RU2402526C2 - Производные циклоалкиламина - Google Patents

Производные циклоалкиламина Download PDF

Info

Publication number
RU2402526C2
RU2402526C2 RU2007127643/04A RU2007127643A RU2402526C2 RU 2402526 C2 RU2402526 C2 RU 2402526C2 RU 2007127643/04 A RU2007127643/04 A RU 2007127643/04A RU 2007127643 A RU2007127643 A RU 2007127643A RU 2402526 C2 RU2402526 C2 RU 2402526C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
trans
cyclohexylamine
lower alkyl
compounds
cis
Prior art date
Application number
RU2007127643/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007127643A (ru
Inventor
Маркус БЁРИНГЕР (CH)
Маркус Бёрингер
Даниель ХУНЦИКЕР (CH)
Даниель Хунцикер
Бернд КУН (CH)
Бернд Кун
Бернд Михаэль ЛЁФФЛЕР (CH)
Бернд Михаэль Лёффлер
Ханс Петер МАРТИ (CH)
Ханс Петер МАРТИ
Патрицио МАТТЕЙ (CH)
Патрицио Маттей
Робер НАРКИЗЯН (FR)
Робер Наркизян
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2007127643A publication Critical patent/RU2007127643A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2402526C2 publication Critical patent/RU2402526C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) в виде транс- или цис-изомеров или их смеси, где R1 выбирают из , и ; R7 обозначает низший алкил; R8 обозначает низший алкил; Х обозначает >C=O или >SO2; R9 и R11 обозначают водород или вместе образуют двойную связь; R10 и R12 независимо выбирают из водорода или низшего алкила; m обозначает 1 или 2; n обозначает 0, 1 или 2; и их фармацевтически приемлемым солям. Изобретение относится также к фармацевтической композиции и к применению указанных соединений, а также соединений формулы (I), где R1 обозначает (R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбирают из водорода, низшего алкила, низшей алкоксигруппы или галогена при условии, что R2, R3, R4, R5 и R6 не все обозначают водород), для лечения и/или профилактики болезней, ассоциируемых с DPP-IV. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным циклоалкиламина, их получению и их применению в качестве лекарственных средств. В частности, изобретение относится к соединениям формулы (I)
Figure 00000001
где R1 выбирают из
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
и
Figure 00000005
,
где R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбирают из водорода, низшего алкила, галогенированного низшего алкила, низшей алкоксигруппы или галогена при условии, что R2, R3, R4, R5 и R6 не все являются водородом;
R7 обозначает низший алкил;
R8 обозначает низший алкил;
Х обозначает >C=O или >SO2;
R9 и R11 обозначают водород или вместе образуют двойную связь;
R10 и R12 независимо выбирают из водорода или низшего алкила;
m обозначает 1 или 2;
n обозначает 0, 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемым солям для применения в терапии.
Фермент дипептидилпептидаза IV (ЕС.3.4.14.5, обозначаемый аббревиатурой DPP-IV) принимает участие в регулировании активности нескольких гормонов. В частности, DPP-IV вызывает эффективную и быструю деградацию глюкагон подобного пептида 1 (GLP-1), являющегося одним из наиболее потенциальных стимуляторов продуцирования и секреции инсулина. Ингибирование DPP-IV может потенцировать эффект эндогенного GLP-1 и приводит к более высоким концентрациям инсулина в плазме. У пациентов, страдающих от пониженной толерантности к глюкозе и сахарного диабета 2 типа, повышенная концентрация плазменного инсулина может смягчать опасную гипергликемию и благодаря этому уменьшать риск повреждения тканей. Следовательно, DPP-IV ингибиторы рассматриваются в качестве кандидатов в лекарственные препараты для лечения пониженной толерантности к глюкозе и сахарного диабета 2 типа (например, Villhauer, WO 98/19998). Другое родственное описание уровня техники может быть найдено в WO 99/38501, DE 19616486, DE 19834591, WO 01/40180, WO 01/55105, US 6110949, WO 00/34241 и US 6011155.
Кроме того, DPP IV способствует генерации и модуляции Т-клеточного иммунного ответа. DPP IV (известная также как CD26) играет существенную роль в иммунной регуляции в качестве Т-клеточной активации молекулы и регулятора хемокиновой функции, наводя, таким образом, на мысль о роли DPP-IV в патофизиологии иммуномодулируемых расстройств, а также аутоиммунных болезней (Hosano O. et al., Modern Rheumatology 2003, 13(3), 199-204). Аномальная экспрессия DPP-IV обнаружена в случае аутоиммунных болезней, ВИЧ-родственных болезней и рака. Естественные субстраты для DPP-IV включены в иммуномоделирование, психо/нейрональную модуляцию и в общие физиологические процессы (Boonacker E.; Van Noorden С.J. F, European Journal of Cell Biology, 2003, 82(2), 53-73). Кроме того, было показано, что существует корреляция между DPP-IV и ключевым ядерным белком топоизомеразой альфа (Aytac U., Dang, N.Н., Current Drug Targets: Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2004, 4(1), 11-18). Таким образом, DPP-IV ингибиторы могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения различных болезней, ассоциированных с DPP-IV.
Нами были найдены новые DPP-IV ингибиторы, которые эффективно снижают уровни глюкозы в плазме. Следовательно, соединения по настоящему изобретению применяются для лечения и/или профилактики диабета, в частности инсулиннезависимого сахарного диабета, и/или пониженной толерантности к глюкозе, а также других состояний, где амплификация действия пептида, нормально инактивируемого DPP-IV, приносит терапевтическую пользу. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть применены при лечении и/или профилактике ожирения, метаболического синдрома, β-клеточной защиты, аутоиммунных болезней, таких как воспалительное заболевание кишечника, энцефалитный периаксиальный склероз и ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, красный плоский лишай и/или доброкачественная гипертрофия простаты. Соединения могут быть также использованы для профилактики СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) или для профилактики метастаза, в частности метастаза рака груди и простаты в легкие. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве диуретических агентов и для лечения и/или профилактики гипертензии.
Соединения по настоящему изобретению проявили улучшенные терапевтические и фармакологические свойства, сравнимые с другими DPP-IV ингибиторами, известными из области техники, например, в контексте фармакокинетики и биодоступности.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли как таковые и в качестве фармацевтически активных субстанций, их получение, лекарственные средства на основе соединений формулы I и их производство, а также применение соединений формулы I по изобретению при контроле или профилактике заболеваний, упомянутых выше, и соответственно при получении соответствующих лекарственных средств.
Если не указано иначе, приведены следующие определения для иллюстрации и определения значения и объема различных терминов, используемых в описании данного изобретения.
В этом описании термин "низший" используется для обозначения группы, включающей от одного до шести, предпочтительно от одного до четырех, атомов углерода.
Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду, при этом фтор, хлор и бром являются предпочтительными. Наиболее предпочтительным является хлор.
Термин "алкил", один или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или прямолинейному моновалентному насыщенному алифатическому углеводородному радикалу, содержащему от одного до двадцати атомов углерода, предпочтительно от одного до шестнадцати атомов углерода, более предпочтительно от одного до десяти атомов углерода. Термин "низший алкил", один или в комбинации с другими группами, относится к разветвленному или прямолинейному моновалентному алкильному радикалу, содержащему от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от одного до четырех атомов углерода. Этот термин далее иллюстрируется такими радикалами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил, н-гексил, 2-этилбутил и подобные им. Предпочтительными низшими алкильными радикалами являются метил и этил, при этом метил является особенно предпочтительным.
Термин «галогенированный низший алкил» относится к низшей алкильной группе, где по крайней мере один из водородных атомов низшей алкильной группы замещен атомом галогена, предпочтительно фтором или хлором, наиболее предпочтительно фтором. Предпочтительными галогенированными низшими алкильными группами являются трифторметил, дифторметил, фторметил и хлорметил, при этом особенно предпочтительной является фторметильная группа.
Термин "алкоксигруппа" относится к группе R'-O-, где R' обозначает алкил. Термин "низшая алкоксигруппа" относится к группе R'-O-, где R' обозначает низший алкил. Примерами низших алкоксигрупп служат метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа и гексилоксигруппа, при этом особенно предпочтительной является метоксигруппа.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли соединений формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, яблочная кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, салициловая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и подобные им, которые являются нетоксичными для живых организмов. Предпочтительными солями являются формиаты, малеаты, цитраты, гидрохлориды, гидробромиды и соли метансульфоновой кислоты, при этом наиболее предпочтительными являются гидрохлориды.
В одном варианте настоящее изобретение относится к соединениям для применения в терапии, имеющим формулу (I)
Figure 00000001
где R1 выбирают из
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
и
Figure 00000005
где R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбирают из водорода, низшего алкила, галогенированного низшего алкила, низшей алкоксигруппы или галогена при условии, что R2, R3, R4, R5 и R6 не все являются водородом;
R7 обозначает низший алкил;
R8 обозначает низший алкил;
Х обозначает >С=O или >SO2;
R9 и R11 обозначают водород или вместе образуют двойную связь;
R10 и R12 независимо выбирают из водорода или низшего алкила;
m обозначает 1 или 2;
n обозначает 0, 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемым солям для применения в терапии.
В следующем варианте изобретение относится к соединениям формулы (I) для применения в терапии, где R1 обозначает
Figure 00000002
,
где R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбирают из водорода, низшего алкила, галогенированного низшего алкила, низшей алкоксигруппы или галогена при условии, что R2, R3, R4, R5 и R6 не все являются водородом.
R предпочтительно означает водород, низший алкил или галоген, более предпочтительно водород, метил или хлор.
R3, R4, R5 и R6 предпочтительно выбирают из водорода, низшего алкила, низшей алкоксигруппы или галогена. Наиболее предпочтительным низшим алкилом является метил, наиболее предпочтительной низшей алкоксигруппой является метоксигруппа и наиболее предпочтительные галогены выбирают из фтора, хлора и брома.
В одном предпочтительном варианте R2, R3, R4 и R5 обозначают водород и R6 обозначает низший алкил, низшую алкоксигруппу или галоген, более предпочтительно метил, метоксигруппу или хлор.
В другом предпочтительном варианте R2, R3, R5 и R6 обозначают водород и R4 обозначает низший алкил или галоген, более предпочтительно метил, фтор, хлор или бром.
В другом предпочтительном варианте R2, R4 и R5 обозначают водород, а R3 и R6 каждый независимо обозначают низший алкил или галоген, более предпочтительно метил, фтор или хлор.
Еще в одном предпочтительном варианте R3, R4 и R5 обозначают водород, а R2 и R6 каждый независимо обозначают низший алкил или галоген, более предпочтительно метил или хлор.
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) для применения в терапии, где R1 обозначает
Figure 00000003
,
где R7 обозначает низший алкил.
Предпочтительным низшим алкильным радикалом R7 являются метил и этил, при этом особенно предпочтительным является метил.
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) для применения в терапии, где R1 обозначает
Figure 00000006
,
где R8 обозначает низший алкил.
Предпочтительным низшим алкильным радикалом R8 является метил.
В другом варианте настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) для применения в терапии, где R1 обозначает
Figure 00000005
,
где Х обозначает >С=O или >SO2;
R9 и R11 обозначают водород или вместе образуют двойную связь;
R10 и R12 независимо выбирают из водорода или низшего алкила и
m обозначает 1 или 2.
В одном предпочтительном варианте Х обозначает >SO2, R9, R10, R11 и R12 обозначают водород и m обозначает 2.
В другом предпочтительном варианте Х обозначает >С=O, R9 и R11 вместе образуют двойную связь, R10 и R12 обозначают водород и m обозначает 2.
В другом предпочтительном варианте Х обозначает >С=O, R9 и R11 обозначают водород или вместе образуют двойную связь, R10 обозначает низший алкил, предпочтительно метил, R12 обозначает водород и m обозначает 1 или 2, более предпочтительно m обозначает 1.
Предпочтительным соединением формулы 1 для применения в терапии является такое соединение, где n обозначает 1.
Соединения формулы I, где n обозначает 2, также являются предпочтительными для применения в терапии.
Предпочтительными соединениями общей формулы I для использования в терапии являются соединения, выбранные из группы, включающей:
транс-2-м-толилциклогексиламин,
цис-2-м-толилциклогексиламин,
транс-2-о-толилциклогексиламин,
цис-2-о-толилциклогексиламин,
транс-2-(2-метоксифенил)циклогексиламин,
транс-2-(2,5-дихлорфенил)циклогексиламин,
цис-2-(2,5-дихлорфенил)циклогексиламин,
транс-2-(2,4-диметилфенил)циклогексиламин,
цис-2-(3-бромфенил)циклогексиламин,
транс-2-(3-бромфенил)циклогексиламин,
транс-2-(2-фтор-5-метилфенил)циклогексиламин,
цис-2-(5-метилтиофен-2-ил)циклогексиламин,
транс-2-(5-метилтиофен-2-ил)циклогексиламин,
цис-2-(2,4-дихлорфенил)циклогексиламин,
транс-2-(2,4-дихлорфенил)циклогексиламин,
цис-2-(3-фторфенил)циклогексиламин,
транс-2-(2-хлорфенил)циклогексиламин,
транс-2-(2,5-диметилфенил)циклогексиламин,
(цис/транс)-2-(2-фторфенил)циклогексиламин,
транс-2-(2-фторфенил)циклогексиламин,
цис-2-(3-хлорфенил)циклогексиламин,
транс-2-(3-хлорфенил)циклогексиламин,
цис-2-(2,5-дихлорфенил)циклогептиламин,
транс-2-(2,5-дихлорфенил)циклогептиламин,
цис-2-(2,5-дихлорфенил)циклопентиламин,
транс-2-(3-метилпиррол-1-ил)циклогексиламин,
транс-2-(3-этилпиррол-1-ил)циклогексиламин,
транс-2-(1,1-диоксо[1,2]тиазинан-2-ил)циклогексиламин,
транс-1-(2-аминоциклогексил)-5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он,
транс-1-(2-аминоциклогексил)-4-метил-1,5-дигидропиррол-2-он,
транс-1-(2-аминоциклогексил)-4-метил-5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он,
транс-1-(2-аминоциклогексил)пиперидин-2-он,
транс-1-(2-аминоциклогексил)-4-метилпирролидин-2-он и
их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы I имеют два или более асимметрических атома и могут существовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей диастереоизомеров, рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов. Изобретение включает все эти формы.
В предпочтительном варианте R1 и аминогруппа в 1-положении циклоалкиламина находятся в транс-конфигурации, например
Figure 00000007
или
Figure 00000008
В предпочтительном варианте R1 и аминогруппа в 1-положении циклоалкиламина находятся в цис-конфигурации, например
Figure 00000009
Следует отметить, что соединения общей формулы (I) по этому изобретению могут быть дериватиризованы по функциональным группам с получением производных, которые способны превращаться снова в исходные соединения в условиях in vivo.
Настоящее изобретение относится также к соединениям формулы (I)
Figure 00000001
где R1 выбирают из
Figure 00000010
где R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбирают из водорода, низшего алкила, галогенированного низшего алкила или галогена при условии, что R2, R3, R4, R5 и R6 не все являются водородами;
R7 обозначает низший алкил;
R8 обозначает низший алкил;
Х обозначает >С=O или >SO2;
R9 и R11 обозначают водород или вместе образуют двойную связь;
R10 и R12 независимо выбирают из водорода или низшего алкила;
m обозначает 1 или 2;
n обозначает 0,1 или 2;
и их фармацевтически приемлемым солям,
с дополнительным условием, исключающим следующие соединения:
2-(м-толил)циклогексиламин, 2-(п-толил)циклогексиламин, 2-(о-толил)циклогексиламин, 2-(2-хлорфенил)циклогексиламин, 2-(3-хлорфенил)циклогексиламин, 2-(4-хлорфенил)циклогексиламин, 2-(2-бромфенил)циклогексиламин, 2-(о-толил)циклопентиламин, 2-(p-толил)циклопентиламин, 2-(4-хлорфенил)циклопентиламин, 2-(3,5- дифторфенил)циклопентиламин, 2-(3-фторфенил)циклопентиламин, 2-(4-фторфенил)циклопентиламин, 2-(4-бромфенил)циклопентиламин и 2-(4-трет-бутиламин)циклопентиламин.
2-(м-Толил)циклогексиламин и 2-(п-толил)циклогексиламин описаны в качестве интермедиатов для синтеза производных фенантридина в J. Chem. Soc. 1956, 4280-4283. Синтез всех изомерных форм 2-(о-толил)циклогексиламина, 2-(п-толил)циклогексиламина, 2-(2-хлорфенил)циклогексиламина, 2-(3-хлорфенил)циклогексиламина и 2-(4-хлорфенил)циклогексиламина для изучения их спектров протонного магнитного резонанса описаны в J. Org. Chem. 1962, 27, 3006-3010. В J. Org. Chem. 1971, 36, 3046-3048, описаны синтезы всех изомеров 2-(2-бромфенил)циклогексиламина и их ЯМР спектры.
2-(о-Толил)циклопентиламин известен из WO 2004/016601 в качестве реагента для получения аминогидроксиалкилбензотиазолонов, используемых в качестве агонистов β3 адренорецептора. 2-(p-Толил)циклопентиламин, 2-(4-хлорфенил)циклопентиламин, 2-(3,5-дифторфенил)циклопентиламин, 2-(3-фторфенил)циклопентиламин, 2-(4-фторфенил)циклопентиламин, 2-(4-бромфенил)циклопентиламин и 2-(4-трет-бутилфенил)циклопентиламин раскрыты в WO 2001/042203 в качестве интермедиатов для синтеза N-(фенилциклопентил)сульфонамидов с активностью, потенцирующей функцию рецептора глутамата.
Предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, в которых R1 обозначает
Figure 00000002
,
где R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбирают из водорода, низшего алкила, галогенированного низшего алкила, низшей алкоксигруппы или галогена при условии, что R2, R3, R4, R5 и R6 не все являются водородом.
R2 предпочтительно представляет собой водород, низший алкил или галоген, более предпочтительно водород, метил или хлор.
R3, R4, R5 и R6 предпочтительно выбирают из водорода, низшего алкила, низшей алкоксигруппы или галогена. Наиболее предпочтительным низшим алкилом является метил, наиболее предпочтительной низшей алкильной группой является метоксигруппа и наиболее предпочтительные галогены выбирают из фтора, хлора и брома.
В одном предпочтительном варианте R2, R3, R4 и R5 обозначают водород и R6 обозначает низший алкил, низшую алкоксигруппу или галоген, более предпочтительно метил, метоксигруппу или хлор.
В другом предпочтительном варианте R2, R3, R5 и R6 обозначают водород и R4 обозначает низший алкил или галоген, более предпочтительно метил, фтор, хлор или бром.
В другом предпочтительном варианте R2, R4 и R5 обозначают водород и R3 и R6 каждый независимо обозначают низший алкил или галоген, более предпочтительно метил, фтор или хлор.
В еще одном другом предпочтительном варианте R3, R4 и R5 обозначают водород и R2 и R6 каждый независимо обозначают низший алкил или галоген, более предпочтительно метил или хлор.
Кроме того, предпочтительными соединениями формулы I по настоящему изобретению являются такие соединения, в которых R1 обозначает
Figure 00000011
,
где R7 обозначает низший алкил.
Предпочтительными низшими алкильными радикалами R являются метил и этил, при этом особенно предпочтительным является метил.
В другом варианте настоящего изобретения, предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, в которых R1 обозначает
Figure 00000006
,
где R8 обозначает низший алкил.
Предпочтительным низшим алкильным радикалом R8 является метил.
Также предпочтительными соединениями формулы I по настоящему изобретению являются соединения, где R1 обозначает
Figure 00000005
где Х обозначает >С=O или >SO2;
R9 и R11 обозначают водород или вместе образуют двойную связь;
R10 и R12 независимо выбирают из водорода или низшего алкила и
m обозначает 1 или 2.
В одном предпочтительном варианте Х обозначает >SO2, R9, R10, R11 и R12 обозначают водород и m обозначает 2.
В другом предпочтительном варианте X обозначает >C=O, R9 и R11 вместе образуют двойную связь, R10 и R12 обозначают водород и m обозначает 2.
В другом предпочтительном варианте Х обозначает >С=O, R9 и R11 обозначают водород или вместе образуют двойную связь, R10 обозначает низший алкил, предпочтительно метил, и m обозначает 1 или 2, более предпочтительно 1. Предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, в которых n обозначает 1.
Особенно предпочтительные соединения общей формулы I выбирают из группы, включающей:
транс-2-(2-метоксифенил)циклогексиламин,
транс-2-(2,5-дихлорфенил)циклогексиламин,
цис-2-(2,5-дихлорфенил)циклогексиламин,
транс-2-(2,4-диметилфенил)циклогексиламин,
цис-2-(3-бромфенил)циклогексиламин,
транс-2-(3-бромфенил)циклогексиламин,
транс-2-(2-фтор-5-метилфенил)циклогексиламин,
цис-2-(5-метилтиофен-2-ил)циклогексиламин,
транс-2-(5-метилтиофен-2-ил)циклогексиламин,
цис-2-(2,4-дихлорфенил)циклогексиламин,
транс-2-(2,4-дихлорфенил)циклогексиламин,
цис-2-(3-фторфенил)циклогексиламин,
транс-2-(2-хлорфенил)циклогексиламин,
транс-2-(2,5-диметилфенил)циклогексиламин,
(цис/транс)-2-(2-фторфенил)циклогексиламин,
транс-2-(2-фторфенил)циклогексиламин,
цис-2-(2,5-дихлорфенил)циклогептиламин,
транс-2-(2,5-дихлорфенил)циклогептиламин,
цис-2-(2,5-дихлорфенил)циклопентиламин,
транс-2-(3-метилпиррол-1-ил)циклогексиламин,
транс-2-(3-этил-пиррол-1-ил)циклогексиламин,
транс-2-(1,1-диоксо[1,2]тиазинан-2-ил)циклогексиламин,
транс-1-(2-аминоциклогексил)-5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он,
транс-1-(2-аминоциклогексил)-4-метил-1,5-дигидропиррол-2-он,
транс-1-(2-аминоциклогексил)-4-метил-5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он
транс-1-(2-аминоциклогексил)пиперидин-2-он,
транс-1-(2-аминоциклогексил)-4-метилпирролидин-2-он и
их фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений формулы I.
В общем, соединения формулы I могут быть получены либо
а) посредством восстановительного аминирования кетона формулы II
Figure 00000012
где R1 и n определены выше, или
б) посредством снятия защиты в сложном эфире формулы III
Figure 00000013
где R1 и n определены выше, и Rp обозначает амино-защитную группу.
Rp обозначает соответствующую группу, защищающую аминогруппу, такую как бензилоксикарбонил (Z или Cbz), аллилоксикарбонил (Алок), 9-флюоренилметоксикарбонил (Фмок), предпочтительно трет-бутоксикарбонил (Бок).
Соединения формулы (I) могут быть получены методами, приведенными ниже, методами, приведенными в примерах, или аналогичными методами. Соответствующие реакционные условия для отдельных реакционных стадий известны специалистам в области техники. Исходные вещества либо коммерчески доступны, либо могут быть получены методами, аналогичными методам, приведенным ниже, либо методами, приведенными в примерах, или методами, известными из уровня техники.
Получение соединений по настоящему изобретению проиллюстрировано на схемах, приведенных ниже.
Соединения общей формулы Iа, где R1 соединен с циклоалкановым кольцом через атом углерода, получают из кетона II методами, известными из уровня техники, такими как восстановительное аминирование с предпочтительным использованием ацетата аммония и цианборгидрида натрия (схема 1).
Схема 1
Figure 00000014
Кетоны общей формулы II могут быть получены из соответствующего спирта путем окисления с использованием методов, известных из уровня техники, предпочтительно с использованием реагента Мартина (Dess Martin Reagent). Сам спирт может быть получен из соответствующего эпоксида с помощью методов, известных из уровня техники, предпочтительно с использованием металлоорганического реагента, такого как соответствующий литийорганический реагент или соответствующий реагент Гриньяра.
Соединения общей формулы Iб, в которых R1 связан с циклоалкановым кольцом через атом азота, могут быть синтезированы из сложного эфира карбаминовой кислоты III методами, известными из уровня техники. Когда Rp является трет-бутоксикарбонилом, реакцию предпочтительно проводят в присутствии хлористого водорода в диоксане или с трифторуксусной кислотой в дихлорметане. Сложный эфир карбаминовой кислоты III может быть получен из сложного эфира карбоновой кислоты IV посредством гидролиза и последующей перегруппировки Курциуса с использованием методов, известных из уровня техники (схема 2).
Схема 2
Figure 00000015
(Ra соответствует метилу или этилу; Rp соответствует группе, защищающей аминогруппу, такой как бензилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, предпочтительно трет-бутоксикарбонил).
Синтез лактамовых или сультамовых производных Iв осуществляют исходя из циклоалкиламина V, как показано на приведенной ниже схеме 3. Соединение V вводят в реакцию с хлорангидридом уксусной кислоты или сульфонилхлоридом VII в присутствии основания (например, триэтиламина), получая амид или сульфониламид V. Затем циклизация соединения V с использованием основания, например гидрида натрия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, необязательно в присутствии йодида натрия, приводит к Iв. Сложный эфир карбаминовой кислоты может быть превращен в свободный амин, как показано на схеме 2.
Схема 3
Figure 00000016
(Rp соответствует группе, защищающей аминогруппу, такой как бензилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, предпочтительно трет-бутоксикарбонил; Hal обозначает галоген, предпочтительно хлор).
Ненасыщенные лактамы формулы Iв, где R9 и R10 образуют двойную связь, а Х обозначает >С=O, могут быть синтезированы из циклоалкиламина VI согласно схеме 4. Таким образом, алкилирование соединения VI с помощью алкенилгалогенида IX (в присутствии основания, например триэтиламина), с последующим ацилированием (в присутствии основания, например триэтиламина) с ацилгалоидом Х приводит к амиду VIII. Соединение VIII может быть введено в реакцию обмена с замыканием цикла (Асc. Chem. Res. 2001, 34, 18) с использованием рутениевого катализатора, например дихлорида бис(трициклогексилфосфин)бензилиденрутения(IV), и необязательно кислоты Льюиса, например тетраизопропил-ортотитаната, с получением соединения Iг. Сложный эфир карбаминовой кислоты может быть превращен в свободный амин, как показано на схеме 2.
Схема 4
Figure 00000017
(Rp соответствует группе, защищающей аминогруппу, такой как бензилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, предпочтительно трет-бутоксикарбонил; Hal обозначает галоген, предпочтительно хлор).
Изобретение относится далее к соединениям формулы (I) по определению выше, получаемым в соответствии со способом по определению выше.
Как описано выше, соединения формулы I по настоящему изобретению могут применяться в качестве медицинских препаратов для лечения и/или профилактики болезней, ассоциированных с DPP-IV, таких как диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, и/или пониженная толерантность к глюкозе, воспалительные заболевания кишечника, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром, β-клеточная защита, предпочтительно инсулиннезависимый сахарный диабет, и/или пониженная толерантность к глюкозе. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве диуретических агентов или для лечения и/или профилактики гипертензии.
Изобретение поэтому относится также к фармацевтическим композициям, включающим соединения формулы I
Figure 00000001
где R1 выбирают из
Figure 00000018
R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбирают из водорода, низшего алкила, галогенированного низшего алкила, низшей алкоксигруппы или галогена при условии, что R2, R3, R4, R5 и R6 не все представляют собой водород;
R7 обозначает низший алкил;
R8 обозначает низший алкил;
X обозначает >С=O или >SO2;
R9 и R11 обозначают водород или вместе образуют двойную связь;
R10 и R12 независимо выбирают из водорода или низшего алкила;
m обозначает 1 или 2;
n обозначает 0, 1 или 2;
их фармацевтически приемлемым солям
и фармацевтически приемлемым носителям и/или адъювантам.
Кроме того, изобретение относится к соединениям по определению выше для применения в качестве терапевтически активных субстанций для лечения и/или профилактики болезней, связанных с DPP-IV, таких как диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, пониженная толерантность к глюкозе, воспалительные заболевания кишечника, неспецифический язвенный колит (Colitis Ulcerosa), болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром или β-клеточная защита, предпочтительно для применения в качестве терапевтически активных субстанций для лечения и/или профилактики инсулиннезависимого сахарного диабета и/или пониженной толерантности к глюкозе. Кроме того, изобретение относится к соединениям по определению выше для применения в качестве диуретических агентов или для применения в качестве терапевтически активных субстанций для лечения и/или профилактики гипертензии.
В другом варианте изобретение относится к способу лечения и/или профилактики болезней, связанных с DPP-IV, таких как диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, пониженная толерантность к глюкозе, воспалительное заболевание кишечника, неспецифический язвенный колит (Colitis Ulcerosa), болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром или β-клеточная защита, предпочтительно для лечения и/или профилактики инсулиннезависимого сахарного диабета и/или пониженной толерантности к глюкозе, включающему введение соединения по определению выше человеку или животному. Кроме того, изобретение относится к способу лечения и/или профилактики по определению выше болезни, являющейся гипертензией, или болезни, где диуретический агент оказывает положительный эффект.
Изобретение относится далее к применению соединений по определению выше для лечения и/или профилактики болезней, ассоциированных с DPP-IV, таких как диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, пониженная толерантность к глюкозе, воспалительное заболевание кишечника, неспецифический язвенный колит (Colitis Ulcerosa), болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром или β-клеточная защита, предпочтительно для лечения и/или профилактики инсулиннезависимого сахарного диабета и/или пониженной толерантности к глюкозе. Кроме того, изобретение относится к применению по определению выше при болезни, являющейся гипертензией, или применению в качестве диуретического агента.
Кроме того, изобретение относится к применению соединений по определению выше для получения лекарственных средств для лечения и/или профилактики болезней, ассоциированных с DPP-IV, таких как диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, пониженная толерантность к глюкозе, воспалительное заболевание кишечника, неспецифический язвенный колит (Colitis Ulcerosa), болезнь Крона, ожирение и/или метаболический синдром или β-клеточная защита, предпочтительно для лечения и/или профилактики инсулиннезависимого сахарного диабета и/или пониженной толерантности к глюкозе. Такие лекарственные препараты включают соединение по определению выше. Кроме того, изобретение относится к применению по определению выше при болезни, являющейся гипертензией, или применению для получения диуретических агентов.
В контексте со способами и применением по определению выше предпочтительными являются следующие болезни: диабет, в частности инсулиннезависимый сахарный диабет, пониженная толерантность к глюкозе, ожирение и/или метаболический синдром или β-клеточная защита, предпочтительно инсулиннезависимый сахарный диабет и/или пониженная толерантность к глюкозе.
Для определения активности соединений формулы 1 были проведены следующие тесты.
Активность DPP-IV ингибиторов протестирована на натуральном человеческом DPP-IV, выделенном из пула человеческой плазмы, или с рекомбинантным человеческим DPP-IV. Человеческая цитратная плазма от различных доноров собирается, фильтруется через мембрану толщиной 0,2 микрона в стерильных условиях, и аликвоты в 1 мл замораживают и хранят до использования при температуре -120°С. В качестве источника фермента используют в калориметрическом DPP-IV анализе от 5 до 10 мкл человеческой плазмы, а в флюорометрическом анализе используют 1,0 мкл человеческой плазмы с общим анализируемым объемом 100 мкл. Последовательность аминокислот цДНК человеческого DPP-IV от 31-766, подвергнутая рестрикции на N-терминальный и трансмембранный домен, клонируют в Pichia pastoris. Человеческую DPP-IV экспрессируют и выделяют из культуральной среды с использованием стандартной колоночной хроматографии, включающей вытеснительную, анионную и катионную хроматографию. Чистота полученного на Coomassie blue SDS-PAGE конечного фермента составляет >95%. В колориметрическом DPP-IV анализе используют в качестве источника фермента 20 нг rec.-h DPP-IV, а в флюорометрическом анализе 2 нг rec.-h DPP-IV с общим анализируемым объемом 100 мкл.
В флюорометрическом анализе Ala-Рrо-7-амидо-4-трифторметилкумарин (Calbiochem No 125510) используется в качестве субстрата. 20 мМ исходного раствора в 10% ДМФ/Н2О хранят при температуре -20°С до использования. При IC50 определениях используют конечную концентрацию субстрата 50 мкМ. В анализах по определению кинетических параметров, таких как Km, Vmax, Ki, концентрацию субстрата варьируют от 10 мкМ до 500 мкМ.
В колориметрическом анализе в качестве субстрата используют H-Ala-Pro-pNA.HCl (Bachem L-1115). 10 мМ исходного раствора в 10% МеОН/H2O хранят при температуре -20°С до использования. При IC50 определениях используют конечную концентрацию субстрата 200 мкМ. В анализах по определению кинетических параметров, таких как Km, Vmax, Кi, концентрацию субстрата варьируют от 100 мкМ до 2000 мкМ.
Флюоресценцию детектируют на Perkin Elmer люминесцентном спектрометре LS 50В при длине волны возбуждения 400 нм и эмиссионной длине волны 505 нм непрерывно каждые 15 сек в течение от 10 до 30 мин. Константа скорости возбуждения вычисляется с помощью метода линейной регрессии.
Абсорбция pNA, высвобождаемого из колориметрического субстрата, детектируется на Packard SpectraCount при 405 нм непрерывно каждые 2 мин в течение от 30 до 120 мин. Константа скорости возбуждения вычисляется с помощью метода линейной регрессии.
Анализ DPP-IV активности осуществляют в 96-ячеистых планшетах при температуре 37°С с общим анализируемым объемом 100 мкл. Буфер для анализа состоит из 50 мМ Tris/HCl, pH 7,8, содержащей 0,1 мг/мл БСА и 100 мМ NaCl. Тестируемые соединения растворяют в 100% ДМСО, разбавляя до необходимой концентрации в 10% ДМСО/H2O. Конечная концентрация ДМСО при анализе составляет 1% (об./об.). При этой концентрации инактивация фермента ДМСО составляет <5%. Соединения берутся с предварительным инкубированием с ферментом (10 мин при 37°С) и без него. Ферментные реакции начинаются с применением субстрата с последующим немедленным смешением.
IC50 значения тестируемых соединений вычисляют с помощью метода нелинейной регрессии DPP-IV ингибирования по крайней мере при 5 различных концентрациях соединения. Кинетические параметры ферментной реакции вычисляют по крайней мере при 5 различных концентрациях субстратов и по крайней мере при 5 различных концентрациях тестируемого соединения.
Соединения по настоящему изобретению обладают IC50 величинами от 0,1 мкМ до 50 мкМ, более предпочтительно от 0,1 мкМ до 1 мкМ, как представлено в следующей таблице:
Пример IC50 [мкМ]
7 0,13
18 0,16
24 0,72
30 0,73
Соединения формулы I и/или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических препаратов для энтерального, парентерального или топического введения. Они могут быть введены перорально, например в форме таблеток, таблеток в оболочке, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например в форме суппозиториев, парентерально, например в форме инъекционных растворов или инфузионных растворов, или топически, например в форме мазей, кремов или масел. Предпочтительным является оральное введение.
Приготовление фармацевтических препаратов осуществляют методом, известным любому специалисту в данной области техники, включающим внесение описанных соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей необязательно в комбинации с другими фармацевтичеки ценными субстанциями в фармацевтически принятые вносимые формы вместе с подходящими нетоксичными инертными терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, если желательно, обычными фармацевтическими адъювантами.
Подходящими носителями могут служить не только неорганические материалы, но также и органические носители. Так, например, лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли могут быть использованы в качестве носителей при изготовлении таблеток, таблеток в оболочке, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул служат, например, растительные масла, воски, жиры и полутвердые и жидкие полиолы (однако вне зависимости от природы активного ингредиента в случае твердых желатиновых капсул никакие носители могут не потребоваться). Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и им подобные. Подходящими носителями для инъекционных растворов, являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Подходящими носителями для суппозиториев, являются, например, натуральные или гидрированные масла, воски, жиры и полутвердые или жидкие полиолы. Подходящими носителями для топических препаратов, являются, например, глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрированные масла, жидкие воски, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стеролы, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы.
Обычные стабилизаторы, консерванты, смачивающие и эмульсионные агенты, агенты, улучшающие консистенцию, вкусовые агенты, соли для варьирования осмотического давления, буферные субстанции, растворители, красители и маскирующие агенты и антиоксиданты рассматриваются в качестве фармацевтических адъювантов.
Дозирование соединения формулы (I) может варьироваться в широких пределах в зависимости от контролируемой болезни, возраста и индивидуального состояния пациента и способа введения и должно соответствовать, конечно, индивидуальным требованиям в каждом отдельном случае. Для взрослого пациента суточная доза составляет приблизительно от 1 мг до 1000 мг, в частности приблизительно от 1 мг до 100 мг. В зависимости от тяжести заболевания и определенного фармакокинетического профиля соединение может быть введено в виде одной или нескольких дневных единичных доз, например от 1 до 3 единичных доз.
Фармацевтические препараты обычно содержат приблизительно 0,1-500 мг, предпочтительно 1-100 мг, соединения формулы (I).
Следующие примеры более детально иллюстрируют настоящее изобретение. Они, однако, ни в коей мере не лимитируют его объема.
Примеры
Пример 1 и 2: транс-2-м-толилциклогексиламин и цис-2-м-толилциклогексиламин
К раствору 1-бром-3-метил-бензола в ТГФ при -78°С по каплям добавляют раствор н-BuLi (1,6 М в ТГФ, 12,4 мл) и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин. После этого 7-оксабицикло[4.1.0]гептан (3,4 г) медленно добавляют к реакционной смеси, а затем добавляют бортрифторэферат (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение дополнительных 2 ч, после чего оставляют нагреваться до комнатной температуры, а затем обрабатывают раствором хлористого аммония (25 мл), фазы разделяют и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают затем водой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, получая 2,9 г (цис/транс) 2-о-толилциклогексанола.
МС (ЭИ) 190,1 (М+).
К (цис/транс) 2-о-толилциклогексанолу (1 г) в дихлорметане (30 мл) добавляют реактив Dess-Martin periodinane (фирма Aldrich 27,462-3) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего добавляют диэтиловый эфир. Объем растворителя уменьшают в вакууме до приблизительно одной четверти от начального объема. Добавляют еще 87 мл диэтилового эфира и раствор промывают 10%-ным раствором тиосульфата натрия (87 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (87 мл), рассолом (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу затем высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии, получая 0,54 г 2-о-толилциклогексанона.
МС (ЭИ) 188,2 (М+).
К 2-о-толилциклогексанону (0,22 г) в метаноле (30 мл) добавляют ацетат аммония (0,90 г) и оставляют реакцию при перемешивании при комнатной температуре в течение 16 ч. После этого добавляют в реакционную смесь цианборгидрид натрия (91 мг) и перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь обрабатывают затем насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагируют этилацетатом (дважды по 50 мл). Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме и очищают с помощью колоночной хроматографии, получая цис 2-м-толилциклогексиламин (35 мг) МС (ISP) 190,3 (М+Н)+ и транс 2-м-толилциклогексиламин МС (ISP) 190,3 (М+Н)+. Соединения следующих примеров получены аналогично примерам 1 и 2:
Пример Систематическое название Исходное соединение ММ MM (найден.) (МН+)
3 транс-2-о-толилциклогексиламин 1-бром-2-метилбензол 189,3 190,2
4 цис-2-о-толилциклогексиламин 1-бром-2-метилбензол 189,3 190,2
5 транс-2-(2-метоксифенил)циклогексиламин 1-бром-2-метоксибензол 205,3 206,1
6 транс-2-(2,5-дихлорфенил)циклогексиламин 2-бром-1,4-дихлорбензол 244,2 244,2
7 цис-2-(2,5-дихлорфенил)циклогексиламин 2-бром-1,4-дихлорбензол 244,2 244,2
8 транс-2-(2,4-диметилфенил)циклогексиламин 1-бром-2,4-диметилбензол 203,3 204,1
9 цис-2-(3-бромфенил)циклогексиламин 1,3-дибромбензол 254,2 254,0
10 транс-2-(3-бромфенил)циклогексиламин 1,3-дибромбензол 254,2 254,0
11 транс-2-(2-фтор-5-метилфенил)циклогексиламин 2-бром-1-фтор-4-метилбензол 207,3 244,2
12 цис-2-(5-метилтиофен-2-ил)циклогексиламин 2-бром-5-метилтиофен 195,3 196,2
13 транс-2-(5-метилтиофен-2-ил)циклогексиламин 2-бром-5-метилтиофен 195,3 196,1
14 цис-2-(2,4-дихлорфенил)циклогексиламин 1-бром-2,4-дихлорбензол 244,2 244,2
15 транс-2-(2,4-дихлорфенил)циклогексиламин 1-бром-2,4-дихлорбензол 244,2 244,2
16 цис-2-(3-фторфенил)циклогексиламин 1-бром-3-фторбензол 193,3 194,2
17 транс-2-(2-хлорфенил)циклогексиламин 1-хлор-2-йодбензол 209,7 210,2
18 транс-2-(2,5-диметилфенил)циклогексиламин 2-бром-1,4-диметилбензол 203,3 204,3
19 (цис/транс)-2-(2-фторфенил)циклогексиламин 1-бром-2-фторбензол 193,3 194,3
20 транс-2-(2-фторфенил)циклогексиламин 1-бром-2-фторбензол 193,3 194,2
21 цис-2-(3-хлорфенил)циклогексиламин 1-бром-3-хлорбензол 209,7 210,2
22 транс-2-(3-хлорфенил)циклогексилламин 1-бром-3-хлорбензол 209,7 210,2
23 цис-2-(2,5-дихлорфенил)циклогептиламин 2-бром-1,4-дихлорбензол и 8-окса-6ицикло[5.1.0]октан 258,2 258,1
24 транс-2-(2,5-дихлорфенил)циклогептиламин 2-бром-1,4-дихлорбензол и 8-окса-бицикло[5.1.0]октан 258,2 258,1
25 цис-2-(2,5-дихлорфенил)циклопентиламин 2-бром-1,4-дихлорбензол и 6-окса-бицикло[3.1.0]гексан 230,1 230,1
Пример 26: транс-2-(3-метилпиррол-1-ил)циклогексиламин
а) трет-Бутиловый эфир транс-[2-(3-формилпиррол-1-ил) циклогексил] карбаминовой кислоты
Раствор трет-бутилового эфира транс-(2-аминоциклогексил) карбаминовой кислоты (Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9607; 400 мг, 1,87 ммоля) и 2,5-диметокси-3- тетрагидрофуранкарбоксальдегида (365 мг, 2,05 ммоля) в пиридине (0,5 мл) и уксусной кислоты (0,82 мл) нагревают при 100°С в течение 4,5 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяют между этилацетатом и 10%-ным раствором лимонной кислоты. Органический слой промывают рассолом, высушивают (MgSO4), и выпаривают. Хроматография (силикагель, градиент гептан-этилацетат) дает названное в заголовке соединение (выход 334 мг, 61%) в виде светлого твердого вещества, МС (ISP) 293,3 (М+Н)+.
б) транс-2-(3-Метилпиррол-1-ил)циклогексиламин
Триэтилсилан (368 мг, 3,16 ммолей) добавляют при 0°С к раствору трет-бутилового эфира транс-[2-(3-формилпиррол-1-ил)циклогексил]карбаминовой кислоты (330 мг, 1,13 ммоля) в трифторуксусной кислоте (5,1 мл). Через 90 мин реакционную смесь выпаривают и распределяют между этилацетатом и 2-молярным водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают рассолом, высушивают (MgSO4) и выпаривают. Хроматография (силикагель, CH2Cl2/MeOH/NH4OH в соотношении 90:10:0,25) дает названное в заголовке соединение (выход 163 мг, 81%) в виде желтого масла.
MC(ISP) 179,1 (М+Н)+.
Пример 27: транс-2-(3-этилпиррол-1-ил)циклогексиламин
а) трет-Бутиловый эфир транс-[2-(3-этилпиррол-1ил)циклогексил]карбаминовой кислоты
Раствор метилмагнийхлорида (3-молярный в ТГФ, 0,23 мл, 0,68 ммоля) добавляют при -78°С к раствору трет-бутилового эфира транс-[2-(3-формилпиррол-1-ил)циклогексил]карбаминовой кислоты (пример 26а, 100 мг, 0,34 ммоля) в тетрагидрофуране (2 мл), затем через 3,5 ч реакцию останавливают добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония и экстрагируют реакционную смесь дихлорметаном. Органический слой промывают рассолом, высушивают (MgSO4) и выпаривают. Полученный сырой продукт (103 мг) растворяют в дихлорметане (2 мл) и обрабатывают триэтилсиланом (58 мг, 0,50 ммоля) и трифторуксусной кислотой (190 мг, 1,67 ммоля). Реакционную смесь оставляют нагреваться до 0°С в течение 3 ч, а затем выпаривают и хроматографируют остаток (силикагель, градиент гептан-этилацетат), получая названное в заголовке соединение (выход 27 мг, 28%) в виде желтого твердого вещества. МС (ISP) 293,2 (М+Н)+.
б) транс-2-(3-Этилпиррол-1-ил)циклогексиламин
Раствор трет-бутилового эфира транс-[2-(3-этилпиррол-1-ил)циклогексил] карбаминовой кислоты (24 мг, 82 мкмоль) в растворе хлористоводородной кислоты (4-молярный в 1,4-диоксане) перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре, а затем выпаривают. Остаток переносят в раствор CH2Cl2/MeOH/NH4OH в соотношении 90:10:0,25 и концентрируют раствор в вакууме. Хроматография (силикагель, CH2Cl2/MeOH/NH4OH в соотношении 90:10:0,25) дает названное в заголовке соединение (выход 5 мг, 32%) в виде слегка желтого твердого вещества, МС (ISP) 193,4 (М+Н)+.
Пример 28: транс-2-(1,1-диоксо[1,2]тиазинан-2-ил)циклогексиламин
а) трет-Бутиловый эфир транс-[2-(4-хлорбутан-1-сульфониламино)циклогексил]карбаминовой кислоты
4-Хлорбутансульфонилхлорид (178 мг, 0,93 ммоля) добавляют при 0°С к раствору трет-бутилового эфира транс-(2-аминоциклогексил) карбаминовой кислоты (200 мг, 0,93 ммоля) и триэтиламина (94 мг, 0,93 ммоля) в дихлорметане (2 мл) и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч, а затем распределяют между дихлорметаном и 10%-ным водным раствором лимонной кислоты. Органический слой промывают 1-молярным водным раствором карбоната натрия и рассолом, высушивают (MgSO4) и выпаривают. Хроматография (силикагель, градиент гептан-этилацетат) дает названное в заголовке соединение (выход 130 мг, 38%) в виде светлого твердого соединения, МС(ISP) 367,2(M-H)-.
б) транс-2-(1.1-Диоксо[1,21]тиазинан-2-ил)циклогексиламин
Гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 15 мг, 0,38 ммоля) добавляют при 0°С к раствору трет-бутилового эфира транс-[2-(4-хлорбутан-1-сульфониламино)циклогексил]карбаминовой кислоты (125 мг, 0,34 ммоля) и йодида натрия (51 мг, 0,34 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем добавляют еще одну порцию гидрида натрия (15 мг, 0,38 ммоля) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения раствор распределяют между смесью гептан/этилацетат (в соотношении 1:1) и водой. Органический слой промывают рассолом, выпаривают и хроматографируют (силикагель, градиент гептан-этилацетат). Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим методом, представленным в примере 27б, в виде светлого твердого вещества, МС (ISP) 233,1 (М+Н)+.
Пример 29: транс-1-(2-аминоциклогексил)-5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он
а) трет-Бутиловый эфир транс-(2-бут-3-ениламиноциклогексил) карбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим методом, представленном в примере 30а, из трет-бутилового эфира транс-(2-аминоциклогексил)карбаминовой кислоты и 4-бром-1-бутена в виде коричневого твердого вещества, МС (ISP) 269,3 (М+Н)+.
б) трет-Бутиловый эфир транс-[2-(акрилоилбут-3-ениламино)циклогексил]карбаминовой кислоты
Хлорангидрил акриловой кислоты (47 мг, 0,50 ммоля) добавляют при 0°С к раствору трет-бутилового эфира транс-(2-бут-3-ениламиноциклогексил)карбаминовой кислоты (123 мг, 0,46 ммоля) и триэтиламина (51 мг, 0,51 ммоля) в дихлорметане (3 мл) и оставляют реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры в течение 3 ч. После распределения реакционной смеси между дихлорметаном и 10%-ным водным раствором лимонной кислоты органический слой промывают 1-молярным водным раствором карбоната натрия и рассолом, высушивают (MgSO4) и выпаривают. Хроматография (силикагель, градиент гептан-этилацетат) дает названное в заголовке соединение (выход 103 мг, 70%) в виде желтоватого твердого вещества, МС (ISP) 323,3 (М+Н)+.
в) трет-Бутиловый эфир транс-[2-(6-оксо-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)циклогексил]карбаминовой кислоты
Бис(трициклогексилфосфин)бензилиден рутений(IV)дихлорид (13 мг, 16 мкмолей) добавляют к раствору трет-бутилового эфира транс-[2-(акрилоилбут-3-ениламино)циклогексил]карбаминовой кислоты (50 мг, 0,16 ммоля) и тетраизопропилортотитаната (8,8 мг, 31 мкмолей) в дихлорметане (2,5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель затем выпаривают, а остаток хроматографируют (силикагель, градиент гептан-этилацетат), получая названное в заголовке соединение (выход 44 мг, 96%) в виде твердого светлого вещества, МС (ISP) 295,2 (М+Н)+.
г) транс-1-(2-Аминоциклогексил)-5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим методом, представленным в примере 27б, из трет-бутилового эфира транс-[2-(6-оксо-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)циклогексил]карбаминовой кислоты в виде желтоватой жидкости, МС (ISP) 195,3 (М+Н)+.
Пример 30: транс-1-(2-аминоциклогексил)-4-метил-1,5-дигидропиррол-2-он
а) трет-Бутиловый эфир транс-[2-(2-метилаллиламино)циклогексил]карбаминовой кислоты
Металлилбромид (139 мг, 1,03 ммоля) добавляют при 0°С к раствору трет-бутилового эфира транс-(2-аминоциклогексил)кар6аминовой кислоты (200 мг, 25 0,93 ммоля) и триэтиламина (113 мг, 1,12 ммоля) в тетрагидрофуране (4 мл).
Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, затем распределяют между этилацетатом и 1-молярным водным раствором гидроксида натрия. Органический слой промывают рассолом, высушивают (MgSO4) и выпаривают. Хроматография (силикагель, CH2Cl2/MeOH/NH4OH в соотношении 90:10:0,25) дает названное в заголовке соединение (выход 177 мг, 71%) в виде твердого оранжевого вещества, МС (ISP) 269,3 (М+Н)+.
б) трет-Бутиловый эфир транс-{2-[акрилоил(2-метилаллил)амино]циклогексил}карбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим методом, представленным в примере 29б, из трет-бутилового эфира транс-[2-(2-метилаллиламино)циклогексил]карбаминовой кислоты и акрилоилхлорида в виде твердого светлого вещества, МС (ISP) 323,3 (М+Н)+.
в) трет-Бутиловый эфир транс-[2-(4-метил-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-ил)циклогексил]карбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим методом, представленным в примере 31в, из трет-бутилового эфира транс-{2-[акрилоил-(2-метилаллил)амино]циклогексил}карбаминовой кислоты в виде черного твердого вещества, МС (ISP) 295,2 (М+Н)+.
г) транс-1-(2-Аминоциклогексил)-4-метил-1,5-дигидропиррол-2-он
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим методом, представленным в примере 27б, из трет-бутилового эфира транс-[2-(4-метил-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-ил)циклогексил]карбаминовой кислоты в виде твердого желтого вещества, МС (ISP) 195,2 (М+Н+).
Пример 31: транс-1-(2-аминоциклогексил)-4-метил-5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он
а) трет-Бутиловый эфир транс-[2-(3-метилбут-3-ениламино)циклогексил]карбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим методом, представленным в примере 30а, из трет-бутилового эфира транс-(2-аминоциклогексил)карбаминовой кислоты и 4-бром-2-метил-1-бутена (J. Org. Chem. 1997, 62, 1536) в виде твердого коричневого вещества, МС (ISP) 283,3 (М+Н)+.
б) трет-Бутиловый эфир транс-{2-[акрилоил-(3-метилбут-3-енил)амино]циклогексил}карбаминовой кислоты
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим методом, представленным в примере 29б, из трет-бутилового эфира транс-[2-(3-метилбут-3-ениламино)циклогексил]карбаминовой кислоты и акрилоилхлорида в виде светлого твердого вещества, МС (ISP) 337,4 (М+Н)+.
в) трет-Бутиловый эфир транс-[2-(4-метил-6-оксо-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)циклогексил]карбаминовой кислоты
Дихлор(1,3-димезитил-4,5-дигидроимидазол-2-илиден)(фенилметилен)-(трициклогексилфосфин)рутений (54 мг, 63 мкмолей) добавляют к раствору трет-бутилового эфира транс-{2-[акрилоил-(3-метилбут-3-енил)амино]циклогексил}карбаминовой кислоты (212 мг, 0,63 ммоля) и тетраизопропилортотитаната (36 мг, 0,13 ммоля) в хлороформе (11 мл) и нагревают реакционную смесь с обратным холодильником в течение 72 ч. Растворитель затем выпаривают, а остаток хроматографируют (силикагель, градиент гептан-этилацетат), получая названное в заголовке соединение (выход 120 мг, 62%) в виде светлого твердого вещества, МС (ISP) 309,1 (М+Н)+.
г) транс-1-(2-Аминоциклогексил)-4-метил-5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим методом, представленным в примере 27б, из трет-бутилового эфира транс-[2-(4-метил-6-оксо-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)циклогексил]карбаминовой кислоты в виде коричневой жидкости, МС (ISP) 209,2 (М+Н)+.
Пример 32: транс-1-(2-аминоциклогексил)пиперидин-2-он
Названное в заголовке соединение получают в соответствии с общим методом, представленным в примере 28, из трет-бутилового эфира транс-(2-аминоциклогексил)карбаминовой кислоты и хлорангидрида 5-хлорвалериановой кислоты в виде бесцветной жидкости, МС (ISP) 197,2 (М+Н)+.
Пример 33: 1-(2-аминоциклогексил)-4-метилпирролидин-2-он
а) Этиловый эфир цис-2-(4-хлор-3-метилбутиламино)циклогексанкарбоновой кислоты
Получение этил-цис-2-амино-1-циклогексанкарбоксилата
Гидрохлорид этил-цис-2-амино-1-циклогексанкарбоксилата (750 мг) суспендируют в 1-нормальном растворе NaOH (pH 12). Водный слой экстрагируют CH2Cl2, промывают рассолом, высушивают над Na2SO4 и выпаривают, получая сырой этил-цис-2-амино-1-циклогексанкарбоксилат (570 мг).
Сырой этил-цис-2-амино-1-циклогексанкарбоксилат (570 мг) растворяют в дихлорметане (15 мл) в атмосфере аргона и охлаждают до 0°С на ледяной бане, а затем добавляют по каплям триэтиламин (0,51 мл) в течение 10 мин. Смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем обрабатывают по каплям в течение 10 мин 4-хлор-3-метилбутирилхлоридом (568 мг), получая белую суспензию (синтез согласно методике из Chem. Ber., 97, 1964, 2544-2550). Образовавшуюся смесь оставляют до достижения комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин, затем переносят в смесь лед/рассол и водный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают рассолом, высушивают над Na2SO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью ускоренной хроматографии (гептан/этилацетат в соотношении 7:3), получая продукт, представляющий собой смесь (1:1) эпимеров, в виде желтоватого масла (выход 913 мг). МС (ЭПИ): 290,1 (М+Н+).
б) Этиловый эфир транс-2-(4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-циклогексанкарбоновой кислоты
Этиловый эфир цис-2-(4-хлор-3-метилбутириламино)циклогексанкарбоновой кислоты (895 мг) растворяют в абсолютном ДМФ (20 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре, затем добавляют йодид натрия (463 мг) и гидрид натрия (55%-ный) (270 мг), получая белую суспензию. Реакционную смесь перемешивают в течение 2ч при комнатной температуре, а затем переносят в смесь льда с водой, содержащую насыщенный раствор NH4Cl, и экстрагируют водный слой этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают рассолом, высушивают над Na2SO4 и выпаривают. Остаток очищают с помощью ускоренной хроматографии (CH2Cl2/MeOH/NH3 в соотношении 95/5/0,5), получая продукт, представляющий собой смесь (1:1) эпимеров, в виде желтоватой жидкости (выход 402 мг). МС (ЭПИ): 254,1 (М+H+).
в) транс-2-(4-Метил-2-оксопирролидин-1-ил)циклогексанкарбоновая кислота
Этиловый эфир транс-2-(4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)циклогексанкарбоновой кислоты (395 мг) растворяют в абсолютном ТГФ (15 мл) и добавляют 1-нормальный раствор гидроксида лития (5,12 мл). Образовавшуюся смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем добавляют концентрированный раствор HCl (1,80 мл) (pH 2). Смесь выпаривают, а затем разбавляют толуолом и с помощью азеотропной перегонки удаляют воду. Остаток очищают посредством ускоренной хроматографии (AcOEt/MeOH в соотношении 85/15), получая продукт, представляющий собой смесь (1:1) эпимеров, в виде желтоватой пены (выход 435 мг). МС (ЭПИ): 224,3 (М+Н+-).
г) Бензиловый эфир транс-2-(4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбаминовой кислоты
транс-2-(4-Метил-2-оксопирролидин-1-ил)циклогексанкарбоновую кислоту (100 мг), дифенилфосфорилазид (ДФФА) (183 мг), бензиловый спирт (0,686 мл) и триэтиламин (0,062 мл) растворяют в абсолютном толуоле (1,0 мл) и нагревают смесь при 80°С в течение ночи. После этого реакционную смесь сразу выпаривают. Остаток очищают с помощью ускоренной хроматографии (этилацетат/гептан в соотношении 80:20), получая продукт, представляющий собой смесь (1:1) эпимеров, в виде белой пены (выход 42 мг). МС (ЭПИ): 331,2 (М+H+).
д) транс-1-(2-Аминоциклогексил)-4-метилпирролидин-2-он
К раствору бензилового эфира транс-[2-(4-метил-2-оксопирролидин-1-ил)циклогексил]карбаминовой кислоты (34 мг) в абсолютном этаноле (4,0 мл) добавляют 10%-ный Pd на угле (5 мг). Атмосферу водорода создают, чередуя введение и удаление газа. Суспензию энергично перемешивают в течение ночи, затем отфильтровывают катализатор, а фильтрат концентрируют в вакууме.
Остаток очищают с помощью ускоренной хроматографии (CH2Cl2/MeOH/NH3 в соотношении 93:7:0,5), получая продукт, представляющий собой смесь (1:1) эпимеров, в виде бесцветной жидкости (выход 15 мг). МС (ЭПИ): 197,3 (М+Н+). Фармацевтические примеры
Пример А
Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены стандартным методом:
Ингредиенты На таблетку
Сердцевина:  
Соединение формулы (I) 10,0 мг 200,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 23,5 мг 43,5 мг
Водная лактоза 60,0 мг 70,0 мг
Полидон K30 12,5 мг 15,0 мг
Щелочной гликолят крахмала 12,5 мг 17,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг 4,5 мг
(Масса сердцевины) 120,0 мг 350,0 мг
Оболочка:    
Гидроксипропилметилцеллюлоза 3,5 мг 7,0 мг
Полиэтиленгликоль 6000 0,8 мг 1,6 мг
Тальк 1,3 мг 2,6 мг
Оксид железа (желтый) 0,8 мг 1,6 мг
Диоксид титана 0,8 мг 1,6 мг
Активные ингредиенты просеивают, смешивают с микрокристаллической целлюлозой и гранулируют смесь в растворе поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивают с щелочным гликолятом крахмала и стеаратом магния и прессуют, получая сердцевину таблеток массой 120 или 350 мг соответственно. Сердцевину лакируют с помощью водного раствора/суспензии упомянутой выше пленочной оболочки.
Пример Б
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены стандартным методом:
Ингредиенты На капсулу
Соединение формулы (I) 25,0 мг
Лактоза 150,0 мг
Кукурузный крахмал 20,0 мг
Тальк 5,0 мг
Компоненты просеивают, смешивают и вносят в капсулы размера 2.
Пример В
Инъекционные растворы могут иметь следующий состав:
Ингредиенты
Соединение формулы (I) 3,0 мг
Полиэтиленгликоль 400 150,0 мг
Уксусная кислота до pH 5,0
Вода для инъекционных растворов до 1,0 мл
Активный ингредиент растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). Доводят pH до 5,0 с помощью уксусной кислоты. Объем доводят до 1,0 мл добавлением оставшегося количества воды. Раствор отфильтровывают, заполняют в пузырьки, используя соответствующее устройство, и стерилизуют.
Пример Г
Мягкие желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены стандартным методом:
Ингредиенты
Содержание капсулы
Соединение формулы (I) 5,0 мг
Желтый воск 8,0 мг
Гидрированное соевое масло 8,0 мг
Частично гидрированные растительные масла 34,0 мг
Соевое масло 110,0 мг
Масса содержимого капсул 165,0 мг
Желатиновая капсула
Желатин 75,0 мг
Глицерин 85%-ный 32,0 мг
Карион 83 8,0 мг (сухого вещества)
Диоксид титана 0,4 мг
Оксид железа (желтый) 1,1 мг
Активный ингредиент растворяют в теплом расплаве других ингредиентов и смесью заполняют мягкие желатиновые капсулы соответствующего размера. Заполненные мягкие желатиновые капсулы обрабатывают с использованием обычных методов.
Пример Д
Облатки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть получены стандартным методом:
Ингредиенты
Соединение формулы (I) 50,0 мг
Лактоза, мелкоизмельченный порошок 1015,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (AVICEL РН 102) 1400,0 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 14,0 мг
Поливинилпирролидон K 30 10,0 мг
Стеарат магния 10,0 мг
Вкусовые добавки 1,0 мг
Активный ингредиент смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и натрийкарбоксиметилцеллюлозой, а затем гранулируют со смесью поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивают со стеаратом магния и вкусовыми добавками и вносят в саше.

Claims (14)

1. Применение соединений формулы (I) в виде транс- или цис-изомеров, или их смеси
Figure 00000019

где R1 выбирают из
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
и
Figure 00000023
,
R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбирают из водорода, низшего алкила, низшей алкоксигруппы или галогена при условии, что R2, R3, R4, R5 и R6 не все обозначают водород;
R7 обозначает низший алкил;
R8 обозначает низший алкил;
Х обозначает >С=O или >SO2;
R9 и R11 обозначают водород или вместе образуют двойную связь;
R10 и R12 независимо выбирают из водорода или низшего алкила;
m обозначает 1 или 2;
n обозначает 0, 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственных средств для лечения и/или профилактики болезней, ассоциированных с DPP-IV.
2. Применение соединений формулы I по п.1, где R1 обозначает
Figure 00000020
,
и где R2, R3, R4, R5 и R6 каждый независимо выбирают из водорода, низшего алкила, низшей алкоксигруппы или галогена при условии, что R2, R3, R4, R5 и R6 не все обозначают водород.
3. Применение соединений формулы I по п.1, где R1 обозначает
Figure 00000021
,
и где R7 обозначает низший алкил.
4. Применение соединений формулы I по п.1, где R1 обозначает
Figure 00000022
,
и где R8 обозначает низший алкил.
5. Применение соединений формулы I по п.1, где R1 обозначает
Figure 00000023
,
и где Х обозначает >C=O или >SO2;
R9 и R11 обозначают водород или вместе образуют двойную связь;
R10 и R12 независимо выбирают из водорода или низшего алкила и
m обозначает 1 или 2.
6. Применение соединений формулы I по п.1, выбранных из группы, включающей:
транс-2-м-толилциклогексиламин,
цис-2-м-толилциклогексиламин,
транс-2-о-толилциклогексиламин,
цис-2-о-толилциклогексиламин,
транс-2-(2-метоксифенил)циклогексиламин,
транс-2-(2,5-дихлорфенил)циклогексиламин,
цис-2-(2,5-дихлорфенил)циклогексиламин,
транс-2-(2,4-диметилфенил)циклогексиламин,
цис-2-(3-бромфенил)циклогексиламин,
транс-2-(3-бромфенил)циклогексиламин,
транс-2-(2-фтор-5-метилфенил)циклогексиламин,
цис-2-(5-метилтиофен-2-ил)циклогексиламин,
транс-2-(5-метилтиофен-2-ил)циклогексиламин,
цис-2-(2,4-дихлорфенил)циклогексиламин,
транс-2-(2,4-дихлорфенил)циклогексиламин,
цис-2-(3-фторфенил)циклогексиламин,
транс-2-(2-хлорфенил)циклогексиламин,
транс-2-(2,5-диметилфенил)циклогексиламин,
(цис/транс)-2-(2-фторфенил)циклогексиламин,
транс-2-(2-фторфенил)циклогексиламин,
цис-2-(3-хлорфенил)циклогексиламин,
транс-2-(3-хлорфенил)циклогексиламин,
цис-2-(2,5-дихлорфенил)циклогептиламин,
транс-2-(2,5-дихлорфенил)циклогептиламин,
цис-2-(2,5-дихлорфенил)циклопентиламин,
транс-2-(3-метилпиррол-1-ил)циклогексиламин,
транс-2-(3-этилпиррол-1-ил)циклогексиламин,
транс-2-(1,1-диоксо[1,2]тиазинан-2-ил)циклогексиламин,
транс-1-(2-аминоциклогексил)-5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он,
транс-1-(2-аминоциклогексил)-4-метил-1,5-дигидропиррол-2-он,
транс-1-(2-аминоциклогексил)-4-метил-5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он,
транс-1-(2-аминоциклогексил)пиперидин-2-он,
транс-1-(2-аминоциклогексил)-4-метилпирролидин-2-он,
и их фармацевтически приемлемых солей.
7. Соединения формулы (I) в виде транс- или цис-изомеров, или их смеси
Figure 00000024

где R1 выбирают из
Figure 00000021
,
Figure 00000022
и
Figure 00000023
;
R7 обозначает низший алкил;
R8 обозначает низший алкил;
Х обозначает >C=O или >SO2;
R9 и R11 обозначают водород или вместе образуют двойную связь;
R10 и R12 независимо выбирают из водорода или низшего алкила;
m обозначает 1 или 2;
n обозначает 0, 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
8. Соединения формулы I по п.7, где R1 обозначает
Figure 00000021

и где R7 обозначает низший алкил.
9. Соединения формулы I по п.7, где R1 обозначает
Figure 00000022
,
и где R8 обозначает низший алкил.
10. Соединения формулы I по п.7, где R1 обозначает
Figure 00000023
,
Х обозначает >C=O или >SO2;
R9 и R11 обозначают водород или вместе образуют двойную связь;
R10 и R12 независимо выбирают из водорода или низшего алкила и
m обозначает 1 или 2.
11. Соединения формулы I по п.7, выбранные из группы, включающей:
цис-2-(5-метилтиофен-2-ил)циклогексиламин,
транс-2-(5-метилтиофен-2-ил)циклогексиламин,
транс-2-(3-метилпиррол-1-ил)циклогексиламин,
транс-2-(3 -этилпиррол-1-ил)циклогексиламин,
транс-2-(1,1-диоксо[1,2]тиазинан-2-ил)циклогексиламин,
транс-1-(2-аминоциклогексил)-5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он,
транс-1-(2-аминоциклогексил)-4-метил-1,5-дигидропиррол-2-он,
транс-1-(2-аминоциклогексил)-4-метил-5,6-дигидро-1Н-пиридин-2-он,
транс-1-(2-аминоциклогексил)пиперидин-2-он,
транс-1-(2-аминоциклогексил)-4-метилпирролидин-2-он и
их фармацевтически приемлемые соли.
12. Соединения по одному из пп.7-11, предназначенные для использования в качестве терапевтически активных субстанций для лечения и/или профилактики болезней, ассоциированных с DPP-IV.
13. Фармацевтические композиции, обладающие ингибирующими свойствами в отношении DPP-IV, включающие соединение по одному из пп.7-11 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
14. Применение по одному из пп.1-6 для получения лекарственных средств для лечения и/или профилактики диабета, в частности инсулиннезависимого сахарного диабета, пониженной толерантности к глюкозе.
RU2007127643/04A 2004-12-20 2005-12-14 Производные циклоалкиламина RU2402526C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04106704 2004-12-20
EP04106704.2 2004-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007127643A RU2007127643A (ru) 2009-01-27
RU2402526C2 true RU2402526C2 (ru) 2010-10-27

Family

ID=35986018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007127643/04A RU2402526C2 (ru) 2004-12-20 2005-12-14 Производные циклоалкиламина

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7411093B2 (ru)
EP (1) EP1833782B1 (ru)
JP (1) JP4666533B2 (ru)
KR (1) KR100898156B1 (ru)
CN (1) CN101084184A (ru)
AT (1) ATE427926T1 (ru)
AU (1) AU2005318530A1 (ru)
BR (1) BRPI0519106A2 (ru)
CA (1) CA2590985A1 (ru)
DE (1) DE602005013822D1 (ru)
ES (1) ES2321859T3 (ru)
MX (1) MX2007007174A (ru)
RU (1) RU2402526C2 (ru)
WO (1) WO2006066770A1 (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101014598B (zh) * 2004-06-21 2012-06-13 默沙东公司 作为用于治疗或预防糖尿病的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基环己烷化合物
JP2008510810A (ja) 2004-08-23 2008-04-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病の治療または予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての縮合トリアゾール誘導体
EP1796669B1 (en) * 2004-10-01 2010-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7411093B2 (en) * 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
US7834012B2 (en) 2005-08-30 2010-11-16 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
PE20071221A1 (es) * 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EA201101475A1 (ru) * 2006-04-11 2012-07-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Способы применения рецептора gpr119 для идентификации соединений, которые можно использовать для увеличения костной массы субъекта
WO2007148185A2 (en) * 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
EP2089383B1 (en) 2006-11-09 2015-09-16 Probiodrug AG 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
JP5523107B2 (ja) 2006-11-30 2014-06-18 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
US9656991B2 (en) 2007-04-18 2017-05-23 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
JP5420534B2 (ja) * 2007-05-31 2014-02-19 サノビオン ファーマシューティカルズ インク モノアミン再取り込み阻害薬としてのフェニル置換シクロアルキルアミン
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
CN102595897A (zh) 2009-09-02 2012-07-18 默沙东公司 作为用于糖尿病的治疗或预防的二肽基肽酶-iv抑制剂的氨基四氢吡喃
CN102695546B (zh) 2009-09-11 2014-09-10 前体生物药物股份公司 作为谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的杂环衍生物
WO2011037793A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
EP2686313B1 (en) 2011-03-16 2016-02-03 Probiodrug AG Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP5916855B2 (ja) * 2011-07-12 2016-05-11 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ シクロヘプテンの製造法
KR20220070057A (ko) 2015-03-09 2022-05-27 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법
MX2019011867A (es) 2017-04-03 2020-01-09 Coherus Biosciences Inc Agonista de ppary para el tratamiento de la paralisis supranuclear progresiva.
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
US11091426B1 (en) 2020-05-05 2021-08-17 United Arab Emirates University Cycloheptylamine derivatives as anti-diabetic agents

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670235A1 (de) 1967-06-08 1971-01-28 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von Adenosin-Derivaten
US4061746A (en) * 1976-04-23 1977-12-06 Richardson-Merrell Inc. Lactamimide inhibitors of gastrointestinal hypersecretion
AU646432B2 (en) * 1990-02-02 1994-02-24 Schering Corporation 4,5-cycloalkano-3-benzazepin-7-ol-derivatives and their use
EE03523B1 (et) 1996-01-31 2001-10-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Fenantridiinid, neid sisaldavad ravimid ja nende kasutamine
US20020006899A1 (en) * 1998-10-06 2002-01-17 Pospisilik Andrew J. Use of dipeptidyl peptidase IV effectors for lowering blood pressure in mammals
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6011155A (en) * 1996-11-07 2000-01-04 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
CA2319195A1 (en) 1998-02-02 1999-08-05 Trustees Of Tufts College Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
DE19834591A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6476025B1 (en) * 1999-01-15 2002-11-05 Altana Pharma Ag Phenylphennanthridines with PDE-IV inhibiting activity
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
EP1246797B1 (en) 1999-12-08 2008-07-23 Eli Lilly And Company Cyclopentyl sulfonamide derivatives
JP2003520849A (ja) 2000-01-24 2003-07-08 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 酵素ｄｐｐ−ｉｖの阻害剤であるｎ−置換２−シアノピロールおよび−ピロリン
PE20050130A1 (es) * 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
PL374014A1 (en) * 2002-08-17 2005-09-19 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines having pde 3/4 inhibiting properties
US7411093B2 (en) * 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R.W.FULLER et al. Effect of cis and trans isomers of 1-amino-2-(p-chlorophenyl)cyclohexane, conformationally restricted analogs of p-chloroamphetamine, on 5-hydroxyindoles in rat brain, RESEARCH COMMUNICATIONS IN CHEMICAL PATHOLOGY AND PHARMACOLOGY, 1982, 38(2), 349-352. В.R.LOWRY et al, cis and trans-2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)cyclohexylamines: N-Methyl and N,N-Dimethyl Derivatives. J. PHARM. SCI, 1971, 60(4), 632-633. GANESH PANDEY et al, Regiospecific dihydroindoles directly from beta-arylethylamines by photoinduced set reaction: one pot "wavelength switch" approach to benzopyrrolidines related to mitomycin. TETRAHEDRON LETTERS, 1990, 31(37), 5373-5376. M.F.RAHMAN et al, A Simple Convenient Synthesis of trans-1,2,3,4,4a,5,6,10b-Octahydrophenanthridines, J. HETEROCYCL. CHEM., 1976, 13, 1329-1331. F.VLAEMINCK et al, Benzo- and Indoloquinolizidines. Part XVIII. The Preparation of 4B,5,6,7,7A,9,10,14b-Octahydro-dibenzo[a,h]cyclopenta[c]quinolizine Isomers. An Application of Stereoselecti *
T.R.GOVINDACHARI et al, Application of the Bruckner Method to the Synthesis of Phenanthridine Derivatives, J. CHEM. SOC., 1956, 4280-4283. С.M.NACHTSHEIM et al, Die EPC-Synthese arylsubstituierter cis-4aR,10bR- und cis-4aS,10bS-Octahydrophenanthridine, ARCH. PHARM., 1989, 322, 199-206. *
W.F.TRACER et al, Proton Magnetic Resonance Spectra, Stereochemistry, and Synthesis of 2-Arylnitrocyclohexanes and 2-Arylcyclohexylamines, J. ORG. CHEM., 1962, 27, 3006-3010. Т.G.COCHRAN et al, The Use of Nuclear Magnetic Resonance as a Monitor in Optical Resolutions. II. The Synthesis and Resolution of cis- and trans-2-(o-Bromophenyl)cyclo-hexylamines, J. ORG. CHEM., 1971, 36, 3046-3048. Т.A.SHEPHERD et al, Design and Synthesis of a Novel Series of 1,2-Disubstituted Cyclopentanes as Small, Potent Potentiators of 2-Amino-3-(3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-yl)propanoic Acid (AMPA) Receptors, J. MED. CHEM., 2002, 45(10), 2101-2111. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005318530A1 (en) 2006-06-29
KR100898156B1 (ko) 2009-05-19
DE602005013822D1 (de) 2009-05-20
KR20070087172A (ko) 2007-08-27
JP4666533B2 (ja) 2011-04-06
ES2321859T3 (es) 2009-06-12
BRPI0519106A2 (pt) 2008-12-23
CN101084184A (zh) 2007-12-05
WO2006066770A1 (en) 2006-06-29
US20060135512A1 (en) 2006-06-22
CA2590985A1 (en) 2006-06-29
MX2007007174A (es) 2007-08-14
ATE427926T1 (de) 2009-04-15
EP1833782B1 (en) 2009-04-08
EP1833782A1 (en) 2007-09-19
JP2008524279A (ja) 2008-07-10
US7411093B2 (en) 2008-08-12
RU2007127643A (ru) 2009-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2402526C2 (ru) Производные циклоалкиламина
RU2339636C2 (ru) Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
US7122555B2 (en) Pyrido [2,1-a] isoquinoline derivatives
JP4018545B2 (ja) Ｆｓａｄのためのｎｅｐ阻害剤としてのｎ−フェンプロピルシクロペンチル−置換グルタルアミド誘導体
RU2396257C2 (ru) Производные 4-аминопиперидина
JP4842963B2 (ja) 糖尿病を処置するｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としての置換ベンゾキノリジン
RU2213743C2 (ru) Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты)
ZA200404926B (en) Pyrido(2,1-a)isoquinoline derivatives as DPP-IV inhibitors.
KR102354097B1 (ko) [3-(1-(1h-이미다졸-4-일)에틸)-2-메틸페닐] 메탄올의 에스테르 프로드러그
SK18182002A3 (sk) Deriváty glutaramidu substituované cyklopentylskupinou ako inhibítory neutrálnej endopeptidázy
JP2002534511A (ja) 置換型イミダゾール、それらの調製及び使用
MX2007004847A (es) Nuevos derivados de acido dicarboxilico.
JP2018537488A (ja) インダン誘導体、ならびに可溶性グアニル酸シクラーゼ活性化剤としてのその使用
JPH07500604A (ja) 高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物
EP2077837A2 (fr) Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique.
AU687753B2 (en) Morpholino/thiomorpholino-terminated alkylamino ethynyl alanine amino diol compounds as renin inhibitors
SK3695A3 (en) Ornithine decarboxylase inhibiting cyclic aminooxy compounds
JPH08500118A (ja) 高血圧治療のための末端がイミダゾリル／ベンズイミダゾリルであるアルキルアミノエチニルアラニンアミノジオール化合物
JP2003012626A (ja) アルキルアミド化合物
JPH02262557A (ja) 縮合ベンゼン誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体
CA2369666A1 (en) N-substituted-n&#39;-substituted urea derivatives and the use thereof as tnf-.alpha production inhibitory agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20111215