proceso de preparación de un compuesto de la fórmula (I) de la invención, comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) : AM- (Y1)n (X)n- (Ar2)c Y2- NH I R' ni ; con un compuesto de la fórmula (IV) : 0=(Y3')q— Z(C02R")(COR'") (IV) en donde Arl, Yl, X, Ar2, Y2, R' , Z, R", R"' , m, n, p, q son como se definen en la fórmula (I), con la 3935.0014 condición de que cuando q=0, el grupo funcional ceto esté unido a un átomo de carbono de Z, y cuando q=l, Y3' es tal que -CH2-Y3'- corresponde a Y3 como se define en la formula (I) • Generalmente, esta reacción de acoplamiento se realiza bajo condiciones de animación reductiva . De preferencia, esta reacción se efectúa al mezclar el compuesto (III), opcionalmente en un solvente adecuado como diclorometano, un éster, de preferencia acetato de etilo o acetato de isopropilo, un alcohol, de preferencia etanol y metanol, o un éter, de preferencia óxido dietílico y tetrahidrofurano, con el compuesto (IV), opcionalmente en un solvente adecuado como diclorometano, un éster, de preferencia acetato de etilo y acetato de isopropilo, un alcohol, de preferencia etanol y metanol, o un éter, de preferencia óxido dietílico y tetrahidrofurano, de preferencia a temperatura ambiente. Posteriormente, se agrega un agente reductivo adecuado, como cianoborohidruro de sodio o agentes similares como tpacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, tpacetoxiborohidruro de tetrametilamomo, borano-pipdma, dimetilamma-borano, tríetilamína- orano, tetrahidrofurano-borano, dimetilsulfano-borano, dimetilamlma-borano, dietilamlina-borano, eventualmente con un ácido de Lewis o de Bronsted como acido clorhídrico, ácido acético, ácido 3935 0014 trifluoroacético, tetracloruro de titanio, cloruro de zinc y trifluoroacetato de zinc, de preferencia a temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente, de manera más preferida entre 5 y 10°C, y la mezcla de reacción después se deja reaccionar por un tiempo suficiente, para obtener una proporción satisfactoria. Si es necesario, la reacción de acoplamiento se sigue por la modificación adicional de Arl, Yl, X, Ar2, Y2, R' , Z, R", R"' del compuesto de la fórmula (I) obtenido para obtener el compuesto deseado de la fórmula (I) . Por ejemplo, si en el compuesto obtenido de la fórmula (I), R" representa un grupo alquilo o R"' representa un grupo -Oalquilo, el compuesto deseado de la fórmula (I) en la cual R" representa un átomo de hidrógeno o R"' representa un grupo -OH, se puede obtener por la saponificación del compuesto obtenido de la fórmula (I) . Esta reacción se puede conducir una o dos veces, dependiendo del número de grupos éster que van a ser saponificados en el compuesto obtenido de la fórmula (I). Esta reacción es bien conocida por los expertos en la técnica y se puede conducir generalmente bajo condiciones comunes, como en presencia de una base (como hidróxido de sodio o cualquier otra base adecuada), en un solvente como un alcohol, que incluye el etanol . De acuerdo a otro aspecto de la invención, el 3935.0014 proceso de preparación de un compuesto de la fórmula (I) de la invención comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) : Ar1- (Y1)„ (X)n- (Ar2)c -Y2- -OS02Alqu?lo ;v) con un compuesto de la fórmula (IX] HN—(Y3)q— Z (C02R") (COR"') R' IX! en donde Arl, Yl, X, Ar2, R' , Y3, Z, R", R"', m, n, p, q son como se definen en la fórmula (I) . Generalmente, la reacción de acoplamiento se efectúa bajo condición de sustitución nucleofílica . De preferencia, esta reacción se lleva a cabo al mezclar los compuestos (V) y (IX) en un solvente adecuado como N,N-dimetilformamida , diclorometano o etanol, en presencia de una base como N, N-diisopropiletilamina, un carbonato o un bicarbonato, de preferencia a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. De acuerdo a otro aspecto de la invención, el proceso de preparación de un compuesto de la fórmula (I) de la invención, comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) : Ar1 (Y1)m (X)n (Ar2)p Y2=0 3935 . 0014 (VII) con un compuesto de la fórmula (X) : H2N(Y3')q-Z-(CO2R")(COR'") (X) En donde Arl, Yl, X, Ar2, Y2 , Z, R", R"' , m, n, p, q son como se definen en la fórmula (I), Y3' es tal que -CH2-Y3'- corresponde a Y3 como se define en la fórmula (I) • Generalmente, la reacción de acoplamiento se realiza bajo condiciones reductivas, como en presencia de cianoborohidruro de sodio. Además, el proceso de la invención también puede comprender la etapa adicional de aislar el compuesto de la formula (I) . Éste se puede realizar por la persona experta mediante cualquiera de los medios convencionales conocidos, como los métodos de recuperación descritos anteriormente. El compuesto de la fórmula (III) se puede obtener mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (V) : A - (Y 1 I (X)n- (Ar2)p- Y2- OS02Alqu?lo (V) con amoniaco, como amoniaco metanolico, opcionalmente después alquilación del grupo amino con un aldehido bajo condiciones de ammación reductiva como las descritas en Organic Rea ctions , Vol. 59, J. Wiley & sons, 3935 0014 2002 o mediante la alquilación de un compuesto de la fórmula (V) con una amina R'NH2, para formar el grupo -NHR' deseado . El compuesto de la fórmula (V) a su vez se obtiene mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) : Ar1 (Y1)m (X)n (Ar2)p Y2 OH (VI) con un derivado de cloruro de alquil-sulfonilo adecuado, de preferencia bajo condiciones básicas, de preferencia en presencia de una base orgánica como trietilamina o similar. El compuesto de la fórmula (VI) se puede obtener a partir del derivado de aldehido correspondiente (VII) : A (Y1)m (X)n (Ar2)p Y2=0 (VII) mediante la reducción del aldehido en el grupo funcional alcohol deseado. El compuesto de la fórmula (VII) se encuentra disponible en el comercio o se puede obtener mediante la aplicación o la adaptación de cualesquiera métodos conocidos o los descritos en los ejemplos, para obtener el compuesto deseado de la fórmula (VII) a partir de productos iniciales disponibles. 3935.0014 El compuesto de la fórmula (IV) se puede obtener a partir de un compuesto de la fórmula (VIII) : HO—(Y3')q— Z(CO '22R' ")(COR'") (VIII) bajo condiciones de oxidación con un derivado de óxido de cromo, como reactivo de Jones y clorocromato de piridinio, reactivos de sulfóxido de dimetilo activado como el de S ern y Moffatt, hipoclorito de sodio o de calcio, peryodato de sodio, con una sal de rutenio, permanganato de sodio, permanganato de potasio, en un solvente inerte como diclorometano, acetona, acetonitrilo, un alcano, de preferencia ciciohexano, hexano y heptano, un éster, de preferencia acetato de etilo y acetato de isopropilo, o una mezcla de éstos. El compuesto de la fórmula (VIII) se encuentra disponible en el comercio o se puede obtener mediante la aplicación o la adaptación de cualesquiera métodos conocidos o los descritos en los ejemplos, para obtener el compuesto deseado de la fórmula (VIII) a partir de productos iniciales disponibles. Por supuesto, los compuestos de la presente invención también se pueden obtener en diversos procedimientos que implican los componentes de la fórmula general A, B y C como sigue. 3935.0014 Ar1- (YDp (X)n- (Ar2)D Y2 —N- I (Y3)q— Z(C02R")(COR"') R' B El componente amina se puede producir como parte del componente A para formar AB, o con el componente C para formar BC, por medio de una estrategia sintética adecuada, y las etapas se pueden realizar de acuerdo a los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo como desplazamiento nucleofílico o animación reductiva o al utilizar los precursores como el grupo funcional nitro, etc. La síntesis también se puede llevar a cabo en un recipiente como una reacción de componentes múltiples . De acuerdo a un objeto adicional, la presente invención también está relacionada con composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la formula (I), junto con un excipiente o portador, farmacéuticamente aceptables . De acuerdo a otro objeto, la presente invención también está relacionada con el uso de un compuesto de la formula (I) para la preparación de un medicamento, para el tratamiento y/o prevención de rechazo al trasplante y/o injerto de tejido y diversos trastornos autoinmunes. De acuerdo a otro objeto más, la presente invención también esta relacionada con el uso de un 3935 0014 compuesto de la fórmula (I) A — (Y1)m (X)n (Ar2)p Y2 l¡|- (Y3)q— Z (CO2R")(COR"') R' ( en donde • Arl representa un grupo Aplo o Heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos R, en donde, cada R, idéntico o diferente, se selecciona entre el grupo que consiste de átomo de Halógeno, perhalogenoalquilo, -Alquilo, -OAlquilo, -OH, -COOR-?, -CONR7R8, -Alquil-Hal, -OAlquil-Hal , N02, -CN, -NR7R8, -AlquilAnlo, -Arilo, -S (O) IR7, -Alque lo, -Si (Alquilo) 3; en donde R7 y R8, idénticos o diferentes, se eligen entre el grupo que consiste de H; Alquilo; Cicloalquilo; Arilo; -AlquilAplo; Heteroanlo; en donde Alquilo, Cicloalquilo, y/o Arilo está(n) opcionalmente sustituido ( s ) por uno o varios átomos de Halógeno idénticos o diferentes, polifluoroalquilo, Arilo, -COOR o R7 y R8 forman junto con el átomo de N al cual están unidos, un Heterociclo; I es O, 1 ó 2; • Yl representa una cadena de -Alquil-opcionalmente sustituida por uno o varios R como se define 3935 0014 anteriormente, y opcionalmente comprende una o varias msaturaciones y/o heteroátomo (s ) y/o un residuo elegido entre el grupo que consiste de -Alqueml-, -Alquiml-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-0-, -0-N=CH-, -C(=0)-, -C (=0) (0R7) - , -C(=0) (NR7) -, -N=N-, -S(0)I-; • m es 0 ó 1 ; • X representa un heteroátomo; « n es 0 ó 1 ; • -Ar2- representa un grupo -Aril- sustituido opcionalmente por uno o varios grupos R como se define anteriormente, o en donde 2 R pueden formar junto con los átomos a los cuales están unidos, un anillo cíclico de heteroarilo o aplo; • p es 0 ó 1 ; • -Y2- representa una cadena de -alquil-, opcionalmente sustituida por uno o varios R como se define anteriormente, y comprende opcionalmente una o varias msaturaciones o heteroátomo (s ) y/o un residuo elegido entre el grupo que consiste de -Alquenil-, -Alquiml-, -CH=N-, -N=CH, -CH=N-0-, -0-N=CH-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) (NR7), -N=N-, -S(0)I-; • -R' representa un átomo de hidrógeno, o un Cicloalquilo o una cadena de -Alquilo, el cicloalquilo o el alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o varios R como se define anteriormente, y comprende opcionalmente una 3935 0014 o varias insaturaciones o heteroátomo ( s) y/o un residuo elegido entre el grupo que consiste de -Alqueml-, -Alquiml-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-0-, -0-N=CH-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=0(NR7)-, -N=N-, -S(0)I-, como -Alque l-Alquilo, -Alqumil-Alquilo, -CH=N-Alqu?lo, -N=CH-Alqu?lo, -CH=N-0-Alqu?lo, -0-N=CH-Alqu?lo, -C (=0) -Alquilo, -C(=0)0-Alquilo, -C(=0) (NR ) -Alquilo, -N=N-Alqu?lo, -S (0) I-Alquilo; • -Y3- representa una cadena de -Alquil-, opcionalmente sustituida por uno o varios R como se define anteriormente, y comprende opcionalmente una o varias saturaciones o heteroátomo (s) y/o un residuo elegido entre el grupo que consiste de -Alquen-, -Alqumil-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-0-, -0-N=CH-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C (=0) (NR7) -, -N=N-, -S(0)I-; " q es O ó l, • Z representa un grupo -C?cloalqu?lo<, un grupo -HeterociclicoY, un -Aplo<, -Heteroaplo< o un grupo -CH<, -C (alquilo) <, o R' y Z forman junto con el átomo de N al cual están unidos, un grupo Heterocíclico o Heteroarilo; en donde (C02R") y (COR"') pueden estar unidos al mismo átomo o a dos átomos adyacentes; • -R" representa un átomo de hidrógeno o una cadena de Alquilo, opcionalmente sustituida por uno o varios R como se define anteriormente, y opcionalmente comprende una o vanas insaturaciones; 3935 0014 -R"' representa -OH, -OAlquilo, H, -NR7OR8, -NR7R8, aminoácidos naturales o sintéticos, en donde R7 y R8 son como se definen anteriormente; o R" y R"' forman juntos, un anillo con el o los átomos a los cuales están unidos para formar un grupo bis-carbonilo intramolecular cíclico, que incluye derivados de acido de Meldrum; asi como sus enantiómeros, diastereoisomeros , isómeros geométricos, mezclas de los mismos, formas libres y sales, hidratos, solvatos y esteres, farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento, con el fin de disminuir los linfocitos circulantes en la sangre de un paciente humano que lo necesita. De acuerdo a un aspecto preferido, tal medicamento es adecuado como agente mmunosupresor . De manera mas preferida, tal medicamento es adecuado particularmente para el tratamiento y/o prevención de rechazo al trasplante, enfermedades autoinmunes, afecciones inflamatorias e inflamatorias crónicas que incluyen artritis reumatoide, asma, pol osis, psoriasis, miocarditis, dermatitis atopica, leucemias lmfociticas, linfomas, esclerosis múltiple, lupus eptematoso, enfermedades inflamatorias del intestino, diabetes mellitus, glomerulonefptis, aterosclerosis, deficiencias 3935 0014 de órganos múltiples, sepsis, neumonía, así como trastornos relacionados a la integridad vascular deteriorada, angiogénesis desregulada; de manera más preferida, el medicamento es para el tratamiento y/o prevención de rechazo al injerto de tejido. De acuerdo a otro objeto más, la presente invención también está relacionada con el uso de un compuesto de la fórmula (I), para la preparación de un medicamento que interactúa con el receptor de fosfato de esfingosina, de preferencia que actúa selectivamente como agonista del receptor de S1P1 humano, para ser administrado a un paciente que lo necesita. De preferencia, tal medicamento también actúa como un agonista de los receptores de S1P2 humanos, y de manera más preferida es prácticamente inactivo en los receptores de S1P3. De acuerdo a otro objeto más, la presente invención también se refiere a los métodos de tratamiento que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, para el tratamiento y/o prevención de las afecciones o trastornos anteriores. La presente invención también proporciona métodos para interactuar con los receptores de SP, de preferencia actuando como agonista, de preferencia interactuando selectivamente con los receptores de S1P1, que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de 3935.0014 la invención, a un paciente que lo necesita. De preferencia, tales métodos también son adecuados para interactuar con los receptores de S1P2, y de manera más preferida, sin ninguna interacción sustancial con los receptores de S1P3. La identificación de los sujetos que necesitan el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas en la presente, se encuentra dentro de la habilidad y el conocimiento de alguien experto en la técnica. Un médico experto en la técnica puede identificar fácilmente, mediante el uso de pruebas clínicas, examen físico e historia médica/familiar, a los sujetos que necesitan tal tratamiento . Una cantidad terapéuticamente eficaz se puede determinar fácilmente por el médico que diagnostica y que atiende, como algún experto en la técnica, mediante el uso de técnicas comunes y mediante la observación de los resultados obtenidos bajo circunstancias similares. Al determinar la cantidad terapéuticamente eficaz, se consideran diversos factores por el médico que diagnostica y que atiende, incluyendo sin restricción: la especie del sujeto; su tamaño, edad, y salud general; la enfermedad específica implicada; el grado de complicación de la severidad de la enfermedad; la respuesta del sujeto individual; el compuesto particular administrado; el modo 3935.0014 de administración; la biodispombilidad característica de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicamentos concomitantes; y otras circunstancias relevantes. La cantidad de un compuesto de la fórmula (I), que se requiere para lograr el efecto biológico deseado, variará dependiendo de diversos factores, que incluyen la dosificación del fármaco que se va a administrar, las características químicas (por ejemplo la hidrofobicidad) de los compuestos empleados, la potencia de los compuestos, el tipo de enfermedad, el estado de enfermedad del paciente, y la ruta de administración. En términos generales, los compuestos de esta invención se pueden proporcionar en una solución amortiguadora fisiológica acuosa que contiene del 0.1 al 10% p/v del compuesto para la administración parenteral. Los intervalos de dosificación típicos oscilan desde 1 µg/kg hasta 0.1 g/kg de peso corporal por día; un intervalo de dosis preferida oscila desde 0.01 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis diaria preferida para humanos adultos incluye 5, 50, 100 y 200 mg, y una dosis equivalente en un niño humano. La dosificación preferida de fármaco que se va a administrar probablemente depende de tales variables como el tipo y el grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado global de salud del 3935 0014 paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, y la formulación del excipiente del compuesto, y su ruta de administración. Los compuestos de la presente invención son capaces de ser administrados en formas de dosis unitarias, en donde el término "dosis unitaria" significa una dosis simple que es capaz de administrarse a un paciente, y que se puede manejar fácilmente y envasar fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria químicamente y físicamente estable, que comprende ya sea el compuesto activo mismo, o como una composición farmacéuticamente aceptable, como se describe más adelante. Como tal, los intervalos típicos de dosis diaria oscilan desde 0.01 hasta 10 mg/kg de peso corporal. A manera de guia general, las dosis unitarias para humanos oscilan desde 0.1 mg hasta 1000 mg por dia. De preferencia, el intervalo de dosificación unitaria oscila desde 1 hasta 500 mg, administrados de una a cuatro veces al día, y de manera más preferida desde 10 mg hasta 300 mg, dos veces al día. Los compuestos proporcionados aquí, se pueden formular en composiciones farmacéuticas al mezclar con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones se pueden preparar para utilizarse en la administración oral, particularmente en la forma de tabletas o cápsulas; o la administración parenteral, 3935 0014 particularmente en la forma de soluciones líquidas, suspensiones o emulsiones; o intranasalmente, particularmente en la forma de polvos, gotas nasales, o aerosoles; o dérmicamente, por ejemplo, tópicamente o a través de parches transdérmicos o mediante la administración rectal. Las composiciones se pueden administrar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo, como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a ed., Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkings: Philadelphia, PA, 2000. Los agentes de unión, farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes, se pueden incluir como parte de la composición. Las composiciones orales generalmente incluirán un portador diluyente inerte o un portador comestible. Las tabletas, pildoras, polvos, cápsulas, trociscos y similares pueden contener uno o varios de cualquiera de los ingredientes siguientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante como celulosa microcristalina, o goma de tragacanto; un diluyente como almidón o lactosa; un desintegrador como almidón y derivados de celulosa; un lubricante como estearato de magnesio; un deslizante como dióxido de silicio coloidal; 3935.0014 un agente edulcorante como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante como menta, o salicilato de metilo; las cápsulas pueden estar en la forma de una cápsula dura o cápsula suave, que generalmente se elaboran a partir de mezclas de gelatina, opcionalmente mezcladas con plastificantes, así como una cápsula de almidón. Además, las formas unitarias de dosificación pueden contener otros diversos materiales que modifiquen la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar, goma laca, o agentes entéricos. Otras formas de dosificación oral en jarabe o en elíxir pueden contener agentes edulcorantes, conservadores, tintes, colorantes, y saborizantes. Además, los compuestos activos se pueden incorporar en preparaciones y formulaciones de disolución rápida, de liberación modificada o de liberación sostenida, y en donde tales formulaciones de liberación sostenida son de preferencia bimodales. Las formulaciones preferidas incluyen composiciones farmacéuticas en las que un compuesto de la presente invención se formula para la administración oral o parenteral, o de manera más preferida aquellos en los que un compuesto de la presente invención se formula como una tableta. Las tabletas preferidas contienen lactosa, almidón de maiz, silicato de magnesio, croscarmelosa de sodio, povidona, estearato de magnesio, o talco, en 3935.0014 cualquier combinación. También un aspecto de la presente descripción es un compuesto de la presente invención que se puede incorporar en un producto alimenticio o liquido. Las preparaciones liquidas para la administración incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, estériles, acuosas o no acuosas. Las composiciones líquidas también pueden incluir aglutinantes, amortiguadores, conservadores, agentes quelantes, edulcorantes, saborizantes y agentes colorantes, y similares. Los solventes no acuosos incluyen alcoholes, propilenglicol, polietilenglicol, copolimeros de acrilato, aceites vegetales como aceite de oliva, y esteres orgánicos como oleato de etilo. Los portadores acuosos incluyen mezclas de alcoholes y agua, hidrogeles, medios amortiguados, y solución salina. En particular, el polímero láctido biodegradable, biocompatible, copolimero lactido/glicólido, o copolimeros de polioxietileno-polioxipropileno, pueden ser excipientes útiles para controlar la liberación de los compuestos activos. Los vehículos intravenosos pueden incluir rellenadores nutrientes y fluidos, rellenadores electrolíticos, como aquellos a base de dextrosa de Ringer, y similares. Otros sistemas de distribución parenteral, potencialmente útiles para estos compuestos activos incluyen partículas de copolímero de acetato de etilen-vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables, y liposomas. 3935.0014 Los modos alternativos de administración incluyen formulaciones para inhalación, que incluyen medios como polvo seco, aerosol, o gotas. Éstas pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, éter de polioexietilen-9-laur?lo, glicocolato y desoxicolato, o soluciones aceitosas para la administración en la forma de gotas nasales, o como un gel para aplicarse mtranasalmente . Las formulaciones para la administración bucal incluyen, por ejemplo, pastillas y también pueden incluir una base saborizada, como sacarosa o acacia, y otros excipientes como glicocolato. Las formulaciones adecuadas para la administración rectal de preferencia se presentan como supositorios de dosis unitaria, con un portador a base de solido, como manteca de cacao, y pueden incluir salicilato. Las formulaciones para la aplicación tópica a la piel, de preferencia toman la forma de un ungüento, crema, loción, pasta, gel, rocío, aerosol, o aceite. Los portadores que se pueden utilizar incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles , alcoholes, o sus combinaciones. Las formulaciones adecuadas para la administración transdermica se pueden presentar como parches discretos y pueden ser emulsiones l pofílicas o soluciones acuosas, amortiguadas, disueltas y/o dispersas en un polímero o un adhesivo. La invención se ilustra además, sin restricción, por la descripción en los siguientes ejemplos. 3935 OO Ej . Compuesto MS ESI + 3935.0014 3935.0014 PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL GENERAL A - Preparación del éster dietílico del ácido 3-oxoc?clopentan-l,l-d?carboxíl?co Etapa I Esquema : Una solución de malonato de dietilo (34.59 g, 0.216 mol) en THF (100 ml) se agrega a una solución de hidruro de sodio (60% p/p, 21.6 g, 0.54 mol) en THF (200 ml ) . La mezcla se calienta a reflujo durante 1 hora, se agrega por goteo c?s-1 , 4-d?clorobut-2-eno (27 g, 0.216 mol) en THF (100 ml) a la mezcla de reacción a 75°C en un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas, se enfría a temperatura ambiente y se inactiva con agua (50 ml ) . Después de eliminar el solvente, el residuo obtenido se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml), los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo obtenido después de la eliminación del solvente bajo presión reducida, se purifica 3935 0014 por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, acetato de etilo:hexano 10:90) para obtener el éster dietílico del ácido ciclopent-3-en-l , 1-dicarboxílico .
Etapa II Esquema : Una solución deL éster dietilico del ácido ciclopent-3-en-l, 1-dicarboxilico (15 g, 0.0706 mol) en THF (40 ml ) se agrega lentamente a acetato mercúrico (24.77 g, 0.078 mol) en agua-THF (110 ml, 7:4) a temperatura ambiente y se agita durante 10 minutos. Ácido perclórico (0.5 ml ) se agrega a la mezcla de reacción (el precipitado amarillo desaparece) y la agitación se continúa durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría a ~50C y se agrega una solución de hidróxido de sodio (4.24 g, en 32 ml de agua) y borohidruro de sodio (4.27 g. 0.112 mol) . La mezcla de reacción se agita durante 1.25 horas y se filtra a través de celita. La capa orgánica se separa del filtrado y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2x30 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se elimina 3935.0014 bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de silice, malla 230-400, n-hexano : acetato de etilo 1:1) para obtener el éster dietílico del ácido 3-hidroxi-ciclopentan-l, 1-dicarboxílico .
Etapa III Esquema : Reactivo de Jones (11.84 ml) se agrega por goteo a una solución del éster dietilico del ácido 3-hidroxi-ciclopentan-1, 1-dicarboxílico (1.8 g, 0.0078 mol) en acetona (20 ml ) a 10-15°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se agrega una cantidad adicional del reactivo (11.84 ml ) y se agita por 2 horas más. La solución se trata con isopropanol (5 ml ) y se concentra bajo presión reducida. Se agrega agua al residuo y se extrae con acetato de etilo (2x30 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente bajo presión reducida produce el éster dietilico del ácido 3-hidroxi-ciclopentan-l,l-dicarboxílico. 3935.0014 Preparación de 3-bromo-5-metoxi-4-octiloxibencilamina Etapa I Esquema : 1-yodooctano (9.4 ml, 0.051 mol) se agrega a una solución de 5-bromovainillina (10.0 g, 0.043 mol) en DMF (50 ml ) a temperatura ambiente. Se agrega carbonato de potasio (9.55 g, 0.069 mol) y la mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacio, se agrega agua (50 ml ) al residuo y se extrae con acetato de etilo (3x30 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (1x20 ml) y después con solución de salmuera (1x25 ml) y se secan sobre Na2S04. La eliminación del acetato de etilo produce un liquido viscoso color café claro, que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, n-hexano-acetato de etilo, 92:8) para obtener 3-bromo-5-metoxi-4-octiloxibenzaldehido .
Etapa II Esquema : 3935.0014 Borohidruro de sodio (0.27 g, 0.0073 mol) se agrega en porciones a THF agitado (30 ml), solución de 3-bromo-5-metoxi-4-octiloxibenzaldehído (5 g, 0.0146 mol) a temperatura ambiente y se agita durante 45 minutos. La mezcla de reacción se concentra al vacio, se agrega agua (20 ml ) al residuo y se extrae con diclorometano (3x25 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (1x15 ml) y después con solución de salmuera (1x15 ml) y se secan sobre Na2S04 anhidro. La eliminación del solvente proporciona el 3-bromo-5-metoxi-4-octiloxifenilmetanol .
Etapa III Esquema : Trietilamina (8.0 ml, 0.0578 mol) se agrega a una solución de diclorometano (40 ml) y alcohol 3-bromo-5-metoxi-4-octiloxibencílico (4.98 g, 0.0144 mol). La mezcla de reacción se enfría a 00 hasta -50 C y se agrega por goteo cloruro de metansulfonilo (3.4 ml, 0.0433 mol) y se agita durante 10 minutos a 00-50C, después se agita a 3935.0014 temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se inactiva con agua (15 ml) bajo condiciones de enfriamiento en hielo y la capa acuosa se extrae con diclorometano (3x25 ml) . Las capas combinadas de diclorometano se lavan con agua (1x20 ml), después con solución de salmuera (1x20 ml) y se secan sobre Na2S04 anhidro. La eliminación del d clorometano proporciona el mesilato de 3-bromo-5-metox?-4-oct?lbenc?lo . El mesilato de 3-bromo-5-metox?-4-oct?lbenc?lo se disuelve en metanol (10 ml ) y se enfría a 00 hasta -50C. Amoniaco metanólico (-100 ml) se agrega a la mezcla de reacción enfriada y se agita durante 10 minutos, después se agita a temperatura ambiente por 18 horas. El amoniaco en exceso se elimina y la mezcla de reacción se concentra al vacio. El material crudo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400 metanol : acetato de etilo; 20:80) para obtener la 3-bromo-5-metox?-4-octiloxibencilamma deseada. También se prepararon las siguientes bencilaminas , utilizando el procedimiento similar al descrito anteriormente. 3935 0014 Ej emplo Compuesto R Ri R2 R3 R4 4 H17C80 H H H H 5 H17C80 OMe H H H 6 H 9C 4O OMe H H H 7 H?3C50 OMe H H H 9 H17C80 OMe H H Me 10 H17C80 Cl H H OMe 11 H 19C 9O H H H H 13 H 19C 90 OMe H H H 14 H19C9O Cl H H H C - Preparación de 4-nonilbencilamina Etapa I Esquema : Trietilsilano (20 ml) se agrega por goteo a una solución de 1- ( 4-bromofenil) nonan-1-ona (10 g, 0.033 mol) 3935.0014 en TFA (20 ml ) agitada a temperatura ambiente. La mezcla después se calienta a reflujo durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se enfría y se concentra bajo presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, n-hexano : acetato de etilo 95:5) para obtener el l-bromo-4-nonilbenceno . Ref: J. Org. Chem. 38, 2675 (1973) .
Etapa II Esquema: A una solución heterogénea de magnesio (0.771 g, 0.032 mol) en THF (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se agregan algunos cristales de yodo y después 5 ml de 1-bromo-4-nonilbenceno (6.5 g, 0.0229 mol) en THF (40 ml) con agitación vigorosa a 65 0C. Después de la iniciación, el resto de la solución de l-bromo-4-nonilbenceno se agrega por goteo a la mezcla de reacción y se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a 0 hasta -50C, se agrega una solución de THF y DMF (15 ml + 3.5 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se inactiva con HCl 6 N (50 ml) a 0o hasta -50°C y 3935.0014 se extrae con acetato de etilo (2x40 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (1x15 ml ) y se secan sobre Na2S04. La eliminación del solvente produce un liquido viscoso crudo, que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, n-hexano : acetato de etilo 95:5) para obtener el 4-nonil-benzaldehído .
Etapa III Esquema : Borohidruro de sodio (0.847 g, 0.022 mol) se agrega en porciones a una solución de 4-nonilbenzaldehído (2.6 g, 0.011 mol) en metanol (30 ml) durante un periodo de 15 minutos a temperatura ambiente y después se deja en agitación durante 2 horas. La reacción se concentra bajo presión reducida, se inactiva con agua (10 ml ) y se extrae con acetato de etilo (3x30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (1x15 ml ) y se secan (Na2S04) . La eliminación del solvente proporciona el 4-nonil-fenilmetanol .
Etapa IV 3935 . 0014 Esquema : Cloruro de metansulfonilo (1.9 g, 0.016 mol) se agrega por goteo a una solución de 4-nonilfenilmetanol (2.6 g, 0.011 mol) y trietilamina (2.24 g, 0.022 mol) en MDC (30 ml ) a 0 hasta 50C. La mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se inactiva con agua (20 ml ) y se extrae con MDC (2x25 ml) . El extracto orgánico combinado se lava con salmuera (1x15 ml ) y se seca (Na2S04) . La eliminación del solvente proporciona el producto mesilado crudo. A este producto mesilado, se agrega amoniaco metanólico (50 ml ) y se deja en agitación a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se elimina al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, metanol : acetato de etilo 30:70) para producir 4-nonilbencilamina . También se prepararon las siguientes bencilaminas utilizando el procedimiento similar al descrito anteriormente : 3935.0014 Ej emplo Compuesto R Ri R2 R3 R4 1 H? C8 H H H H 12 H2?C?o H H H H D. Preparación del éster etílico del ácido 3-oxociclopentan-l,l-dicarboxílico Etapa I Esquema : A una solución agitada del éster dietílico del ácido 3-hidroxi-ciclopentan-l, 1-dicarboxílico (0.85 g, 0.0037 mol) en etanol (7 ml), se agrega una solución de hidróxido de sodio (0.162 g, 0.0040 mol) en agua (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1.5 horas. Después se concentra bajo presión reducida y el residuo se inactiva con agua (10 ml ) . La capa acuosa después del lavado con acetato de etilo (1x10 ml ) , se acidifica a pH -2 mediante la adición por 3935.0014 goteo de HCl diluido. Después se extrae con acetato de etilo (3x15 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente proporciona el éster dietílico del acido 3-h?drox?c?clopentan-l, 1-d?carboxíl?co .
Etapa II Esquema : Reactivo de Jones (11.88 ml) se agrega por goteo a una solución del éster etílico del ácido 3-h?drox?-c?clopentan-1, 1-d?carboxíl?co (0.8 g, 0.0040 mol) en acetona (10 ml ) a 10-150C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se trata con isopropanol (10 ml ) y se concentra ba o presión reducida. Se agrega agua al residuo y se extrae con acetato de etilo (3x10 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente bajo presión reducida produce el éster etílico del ácido 3-oxo-c?clopentan-1 , 1-d?carboxíl?co . 3935 0014 E. Preparación del éster etílico del ácido 3-oxo-l- (2 , 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) ciclopentancarboxílico Esquema : Cloroformiato de isobutilo (0.49 ml , 0.00378 mol) se agrega a una solución del éster etílico del acido 3-oxo-c?clopentan-1 , 1-d?carboxíl?co (0.75 g, 0.00375 mol) y N-metil-morfolma (0.62 ml, 0.0056 mol) en tetrahidrofurano (10 ml ) a -10 hasta -150°C de temperatura. Se agita la mezcla de reacción a -10° hasta -150°C durante 1 hora, se agregan tpetilamma (0.78 ml, 0.0056 mol) y clorhidrato de 2 , 2 , 2-tr?fluoroetilamma (0.51 g, 0.00377 mol). La mezcla de reacción se entibia lentamente a la temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después se inactiva con agua (5 ml ) y se extrae con acetato de etilo (2x15 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución saturada de bicarbonato de sodio y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente bajo presión reducida, produce un líquido viscoso que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, hexano : acetato de etilo 1:1) para obtener el éster etílico del ácido 3-oxo-l- (2 , 2 , 2-tpfluoroetiIcarbamoil ) ciclopentancarboxílico . 3935 0014 F. Preparación del éster dietílico del ácido 3-[met?l-(4-nomlbencil) amino] -c?clopentan-1, 1-d?carboxíl?co Esquema : A una solución agitada del éster etílico del ácido 3- ( 4-non?lbenc?lammo) c?clopentan-1 , 1-d?carboxil?co (0.6 g, 0.0013 mol) en acetona (15 ml ) , se agrega carbonato de potasio (0.24 g, 0.0017 mol) . La mezcla de reacción se enfria a 5-100C y se agrega yoduro de metilo (0.075 ml , 0.0012 mol) . La mezcla de reacción se entibia a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. Después se concentra bajo presión reducida, se inactiva con agua (5 ml ) y se extrae con acetato de etilo (2x5 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (1x5 ml ) . Después de secar sobre sulfato de sodio, la eliminación del solvente proporciona un liquido viscoso, que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, acetato de et?lo:hexano 1:4) para obtener el éster dietilico del ácido 3-[met?l-(4-nomlbencil) amino] c?clopentan-1 , 1-d?carboxil?co . 3935 0014 G. Preparación del éster dietilico del ácido 2- ( 4-aminobut-2-inil) -2-metilmalónico Etapa I Esquema COOEt X "\ COOEt HO HO CI + H3C^ COOEt COOEt Ter-butóxido de potasio (6.17 g, 0.055 mol) se agrega a una solución agitada de metilmalonato de dietilo (11.0 ml, 0.064 mol) en N, N-dimetilformamida (40 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 900C durante 1 hora, se enfria a temperatura ambiente y se agrega una solución de 4-cloro-but-2-in-l-ol (4.80 g, 0.045 mol) en N, N-dimetilformamida (10 ml) y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactiva con agua, se concentra al vacío y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3x25 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (1x30 ml ) , después con solución de salmuera (1x20 ml ) y se secan sobre Na2S04 anhidro. La eliminación del acetato de etilo proporciona un liquido viscoso incoloro, que se purifica por cromatografía en columna (n-hexano : acetato de etilo, 75:25) para obtener el éster dietilico del ácido 2- ( 4-hidroxibut-2-inil) -2-metilmalónico . 3935.0014 Etapa I I Esquema : It Tpetilamma (3.86 ml, 0.027 mol) se agrega a una solución de éster dietílico del ácido 2- ( 4-h?drox?but-2-íml ) -2-met?lmalomco (4.20 g, 0.0173 mol) en diclorometano. Cloruro de metansulfomlo (1.61 ml , 0.02 ml ) se agrega por goteo a la mezcla de reacción enfriada con hielo (00-50C), después de agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactiva con agua en la condición de enfriamiento con hielo y la capa acuosa se extrae con diclorometano . Las capas combinadas de diclorometano se lavan con agua (1x15 ml), después con salmuera (1x15 ml ) y finalmente se secan sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del diclorometano produce el derivado mesilado como un líquido viscoso. El derivado mesilado se disuelve en metanol y se agrega amoniaco metanólico en condición de enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agita durante 13 horas a temperatura ambiente. El exceso de amoniaco se elimina y la mezcla de reacción se concentra al vacío. El material crudo se purifica pasándolo a través de una columna de gel de sílice (acetato de etilo :metanol, 80:20), que 3935 0014 proporciona el éster dietílico del ácido 2- ( 4-aminobut-2-inil) -2-metilmalónico .
Ejemplos 1 y 2 Clorhidrato del ácido 3- ( 4-octilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico y éster etílico del ácido 3- (4-octilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico . A una solución agitada de 4-octilbencilamina (0.53 g, 0.00242 mol) en diclorometano (20 ml) y metanol (2 ml ) , se agrega una solución del éster dietílico del ácido 3-oxociclopentan-l, 1-dicarboxílico (0.55 g, 0.00241 mol) en diclorometano (5 ml ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfria a 5-100C y se agrega cianoborohidruro de sodio (0.530 g, 0.0084 mol) . La mezcla de reacción se entibia a la temperatura ambiente y se deja en agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se inactiva con agua (10 ml ) . Éste se extrae en acetato de etilo (2x20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (1x10 ml ) y se secan sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente proporciona un líquido viscoso, que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, fase móvil n-hexano : acetato de etilo 7:3) para obtener el éster dietílico del ácido 3- (4-octilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico, como un 3935.0014 líquido viscoso incoloro. A una solución agitada del éster dietílico del ácido 3- (4-octilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico (0.8 g, 0.0018 mol) en etanol (8 ml), se agrega una solución de hidróxido de sodio (0.081 g, 0.0020 mol) en agua (8 ml ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se inactiva con agua (7 ml ) . La solución acuosa se neutraliza a pH -6 mediante la adición por goteo de HCl diluido. Ésta se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de silice, malla 230-400, fase móvil metanol : acetato de etilo 30:70) para obtener el éster etílico del ácido 3- ( 4-octilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico como un sólido blanco. A una solución agitada del éster etílico del ácido 3- ( 4-octilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico (0.6 g, 0.0014 mol) en etanol (6 ml), se agrega una solución de hidróxido de sodio (0.17 g, 0.0044 mol) en agua (6 ml ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se inactiva con agua (2 ml ) . La solución acuosa se acidifica a pH ~2 mediante la adición por goteo de HCl diluido. Éste se extrae con tetrahidrofurano (2x10 ml) . Las capas orgánicas 3935.0014 combinadas se lavan con salmuera (1x10 ml ) y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente bajo presión reducida proporciona un sólido pegajoso (0.2 g) que se lava con éter (2x10 ml) par obtener la sal de clorhidrato del ácido 3- ( 4-octilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico . 13C RMN: (TFA+CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.68 (q) ; 23.30 (t) ; 29.39 (t) ; 29.88 (t) ; 30.00 (t) ; 30.05 (t) ; 31.87 (t) ; 32.52 (t) ; 33.41 (t) ; 36.29 (t) ; 37.43(t) ; 51.60 (t) ; 58.36 (d) ; 59.56 (s) ; 126.98 (s) ; 130.16 (2d) ; 130.38(2d) ; 146.29 (s) ; 175.20 (s) ; 176.22 (s) . Los siguientes ejemplos se prepararon y caracterizaron por sus datos de 13C en la forma libre o como sales de una manera similar. 3935.0014 3935.0014 Ejemplo 3 como HCl 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.66 (q) ; 23.32 (t) ; 29.48 (t) ; 29.97 (t) ; 29.98 (t) ; 30.10 (t) ; 30.18 (t) ; 31.86 (t) ; 32.55 (t) ; 33.59 (t) ; 36.29 (t) ; 37.40 (t) ; 51.77 (t) ; 58.54 (d) ; 59.82 (s) ; 126.78 (s); 130.19 (2d) ; 130.28 (2d) ; 146.54 (s); 175.62 (s) ; 176.89 (s) .
Ejemplo 4 como HCl 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.66 (q) ; 23.28 (t); 26.57 (t); 29.28 (t); 29.75 (t); 29.86 (t); 29.99 (t); 32.45 (t); 33.15 (t); 37.44 (t); 51.28 (t); 58.17 (d) ; 59.51 (s); 69.06 (t); 115.95 (2d); 121.81 (s); 132.17 (2d); 160.97 (s); 174.99 (s); 175.72 (s) .
Ejemplo 5 en la forma libre 13C RMN: (CDC13 +TFA; 50.33MHz; ppm) 14.54 (q) ; 23.25 (t) ; 26.42 (t) ; 29.43 (t) ; 29.57 (t) ; 29.80 (t) ; 29.91 (t) ; 32.42 (t) ; 33.55 (t) ; 37.39 (t) ; 51.96 (t) ; 56.72 (q) ; 58.75 (d) ; 59.60 (s) ; 70.25 (t) ; 113.95 (2d); 122.18 (d) ; 124.08 (s); 149.92 (s); 150.53 (s) ; 175.67 (s) ; 176.87 (s) .
Ejemplo 6 como HCl 3935 0014 13C RMN: (CDC13 +TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.25 (q) ; 19.66 (t) ; 29.47 (t) ; 31.48 (t) ; 33.34 (t) ; 37.45 (t) ; 51.73 (t) ; 56.88 (q) ; 58.30 (d) ; 59.50 (s) ; 69.76 (t) ; 113.65 (d) ; 114.23 (d) ; 122.15 (d) ; 124.15 (s) ; 149.86 (s) ; 150.42 (s) ; 175.35 (s) ; 176.12 (s) .
Ejemplo 7 en la forma libre 13C RMN: (CDC13 +TFA; 50.33 MHz; ppm) 14.45 (q) ; 23.12 (t) ; 26.08 (t) ; 29.45 (2t¡ 32.10 (t) ; 33.38 (t) ; 37.27 (t) ; 51.67 (t) ; 56.59 (q) 58.51 (d) ; 59.59 (s) ; 70.01 (t) ; 113.80 (2d) ; 122.34 (d¡ 123.80 (s) ; 150.06 (s) ; 150.47 (s) ; 175.20 (s) ; 176.51 (s) .
Ejemplo 8 como HCl 13C RMN: (CDC13+TFA; 100.61 MHz, ppm) 14.61 (q) ; 23.26 (t) ; 26.37 (t) ; 29.35 (t) ; 29.86 (t) ; 29.94 (t) ; 30.56 (t) ; 32.45 (t) ; 33.37 (t) ; 37.23 (t 51.04 (t) ; 56.56 (q) ; 58.91 (d) ; 59.55 (s) ; 74.98 (t 113.46 (d) ; 119.18 ( s ) ; 126.72 (s) ; 127.14 (d) ; 147.47 (s 155.03 (s); 174.96 (s); 176.37 (s).
Ejemplo 9 en la forma libre 13C RMN: (Piridina d5+Metanol d4; 100.61 MHz; ppm) 14.89(q) ; 16.93 (q) ; 23.75 (t) ; 27.26 (t) ; 29.31 (t) ; 30.43 (t) ; 30.55 (t) ; 31.37 (t) ; 31.60 (t) ; 32.95 (t) ; 3935.0014 45.31 (t) ; 45.83 (t) ; 56.68 (q) ; 59.48 (d) ; 59.91 (s) ; 73.65 (t) ; 111.56 (d) ; 123.53 (d) ; 132.97 (s) ; 133.22 (s) ; 147.57 (s) ; 154.37 (s) ; 178.22 (s) ; 179.13 (s) .
Ejemplo 10 en la forma libre 13C RMN: (Piridma d5+Metanol d4; 100.61 MHz; ppm) 15.09(q) ; 23.94 (t) ; 27.31 (t) ; 29.53 (t) ; 30.60 (t) ; 30.67 (t) ; 31.58 (2t) ; 33.13 (t) ; 45.48 (t) ; 45.63 (t); 57.28 (q) ; 59.90 (d) ; 60.01 (s); 74.68 (t); 112.74 (d) ; 122.29 (d) ; 129.66 (s); 134.71 (s); 145.78 (s); 155.81 (s) ; 178.20 (s) : 179.65 (s) .
Ejemplo 11 como HCl 13C RMN: (CDC13 +TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.67 (q) ; 23.31 (t) ; 26.55 (t) ; 29.42 (t) ; 29.71 (t) ; 29.90 (t) ; 30.01 (t) ; 30.16 (t) ; 32.52 (t) ; 33.53 (t) ; 37.34 (t) ; 51.51 (t) ; 58.31 (d) ; 59.59 (s) ; 69.16 (t) ; 116.22 (2d) ; 121.36 (s) ; 131.73 (2d) ; 161.23 (s) ; 175.31 (s) ; 176.61 (s) .
Ejemplo 12 13C RMN: (CDC13 +TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.75 (q) ; 23.35 (t) ; 29.22 (t) ; 30.02 (t) ; 30.12 (t) ; 30.17 (t) ; 30.30 (t) ; 30.31 (t) ; 31.96 (t) ; 32.58 (t) ; 33.37 (t) ; 36.33 (t) ; 37.44 (t) ; 51.11 (t) ; 58.31 (d) ; 3935 0014 59.59 (s); 127.73 (s); 129.87 (2d) ; 130.50 (2d); 145.57 (s) ; 175.08 (s) ; 176.15 (s) .
Ejemplo 13 como HCl 13C RMN: (CDC13 +TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.65 (q) ; 23.29 (t); 26.48 (t); 29.25 (t); 29.56 (t); 29.89 (t); 30.01 (t); 30.13 (t); 32.49 (t); 33.13 (t 37.40 (t); 51.60 (t); 56.86 (q) ; 58.30 (d) ; 59.50 (s 69.98 (t); 113.52 (d) ; 114.36 (d) ; 122.47 (s); 124.11 (d 149.85 (s); 150.30 (s); 174.98 (s); 175.70 (s).
Ejemplo 14 como HCl 13C RMN: (CDC13 + TFA) ; 100.61 MHz; ppm) 14.71 (q) ; 23.32 (t); 26.53 (t) ; 29.29 (t); 29.62 (t) ; 29.91 (t) ; 29.99 (t) ; 30.15 (t) ; 32.53 (t) ; 33.37 (t 37.27 (t) ; 50.60 (t) ; 58.45 (d) ; 59.62 (s) ; 70.05 (t 114.24 (d) ; 122.74 (s) ; 124.14 (s) ; 130.21 (d) ; 132.09 (d 156.59 (s) ; 175.06 (s) ; 176.32 (s) .
Ejemplo 15 como HCl 13C RMN: (CDC13+TFA+CD30D; 100.61 MHz, ppm) 28.48 (t); 29.02 (t) ; 29.14 (t) ; 32.53 (t) ; 35.07 (t) ; 37.11 (t) ; 50.47 (t) ; 55.64 (q) ; 57.54 (d) ; 59.57 (s) ; 68.47 (t); 114.27 (2d); 115.64 (2d); 122.62 (s); 129.80 (2d); 131.73 (2d) ; 134.91 (s) 158.22 (s); 160.66 (s); 3935.0014 174.19 (s) ; 175.06 (s) .
Ejemplo 16 como HCl 13C RMN: (CDC13 +TFA; 100.61 MHz, ppm) 28.38 (t) ; 29.25 (t) ; 29.78 (t) ; 34.24 (t) ; 34.97 (t) ; 37.58 (t) ; 50.05 (t) ; 56.79 (q) ; 58.46 (d) ; 59.28 (s) ; 68.38 (t) ; 112.75 (2d) ; 115.66 (d) ; 122.64 (s) ; 128.22 (2d) ; 130.65 (2d) ; 132.06 (s) ; 135.97 (s) ; 153.76 (s) ; 160.58 (s) ; 175.79(s) ; 177.44 (s) .
Ejemplo 17 Ester etílico del ácido 3- ( 4-nomlbenc?lam?no) ciclopentan- 1, 1-d?carbox?l?co Esquema : A una solución agitada de 4-non?lbenc?lamma (0.2 g, 0.00086 mol) en metanol (5 ml ) , se agregaron éster etílico del ácido 3-oxoc?clopentan-l, 1-d?carboxí lico (0.188 g, 0.00094 mol) y Tpton-B (0.53 ml, 0.0013 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 5 minutos, se agrega cianoborohidruro de sodio 3935 0014 (0.08 g, 0.0013 mol) y ésta se calienta a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se inactiva con agua (5 ml) . La solución acuosa se neutraliza hasta pH -6 mediante la adición por goteo de ácido clorhídrico diluido y se extrae con tetrahidrofurano (3x10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (1x10 ml ) y se secan sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente origina un líquido viscoso, que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, metanol : diclorometano 1:9) para obtener un sólido blanco. Éste se convierte en la sal de clorhidrato correspondiente mediante tratamiento con HCl etanólico, para obtener el clorhidrato del éster etílico del ácido 3- (4-nonilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico . 13C RMN: (CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.76 (q) ; 14.85 (q); 23.33 (t); 29.98 (t); -30.0 (t, probablemente combinado); 30.05 (t); 30.15 (t); 30.21 (t); 32.01 (t); 32.54 (t); 33.69 (t); 36.34 (t); 37.57 (t); 48.75 (t); 57.56 (d) ; 61.50 (t) ; 62.62 (s); 129.59 (2d); 129.72 (s); 130.41 (2d) ; 144.39 (s); 173.72 (s); 179.22 (s) . Los siguientes compuestos adicionales se prepararon de acuerdo a los procedimientos anteriores: 3935.0014 Ejemplo 18 como HCl 13 C RMN: (CDCI3 +TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.69 (q) ; 23.25 (t) ; 29.19 (t) ; 29.73 (t) ; 31.97 3935.0014 (t); 32.35 (t); 33.17 (t); 36.32 (t); 37.20 (t); 50.62 (t); 58.66 (d); 59.71 (s); 117.97 (d, JC-F = 24.50 Hz); 126.32 (d) ; 129.30 (2d); 129.35 (2d) ; 130.73 (s, JC-F = 7.85 Hz); 131.51 (s, JC-F = 13.29 Hz); 132.29 (d) ; 144.06 (s); 160.35 (s, JC-F = 249.91 Hz); 174.94 (s); 176.15 (s); Un singulete está combinado con pico que tiene d entre 129 y 133.
Ejemplo 19 como HCl 13C RMN: (TFA+CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.70 (q); 23.32 (t) ; 29.35 (t) ; 29.97 (t) , 30.05 (t) ; 30.11 (t) ; 30.19 (t) ; 31.90 (t) ; 32.54 (t) ; 34.84 (t) ; 36.30 (t) ; 37.37 (t) ; 41.92 [t(q) , JCF =33.51 Hz]; 51.35 (t) ; 57.71 (d) ; 60.17 (s) ; 124.50 [s(q) , JCF =278.81 Hz] ; 127.07 (s) ; 130.08 (2d) ; 130.70 (2d) ; 146.09 (s) ; 172.62 ( s ) ; 175.75 (s) . Ejemplo 20 como HCl 13C RMN: (TFA+CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.65 (q) ; 23.30 (t) ; 29.96 (t) ; 29.99 (t) , 30.09 (t); 30.12 (t); 30.17 (t); 31.87 (t); 32.53 (t); 36.29 (t); 36.87 (t); 37.67 (t); 41.82 [t(q), JCF =35.19 Hz] ; 51.11 (t); 59.34 (d) ; 59.54 (s); 124.34 [s(q), JCF =278.38 Hz]; 127.32 (s) : 130.15 (2d); 130.21 (2d) ; 146.25 (s); 175.16 ( s ) ; 175.26 (s).
Ejemplo 21 como HCl 3935.0014 13C RMN: (TFA+CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.67 (q) ; 23.32 (t) ; 26.57 (t) ; 29.25 (t) ; 29.75 (t) ; 29.97 (t) ; 30.04 (t) ; 30.21 (2t) ; 32.55 (t) ; 33.22 (t) ; 37.24 (t) ; 51.23 (t) ; 58.16 (d) ; 59.69 (s) ; 69.05 (t) : 116.05 (2d) ; 121.72 (s) ; 131.73 (2d) ; 161.09 (s) ; 174.89 (s) ; 176.23 (s) .
Ejemplo 22 como HCl 13C RMN: (CDC13 + TFA) ; 100.61 MHz; ppm) 14.70 (q) ; 23.32 (t) ; 27.80 (q) ; 29.39 (t) ; 29.97 (t) ; 30.03 (t); 30.10 (t); 30.19 (t); 31.88 (t); 32.54 (t) ; 34.98 (t) ; 36.29 (t) ; 37.24 (t) ; 51.25 (t) ; 57.83 (d) ; 59.88 (s) ; 127.08 (s) ; 130.10 (2d) ; 130.48 (2d) ; 146.16 (s) ; 173.09 (s) ; 176.36 (s) .
Ejemplo 23 como HCl 13 C RMN: ;CDC13 + TFA+ CD3OD; 100.61 MHz; ppm) 14. .63 (q 23.29 (t) 27.58 (q) 29.96 (ti 30.00 (t) 30. .11 (t 30.18 (t) 30.34 (t) 31.94 (t; 32.52 (t) 36, .31 (t 36.55 (t) 37.80 (t) 50.08 (t! 59.13 (d) 59. .45 (s 128.14 (s 129.95 (2d) ; 130.40 (2d) ; 145.52 174.68 175.34 (s) 3935.0014 Ejemplo 25 como HCl 13C RMN: (CDC13+TFA; 100.61 MHz, ppm) 26.25 (t); 28.78 (t) ; 29.21 (t); 33.29 (t); 33.88 (t); 37.26 (t); 50.73 (t); 58.11 (d) ; 59.62 (s); 68.02 (t); 115.71 (2d); 122.56 (s); 126.55 (d) ; 129.56 (2d); 129.67 (2d); 131.94 (2d); 137.11 (s); 160.56 (s); 175.04 (s); 176.19 (s) .
Ejemplo 26 como HCl 13C RMN: (CDC13+TFA; 100.61 MHz, ppm) 15.33 (q) ; 28.30 (t) ; 29.17 (2t) ; 33.08 (t) ; 34.96 (t) ; 37.21 (t) ; 51.02 (t) ; 58.05 (d) ; 59.69 ( s ) ; 65.68 (t); 68.51 (t); 114.45 (d) ; 115.87 (d) ; 122.03 (s); 123.23 (s); 128.17 (2d) ; 130.64 (2d) ; 131.79 (d) ; 136.08 (s); 153.11 (s); 160.85 (s); 174.82 (s); 176.00 (s).
Ejemplo 27 Clorhidrato del ácido 2-metil-2- [ 4- ( 4-nonilbencilamino) but- 2-inil] -malónico 3935.0014 Etapa I Esquema 4-Nonilbenzaldehído (1.44 g, 0.0062 mol) se agrega a una solución de éster dietilico del ácido 2- (4-aminobut-2-inil ) -2-metilmalónico (1.50 g, 0.0062 mol) en diclorometano a temperatura ambiente. Se agrega metanol (5 ml) a la mezcla de reacción y después cianoborohidruro de sodio (0.78 g, 0.0124 mol) . Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, se agrega cianoborohidruro de sodio (0.78 g, 0.0124 mol) y la mezcla se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se agrega agua (15 ml ) al residuo y se extrae con diclorometano (3x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (1x15 ml ) y después con solución de salmuera (1x15 ml) . La eliminación del diclorometano proporciona un líquido viscoso, que se purifica al pasarlo a través de una columna de gel de silice (n-hexano : acetato de etilo, 70:30) para obtener éster dietílico del ácido 2-metil-2- [4- (4-nonilbencil-amino)but-2-inil] malónico. 3935.0014 Etapa II Esquema : Una solución acuosa (5 ml ) de hidróxido de sodio (0.306 g, 0.0076 mol) se agrega a una solución etanólica de éster dietílico del ácido 2-metil-2- [ 4- ( 4-nonilbencilamino) but-2-inil] malónico (0.70 g, 0.0015 mol). La mezcla de reacción después se calienta a 850C durante 7 horas. El etanol se elimina al vacio, se agrega agua al residuo y se acidifica hasta pH -1 con HCl 1 N. Se agrega salmuera (10 ml ) y se extrae con tetrahidrofurano (3x15 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. El material crudo se disuelve en un volumen mínimo de acetona y se le agrega agua (5 ml ) . El precipitado obtenido de este modo, se filtra y se lava con agua y después con 10% de metanol en éter dietílico y se seca al vacío para obtener clorhidrato del ácido 2-metil-2- [4- ( 4-nonilbencilamino) -but-2-inil ] malónico . 13C RMN: (CDC13 + TFA) ; 100.61 MHz; d ppm) 14.70 (q) ; 20.57 (q) ; 23.32 (t) ; 26.62 (t) ; 29.98 3935.0014 (t); 30.04 (t); 30.12 (t); 30.20 (t); 31.89 (t); 32.54 (t); 36.21 (t); 36.30 (t); 50.40 (t); 53.93 (s); 72.54 (s); 86.31 (s); 126.83 (s); 130.04 (2d); 130.55 (2d); 146.02 (s) ; 175.11 (2s) .
Los siguientes compuestos adicionales se prepararon de acuerdo a los procedimientos anteriores: Ejemplo 28 como HCl 13C RMN: (CDC13 + TFA) ; 100.61 MHz; d ppm) 14.63 (q) ; 20.40 (q) ; 23.28 (t) ; 26.48 (2t) ; 29.57 (t) ; 29.87 (t) ; 29.94 (t) ; 30.11 (t) ; 32.49 (t) ; 36.32 (t) ; 49.85 (t) ; 53.88 (s) ; 70.07 (t) ; 72.18 (s) ; 86.47 (s); 114.29 (d); 121.93 (s); 124.30 (s); 130.37 (d); 3935.0014 132.29 (d) ; 156.75 (s); 175.15 (2s). Ejemplo 29 como HCl 13C RMN: (CDC13 + TFA) ; 100.61 MHz; d ppm) 14.74 (q) ; 21.24 (q) ; 23.32 (t) ; 26.95 (t) ; 29.93 (t) ; 30.08 (t) ; 30.10 (t) ; 31.93 (t) ; 32.54 (t) ; 36.02 (t) ; 36.33 (t) ; 49.96 (t) ; 53.99 (s) ; 72.64 (s) ; 86.64 (s) ; 127.37 (s) ; 129.87 (2d) ; 130.74 (2d) ; 145.48 (s) ; 175.64 (2s) .
Ejemplo 30 como HCl 13C RMN: (TFA+CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.71 (q) ; 20.52 (q) ; 23.33 (t) ; 26.58 (t) ; 29.99 (t) ; 30.05 (t) ; 30.12 (t) ; 30.25 (t) ; 30.28 (t) ; 31.89 (t 32.56 (t) ; 36.23 (t) ; 36.30 (t) ; 50.49 (t) ; 53.93 (s 72.47 (s) ; 86.29 (s) ; 126.69 (s) ; 130.09 (2d) ; 130.50 (2d 146.15 (s) ; 175.13 (2s) .
Ejemplo 31 como HCl 13C RMN: (TFA+CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.70 (q) ; 20.52 (q) ; 23.26 (t) ; 26.57 (t) ; 29.74 (t) ; 31.98 (t) ; 32.36 (t) ; 36.33 (t) ; 36.51 (t) ; 49.73 (t) ; 53.94 (s) ; 72.33 (s) ; 86.58 (s) ; 118.34 [d(d) , JC-F = 23.98 Hz) ] ; 126.64 (d) ; 129.27 (2d) ; 129.35 (2d) ; 130.33 [s(d) , JC-F = 7.56 Hz) ; 131.54 (s(d) , JC-F = 13.20 Hz) ] ; 132.30 3935.0014 (d) ; 132.36 (s); 143.96 (s); 160.35 [s(d), JC-F = 249.79 Hz) ] ; 175.16 (2s) . Preparación de 4-decil-2 , 3-difluorobenzaldehido Etapa I Esquema En un matraz R.B de 250 ml, de 3 bocas, se agita magnesio (1.014 g, 0.042 mol) en tetrahidrofurano (20 ml ) , se agregan algunos cristales de yodo y la mezcla de reacción se calienta a 60-70-C. Una solución de 1-bromononano (8.74 g, 0.042 mol) en tetrahidrofurano (10 ml ) se agrega por goteo a la mezcla de reacción caliente y se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se entibia a la temperatura ambiente y después se enfría a -35°C. 2,3-Difluorobenzaldehido (5.0 g, 0.035 mol) en tetrahidrofurano (20 ml ) se agrega a la mezcla de reacción por goteo a -35°C y se continúa agitando durante 1.5 horas. La reacción se inactiva con 30 ml de HCl 3 N a -30°C, la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2x30 ml ) , los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente 3935.0014 bajo presión reducida produce el producto crudo y se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, n-hexano : acetato de etilo 9:1) para proporcionar el 1- (2, 3-difluorofenil) -decan-1-ol .
Etapa II Esquema : Trietilsilano (2.42 g, 0.21 mol) se agrega a una solución de 1- (2 , 3-difluoro-fenil) decan-1-ol (3.75 g, 0.013 mol) en diclorometano (30 ml) a temperatura ambiente. Una solución de tetracloruro de titanio (3.16 g, 0.017 mol) en diclorometano (8 ml) se agrega a la mezcla de reacción por goteo a 0-5°C. La mezcla de reacción se entibia a la temperatura ambiente y se agita durante 45 minutos. Después de ese tiempo se inactiva mediante la adición por goteo de agua D.M. (15 ml ) . La capa acuosa se extrae con diclorometano (2x30 ml ) , los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente bajo presión reducida proporciona el producto crudo que se purifica por cromatografía en columna (gel de silice, malla 230-400, n-hexano) para producir l-decil-2, 3-difluoro-benceno . 3935.0014 Etapa I I I Esquema : l-Decil-2,3-difluorobenceno (2.25g, 0.0089 mol) en tetrahidrofurano (20 ml) se enfria a -70°C. Se agrega n-butil-litio (8.86 ml, 0.014 mol) a la solución de reacción. La mezcla de reacción se agita a -70°C durante 1 hora. Se agrega a la mezcla de reacción N,N-dimetilformamida (1.94 g, 0.027 mol) en tetrahidrofurano (5 ml ) a -70°C, se agita a -70°C durante 30 minutos y a -60°C durante 30 minutos. La reacción se inactiva con agua D.M. (15 ml ) a -60°C y se deja entibiar a la temperatura ambiente. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2x20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (1x15 ml ) y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente bajo presión reducida produce el producto crudo, que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, n-hexano) para obtener el 4-decil-2 , 3-difluorobenzaldehido . El 4-Decil-2 , 3-difluorobenzaldehido se convierte en la amina correspondiente por el procedimiento usual frente al procedimiento a través del mesilato. 3935.0014 Preparación del éster dietílico del ácido 3- ciclopropilamino-ciclopentan-1, 1-dicarboxilico Esquema A una solución agitada de ciclopropilamina (0.749 g, 0.013 mol) en diclorometano (20 ml), se agrega una solución del éster dietílico del ácido 3-oxo-ciclopentan-1,1 dicarboxílico (2.0 g, 0.0087 mol) en diclorometano (5 ml ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se agrega cianoborohidruro de sodio (1.65 g, 0.026 mol) y se deja en agitación a temperatura ambiente toda la noche La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el residuo se trata con agua D.M. (20 ml), se extrae en acetato de etilo (2x20 ml), las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (1x10 ml ) y se secan sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente proporciona el éster dietilico del ácido 3-ciclopropilamino-ciclopentan-l , 1-dicarboxilico. Éster dietílico del ácido 3- [Ciclopropíl- (2-fluoro-4 ' -heptilbifenil-4-ilmetil) amino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico 3935.0014 Esquema : A una solución agitada del éster dietílico del ácido 3-ciclopropilaminociclopentan-l, 1-dicarboxílico (1.28 g, 0.0047 mol) en N, N-dimetilformamida (10 ml), se agrega una solución del éster 2-fluoro-4 ' -heptilbifenil-4-ilmetílico del ácido metansulfónico (1.8 g, 0.0047 mol) en N, N-dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente y después se agrega N, N-diisopropiletilamina (0.616 g, 0.0047 mol) y se calienta a 900C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se inactiva con agua D.M. (10 ml), la solución acuosa se extrae con acetato de etilo (2x20 ml) y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente proporciona un líquido viscoso, que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, n-hexano : acetato de etilo 15:85) para proporcionar el éster dietílico del ácido 3- [ciclopropil- (2-fluoro-4 ' -heptilbifenil-4 -ilmetil) amino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico. La Hidrólisis proporciona el 47 como un sólido blanco. 3935.0014 Preparación de sal de clorhidrato del éster dietílico del ácido S (-) -3-am?no-c?clopentan-l , 1-d?carboxíl?co Etapa I Esquema A una solución agitada del éster dietílico del ácido 3-oxo-c?clopentan-l, 1-d?carboxíl?co (35 g, 0.1535 mol) en etanol (350 ml ) y ácido acético (17.5 ml ) , se agrega S (-) -a-metil-bencilamina (39.6 ml, 0.307 mol) se agrega a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno y se agita durante 3 horas. Se agrega etanol (650 ml ) a la mezcla de reacción y se calienta a 70°C. Cianoborohidruro de sodio (24.1 g) se agrega en cinco porciones (cada una de 4.82 g) a 70°C. Después que se completa la adición, la mezcla de reacción se calienta durante 2 horas a 70°C. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el solvente se elimina al vacío. Se agrega agua D.M. (100 ml ) al residuo y se extrae con éter dietílico (2 x 100 ml ) , la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra al vacío. La cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, hexano : acetato de etilo, 1:1) 3935 0014 produce la mezcla diastereoisomérica que se disuelve en acetato de etilo (290 ml ) y se enfria a 10°C. Se agrega HCl concentrado (11.7 ml) en dioxano (24.8 ml), el sólido blanco formado se filtra para producir la sal de clorhidrato del S, S-diastereoisómero, que se recristaliza a partir de etanol caliente. El licor madre de la sal de clorhidrato del S,S-diastereoisómero, se concentra y se recristaliza para obtener la sal de clorhidrato del S, R-diastereoisómero .
Etapa II Esquema : La sal de clorhidrato del S, S-diastereoisómero (6.5 g) se trata con solución de bicarbonato de sodio saturado para producir el S, S-diastereoisómero (5.78 g) , que se disuelve en etanol (60 ml), se agrega Pd/C al 5% (6.7 g, 50% de humedad) . La mezcla se agita bajo 2.8 kg/cm2 (40 psi) de presión de gas hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celita y el solvente se elimina al vacío, el material obtenido se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, 3935.0014 diclorometano:metanol :hidróxido de amonio, 89:10:1) para obtener el éster dietilico del ácido S(-)3-aminociclopentan-1, 1-dicarboxilico . La aminación reductiva del éster dietilico del ácido S (- ) -3-aminociclopentan-l, 1-dicarboxilico y éster dietílico del ácido R (+) -3-amino-ciclopentan-l , 1-dicarboxílico con el aldehido, y después la hidrólisis, produce el enantiómero B (es decir 73) y el enantiómero A (es decir 72) respectivamente.
Preparación de 2- ( 4-octilfenil ) etilamina Etapa I Esquema A una solución heterogénea de cloruro de aluminio (22.070 g, 0.165 mol) en dicloroetano (180 ml), se agrega a 00C una mezcla de acetato de feniletilo (18.37 g, 0.112 mol) y cloruro de octanoilo (18.2 g, 0.112 mol) en dicloroetano (80 ml ) . La mezcla de reacción se entibia a la temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La reacción se inactiva con HCl 6 N (100 ml) a 10°C, la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2x100 ml ) , la capa 3935.0014 orgánica combinada se lava con salmuera (1x50 ml ) y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente proporciona un líquido viscoso, que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, n-hexano : acetato de etilo 90:10) para obtener el éster 2-( 4-octano-ilfenil ) etílico del ácido acético.
Etapa II Esquema : Trietilsilano (13 ml) se agrega por goteo a una solución del éster 2- (4-octanoil-fenil) etílico del ácido acético (6.5 g, 0.022 mol) y ácido trifluoroacético (20 ml ) a temperatura ambiente y se agita toda la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida para producir la masa cruda, que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, n-hexano : acetato de etilo, 95:05) para obtener el éster 2-(4-octilfenil ) etílico del ácido acético. 3935.0014 Etapa III Esquema : Una solución del éster 2- (4-oct?lfen?l) etílico del acido acético (4.0 g, 0.014 mol) en metanol (20 ml ) se trata con solución de metoxido de sodio a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. El metanol se evapora bajo presión reducida, se agrega agua D.M. (20 ml ) al residuo y se extrae con acetato de etilo (2x20 ml ) , las capas orgánicas combinadas se laven con salmuera (1x20 ml ) y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente proporciona el producto crudo 2- (4-oct?l-fe l ) etanol, que se utiliza como tal para la siguiente etapa.
Etapa IV Esquema : Trietilamma (1.85 g, 0.018 ml) se agrega a una solución de 2- ( 4-oct?lf eml) etanol (3.3 g, 0.014 mol) en 3935 0014 diclorometano (33 ml ) a temperatura ambiente. Una solución de cloruro de metansulfonilo (1.77 g, 0.015 mol) se agrega a la solución anterior a 10°C. La mezcla de reacción se entibia a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La reacción se inactiva con agua (15 ml ) a 10°C y se extrae con MDC (2x10 ml) . La capa orgánica combinada se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio (1x20 ml ) y después con salmuera (1x20 ml ) y se seca sobre sulfato de sodio anhidro La eliminación del solvente proporciona el éster 2- ( 4-octilfenil ) etílico del ácido metansulfónico . Este material crudo se disuelve en metanol (10 ml ) , se agrega amoniaco metanólico (100 ml) y se agita a temperatura ambiente toda la noche. La eliminación del metanol bajo presión reducida proporciona el producto crudo que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, diclorometano ¡metanol , 80:20) para obtener la 2- ( 4-octilfenil ) etilamina . La aminación reductiva con éster dietílico del ácido 3-oxociclopentan-l, 1-dicarboxilico seguida por hidrólisis produce el 101.
Preparación del ácido 3 [ ( 4-Decil-2 , 3- difluorobencil) etoxicarbonilamino] ciclopentan-1 , 1- dicarboxílico 3935.0014 Etapa I N,N-Di-isopropiletilamina (0.516 ml, 0.0029 mol) se agrega a una solución agitada del éster dietílico 3- (4-decil-2, 3-difluorobencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico (0.980 g, 0.0019 mol) en tetrahidrofurano (10 ml ) a temperatura ambiente. El cloroformiato de etilo (0.278 ml , 0.0029 mol) se introduce en la mezcla de reacción y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se agrega agua D.M. (10 ml ) y la capa acuosa se extrae en acetato de etilo (3x15 ml ) . La capa orgánica combinada se lava con solución de salmuera (1x15 ml ) y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente proporciona un liquido incoloro, que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice malla 230-400, tolueno : acetato de etilo 93:7) para obtener el éster dietílico 3- [ ( 4-decil-2 , 3-difluorobencil ) etoxicarbonil-amino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico. 3935.0014 Etapa II Una solución acuosa de (3 ml ) de hidróxido de sodio (0130 g, 0.0032 mol) se agrega a una solución etanólica agitada del éster dietilico 3- [ (4-decil-2, 3-difluorobencil ) etoxicarbonil-amino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico (0.370 g, 0.00065 mol). La mezcla de reacción se calienta a 800°C durante 4.5 horas. El etanol se elimina al vacío, se agrega agua D.M. (10 ml) al residuo y la solución se acidifica a pH -1 con HCl 1 N. Se agrega solución de salmuera (5 ml ) , la capa acuosa se extrae con tetrahidrofurano (3x10 ml) . La eliminación del solvente bajo presión reducida proporciona un sólido amarillo, que se lava con dicloruro de metileno para obtener el ácido 3-[ (4-decil-2, 3-difluorobencil) etoxicarbonilamino] -ciclopentan-1, 1-dicarboxílico .
Preparación del éster etílico del ácido 3 [ (4-decil-2, 3- difluorobencil) etoxicarbonilamino] ciclopentan-1 , 1- dicarboxílico Esquema : 3935 . 0014 Una solución acuosa de (3 ml ) de hidróxido de sodio (0.050 g, 0.0012 mol) se agrega a una solución etanólica agitada del éster dietilico 3- [ ( 4-decil-2 , 3-difluorobencil ) etoxicarbonil-amino] ciclopentan-1, 1-dicarboxílico (0.50 g, 0.0009 mol). La mezcla de reacción se calienta a 450°C durante 30 minutos. El etanol se elimina al vacio, se agrega agua D.M. (10 ml ) al residuo y la solución se acidifica hasta pH -6 con HCl 1 N. Se agrega solución de salmuera (5 ml) y la capa acuosa se extrae con tetrahidrofurano (3x15 ml) . La eliminación del solvente bajo presión reducida proporciona un líquido amarillo claro, que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400 tolueno : acetato de etilo, 50:50) para obtener dos isómeros del éster etílico 3-[ (4-decil-2,3-difluorobencil ) etoxicarbonilamino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico .
Preparación del ácido 2-Metil-2- [ 4- ( 4-nonilfenil) but-2- enil] malónico 3935.0014 Esquema Una mezcla de piridma (0.068 ml, 0.0008 mol) y clorhidrato del ácido 2-met?l-2- [ 4- ( 4-nomlbenc?lammo) but-2-?ml] -malónico (0.37 g, 0.0008 mol) en tetrahidrofurano (15 ml ) se toman en un aparato de hidrogenación Se agrega catalizador de Lmdlar (50 mg) a la mezcla de reacción y se agita continuamente durante 2.5 horas bajo presión de hidrógeno a 2 kg/cm2. La mezcla de reacción se filtra utilizando almohadilla de celita y se lava con tetrahidrofurano (2 x 10 ml) . El filtrado combinado se concentra bajo presión reducida y el sólido resultante se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, acetato de etilo ¡metanol, 85:15) para obtener el ácido 2-met?l-2- [ 4- ( 4-non?lfenil) but-2-eml] malónico (70). Los siguientes compuestos se preparan por animación reductiva, N-alquilación (donde se requiera) seguida por hidrólisis alcalina. 3935 0014 3935.0014 3935.0014 3935.0014 Preparación del éster dietílico del ácido 3- (4- Decilbencilamino) ciclobutan-1 , 1-dicarboxílico Esquema A una solución agitada de 4-decilbencilamina (0.80 g, 0.003 mol) en diclorometano (20 ml) y metanol (2 ml), se agrega una solución del éster dietilico del ácido 3-oxociclobutan-l, 1-dicarboxilico (0.7 g, 0.0032 mol) (Chem. Ber., 1957, 90, 1424-1432; J. Med. Chem., 1990, 33, 2905-2915) en diclorometano (5 ml) , se añade a temperatura ambiente, la raeacción se enfría a 5-100C y se añade Cianoborohidrido sodio (0.60g., 0.0098 mol). La reacción se lleva a tempteratura ambiente y se érmite agitar por 4 horas. Se concentra bajo presión reducida y el residuo se trata con agua D.M. (10 ml ) . La capa acuosa se extrae en acetato de etilo (2x20 ml). La capa orgánica combinada se lava con salmuera (1x10 ml ) y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente proporciona un liquido viscoso, que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, n-hexano : acetato de etilo 70:30) para obtener el éster dietílico del ácido 3- ( -decilbencilamino) ciclobutan-1, 1-dicarboxí1ico . 3935.0014 Preparación del éster dietílico del ácido 3-[(4- decilbencil) metilamino] ciclobutan-1 , 1-dicarboxílico Esquema : A una solución agitada del éster dietílico del ácido 3- (4-decilbencilamino) ciclobutan-1 , 1-dicarboxílico (1.4 g, 0.00314 mol) en acetona (20 ml ) , se agrega carbonato de potasio (0.65 g, 0.0047 mol). La mezcla de reacción se enfría a 5-100C y se agrega yoduro de metilo (0.22 ml , 0.00345 mol), la mezcla de reacción se entibia a la temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. Se concentra bajo presión reducida, se trata con agua D.M. (5 ml) y se extrae con acetato de etilo (2x20 ml ) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera (1x10 ml ) y se seca sobre sulfato de sodio anhidro La eliminación del solvente proporciona un liquido viscoso que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, acetato de etilo: hexano 15:85) para obtener el ácido 3-[ (4-decilbencil) metil-amino] ciclobutan-1 , 1-dicarboxilico.
Preparación del éster etílico del ácido 3- 3935.0014 hidroxiciclobutan-1, 1-dicarboxílico Esquema : A una solución agitada del éster dietílico del ácido 3-hidroxiciclobutan-l, 1-dicarboxílico (4.2 g, 0.019 mol) en etanol (30 ml), se agrega una solución de hidróxido de sodio (0.85 g, 0.021 mol) en agua (12 ml ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 65-700C durante 40 minutos. La mezcla se concentra bajo presión reducida y el residuo se inactiva con agua D.M (10 ml ) . La capa acuosa después de lavar con acetato de etilo (1x15 ml ) se acidifica a pH -2 mediante la adición por goteo de HCl diluido. La capa acuosa posteriormente se extrae con acetato de etilo (3x15 ml ) . El extracto orgánico combinado se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente proporciona el éster etílico del ácido 3-hidroxiciclobutan-l, 1-dicarboxílico Preparación del éster etílico del ácido 3-oxociclobutan- 1, 1-dicarboxilico 3935.0014 El ester etílico del ácido 3-h?drox?c?clobutan-1, 1-d?carbox?l?co se oxida de acuerdo al procedimiento de la literatura (J. Med. Chem 1990, 33, 2905-2915) para obtener el ester etílico del ácido 3-oxoc?clobutan-l , 1-dicarboxilico correspondiente.
Preparación del ester etílico del ácido l-met?lcarbamo?l-3- oxociclobutan-carboxí1ico Esquema Cloroformiato de isobutilo (1.93 ml, 0.00148 mol) se agrega a una solución agitada del éster etílico del ácido 3-oxoc?clobutan-l , 1-d?carboxíl?co (2.3 g, 0.012 mol) y N-metil-morfolma (2.04 ml, 0.0185 mol) en tetrahidrofurano (23 ml ) a -10° hasta -15°C de temperatura. Después de 1.5 horas de agitación, se agrega metilamma (0.96 ml ) y se agita continuamente durante 1.5 horas a -10° hasta -15°C. Después se inactiva con agua D.M. (5 ml ) y se extrae con acetato de etilo (2x15 ml) . El extracto orgánico combinado se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente bajo presión reducida produce un 3935 0014 líquido viscoso, que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, hexano : acetato de etilo 3:7) para obtener el éster etílico del ácido 3-oxo-l-metiIcarbamoil ciclobutancarboxilico . La hidrólisis del éster de acuerdo al procedimiento mencionado para el derivado de ciclopentano correspondiente, proporciona el derivado ácido correspondiente . Los siguientes compuestos también se preparan de forma similar: 3935.0014 Preparación del éster etílico del ácido 1- (2 , 3-difluoro-4- nonilbencil) piperidin-4 , 4-dicarboxilico Esquema : Etapa-I Trietilamina (1.3 ml, 0.0094 mol) se agrega a una solución agitada de diclorometano (12 ml ) y alcohol 2,3-difluoro-4-nonilbencilico (1.27 g, 0.0047 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría a 0°-5°C, después se agrega lentamente cloruro de metansulfonilo (0.55 ml, 0.0070 mol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por un total de 5.5 horas. Se agrega agua D.M. (10 ml ) y la capa orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con diclorometano (3x10 ml). La capa orgánica combinada se lava con agua (1x15 ml ) y después con solución de salmuera (1x15 ml ) y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente proporciona 1.32 g de un líquido amarillo claro.
Etapa-II Solución de N, N-dimetilformamida (5 ml) y éster 3935.0014 dietilico del acido p?pepdm-4 , 4-d?carboxíl?co (1.0 g, 0.0045 mol) (Bio-org & Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1311-1316; Synth. Commun. 1981, 11, 17-23), se agrega a una solución agitada de N, N-dimetilformamida (5 ml) de derivado mesilado (1.32 g) a temperatura ambiente. Se agrega N,N-diisopropiletilamma (1.0 ml, 0.0057 mol) a la mezcla y se calienta a 900C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se agrega agua D.M. (10 ml ) al residuo y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3x15 ml ) . La capa orgánica combinada se lava con agua D.M. (1x10 ml ) y después con solución de salmuera (1x10 ml ) y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente produce 2.3 g de un liquido viscoso cafe claro, que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, n-hexano : acetato de etilo, 85:15) para obtener el éster dietilico del ácido 1-(2, 3-d?fluoro-4-noml-benc?l)p?per?dm-4, 4-d?carboxíl?co.
Etapa-III Se agrega una solución acuosa (3 ml) de hidróxido de sodio (0.13 g, 0.0033 mol), a una solución agitada etanolica (7 ml ) del ester dietílico del acido l-(2,3-d?fluoro-4-nomlbenc?l)-p?per?dm-4, 4-dicarboxílico (1.32 g, 0.0027 mol) . La mezcla se agita a 600C durante 2 horas. El etanol se elimina, se agrega agua D.M. (15 ml ) al 3935 0014 residuo y la solución se acidifica a pH ~6 con HCl 1 N. El sólido así formado durante la acidificación, se filtra, se lava con agua (2x5 ml) y se seca al vacío. Este sólido crudo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, diclorometano : metanol, 80:20) para obtener éster etílico del ácido 1- (2 , 3-difluoro-4-nonilbencil) piperidin-4 , 4-dicarboxilico .
Preparación del ácido 1- (2 , 3-difluoro-4-nonilbencil ) -4- etilcarbamoilpiperidin-4 -carboxilico Esquema : Etapa I Se agrega N-Metil-morfolina (0.34 ml, 0.003 mol) a una solución agitada del éster etílico del ácido l-(2,3-difluoro-4-nonil-bencil) -piperidin-4 , 4 -dicarboxílico (0.77 g, 0.0017 mol) en tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría a -200C y se agrega lentamente a esta mezcla, cloroformiato de isobutilo (0.31 ml, 0.0023 mol). Se deja entibiar a la temperatura 3935.0014 ambiente y se agita durante 2 horas más. Se agrega etilamina (solución acuosa al 70%, 0.44 ml , 0.0067 mol) a la mezcla a 00-50C y se agita a esta temperatura durante 10 minutos y después se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante una hora. Se agrega agua D.M. (10 ml) y se agita durante 5 minutos. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3x15 ml ) . La capa orgánica combinada se lava con agua (1x10 ml ) y después con solución de salmuera (1x10 ml) y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente produce un liquido viscoso, que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, acetato de etilo : n-hexano, 70:30) para obtener el éster etílico del acido 1- (2 , 3-d?fluoro-4-nomlbenc?l) -4-etilearbamoilpipepdin-4-carboxílico Etapa II Una solución acuosa (2 ml ) de hidróxido de litio (0.060 g, 0.0014 mol) se agrega a una solución etanólica agitada (5 ml ) del éster etílico del ácido 1- (2 , 3-d?fluoro-4-nomlbenc?l) -4-et?l-carbamo?lp?per?dm-4-carboxíl?co (0.48 g, 0.001 mol) . La mezcla se calienta a 500C durante 3 horas. El etanol se elimina, se agrega agua D.M. (5 ml ) al residuo y la solución se acidifica a pH -6 con HCl 1 N. El solido asi formado durante la acidificación se filtra, se 3935 0014 lava con agua (2x5 ml) y se seca al vacio. Este sólido crudo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, diclorometano ¡metanol, 80¡20) para obtener el ácido 1- (2 , 3-difluoro-4-nonilbencil) -4-etilcarbamoilpiperidin-4-carboxílico .
Preparación del ácido 1- ( 4-decilbencil ) piperidin-4 , 4- dicarboxílico Esquema: Una solución de hidróxido de sodio acuoso (0.30 g, 0.0075 mol) (5 ml ) se agrega a una solución etanólica agitada (8 ml ) del éster dietílico del ácido l-(4-decil-bencil) piperidin-4 , 4-dicarboxilico (0.70 g, 0.0015 mol), la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 4 horas El etanol se elimina al vacío, se agrega agua D.M. (15 ml ) al residuo y la solución se acidifica a pH -2 con HCl 3 N. El compuesto así precipitado durante la acidificación, se filtra y se lava con una mezcla de metanol-éter dietílico (20:80) para obtener el ácido 1- (4-decilbencil) piperidin-4, 4-dicarboxílico. 3935.0014 También se preparan los siguientes compuestos de manera similar: 3935.0014 Preparación del éster dietilico del ácido 4- (4-dec?l-2 , 3- difluorobencilammo) c?clohexan-1 , 1-d?carboxíl?co Esquema A una solución agitada de 4-dec?l-2,3-difluorobencilamina (2.47 g, 0.0087 mol) en diclorometano (50 ml) y metanol (50 ml), se agrega una solución del éster dietilico del ácido 4-oxoc?clohexan-l , 1-d?carbox?l?co (2.11 g, 0.0087 mol) (Helv. Chim. Acta., 1944, 27, 793-800; Tetrahedron, 1958, 3, 175-177) en diclorometano (5 ml ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se agrega cianoborohidruro de sodio (0.68 g, 0.0218 mol) en dos porciones dentro del intervalo de 1 hora. La mezcla de reacción se mantiene en agitación a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se concentra ba o presión reducida y el residuo se trata con agua D.M (20 ml ) y la capa acuosa se extrae en acetato de etilo (2x20 ml ) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera (1x10 ml ) y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente proporciona un líquido viscoso, que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, n-hexano : acetato de etilo 60:40) para obtener el éster 3935 0014 dietilico del ácido 4- ( 4-decil-2 , 3-difluorobencilamino) ciclohexan-1, 1-dicarboxilico .
Preparación del ácido 4- (4-decil-2 , 3- difluorobencilamino) ciclohexan-1, 1-dicarboxílico Esquema A una solución agitada del éster dietílico del ácido 4- (4-decil-2, 3-difluorobencilamino) ciclohexan-1 , 1-dicarboxílico (0.45 g, 0.00088 mol) en etanol (5 ml ) , se agrega una solución de hidróxido de sodio (0.21 g, 0.0053 mol) en agua (6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 8 horas, se concentra bajo presión reducida y el residuo se trata con agua (2 ml ) . La solución acuosa se acidifica a pH -2 mediante la adición por goteo de HCl diluido. El sólido obtenido se filtra, se lava con metanol:éter (10:90) (10 ml ) para obtener el ácido 4- ( 4-decil-2 , 3-difluorobencilamino) ciclohexan-1, 1-dicarboxílico .
Preparación del éster dietílico del ácido 4- [ ( 4-decil-2 , 3- difluorobencil) metilamino] ciclohexan-1, 1-dicarboxílico 3935.0014 Esquema A una solución agitada del éster dietílico del ácido 4- ( 4-decil-2 , 3-difluorobencilamino) ciclohexan-1, 1-dicarboxílico (2.1 g, 0.0041 mol) en acetona (42 ml ) , se agrega carbonato de potasio (0.85 g, 0.0061 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría a 10°C y se agrega yoduro de metilo (0.64 g, 0.0045 mol) . La mezcla de reacción se mantiene en agitación toda la noche a temperatura ambiente, se concentra bajo presión reducida y el residuo se trata con agua (20 ml ) . La capa acuosa se extrae en acetato de etilo (2x20 ml) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera (1x10 ml ) y se seca sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente proporciona un liquido viscoso que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, fase móvil n-hexano : acetato de etilo 75:25) para obtener el éster dietílico del ácido 4- [ ( 4-decil-2 , 3-difluorobencil) metilamino] ciclohexan-1, 1-dicarboxilico .
Preparación del éster etílico del ácido 4- [ ( 4-decil-2 , 3- difluorobencil) metilamino] ciclohexan-1, 1-dicarboxilico 3935.0014 Esquema A una solución agitada del éster dietilico del ácido 4- [ (4-decil-2, 3-difluorobencil) (metil ) amino] ciclohexan-1 , 1-dicarboxilico (0.5 g, 0.00095 mol) en etanol (5 ml ) , se agrega una solución de hidróxido de sodio (0.15 g, 0.0038 mol) en agua (5 ml ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas, se concentra bajo presión reducida y el residuo se trata con agua (2 ml ) . La solución acuosa se acidifica a pH 6-7 mediante la adición por goteo de HCl diluido. La solución se evapora para obtener un sólido pegajoso, se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, diclorometano :metanol 85:15) para obtener el éster etílico del ácido 4- [( 4-decil-2 , 3-difluoro-bencil) (metil) amino] -ciclohexan-1 , 1-dicarboxilico .
Preparación del ácido 4- [( 4-decil-2 , 3-difluorobencil ) metilamino] ciclohexan-1, 1-dicarboxílico Esquema 3935 . 0014 A una solución agitada del éster etílico del ácido 4-[ (4-decil-2, 3-difluorobencil) metil-amino] ciclohexan-1, 1-dicarboxílico (0.64 g, 0.0012 mol) en etanol (5 ml), se agrega una solución de hidróxido de potasio (0.82 g, 0.014 mol) en agua (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 90°C toda la noche, se concentra bajo presión reducida y el residuo se trata con agua (2 ml) y se acidifica a pH -6-7. La capa acuosa se extrae con tetrahidrofurano (2x20 ml), la capa orgánica combinada se lava con salmuera (1x10 ml ) y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente bajo presión reducida proporciona un sólido, que se lava con éter dietílico (15 ml) para obtener el ácido 4-[ ( 4 -decil-2,3-difluorobencil) metil-amino] ciclohexan-1, 1-dicarboxílico. También se preparan de manera similar los siguientes compuestos: 3935.0014 Preparación del éster dietílico del ácido l-(4-decil- bencil) azetidin-3, 3-dicarboxilico Esquema A una solución agitada del éster dietílico del ácido azetidin-3, 3-dicarboxílico (0.8 g, 0.00397 mol) ( Syn th . Commun . , 2003, 33, 3347-3353) y metanol (10 ml ) , se agrega una solución de 4-decilbenzaldehído (0.97 g, 0.00397 mol) en etanol (5 ml ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente. A la mezcla se agrega ácido acético glacial (1 ml ) , se enfria a 5-100C y se trata con cianoborohidruro de sodio (0.29 g, 0.00476 mol) agregado. La mezcla de reacción se entibia a temperatura ambiente y se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentra a presión reducida y el residuo se trata con agua D.M. (10 ml) y se extrae con acetato de etilo (2x20 ml ) . La capa orgánica combinada se lava con salmuera (1x10 ml) y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del 3935.0014 solvente proporciona un liquido viscoso, que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, fase móvil n-hexano : acetato de etilo 7:3) para obtener el ester dietilico del ácido 1- (4-dec?l-benc?l) -azet?dm-3, 3-dicarboxílico .
Preparación del ácido 1- (4-dec?lbenc?l ) azet?dm-3, 3- dicarboxilico Esquema: A una solución agitada del éster dietilico del ácido 1- ( 4-dec?lbenc?l ) azet?dm-3, 3-d?carboxil?co (0.95 g, 0.0022 mol) en etanol (10 ml), se agrega una solución de hidroxido de sodio (0.44 g, 0.0110 mol) en agua (6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se trata con agua D.M. (2 ml ) . La solución acuosa se acidifica a pH -2 mediante la adición por goteo de HCl diluido. La masa solida blanca se filtra y se lava con éter dietilico :metanol (8:2) para proporcionar el ácido 1- ( 4-dec?lbenc?l ) azet?dm-3, 3- 3935 0014 dicarboxílico Ejemplo 32 3935.0014 Ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -heptilbifenil-4-ilmetil) amino] ciclopentan-1, 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.65 (q); 23.29 (t) ; 29.16 (t); 29.80 (t); 30.02 (t); 32.01 (t); 32.46 (t); 33.11 (t) ; 36.31(t); 37.17 (t); 50.66 (t); 58.63 (d) ; 59.73 ( s ) ; 117.89 [d (d) , JC-F = 24.35 Hz]; 126.23 (d) ; 129.30 (4d); 130.54 [s(d), JC-F = 8.02 Hz]; 131.66 [s(d), JC-F = 13.54 Hz]; 132.26 (d) ; 132.38 [s(d), JC-F =2.42 Hz] ; 144.12 (s); 160.39 [s(d), JC-F = 249.74 Hz]; 174.81 (s); 176.12 (s) Ejemplo 33 Ácido l-Carbamoil-3- (4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxílico - Isómero B 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.64 (q); 23.29 (t) ; 29.95 (t); 29.99 (2t), 30.07 (t); 30.16 (t); 31.86 (t); 32.52 (t); 36.26 (t); 36.28 (t); 37.47 (t); 51.08 (t); 59.06 (d) ; 59.50 (s); 127.23 (s) : 130.16 (2d); 130.19 (2d) ; 146.24 (s) ; 175.15 (s) ; 177.61 (s amplio) Ejemplo 34 Ácido 3- (3-Cloro-4-deciloxibencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13 + TFA); 100.61 MHz; ppm) 3935.0014 14.71 (q); 23.33 (t); 26.53 (t); 29.12 (t); 29.64 (t); 29.98 (t); 30.02 (t); 30.20 (t); 30.22 (t); 32.56 (t 33.05 (t); 37.24 (t); 50.52 (t); 58.27 (d) ; 59.78 (s 70.03 (t); 114.21 (d) ; 122.84 (s); 124.07 (s); 130.22 (d 132.11 (d); 156.53 (s); 174.98 (s); 176.00 (s).
Ejemplo 35 Ácido 3- (3-Cloro-4-octiloxibencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13 + TFA); 100.61 MHz; ppm) 14.63 (q); 23.26 (t); 26.48 (t); 29.17 (t); 29.57 (t); 29.81 (t); 29.91 (t); 32.42 (t); 33.08 (t); 37.18 (t 50.56 (t); 58.30 (d) ; 59.71 (s); 70.06 (t); 114.29 (d 122.70 (s); 124.18 (s); 130.13 (d) ; 132.02 (d) ; 156.60 (s), 174.83 (s) ; 176.01 (s) .
Ejemplo 36 Ácido l-Carbamoil-3- (4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxílico - Isómero A 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.71 (q) ; 23.33 (t) ; 29.68 (t) ; 29.98 (2t) 30.11 (t) ; 30.19 (t) ; 31.86 (t) ; 32.55 (t) ; 35.72 (t) 36.31 (t) ; 36.91 (t) ; 51.62 (t) ; 58.27 (d) ; 59.92 (s) 126.76 (s) ; 130.20 (2d) ; 130.29 (2d) ; 146.50 (s) ; 175.92 (s) ; 176.90 (s) 3935.0014 Ejemplo 37 Ácido 3- [Ciclopropil- ( 4-nonilbencil) amino] ciclopentan-1, 1-dicarboxílico 13C RMN: (DMSO-d6; 100.61 MHz; ppm) 5.18 (2t); 13.95 (q) ; 22.11 (t); 27.30 (t); 28.64 (t); 28.70 (t); 28.86 (t); 28.98 (t); 30.43 (t); 30.82 (t 31.29 (t); 34.86 (t); 35.35 (t); 35.51 (d) ; 56.64 (t 57.28 (s); 64.35 (d) ; 127.34 (s); 128.30 (2d); 131.63 (2d 143.40 (s); 172.39 (s); 173.06 (s) Ejemplo 38 Ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -heptilbifenil-4-ilmetil) metilamino] ciclopentan-1, 1-dicarboxilico 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 13.94 (q); 22.09 (t) ; 26.67 (t); 28.55 (t); 28.68 (t); 30.74 (t); 30.87 (t); 31.25 (t); 34.84 (2t); 36.74 (q); 56.42 (t); 57.88 (s); 64.82 (d) ; 119.06 (d, J=23.98 Hz); 127.93 (d, J=2.67 Hz); 128.61 (2d); 128.65 (d) ; 128.67 (d); 129.05 (s, J=13.10 Hz); 130.78 (d, J=3.48 Hz); 131.47 (s, J=8.18 Hz); 131.69 (s); 142.53 (s); 158.67 (s, J=246.59 Hz); 172.22 (s); 172.89 (s) Ejemplo 39 Ácido 3- (2, 3-Difluoro-4-nonilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico 3935.0014 13C RMN: (CDCI3 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.69 (q); 23.33 (t); 29.50 (t); 29.92 (t); 29.96 (2t); 29.98 (t); 30.13 (t); 30.36 (t); 32.54 (t); 33.57 (t); 37.23 (t); 45.15 (t); 59.03 (d) ; 59.80 (s); 116.25 [s, (d, J= 11.42 Hz)]; 126.21 (d) ; 126.85 (d) ; 136.56 [s, (d, J= 12.84 Hz)]; 149.52 [s, (dd, Jl= 254.38 Hz, J2= 16.99 Hz)]; 150.11 [s, (dd, Jl= 245.07 Hz, J2= 10.33 Hz)]; 176.30 (s) ; 177.31 (s) .
Ejemplo 40 Éster etílico del ácido 3- (2 , 3-Difluoro-4-nonilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDCI3 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.35 (q) ; 14.74 (q) ; 23.33 (t) ; 29.52 (t) ; 29.59 (t) ; 29.92 (t) ; 29.96 (t) ; 29.98 (t) ; 30.12 (t) ; 30.37 (t) ; 32.53 (t) ; 33.73 (t) ; 37.21 (t) ; 44.73 (t) ; 58.80 (d) ; 59.98 (s) ; 63.73 (t) ; 116.53 [s, (d, J= 11.41 Hz) ] ; 126.35 (d) ; 126.78 (d) ; 136.21 [s, (d J= 12.74 Hz) ] ; 149.44 [s, (dd, Jl= 250.60 Hz, J2= 12.74 Hz) ] ; 150.12 [s, (dd, Jl = 252.93 Hz, J2= 16.67 Hz]; 171.30 (s); 177.66 (s).
Ejemplo 1 Éster isobutílico del ácido 3-(4-Nonil-bencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 3935.0014 14.71 ;q) 19.30 (2q) ; 23.35 (ti 28.27 ¡d) 29.72 (t) ; 29.96 (t) ; 30.01 (t) 30.13 (t) ; 30.19 (t 31.85 (t) ; 32.57 (t) ; 33.49 (t) 36.32 (t) ; 37.36 (t 52.11 (t) ; 58.69 (d) ; 59.86 (s) ; 74.06 (t) ; 127.68 (s 130.12 (2d) ; 130.38 (2d) ; 146.74 (s) ; 172.03 (s) ; 177.94 (s) .
Ejemplo 42 Éster etílico del ácido 3- [Metil- (4-nonilbencil) amino] ciclopentan-1, 1-dicarboxilico 13C RMN: (DMSO-d6; 100.61 MHz; ppm) 13.81(q); 13.94 (q) ; 22.08 (t); 26.57 (t) 28.68 2t: 28.85 (t); 28.94 (t) ; 30.67 (t); 30.79 (t) 31.26 t) , 34.84 (2t); 36.58 (q) ; 57.13 (t); 57.98 (s) 61.31 t) , 64.04 (d); 127.25 128.55 (2d); 131.34 (2d) ; 143.68 (s) ; 171.24 ( s ) ; 171.61 Ejemplo 43 Éster metílico del ácido 3- ( 4-Nonilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.62 (q) ; 23.17 (t) ; 29.36 (t) ; 29.82 (t) ; 29.92 (t) ; 29.99 (t) ; 30.05 (t) ; 31.81 (t) ; 32.37 (t) ; 32.95 (t) ; 36.23 (t) ; 37.11 (t) ; 50.46 (t) ; 53.63 (q) ; 56.89 (d) ; 59.69 (s); 127.69 (s); 129.66 (2d) ; 131.03 (2d); 145.04 3935.0014 (s); 171.94 (s); 175.01 (s) Ejemplo 44 Éster bencílico del ácido 3- (4-Nonilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.69 (q); 23.35 (t); 29.71 (t); 29.96 (t); 30.00 (t); 30.12 (t); 30.19 (t); 31.84 (t); 32.57 (t); 33.49 (t); 36.31 (t); 37.32 (t); 52.10 (t); 58.65 (d) ; 59.90 (s amplio); 69.65 (t); 126.55 (s); 128.99 (2d); 129.48 (2d); 129.68 (d) ; 130.14 (2d); 130.37 (2d); 134.88 (s); 146.74 (s); 171.55 (s); 178.24 (s amplio) Ejemplo 45 Éster etílico del ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -octilbifenil-4-ilmetil) amino] ciclopentan-1, 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.55 (q) ; 14.72 (q); 23.28 (t) ; 29.51 (t); 29.88 (t); 30.03 (t); 30.09 (t); 32.01 (t); 32.50 (t); 32.99 (t); 36.31 (t); 37.04 (t); 49.91 (t); 57.40 (d) ; 59.82 (s); 62.77 (t); 118.88 [d (d, JC-F = 24.03Hz)]; 127.28 (d) ; 129.22 (2d); 129.32 [2d (d, JC-F = 2.42 Hz)]; 130.82 [s (d, JC-F = 13.07 Hz); 131.32 [s (d, JC-F =7.63 Hz)]; 131.97 (s); 132.46 (d) ; 143.75 (s); 160.11 [s (d, JC-F = 249.81 Hz)]; 171.38 (s); 175.25 (s) 3935.0014 Ejemplo 46 Ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -octilbifeml-4-ílmetil) amino] c?clopentan-1, 1-d?carboxíl?co 13C RMN: (CDC13 +TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.72 (q); 23.37 (t); 29.63 (t); 29.97 (t); 30.09 (t); 30.17 (t); 32.09 (t); 32.59 (t); 33.52 (t); 36.41 (t); 37.37 (t); 51.35 (t); 58.97 (d) ; 60.02 (s); 118.08 [d (d, JC-F = 24.38 Hz)]; 126.26 (d) ; 129.43 (4d); 129.88 [s (d, JC-F = 7.59 Hz); 132.13 (s); 132.28 [s (d, JC-F =13.27 Hz)]; 132.69 [d (d, JC-F =3.17 Hz)]; 144.33 (s); 160.53 [s (d, JC-F = 251.02 Hz)]; 176.69 (s); 177.70 (s) Ejemplo 47 Acido 3- [Ciclopropil- (2-fluoro-4 '-hept?lb?feml-4-ílmetil) amino] c?clopentan-1 , 1-d?carboxíl?co 13C RMN: (DMSO-d6; 100.61 MHz; ppm) 6.23 (2t) ; 13.97 (q) ; 22.13 (t) ; 28.08 (t) ; 28.59 (t) ; 28.71 (t) ; 30.85 (t) ; 30.93 (t) ; 31.29 (t) ; 34.87 (t) ; 35.34 (d) ; 36.01 (t) ; 56.17 (t) ; 57.35 (s) ; 64.16 (d) ; 117.68 (d) ; 126.73 (d) ; 127.63 (s) ; 128.57 (2d) ; 128.61 (2d, J = 2.90 Hz) ; 130.25 [d (d, JC-F =3.26 Hz) ; 132.07 (2s) ; 142.23 ( s ) ; 158.73 [s (d, JC-F = 246.06 Hz) ] ; 173.03 (s) ; 173.46 (s) 3935 0014 Ejemplo 48 Éster isopropílico del ácido 3- (4- Nonilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.70 (q) ; 21.78 (q) ; 21.79 (q) ; 23.33 (t) ; 29.71 (t) ; 29.95 (t); 29.99 (t) ; 30.11 (t) ; 30.17 (t) ; 31.84 (t) 32.56 (t) ; 33.57 (t) ; 36.30 (t) ; 37.36 (t) ; 52.09 (t) 58.71 (d) ; 59.79 (s) ; 72.59 (d) ; 126.64 (s) ; 130.18 (2d) 130.85 (2d) ; 146.67 (s) ; 171.58 (s) ; 178.05 (s) .
Ejemplo 49 Ácido 3- (2, 3-Difluoro-4-nonilbencilamino) -1-metilcarbamoilciclopentancarboxilico - Isómero A 13C RMN: (CDCI3 + TFA); 100.61 MHz; ppm) 14.58 (q) ; 23.37 (t) ; 28.24 (q) ; 29.56 (t); 29.64 (t); 30.01 (t); 30.03 (2t) ; 30.19 (t); 30.42 (t); 32.61 (t); 35.85 (t); 37.31 (t); 45.47 (t) ; 59.40 (d) ; 59.94 (s); 116.12 [s, (d, J= 11.37 Hz)]; 126.38 (d) ; 126.93 (d) ; 136.91 [s, (d, J= 12.85 Hz)]; 149.68 [s, (dd, Jl= 242.17 Hz, J2= 4.26 Hz)]; 150.27 [s, (dd, Jl= 247.51 Hz, J2= 12.65 Hz)]; 173.11 (s); 178.75 (s) Ejemplo 50 Ácido 3- (2, 3-Difluoro-4-nonilbencilamino) -1-metilcarbamoilciclopentancarboxílico - Isómero B 3935.0014 13C RMN: (CDCI3 + TFA); 100.61 MHz; ppm) 14.59 (q); 23.35 (t); 28.32 (q) ; 29.53 (t); 30.01 (3t); 30.17 (t); 30.38 (2t); 32.59 (t); 37.37 (t); 37.83 (t); 44.96 (t); 59.44 (d) ; 59.93 (s); 116.28 [s, (d, J= 10.48 Hz)]; 126.37 (d) ; 126.90 (d) ; 136.09 [s, (d, J= 12.37 Hz)]; 149.64 [s, (dd, Jl= 250.66 Hz, J2= 13.58 Hz)]; 150.26 [s, (dd, Jl= 250.88 Hz, J2= 16.55 Hz)]; 174.80 (s); 177.67 Ejemplo 51 Ácido 3- (4-Nonilbencilamino) -1-propílcarbamoilciclopentancarboxílico - Isómero A 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 11.48 (q) ; 14.66 (q); 22.57 (t); 23.36 (t); 29.64 (t); 30.02 (2t); 30.14 (t); 30.22 (t); 31.88 (t); 32.59 (t); 35.81 (t); 36.33 (t); 37.27 (t); 43.58 (t); 52.05 (t); 58.61 (d) ; 59.89 (s); 126.59 (s); 130.34 (2d); 130.44 (2d); 146.78 (s); 172.36 (s); 178.39 (s) Ejemplo 52 Ácido 3- (4-Nonilbencilamino) -1-propilcarbamoilciclopentancarboxilico - Isómero B 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 11.40 (q) ; 14.61 (q); 22.49 (t); 23.35 (t); 30.02 (2t); 30.15 (t); 30.22 (t); 30.62 (t); 31.88 (t); 32.60 3935.0014 (t); 36.33 (t); 37.49 (t) ; 37.92 (t); 43.75 (t); 51.92 (t); 59.34 (d) ; 59.50 (s); 126.77 (s); 130.36 (2d); 130.43 (2d); 146.76 (s); 174.03 (s); 177.99 (s) Ejemplo 53 Ácido 3- (4-Decil-2, 3-difluorobencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.64 (q) ; 23.39 (t); 29.56 (t) ; 29.61 (t); 29.99 (t) ; 30.03 (t) ; 30.05 (t) ; 30.23 (t) ; 30.32 (t) ; 30.41 (t) ; 32.63 (t) ; 33.43 (t) ; 37.40 (t) ; 45.57 (t) ; 59.31 (d) ; 59.90 (s); 116.07 [s (d) , JC-F =11.58 Hz]; 126.1 [d (d) , JC-F = 2.67 Hz); 127.02 [d (d) , JC-F =3.9 Hz); 137.01 [s (d) , JC-F =12.93 Hz); 149.67 [s (dd) , Jl C-F =249.05 Hz, J2 C-F = 11.27 Hz); 150.2 [s (dd) , Jl C-F =249.11 Hz, J2 C-F =14.24 Hz]; 176.81 (s); 177.79 (s) Ejemplo 54 Ácido 3- (4-Decilbencilamino) -1-metilcarbamoilciclopentancarboxilico - Isómero A 13C RMN: (CDCI3 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.62 (q); 23.40 (t) ; 28.30 (q) ; 29.78 (t); 30.06 (t); 30.08 (t); 30.18 (t); 30.30 (t); 30.36 (t); 31.92 (t 32.66 (t); 35.83 (t) ; 36.37 (t) ; 37.35 (t); 52.41 (t 58.91 (d) ; 59.89 (s); 126.50 (s); 130.38 (2d); 130.48 (2d 3935.0014 147.07 (s); 173.18 (s); 178.66 (s) Ejemplo 55 Ácido 3- ( 4-Dec?lbenc?lammo) -1 metilcarbamoilciclopentancarboxílico - Isómero B 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.60 (q) ; 23.35 (t) ; 28.62 (q) ; 30.02 (2t) 30.13 (t) ; 30.25 (t) ; 30.30 (t) ; 30.78 (t) ; 31.87 (t) 32.60 (t) ; 36.32 (t) ; 37.50 (t) ; 38.16 (t) ; 52.15 (t) 59.33 (d) ; 59.62 (s) ; 126.73 (s) ; 130.38 (2d) ; 130.56 (2d) 146.77 (s) ; 174.89 (s) ; 177.78 (s) Ejemplo 56 Acido l-Et?lcarbamo?l-3- ( 4-nomlbencilammo) ciclopentancarboxílico - Isómero A 13C RMN: (CDCI3 + TFA) ; 100.61 MHz; ppm) 14.01 (q) ; 14.58 (q) ; 23.40 (t); 29.70 (t) ; 30.07 (t) ; 30.09 (t) ; 30.20 (t) ; 30.28 (t) ; 31.94 (t) ; 32.66 (t 35.81 (t) ; 36.38 (t) ; 37.11 (t) ; 37.29 (t) ; 52.35 (t 58.92 (s) ; 59.95 (d) ; 126.55 (s) ; 130.40 (2d) ; 130.48 (2d 147.11 (s) ; 172.34 (s) ; 178.92 (s) .
Ejemplo 57 Ácido l-Et?lcarbamo?l-3- (4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxílico - Isómero B 3935 0014 13C RMN : ( CDCI3 + TFA ) ; 100 . 61 MHz ; ppm) 14.09 (q) ; 14.69 (q) ; 23.34 (t); 30.00 (2t¡ 30.12 (t); 30.19 (t); 30.39 (t); 31.86 (t); 32.57 (t) 36.31 (t); 36.90 (t); 37.19 (t); 37.76 (t); 51.54 (t¡ 59.20 (s); 59.25 (d) ; 126.88 (s); 130.23 (2d) ; 130.42 (2d¡ 146.44 (s); 173.76 (s); 177.44 (s).
Ejemplo 58 Ácido l-Isopropilcarbamoil-3- ( 4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxilico - Isómero A Masa (modo Es+) : (M+l) + = 431.4 Ejemplo 59 Ácido l-Isopropilcarbamoil-3- ( 4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxílico - Isómero B Masa (Modo Es+) : (M+l) + = 431.4 Ejemplo 60 Ácido 3- (4-Decil-2, 3-difluorobencilamino) -1-metilcarbamoil-ciclopentancarboxílico - Isómero A 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.58 (q); 23.40 (t); 28.28 (q) ; 29.58 (t); 29.72 (t); 30.03 (t); 30.06 (t); 30.07 (t); 30.26 (t); 30.34 (t); 3935.0014 30.44 (t); 32.66 (t); 35.93 (t) ; 37.37 (t); 45.64 (t 59.49 (d) ; 59.96 (s); 116.11 [s (d) , JC-F =11.28 Hz 126.35 (d) ; 126.99 (d) ; 137.02 [s (d) , JC-F =12.87 Hz 149.73 [s (dd), Jl C-F =247.23 Hz, J2 C-F =9.56 Hz); 150.3 [s (dd) , Jl C-F =248.49 Hz, J2 C-F =13.06 Hz); 173.13 (s); 178.81 (s) Ejemplo 61 Acido 3-[(2,3-D?fluoro-4-nomlbenc?l) metilamino] -1-metilcarbamoilciclopentancarboxílico - Isómero A 13C RMN: (CDC13 + TFA); 100.61 MHz; ppm) 14.72 (q); 23.33 (t); 28.12 (q) ; 28.85 (t); 29.14 (t); 29.56 (t); 29.97 (2t); 30.12 (t) ; 30.33 (t); 30.98 (t); 34.91 (t); 36.65 (t); 39.23 (q) ; 53.05 (t); 58.78 (s); 67.28 (d); 114.52 [s, (d, J= 3.81 Hz); 126.83 (d) ; 127.61 (d) ; 136.81 [s, (d, J= 12.88 Hz)]; 149.69 [s, dd, Jl= 249.24 Hz, J2= 12.04 Hz]; 150.55 [s, (dd, Jl= 250.25 Hz, J2= 13.81 Hz)]; 173.37 (s); 176.47 (s). El grupo adicional de picos es el siguiente: 28.16 (q); 36.82 (t); 39.49 (q) ; 53.21 (t); 58.95 (s); 67.64 (d) ; 114.73 (d) ; 176.61 (s).
Ejemplo 62 Ácido 3-[ (2 , 3-D?fluoro-4-non?lbenc?l) metilammo] -1-metilcarbamoilciclopentan-carboxílico - Isómero B 3935 0014 Masa (Modo Es+) : (M+l) + = 453.4 Ejemplo 63 Ácido 3- [( 4-Decilbencil) metilamino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.73 (q); 23.35 (t); 28.94 (t); 29.99 (2t); 30.11 (t); 30.23 (t); 30.28 (t); 31.83 (t); 32.58 (t); 32.86 (t); 36.34 (t); 36.44 (t) ; 39.06 (q) ; 58.98 (s); 60.81 (t); 66.57 (d) ; 124.81 (s); 130.48 (2d); 131.38 (2d) ; 147.21 (s); 176.36 (2s) Cada pico marcado en negrita mostró otro pico de la misma intensidad.
Ejemplo 64 Éster butilico del ácido 3- (4-Nonilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.05 (q) ; 14.71 (q) ; 19.55 (t) ; 23.35 (t) ; 29.72 (t) ; 29.96 (t) ; 30.01 (t) ; 30.12 (t) ; 30.19 (t) ; 30.82 (t) ; 31.85 (t) ; 32.57 (t) ; 33.52 (t) ; 36.31 (t) ; 37.34 (t) ; 53.00 (t) ; 58.68 (d) ; 59.81 (s) ; 68.15 (t); 126.60 (s) ; 130.13 (2d) ; 130.37 (2d) ; 146.74 (s) ; 172.13 (s) ; 177.99 3935.0014 Ejemplo 65 Éster propílico del ácido 3- (4-Nonilbencilaminociclopentan- 1, 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 10.94 (q) ; 14.76 (q) ; 22.44 (t) ; 23.32 (t) ; 29.90 (t) ; 29.97 (t) ; 30.05 (t) ; 30.13 (t) ; 30.19 (t) ; 31.96 (t 32.53 (t) ; 33.27 (t) ; 36.36 (t) ; 37.11 (t) ; 50.22 (t 56.70 (d) ; 60.06 (s) ; 68.22 (t) ; 127.65 (s) ; 129.86 (2d 131.08 (2d) ; 145.36 (s) ; 171.17 (s) ; 176.02 (s) Ejemplo 66 Ácido 1- (3, 4-Difluorofenil-carbamoil) -3- (4-nonilbencilamino) ciclopentan-carboxílico 13C RMN: (CDCI3 + TFA); 100.61 MHz; ppm) 14.66 (q); 23.36 (t) ; 30.02 (2t); 30.15 (t) 30.22 (t); 30.49 (t); 31.90 (t); 32.60 (t); 36.34 (t) 37.42 (t); 37.84 (t); 51.77 (t) ; 59.55 (s); 59.97 (d) 112.83 (d, J= 21.32 Hz); 118.42 (d, J= 18.50 Hz); 119.11 (dd, Jl= 6.23 Hz, J2= 3.74 Hz); 126.83 (s); 130.34 (2d) ; 130.26 (2d); 132.37 [s, (dd, Jl= 8.27 Hz, J2= 3.40 Hz); 146.69 (s); 149.39 [s, (dd, Jl= 249.10 Hz, J2= 12.57 Hz); 150.89 [s, (dd, Jl= 249.35 Hz, J2= 13.49 Hz); 172.29 (s); 177.90 (s) . 3935.0014 Ejemplo 67 Ácido 3- [ (2,3-Difluoro-4-nonilbencil) metilamino] ciclopentan-1, 1-dicarboxilico 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.60 (q); 23.34 (t); 28.48 (t); 29.60 (t); 29.99 (2t); 30.16 (t); 30.37 (t); 32.57 (t); 32.86 (t); 35.86 (t); 36.45 (t); 39.34 (q) ; 53.97 (t); 59.10 (s); 67.18 (d) ; 114.33 [s(d), JC-F=13.90 Hz]; 127.14 (d) ; 127.18 (d) ; 137.59 [s(d), JC-F=12.95 Hz); 149.84 [s(dd), Jl C-F=248.87 Hz, J2 C-F=10.78 Hz], 150.56 [s(dd), Jl C-F=250.132 Hz, J2 C-F=14.39 Hz] ; 176.69 (2s) Grupo adicional de picos 28.93 (t); 32.94 (t); 39.59 (q) ; 54.29 (t); 59.25 (s); 67.39 (d) ; 114.45 (s); 137.62 (s) Ejemplo 68 Éster isopropilico del ácido 3- (4-Decil-2 , 3-dif luorobencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.62 (q) ; 21.61 (q) ; 21.64 (q) ; 23.39 (t) ; 29.56 (t) ; 29.69 (t) ; 29.99 (t) ; 30.04 (t) ; 30.05 (t) ; 30.23 (t 30.33 (t) ; 30.42 (t) ; 32.64 (t) ; 33.77 (t) ; 37.44 (t 45.55 (t) ; 59.42 (d) ; 60.13 (s) ; 73.56 (d) ; 110.90 (s 126.16 [d (d) , JC-F=2.96 Hz] ; 126.99 (d) ; 136.95 [s (d) , JC-F=12.95 Hz] ; 149.68 [s (dd) , Jl C-F=248.914 Hz, J2 C- 3935.0014 F=11.03 Hz]; 150.22 [s (dd) , Jl C-F =248.998 Hz, J2 C-F=14.16 Hz]; 172.26 (s); 178.86 (s) Ejemplo 69 Éster isopropílico del ácido 3- (4-Decilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.70 (q) ; 21.72 (q); 21.75 (q); 23.37 (t); 29.74 (t); 29.98 (t); 30.02 (t); 30.13 (t); 30.24 (t); 30.31 (t 31.87 (t); 32.60 (t); 33.57 (t); 36.32 (t); 37.35 (t 52.15 (t); 58.75 (d) ; 59.87 (s); 72.88 (d) ; 126.58 (s 130.14 (2d); 130.40 (2d) ; 146.80 (s); 171.81 (s); 206.01 Ejemplo 70 Ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -heptilbifenil-4-ilmetil ) amino] -1-metilcarbamoil-ciclopentancarboxílico - Isómero A 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.58 (q) ; 23.42 (t); 28.25 (q) ; 29.74 (t); 29.98 (t); 30.13 (t); 32.19 (t); 32.62 (t); 35.81 (t); 36.50 (t); 37.32 (t); 51.67(t); 59.28 (d) ; 59.97 (s); 118.30 (d, J= 24.57 Hz); 126.43 (d, J= 3.20 Hz); 129.51 (d) ; 129.56 (3d); 129.81 [s, (d, J= 7.67 Hz)]; 132.23 (d) ; 132.66 [s, (d, J= 13.34 Hz)]; 132.86 [s, (d, J= 3.88 Hz,)]; 144.60 (s); 160.75 (s, J= 251.03 Hz); 173.22 (s); 178.63 (s). 3935.0014 Ejemplo 71 Ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -heptilbifenil- -ilmetil) amino] -1-metilcarbamoilciclopentan-carboxilico - Isómero B 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.70 (q); 23.34 (t) ; 28.15 (q) ; 29.86 (t); 30.02 (t); 30.53 (t); 32.08 (t) ; 32.50 (t) ; 36.39 (t); 37.33 (t); 37.77 (t); 50.71 (t); 59.08 (d) ; 59.73 (s); 118.22 (d, J= 24.44 Hz); 126.43 (d, J= 3.21 Hz); 129.40 (3d); 129.42 (d) ; 130.35 [s, (d, J= 7.77 Hz)]; 131.96 [s, (d, J= 13.34 Hz)]; 132.27 (d) ; 132.53 [s, (d, J= 3.93 Hz)]; 144.21 (s); 160.49 [s, (d, J= 251.52 Hz)]; 174.90 (s); 176.67 (s).
Ejemplo 72 Ácido 3- ( 4-Decilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico -enantiómero A 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.66 (q) ; 23.38 (t) ; 29.68 (t); 30.00 (t); 30.04 (t); 30.14 (t); 30.27 (t); 30.33 (t) ; 31.87 (t); 32.62 (t); 33.42 (t); 36.34 (t); 37.39 (t); 52.32 (t); 58.75 (d) ; 59.78 (s); 126.43 (s); 130.12 (2d) ; 130.48 (2d) ; 147.03 (s); 176.71 (s); 177.53 (s) Ejemplo 73 Ácido 3- ( 4-Decilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico -enantiómero B 3935.0014 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.65 (q); 23.39 (t) ; 29.67 (t); 30.01 (t); 30.05 (t); 30.15 (t); 30.28 (t); 30.34 (t) ; 31.89 (t); 32.63 (t); 33.37 (t); 36.34 (t); 37.38 (t); 52.36 (t); 58.75 (d) ; 59.76 (s); 126.41 ( s ) ; 130.12 (2d); 130.50 (2d); 147.09 (s); 176.82 (s); 177.59 (s) Ejemplo 74 Ácido 3- [ ( 3-cloro-4-deciloxi-bencil ) (metil ) amino] -ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico 13C RMN: (DMSOd6); 100.61 MHz; ppm) 13.91 (q) ; 22.07 (t) ; 25.39 (t) ; 28.45 (2t) 28.66 (2t) ; 28.90 (t) ; 28.96 (t) ; 31.28 (t) ; 34.42 (t) 36.99 (t) ; 37.40 (q) ; 55.42 (t) ; 56.98 (s) ; 66.52 (d) 68.61 (t) ; 113.57 (d) ; 121.26 (s) ; 126.00 (s) ; 130.47 (d) 131.63 (d) ; 154.11 (s) ; 176.43 (s) ; 176.82 (s) Ejemplo 75 Ácido 3- [ (3-cloro-4-noniloxibencil) metil-amino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico 13C RMN: (DMSOd6); 100.61 MHz; ppm) 13.97 (q) ; 22.14 (t) ; 25.44 (t) ; 28.44 (t) ; 28.50 (t) ; 28.66 (t) ; 28.71 (t) ; 28.98 (t) ; 31.30 (t) ; 34.40 (t 34.44 (t) ; 36.88 (q) ; 55.47 (s) ; 56.93 (t) ; 66.56 (d 68.65 (t) ; 113.60 (d) ; 121.31 (d) ; 125.46 (s) ; 131.85 (d 3935.0014 139.22 (s); 154.26 (s); 176.43 (s); 176.80 (s).
Ejemplo 76 Ácido l-Dimetilcarbamoil-3- ( 4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxilico 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.63 (q) ; 23.36 (t) ; 30.02 (2t) ; 30.14 (2t) ; 30.22 (t) 31.89 (t) ; 32.60 (t) ; 33.43 (t) ; 36.34 (t) ; 38.55 (q) 39.25 (q) ; 40.19 (t) ; 52.13 (t) ; 58.18 (d) ; 59.90 (s) 126.70 (s) ; 130.35 (2d) ; 130.52 (2d) ; 146.68 172.66 177.71 Ejemplo 77 Ácido l-Etilcarbamoil-3- (4-octilbencilamino) ciclopentancarboxilico - Isómero A 13C RMN: (CDC13 + TFA); 100.61 MHz; ppm) 14.16 (q); 14.61 ( q) ; 23.34 (t); 29.81 (t); 29.92 (t); 30 01 (t); 30.10 (t); 31.88 (t); 32.58 (t); 35.99 (t); 36.34 (t); 37.03 (t; 37.34 (t) ; 52.38 (t); 58.86 (d) ; 59.89 (s); 126.52 (s); 130.39 (2d); 130.45 (2d) ; 146.97 (s); 172.28 (s); 178.59 (s).
Ejemplo 78 Ácido l-Etilcarbamoil-3- (4-octilbencilamino) ciclopentancarboxilico - Isómero B 3935.0014 13C RMN: (CDCI3 + TFA) ; 100.61 MHz; ppm) 14.01 (q) ; 14.63 (q) ; 23.33 (t) ; 29.91 (t) ; 30.00 (t) ; 30.56 (t) ; 31.86 (t) ; 32.56 (t) ; 36.32 (t) ; 37.04 (t) ; 37.36 (t) ; 37.61 (t) ; 37.83 (t) ; 51.78 (t) ; 59.26 (d) ; 59.44 (s) ; 126.77 (s) ; 130.35 (4d) ; 146.69 (s) ; 173.86 (s) ; 177.67 (s) . Otro grupo de picos se observan en- 14.14 (q); 30.09 (t); 30.60 (t); 36.90 (t) ; 37.67 (t); 51.68 (t); 59.05 (d) ; 126.83 (s); 146.61 (s); 173.86 (s); 174.24 (s).
Ejemplo 79 Ácido l-Metilcarbamoil-3- (4-octilbencilamino) ciclopentancarboxílico - Isómero A 13C RMN: (CDC13 + TFA); 100.61 MHz; ppm) 14.63 (q); 23.34 (t); 28.20 (q) ; 29.63 (t); 29.92 (t); 30.01 (t); 30.09 (t); 31.87 (t); 32.57 (t); 35.68 (t); 36.33 (t); 37.26 (t); 52.03 (t); 58.63 (d) ; 59.81 (s); 126.60 (s); 130.35 (2d) ; 130.40 (2d); 146.79 (s); 173.13 (s) ; 178.14 (s) .
Ejemplo 80 Ácido l-Metilcarbamoil-3- (4-octilbencilamino) ciclopentancarboxílico - Isómero B 13C RMN: (CDC13 + TFA); 100.61 MHz; ppm) 3935.0014 14.63 (q); 23.33 (t); 28.28 (q) ; 29.91 (t); 30.01 (t); 30.09 (t); 30.43 (t); 31.87 (t); 32.57 (t); 36.33 (t); 37.12 (t); 37.80 (t); 51.69 (t) ; 59.33 (d+s); 126.79 (s); 130.32 (2d); 130.38 (2d); 146.67 (s); 174.75 (s); 177.55 (s) .
Ejemplo 81 Éster isopropílico del ácido 3- (4-octilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13 + TFA); 100.61 MHz; ppm) 14.69 (q) ; 21.77 (q) ; 21.78 (q) ; 23.33 (t) ; 29.72 (t) ; 29.89 (t) ; 29.99 (t) ; 30.08 (t) ; 31.86 (t) ; 32.55 (t) ; 33.49 (t) ; 36.32 (t) ; 37.35 (t) ; 51.76 (t) ; 58.40 (d) ; 59.82 (s); 72.64 (d) ; 126.71 (s); 130.26 (2d); 130.49 (2d); 146.54 (s); 171.78 (s); 177.91 (s).
Ejemplo 82 Ácido 3-[ (4-Decil-2, 3-difluorobencil) metilamino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.67 (q) ; 23.35 (t) ; 28.40 (t) ; 29.58 (t) ; 29.98 (2t) ; 30.18 (t) ; 30.26 (t) ; 30.35 (t) ; 32.58 (t) ; 32.74 (t) ; 35.89 (t) ; 36.42 (t) ; 39.13 (q) ; 53.57 (t) ; 58.98 (s) ; 67.03 (d) ; 114.39 [s(d) , JC-F=11.53 Hz] ; 127.06 (d) ; 127.24 (d) ; 137.30 [s(d) , JC-F=12.92 Hz) ; 149.76 [s(dd) , Jl C- 3935.0014 F=249.30 Hz, J2 C-F=11.79 Hz] , 150.56 [s(dd), Jl C-F=250.42 Hz, J2 C-F=14.18 Hz]; 176.29 (s); 176.43 (s) Grupo adicional de picos 28.84 (t); 32.76 (t); 39.36 (q) ; 53.84 (t); 59.13 (s); 67.25 (d) ; 114.51 (s); 137.34 (s) Ejemplo 83 Ácido 3- (4-Decil-2, 3-difluorobencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico - enantiómero B 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.70 (q); 23.03 (t) ; 29.49 (t); 29.57 (t); 29.94 (t); 29.98 (2t); 30.18 (t); 30.26 (t); 30.36 (t); 32.57 (t); 33.63 (t); 37.24 (t); 45.13 (t); 59.01 (d) ; 59.81 (s); 116.28 [s (d), JC-F =11.37 Hz]; 126.26 (d) ; 126.83 (d) ; 136.51 [s (d) , JC-F =12.74 Hz); 149.52 [s (dd) , Jl C-F = 251.28 Hz, J2 C-F = 14.28 Hz); 150.13 [s (dd) , Jl C-F =254.93 Hz, J2 C-F =20.26 Hz] ; 176.09 (s); 177.21 (s) Ejemplo 84 Ácido 3- (4-Decil-2, 3-difluorobencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico - enantiómero A 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.70 (q); 23.33 (t); 29.34 (t) ; 29.46 (t); 29.98 (2t); 30.09 (t); 30.19 (t); 30.25 (t); 30.38 (t); 32.56 (t); 33.55 (t); 37.27 (t); 44.65 (t); 58.90 (d) ; 59.77 (s); 3935.0014 116.61 [s (d) , JC-F =10.34 Hz] ; 126.30 (d) ; 126.66 (d) ; 136.08 [s (d) , JC-F =12.23 Hz); 149.47 [s (dd) , Jl C-F = 250.10 Hz, J2 C-F = 13.65 Hz); 150.08 [s (dd) , Jl C-F =251.262 Hz, J2 C-F =16.2 Hz] ; 175.10 (s); 176.58 (s) Ejemplo 85 Ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -heptilbifenil-4-ilmetil ) amino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico - enantiómero B 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.67 (q) ; 23.35 (t) ; 29.62 (t); 29.87 (t) ; 30.03 (t) ; 32.09 (t) ; 32.52 (t) ; 33.60 (t) ; 36.40 (t) ; 37.36 (t) ; 51.31 (t) ; 59.07 (d) ; 59.64 (s) ; 118.04 [d (d) , JC-F = 24.48 Hz] ; 126.23 [d (d) , JC-F = 2.9 Hz] ; 129.45 (4d) ; 129.91 [s (d) , JC-F = 7.69 Hz] ; 132.16 (s); 132.32 [s (d) , JC-F = 13.34 Hz] ; 132.72 [d (d) , JC-F =3.65 Hz] ; 144.38 (s) ; 160.57 [s (d) , JC-F = 250.66 Hz] ; 176.12 (s) ; 177.17 (s) Ejemplo 86 Éster etílico del ácido 3- ( 4-Decilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico - Isómero A 13C RMN: (CDCI3 + TFA; 50.33MHz; ppm) 14.17 (q) ; 14.67 (q); 23.37 (t); 29.74 (t); 29.99 (t); 30.02 (t); 30.13 (t) ; 30.25 (t); 30.31 (t); 31.86 (t); 32.61 (t); 33.61 (t); 36.32 (t); 37.42 (t); 52.20 (t); 3935.0014 58.74 (d) ; 59.83 ( s ) ; 64.54 (t); 126.56 (s); 130.19 (2d); 130.42 (2d); 146.86 (s); 172.34 (s); 177.99 (s) Ejemplo 87 Éster etílico del ácido 3- ( 4-Decilbencilamino) ciclopentan- 1 , 1-dicarboxílico - Isómero B 13C RMN: (CDC13 + TFA; 50.33MHz; ppm) 14.18 (q) ; 14.65 (q) ; 23.35 (t) ; 29.91 (t) ; 29.99 (t) ; 30.01 (t) ; 30.12 (t) ; 30.24 (t) ; 30.30 (t) ; 31.87 (t 32.59 (t) ; 33.29 (t) ; 36.32 (t) ; 37.76 (t) ; 52.36 (t 58.89 (d) ; 60.22 (s) ; 65.01 (t) ; 126.68 (s) ; 130.40 (2d 130.51 (2d) ; 146.76 (s) ; 174.00 (s) ; 177.04 (s) Ejemplo 88 Éster etílico del ácido 3-[ (4- Decil bencil) metilamino] ci clopent an- 1 , 1 -di carboxi lico 13C RMN: (CDCI3) ; 100.61 MHz; ppm) 14.74 (q) ; 14.83 (q) ; 23.30 (t) ; 29.94 (2t 30.10 (t) ; 30.18 (t) ; 30.24 (t) ; 30.57 (t) 31.92 (t) 32.51 (t) ; 33.84 (t) ; 36.28 (t) ; 36.95 (t) 39.00 (q) 58.63 (t) ; 60.67 (s) ; 61.65 (t) ; 66.33 (d) ; 127.81 (s) 129.58 (2d) ; 131.71 (2d) ; 144.88 (s) ; 174.67 (s) ; 176.73 Ejemplo 89 3935.0014 Ácido 3-[ (4-Decil-2,3-difluorobencil) metilamino] ciclopentan-1, 1-dicarboxilico enantiómero B 13C RMN: (DMSO-d6 + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 13.74 (q) ; 22.02 (t); 28.00 (t); 28.62 (2t 28.67 (2t); 28.89 (2t); 29.35 (t); 31.22 (t); 33.05 (t 37.16 (t); 38.35 (q) ; 51.21 (t); 56.65 (s); 65.87 (d 121.68 (s); 124.63 (d) ; 125.93 (d) ; 131.17 [s (d) , JC-F =12.15 Hz]; 148.04 [s (dd) , Jl C-F =243.32 Hz, J2 C-F=9.84 Hz]; 148.67 [s (dd) , Jl C-F =244.25 Hz, J2 C-F=9.42 Hz] ; 174.99 (s); 175.30 (s) Ejemplo 90 Éster etílico del ácido 3- [ (4-Decil-2, 3-difluoro-bencil) (metil ) amino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico enantiómero B 13C RMN : ( DMSO-d6 + CDC13 ; 100 . 61 MH z ; ppm) 13.81 (q); 13.87 (q); 22.13 (t); 28.04 (t); 28.62 (t); 28.73 (t); 28.78 (t); 28.97 (t); 29.00 (2t); 29.52 (t); 31.33 (t); 31.58 (t); 37.41 (t); 38.98 (q) ; 51.69 (t); 58.49 (s); 60.65 (t); 64.75 (d) ; 124.40 (d) ; 124.6 [s (d) ; JC-F = 11.51 Hz]; 125.37 (d) ; 129.96 [s (d) ; JC-F = 12.93 Hz]; 148.14 [s (dd) , Jl C-F = 244.263 Hz, J2 C-F = 12.82 Hz]; 148.58 [s (dd) , Jl C-F = 246.08 Hz, J2 C-F = 13.20 Hz]; 172.13 (s); 173.37 (s) 3935.0014 Ejemplo 91 Ácido 3-[(4-Decil-2, 3-difluorobencil ) metilamino] ciclopentan-1, 1-dicarboxílico - enantiómero A 13C RMN: (DMSO-d6 + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.16 (q) ; 22.63 (t) ; 28.82 (t); 29.21 (t) ; 29.25 (2t); 29.29 (t); 29.47 (t); 29.53 (t) ; 29.77 (t); 31.83 (t); 35.87 (t); 37.97 (t); 37.97 (q) ; 50.98 (t); 55.38 (s); 68.05 (d); 116.64 [s (d) , JC-F=9.97 Hz]; 125.85 (d) ; 126.78 (d) ; 134.41 [s (d) , JC-F =12.96 Hz]; 148.84 [s (dd) , Jl C-F =247.35 Hz, J2 C-F=12.36 Hz]; 149.70 [s (dd) , Jl C-F =249.58 Hz, J2 C-F=13.85 Hz]; 177.40 (s); 179.57 (s) Ejemplo 92 Éster etílico del ácido 3- [ ( 4-Decil-2 , 3-difluorobencil) metilamino] ciclopentan-1, 1-dicarboxílico enantiómero A 13C RMN: (DMSO-d6 + CDC13; 50.327 MHz; ppm) 14.02 (2q) ; 22.49 (t) ; 28.56 (t) ; 29.05 (t) ; 29.11 (t) ; 29.18 (t) ; 29.33 (t) ; 29.39 (t) ; 29.63 (t) ; 29.77 (t) ; 31.70 (t) ; 32.32 (t) ; 37.09 (t) ; 38.59 (q) ; 51.09 (t) ; 59.39 (s) ; 60.96 (t) ; 65.61 (d) ; 121.38 [s (d) , JC-F=11.35 Hz] ; 124.76 [d (t amplio)] ; 126.03 (d) ; 131.71 [s (d) , JC-F =13.00 Hz] ; 148.61 [s (dd) , Jl C-F =245.46 Hz, J2 C-F=12.59 Hz] ; 149.33 [s (dd) , Jl C-F =247.23 Hz, J2 C-F=13.09 Hz] ; 172.92 (s) ; 174.91 (s) 3935.0014 Ejemplo 93 Ácido 3- (4-Decil-2, 6-difluorobencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.73 (q) ; 23.35 (t) ; 29.42 (t) ; 29.79 (t) ; 29.98 (t) ; 30.01 (t) ; 30.17 (t) ; 30.25 (t) ; 31.17 (t) ; 32.56 (t) ; 33.69 (t) ; 36.45 (t) ; 37.27 (t) ; 38.94 (t) ; 59.01 (d) ; 59.73 (s) ; 103.46 [s (t) , J C-F =19.15 Hz] ; 112.40 [2d (d) , J C-F =23.21 Hz] ; 151.02 [s (t) , J C-F =9.49 Hz] ; 161.90 [2s (d) , Jl C-F =250.47 Hz, J2 C-F=7.35 Hz] ; 175.76 (s) ; 177.05 (s) Ejemplo 94 Ácido 3-[ (4-Decil-2, 6-difluorobencil) metilamino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico 13C RMN: (DMSO-d6; 100.61 MHz; ppm) 13.94 (q) ; 22.09 (t) ; 27.7 (t) ; 28.52 (t) ; 28.68 (t) ; 28.76 (t) ; 28.95 (t) ; 28.97 (t) ; 30.13 (t) ; 31.29 (t) ; 31.43 (t) ; 34.67 (t) ; 35.89 (t) ; 38.25 (q) ; 45.5 (t) ; 57.68 (s) ; 65.21 (d) ; 105.22 (s amplio) ; 111.58 [2d (d) , JC-F =22.49 Hz] ; 148.29 (s amplio) ; 161.16 [s (d) , JC-F =249.29 Hz] ; 161.25 [s (d) , JC-F =248.91 Hz] ; 172.98 (s) ; 173.31 (s) 3935.0014 Ejemplo 95 Ácido 3-[ (4-Decil-2,3-difluorobencil) etoxicarbonilamino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13 + TFA); 100.61 MHz; ppm) 14.74 (q); 14.92 (q) ; 23.35 (t); 29.37 (2t 29.30 (2t); 30.05 (t); 30.23 (t); 30.27 (t); 30.63 (t 32.58 (t); 32.76 (t); 36.93 (t); 42.97 (t); 58.45 (s 58.87 (d) ; 63.73 (t); 122.61 (d) ; 124.87 [s, (d, J= 11.18 Hz)]; 125.48 (d); 131.92 [s, (d, J= 12.90 Hz)]; 148.89 [s, (dd) , Jl= 250.41 Hz, J2= 17.29 Hz)]; 149.56 [s, (dd) , Jl= 248.79 Hz, J2= 14.70 Hz)]; 158.17 (s); 177.92 (2s).
Ejemplo 96 Éster etílico del ácido 3- [ ( 4-Decil-2 , 3-difluorobencil) etoxicarbonilamino] ciclopentan-1, 1-dicarboxílico - Isómero A 13C RMN: (CDCI3 + TFA); 100.61 MHz; ppm) 14.59 (q) ; 14.77 (q) ; 15.19 (q) ; 23.34 (t) ; 29.36 (t) ; 29.96 (t) ; 29.98 (t) ; 30.06 (t) ; 30.22 (t) ; 30.26 (t) 30.37 (t) ; 30.67 (t) ; 32.56 (t); 32.70 (t) ; 37.02 (t) 42.54 (t) ; 58.13 (s) ; 58.89 (d) ; 62.42 (t) ; 62.60 (t) 122.73 (d) ; 125.23 (d) ; 125.97 [s, (d, J= 11.06 Hz) ] 131.24 [s, (d, J= 12.85 Hz)] ; 148.81 [s, (dd, Jl= 249.80 Hz, J2= 17.07 Hz) ] ; 149.45 [s, (dd, Jl= 248.08 Hz, J2 = 3935.0014 14.43 Hz)]; 157.15 (s); 172.39 (s); 177.35 Ejemplo 97 Éster etílico del ácido 3- [ ( 4-Decil-2 , 3-difluorobencil) etoxicarbonilamino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico - Isómero B 13C RMN: (CDC13 + TFA); 100.61 MHz; ppm) 14.56 (q); 14.77 (q) ; 15.19 (q) ; 23.34 (t); 29.36 (t); 29.95 (t); 29.98 (t); 30.05 (t); 30.22 (t) ; 30.26 (t) 30.37 (t); 30.68 (t); 32.56 (2t); 37.09 (t) ; 41.74 (t) 57.78 (s); 58.74 (d) ; 62.50 (t) ; 62.62 (t); 122.56 (d) 125.24 (d) ; 126.06 [s, (d, J= 10.9 Hz)]; 131.18 [s, (d, J= 12.70 Hz)]; 148.70 [s, (dd, Jl= 248.68 Hz, J2= 16.24 Hz)]; 149.44 [s, (dd, Jl= 247.76 Hz, J2= 14.16 Hz)]; 157.29 (s); 172.53 (s) ; 177.09 (s) .
Ejemplo 98 Ácido 3-[ (4-Decil-2,3 difluorobencil) metoxicarbonilamino] ciclopentan-1, 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDCI3 + TFA) ; 100.61 MHz; ppm) 14.74 (q) ; 23.35 (t) ; 29.37 (2t) ; 29.99 (2t) 30.05 (t) ; 30.22 (t) ; 30.27 (t) ; 30.63 (t) ; 32.57 (t) 32.75 (t) ; 36.93 (t) ; 42.97 (t) ; 54.42 (q) ; 58.50 (d) 58.86 (s) ; 122.47 (d) ; 124.73 [s, (d, J= 11.14 Hz) ] ; 125.52 3935.0014 [d, (t, J= 4.04 Hz)]; 131.96 [s, (d, J= 13.00 Hz)]; 148.83 [s, (dd, Jl= 250.81 Hz, J2= 17.93 Hz] ; 149.54 [s, (dd) , Jl= 249.36 Hz, J2= 15.05 Hz)]; 158.60 (s); 177.82 (2s).
Ejemplo 99 Éster etílico del ácido 3- [ ( 4-Decil-2 , 3-difluorobencil) metoxicarbónilamino] ciclopentan-1, 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13 + TFA); 100.61 MHz; ppm) 14.57 (q) ; 14.78 (q); 23.34 (t); 29.35 (2t) 29.96 (t); 29.98 (t); 30.05 (t); 30.21 (t); 30.26 (t) 30.66 (t); 32.55 (t); 32.63 (t); 36.82 (t); 42.47 (t) 53.57 (q); 58.11 (d) ; 58.85 (s); 62.61 (t) ; 122.53 (d) 125.27 [d, (t, J= 4.14 Hz)]; 125.78 [s, (d, J= 11.22 Hz]) 131.28 [s, (d, J= 12.93 Hz)]; 147.48 [s, (dd, Jl= 250.70 Hz, J2= 14.48 Hz)]; 149.30 [s, (dd) , Jl= 248.29 Hz, J2= 14.45 Hz)]; 157.61 (s); 172.31 (s); 177.54 (s).
Ejemplo 100 Ácido 2-Metil-2- [4- (4-nonilbencilamino) but-2-enil] malónico 13C RMN: (CDCI3) ; 100.61 MHz; d ppm) 14.76 (q) ; 23.33 (t) ; 27.20 (q) ; 29.97 (2t) 30.12 (t) ; 30.19 (t) ; 31.94 (t) ; 32.53 (t) ; 36.32 (2t) 42.03 (t) ; 51.23 (t) ; 53.63 (s) ; 120.80 (d) ; 128.10 (s) 129.91 (2d) ; 130.67(2d) ; 138.22 (d) ; 145.53 (s) ; 179.59 3935.0014 ;2s: Ejemplo 101 Acido 3- [2- (4-0ct?l-fe l) etilamino] c?clopentan-1 , 1-dicarboxilico 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.66 (q); 23.32 (t) ; 29.49 (t); 29.92 (t); 30.01 (t) ; 30.11 (t) ; 32.06 (t) ; 32.56 (t) ; 32.74 (t) ; 33.39 (t) ; 36.17 (t) ; 37.55 (t); 49.99 (t) ; 59.49 (d) ; 59.94 (s) ; 129.15 (2d) ; 129.99 (2d) ; 132.28 (s) ; 143.72 (s) ; 176.13 (s) ; 176.51 (s) Ejemplo 102 Acido 1- ( l-Carbox?-2-f emletilcarbamoil ) -3- (4-nomlbencilamino) ciclopentan-carboxilico 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.50 (q); 23.43 (t) ; 30.11 (t); 30.13 (t) ; 30.25 (t) ; 30.33 (t) ; 30.69 (t) ; 32.02 (t) ; 32.71 (t) ; 36.45 (t) 37.23 (t) ; 37.41 (t); 37.58 (t) ; 38.09 (t) ; 37.66 (t) 37.77 (t) ; 51.98 (t) ; 52.16 (t) ; 55.07 (d) ; 55.20 (d) 59.48 (d) ; 59.74 (d) ; 59.61 (s); 126.71 (s); 128.81 (2d) 128.95 (2d) ; 129.87 (2d) ; 129.90 (2d) ; 129.97 (2d) 130.03 (2d) ; 130.16 (2d); 130.24 (2d); 130.64 (d) ; 134.97 (s) ; 135.31 (s) ; 147.26 (s) ; 173.78 (s) ; 173.85 (s) ; 177.59 (s) ; 177.68 (s); 178.31 (s); 178.58 (s) 3935 0014 Se observan picos adicionales marcados con debido a la presencia de centros quirales en la molécula Ejemplo 103 Ácido 3-{4- [5- (3-Cloro-4-etoxifenil)pentiloxi] bencilamino } ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz, ppm) 15.34 (q); 26.10 (t) ; 29.15 (t); 29.56 (t) ; 31.76 (t) ; 33.05 (t) ; 35.24 (t) ; 37.21 (t) ; 51.02 (t) ; 58.03 (d) ; 59.74 (s) ; 65.67 (t) ; 68.68 (t); 114.43 (d) ; 115.89 (d) ; 122.02 (s); 123.20 (s); 128.12 (2d); 130.64 (2d) ; 131.79 (d) ; 136.45 (s); 153.04 (s); 160.89 (s) ; 174.84 (s) ; 175.96 (s) .
Ejemplo 104 Ácido 3- [4- (4-Fenil-5-trifluorometiltiofen-2-i lmetoxi ) bencilamino] ciclopentan-l,l-dicarboxílico enantiómero B 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 29.75 (t) ; 33.61 (t) ; 37.54 (t) ; 51.94 (t) ; 58.71 (d) ; 59.84 (s) ; 65.51 (t) ; 116.65 (2d) ; 122.42 (s) ; 123.13 [s (q) , JC-F =269.951 Hz] ; 126.42 [s (q) , JC-F =36.83 Hz) ; 129.06 (3d); 129.10 (d) ; 129.35 (2d); 130.84 (d) ; 132.11 (d) ; 134.93 (s); 140.99 (s); 144.85 [s (q) , JC-F =2.3 Hz]; 3935.0014 160.22 (s); 175.22 (s); 176.46 (s) Ejemplo 105 Ácido 3- (Metil- [4- (4-fenil-5-trifluorometiltiofen-2-ilmetoxi) bencil] amino} -ciclopentan-1, 1-dicarboxílico 13C RMN: (DMSO-d6; 100.61 MHz; ppm) 27.81 (t); 34.57 (t) ; 36.44 (t); 36.71 (q) ; 55.18 (t); 57.07 (s); 63.92 (t); 65.93 (d) ; 114.90 (2d); 122.52 [s (q), JC-F =269.64 Hz]; 123.08 [s (q), JC-F =35.81 Hz); 124.32 (s); 128.41 (2d); 128.60 (3d); 130.77 [d (d) , J=2.60 Hz]; 132.50 (2d); 133.69 (s); 142.53 (s); 144.07 [s (q) , JC-F =2.9 Hz]; 158.00 (s); 176.81 (2s) Ejemplo 106 Ácido 3- [ (2-Fluoro-4' -heptilbifenil-4-ilmetil) amino] ciclobutan-1, 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.66 (q) ; 23.40 (t); 29.93 (t); 30.07 (t); 32.14 (t) ; 32.57 (t) ; 33.81 (2t) ; 36.45 (t) ; 47.98 (s) ; 48.18 (d) ; 50.48 (t) ; 118.05 (d, J= 24.51 Hz) ; 126.15 (d, J= 3.24 Hz) ; 129.35 (s) ; 129.46 (d) ; 129.49 (d) ; 129.52 (2d) ; 132.06 (s) ; 132.69 [s, (d, J= 13.29 Hz)]; 132.90 (d, J= 3.94 Hz) ; 144.56 (s) ; 160.70 [s, (d, J= 251.52 Hz) ] ; 175.90 (s) ; 176.39 (s) . 3935.0014 Ejemplo 107 Ácido 3- (4-Non?lbenc?lammo) c?clobutan-1, 1-d?carboxíl?co 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.71 (q) ; 23.34 (t) ; 29.99 (2t) ; 30.11 (t¡ 30.20 (t) ; 31.86 (t) ; 32.55 (t) ; 33.72 (2t) ; 36.30 (t) 47.77 (d) ; 47.86 (s) ; 50.76 (t) ; 126.48 (s) ; 130.10 (2d¡ 130.30 (2d) ; 146.59 (s) ; 175.28 (s); 175.67 (s) Ejemplo 108 Ácido 3- ( 4-Dec?lbenc?lammo) c?clobutan-1 , 1-d?carboxil?co 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.68 (q); 23.38 (t); 29.99 (t); 30.04 (t); 30.14 (t); 30.27 (t); 30.32 (t); 31.86 (t); 32.62 (t); 33.81 (2t); 36.33 (t); 47.90 (s); 47.90 (d) ; 51.17 (t); 126.18 (s); 130.10 (2d); 130.49 (2d); 147.03 (s); 175.72 (s); 176.30 (s) Ejemplo 109 Ácido 3- [ (4-Dec?lbenc?l) metílamino] c?clobutan-1 , 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.72 (q); 23.35 (t); 29.99 (2t); 30.11 (t) 30.23 (t); 30.28 (t); 31.83 (t); 32.58 (t); 33.31 (t) 33.99 (t); 36.34 (t); 37.54 (q) ; 46.30 (s); 55.50 (d) 58.84 (t); 124.23 (s); 130.53 (2d) ; 131.36 (2d); 147.31 3935 0014 (s); 174.99 (s); 175.72 (s) Ejemplo 110 Acido 3- (4-Dec?l-2, 3-d?fluorobencilamino) c?clobutan-1 , 1-dicarboxilico 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.61 (q); 23.40 (t); 29.59 (t); 30.01 (t); 30.05 (t); 30.07 (t); 30.25 (t) ; 30.34 (t); 30.42 (t); 32.65 (t); 33.77 (2t); 44.50 (t); 48.02 (s); 48.44 (d) ; 115.78 [s (d) , JC-F=11.57 Hz); 126.09 [d (d) , JC-F=2.73 Hz]; 127.09 (d) ; 137.23 [s (d) , JC-F=12.94 Hz] ; 149.72 [s (dd) , Jl C-F=249.58 Hz, J2 C-F=11.48 Hz] ; 150.24 [s (dd) , Jl C-F=249.45 Hz, J2 C-F=14.46 Hz] ; 176.10 (s); 176.52 (s) Ejemplo 111 Acido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -heptilbif eml-4-?lmet?l ) amino] -1-metilcarbamoilciclobutancarboxílico - Isómero A 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.66 (q) ; 23.38 (t) ; 28.23 (q) ; 29.91 (t) ; 30.06 (t) ; 32.12 (t) ; 32.55 (t) ; 34.61 (2t) ; 36.44 (t) ; 47.92 (s) ; 48.57 (d) ; 50.48 (t) ; 118.22 [d (d) , JC-F =24.57 Hz] ; 126.39 (d) ; 129.48 (4d) ; 129.61 [s (d) , JC-F =7.73 Hz] ; 132.13 (d) ; 132.47 [s (d) , JC-F =13.22 Hz] ; 132.75 [s (d) , JC-F =3.37 Hz]; 144.44 (s); 160.64 [s (d) , JC-F =253.16 Hz] ; 172.05 ( s ) ; 176.85 (s) 3935 0014 Ejemplo 112 Ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -heptilbifenil- -ilmetil) amino] -1-metilcarbamoilciclobutancarboxílico - Isómero B 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.71 (q); 23.34 (t); 28.18 (q) ; 29.86 (t); 30.02 (t); 30.07 (t); 32.06 (t); 32.50 (t); 34.80 (t); 36.38 (t); 47.60 (s); 49.12 (d) ; 50.19 (t); 118.4 [d (d), JC-F =24.19 Hz]; 126.63 (d) ; 129.40 (4d); 130.01 [s (d) , JC-F =7.22 Hz]; 132.01 [s (d) , JC-F =13.03 Hz]; 132.17 (d) ; 132.55 (s); 144.24 (s); 160.48 [s (d) , JC-F =254.56 Hz]; 173.36 (s); 176.28 (s) Ejemplo 113 Éster etílico del ácido 3- [(4 Decilbencil) metilamino] ciclobutan-1, 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.33 (q) ; 14.75 (q) ; 23.34 (t) ; 29.99 (2t) 30.11 (t) ; 30.23 (t) ; 30.28 (t) ; 31.84 (t) ; 32.56 (t) 33.07 (t) ; 33.78 (t) ; 36.34 (t) ; 37.18 (q) ; 46.54 (s) 54.88 (d); 58.04 (t); 63.60 (t); 124.65 (s); 130.30 (2d) 131.60 (2d); 146.76 (s); 171.29 (s); - 173 (s) Ejemplo 114 Ácido 3-[ (4-Decil-2, 3-difluorobencil) metilamino] ciclobutan- 1, 1-dicarboxílico 3935.0014 13C RMN: (CDCI3 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.69 (q) ; 23.33 (t) ; 29.55 (2t) ; 29.97 (2t) 30.18 (t) ; 30.25 (t) ; 30.33 (t) ; 32.56 (t) ; 33.30 (t) 33.86 (t) ; 37.42 (q) ; 46.09 (s) ; 51.26 (t) ; 55.95 (d) 114.25 [s (d) , JC-F= 11.37 Hz] ; 126.96 (d) ; 127.23 (d) 137.09 [s (d) , JC-F= 12.88 Hz] ; 149.69 [s (dd) , Jl C-F 249.01 Hz, J2 C-F = 11.68 Hz] ; 150.49 [s (dd) , Jl C-F 250.17 Hz, J2 C-F = 13.38 Hz] ; 174.50 (s) ; 174.73 (s) Ejemplo 115 Éster etílico del ácido 3- [ ( 4-Decil-2, 3-difluorobencil) metilamino] ciclobutan-1 , 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDCI3 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.30 (q); 14.75 (q) ; 23.34 (t); 29.58 (2t) 29.97 (2t); 30.17 (t) ; 30.25 (t); 30.36 (t); 32.56 (t) 33.14 (t); 33.69 (t); 37.36 (q) ; 46.34 (s); 50.61 (t) 55.40 (d); 63.84 (t); 114.23 [s (d) , JC-F= 11.31 Hz] 126.94 (d); 127.50 (d) ; 136.82 [s (d) , JC-F= 12.79 Hz] 149.66 [s (dd) , Jl C-F = 249.06 Hz, J2 C-F = 12.12 Hz] 150.60 [s (dd) , Jl C-F = 250.04 Hz, J2 C-F = 14.14 Hz] 171.21 (s); 173.91 (s) Ejemplo 116 Ácido 3- [4- (4-Fenil-5-trifluorometiltiofen-2-ilmetoxi) bencilamino] ciclobutan-1 , 1-dicarboxilico 3935.0014 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 33.83 (2t); 47.89 (s); 47.89 (d) ; 50.79 (t); 65.48 (t); 116.70 (2d) ; 122.09 (s); 123.14 [s (q) , JC-F =270.01 Hz]; 126.46 [s (q) , JC-F =36.75 Hz); 129.06 (3d) 129.11 (d); 129.34 (d) ; 129.35 (d) ; 130.87 (d) ; 131.98 (d) 134.93 (s); 140.93 (s); 144.88 [s (q) , JC-F =2.84 Hz] 160.30 (s); 175.56 (s); 176.02 (s) Ejemplo 117 Ácido 1- (4-Decilbencil) piperidin-4 , 4-dicarboxilico 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.65 (q); 23.36 (t); 28.21 (2t) ; 30.02 (2t 30.12 (t); 30.26 (t); 30.31 (t) ; 31.85 (t); 32.61 (t 36.35 (t); 50.34 (t) ; 51.71 (s); 62.55 (2t) ; 124.56 (s 130.50 (2d); 131.16 (2d); 147.48 (s); 174.15 (s); 174.60 (s) Ejemplo 118 Ácido 1- (4-Nonilbencil) piperidin-4, 4 -dicarboxilico 13C RMN: (CDC13 + TFA); 100.61 MHz; ppm) 14.64 (q); 23.35 (t) ; 28.20 (2t); 30.00 (2t) 30.12 (t); 30.20 (t); 31.85 (t); 32.58 (t); 36.35 (t) 50.28 (2t); 51.72 (s); 62.52 (t); 124.55 (s); 131.21 (2d) 131.50 (2d); 147.49 (s); 174.38 (s); 174.80 (s). 3935.0014 Ejemplo 119 Ácido l-(4-Decil-2,3-difluorobencil)piperidin-4,4-dicarboxílico 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.62 (q); 23.35 (t) ; 28.20 (2t); 29.56 (t); 29.98 (2t); 30.01 (t); 30.19 (t); 30.27 (t); 30.35 (t); 32.59 (t); 50.64 (2t); 51.54 (s); 55.12 (t); 114.25 [s (d) , JC-F = 11.42 Hz]; 127.05 (2d); 137.49 [s (dd) , JC-F =12.92 Hz]; 149.75 [s (dd) , Jl C-F =249.43 Hz, J2 C-F =11.57 Hz]; 150.44 [s (d) , Jl C-F =250.37 Hz, J2 C-F =13.92 Hz]; 174.08 (s); 174.50 (s) Ejemplo 120 Ácido 1- (4-Octilbencil) piperidin-4, 4-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13 + TFA); 100.61 MHz; ppm) 14.60 (q); 23.34 (t); 28.23 (2t); 29.92 :t) 30.01 (t); 30.10 (t) ; 31.86 (t) ; 32.58 (t); 36.37 ;t¡ 50.33 (2t); 51.76 (s); 62.61 (t); 124.52 (s); 130.54 (2d¡ 131.26 (2d); 147.57 (s); 174.64 (s); 175.03 (si Ejemplo 121 Ácido l-(3-cloro-4-noniloxibencil)piperidin-4,4-dicarboxílico 13C RMN: (CDCI3 + TFA) ; 100.61 MHz; ppm) 14.73 (q) ; 23.33 (t) ; 26.53 (t) ; 28.30 (2t) ; 3935.0014 29.60 (t); 29.91 it); 29.98 (t); 30.15 (t) ; 32.53 (t¡ 50.17 (2t); 51.68 (s); 61.15 (t); 70.06 (t); 114.17 (d) 120.56 (s); 124.3Í (s); 131.23 (d) ; 133.09 (d) ; 157.09 (s¡ 173.17 174.03 E emplo 122 Ácido l-(2-Fluoro-4' -heptilbif eml-4-?lmet?l )p?per?dm-4,4-dicarboxilico 13C RMN: (CDC13 + TFA; 100.61 MHz; ppm) 14.72 (q); 23.33 (t) ; 28.27 (2t); 29.84 (t) 30.03 (t); 32.05 (t); 32.49 (t); 36.37 (t); 50.52 (2t) 51.68 (s); 61.26 (t) ; 119.06 [d (d) , JC-F = 24.15 Hz] 128.34 (d); 128.42 (s); 129.40 (4d); 132.11 (s); 132.35 (d) ; 132.48 (s amplio); 144.31 (s); 160.43 [s (d) , JC-F = 250.82 Hz]; 173.22 (s); 173.92 (s) Ejemplo 123 Éster etílico del ácido 1- ( 4-Dec?lbenc?l ) p?per?dm-4 , 4-dicarboxilico 13C RMN: (DMSOd6) ; 100.61 MHz; ppm) 13.82 (q) ; 13.95 (q) ; 22.11 (t) ; 27.17 (2t 28.71 (2t) ; 28.87 (t) ; 29.01 (2t) ; 30.82 (t) ; 31.31 (t 34.90 (t) ; 47.94 (t) ; 50.84 (s) ; 58.10 (2t) ; 61.45 (t 126.95 (s) ; 128.51 (2d) ; 131.49 (2d) ; 143.64 (s) ; 169.69 (s) ; 170.83 (s) . 3935 0014 Ejemplo 124 Éster etílico del ácido 1- ( 3-Cloro-4-deciloxibencil) piperidin-4,4-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13 + DMSOd6) ; 100.61 MHz; ppm) 14.20 (q) ; 14.36 (q) ; 22.85 (t) ; 26.10 (t) ; 27.82 (2t) ; 29.14 (t) ; 29.47 (2t) ; 29.70 (t) ; 29.71 (t) ; 32.06 (t) ; 49.14 (t) ; 51.36 (s) ; 59.50 (2t) ; 62.22 (t) ; 69.42 (t) ; 113.68 (d) ; 121.26 (s) ; 123.16 (s) ; 131.68 (d) ; 133.21 (d) ; 156.00 (s) ; 170.05 (s) ; 171.64 (s) Ejemplo 125 Éster etílico del ácido 1- ( 4-Decil-2 , 3-di flúorobencil )piperidin-4, 4-dicarboxilico 13C RMN: (DMSOd6 + CDC13) ; 100.61 MHz; ppm) 13.87 (q) ; 14.05 (q) ; 22.51 (t); 27.41 (2t) 28.72 (t); 29.09 (t); 29.13 (t); 29.17 (t); 29.33 (t) 29.41 (t); 29.64 (t); 31.71 (t) ; 48.78 (t); 50.69 (s) 52.06 (2t); 61.91 (t) ; 114.84 (s (d) , JC-F=11.01 Hz) 125.80 (d); 128.04 (d) ; 134.57 [s (d) , JC-F=12.77 Hz] 148.47 [s (dd) , Jl C-F = 247.24 Hz, J2 C-F = 12.50 Hz] . 149.59 [s (dd), Jl C-F = 250.06 Hz, J2 C-F = 14.13 Hz] 169.49 (s); 170.88 (s) Ejemplo 126 Éster etílico del ácido 1- (2-Fluoro-4 ' -heptilbifenil-4- 3935.0014 ilmetil) piperidin-4, 4 -dicarboxílico 13C RMN: (CDC13 + DMSO-d6) ; 100.61 MHz; ppm) 14.06 (q) ; 14.21 (q) ; 22.69 (t) ; 27.62 (2t) ; 29.19 (t) ; 29.33 (t) ; 31.45 (t) ; 31.83 (t) ; 35.71 (t) ; 49.22 (t) ; 51.08 (s) ; 59.39 (2t) ; 62.11 (t) ; 119.35 [d (d) , J C-F = 24.22 Hz] ; 127.72 [d (d) , JC-F =3.02 Hz] ; 128.73 (2d) ; 128.84 [2d (d) , JC-F =2.77 Hz) ; 129.39 [s (d) , JC-F= 7.96 Hz] ; 130.69 [s (d) , JC-F= 13.30 Hz] ; 131.42 [d (d) , JC-F= 3.63 Hz] ; 132.01 ( s ) ; 143.21 (s) ; 159.53 [s (d) , JC-F =249.54 Hz] ; 169.75 (s) ; 171.19 (s) Ejemplo 127 Éster metilico del ácido 1- ( 4-Decil-2 , 3-difluorobencil)piperidin-4,4-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13 + DMSOd6) ; 100.61 MHz; ppm) 14.38 (q); 22.78 (t); 27.75 (t); 28.97 (2t 29.35 (t); 29.40 (t); 29.44 (t); 29.61 (t); 29.68 (t 29.92 (t); 31.98 (t); 49.07 (t) ; 49.67 (s); 52.26 (2t 53.26 (q) ; 115.51 [s, (d, J= 11.08 Hz)]; 125.98 (d) ; 128.32 [d, J= 2.42 Hz); 134.63 [s, (d, J= 12.79 Hz,)]; 148.73 [s, (dd, Jl= 246.94 Hz, J2= 12.51 Hz)]; 149.87 [s, (dd, Jl= 250.16 Hz, J2= 13.89 Hz)]; 170.38 (s); 171.07 (s).
Ejemplo 128 Éster isopropílico del ácido 1- ( 4-Decil-2 , 3- 3935.0014 d?fluorobenc?l)p?per?dm-4,4-d?carbox?l?co 13C RMN: (CDC13 + DMSOd6) ; 100.61 MHz; ppm) 13.81 (q) ; 21.09 (2q) ; 22.23 (t) ; 27.15 (t) 28.42 (2t) ; 28.80 (t) ; 28.85 (t) ; 28.89 (t) ; 29.05 (t) 29.13 (t) ; 29.38 (t) ; 31.42 (t) ; 48.43 (s) ; 50.48 (t) 51.72 (2t) ; 69.20 (d) ; 114.79 [s, (d, J= 11.11 Hz)]; 125.46 (d) ; 127.76 (d, J= 2.98 Hz) ; 134.18[s, (d, J= 12.76 Hz) ] ; 148.20 [s, ( dd, Jl= 247.14 Hz, J2= 12.42 Hz) ] ; 149.32 [s, (dd, Jl= 249.97 Hz, J2= 14.07 Hz)]; 168.68 (s) ; 170.72 (s) .
Ejemplo 129 Acido 1- (4-Dec?lbenc?l) -4-et?lcarbamo?lp?pepdm-4-carboxilico 13C RMN: (CDCI3 + TFA) ; 100.61 MHz; ppm) 13.78 (q) ; 14.65 (q) ; 23.34 (t) ; 28.75 (2t; 30.00 (2t) ; 30.11 (t) ; 30.23 (t) ; 30.29 (t) ; 31.84 (t! 32.58 (t) ; 36.34 (t) ; 36.76 (t) ; 50.95 (t) ; 52.56 (si 62.41 (2t) ; 124.70 (s) ; 130.34 (2d) ; 131.42 (2d) ; 147.23 (s) ; 170.79 (s) ; 174.73 (s) Grupo adicional de picos 14.03 (q); 28.87 (2t); 31.86 (t); 36.67 (t); 49.99 (t); 50.58 (s); 61.87 (2t); 124.79 (s); 131.48 (2d); 147.17 (s); 170.14 (s); 175.49 (s) 3935 0014 Ejemplo 130 Ácido 1- (4-Decilbencil) -4-propilcarbamoilpiperidin-4-carboxílico 13C RMN: (CDC13 + TFA) ; 100.61 MHz; ppm) 11.16 (q); 14.43 (q) ; 22.11 (t); 23.08 (t); 28.64 (2t); 29.74 (2t); 29.85 (t) ; 29.97 (t); 30.02 (t); 31.59 (t); 32.31 (t); 36.08 (t); 43.09 (t) ; 50.63 (t); 52.33 (s); 62.08 (2t); 124.58 (s); 130.06 (2d) ; 131.24 (2d); 146.88 (s) ; 170.76 (s) ; 175.30 (s) Grupo adicional de picos 10.96 (q); 22.36 (t); 28.49 (2t); 31.57 (t); 42.97 (t); 49.67 (t); 50.29 (s); 61.53 (2t); 124.49 (s); 130.03 (2d); 131.15 (2d); 146.81 ( s ) ; 170.03 (s); 174.55 (s) Ejemplo 131 Ácido 1- (2, 3-difluoro-4-nonilbencil ) -4-etilcarbamoil-piperidin-4-carboxilico 13C RMN: (CDCI3 + DMSOd6) ; 100.61 MHz; ppm) 13.84 (q); 14.63 (q) ; 23.32 (t); 28.85 (2t); 29.54 (t); 29.95 (2t) ; 30.12 (t); 30.33 (t); 32.53 (t); 36.77 (t); 50.44 (2t); 50.99 (t); 52.21 (s); 55.14 (t); 114.51 [s, (t, J= 10.34 Hz)]; 126.99 (d, J= 17, .03 Hz); 127.03 (d, J= 17.16 Hz); 137.30 [s, (d, J= 12.92 Hz, 150.79 [s, (dd, Jl= 249.39 Hz, J2= 11.81 Hz)]; 151.64 [s, (dd, Jl= 3935.0014 250.83 Hz, J2= 14.45 Hz)]; 170.13 (s); 174.22 (s). (Isómero Mayor) Ejemplo 132 Éster dietilico del ácido 4- [ ( 4-Decil-2 , 3-difluorobencil) metilamino] cíclohexan-1, 1-dicarboxilico 13C RMN: (CDC13; 50.327 MHz; ppm) 14.69 (q) ; 14.78 (2q) ; 23.35 (t); 25.57 (2t amplio); 29.39 (2t amplio); 29.93 (t); 29.99 (t); 30.07 (t); 30.22 (t); 30.27 (t); 30.74 (t); 31.30 (t); 32.56 (t); 38.42 (q) ; 50.93 (t); 55.23 (s); 61.81 (t); 61.98 (t); 62.01 (d) ; 124.97 [d (t), J C-F =4.21 Hz]; 125.34 [d (t), J C-F =3.95 Hz]; 126.76 [s (d) , J C-F =11.20 Hz]; 130.94 [s (d) , J C-F =13.03 Hz]; 149.54 [s (dd) , Jl C-F =250.65 Hz, J2 C-F=18.13 Hz]; 149.91 [s (dd) , Jl C-F =249.14 Hz, J2 C-F=15.76 Hz]; 171.64 (s); 173.04 (s) Ejemplo 133 Éster dietílico del ácido 4- [ (2 , 3-Difluoro-4-nonilbencil) metilamino] ciclohexan-1, 1-dicarboxilico 13C RMN: (CDC13; 50.327 MHz; ppm) 14.69 (q) ; 14.78 (2q) ; 23.34 (t) ; 25.54 (2t amplio) ; 29.39 (2t amplio); 29.93 (t) ; 29.97 (t); 30.07 (t) ; 30.18 (t) ; 30.73 (t) ; 31.29 (t) ; 32.54 (t) ; 38.41 (q) ; 50.91 (t) ; 55.21 (s); 61.82 (t); 61.96 (t) ; 62.02 (d) ; 3935.0014 124.98 [d (t), J C-F =4.31 Hz]; 125.37 [d (t), J C-F =3.99 Hz]; 126.68 [s (d) , J C-F =11.19 Hz]; 130.96 [s (d) , J C-F =13.05 Hz]; 149.53 [s (dd) , Jl C-F =251.01 Hz, J2 C-F=18.5 Hz]; 149.91 [s (dd), Jl C-F =249.20 Hz, J2 C-F=15.82 Hz]; 171.64 (s); 173.04 (s) Ejemplo 134 Ácido 4 - ( 2 , 3-D?f luoro-4 -nomlbenc?lamino) c?clohexan- 1 , 1 -dicarboxílico 13C RMN : ( CDC13 + TFA; 50 . 327 MHz ; ppm) 14.69 (q); 23.31 (t); 25.89 (2t); 29.43 (2t); 29.95 (2t); 29.99 (t); 30.02 (t); 30.17 (t); 30.41 (t); 32.53 (t); 42.10 (t); 54.42 (s); 56.44 (d) ; 117.29 [s (d) , JC-F =11.53 Hz]; 126.33 (2d); 135.32 [s (d) , JC-F =12.71 Hz]; 149.39 [s (dd) , Jl C-F =245.35 Hz, J2 C-F = 9.44 Hz]; 149.95 [s (dd) , Jl C-F =248.55 Hz, J2 C-F =13.06 Hz] ; 174.44 (s); 175.27 (s) Ejemplo 135 Éster etílico del ácido 4- [ (2 , 3-D?fluoro-4-nonilbencil) metílamino] c?clohexan-1, 1-d?carboxíl?co 13C RMN: (DMSO-de; 50.327 MHz; ppm) 13.93 (2q); 22.08 (t); 22.85 (2t amplio); 28.00 (2t amplio); 28.59 (t); 28.66 (t); 28.71 (t); 28.88 (t); 29.31 (2t); 31.25 (t); 35.85 (q) ; 48.02 (t); 53.17 (s); 3935 0014 60.97 (t); 62.17 (d) ; 117.20 [s (d) , JC-F =10.5 Hz]; 125.41 (d) ; 128.08 (d) ; 133.09 [s (d) , JC-F =12.60 Hz]; 148.01 [s (dd) , Jl C-F =244.55 Hz, J2 C-F =12.38 Hz] ; 149.10 [s (dd) , Jl C-F =249.15 Hz, J2 C-F =13.68 Hz]; 170.03 (s); 172.36 Ejemplo 136 Éster etílico del ácido 4- [ ( 4-Decil-2 , 3-difluorobencil) metilamino] ciclohexan-1 , 1-dicarboxilico (264) 13C RMN: (DMSO-d6; 50.327 MHz; ppm) 13.91 (2q) ; 22.07 (t) ; 22.85 (2t amplio) ; 27.98 (2t amplio) ; 28.57 (t) ; 28.66 (2t) ; 28.91 (t) ; 28.93 (t) 29.29 (2t) ; 31.26 (t) ; 35.85 (q) ; 48.05 (t) ; 53.16 (s) 60.95 (t); 62.16 (d) ; 117.24 [s (d) , JC-F =10.49 Hz] 125.39 (d); 128.03 (d) ; 133.05 [s (d) , JC-F =12.78 Hz] 147.99 [s (dd) , Jl C-F =244.21 Hz, J2 C-F =12.42 Hz] 147.99 [s (dd) , Jl C-F =249.23 Hz, J2 C-F =13.63 Hz] 170.01 (s); 172.34 (s) Ejemplo 137 Ácido 4- (4-Decil-2, 3-difluorobencilamino) ciclohexan-1 , 1-dicarboxílico 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.72 (q) ; 23.34 (t) ; 25.90 (2t amplio) ; 29.45 3935.0014 (2t amplio); 29.95 (t); 29.98 (2t); 30.19 (t); 30.25 (t 30.37 (2t); 32.56 (t); 42.72 (t); 54.25 (s); 56.80 (d 116.84 [s (d) , JC-F =8.70 Hz]; 126.14 (d) ; 126.57 (d 135.91 [s (d) , JC-F =11.76 Hz] ; 149.49 [s (dd) , Jl C-F =250.51 Hz, J2 C-F =13.52 Hz] ; 149.96 [s (dd) , Jl C-F =252.02 Hz, J2 C-F =16.54 Hz] ; 175.02 (s); 176.17 (s) Ejemplo 138 Ácido 4- [ (2, 3-Difluoro-4-nonilbencil) metilamino] ciclohexan-1 , 1-dicarboxílico 13C RMN: (CDC13 + TFA; 50.327 MHz; ppm) 12.64 (q) ; 20.85 (t); 23.09 (2t); 26.75 (2t 27.35 (t); 27.42 (t); 27.50 (t); 27.65 (t); 28.25 (t 29.37 (t); 30.02 (t); 35.69 (q) ; 48.51 (t); 51.61 (s 59.96 (d); 123.28 (d) ; 123.97 (d) ; 128.59 [s (d) , JC-F =12.74 Hz]; 146.90 [s (dd) , Jl C-F =243.81 Hz, J2 C-F =12.42 Hz]; 147.25 [s (dd) , Jl C-F =246.13 Hz, J2 C-F =13.47 Hz]; 172.42 (s); 173.46 (s). Un singulete está combinado con d 123.97 Ejemplo 139 Ácido 4- [ (4-Decil-2, 3-difluorobencil) metilamino] ciclohexan- 1, 1-dicarboxílico 13C RMN: (DMSO; 100.61 MHz; ppm) 13.90 (q) ; 22.07 (t) ; 24.42 (amplio, 2t) ; 27.88 3935.0014 (amplio, 2t); 28.53 (t); 28.65 (t) ; 28.90 (t); 28.92 (t 29.44 (t); 30.39 (t); 30.67 (t) ; 31.26 (t); 36.97 (q 49.88 (t); 52.80 (s); 61.07 (d) ; 124.68 (d) ; 125.28 (d 125.73 [s (d) , JC-F =10.29 Hz] ; 129.72 [s (d) , JC-F =12.69 Hz]; 148.01 [s (dd) , Jl C-F =243.42 Hz, J2 C-F =12.37 Hz]; 148.42 [s (dd) , Jl C-F =245.85 Hz, J2 C-F =13.78 Hz]; 173.67 (s); 174.70 (s) Ejemplo 140 Ácido 1- [4- (4-Fenil-5-trifluorometiltiofen-2-ilmetoxi) bencil ]-piperidin-4, 4-dicarboxilico 13C RMN : ( TFA + CDC13 ; 100 . 61 MH z ; ppm) 28.33 (2t); 50.43 (2t); 51.74 (s); 62.38 (t); 65.58 (t); 116.77 (2d); 120.41 (s); 123.18 [s (q) , JC-F =269.92 Hz]; 126.56 [s (q) , JC-F =36.76 Hz]; 129.09 (2d); 129.15 (d); 129.39 (2d); 130.97 (d) ; 133.28 (2d); 134.97 (s); 140.89 (s); 144.96 [s (q) , JC-F =2.75 Hz]; 160.68 (s); 174.45 (s); 174.70 ( s ) Ejemplo 141 Ácido 1- ( 4-Decilbencil ) azetidin-3, 3-dicarboxílico 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.68 (q); 23.35 (t); 30.01 (2t); 30.11 (t) 30.25 (t); 30.30 (t); 31.85 (t); 32.59 (t); 36.34 (t) 48.09 (s); 58.75 (2t); 60.33 (t); 124.92 (s); 130.48 (2d) 3935.0014 130.58 (2d); 147.29 (s); 171.07 (2s¡ Ejemplo 142 Ácido 2- [4- (3-Cloro-4-deciloxibencilamino) but-2-inil] -2-metil-maIónico 13C RMN: (CDC13 + TFA) ; 100.61 MHz; d ppm) 14.71 (q); 20.67 (q) ; 23.35 (t) ; 26.53 (t); 26.61 (t); 29.59 (t); 29.97 (t); 29.99 (t) ; 30.21 (2t); 32.58(t 36.97 (t); 50.49 (t); 53.93 (s); 70.16 (t); 72.36 (s 86.41 (s); 114.36 (d) ; 121.57 (s); 124.61 (s); 130.31 (d 132.40 (d) ; 157.00 (s); 176.25 (2s).
Ejemplo 143 Ácido 2- { 4- [ (2-Fluoro-4 ' -heptilbifenil-4 -ilmetil ) amino] but-2-inil } -2-metilmalónico 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.69 (q); 20.64 (q) ; 23.36 (t) ; 26.60 (t); 29.88 (t) ; 30.04 (t) ; 32.08 (t) ; 32.52 (t) ; 36.41 (t) ; 37.41 (t) ; 50.70 (t) ; 54.02 (s) ; 72.28 (s) ; 86.59 (s) ; 118.35 (d(d) , JC-F =23.34 Hz) ; 126.50 (d) ; 129.43 (4d) ; 132.22 (s) ; 132.37 (s(d) , JC-F =13.29 Hz) ; 132.68 (d (d) , JC-F=3.30 Hz); 144.31 (s); 160.56 (s(d) JC-F=251.00 Hz); 176.50 (2s) Un singulete está combinado con el doblete en -130 Ejemplo 144 3935.0014 Acido 2- { 4- [Isopropil- (4-non?lbenc?l) arrimo] but-2-?ml } -2-metilmalonico 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.68 (q) ; 18.05 (q) ; 18.15 (q) ; 20.96 (q) ; 23.32 (t) ; 26.87 (t) ; 29.98 (t) ; 30.10 (t) ; 30.17 (t) ; 31.81 (t 32.55 (t) ; 36.33 (t) ; 40.19 (t) ; 54.01 (s) ; 55.12 (t 57.63 (d) ; 71.46 (s) ; 87.95 (s) ; 125.49 (s) ; 130.42 (2d 131.00 (2d) ; 146.96 (s) ; 176.50 (2s) Probablemente un triplete esta combinado en - 30.
Ejemplo 145 Acido 2-( 4- [Ciclopropil- ( 4-nomlbenc?l) arrimo] but-2-?n?l}-2-me tilma lomeo 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 5.42 (t) ; 6.62 (t) ; 14.67 (q) ; 21.21 (q) ; 23.26 (t) ; 27.23 (t) ; 29.91 (t) ; 29.96 (t) ; 30.06 (t) ; 30.13 (t 31.84 (t) ; 32.48 (t) ; 36.33 (t) ; 38.35 (d) ; 45.12 (t 53.79 (s) ; 58.87 (t) ; 71.47 (s) ; 88.09 (s) ; 124.87 (s 130.03 (2d) ; 132.21 (2d) ; 146.52 (s) ; 175.41 (2s) Ejemplo 146 Acido 2-{4-[ (2-Fluoro-4 ' -hexilbif eml-4-ílmetil ) me ti lamino] but-2-?ml} -2 -me tilma Iónico 13C RMN: (DMSO-d6; 100.61 MHz; ppm) 13.94 (q) ; 20.36 (q) ; 22.07 (t) ; 26.01 (t) ; 28.39 3935 0014 (t); 30.86 (t); 31.12 (t); 34.85 (t); 40.86 (q) ; 44.66 (t); 52.25 (s); 57.86 (t); 75.99 (s); 82.56 (s); 116.41 (d(d), JC-F = 23.04 Hz); 125.46 (d) ; 127.10 (s(d), JC-F =13.10 Hz); 128.51 (2d); 128.56 (2d); 130.42 (d) ; 132.24 (s); 139.24 (s); 142.06 (s); 158.95 (s(d), JC-F =245.84 Hz); 172.93 (2s) Ejemplo 147 Ácido 2-Metil-2-(4- [metil- ( 4-nonilbencil ) -amino] but-2-inil }malónico 13C RMN: (CDC13 + TFA); 100.61 MHz; d ppm) 14.74 (q); 21.06 (q); 23.33 (t); 26.96 (t); 29.98 (t); 30.02 (t); 30.12 (t); 30.19 (t); 31.88 (t); 32.54 (t 36.35 (t); 40.21 (q); 44.74 (t); 53.79 (s); 58.87 (t 70.69 (s); 88.71 (s); 125.92 (s); 130.17 (2d); 131.30 (2d 146.45 (s); 175.02 (s); 175.07 (s).
Ejemplo 148 Ácido 2-{ 4- [ (2, 3- Di fluoro- 4 -nonil-bencil) met ilamino] but-2-inil } -2-metil-malónico 13C RMN: (CDCI3 + TFA) ; 100.61 MHz; d ppm) 14.51 (q) ; 20.67 (q) ; 23.40 (t) ; 26.68 (t) ; 29.66 (t) ; 30.07 (3t) ; 30.23 (t) ; 30.45 (t) ; 32.65 (t) ; 40.80 (q) ; 46.69 (t) ; 53.15 (t) ; 54.21 (s) ; 70.72 (s) ; 88.61 (s) ; 114.53 [s, (d, J= 11.28 Hz)]; 126.93 (d, J= 3.27 Hz); 3935.0014 127.29 (d, J= 3.95 Hz); 137.80 [s, (d, J= 12.89 Hz)]; 149.95 [s, (dd) , Jl= 247.47 Hz, J2= 9.47 Hz)]; 150.64 [s, (dd) , Jl= 258.90 Hz J2= 22.21 Hz] ; 177.26 (2s).
Ejemplo 149 Ácido 2-{4-[Etil-(4-nonilbencil) -amino] but-2-inil} -2-metil-malónico 13C RMN: (CDC13 + TFA) ; 100.61 MHz; d ppm) 10.00 (q) ; 14.71 (q) ; 20.87 (q) ; 23.33 (t) ; 26.80 (t) ; 29.98 (2t) ; 30.11 (t) ; 30.17 (t) ; 31.83 (t) ; 32.55 (t) ; 36.34 (t) ; 41.07 (t) ; 49.22 (t) ; 53.92 (s) ; 57.77 (t) ; 70.81 (s) ; 87.79 (s) ; 125.07 (s); 130.39 (2d) ; 131.16 (2d) ; 147.06 (s) ; 176.47 (2s) .
Ejemplo 150 Ácido 2-( 4- [ (2, 3-Difluoro-4 -nonil-bencil) amino] -but-2-inil } -2-metil-malónico 13C RMN: (CDCI3 + TFA); 100.61 MHz; d ppm) 14.58 (q) ; 20.41 (q) ; 23.38 (t) ; 26.48 (t) ; 29.59 (t) ; 30.00 (t) ; 30.04 (2t) ; 30.18 (t) ; 30.42 (t) ; 32.62 (t) ; 38.15 (t) ; 45.21 (t) ; 54.08 (s) ; 72.19 (s) ; 86.47 (s) ; 115.68 [s, (d, J= 11.55 Hz) ; 126.97 (d) ; 127.00 (d) ; 137.11 [s, (d, J= 12.90 Hz) ] ; 149.76 [s, (dd, Jl= 254.97 Hz, J2 = 17.30 Hz) ] ; 150.33 [s, (dd, Jl= 246.81Hz, J2= 11.17Hz) ] ; 177.18 (2s) . 3935.0014 Ejemplo 151 Ácido 2-[4-(4-Decil-2, 3-difluorobencilamino) but-2-inil]-2-metilmalónico 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.67 (q) ; 20.51 (q) ; 23.38 (t) ; 26.51 (t) ; 29.56 (t) ; 29.96 (t) ; 30.02 (2t); 30.20 (t) ; 30.29 (t) ; 30.38 (t) ; 32.60 (t) ; 38.10 (t) ; 45.11 (t) ; 54.01 (s) ; 72.20 (s) ; 86.41 (s) ; 115.68 [s (d) , JC-F=11.42 Hz] ; 126.25 (d) ; 126.89 (d) ; 136.92 [s (d) ; J=12.79 Hz]; 149.68 [s (dd) , Jl C-F=251.739 Hz, J2 C-F=13.95 Hz] ; 150.26 [s (dd) , Jl C- F=256.293 Hz, J2 C-F=20.94 Hz] ; 176.93 (2s) Ejemplo 152 Ácido 2- ( 4- [ (4-Decilbencil) metilamino] but-2-inil}-2-metilmalónico 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 14.71 (q) ; 20.85 (q); 23.34 (t); 26.79 (t); 29.99 (t); 30.00 (t); 30.10 (t) ; 30.22 (t); 30.27 (t); 31.84 (t 32.56 (t); 36.34 (t) ; 40.31 (q) ; 45.20 (t) ; 53.86 (s 59.44 (t); 72.84 (s); 88.47 (s); 125.13 (s); 130.36 (2d 131.26 (2d); 147.03 (s); 175.78 (2s) Ejemplo 153 Ácido 2-{4-[ ( 3-cloro-4-noniloxi-bencil ) metilamino] but-2-inil } -2-metil-malónico 3935.0014 13C RMN: (CDCI3 + TFA); 100.61 MHz; d ppm) 14.69 (q) ; 20.91 (q) ; 23.33 (t); 26.52 (t); 26.80 (t); 29.56 (t); 29.90 (t); 29.95 (t); 30.15 (t); 32.53 (t 40.41 (q) ; 45.22 (t); 53.87 (s); 58.66 (t); 70.16 (t 70.79 (s); 80.30 (s); 114.40 (d) ; 120.43 (s); 124.64 (s 131.07 (d); 133.04 (d) ; 157.30 (s); 176.05 (2s).
Ejemplo 154 Ácido 2-Etil-2-{4-[ (2-fluoro-4 ' -hexilbifenil-4-ilmetil) amino] but-2-inil } malónico 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 9.18 (q) ; 14.72 (q) ; 23.28 (t) ; 24.45 (t); 28.23 (t); 29.73 (t); 32.02 (t) ; 32.39 (t); 36.38 (t); 37.06 (t); 50.32 (t); 58.44 (s); 72.29 (s); 86.47 (s); 118.34 (d(d), JC-F = 24.36 Hz); 126.56 (d) ; 129.37 (4d); 129.85 (s(d), JC-F = 7.56 Hz); 132.01 (s(d), JC-F = 13.20 Hz); 132.27 (d); 132.52 (s); 144.16 (s); 160.46 (s(d), JC-F = 250.78 Hz); 175.77 (2s) Ejemplo 155 Ácido 2-Metil-2-{4- [4- ( 4-fenil-5-trifluorometiltiofen-2-ilmetoxi) bencilamino] but-2-inil}malónico 13C RMN: (TFA + CDC13; 100.61 MHz; ppm) 20.50 (q); 26.54 (t) ; 37.48 (t) ; 51.64 (t); 54.11 (s); 65.70 (t); 72.29 (s); 86.48 (s); 116.93 (2d) ; 121.83 3935.0014 (s); 123.25 [s (q), JC-F =269.755 Hz] ; 126.75 [s (q) , JC-F =36.80 Hz]; 129.14 (2d) ; 129.20 (d) ; 129.44 (d) ; 129.45 (d) ; 131.06 (d) ; 132.37 (2d) ; 135.08 (s); 140.92 (s); 145.06 [s (q), JC-F =2.91 Hz]; 160.55 (s); 177.06 (2s) Prueba biológica Subtipos del receptor de S1P1-5 humano se expresaron establemente en células HEK 293 o CHOK1 después de la transfección con las construcciones plasmídicas correspondientes. Aunque las células nativas respondienron un poco a SIP, el nivel de expresión y la sensibilidad de respuesta de las lineas celulares transfectadas, resistentes a antibióticos que se seleccionaron es mucho mayor . Cuando las células cultivadas alcanzaron el 80% de confluencia, se recolectaron y, después de lisis, se recolectaron las membranas celulares mediante centrifugación y se lavaron en antiproteasas que contenían amortiguador . Se llevaron a cabo ensayos de unión utilizando 5- 20 µg de las membranas celulares suspendidas en tris-HCl 20 mM, pH 7.4 que contenía NaF 15 mM y desoxipiridoxina 2.5 mM en un volumen final de 250 µl . El radioligando 3H-D-eritro-dihidro-SlP 0.5 nM se incubó en presencia de albúmina sérica bovina durante 1 hora después o 3935.0014 preincubación por 2 horas. La unión inespecífica se definió a partir de incubaciones en presencia de 5 µM de SIP. La unión de GTP-?-35 S se realizó utilizando ~5 µg de proteina de membranas celulares suspendidas en tris-HCl 50 mM, pH 7.5 que contenía MgCl2 10 mM, NaCl 100 mM y GDP 10 µM. El radioligando fue [35S] GTP-?-S 0.025 nM y la unión inespecifica se determinó en presencia de GTP-?-S 10 µM no radioactivo. SIP y los agonistas del receptor mejoran la unión inespecífica mientras que los agonistas inversos la reducen. La estimulación máxima originada por SIP se tomó como una referencia para definir el agonismo total o parcial y para calcular la actividad intrínseca (i. a.) de los compuestos. Los resultados típicos mostrados en la Tabla 1 indican que los compuestos de la invención son capaces de activar los receptores de S1P1 (y algunas veces de S1P2) con una potencia similar a la del SIP mismo (es decir con actividad intrínseca total y a concentraciones nanomolares) sin afectar significativamente el receptor de S1P3.
Tabla 1 : Actividad agonista de compuestos y en los receptores de S1P1, S1P3 y S1P2 3935.0014

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES : Un compuesto de la fórmula ( I Ar1- (YDn (X)n- (Ar2)D Y2- N- I (?3)q— Z (CO2R") (COR"') R' I en donde • Arl representa un grupo Arilo o Heteroarilo, opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos R en donde, cada R, idéntico o diferente, se selecciona entre el grupo que consiste de átomo de Halógeno, perhalogenoalquilo, -Alquilo, -OAlquilo, -OH, COOR7, -CONR7R8, -Alquil-Hal, -OAlquil-Hal, N02, -CN, -NR7R8, -AlquilArilo, -Arilo, -S(0)IR7, -Alquenilo, -Si (Alquilo) 3; en donde R y Rs, idénticos o diferentes, se eligen entre el grupo que consiste de H, Alquilo; Cicloalquilo; Arilo; -Arilo; -AlquilArilo; Heteroarilo; en donde Alquilo, Cicloalquilo, y/o Arilo están opcionalmente sustituidos por uno o varios átomos de Halógeno idénticos o diferentes, polifluoroalquilo, Arilo, -C00R7 o R7 y Re forman juntos con el átomo de N al que están unidos, un Heterociclo; • I es 0, 1 ó 2 ; 3935.0014 Yl representa una cadena de -Alquil-, opcionalmente sustituida por uno o varios R como se define anteriormente, y comprende opcionalmente una o varias insaturaciones y/o heteroátomos y/o un residuo elegido entre el grupo que consiste de -Alquenil-, -Alquinil-, CH=N-, -N=CH-, -CH=N-0-, -0-N=CH-, -C(=0)-, C(=0) (0R7)-, -C(=0) (NR7)-, -N=N-, -S(0)I-; • m es 0 ó 1 ; • X representa un heteroátomo; - n es O ó l; • -Ar2- representa un grupo -Aril-, opcionalmente sustituido por uno o varios grupos R, como se define anteriormente, o en donde 2 R pueden formar junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de arilo o heteroarilo, cíclico fusionado; • p es 0 ó 1 ; -Y2- representa una cadena de -Alquil-, opcionalmente sustituida por uno o varios R como se define anteriormente, y opcionalmente comprende una o varias insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido entre el grupo que consiste de -Alquenil-, -Alquinil-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-0, -0-N=CH-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) (NR7), -N=N-, -S(0)I-; R' representa un átomo de hidrógeno, o una cadena de -Cicloalquilo o una de -Alquilo, el cicloalquilo 3935.0014 o el alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o varios R como se define anteriormente, y opcionalmente comprenden una o varias insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido entre el grupo que consiste de Alquenil-, -Alquinil-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-0-, -0-N=CH-, -C(=0)0-, -C(=0) (NR7) -, -N=N-, -S(0)I-, como -Alquenil-Alquilo, -Alquinil-Alquilo, -CH=N-Alquilo, -N=CH-Alquilo, -CH=N-0-Alquilo, -0-N=CH-Alquilo, -C (=0) -Alquilo, -C(=0)0-Alquilo, -C(=0)0-Alquilo, -C (=0) (NR7) -Alquilo, -N=N-Alquilo, -S (0) I-Alquilo; • -Y3- representa una cadena de -Alquil-, opcionalmente sustituida por una o varios R como se define anteriormente, y opcionalmente comprende una o varias insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido entre el grupo que consiste de -Alquenil-, -Alquinil-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-0-, -0-N=CH-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C (=0) (NR7) -, -N=N-, -S(0)I-; q es 0 ó 1 ; • Z representa un grupo -Cicloalquilo< o un grupo -Arilo<, -Heteroarilo< o un grupo -C (alquilo) <, o R' y Z forman junto con el átomo de N al cual están unidos, un grupo Heterocíclico o Heteroarilo; en donde (C02R") y (COR"') se pueden acoplar al mismo átomo o a dos átomos adyacentes; • R" representa un átomo de hidrógeno o una 3935.0014 cadena de Alquilo, opcionalmente sustituido por uno o varios R como se define anteriormente, y opcionalmente comprende una o varias insaturaciones; R"' representa -OH, -OAlquilo, H, -NR7OR8, -NR7Ra, aminoácidos naturales o sintéticos, en donde R7 y Re son como se definieron anteriormente; o R" y R"' forman juntos un anillo con el o los átomos a los que están acoplados para formar un grupo bis-carbonilo intramolecular cíclico, que incluye derivados de ácido de Meldrum; así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos, mezclas de los mismos, formas libres y sales, hidratos, solvatos y esteres, farmacéuticamente aceptables con la excepción de compuestos en donde: m=n=p=0, q=0 ó 1, R' =H o Alquilo, Y2=-Alquil-, Y3=-Alquil-, Z=-C (Alquilo) < y Arl= fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con uno o más R idénticos, en donde R es Halógeno; y - m=n=p=0, q= 1, R'=H, Y2=-CH2-, Y3=-CH2-, Z=-ciclobutilo< y Arl= fenilo sin sustituir. 2. Compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula general siguiente (II) : 3935.0014 AM- (Y1)„ (X)n- (Ar2)c Y2- (II) en donde Arl, Yl, X, Ar2, Y2, R, R' , Y3, R", R"', m, n, p, q son como se definen en la fórmula (I) y representa un grupo grupo -Cicloalquilo< o un grupo -AriloY, -Heteroarilo<; en donde (C02R") y (COR"') pueden estar unidos al mismo átomo o a dos átomos adyacentes del anillo Z; así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos, mezclas de los mismos, formas libres y sales, hidratos, solvatos y esteres, farmacéuticamente aceptables . 3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en donde: Arl representa un grupo Arilo o Heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos R, en donde cada R, idéntico o diferente, se selecciona entre el grupo que consiste de átomo de Halógeno, perhalogenoalquilo, -Alquilo, -OAlquilo; Yl representa una cadena de -Alquil- o una cadena de -S-Alquil-; m e s 0 ó 1 ; 3935 . 0014 X representa un heteroátomo; n es 0 ó 1 ; -Ar2- representa un grupo -Aril-; p es 0 ó 1 ; -Y2- representa una cadena de -Alquil-; -R' representa un átomo de hidrógeno o un cicloalquilo o una cadena de alquilo; q es 0 ó 1 ; Y3 representa una cadena de alquinilo; Z representa un grupo -C (alquilo) < o -& ^—^ - representa un grupo -C?cloalquilo<; -R" representa un átomo de hidrógeno; -R"' representa -OH, -OAlquilo, -NR7R8; (C02R") y (COR"') están unidos al mismo átomo del anillo Z; así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos, mezclas de los mismos, formas libres y sales, hidratos, solvatos y esteres, farmacéuticamente aceptables . 4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Arl representa un grupo Fenilo o Tienilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos R, en donde cada R, idéntico o diferente, se selecciona entre el grupo que consiste de átomo de 3935.0014 Halógeno, perhalogenoalquilo, -Alquilo, -OAlquilo. 5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Yl representa una cadena de -Alquil- o una cadena de -S-Alquil-. 6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde m es 0. 7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X representa un Átomo de Oxigeno. 8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde n es 0. 9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde -Ar2- representa un grupo -Fenil-. 10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde p es 0. 11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde -Y2- representa una cadena de -Alquil-. 12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde -R' representa un átomo de hidrógeno o un cicloalquilo o una cadena de alquilo, o -COOAlquilo. 13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde q es 0. 3935.0014 14 Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde representa un grupo -Cicloalquilo< en donde (C02R") y (COR"') están unidos al mismo átomo del anillo Z. 15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde -R" representa un átomo de hidrógeno. 16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde -R"' representa -OH, -OAlquilo, -NR7R8. 17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado entre el grupo que consiste de: ácido 3- ( 4-octilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico éster etílico del ácido 3- (4-octilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico ácido 3- (4-nonilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico ácido 3- ( 4-octiloxibencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico ácido 3- (3-metoxi-4-octiloxibencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico ácido 3- ( 3-metoxi- 4 - 3935 . 0014 butiloxibencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico ácido 3- (3-metoxi-4-hexililoxibencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico ácido 3- (3-bromo-4-octiloxi-5-metoxibencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico ácido 3- ( 3-metoxi-4-octiloxi-5-metilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico ácido 3- (3-cloro-4-octiloxi-5-metoxibencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico ácido 3- ( 4-nonilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico ácido 3- (4-decilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico ácido 3- ( 3-metoxi-4-noniloxibencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico ácido 3- (3-cloro-4-noniloxibencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico ácido 3-[4-[4-(4-metoxifenil) butoxi] bencilamino] ciclopentan-1, 1-dicarboxílico ácido 3- [4- [4- (3-cloro-4-metoxifenil) butoxi] bencilamino] -ciclopentan-1, 1-dicarboxílico clorhidrato del éster etílico del ácido 3-(4-nonilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico 3935.0014 clorhidrato del ácido 3- { 4- [3-fluoro- ( 4-hexilfenil) bencil] amino} ciclopentan-1, 1-dicarboxílico clorhidrato del ácido 1- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -3- (4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxílico (isómero A) clorhidrato del ácido l-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -3- (4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxílico (isómero B) clorhidrato del ácido 3- (4-deciloxibencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico clorhidrato del ácido 1- (metilcarbamoil ) -3- ( 4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxílico (isómero A) clorhidrato del ácido 1- (metilcarbamoil) -3- ( 4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxílico (isómero B) clorhidrato del ácido 3-(metil-4-nonilbencílamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico clorhidrato del ácido 3- [4- (4-fenilsulfanilbutoxi) bencilamino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico clorhidrato del ácido 3- { 4- [4- (4-etoxi-3-clorofenil) butoxi] bencilamino} ciclopentan-1,1- carboxílico clorhidrato del ácido 2-metil-2- [ 4- ( 4-noni1 encilamino) but-2-inil] malónico clorhidrato del ácido 2- [ 4- ( 3-cloro-4-noniloxibencilamino) but-2-inil] -2-metilmaIónico 3935.0014 clorhidrato del ácido 2-metil-2- [4- (4-octilbencilamino) but-2-inil] malónico clorhidrato del ácido 2- [4- (4-decilbencilamino) but-2-inil] -2-metilmalónico clorhidrato del ácido 2- [ 3-fluoro-4- ( 4-hexilfenil) bencilamino] but-2-inil] -2-metilmalónico ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -heptilbifenil-4-ilmetil) amino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico ácido l-Carbamoil-3- ( 4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxílico - Isómero B ácido 3- (3-cloro-4-deciloxibencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico ácido 3- (3-cloro-4-octiloxibencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico ácido l-Carbamoil-3- (4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxílico - Isómero A ácido 3- [Ciclopropil- ( 4-nonilbencil) amino] ciclopentan-1, 1-dicarboxílico ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -heptilbifenil-4-ilmetil ) metilamino] ciclopentan-1, 1-dicarboxílico ácido 3- (2 , 3-Difluoro-4-nonilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico éster etílico del ácido 3- (2 , 3-Difluoro-4-nonilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico éster isobutílico del ácido 3-(4-Nonil- 3935.0014 bencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico éster etílico del ácido 3- [Metil- (4-nonilbencil) amino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico éster metílico del ácido 3- (4-Nonilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico éster bencílico del ácido 3- (4-Nonilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico éster etílico del ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -octilbifenil-4-ilmetil) amino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -octilbifenil-4-ilmetil) amino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico ácido 3- [Ciclopropil- (2-fluoro-4 '-heptilbifenil-4-ilmetil) amino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico éster isopropílico del ácido 3- (4-Nonilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico ácido 3- (2, 3-Difluoro-4-nonilbencilamino) -1-metilcarbamoilciclopentan-carboxílico - Isómero A ácido 3- (2, 3-Difluoro-4-nonilbencilamino) -1-metilcarbamoilciclopentan-carboxílico - Isómero B ácido 3- (4-Nonilbencilamino) -1-propilcarbamoilciclopentancarboxilico - Isómero A ácido 3- ( 4-Nonilbencilamino) -1-propilcarbamoilciclopentancarboxilico - Isómero B ácido 3- (4-Decil-2,3-difluorobencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico 3935.0014 ácido 3- (4-Decilbencilamino) -1-metilcarbamoilciclopentancarboxílico - Isómero A ácido 3- ( 4-Decilbencilamino) -1-metilcarbamoilciclopentancarboxílico - Isómero B ácido l-Etilcarbamoil-3- ( 4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxílico - Isómero A ácido l-Etilcarbamoil-3- (4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxílico - Isómero B ácido l-Isopropilcarbamoil-3- ( 4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxílico - Isómero A ácido l-Isopropilcarbamoil-3- ( 4-nonilbencilamino) ciclopentancarboxílico - Isómero B ácido 3- (4-Decil-2, 3-difluorobencilamino) -1-metilcarbamoilciclopentancarboxílico - Isómero A ácido 3- [ (2 , 3-Difluoro-4-nonilbencil ) metilamino] - 1-metilcarbamoilciclopentancarboxílico - Isómero A ácido 3- [ (2 , 3-Difluoro-4-nonilbencil ) metilamino] -1-metilcarbamoilciclopentancarboxilico -Isómero B ácido 3- [ (4-Decilbencil) metilamino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico éster butílico del ácido 3- (4-Nonilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico éster propílico del ácido 3- (4-Nonilbencilaminociclopentan-1 , 1-dicarboxílico ácido 1- (3, 4-Difluorofenil-carbamoil) -3- (4- 3935.0014 nomlbencílamino) ciclopentancarboxílico ácido 3- [ (2 , 3-Difluoro-4-nomlbencil) metilamino] ciclopentan-1 , 1-d?carboxil?co éster isopropílico del ácido 3- ( 4-Dec?l-2 , 3-difluorobencilammo) c?clopentan-1, 1-dicarboxíl?co éster isopropílico del ácido 3- (4-Decilbencilammo) c?clopentan-1 , 1-d?carboxíl?co ácido 3-[ (2-Fluoro-4' -heptilbifen?l-4-ílmetil) amino] -1-met?lcarbamo?lc?clopentancarboxíl?co Isómero A ácido 3-[ (2-Fluoro-4' -heptilbifen?l-4-ílmetil) ammo] -1-met?lcarbamo?lc?clopentancarboxíl?co Isómero B ácido 3- (4-Dec?lbenc?lammo) c?clopentan-1 , 1-dicarboxílico - enantiómero A ácido 3- (4-Decilbencilammo) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico - enantiómero B ácido 3- [ (3-cloro-4-deciloxibencil) metilamino] c?clopentan-1 , 1-dicarboxílico ácido 3- [ (3-cloro-4-noniloxibencil) metílamino] c?clopentan-1, 1-dicarboxílico ácido l-D?metilcarbamo?l-3- ( 4-nom1bencilamino) ciclopentancarboxílico ácido l-Etilcarbamo?l-3- (4-octilbencilammo) ciclopentancarboxílico - Isómero A 3935 0014 ácido l-Etilcarbamoil-3- ( 4-octilbencilamino) ciclopentancarboxílico - Isómero B ácido l-Metilcarbamoil-3- ( 4-octilbencilamino) ciclopentancarboxílico - Isómero A ácido l-Metilcarbamoil-3- ( 4-octilbencilamino) ciclopentancarboxílico - Isómero B éster isopropílico del ácido 3- (4-octilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico ácido 3- [ (4-Decil-2, 3-difluorobencil) metilamino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3- ( 4-Decil-2 , 3-difluorobencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico enantiómero B ácido 3- (4-Decil-2, 3-difluorobencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico enantiómero A ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -heptilbifeni1-4-ilmetil ) amino] ciclopentan-1, 1-dicarboxilico - enantiómero E éster etílico del ácido 3- (4-Decilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxilico - Isómero A éster etílico del ácido 3- (4-Decilbencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico - Isómero B éster etílico del ácido 3-[(4-Decilbencil) metilamino] ciclopentan-1, 1-dicarboxílico ácido 3- [ (4-Decil-2, 3- 3935 0014 difluorobencil) metilamino] c?clopentan-1 , 1-dicarboxílico enantiómero B éster etílico del ácido 3- [ ( 4-Dec?l-2 , 3-difluorobencil) metilamino] c?clopentan-l,l-d?carboxil?co enantiómero B ácido 3-[ (4-Dec?l-2, 3-difluorobencil) metilamíno] c?clopentan-1, 1-dicarboxílico enantiómero A ester etílico del ácido 3- [ ( 4-Dec?l-2 , 3-difluorobencil ) metilamino] c?clopentan-1 , 1-d?carboxil?co enantiomero A ácido 3- (4-Dec?l-2, 6-difluorobencilammo) c?clopentan-1, 1-d?carboxíl?co acido 3- [ (4-Dec?l-2, 6-difluorobencil) metilamino] c?clopentan-1, 1-d?carboxil?co ácido 3- [ (4-Dec?l-2, 3-difluorobencil ) etoxicarbo lammo] c?clopentan-1, 1-dicarboxílico ester etílico del ácido 3- [ (4-Dec?l-2, 3-difluorobencil ) etoxicarbo lammo] c?clopentan-1 , 1-dicarboxílico - Isómero A éster etílico del ácido 3- [ ( 4-Dec?l-2 , 3-difluorobencil ) etoxicarbonilammo] c?clopentan-1, 1-dicarboxílico - Isómero B ácido 3-[ ( 4-Dec?l-2 , 3- 3935 0014 difluorobencil) metoxicarbomlarrimo] ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico ester etílico del ácido 3- [ (4-Dec?l-2, 3-difluorobencil) metoxicarbomlarrimo] c?clopentan-1, 1-dicarboxilico acido 2-Met?l-2- [4- (4-nomlbenc?lam?no) but-2-eml ] malomco acido 3- [2- ( 4-Oct?lfen l) etilamino] ciclopentan-1, 1-d?carbox?l?co ácido 1- ( l-Carbox?-2-femlet?lcarbamo?l) -3- (4-nomlbencilammo) ciclopentan-carboxílico ácido 3-{ 4- [5- (3-cloro-4-etox?feml)pent?lox?] bencilamino} c?clopentan-1, 1-dicarboxílico acido 3- [4- ( 4-Feml-5-tr?fluorometiltiofen-2-ílmetoxi) encilamino] c?clopentan-1 , 1-d?carboxíl?co enantiomero B acido 3-{Met?l-[4- (4-fen?l-5-tnfluorometiltiofen-2-?lmetox?) bencí1] arrimo} ciclopentan-1 , 1-d?carboxil?co ácido 3- [ (2-Fluoro-4' -heptilbifeml-4-ílmetil) amino] c?clobutan-1 , 1-d?carboxíl?co ácido 3- ( 4-Non?lbenc?lammo) c?clobutan-1, 1-dicarboxilico acido 3- ( 4-Dec?lbenc?lammo) c?clobutan-1 , 1- 3935 0014 dicarboxílico ácido 3- [ (4-Decilbencil) metilamino] ciclobutan-1, 1-dicarboxílico ácido 3- ( 4-Decil-2 , 3-difluorobencilamino) ciclobutan-1, 1-dicarboxílico ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -heptilbifenil-4-ilmetil) amino] -1-metilcarbamoilciclobutancarboxílico Isómero A ácido 3- [ (2-Fluoro-4 ' -heptilbifenil-4-ilmetil ) amino] -1-metilcarbamoilciclobutancarboxílico Isómero B éster etílico del ácido 3-[(4-Decilbencil) metilamino] ciclobutan-1 , 1-dicarboxílico ácido 3-[ (4-Decil-2,3-difluorobencil) metilamino] ciclobutan-1 , 1-dicarboxilico éster etílico del ácido 3- [ ( 4-Decil-2 , 3-difluorobencil) metilamino] ciclobutan-1 , 1-dicarboxilico ácido 3- [4- (4-Fenil-5-trifluorometiltiofen-2-ilmetoxi ) bencilamino] ciclobutan-1, 1-dicarboxilico ácido 1- (4-Decilbencil) piperidin-4 , 4-dicarboxilico ácido l-(4-Nonilbencil)piperidin-4,4-dicarboxílico ácido l-(4-Decil-2, 3-difluorobencil )piperidin-4 , 4-dicarboxilico 3935.0014 acido 1- (4-0ct?lbenc?l) p?per?d?n-4, 4-dicarboxilico ácido 1- (3-cloro-4-nomlox?benc?l)p?per?d?n-4, 4-dicarboxílico ácido 1- (2-Fluoro-4 ' -heptilbifen?l-4-ílmetil) p?per?dm-4 , 4-dicarboxí1ico ester etílico del ácido l-(4-Dec?lbenc?l)p?per?dm-4, 4 -dicarboxílico éster etílico del ácido 1- (3-cloro-4-dec?lox?benc?l)p?per?dm-4, 4-dicarboxí1ico éster etílico del ácido 1- ( 4-Dec?l-2 , 3-d?fluorobenc?l)p?per?d?n-4, 4 -dicarboxílico éster etílico del acido 1- (2-Fluoro-4 ' -heptilbifeml-4-?lmet?l )p?pepd?n-4, 4-d?carboxíl?co ester metílico del ácido 1- ( 4-Dec?l-2 , 3-difluorobencil) p?pepd?n-4 , 4-d?carbox?l?co ester isopropílico del ácido 1- ( 4-Dec?l-2 , 3-d?fluorobenc?l)p?per?d?n-4, 4-dicarboxí1ico ácido 1- (4-Dec?lbenc?l) -4-et?lcarbamo?lp?per?dm-4-carboxíl?co ácido 1- (4-Dec?lbenc?l) -4-prop?lcarbamo?lp?pepdm-4-carbox?l?co acido 1- (2, 3-d?fluoro-4-non?lbenc?l) -4-etilearbamoilpiperidin-4-carboxílico ester dietilico del acido 4- [ ( 4-Dec?l-2 , 3- 3935 0014 difluorobencil) metilamino] ciclohexan-1, 1-dicarboxílico éster dietílico del ácido 4- [ (2 , 3-Difluoro-4-nonilbencil) metilamino] ciclohexan-1, 1-dicarboxílico ácido 4- (2, 3-Difluoro-4-nonilbencilamino) ciclohexan-1, 1-dicarboxílico éster etílico del ácido 4- [ (2 , 3-Difluoro-4-nonilbencil) metilamino] ciclohexan-1 , 1-dicarboxílico éster etílico del ácido 4- [ ( 4-Decil-2 , 3-difluorobencil) metilamino] ciclohexan-1, 1-dicarboxílico ácido 4- (4-Decil-2, 3-difluorobencilamino) ciclohexan-1, 1-dicarboxílico ácido 4- [ (2,3-Difluoro-4-nonilbencil) metilamino] ciclohexan-1 , 1-dicarboxílico ácido 4- [ (4-Decil-2, 3-difluorobencil) metilamino] ciclohexan-1 , 1-dicarboxílico ácido 1- [4- (4-Fenil-5-trifluorometiltiofen-2-ilmetoxi) bencil] -piperidin-4, 4-dicarboxilico ácido 1- (4-Decilbencil) azetidin-3, 3-dicarboxílico ácido 2- [4- (3-cloro-4-deciloxibencilamino) but-2-inil ] -2-metilmalónico ácido 2-{4- [ (2-Fluoro-4 ' -heptilbifenil-4-ilmetil ) amino] but-2-inil} -2-metiImalónico ácido 2-{4-[Isopropil (4-nonilbencil) amino] but-2-inil } -2-metilmalónico ácido 2- { 4- [Ciclopropil ( 4-nonilbencil ) amino] but- 3935.0014 2-inil } -2-metiImalónico ácido 2-{4- [ (2-Fluoro-4 ' -hexilbifeni1-4 -ilmetil ) metilamino] but-2-inil} -2-metiImalónico ácido 2-Metil-2-{4-[metil (4-nonilbencil) amino] but-2-inil}malónico ácido 2-{4-[ (2,3-Difluoro-4-nonilbencil) metilamino] but-2-inil } -2-metilmaIónico . ácido 2-{4-[Etil- ( 4-nonilbencil ) amino] but-2-inil } -2-metilmaIónico ácido 2-{4-[ (2,3-Difluoro-4-nonilbencil) amino] but-2-inil} -2-metilmaIónico ácido 2-[4-(4-Decil-2, 3-difluorobencilamino) but-2-inil] -2-metilmalónico ácido 2-{4-[ (4-Decilbencil) metilamino] but-2-inil } -2-metilmalónico ácido 2-{4- [ (3-cloro-4-noniloxibencil) metilamino] but-2-inil} -2-metilmaIónico . ácido 2-Etil-2-{4-[ (2-fluoro-4 ' -hexilbifenil-4-ilmetil) amino] but-2-inil }malónico ácido 2-Metil-2-{4-[4-(4-fenil-5-trifluorometiltiofen-2-ilmetoxi) bencilamino] but-2-inil }malónico asi como sus enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos, mezclas de los mismos, formas libres y sales, hidratos, solvatos y esteres, farmacéuticamente 3935.0014 aceptables . 18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado entre el grupo que consiste de: ácido 3- ( 4-nonilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxílico ácido 3- ( 4-decilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico clorhidrato del ácido 3-(metil-4-nonilbencilamino) ciclopentan-1, 1- carboxilico ácido 3- (2 , 3-Difluoro-4-nonilbencilamino) ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico éster etílico del ácido 3- [Metil- (4-nonilbencil) amino] ciclopentan-1, 1-dicarboxílico ácido 3- (4-Decil-2, 3-difluorobencilamino) ciclopentan-1, 1-dicarboxílico ácido 3-[ (2, 3-Difluoro-4-nonilbencil) metilamino] ciclopentan-1, 1-dicarboxilico ácido 3- [ (4-Decil-2,3-difluorobencil) metilamino] ciclopentan-1, 1-dicarboxílico ácido 3-[ (4-Decil-2,3-difluorobencil) metilamino] ciclopentan-1, 1-dicarboxílico enantiómero B ácido 3-[ (4-Decil-2,3-difluorobencil ) metilamino] ciclopentan-1 , 1-dicarboxilico 3935.0014 enantiómero B éster etílico del ácido 3- [ ( 4-Dec?l-2 , 3-d?fluoro-bencil ) metílamino] -c?clopentan-1 ,1-d?carboxil?co enantiómero B éster etílico del ácido 3- [ (4-Dec?l-2 , 3-d?fluoro-bencil ) metilammo] -c?clopentan-1, 1-d?carboxíl?co enantiómero A ácido 3- [ (4-Dec?l-2, 6-difluorobencil) metílamino] c?clopentan-1, 1-dicarboxílico ácido 3-[ (4-Dec?l-2,3-difluorobencil) metilamino] c?clobutan-1, 1-d?carboxíl?co éster etílico del ácido 3- [ ( 4-Dec?l-2 , 3-difluorobencil) metilamíno] c?clobutan-1 , 1-d?carboxíl?co acido l-(4-Dec?l-2, 3-d?fluorobencil ) pipendin-4 , 4-d?carboxíl?co ácido 1- (2-Fluoro-4 ' -heptilbifeml-4-ílmetil )p?pepdm-4, 4-d?carboxíl?co éster etílico del ácido 1- ( 4-Dec?l-2 , 3-difluorobencil) p?pepdm-4 , 4-dicarboxílico éster metílico del ácido 1- ( 4-Dec?l-2 , 3-difluorobencil) p?per?dm-4 , 4-dicarboxílico éster isopropílico del ácido 1- ( 4-Dec?l-2 , 3-di flúorobenc?l)p?per?dm-4, 4 -dicarboxílico ácido 1- (2, 3-d?fluoro-4-nomlbenc?l) -4-etilcarbamoil p?per?d?n-4-carboxíl?co 3935 0014 así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos, mezclas de los mismos, formas libres y sales, hidratos, solvatos y esteres, farmacéuticamente aceptables . 19. Proceso de preparación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula ( III ) : Ar1 (Y1)m (X)n (Ar2)D Y2 NH 'p R' (III) con un compuesto de la fórmula (IV) : O—(Y3')q— Z(CO '22R' ")(COR'") (IV) en donde Arl, Yl, X, Ar2, Y2, R' , Z, R", R"', m, n, p, q son como se definen en la fórmula (I), con la condición de que cuando q=0, el grupo funcional ceto esté unido a un átomo de carbono de Z, y cuando q=l, Y3' es tal que -CH2-Y3'- corresponde a Y3 como se define en la fórmula (I). 20. Proceso según la reivindicación 19, en donde la reacción se lleva a cabo en condiciones de aminación reductiva . 21. Proceso de preparación de un compuesto según 3935.0014 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) : Ar1 (Y1)m (X)n (Ar2)p ?2 0SO2Alkyl (V) con un compuesto de la fórmula (IX) : HN—(Y3)q— Z (CO2R") (COR'") R' (IX) en donde Arl, Yl, X, Ar2, Y2 , R' , Y3, Z, R", R"', m, n, p, q son como se definen en la fórmula (I) . 22. Proceso según la reivindicación 21, en donde la reacción se lleva a cabo en condiciones de desplazamiento nucleofílico . 23. Proceso de preparación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) : Ar1— (Y1) (X)„ (Ar2)p Y2=0 (VII) con un compuesto de la fórmula (X) : H2N(Y3' )q-Z- (C02R") (COR"') (X) 3935.0014 en donde Arl, Yl, X, Ar2, Y2, Z, R", R"' , m, n, p, q son como se definen en la fórmula (I), Y3' es tal que -CH2-Y3'- corresponde a Y3 como se define en la fórmula (I) • 24. Proceso según la reivindicación 23, en donde la reacción se lleva a cabo en condiciones reductivas. 25. Proceso según las reivindicaciones 19 a 22, en donde la reacción de acoplamiento continúa con la modificación de Arl, Yl, X, Ar2, Y2, R' , Z, R", R"' del compuesto de la fórmula (I) obtenido para obtener el compuesto deseado de la fórmula (I) . 26. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, que también comprende la etapa adicional de aislar el compuesto de la fórmula (I) . 26. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 con un excipiente o portador, farmacéuticamente aceptables. 28. El uso de un compuesto de la fórmula (I) Ar1 (Y1)m (X)n- (Ar2)p Y2 N— (Y3)q— z (CO2R")(COR'") R' en donde • Arl representa un grupo Arilo o Heteroarilo 3935.0014 opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos R, en donde, cada R, idéntico o diferente, se selecciona entre el grupo que consiste de átomo de Halógeno, perhalogenoalquilo, -Alquilo, -OAlquilo, -OH, COOR7, -CONR7R8, -Alquil-Hal, -OAlquil-Hal , N02, -CN, -NR7R8, -AlquilArilo, -Arilo, -S(0)IR7, -Alquenilo, -Si (Alquilo) ; en donde R7 y R8, idénticos o diferentes, se eligen entre el grupo que consiste de H; Alquilo; Cicloalquilo; Arilo; -AlquilArilo; Heteroarilo; en donde Alquilo, Cicloalquilo, y/o Arilo está(n) opcionalmente sustituido ( s ) por uno o varios idénticos o diferentes, átomo de Halógeno, polifluoroalquilo, Arilo, -C00R-? o R7 y R8 forman junto con el átomo de N al que están unidos un Heterociclo; I es O, 1 o 2 ; • Yl representa una cadena de -Alquil-, opcionalmente sustituida por uno o varios R como se define anteriormente, y opcionalmente comprende una o varias insaturaciones y/o heteroátomos y/o un residuo elegido entre el grupo que consiste de -Alquenil-, -Alquinil-, CH=N-, -N=CH-, -CH=N-0-, -0-N=CH-, -C(=0)-, C(=0) (OR7)-, -C(=0) (NR7)-, -N=N-, -S(0)I-; • m es 0 ó 1 ; « X representa un heteroátomo; 3935.0014 • n es O ó 1 ; • -Ar2- representa un grupo -Aril-opcionalmente sustituido por uno o varios grupos R como se define anteriormente o en donde 2 R pueden formar junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de arilo o heteroarilo, cíclico fusionado; • p es 0 ó 1 ; • -Y2- representa una cadena de -Alquil-, opcionalmente sustituida por uno o varios R como se define anteriormente, y opcionalmente comprende una o varias insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido entre el grupo que consiste de -Alquenil-, -Alquinil-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-0-, -0-N=CH-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) (NR7), -N=N-, -S(0)I-; • -R' representa un átomo de hidrógeno, o un -Cicloalquilo o una cadena de -Alquilo, el cicloalquilo o el alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o varios R como se define anteriormente, y opcionalmente comprenden una o varias insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido entre el grupo que consiste de -Alquenil-, Alquinil-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-0-, -0-N=CH-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C(=0) (NR7) -, -N=N-, -S(0)I-, como -Alquenil-Alquilo, -Alquinil-Alquilo, -CH=N-Alquilo, -N=CH-Alquilo, -CH=N-0-Alquilo, -0-N=CH-Alquilo, -C (=0) -Alquilo, -C(=0)0-Alquilo, -C (=0) (NR7) -Alquilo, -N=N-Alquilo, -S (0) I-Alquilo; 3935.0014 -Y3- representa una cadena de -Alquil-, opcionalmente sustituida por uno o varios R como se define anteriormente, y opcionalmente comprende una o varias msaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido entre el grupo que consiste de -Alquenil-, -Alqumil-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-0-, -0-N=CH-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -C (=0) (NR7) - , -N=N-, -S(0)I-; • q es 0 ó 1 ; • Z representa un grupo -C?cloalqu?lo< o un grupo -Heteroc?cl?co<, -Ar?lo<, -Heteroar?lo< o un grupo -CH<, -C (alquilo) <, o R' y Z forman junto con el átomo de N al que están unidos un grupo Heterocíclico o Heteroaplo; en donde (C02R") y (COR"') pueden estar unidos al mismo átomo o a dos átomos adyacentes; • -R" representa un átomo de hidrógeno o una cadena de Alquilo, opcionalmente sustituida por uno o varios R como se define anteriormente, y opcionalmente comprende una o vanas msaturaciones; -R"' representa -OH, -OAlquilo, H, -NR7OR8, -NR7R8, aminoácidos naturales o sintéticos, en donde R7 y R8 son como se definen anteriormente; o R" y R"' forman juntos un anillo con el o los átomos a los que están unidos, un grupo carbomlo, que incluye derivados de acido de Meldrum; así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, 3935 0014 isómeros geométricos, mezclas de los mismos, formas libres y sales, hidratos, solvatos y esteres, farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento que actúa como un agonista en receptores humanos de S1P1 selectivamente, para la administración a un paciente que lo necesita . 29. El uso según la reivindicación 28, en donde el compuesto es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18. 30. El uso según la reivindicación 28 ó 29, en donde el compuesto interactúa con el receptor de esfingosin-fosfato. 31. El uso según las reivindicaciones 28 a 30, en donde el compuesto actúa como un agonista en el receptor de esfingosin-fosfato. 32. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31, en donde el compuesto es adecuado para disminuir los linfocitos circulantes en la sangre, en un paciente que lo necesita. 33. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 32, en donde el compuesto es para tratar y/o prevenir el rechazo a trasplante, trastornos inmunes, trastornos autoinmunes, afecciones inflamatorias e inflamatorias crónicas que incluyen artritis reumatoide, 3935.0014 asma, polinosis, psoriasis, miocarditis, dermatitis atópica, leucemias linfocíticas, linfomas, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, enfermedades inflamatorias del intestino, diabetes mellitus, glomerulonefritis, aterosclerosis, deficiencias de órganos múltiples, sepsis, neumonía, así como trastornos relacionados a la integridad vascular deteriorada, angiogénesis desregulada. 34. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 33, en donde el medicamento es para el tratamiento y/o la prevención de rechazo al injerto de tej idos . 3935.0014
MX2007004847A 2004-10-22 2005-10-18 Nuevos derivados de acido dicarboxilico. MX2007004847A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04292517A EP1650186B1 (en) 2004-10-22 2004-10-22 Novel dicarboxylic acid derivatives
PCT/IB2005/003113 WO2006043149A2 (en) 2004-10-22 2005-10-18 Novel dicarboxylic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007004847A true MX2007004847A (es) 2007-09-27

Family

ID=34931473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007004847A MX2007004847A (es) 2004-10-22 2005-10-18 Nuevos derivados de acido dicarboxilico.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20090264469A1 (es)
EP (1) EP1650186B1 (es)
JP (1) JP2008517897A (es)
KR (1) KR20070097418A (es)
CN (1) CN101107218A (es)
AP (1) AP2007004001A0 (es)
AT (1) ATE397582T1 (es)
AU (1) AU2005297138A1 (es)
BR (1) BRPI0516988A (es)
CA (1) CA2584610A1 (es)
CY (1) CY1108321T1 (es)
DE (1) DE602004014277D1 (es)
DK (1) DK1650186T3 (es)
EA (1) EA200700931A1 (es)
ES (1) ES2308127T3 (es)
HR (1) HRP20080431T3 (es)
IL (1) IL182678A0 (es)
MX (1) MX2007004847A (es)
PL (1) PL1650186T3 (es)
PT (1) PT1650186E (es)
SI (1) SI1650186T1 (es)
WO (1) WO2006043149A2 (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2014653A1 (en) * 2007-06-15 2009-01-14 Bioprojet Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists
AU2008302746B2 (en) * 2007-09-20 2014-07-03 Amgen Inc. 1-(4-(benzylbenzamid0) -benzyl) azetidine-3-carboxylic acid derivatives and related compounds as SlP receptor modulators for the treatment of immune disorders
MY172105A (en) 2008-05-14 2019-11-14 Scripps Research Inst Novel modulators of sphingosine phosphate receptors
MX354134B (es) 2008-07-23 2018-02-14 Arena Pharm Inc Derivados de acido 1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol-3-il) acetico sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades autoinmune e inflamatorias.
CA2733671C (en) 2008-08-27 2018-01-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as s1p1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
EP4148045A1 (en) 2010-01-27 2023-03-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Intermediate compounds for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b] indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
SG10201501575VA (en) 2010-03-03 2015-04-29 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
KR101299512B1 (ko) * 2011-04-19 2013-08-22 전북대학교산학협력단 스핑고신 1-포스페이트를 유효성분으로 함유하는 관절염 질환 치료 조성물
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
IL285890B (en) 2015-06-22 2022-07-01 Arena Pharm Inc Slate-free crystal of the arginine salt of (Ar)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-4,3,2,1-tetrahydro-cyclopent[b]indole-3-yl ) acetic acid
RU2615765C1 (ru) * 2016-04-11 2017-04-11 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уфимский государственный нефтяной технический университет" Способ получения диалкилциклопент-3-ен-1,1-дикарбоксилата
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
US11478448B2 (en) 2017-02-16 2022-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
US11555015B2 (en) 2018-09-06 2023-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
WO2024064726A1 (en) * 2022-09-21 2024-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of tert-butyl (2-azabicyclo[2.2.1]heptan-4-yl)carbamate and related compounds

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE599916A (es) * 1960-02-05
US3325360A (en) * 1963-11-25 1967-06-13 Carter Prod Inc Pyrimidine-di-one pharmaceutical compositions having anti-inflammatory activity
US4464531A (en) * 1981-04-20 1984-08-07 Sumitomo Chemical Company, Limited 4-Carbamoylimidazolium-5-olate derivatives
US5482971A (en) * 1993-10-01 1996-01-09 American Cyanamid Company Beta3 -adrenergic agents and their use in pharmaceutical compositions
US5480908A (en) * 1993-12-13 1996-01-02 American Cyanamid Company β3 -adrenergic agents benzodioxole dicarboxylates and their use in pharmaceutical compositions
US5488064A (en) * 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
WO1996001260A1 (fr) * 1994-07-01 1996-01-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Derive d'acide pyridone-carboxylique, l'un de ses esters, l'un de ses sels, et produit intermediaire pour la synthese de ces composes
ATE222234T1 (de) * 1996-02-07 2002-08-15 Banyu Pharma Co Ltd Cyclische amic-säurederivate
EP0801060A1 (en) * 1996-04-09 1997-10-15 Pfizer Inc. Heterocyclic Beta-3 Adrenergenic Agonists
US5914339A (en) * 1996-05-14 1999-06-22 American Home Products Corporation Substituted 1,3-benzodioxoles
JPH10245369A (ja) * 1997-03-03 1998-09-14 Ajinomoto Co Inc セリン誘導体の製造方法
US6124361A (en) * 1997-12-31 2000-09-26 Pfizer Inc Bicyclo[3.1.0]hexanes and related compounds
WO1999061424A1 (en) * 1998-05-26 1999-12-02 Warner-Lambert Company Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
WO2000015604A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diesters maloniques et leur procede d'obtention
JP4316787B2 (ja) * 2000-01-11 2009-08-19 壽製薬株式会社 エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、
GB0118238D0 (en) * 2001-07-26 2001-09-19 Smithkline Beecham Plc Medicaments
WO2003061567A2 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
DE60330047D1 (en) * 2002-01-18 2009-12-24 Merck & Co Inc "n-(benzyl)aminoalkyl carboxylate, phosphinate, phosphonate und tetrazole als edg rezeptoragonisten"
PL408347A1 (pl) * 2002-09-24 2014-08-18 Novartis Ag Kombinacja, zastosowanie kombinacji oraz zastosowanie agonisty receptora S1P
AU2003279915A1 (en) * 2002-10-15 2004-05-04 Merck And Co., Inc. Process for making azetidine-3-carboxylic acid
ATE496024T1 (de) * 2002-12-20 2011-02-15 Merck Sharp & Dohme 1-(amino)indane als edg-rezeptoragonisten
TW200505834A (en) * 2003-03-18 2005-02-16 Sankyo Co Sulfamide derivative and the pharmaceutical composition thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2584610A1 (en) 2006-04-27
DK1650186T3 (da) 2008-10-13
US20090264469A1 (en) 2009-10-22
PL1650186T3 (pl) 2008-11-28
DE602004014277D1 (de) 2008-07-17
IL182678A0 (en) 2007-09-20
WO2006043149A9 (en) 2006-08-10
JP2008517897A (ja) 2008-05-29
SI1650186T1 (sl) 2008-12-31
EP1650186A1 (en) 2006-04-26
CN101107218A (zh) 2008-01-16
AU2005297138A1 (en) 2006-04-27
PT1650186E (pt) 2008-09-16
CY1108321T1 (el) 2014-02-12
HRP20080431T3 (en) 2008-11-30
ES2308127T3 (es) 2008-12-01
BRPI0516988A (pt) 2008-09-30
AP2007004001A0 (en) 2007-06-30
WO2006043149A2 (en) 2006-04-27
ATE397582T1 (de) 2008-06-15
WO2006043149A3 (en) 2006-07-13
EP1650186B1 (en) 2008-06-04
EA200700931A1 (ru) 2008-06-30
KR20070097418A (ko) 2007-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007004847A (es) Nuevos derivados de acido dicarboxilico.
RU2695133C1 (ru) Производные оксадиазоламина в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
RU2402526C2 (ru) Производные циклоалкиламина
KR101294014B1 (ko) 모노아민 재흡수 저해제로서의 시클로알킬아민
JP2023011677A (ja) γ－ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）のプロドラッグ、その組成物および使用
JP3232337B2 (ja) ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フエニル−エチルアミノ）エトキシ］フエニル酢酸およびその生前駆体、その製造方法、およびそれを含有する調剤学的組成物
JP4018545B2 (ja) Ｆｓａｄのためのｎｅｐ阻害剤としてのｎ−フェンプロピルシクロペンチル−置換グルタルアミド誘導体
EP3164395B1 (en) Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
JP2002534511A (ja) 置換型イミダゾール、それらの調製及び使用
TW200821276A (en) Substituted acetylenic compounds useful for the treatment of diseases
PT96391B (pt) Processo para a preparacao de novas feniletanolaminometiltetralinas
TWI231756B (en) NK1 antagonists
JP2010515769A (ja) 疼痛を治療するためのモルホリンドーパミン作動薬
FR2865205A1 (fr) Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH07500604A (ja) 高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物
JP2018138566A (ja) 組成物、合成およびフェニルシクロアルキルメチルアミン誘導体を使用する方法
WO2008037881A2 (fr) Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2560195A1 (fr) Derives d&#39;alanyl-proline, leur procede de preparation et leurs applications pharmaceutiques
EP1165528B1 (fr) Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1150970B1 (fr) Derives de (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
TWI603947B (zh) 胺基環丁烷之衍生物、其製備方法及其用作藥物之用途
WO2002094821A1 (fr) Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
KR20040028769A (ko) 카텝신 억제제로서의 화합물 및 조성물
NZ627327B2 (en) Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration