CN101084184A - 环烷基胺衍生物 - Google Patents

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CN101084184A CNA2005800436236A CN200580043623A CN101084184A CN 101084184 A CN101084184 A CN 101084184A CN A2005800436236 A CNA2005800436236 A CN A2005800436236A CN 200580043623 A CN200580043623 A CN 200580043623A CN 101084184 A CN101084184 A CN 101084184A
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丹尼尔·洪齐格
伯德·库恩
伯德·米歇尔·勒夫勒
汉斯·彼得·马蒂
帕特里齐奥·马太
罗伯特·纳尔基齐昂
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药用盐，其中R1如说明书和权利要求中所定义。上述化合物可用于治疗和/或预防与DPP－IV有关的疾病，如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，以及葡萄糖耐量减低。

Description

环烷基胺衍生物
本发明涉及新型环烷基胺衍生物，它们的制备及它们作为药物的应用。
具体而言，本发明涉及用于治疗的式(I)的化合物
Figure A20058004362300111
其中
R1选自
Figure A20058004362300112
和
Figure A20058004362300113
R2，R3，R4，R5和R6各自独立地选自：氢，低级烷基，卤代低级烷基或者卤素；条件是R2，R3，R4，R5和R6不全为氢；
R7为低级烷基；
R8为低级烷基；
X为＞C＝O或者＞SO2；
R9和R11为氢或者一起形成双键；
R10和R12独立地选自：氢或者低级烷基；
m为1或者2；
n为0，1或者2；
及其药用盐。
酶二肽基肽酶IV(EC.3.4.14.5，以下简写为DPP-IV)参与几种激素活性的调节。具体而言，DPP-IV有效并且快速地降解胰高血糖素样肽1(GLP-1)，胰高血糖素样肽1是胰岛素生产和分泌的最有效的刺激剂之一。抑制DPP-IV将加强内源性GLP-1的作用，并且导致更高的血浆胰岛素浓度。在遭受葡萄糖耐量减低(impaired glucose tolerance)和II型糖尿病折磨的患者中，较高的血浆胰岛素浓度将缓和危险的高血糖，因而降低组织损伤的风险。因此，有人提出DPP-IV抑制剂作为治疗葡萄糖耐量减低和II型糖尿病的候选药物(例如Villhauer，WO98/19998)。其它相关现有技术可以在WO 99/38501、DE 19616486、DE 19834591、WO 01/40180、WO01/55105、US 6110949、WO 00/34241和US6011155中找到。
此外，DPP IV有助于T细胞免疫反应的产生和调节。DPP IV(也被称为CD26)作为T细胞活化分子和趋化因子功能调节剂，在免疫调节中具有基本作用，从而对于DPP-IV提示在免疫介导的疾病以及自身免疫疾病的病理生理学方面的作用(Hosano O.等，Modern Rheumatology 2003，13(3)，199-204)。在自身免疫疾病、HIV相关的疾病和癌症的情况下，发现DPP-IV的异常表达。通常，用于DPP-IV的天然底物涉及免疫调节(immunomodulation)、心理/神经调节和生理过程(Boonacker E.；VanNoorden C.J.F，European Journal of Cell Biology 2003，82(2)，53-73)。此外，已经表明，在DPP-IV和关键的核蛋白拓扑异构酶α之间存在相关性(Aytac U.，Dang，N.H.，Current Drug Targets：Immune，Endocrine andMetabolic Disorders 2004，4(1)，11-18)。因此，DPP-IV抑制剂可以用作药物，用于治疗与DPP-IV相关的各种疾病。
我们发现了非常有效地降低血浆葡萄糖水平的新型DPP-IV抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，和/或葡萄糖耐量减低，以及其中通常被DPP-IV钝化的肽的作用的放大产生治疗益处的其它病症。此外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防肥胖、代谢综合征、β-细胞保护、自身免疫疾病如炎性肠病、轴周性脑炎、毛囊炎和类风湿性关节炎，溃疡性结肠炎(Colitis Ulcerosa)、克罗恩病(Morbus Crohn)，银屑病，扁平苔癣和/或良性前列腺肥大。本发明的化合物还可以用于预防AIDS(获得性免疫缺陷综合征)或用于预防转移，特别是预防乳腺和前列腺癌向肺部转移。此外，本发明的化合物还可以用作利尿剂并且用于治疗和/或预防高血压。
出乎意料的是，本发明的化合物与本领域已知的其它DPP-IV抑制剂相比表现出改善的治疗和药理学性质，例如在药代动力学和生物利用度方面。
本发明的目的在于式I的化合物和它们的药用盐本身，以及作为药学活性物质的式I的化合物和它们的药用盐，它们的制备，基于式I化合物的药物及它们的生产，以及根据本发明的式I化合物在控制或预防上述种类的疾病中的应用，以及相应地，根据本发明的式I化合物用于制备相应药物的应用。
除非另外指出，阐明如下定义用于举例说明和限定用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，使用术语“低级”表示由1到6个、优选1到4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、溴和氯。最优选的卤素是氯。
单独的或者和其它基团联用的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。单独的或者和其它基团联用的术语“低级烷基”是指1到6个碳原子的、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等的基团。优选的低级烷基残基是甲基和乙基，特别优选甲基。
术语“卤代低级烷基”是指低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子取代，其中所述卤素原子优选为氟或氯，最优选为氟。优选的卤代低级烷基有三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯甲基，特别优选氟甲基。
术语“烷氧基”是指R′-O-基团，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”是指R′-O-基团，其中R′是低级烷基。低级烷氧基的实例有，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基，特别优选甲氧基。
术语“药用盐”包括式(I)化合物与无机或有机酸的盐，所述的无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水杨酸、对甲苯磺酸等，所述的盐对活生物体而言是非毒性的。优选的和酸形成的盐有甲酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。
在一个实施方案中，本发明涉及具有式(I)的用于治疗的化合物：
Figure A20058004362300141
其中
R1选自
Figure A20058004362300142
和
R2，R3，R4，R5和R6各自独立地选自：氢，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基或者卤素；条件是R2，R3，R4，R5和R6不全为氢；
R7为低级烷基；
R8为低级烷基；
X为＞C＝O或者＞SO2；
R9和R11为氢或者一起形成双键；
R10和R12独立地选自：氢或者低级烷基；
m为1或者2；
n为0，1或者2；
及其药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗的式(I)化合物，其中R1为
Figure A20058004362300151
其中R2，R3，R4，R5和R6各自独立地选自：氢，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基或者卤素；条件是R2，R3，R4，R5和R6不全为氢。
R2优选具有氢，低级烷基或者卤素的含义，更优选具有氢，甲基或者氯的含义。
R3，R4，R5和R6优选选自氢，低级烷基，低级烷氧基或者卤素。最优选的低级烷基为甲基，最优选的低级烷氧基为甲氧基，并且最优选的卤素选自氟，氯和溴。
在一个优选的实施方案中，R2，R3，R4和R5为氢，并且R6为低级烷基，低级烷氧基或者卤素，更优选为甲基，甲氧基或者氯。
在另一个优选的实施方案中，R2，R3，R5和R6为氢，并且R4为低级烷基或者卤素，更优选为甲基，氟，氯或者溴。
在另一个优选的实施方案中，R2，R4和R5为氢，并且R3和R6各自独立地为低级烷基或者卤素，更优选为甲基，氟或者氯。
在再一个优选的实施方案中，R3，R4和R5为氢，并且R2和R6各自独立地为低级烷基或者卤素，更优选为甲基或者氯。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗的式(I)化合物，其中R1为
Figure A20058004362300152
其中R7为低级烷基。
优选的低级烷基残基R7为甲基和乙基，其中特别优选甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗的式(I)化合物，其中R1为
其中R8为低级烷基。
优选的低级烷基残基R8为甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗的式(I)化合物，其中R1为
Figure A20058004362300162
其中X为＞C＝O或者＞SO2；
R9和R11为氢或者一起形成双键；
R10和R12独立地选自：氢或者低级烷基，和
m为1或者2。
在一个优选的实施方案中X为＞SO2，R9，R10，R11和R12为氢，并且m为2。
在另一个优选的实施方案中X为＞C＝O，R9和R11一起形成双键，R10和R12为氢，并且m为2。
在另一个优选的实施方案中X为＞C＝O，R9和R11为氢或者一起形成双键，R10为低级烷基，优选甲基，并且R12为氢，并且m为1或者2，更优选为1。
优选的用于治疗的式I化合物是其中n为1的那些化合物。
其中n为2的式I化合物也优选用于治疗。
优选的用于治疗的通式I化合物为选自下组中的那些化合物：
(反式)-2-间-甲苯基-环己胺，
(顺式)-2-间-甲苯基-环己胺，
(反式)-2-邻-甲苯基-环己胺，
(顺式)-2-邻-甲苯基-环己胺，
(反式)-2-(2-甲氧基-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2，4-二甲基-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(3-溴-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(3-溴-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2-氟-5-甲基-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-环己胺，
(反式)-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-环己胺，
(顺式)-2-(2，4-二氯-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2，4-二氯-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(3-氟-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2-氯-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2，5-二甲基-苯基)-环己胺，
(顺式/反式)-2-(2-氟-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2-氟-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(3-氯-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(3-氯-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环庚胺，
(反式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环庚胺，
(顺式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环戊胺，
(反式)-2-(3-甲基-吡咯-1-基)-环己胺，
(反式)-2-(3-乙基-吡咯-1-基)-环己胺，
(反式)-2-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷(thiazinan)-2-基)-环己胺，
(反式)-1-(2-氨基-环己基)-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮，
(反式)-1-(2-氨基-环己基)-4-甲基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，
(反式)-1-(2-氨基-环己基)-4-甲基-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮，
(反式)-1-(2-氨基-环己基)-哌啶-2-酮，
(反式)-1-(2-氨基-环己基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，以及药用盐。
式I化合物含有两个或多个不对称碳原子并且可以以旋光纯对映异构体、非对映异构体的混合物、外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物的形式存在。本发明包括所有这些形式。
在一个优选的实施方案中，R1和在环烷基胺结构1-位处的氨基为反式构型，即
Figure A20058004362300181
或者
Figure A20058004362300182
在一个优选的实施方案中，R1和在环烷基胺结构1-位处的氨基为顺式构型，即
或者
Figure A20058004362300184
应当理解，在本发明中的通式(I)化合物可以在官能团上衍生以提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。
本发明还涉及式(I)的化合物
Figure A20058004362300185
其中
R1选自
Figure A20058004362300191
和
R2，R3，R4，R5和R6各自独立地选自：氢，低级烷基，卤代低级烷基或者卤素；条件是R2，R3，R4，R5和R6不全为氢；
R7为低级烷基；
R8为低级烷基；
X为＞C＝O或者＞SO2；
R9和R11为氢或者一起形成双键；
R10和R12独立地选自：氢或者低级烷基；
m为1或者2；
n为0，1或者2；
及其药用盐，
进一步的条件是不包括下列化合物：
2-(间-甲苯基)-环己胺，2-(对-甲苯基)-环己胺，2-(邻-甲苯基)-环己胺，2-(2-氯苯基)-环己胺，2-(3-氯苯基)-环己胺，2-(4-氯苯基)-环己胺，2-(2-溴苯基)-环己胺，2-(邻-甲苯基)-环戊胺，2-(对-甲苯基)-环戊胺，2-(4-氯苯基)-环戊胺，2-(3，5-二氟苯基)-环戊胺，2-(3-氟苯基)-环戊胺，2-(4-氟苯基)-环戊胺， 2-(4-溴苯基)-环戊胺，和2-(4-叔丁基苯基)-环戊胺。
2-(间-甲苯基)-环己胺和2-(对-甲苯基)-环己胺作为用于合成菲啶衍生物的中间体描述于J.Chem.Soc.1956，4280-4283中。所有异构体形式的2-(邻-甲苯基)-环己胺，2-(对-甲苯基)-环己胺，2-(2-氯苯基)-环己胺，2-(3-氯苯基)-环己胺和2-(4-氯苯基)-环己胺的合成公开于J.Org.Chem.1962，27，3006-3010中，以研究它们的质磁共振光谱。在J.Org.Chem.1971，36，3046-3048中，描述了2-(2-溴苯基)-环己胺的所有异构体的合成及它们的NMR光谱。
从WO 2004/016601中，已知2-(邻-甲苯基)-环戊胺是用于制备可以用作β3肾上腺素受体激动剂的氨基羟烷基苯并噻唑酮的反应物。作为用于合成具有谷氨酸盐受体功能加强活性的N-(苯基环戊基)磺酰胺类化合物的中间体，2-(对-甲苯基)-环戊胺，2-(4-氯苯基)-环戊胺，2-(3，5-二氟苯基)-环戊胺，2-(3-氟苯基)-环戊胺，2-(4-氟苯基)-环戊胺，2-(4-溴苯基)-环戊胺和2-(4-叔丁基苯基)-环戊胺被公开于WO 2001/042203中。
优选的式I化合物为以下那些化合物，其中R1为
Figure A20058004362300201
其中R2，R3，R4，R5和R6各自独立地选自：氢，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基或者卤素；条件是R2，R3，R4，R5和R6不全为氢。
R2优选具有氢，低级烷基或者卤素的含义，更优选具有氢，甲基或者氯的含义。
R3，R4，R5和R6优选选自氢，低级烷基，低级烷氧基或者卤素。最优选的低级烷基为甲基，最优选的低级烷氧基为甲氧基，并且最优选的卤素选自氟，氯和溴。
在一个优选的实施方案中，R2，R3，R4和R5为氢，并且R6为低级烷基，低级烷氧基或者卤素，更优选为甲基，甲氧基或者氯。
在另一个优选的实施方案中，R2，R3，R5和R6为氢，并且R4为低级烷基或者卤素，更优选为甲基，氟，氯或者溴。
在另一个优选的实施方案中，R2，R4和R5为氢，并且R3和R6各自独立地为低级烷基或者卤素，更优选为甲基，氟或者氯。
在再一个优选的实施方案中，R3，R4和R5为氢，并且R2和R6各自独立地为低级烷基或者卤素，更优选为甲基或者氯。
本发明进一步优选的式I化合物为以下的那些化合物，其中R1为
并且其中R7为低级烷基。
优选的低级烷基残基R7为甲基和乙基，其中特别优选甲基。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物为以下那些化合物，其中R1为
Figure A20058004362300211
并且其中R8为低级烷基。
优选的低级烷基残基R8为甲基。
还优选本发明的式I化合物，其中R1为
Figure A20058004362300212
其中X为＞C＝O或者＞SO2；
R9和R11为氢或者一起形成双键；
R10和R12独立地选自：氢或者低级烷基，和
m为1或者2。
在一个优选的实施方案中X为＞SO2，R9，R10，R11和R12为氢，并且m为2。
在另一个优选的实施方案中X为＞C＝O，R9和R11一起形成双键，R10和R12为氢，并且m为2。
在另一个优选的实施方案中X为＞C＝O，R9和R11为氢或者一起形成双键，R10为低级烷基，优选为甲基，并且R12为氢，并且m为1或者2，更优选为1。
优选的式I化合物为其中n为1的那些化合物。
式I化合物，其中n为2，
特别优选的通式I的化合物为选自下组中的那些化合物：
(反式)-2-(2-甲氧基-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2，4-二甲基-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(3-溴-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(3-溴-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2-氟-5-甲基-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-环己胺，
(反式)-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-环己胺，
(顺式)-2-(2，4-二氯-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2，4-二氯-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(3-氟-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2-氯-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2，5-二甲基-苯基)-环己胺，
(顺式/反式)-2-(2-氟-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2-氟-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环庚胺，
(反式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环庚胺，
(顺式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环戊胺，
(反式)-2-(3-甲基-吡咯-1-基)-环己胺，
(反式)-2-(3-乙基-吡咯-1-基)-环己胺，
(反式)-2-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-环己胺，
(反式)-1-(2-氨基-环己基)-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮，
(反式)-1-(2-氨基-环己基)-4-甲基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，
(反式)-1-(2-氨基-环己基)-4-甲基-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮，
(反式)-1-(2-氨基-环己基)-哌啶-2-酮，
(反式)-1-(2-氨基-环己基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，以及其药用盐。
本发明还涉及一种制备式I化合物的方法。
通常，可以通过以下之一得到式I的化合物：
a)还原性胺化式II的酮：
Figure A20058004362300231
其中R1和n如上面所定义，或者
b)脱保护式III的氨基甲酸酯
Figure A20058004362300232
其中R1和n如上面所定义，并且Rp为氨基保护基。
Rp为适宜的氨基保护基，如苄氧羰基(Z或者Cbz)，烯丙氧羰基(Aloc)，9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，并且优选为叔丁氧羰基(Boc)。
式(I)化合物可以通过以下给出的方法、通过实施例给出的方法或通过类似方法制备。对于单个反应步骤的适当的反应条件对于本领域技术人员是已知的。原材料或者可商购，或者可以通过与以下给出的方法或者在实施例中给出的方法类似的方法或者通过本领域已知的方法制备。
如在以下方案中举例说明的，可以制备本发明的化合物。
其中R1通过碳原子连接到环烷烃环核上的通式Ia的化合物可以由酮II，通过本领域中已知的方法，如通过优选使用乙酸铵或氰基氢硼化钠的还原性胺化来合成(方案1)。
通式II的酮可以由相应的醇，例如通过使用本领域中已知的方法的氧化，优选通过使用Dess Martin试剂来得到。醇本身可以由相应的环氧化物，由本领域中已知的方法，例如使用有机金属试剂如适宜的有机锂试剂或适宜的格利雅试剂来得到。
方案1
Figure A20058004362300241
其中R1通过氮原子连接到环烷烃环核上的通式Ib的化合物可以由氨基甲酸酯III，通过本领域中已知的方法来合成。当Rp为叔丁氧羰基时，该反应优选在二噁烷中的氯化氢存在下或者用在二氯甲烷中的三氟乙酸来进行。氨基甲酸酯III可以由羧酸酯IV，使用本领域中已知的方法，由水解随后库尔提斯重排来得到(方案2)。
方案2
Figure A20058004362300242
Ra适宜地为甲基或者乙基；Rp为适宜的氨基保护基，如苄氧羰基，烯丙氧羰基，
并且优选为叔丁氧羰基。
如下面的方案3所示，内酰胺或者磺内酰胺衍生物Ic的合成开始于环烷基胺V。V与酰氯或者磺酰氯VII在碱(例如，三乙胺)存在下反应，提供酰胺或者磺酰胺V。然后，使用碱例如氢化钠，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，任选在碘化钠存在下环化V，得到Ic。如方案2中所示，可以将氨基甲酸转化为游离胺。
方案3
Figure A20058004362300251
Rp为适宜的氨基保护基，如苄氧羰基，烯丙氧羰基，并且优选为叔丁氧羰基；
Hal为卤素，优选为氯
可以由环烷基胺VI，根据方案4，合成其中R9和R10形成双键并且X为＞C＝O的不饱和式Ic化合物。因此，用链烯基卤IX烷基化VI(在碱例如三乙胺存在下)，接着用酰基卤IX酰化(在碱例如三乙胺存在下)，提供酰胺VIII。然后，使用钌催化剂如双(三环己膦)-亚苄基二氯化钌(IV)和任选的路易斯酸如原钛酸四异丙酯，可以将化合物VIII进行闭环易位(Acc.Chem.Res.2001，34，18)，提供Id。如方案2中所示，可以将氨基甲酸转化为游离胺。
方案4
Rp为适宜的氨基保护基，如苄氧羰基，烯丙氧羰基，并且优选为叔丁氧羰基；
Hal为卤素，优选为氯
本发明还涉及根据如上所定义的方法制备的根据如上定义的式(I)化合物。
如上所述，本发明的式I化合物可以用作用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的药物，所述疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。另外，本发明的化合物可以用作利尿剂或者用于治疗和/或预防高血压。
因此，本发明还涉及药物组合物，其包含式I的化合物：
Figure A20058004362300261
其中
R1选自
Figure A20058004362300262
和
Figure A20058004362300263
R2，R3，R4，R5和R6各自独立地选自：氢，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基或者卤素；条件是R2，R3，R4，R5和R6不全为氢；
R7为低级烷基；
R8为低级烷基；
X为＞C＝O或者＞SO2；
R9和R11为氢或者一起形成双键；
R10和R12独立地选自：氢或者低级烷基；
m为1或者2；并且
n为0，1或者2；
或其药用盐；
和药用载体和/或辅药。
另外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的治疗活性物质，所述疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选用作治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低的治疗活性物质。另外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作利尿剂或者用于治疗和/或预防高血压的治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的方法，所述疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选用于治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低的方法，该方法包含向人或动物给药如上定义的化合物。另外，本发明涉及如上定义的治疗和/或预防的方法，其中所述疾病是高血压或其中利尿剂具有有益效果的疾病。
本发明还涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病中的应用，所述疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选在治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低中的应用。另外，本发明涉及如上定义的应用，其中所述疾病是高血压或涉及作为利尿剂的应用。
另外，本发明涉及如上定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病，所述疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，炎性肠病，溃疡性结肠炎，克罗恩病，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，所述药物优选用于治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。这些药物包含如上定义的化合物。另外，本发明涉及如上定义的应用，其中所述疾病是高血压，或在制备利尿剂中的应用。
关于如上定义的方法和应用，下列疾病涉及优选实施方案：糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，优选非胰岛素依赖型糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。
进行下列检测以便测定式I化合物的活性。
DPP-IV抑制剂活性是用源自人血浆库的天然人DPP-IV或者用重组人DPP-IV测试的。将来自不同捐献者的人柠檬酸盐血浆集中，在无菌条件下通过0.2微米膜过滤，并且将1ml的等分试样激冻，在-120℃下储存直至使用。在100μl的总试验体积中，在比色DPP-IV测定中使用5到10μl人血浆，在荧光测定中使用1.0μl人血浆作为酶源。将限于N-端和跨膜结构域的氨基酸31-到766的人DPP-IV序列的cDNA，克隆到Pichia pastoris中。表达人DPP-IV，并且使用常规的柱色谱，包括尺寸排阻以及阴离子和阳离子色谱，将其从培养基中纯化出来。最终的酶制剂的考马斯蓝SDS-PAGE的纯度＞95％。在比色DPP-IV试验中使用20ng重组人DPP-IV、在荧光试验中使用2ng重组人DPP-IV作为酶源，总试验体积为100μl。
在荧光试验中，使用Ala-Pro-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素(CalbiochemNo 125510)作为底物。将20mM的10％DMF/H2O中的储液在-20℃下储存直至使用。在IC50测定中，使用50μM的最终底物浓度。在测定动力学参数如Km、Vmax、Ki的试验中，底物浓度在10μM和500μM之间变化。
在比色试验中，使用H-Ala-Pro-pNA.·HCl(Bachem L-1115)作为底物。将10mM的10％MeOH/H2O中的储液在-20℃下储存直至使用。在IC50测定中，使用200μM的最终底物浓度。在测定动力学参数如Km、Vmax、Ki的试验中，底物浓度在100μM和2000μM之间变化。
使用Perkin Elmer Luminescence Spectrometer LS 50B，在400nm激发波长和505nm发射波长下，每15秒测量一次荧光，连续测量10-30分钟。通过最佳拟合线性回归计算初始速率常数。
用Packard SpectraCount在405nm处连续检测从比色底物释放的pNA的吸光度，每2分钟检测一次，共检测30到120分钟。通过最佳拟合线性回归计算初速常数。
DPP-IV活性试验是在96孔板上，在37℃，在100μl的总试验体积中进行的。试验缓冲液由含0.1mg/ml BSA的pH 7.8的50mM Tris/HCl和100mM NaCl组成。将测试化合物溶解在100％DMSO中，用10％DMSO/H2O稀释到所需浓度。试验中的最终DMSO浓度为1％(v/v)。在此浓度下，DMSO对酶的灭活＜5％。将化合物和酶预温育(37℃下10分钟)或者不进行预温育。加入底物，随后立即混和，开始酶反应。
测试化合物IC50是通过对至少5个不同化合物浓度的DPP-IV抑制进行非线性最佳拟合回归而计算确定的。酶反应的动力学参数是用至少5个不同的底物浓度和至少5个不同的测试化合物浓度计算的。
如下表所示，本发明化合物表现出的IC50值为0.1μM到50μM，更优选为0.1μM-1μM。
  实施例    IC50[μM]
    7     0.13
    18     0.16
    24     0.72
    30     0.73
式I的化合物和/或它们的药用盐可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。优选口服给药。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物和/或它们的药用盐任选和其它有治疗价值的物质组合，连同合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可能不需要载体)。制备溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的范围内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1到1000mg，特别是约1到100mg。根据疾病的严重性和精确的药物动力学曲线，可以将化合物以1个或几个日剂量单位，例如以1到3个剂量单位给药。
药物制剂通常包含约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不是以任何方式限制本发明的范围。
                      实施例
                    实施例1和2
(反式)-2-间-甲苯基-环己胺和(顺式)-2-间-甲苯基-环己胺
向-78℃的1-溴-3-甲基-苯在THF中的溶液中，滴加nBuLi(1.6M，THF中，12.4ml)的溶液，并且将反应混合物于-78℃搅拌30分钟。此时之后，将7-氧杂-双环[4.1.0]庚烷(3.4g)慢慢地加入到反应混合物中，接着加入三氟化硼乙醚配合物(2.5ml)。将反应混合物于-78℃搅拌另外2小时，之后使其温热至室温。然后将溶液用氯化铵溶液(25ml)处理，进行相分离，然后用乙酸乙酯萃取两次。然后将合并的有机萃取物用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。然后将剩余物由柱色谱纯化，得到2.9g的(顺式/反式)2-邻-甲苯基-环己醇MS(EI)190.1(M+)。
向在二氯甲烷(30ml)中的(顺式/反式)2-邻-甲苯基-环己醇(1g)中，于室温加入Dess-Martin periodinane(Aldrich 27，462-3)。将反应混合物于室温搅拌16小时，之后加入二乙醚。将溶液的体积在真空下减少到原始量的约四分之一。加入更多的二乙醚(87ml)，并且将溶液用10％硫代硫酸钠溶液(87ml)、饱和碳酸氢钠溶液(87ml)、盐水(100mL)和水(100ml)洗涤。然后，将有机相用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。然后，剩余物由柱色谱纯化，得到0.54g的2-邻-甲苯基-环己酮MS(EI)188.2(M+)。
向在甲醇(30ml)中的2-邻-甲苯基-环己酮(0.22g)，加入乙酸铵(0.90g)，并且将反应于室温搅拌16小时。此时之后，将氰基氢硼化钠(91mg)加入到反应混合物中，并且搅拌10分钟。然后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液处理，并且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，并且由柱色谱纯化，得到(顺式)2-间-甲苯基-环己胺(35mg)MS(ISP)190.3(M+H)+和(反式)2-间-甲苯基-环己胺MS(ISP)190.3(M+H)+。
类似于实施例1和2，制备以下实施例：
实施例 系统名称 原料 MW   MW(实测)(MH+)
3   (反式)-2-邻-甲苯基-环己胺 1-溴-2-甲基-苯 189.3 190.2
4   (顺式)-2-邻-甲苯基-环己胺 1-溴-2-甲基-苯 189.3 190.2
5   (反式)-2-(2-甲氧基-苯基)-环己胺 1-溴-2-甲氧基-苯 205.3 206.1
6   (反式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环己胺 2-溴-1，4-二氯-苯 244.2 244.2
7   (顺式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环己胺 2-溴-1，4-二氯-苯 244.2 244.2
8   (反式)-2-(2，4-二甲基-苯基)-环己胺 1-溴-2，4-二甲基-苯 203.3 204.1
9   (顺式)-2-(3-溴-苯基)-环己胺 1，3-二溴-苯 254.2 254.0
10   (反式)-2-(3-溴-苯基)-环己胺 1，3-二溴-苯 254.2 254.0
11   (反式)-2-(2-氟-5-甲基-苯基)-环己胺   2-溴-1-氟-4-甲基-苯 207.3 244.2
12   (顺式)-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-环己胺 2-溴-5-甲基-噻吩 195.3 196.2
13   (反式)-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-环己胺 2-溴-5-甲基-噻吩 195.3 196.1
14   (顺式)-2-(2，4-二氯-苯基)-环己胺 1-溴-2，4-二氯-苯 244.2 244.2
15   (反式)-2-(2，4-二氯-苯基)-环己胺 1-溴-2，4-二氯-苯 244.2 244.2
实施例 系统名称 原料 MW   MW(实测)(MH+)
16   (顺式)-2-(3-氟-苯基)-环己胺 1-溴-3-氟-苯 193.3 194.2
17   (反式)-2-(2-氯-苯基)-环己胺 1-氯-2-碘-苯 209.7 210.2
18   (反式)-2-(2，5-二甲基-苯基)-环己胺 2-溴-1，4-二甲基-苯 203.3 204.3
19   (顺式/反式)-2-(2-氟-苯基)-环己胺 1-溴-2-氟-苯 193.3 194.3
20   (反式)-2-(2-氟-苯基)-环己胺 1-溴-2-氟-苯 193.3 194.2
21   (顺式)-2-(3-氯-苯基)-环己胺 1-溴-3-氯-苯 209.7 210.2
22   (反式)-2-(3-氯-苯基)-环己胺 1-溴-3-氯-苯 209.7 210.2
23 (顺式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环庚胺   2-溴-1，4-二氯-苯和8-氧杂-双环[5.1.0]辛烷 258.2 258.1
24 (反式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环庚胺   2-溴-1，4-二氯-苯和8-氧杂-双环[5.1.0]辛烷 258.2 258.1
25 (顺式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环戊胺   2-溴-1，4-二氯-苯和6-氧杂-双环[3.1.0]己烷 230.1 230.1
                实施例26
             (反式)-2-(3-甲基-吡咯-1-基)-环己胺
a)反式-[2-(3-甲酰基-吡咯-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
将反式-(2-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(Tetrahedron Lett.2000，41，9607；400mg，1.87mmol)和2，5-二甲氧基-3-四氢呋喃甲醛(365mg，2.05mmol)在吡啶(0.5mL)和乙酸(0.82mL)中的溶液于100℃加热4.5h。冷却后，将反应混合物在乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(mgSO4)，并且蒸发。色谱(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)得到标题化合物(334mg，61％)。灰白色固体，MS(ISP)293.3(M+H)+.
b)反式-2-(3-甲基-吡咯-1-基)-环己胺
于0℃，将三乙基硅烷(368mg，3.16mmol)加入到反式-[2-(3-甲酰基-吡咯-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(330mg，1.13mmol)在三氟乙酸(5.1ml)中的溶液中，然后，在90min之后，将反应混合物蒸发，并且在乙酸乙酯和2 M氢氧化钠水溶液之后分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(mgSO4)，并且蒸发。色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)得到标题化合物(163mg，81％)。黄色油，MS(ISP)179.1(M+H)+。
                    实施例27
        反式-2-(3-乙基-吡咯-1-基)-环己胺
a)反式-[2-(3-乙基-吡咯-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
于-78℃，将甲基镁化氯溶液(3M，四氢呋喃中，0.23ml，0.68mmol)加入到反式-[2-(3-甲酰基-吡咯-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例26a，100mg，0.34mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中，然后，在3.5h之后，将反应通过加入饱和氯化铵水溶液而猝灭，并且用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(mgSO4)，并且蒸发。将粗物质(103mg)溶解于二氯甲烷(2ml)中，并且用三乙基硅烷(58mg，0.50mmol)和三氟乙酸(190mg，1.67mmol)处理。使反应混合物在3h内达到0℃，然后蒸发，并且剩余物经过色谱分离(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)，提供标题化合物(27mg，28％)。黄色固体，MS(ISP)293.2(M+H)+。
b)反式-2-(3-乙基-吡咯-1-基)-环己胺
将反式-[2-(3-乙基-吡咯-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(24mg，82μmol)在盐酸溶液(4M，1，4-二噁烷中)中的溶液于室外温搅拌90min，然后蒸发。将剩余物放入CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25中，并且将蒸发真空浓缩。色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)提供标题化合物(5mg，32％)。淡黄色固体，MS(ISP)193.4(M+H)+。
                    实施例28
        反式-2-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-环己胺
a)反式-[2-(4-氯-丁烷-1-磺酰基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
于0℃，将4-氯丁磺酰氯(178mg，0.93mmol)加入到反式-(2-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.93mmol)和三乙胺(94mg，0.93mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中，并且使反应混合物在3h内达到室温，然后在二氯甲烷和10％柠檬酸水溶液之间分配。将有机层用1M碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥(mgSO4)，并且蒸发。色谱(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)提供标题化合物(130mg，38％)。灰白色固体，MS(ISP)367.2(M-H)-。
b)反式-2-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-环己胺
于0℃，将氢化钠(60％分散液，矿物油中，15mg，0.38mmol)加入到反式-[2-(4-氯-丁烷-1-磺酰基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.34mmol)和碘化钠(51mg，0.34mmol)的溶液中，并且将反应混合物于室温搅拌24h，然后加入另一部分的氢化钠(15mg，0.38mmol)，并且将反应混合物于60℃加热3h。在冷却后，将溶液在庚烷/乙酸乙酯(1∶1)和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，蒸发，并且进行色谱分离(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)。由此材料，根据实施例27b的通用方法得到标题化合物。灰白色固体，MS(ISP)233.1(M+H)+。
                    实施例29
    反式-1-(2-氨基-环己基)-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮
a)反式-(2-丁-3-烯基氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例30a的通用方法，由反式-(2-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯和4-溴-1-丁烯合成标题化合物。褐色固体，MS(ISP)269.3(M+H)+。
b)反式-[2-(丙烯酰基-丁-3-烯基-氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
于0℃，将丙烯酰氯(47mg，0.50mmol)加入至反式-(2-丁-3-烯基氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(123mg，0.46mmol)和三乙胺(51mg，0.51mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中，并且使反应混合物在3 h内达到室温。在二氯甲烷和10％柠檬酸水溶液之间分配后，将有机层用1M碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥(mgSO4)，并且蒸发。色谱(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)提供标题化合物(103mg，70％)。淡黄色固体，MS(ISP)323.3(M+H)+。
c)反式-[2-(6-氧代-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
将双(三环己膦)亚苄基二氯化钌(IV)(13mg，16μmol)加入到反式-[2-(丙烯酰基-丁-3-烯基-氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.16mmol)和原钛酸四异丙酯(8.8mg，31μmol)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中，并且将反应混合物于室温搅拌1h。然后，蒸发溶剂，并且剩余物经过色谱分离(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)，产生标题化合物(44mg，96％)。灰白色固体，MS(ISP)295.2(M+H)+。
d)反式-1-(2-氨基-环己基)-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮
根据实施例27b的通用方法，由反式-[2-(6-氧代-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物。淡黄色液体，MS(ISP)195.3(M+H)+。
                        实施例30
    反式-1-(2-氨基-环己基)-4-甲基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
a)反式-[2-(2-甲基-烯丙基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
于0℃，将甲基烯丙基溴(139mg，1.03mmol)加入至反式-(2-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.93mmol)和三乙胺(113mg，1.12mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌16h，然后在乙酸乙酯和1M氢氧化钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(mgSO4)，并且蒸发。色谱分离(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90∶10∶0.25)提供标题化合物(177mg，71％)。橙色固体，MS(ISP)269.3(M+H)+。
b)反式-{2-[丙烯酰基-(2-甲基-烯丙基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例29b的通用方法，由反式-[2-(2-甲基-烯丙基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酰氯，制备标题化合物。灰白色固体，MS(ISP)323.3(M+H)+。
c)反式-[2-(4-甲基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例31c的通用方法，由反式-{2-[丙烯酰基-(2-甲基-烯丙基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。黑色固体，MS(ISP)295.2(M+H)+。
d)反式-1-(2-氨基-环己基)-4-甲基-1，5-二氢-吡咯-2-酮
根据实施例27b的通用方法，由反式-[2-(4-甲基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。黄色固体，MS(ISP)195.2(M+H)+。
                        实施例31
    反式-1-(2-氨基-环己基)-4-甲基-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮
a)反式-[2-(3-甲基-丁-3-烯基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例30a的通用方法，由反式-(2-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯和4-溴-2-甲基-1-丁烯(J.Org.Chem.1997，62，1536)制备标题化合物。褐色固体，MS(ISP)283.3(M+H)+。
b)反式-{2-[丙烯酰基-(3-甲基-丁-3-烯基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯
根据实施例29b的通用方法，由反式-[2-(3-甲基-丁-3-烯基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯和丙烯酰氯制备标题化合物。灰白色固体，MS(ISP)337.4(M+H)+。
c)反式-[2-(4-甲基-6-氧代-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
将二氯(1，3-二-2，4，6-三甲苯基-4，5-二氢咪唑-2-亚基)(苯基亚甲基-(三环己膦)钌(54mg，63μmol)加入到反式-{2-[丙烯酰基-(3-甲基-丁-3-烯基)-氨基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(212mg，0.63mmol)和原钛酸四异丙酯(36mg，0.13mmol)在氯仿(11ml)中的溶液中，并且将反应混合物在回流下加热72h。然后，蒸发溶剂，并且使剩余物经过色谱分离(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)，制备标题化合物(120mg，62％)。灰白色固体，MS(ISP)309.1(M+H)+。
d)反式-1-(2-氨基-环己基)-4-甲基-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮
根据实施例27b的通用方法，由反式-[2-(4-甲基-6-氧代-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。褐色固体，MS(ISP)209.2(M+H)+。
                        实施例32
        反式-1-(2-氨基-环己基)-哌啶-2-酮
根据实施例28的通用方法，由反式-(2-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯和5-氯戊酰氯制备标题化合物。无色液体，MS(ISP)197.2(M+H)+。
                        实施例33
        1-(2-氨基-环己基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮
a)顺式-2-(4-氯-3-甲基-丁酰基氨基)-环己烷羧酸乙酯
顺式-2-氨基-1-环己烷羧酸乙酯的制备：
将顺式-2-氨基-1-环己烷羧酸乙酯盐酸盐(750mg)悬浮于1N NaOH(pH＝12)中。将水层用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且蒸发，得到粗的顺式-2-氨基-1-环己烷羧酸乙酯(570mg)。
在氩气下，将粗的顺式-2-氨基-1-环己烷羧酸乙酯(570mg)溶解于CH2Cl2(15ml)，并且由冰浴冷却至0℃。然后，在10min的期限内，滴加三乙胺(0.51ml)。然后将混合物搅拌30min，然后用根据Chem.Ber.，97，1964，2544-2550合成的4-氯-3-甲基-丁酰氯(568mg)在10min的限期内滴加处理；获得白色悬浮液。使得到的混合物至RT，并且搅拌30min。将混合物倾倒在冰/盐水上，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且蒸发。将剩余物由快速色谱(庚烷/乙酸乙酯7∶3)纯化，得到作为差向异构体的1∶1混合物的产物，为淡黄色油(913mg)。MS(ESI)：290.1(M+H+)。
b)反式-2-(4-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷羧酸乙酯
在氩气下，于RT将顺式-2-(4-氯-3-甲基-丁酰基氨基)-环己烷羧酸乙酯(895mg)溶解于无水DMF(20ml)中。加入碘化钠(463mg)和氢化钠(55％)(270mg)；获得白色悬浮液。然后将混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物倾倒在含有饱和NH4Cl溶液的冰/水中，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且蒸发。剩余物由快速色谱(CH2Cl2/MeOH/NH3 95/5/0.5)纯化，得到作为差向异构体的1∶1混合物的产物，为淡黄色液体(402mg)。MS(ESI)：254.1(M+H+)。
c)反式-2-(4-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷羧酸
将反式-2-(4-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷羧酸乙酯(395mg)溶液于无水THF(15ml)中，并且加入1N氢氧化锂溶液(5.12ml)。将得到的混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温，然后将浓HCl(1.80ml)加入(pH＝2)。将混合物蒸发，然后用甲苯稀释，并且蒸发以除去水。剩余物快速色谱(AcOEt/MeOH 85/15)纯化，得到作为差向异构体的1∶1混合物的产物，为淡黄色泡沫(435mg)。MS(ESI)：224.3(M+H+-)。
d)反式-2-(4-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己基]-氨基甲酸苄酯
将反式-2-(4-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷羧酸(100mg)，二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)(183mg)、苄醇(0.686ml)和三乙胺(0.062ml)溶解于无水甲苯(1.0ml)中，然后将混合物加热至80℃过夜。然后将反应混合物直接蒸发。剩余物由快速色谱(AcOEt/庚烷80/20)纯化，作为差向异构体的1∶1混合物的化合物，为白色泡沫(42mg)。MS(ESI)：331.2(M+H+)。
e)反式-1-(2-氨基-环己基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮
向反式-[2-(4-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己基]-氨基甲酸苄酯(34mg)在无水乙醇(4.0ml)中的溶液中，加入10％在木炭上负载的钯(5mg)。通过重复的抽气/气体引入，而引入氢气氛。将悬浮液强力搅拌过夜。通过dicalite的过滤除去催化剂，并且将滤液真空浓缩。剩余物由快速色谱(CH2Cl2/MeOH/NH3 93/7/0.5)纯化，得到作为差向异构体的1∶1混合物的产物，为无色液体(15mg)。MS(ESI)：197.3(M+H+)。
           盖仑制剂实施例
实施例A
可以用常规方式制备含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分      每片
核：
式(I)化合物     10.0mg     200.0mg
微晶纤维素     23.5mg     43.5mg
乳糖水合物     60.0mg     70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30     12.5mg     15.0mg
淀粉羟乙酸钠     12.5mg     17.0mg
硬脂酸镁     1.5mg     4.5mg
(核重)     120.0mg     350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素     3.5mg     7.0mg
聚乙二醇6000     0.8mg     1.6mg
滑石     1.3mg     2.6mg
氧化铁(黄色)     0.8mg     1.6mg
二氧化钛     0.8mg     1.6mg
将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并挤压，得到分别重120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以用常规方式制备含有如下成分的胶囊剂：
成分      每个胶囊
式(I)化合物     25.0mg
乳糖     150.0mg
玉米淀粉     20.0mg
滑石     5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
成分
式(I)化合物     3.0mg
聚乙二醇400     150.0mg
乙酸     适量至pH5.0
注射液用水     加至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。使用适当过量的该溶液，将其过滤，装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以用常规方式制备含有如下成分的软明胶胶囊：
成分
胶囊内含物
式(I)化合物     5.0mg
黄蜡     8.0mg
氢化大豆油     8.0mg
部分氢化的植物油     34.0mg
大豆油     110.0mg
胶囊内含物重量     165.0mg
明胶胶囊
明胶     75.0mg
甘油85％     32.0mg
Karion 83     8.0mg(干物质)
二氧化钛     0.4mg
氧化铁黄     1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以用常规方式制备含有如下成分的小药囊：
成分
式(I)化合物     50.0mg
乳糖，细粉     1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)     1400.0mg
羧甲基纤维素钠     14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30     10.0mg
硬脂酸镁     10.0mg
调味添加剂     1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物将其制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (23)

1.用于治疗的式(I)的化合物
Figure A2005800436230002C1
其中
R1选自
Figure A2005800436230002C2
R2，R3，R4，R5和R6各自独立地选自：氢，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基或者卤素；条件是R2，R3，R4，R5和R6不全为氢；
R7为低级烷基；
R8为低级烷基；
X为＞C＝O或者＞SO2；
R9和R11为氢或者一起形成双键；
R10和R12独立地选自：氢或者低级烷基；
m为1或者2；
n为0，1或者2；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的用于治疗的式I的化合物，其中R1为
Figure A2005800436230003C1
并且其中R2，R3，R4，R5和R6各自独立地选自：氢，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基或者卤素；条件是R2，R3，R4，R5和R6不全为氢。
3.根据权利要求1的用于治疗的式I化合物，其中R1为
Figure A2005800436230003C2
并且其中R7为低级烷基。
4.根据权利要求1的用于治疗的式I化合物，其中R1为
Figure A2005800436230003C3
并且其中R8为低级烷基。
5.根据权利要求1的用于治疗的式I化合物，其中R1为
Figure A2005800436230003C4
并且其中X为＞C＝O或者＞SO2；
R9和R11为氢或者一起形成双键；
R10和R12独立地选自：氢或者低级烷基和
m为1或者2。
6.根据权利要求1的用于治疗的式I化合物，其选自：
(反式)-2-间-甲苯基-环己胺，
(顺式)-2-间-甲苯基-环己胺，
(反式)-2-邻-甲苯基-环己胺，
(顺式)-2-邻-甲苯基-环己胺，
(反式)-2-(2-甲氧基-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2，4-二甲基-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(3-溴-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(3-溴-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2-氟-5-甲基-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-环己胺，
(反式)-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-环己胺，
(顺式)-2-(2，4-二氯-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2，4-二氯-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(3-氟-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2-氯-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2，5-二甲基-苯基)-环己胺，
(顺式/反式)-2-(2-氟-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2-氟-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(3-氯-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(3-氯-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环庚胺，
(反式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环庚胺，
(顺式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环戊胺，
(反式)-2-(3-甲基-吡咯-1-基)-环己胺，
(反式)-2-(3-乙基-吡咯-1-基)-环己胺，
(反式)-2-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-环己胺，
(反式)-1-(2-氨基-环己基)-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮，
(反式)-1-(2-氨基-环己基)-4-甲基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，
(反式)-1-(2-氨基-环己基)-4-甲基-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮，
(反式)-1-(2-氨基-环己基)-哌啶-2-酮，
(反式)-1-(2-氨基-环己基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，
及其药用盐。
7.式(I)的化合物
其中
R1选自
Figure A2005800436230005C2
R2，R3，R4，R5和R6各自独立地选自：氢，低级烷基，卤代低级烷基或者卤素；条件是R2，R3，R4，R5和R6不全为氢；
R7为低级烷基；
R8为低级烷基；
X为＞C＝O或者＞SO2；
R9和R11为氢或者一起形成双键；
R10和R12独立地选自：氢或者低级烷基；
m为1或者2；
n为0，1或者2；
及其药用盐，
进一步的条件是不包括下列化合物：
2-(间-甲苯基)-环己胺，2-(对-甲苯基)-环己胺，2-(邻-甲苯基)-环己胺，
2-(2-氯苯基)-环己胺，2-(3-氯苯基)-环己胺，2-(对-氯苯基)-环己胺，
2-(2-溴苯基)-环己胺，2-(邻-甲苯基)-环戊胺，2-(对-甲苯基)-环戊胺，
2-(4-氯苯基)-环戊胺，2-(3，5-二氟苯基)-环戊胺，2-(3-氟苯基)-环戊胺，
2-(4-氟苯基)-环戊胺，2-(4-溴苯基)-环戊胺，以及2-(4-叔丁基苯基)-环戊胺。
8.根据权利要求7的式I化合物，其中R1为
Figure A2005800436230006C1
并且其中R2，R3，R4，R5和R6各自独立地选自：氢，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基或者卤素；条件是R2，R3，R4，R5和R6不全为氢。
9.根据权利要求7的式I化合物，其中R1为
并且其中R7为低级烷基。
10.根据权利要求7的式I化合物，其中R1为
Figure A2005800436230006C3
并且其中R8为低级烷基。
11.根据权利要求7的式I化合物，其中R1为
Figure A2005800436230007C1
X为＞C＝O或者＞SO2；
R9和R11为氢或者一起形成双键；
R10和R12独立地选自：氢或者低级烷基和
m为1或者2。
12.根据权利要求7的式I化合物，其选自：
(反式)-2-间-甲苯基-环己胺，
(顺式)-2-间-甲苯基-环己胺，
(反式)-2-邻-甲苯基-环己胺，
(顺式)-2-邻-甲苯基-环己胺，
(反式)-2-(2-甲氧基-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2，4-二甲基-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(3-溴-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(3-溴-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2-氟-5-甲基-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-环己胺，
(反式)-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-环己胺，
(顺式)-2-(2，4-二氯-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2，4-二氯-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(3-氟-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2-氯-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2，5-二甲基-苯基)-环己胺，
(顺式/反式)-2-(2-氟-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(2-氟-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(3-氯-苯基)-环己胺，
(反式)-2-(3-氯-苯基)-环己胺，
(顺式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环庚胺，
(反式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环庚胺，
(顺式)-2-(2，5-二氯-苯基)-环戊胺，
(反式)-2-(3-甲基-吡咯-1-基)-环己胺，
(反式)-2-(3-乙基-吡咯-1-基)-环己胺，
(反式)-2-(1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷-2-基)-环己胺，
(反式)-1-(2-氨基-环己基)-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮，
(反式)-1-(2-氨基-环己基)-4-甲基-1，5-二氢-吡咯-2-酮，
(反式)-1-(2-氨基-环己基)-4-甲基-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮，
(反式)-1-(2-氨基-环己基)-哌啶-2-酮，
(反式)-1-(2-氨基-环己基)-4-甲基-吡咯烷-2-酮，以及药用盐。
13.用于制备根据权利要求7至12所述的式I化合物的方法，该方法包括：
a)将式II的酮的还原性胺化：
Figure A2005800436230008C1
其中R1和n如权利要求7中所定义，或者
b)将式III的氨基甲酸酯脱保护：
Figure A2005800436230008C2
其中R1和n如权利要求7中所定义，并且Rp为氨基保护基。
14.根据如上所定义的方法制备的根据权利要求7的式I化合物。
15.药物组合物，其包含式I的化合物：
其中
R1选自
Figure A2005800436230009C2
R2，R3，R4，R5和R6各自独立地选自：氢，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基或者卤素；条件是R2，R3，R4，R5和R6不全为氢；
R7为低级烷基；
R8为低级烷基；
X为＞C＝O或者＞SO2；
R9和R11为氢或者一起形成双键；
R10和R12独立地选自：氢或者低级烷基；
m为1或者2；并且
n为0，1或者2；
或其药用盐；
和药用载体和/或辅药。
16.药物组合物，其包含根据权利要求7至12中任何一项的化合物和药用载体和/或辅药。
17.根据权利要求1到12中任何一项的化合物，所述化合物用作治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的治疗活性物质。
18.一种治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的方法，所述疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护，该方法包括将根据权利要求1到12中任何一项的化合物向人或动物给药。
19.根据权利要求1到12中任何一项的化合物在治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病中的应用。
20.根据权利要求1到12中任何一项的化合物在治疗和/或预防以下疾病中的应用：糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护。
21.根据权利要求1到12中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病。
22.根据权利要求1到12中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防：糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，葡萄糖耐量减低，肥胖，和/或代谢综合征或β-细胞保护。
23.基本上如上所述的新型化合物、工艺和方法以及这些化合物的应用。
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