ES2308127T3 - Nuevos derivados de acidos dicarboxilicos. - Google Patents

Nuevos derivados de acidos dicarboxilicos. Download PDF

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ES2308127T3
ES2308127T3 ES04292517T ES04292517T ES2308127T3 ES 2308127 T3 ES2308127 T3 ES 2308127T3 ES 04292517 T ES04292517 T ES 04292517T ES 04292517 T ES04292517 T ES 04292517T ES 2308127 T3 ES2308127 T3 ES 2308127T3
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Marc Capet
Nicolas Levoin
Isabelle Berrebi-Bertrand
Olivia Poupardin
Philippe Robert
Jean-Charles Schwartz
Jeanne-Marie Lecomte
Thennati Rajamannar
Ranjan Kumar Pal
Biswajit Samanta
Jignesh K Jivani
Bhavesh M. Panchal
Isha H. Bhatt
Jayraj D. Aradhye
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Sun Pharmaceutical Industries Ltd
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Bioprojet SC
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en donde ArI representa un grupo Arilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos R, en donde, cada R, idéntico o diferente, es seleccionado del grupo que consiste en átomo de halógeno, -Alquilo, -OAlquilo, -OH, -COOR7, -CONR7R8, -Alquil-halógeno, -OAlquil-halógeno, NO2, -CN, -NR7R8, -Alquilarilo, -Arilo, -S(O)1R7, -Alquenilo, -Si(Alquil)3; donde R7 y R8, idénticos o diferentes, son elegidos del grupo que consiste en H; Alquilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, polifluoroalquilo, Arilo; Heteroarilo; o R7 y R8 se unen con el átomo N a través del cual se les une un Heterociclo; I es 0, 1 ó 2; Y1 representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones y/o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)(OR7)-, -C(=O)(NR7)-, -N=N-, -S(O)I-; m es 0 ó 1; X representa un heteroátomo; n es 0 ó 1; -Ar2- representa un grupo -Arilo- opcionalmente sustituido por uno o más grupos R como se define más arriba o donde 2 R pueden unirse con los átomos a través de los cuales se les une un anillo fusionado cíclico, arilo o heteroarilo: p es 0 ó 1; -Y2- representa...

Description

Nuevos derivados de ácidos dicarboxílicos.
La presente solicitud de patente concierne nuevos compuestos que muestran actividad agonística a receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P), su proceso de preparación y su uso como agentes inmunosupresores.
Entre otros efectos, los agonistas directos o indirectos del receptor S1P inhiben la salida tímica y la recirculación de linfocitos (Rosen y col, Immunol. Rev. 2003, 195, 160).
La inhibición de la salida linfocítica está asociada con la inmunosupresión clínicamente útil tanto en trasplantes como en enfermedades autoinmunes.
El agonismo de receptores de esfingosina-1-fosfato (particularmente receptores S1 P1) induce el regreso acelerado de linfocitos a los nódulos linfáticos y placas de Peyer sin linfodepleción. Dicha inmunosupresión es deseable para evitar el rechazo tras el trasplant de órganos y en el tratamiento de trastornos autoinmunes.
Se ha demostrado que los agentes inmunosupresores son útiles en una gran variedad de enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas incluyendo el rechazo al trasplante, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso, la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, la psoriasis, el asma, la miocarditis, la dermatitis atópica, la diabetes tipo 1, la aterosclerosis, la glomerulonefritis, las leucemias linfocíticas, los linfomas, el fallo multiorgánico, la sepsis, la neumonía, etc.
Se ha demostrado recientemente que este mecanismo es operativo en la bien demostrada inmunosupresión de FTY 720, un fármaco actualmente presentado a ensayos clínicos para la prevención del rechazo al trasplante de órganos (Matioubian y col, Nature, 427, págs. 355-360, 2004). FTY 720 es un análogo sintético de un compuesto natural derivado del hongo Isaria sinclainii. FTY 720 induce un descenso de linfocitos circulantes y su eficacia se ha atribuido al mecanismo funcional de S1 P1 impulsado por el agonista. Este compuesto avanzó a ensayos clínicos de Fase III para el tratamiento de trasplante de órganos y de Fase II para esclerosis múltiple.
Sin embargo, se ha reportado que FTY 720 tiene una consecuencia adversa de bradicardia asintomática transitoria (J. Am. Soc. Nephrol., 13, 1073, 2002) y el potencial de toxicidad está basado en un mecanismo derivado del agonismo no selectivo sobre el receptor S1 P3 (Bioorg. & Med. Chem. Lett., 14,3501, 2004).
Recientemente, también han sido descritos agonistas selectivos de S1P adicionales en literatura de patentes (WO 04 058149, WO 04 024673, WO 03 061567).
Sin embargo, FTY720 y congéneres presentan dos inconvenientes potenciales en esta indicación: requieren ser fosforilados in vivo para volverse activos Brinkmann y col, J. Biol. Chem., 277, 24, págs. 21453-21457, 2002) y presentan una carencia de selectividad hacia los cinco subtipos de receptores S1P (Mandala y col, Science, 296, págs. 346-349, 2002).
Hay por tanto un interés potencial en crear agonistas directos del receptor S1P que muestren selectividad por el receptor, particularmente compuestos con baja actividad relativa en el subtipo del receptor S1P3 expresado en tejidos cardíacos y cuya activación resulte en bradicardia y depresión cardíaca (Forrest y col, JPET, 309, págs. 758-768, 2004, Sanna y col, J. Biol. Chem., 279 (14), págs. 13839-13848, 2004) US 5.480.908, US 5.482.971, US 5.914.339 y US 5.488.064 describen derivados de 1,3-benzodioxol dicarboxilato
y su uso como agonistas del receptor \beta3-adrenérgico.
Es por tanto un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos novedosos que sean agonistas del receptor S1P, teniendo actividad inmunosupresora preferentemente con baja afinidad al receptor edg3/S1P3.
Sorprendentemente, los presentes inventores han identificado nuevos compuestos de fórmula (I) los cuales cumplen estos requisitos.
Según un primer objetivo, la presente invención concierne nuevos compuestos de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet
ArI representa un grupo Arilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos R,
En donde, cada grupo R, idéntico o diferente, es seleccionado del grupo que consiste en átomos de halógeno, -Alquilo, -OAlquilo, -OH, -COOR7, -CONR7R8, -Alquil-halógeno, -OAlquil-halógeno, NO_{2}, -CN, -NR7R8,
-Alquilarilo, -Arilo, -S(O)_{1}R7, -Alquenilo, -Si(Alquil)_{3};
en donde R7 y R8, idénticos o diferentes, son elegidos del grupo que consiste en H; Alquilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, polifluoroalquilo, Arilo; Heteroarilo; o R7 y R8 se unen con el átomo N a través del cual se les une un Heterociclo;
\sqbullet
I es 0, 1 ó 2;
\sqbullet
Y1 representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones y/o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)(OR7)-, -C(=O)(NR7)-, -N=N-, -S(O)_{1}-:
\sqbullet
m es 0 ó 1;
\sqbullet
X representa un heteroátomo;
\sqbullet
n es 0 ó 1;
\sqbullet
-Ar2- representa un grupo -Arilo- opcionalmente sustituido por uno o más grupos R como se define más arriba o donde 2 R pueden unirse con los átomos a través de los cuales se les une un anillo fusionado cíclico, arilo o heteroarilo:
\sqbullet
p es 0 ó 1;
\sqbullet
-Y2- representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-N=N-, -S(O)_{1}-:
-R' representa un átomo de hidrógeno, o una cadena -Alquilo, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-, -N=N-, -S(O)_{1}-;
\sqbullet
-Y3- representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-N=N-, -S(O)_{1}-;
\bullet
q es 0 ó 1;
\bullet
Z representa un grupo -Cicloalquilo- o -Arilo-, o grupo -C(alquil), o R' y Z se unen con el átomo N a través del cual se les une un grupo Heterocíclico o Heteroarilo; donde (CO_{2}R'') y (COR''') se pueden unir al mismo átomo o dos átomos adyacentes;
\sqbullet
-R'' representa un átomo de hidrógeno o una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones;
\sqbullet
-R''' representa un -OH, -OAlquilo, H, -NR7OR8, -NR7R8, aminoácidos naturales o sintéticos, donde R7 y R8 se definen como más arriba;
o R'' y R''' forman juntos un anillo con los átomos a los que se unen para formar un grupo bis carbonilo intramolecular cíclico, incluyendo derivados de ácido de Meldrum;
así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos
con la excepción de compuestos en donde:
-
m=n=p=0, q=0 ó 1, R'=H o Alquilo, Y2=-Alquilo-, Y3=-Alquilo-, Z=-C(Alquil)- y Ar1= fenilo insustituido o fenilo sustituido con uno o más R idénticos donde R es un halógeno; y
-
m=n=p=0, q= 1, R'=H, Y2=-CH2-, Y3=-CH2-, Z=-ciclobutilo- y Ar1= fenilo insustituido.
\newpage
Preferiblemente, los compuestos de la invención están representados por la siguiente fórmula general (II):
2
en la cual Ar1, Y1, X, Ar2, Y2, R, R', Y3, R'', R''', m, n, p, q se definen como más arriba y
3
representa un grupo -Cicloalquilo- o un -Arilo-,
donde (CO_{2}R'') y (COR''') se pueden unir al mismo átomo o a dos átomos adyacentes del anillo Z; así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos.
Preferiblemente, en la fórmula general (II):
\sqbullet
Ar1 representa un grupo Arilo opcionalmente sustituido, preferiblemente sustituido, por entre 1 y 5 grupos R, donde, cada R, idéntico o diferente, es seleccionado del grupo que consiste en átomo de halógeno, -Alquilo, -OAlquilo,
\sqbullet
Y1 representa una cadena -Alquilo- o una cadena -S-Alquilo-;
\sqbullet
m es 0 ó 1;
\sqbullet
X representa un heteroátomo;
\sqbullet
n es 0 ó 1;
\sqbullet
-Ar2- representa un grupo -Arilo-:
\sqbullet
p es 0 ó 1;
\sqbullet
-Y2- representa una cadena -Alquilo-;
\sqbullet
-R' representa un átomo de hidrógeno o una cadena alquilo;
\sqbullet
q es 0;
\sqbullet
4
representa un grupo -Cicloalquilo- y (CO_{2}R'') y (COR''') se unen al mismo átomo del anillo Z;
\sqbullet
-R'' representa un átomo de hidrógeno;
\sqbullet
-R''' representa -OH, -OAlkyl, -NR7R8.
En la fórmula general (I) o (II):
Preferiblemente, Ar1 representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido, preferiblemente sustituido, por entre 1 y 5 grupos R, donde, cada R_{1} idéntico o diferente, es seleccionado del grupo que consiste en átomo de Halógeno, -Alquilo, -OAlquilo,
Preferiblemente, Y1 representa una cadena alquilo o una cadena -S-Alquilo;
Preferiblemente, m es 0 ó 1;
Preferiblemente, X representa un átomo de Oxígeno;
Preferiblemente, n es 0 ó 1;
Preferiblemente, -Ar2- representa un grupo -Fenilo-;
Preferiblemente, p es 0 ó 1;
Preferiblemente, -Y2- representa una cadena -Alquilo-;
Preferiblemente, -R' representa un átomo de hidrógeno;
Preferiblemente q es 0 ó 1;
Preferiblemente, Y3 representa una cadena alquinilo;
Preferiblemente, Z representa un grupo -C(alquil)-; o
5
representa un grupo -Cicloalquilo-, donde (CO_{2}R'') y (COR''') se unen al mismo átomo del anillo Z;
Preferiblemente, -R'' representa un átomo de hidrógeno;
Preferiblemente, -R''' representa -OH, -OAlquilo, -NR7R8
De acuerdo con una realización preferida, los compuestos de la invención se seleccionan a partir del grupo que consiste en:
Ácido 3-(4-octilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Etil éster del ácido 3-(4-octilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(4-octiloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(3-metoxi-4-octiloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(3-metoxi-4-butiloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(3-metoxi-4-hexiloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(3-bromo-4-octiloxi-5-metoxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(3-metoxi-4-octiloxi-5-metilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(3-cloro-4-octiloxi-5-metoxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(4-noniloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(4-decilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(3-metoxi-4-noniloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(3-cloro-4-noniloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
3-[4-[4-(4-metoxifenil)butoxi]bencilamino]ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-[4-[4-(3-cloro-4-metoxifenil)butoxi]bencilamino]-ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de etil éster del ácido 3-(4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido 3-{4-[3-fluoro-(4-hexilfenil)bencil]amino}ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido 1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)-3-(4-nonilbencilamino)ciclopentanocarboxílico (isómero A)
Hidrocloruro de ácido 1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)-3-(4-nonilbencilamino)ciclopentanocarboxílico (isómero B)
Hidrocloruro de ácido 3-(4-deciloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido 1-(metilcarbamoil)-3-(4-nonilbencilamino)ciclopentanocarboxílico (isómero A)
Hidrocloruro de ácido 1-(metilcarbamoil)-3-(4-nonilbencilamino)ciclopentanocarboxílico (isómero B)
Hidrocloruro de ácido 3-(metil-4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido 3-[4-(4-fenilsulfanilbutoxi)bencilamino]ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido 3-{4-[4-(4-etoxi-3-clorofenil)butoxi]bencilamino}ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido 2-metil-2-[4-(4-nonilbencilamino)but-2-inil]malónico
Hidrocloruro de ácido 2-[4-(3-cloro-4-nonilbencilamino)but-2-inil]-2-metilmalónico
Hidrocloruro de ácido 2-metil-2-[4-(4-octilbencilamino)but-2-inil]malónico
2-[4-(4-decilbencilamino)but-2-inil]-2-metilmalónico
Hidrocloruro de ácido 2-[3-fluoro-4-(4-hexilfenil)bencilamino]but-2-inil]-2-metilmalónico
así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de los mismos, formas libres y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos.
De acuerdo una realización preferida adicional, los compuestos de la invención son seleccionados del grupo que consiste en:
Ácido 3-(4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1 dicarboxílico
Ácido 3-(4-decilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de los mismos, formas libres y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos.
Tal y como se ha definido hasta ahora o de aquí en adelante:
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático el cual puede ser lineal o ramificado teniendo entre 1 y 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilos preferidos tienen entre 1 y 12 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo de cadena corta como metilo, etilo o propilo están unidos a la cadena lineal alquilo. Entre los grupos alquilos ejemplares se incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, octilo, nonilo, decilo.
"Alqueno" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado teniendo entre 2 y 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen entre 2 y 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente entre 2 y 4 átomos de carbono en la cadena. Entre los grupos alquenilo ejemplares se incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, i-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo.
"Alquino" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado teniendo entre 2 y 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen entre 2 y 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente entre 2 y 4 átomos de carbono en la cadena. Entre los grupos alquinilo ejemplares se incluyen etinilo, propinilo, n-butinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, heptinilo, octinilo y decinilo.
"Átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o iodo; preferiblemente un átomo de flúor y cloro.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo hidrocarburo no aromático mono o policíclico de entre 3 y 10 átomos de carbono, preferiblemente de entre 5 y 10 átomos de carbono. Los tamaños de anillo del sistema anular incluyen entre 5 y 6 átomos anulares. Entre los cicloalquilos monocíclicos ejemplares se incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y semejantes. Entre los cicloalquilos policíclicos ejemplares se incluyen 1-decalino, norbornilo, adamant-(1- ó 2-)ilo.
"Arilo" significa un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico o policíclico aromático de entre 6 y 14 átomos de carbono, preferiblemente de entre 6 y 10 átomos de carbono. Entre los grupos arilo ejemplares se incluyen fenilo o naftilo.
Tal y como se usa aquí, los términos "heterociclo" o "heterocíclico" se refieren a un anillo aromático estable, saturado, parcialmente insaturado o insaturado, mono, bi o multicíclico, de entre 5 y 14 miembros, preferiblemente de entre 5 y 10, donde por lo menos un miembro del anillo es un heteroátomo. Típicamente, los heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, oxígeno, nitrógeno, azufre, selenio, y átomos de fósforo. Preferiblemente los heteroátomos son oxígeno, nitrógeno y azufre.
Los heterociclos apropiados se describen también en The Handbook of Chemistry and Physics, 76ª Edición, CRC Press, Inc., 1995-1996, páginas 2-25 a 2-26.
Los heterociclos no aromáticos preferidos incluyen, pero no se limitan a oxiranilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, imidazolidinilo, piranilo, imidazolinilo, pirrolinilo, pirazolinilo.
Los heterociclos aromáticos preferidos, aquí llamados grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, grupos piridilo, piridil-N-óxido, pirimidinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, y benzotiazolilo.
Tal y como se usa aquí, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo heteroaromático, mono, bi o multicíclico, de entre 5 y 14 miembros, preferiblemente de entre 5 y 10. Entre los ejemplos se incluyen pirrolilo, piridilo, pirazolilo, tienilo, pirimidinilo, piracinilo, tetrazolilo, indolilo, quinolinilo, purinilo, imidazolilo, tienilo, tiazolilo, benzotiazolilo, furanilo, benzofuranilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, triazoilo, tetrazolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, carbazolilo, bencimidazolilo, isoxazolilo.
"Alquilo", "cicloalquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo", "heteroarilo", "heterociclo" se refieren también a sus correspondientes "alquileno", "cicloalquileno", "alquenileno", "alquinileno", "arileno", "heteroarileno", "heterocicleno" los cuales se forman por la extracción de dos átomos de hidrógeno.
Tal y como se usa aquí, el término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente como un mamífero, preferentemente un humano adulto o niño, el cual está afectado con, o tiene el potencial de ser afectado con una o más enfermedades y afecciones descritas aquí.
Tal y como se usa aquí, una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que es efectiva para reducir, eliminar, tratar o controlar los síntomas de las enfermedades y afecciones aquí descritas.
El término "controlar" pretende referirse a todos los procesos donde pueda haber una ralentización, interrupción, detención o parada de la progresión de las enfermedades y afecciones aquí descritas, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas de la enfermedad y la afección, y pretende incluir tratamiento profiláctico.
Tal y como se usa aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, o formas galénicas que se hallan dentro del ámbito del criterio médico, adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otras complicaciones y con una relación beneficio/riesgo razonable.
Tal y como se usa aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos donde el compuesto inicial se modifica haciendo sales ácidas o básicas del mismo. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternarias del compuesto inicial formadas, por ejemplo, de ácidos no tóxicos inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, entre dichas sales no tóxicas convencionales se incluyen aquéllas derivadas de ácidos inorgánicos como hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y semejantes; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos como acético, propiónico, succínico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, bencenosulfónico, glucorónico, glutámico, benzoico, salicílico, toluenosulfónico, oxálico, fumárico, maleico, y semejantes. Entre otras sales adicionales se incluyen sales de amonio como sodio, potasio, calcio, zinc o magnesio.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto inicial el cual contiene un medio básico o ácido por métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales se pueden preparar mediante reacción de formas libres ácidas o básicas de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo son preferidos. Listas de sales apropiadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág. 1418.
Los compuestos de la fórmula general (I) que tienen isómeros geométricos y estereoisómeros también son una parte de la invención.
Según un objetivo adicional, la presente invención también se ocupa de los procesos de preparación de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos y procesos de la presente invención pueden ser preparados de numerosas maneras bien conocidas por aquéllos experimentados en la materia. Los compuestos pueden ser sintetizados, por ejemplo, por aplicación o adaptación de los métodos descritos más abajo, o variaciones de los mismos como crea conveniente la persona experimentada. Las modificaciones y sustituciones apropiadas serán rápidamente apreciables y bien conocidas o fácilmente obtenibles a partir de literatura científica para aquellos experimentados en la materia.
En particular, dichos métodos se pueden encontrar en R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH eds, 1989.
Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono sustituidos asimétricamente, y pueden ser aislados en formas ópticamente activas o racémicas. Por tanto, todas las formas quirales, diastereoméricas, racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura son pretendidas, a menos que la forma estereoquímica o isomérica específica sea específicamente indicada. Es bien sabido en el oficio cómo preparar y aislar dichas formas ópticamente activas. Por ejemplo, mezclas de estereoisómeros se pueden separar mediante técnicas habituales que incluyen, pero no se limitan a, resolución de formas racémicas, cromatografía normal, en fase reversa y quiral, formación preferencial de sales, recristalización, y semejantes, o mediante síntesis quiral a partir de materiales quirales iniciales o mediante síntesis deliberada de centros quirales diana.
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados a través de una variedad de rutas sintéticas. Los reactivos y materiales de partida están disponibles comercialmente, o son fácilmente sintetizados mediante técnicas conocidas por alguien medianamente experimentado en la materia. Todos los sustituyentes, salvo que se indique lo contrario, son tal como se han definido anteriormente.
En las reacciones descritas de aquí en adelante, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, donde éstos sean deseados en el producto final, para evitar su no deseada participación en las reacciones. Los grupos protectores convencionales pueden ser usados de acuerdo con las prácticas estándares, para ejemplos ver T.W. Greene y P. G. M. Wuts en Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie en Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
Algunas reacciones pueden llevarse a cabo en presencia de una base. No hay ninguna restricción particular en la naturaleza de la base a utilizar en esta reacción, y cualquier base utilizada convencionalmente en reacciones de este tipo puede ser igualmente utilizada aquí, siempre que no tenga ningún efecto adverso en otras partes de la molécula. Entre los ejemplos de bases adecuadas se incluyen: hidróxido de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, hidruros alcalinometálicos, tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; compuestos de alquil-litio, tales como metil-litio y butil-litio; y alcóxidos de metales alcalinos, como metóxido de sodio y etóxido de sodio.
Normalmente, las reacciones se llevan a cabo en un disolvente adecuado. Una variedad de disolventes pueden ser utilizados siempre que no tengan efectos adversos sobre la reacción o sobre los reactivos involucrados. Entre los ejemplos de disolventes adecuados se incluyen: hidrocarburos, los cuales pueden ser hidrocarburos aromáticos, alifáticos o cicloalifáticos, como hexano, ciclohexano, benceno, tolueno y xileno; amidas, tales como dimetilformamida; alcoholes tales como etanol y metanol y éteres, tales como dietiléter y tetrahidrofurano.
Las reacciones pueden tener lugar en un amplio rango de temperaturas. En general, encontramos conveniente llevar la reacción a cabo a una temperatura de entre 0ºC y 150ºC (más preferiblemente entre alrededor de temperatura ambiente y 100ºC). El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente la temperatura de la reacción y la naturaleza de los reactivos. Sin embargo, siempre que la reacción sea efectuada bajo las condiciones preferidas comentadas más arriba, un periodo de entre 3 y 20 horas será normalmente suficiente.
El compuesto así preparado puede ser recuperado a partir de la mezcla de la reacción mediante medios convencionales. Por ejemplo, los compuestos pueden ser recuperados mediante destilación del disolvente a partir de la mezcla de la reacción o, si fuera necesario tras la destilación del disolvente a partir de la mezcla de la reacción, vertiendo el residuo en agua y a continuación extrayéndolo con un disolvente orgánico inmiscible en agua y destilando el disolvente del extracto. Adicionalmente, si se desea, el producto puede ser posteriormente purificado mediante varias técnicas muy conocidas, como recristalización, reprecipitación o las diversas técnicas de cromatografía, notablemente cromatografía en columna o cromatografía en capa fina preparativa.
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Según un objetivo de la invención, el proceso de preparación de un compuesto de fórmula (I) de la invención comprende el paso de reaccionar un compuesto de fórmula (III):
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con un compuesto de fórmula (IV):
(IV)O=(Y3')_{q}-Z(CO_{2}R'')(COR''')
donde Ar1, Y1, X, Ar2, Y2, R', Z, R'', R''', m, n, p, q se definen como en fórmula (I), siempre que cuando q=0, la función ceto se una a un átomo de carbono de Z, y cuando q=1, Y3' sea tal que -CH2-Y3'- corresponda a Y3 como se define en fórmula (I).
Generalmente, esta reacción de acoplamiento se realiza en condiciones de aminación reductora. Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo mediante la mezcla del compuesto (III), opcionalmente en un disolvente adecuado como diclorometano, un éster, preferiblemente acetato de etilo o acetato de isopropilo, un alcohol preferentemente etanol y metanol, o un éter preferiblemente óxido de dietilo y tetrahidrofurano, con el compuesto(IV), opcionalmente en un disolvente adecuado como diclorometano, un éster preferiblemente acetato de etilo y acetato de isopropilo, un alcohol preferentemente etanol y metanol, o un éter preferiblemente óxido de dietilo y tetrahidrofurano, preferiblemente a temperatura ambiente. Entonces, un agente reductor adecuado, tal como cianoborohidruro de sodio o agentes similares como triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio, borano-piridina, dimetilaminoborano, trietilamin-borano, tetrahidrofuran-borano, dimetilsulfan-borano, dimetilanilin-borano, dietilanilin-borano es añadido con un eventualmente ácido de Bronsted o de Lewis tal como ácido hidroclórico, ácio acético, ácido trifluoroacético, tetracloruro de titanio, cloruro de zinc, trifluoroacetato de zinc, preferiblemente a una temperatura comprendida entre 0ºC y temperatura ambiente, más preferiblemente entre 5 y 10ºC, y la mezcla de la reacción se deja entonces reaccionar durante un tiempo suficiente para obtener un velocidad
satisfactoria.
Si fuera necesario, la reacción de acoplamiento se prosigue por una mayor modificación de Ar1, Y1, X, Ar2, Y2, R', Z, R'', R''' del compuesto de fórmula (I) obtenido para obtener el compuesto deseado de fórmula (I). Por ejemplo, si en el compuesto obtenido de fórmula (I), R'' representa un grupo alquilo o R''' representa un grupo -Oalquilo, el compuesto deseado de fórmula (I), en el cual R'' representa un átomo de hidrógeno o R''' representa un grupo -OH, puede ser obtenido mediante saponificación del compuesto obtenido de fórmula (I). Esta reacción puede llevarse a cabo una o dos veces dependiendo del número de grupos éster que tengan que ser saponificados en el compuesto obtenido de fórmula (I). Esta reacción es bien conocida por los expertos en la materia y generalmente puede llevarse a cabo en las condiciones habituales, como en presencia de una base (tal como hidróxido de sodio o cualquier otra base adecuada), o en un disolvente como un alcohol, incluyendo el etanol.
Además, el proceso de la invención también puede comprender el paso adicional de aislamiento del compuesto de fórmula (I). Esto puede ser realizado por el experto en la materia mediante cualquiera de los medios convencionales conocidos, como los métodos de recuperación descritos más arriba.
El compuesto de fórmula (III) puede ser obtenido reaccionando un compuesto de fórmula (V):
(V)Ar1-(Y1)_{m}-(X)_{n}-(Ar2)_{p}-Y2-OSO2Alkyl
con amoniaco, tal como amoniaco metanólico, opcionalmente seguido de alquilación del grupo amino con un aldehído bajo condiciones de aminación reductora tales como las que se describen en Organic Reactions, Vol 59, J. Wiley & Sons, 2002 o mediante la alquilación de un compuesto de fórmula (V) con una amina R'NH_{2} para formar el grupo -NHR' deseado.
El compuesto de fórmula (V) se obtiene a su vez reaccionando un compuesto de fórmula (VI):
(VI)Ar1-(Y1)_{m}-(X)_{n}-(Ar2)_{p}-Y2-OH
con un derivado de cloruro de alquil-sulfonilo adecuado, preferiblemente en condiciones básicas, preferiblemente en presencia de una base orgánica como trietilamina o similar.
El compuesto de fórmula (VI) puede obtenerse a partir del derivado del aldehído correspondiente (VII):
(VII)Ar1-(Y1)_{m}-(X)_{n}-(Ar2)_{p}-Y2=O
mediante reducción del aldehído a la función alcohol deseada.
El compuesto de fórmula (VII) está disponible comercialmente o puede ser obtenido mediante la aplicación o adaptación de cualquier método conocido o aquéllos descritos en los ejemplos para obtener el compuesto deseado de fórmula (VII) a partir de productos iniciales disponibles.
El compuesto de fórmula (IV) puede ser obtenido a partir de un compuesto de fórmula (VIII):
(VIII)HO-(Y3')_{q}-Z(CO_{2}R'')(COR''')
en condiciones oxidantes con un derivado de óxido de cromio como reactivo de Jones y clorocromato de piridinio, reactivos dimetilsulfóxido activados como Swern y Moffatt, hipocloritos de sodio o calcio, periodato de sodio con una sal de rutenio, permanganato de sodio, permanganato de potasio, en un disolvente inerte tal como diclorometano, un alcano preferiblemente ciclohexano, hexano y heptano, un éster preferiblemente acetato de etilo y acetato de isopropilo, o una mezcla de éstos.
El compuesto de fórmula (VIII) está disponible comercialmente o puede ser obtenido por aplicación o adaptación de cualquier método conocido o aquellos descritos en los ejemplos para obtener el compuesto deseado de fórmula (VIII) a partir de productos iniciales disponibles.
Por supuesto, los compuestos de la presente invención también pueden ser obtenidos mediante varios procedimientos que incluyen los componentes de la fórmula general A, B y C como sigue.
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El compuesto amino puede generarse como parte del componente A para formar AB o con el componente C para formar BC, mediante una estrategia sintética adecuada, y los pasos pueden realizarse de acuerdo con los procedimientos conocidos en la materia, como por ejemplo desplazamiento nucleofílico o aminación reductora o utilización de precursores como aquéllos con grupo funcional nitro, etc. La síntesis también puede llevarse a cabo en un recipiente como una reacción multicomponente.
Según un objetivo adicional, la presente invención también concierne composiciones farmacéuticas compuestas por un compuesto de fórmula (I) junto con un excipiente o vehículo farmacéutico.
Según otro objetivo adicional, la presente invención también concierne el uso de un compuesto de fórmula (I)
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donde
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Ar1 representa un grupo Arilo opcionalmente sustituido por de 1 a 5 grupos, donde, cada R, idéntico o diferente, es seleccionado de un grupo que consiste en átomo de halógeno, -Alquilo, -OAlquilo, -OH, -COOR7, -CONR7R8, -Alquil-halógeno, -OAlquil-halógeno, NO_{2}, -CN, -NR7R8, -Alquilarilo, -Arilo, -S(O)_{1}R7, -Alquenilo, -Si(Alquil)_{3}; donde R7 y R8, idénticos o diferentes, son elegidos de un grupo que consiste en H; Alquilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, polifluoroalquilo, Arilo; Heteroarilo; o R7 y R8 se unen al átomo N a través del cual se les une un Heterociclo;
\sqbullet
I es 0,1 ó 2;
\sqbullet
Y1 representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y opcionalmente comprendida por una o más insaturaciones y/o heteroátomos y/o un residuo elegido de un grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)(OR7)-, -C(=O)(NR7)-, -N=N-, -S(O)_{1}-;
\sqbullet
m es 0 ó 1;
\sqbullet
X representa un heteroátomo;
\sqbullet
n es 0 ó 1;
\sqbullet
-Ar2- representa un grupo -Arilo- opcionalmente sustituido por uno o más grupos R como se define más arriba o donde 2 R pueden unirse con los átomos a través de los cuales se les une un anillo cíclico fusionado, arilo o heteroarilo;
\sqbullet
p es 0 ó 1;
\sqbullet
Y2- representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y opcionalmente comprendida por una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido de un grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7), -N=N-, -S(O)_{I}-;
-R' representa un átomo de hidrógeno, o una cadena -Alquilo, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y opcionalmente comprendida por una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido de un grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-, -N=N-, -S(O)_{I}-;
\sqbullet
-Y3- representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y opcionalmente comprendida por una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido de un grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-, -N=N-, -S(O)_{1}-;
\sqbullet
q es 0 ó 1;
\sqbullet
Z representa un grupo -Cicloalquilo- o un grupo -Heterocíclico, -Arilo-, -Heteroarilo- o un grupo -CH- o un grupo -C(alquil), o R' y Z se unen con el átomo N a través del cual se les une un grupo Heterocíclico o Heteroarilo; donde (CO_{2}R'') y (COR''') pueden unirse al mismo átomo o a dos átomos adyacentes;
\sqbullet
-R'' representa un átomo de hidrógeno o una cadena Alquilo, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y opcionalmente comprendida de una o más insaturaciones;
\sqbullet
-R''' representa -OH, -OAlquil, H, -NR7OR8, -NR7R8, aminoácidos naturales o sintéticos, donde R7 y R8 se definen como más arriba;
o R'' y R''' se unen en un anillo con los átomos a los cuales se unen para formar un grupo bis carbonilo cíclico intramolecular, incluyendo derivados del ácido de Meldrum;
así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de los mismos, formas libres y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del rechazo al injerto de tejido y/o trasplante.
Según otro objetivo adicional, la presente invención también concierne el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para disminuir los linfocitos circulantes en sangre en un paciente humano que requiera dicho tratamiento.
Según un aspecto preferido, dicho medicamento es adecuado como agente inmunosupresor. Más preferiblemente, dicho medicamento es particularmente adecuado para el tratamiento y/o prevención de inflamación. Dicho medicamento es particularmente útil para el tratamiento y/o prevención de enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas incluyendo esclerosis múltiple, lupus eritematoso, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, asma, miocarditis, dermatitis atópica, lupus eritematoso, diabetes tipo 1, aterosclerosis, glomerulonefritis, leucemias linfocíticas, linfomas, fallo multiorgánico, sepsis, neumonía, etc.
Según otro objetivo adicional, la presente invención también concierne la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento que actúe selectivamente como agonista de los receptores S1 P1 humanos para ser suministrado a un paciente en necesidad de ello. Preferiblemente, que dicho medicamento también actúe como un agonista de los receptores S1P2 humanos, y más preferiblemente que sea sustancialmente inactivo en los receptores S1P3.
Según otro objetivo adicional, la presente invención también concierne los métodos para el tratamiento que comprenda la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención para tratar y/o prevenir las afecciones o trastornos de más arriba.
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La presente invención también proporciona los métodos para la inhibición selectiva de los receptores S1P1 que comprenda la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención a un paciente en necesidad de ello. Preferiblemente, dichos métodos también son adecuados para la inhibición de los receptores S1 P2, y más preferiblemente sin ninguna inhibición sustancial en los receptores S1 P3.
La identificación de estos sujetos quienes tengan necesidad de tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas aquí está completamente dentro de la capacidad y conocimiento de alguien experimentado en la materia. Un médico experimentado en la materia puede rápidamente identificar, mediante el uso de análisis clínicos, reconocimiento médico e historial médico/familiar, a aquellos sujetos que tengan necesidad de dicho tratamiento.
Una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser rápidamente determinada por el médico de cabecera, como alguien experimentado en la materia, mediante el uso de técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad terapéuticamente efectiva, una serie de factores son considerados por el médico de cabecera, que incluyen, pero no se limitan a: la especie del sujeto, su tamaño, edad, y salud general; la enfermedad específica implicada; el grado de implicación o la severidad de la enfermedad; la respuesta del sujeto individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; la biodisponibilidad característica de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes.
La cantidad de un compuesto de fórmula (I), al cual se le exige lograr el efecto biológico deseado, variará dependiendo de una serie de factores, entre los que se incluyen la dosis del fármaco a administrar, las características químicas (por ejemplo hidrofobicidad) de los compuestos empleados, la potencia de los compuestos, el tipo de enfermedad, el estado de enfermedad del paciente, y la vía de administración.
En términos generales, los compuestos de esta invención pueden ser proporcionados en una solución fisiológica acuosa tamponada que contenga de 0,1 a 10% p/v de compuesto por administración parental.
Los intervalos de dosis típicos van desde 1 mg/kg a 0,1 g/kg de peso corporal al día; un intervalo de dosis preferido es entre 0,01 mg/kg y 10 mg/kg de peso corporal al día. Entre las dosis diarias preferidas para humanos adultos se incluyen 5, 50, 100 y 200 mg, y una dosis equivalente en niños. La dosis de fármaco preferida para ser administrada depende probablemente de variables como el tipo y la extensión de la progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, y la formulación del excipiente del compuesto, y su vía de administración.
Los compuestos de la presente invención son capaces de ser administrados en forma de unidad de dosis, donde el término "unidad de dosis" significa una única dosis que puede administrarse a un paciente, y que puede ser rápidamente manipulada y envasada, quedándose como una unidad de dosis física y químicamente estable que comprende el compuesto activo propiamente, o una composición farmacéutica aceptable, tal se describe más adelante. Como tal, los intervalos de dosis diaria típicos van desde 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal. A modo general de orientación, la unidad de dosis para humanos varía desde 0,1 mg a 1000 mg al día. Preferiblemente el intervalo de unidad de dosis varía desde 1 a 500 mg administrados de una a cuatro veces al día, e incluso más preferiblemente de 10 mg a 300 mg, dos veces al día. Los compuestos proporcionados aquí pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas mezclándose con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones pueden prepararse para su uso por administración oral, particularmente en forma de tabletas o cápsulas; o administración parental, particularmente en forma de soluciones líquidas, suspensiones o emulsiones; o intranasalmente, particularmente en forma de polvos, gotas nasales, o aerosoles; o dérmicamente, por ejemplo, tópicamente o mediante parches
transdérmicos.
Las composiciones pueden administrarse convenientemente en forma de unidad de dosis y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en el ámbito farmacéutico, por ejemplo, tal como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000. Como parte de la composición, pueden incluirse agentes de unión farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes. Las composiciones orales generalmente incluyen un vehículo diluyente inerte o un vehículo comestible.
Las tabletas, píldoras, polvos, cápsulas, grageas, y semejantes pueden contener uno o más de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglomerante tal como celulosa microcristalina, o tragacanto; un diluyente como almidón o lactosa; un desintegrante como almidón y derivados de celulosa; un lubricante como estearato de magnesio; un deslizante como dióxido de silicona coloidal; un edulcorante como sacarosa o sacarina; o un savorizante como menta, o salicilato de metilo. Las cápsulas pueden ser en forma de cápsula dura o de cápsula blanda, las cuales se hacen generalmente a partir de combinaciones de gelatina opcionalmente mezcladas con plasticidas, así como de cápsula almidonada. Además, las formas de unidad de dosis pueden contener otros materiales que modifiquen la forma física de la unidad de dosis, por ejemplo, una cubierta de azúcar, goma laca, o agentes entéricos. Otras formas de dosis oral como jarabe o elixir pueden contener edulcorantes, conservantes, colorantes, y saborizantes. Además, los compuestos activos pueden ser incorporados a preparaciones y formulaciones de disolución rápida, de liberación modificada o de liberación prolongada, y donde dichas formulaciones de liberación sostenida son preferiblemente bimodales.
Entre las formulaciones preferidas se incluyen composiciones farmacéuticas en las que un compuesto de la presente invención es formulado para su administración oral o parenteral, o más preferiblemente aquellas en las que un compuesto de la presente invención es formulado como una tableta. Las tabletas preferidas contienen lactosa, maicena, silicato de magnesio, croscarmelosa sódica, povidona, estearato de magnesio, o talco en cualquier combinación. También es un aspecto de la presente revelación que un compuesto de la presente invención pueda ser incorporado a un producto líquido o de alimentación.
Entre las preparaciones líquidas para administración se incluyen soluciones estériles acuosas o no acuosas, suspensiones, y emulsiones. Entre las composiciones líquidas también se pueden incluir aglomerantes, tampones, conservantes, agentes quelantes, edulcorantes, saborizantes y colorantes, y similares. Entre los disolventes no acuosos se incluyen alcoholes, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales como aceite de oliva, ésteres orgánicos como oleato de etilo. Entre los vehículos acuosos se incluyen mezclas de alcoholes y agua, medios tamponados, y suero fisiológico. En particular, polímero lactido, copolímero lactido/glicolido o copolímeros polioxietileno-polioxipropileno biocompatibles, biodegradables pueden ser útiles como excipientes para controlar la liberación de los compuestos activos. Entre los vehículos intravenosos se pueden incluir reponedores de fluidos y nutrientes, como aquellos basados en dextrosa en Ringer, y similares. Entre otros sistemas de transporte parental potencialmente útiles para estos compuestos activos se incluyen partículas de copolímero etilenvinil acetato, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables, y liposomas.
Entre los modos alternativos de administración se incluyen formulaciones para inhalación, entre las que se incluyen medios como polvos sueltos, aerosol, o gotas. Pueden ser soluciones acuosas que contengan, por ejemplo, polioxietilen-9-lauril éter, glicocolato y deoxicolato, o soluciones aceitosas para administración en forma de gotas nasales, o como un gel para ser aplicado intranasalmente. Entre las formulaciones para la administración bucal se incluyen, por ejemplo, losanges o pastillas y también se puede incluir una base con sabor, como sacarosa o acacia, y otros excipientes como glicocolato. Las formulaciones adecuadas para la administración rectal se presentan preferiblemente como supositorios mono dosis, con un vehículo de base sólida, como manteca de cacao, y pueden incluir un salicilato. Las formulaciones para la aplicación tópica en la piel toman preferiblemente forma de pomada, crema, loción, pasta, gel, spray, aerosol, o aceite. Entre los vehículos que pueden ser utilizados se incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, o sus combinaciones. Las formulaciones adecuadas para la administración transdérmica pueden ser presentadas como parches discretos y pueden ser emulsiones lipofílicas o soluciones acuosas tamponadas, disueltas y/o dispersas en un polímero o un adhesivo.
La invención se representa además en los ejemplos siguientes, pero sin restringir su ámbito.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Procedimiento experimental general A- Preparación de dietil éster del ácio 3-oxociclopentano-1,1-dicarboxílico
Paso I
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Esquema
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Una solución de malonato de dietilo (34,59 g, 0,216 mol) en THF (100 mL) se añade a una solución de hidruro de sodio (60% p/p, 21,6 g, 0,54 mol) en THF (200 mL). La mezcla se calienta a reflujo durante 1h, cis-1,4-diclorobut-2-eno (27 g, 0,216 mol) en THF (100 mL) se añade gota a gota a la mezcla de reacción a 75ºC durante un periodo de 15 min. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 h, se enfría a temperatura ambiente e interrumpida con agua (50 mL). Tras la eliminación del disolvente el residuo obtenido se extrae con acetato de etilo (2 x 200 mL), los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y secan con sulfato de sodio anhidro. El producto crudo obtenido por eliminación del disolvente bajo presión reducida se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice 230-400 Mesh, acetato de etilo: hexano 10:90) para obtener dietil éster del ácido ciclopent-3-eno-1, 1-dicarboxílico.
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Paso II
Esquema
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Una solución de dietil éster del ácido ciclopent-3-eno-1,1-dicarboxílico (15 g, 0,0706 mol) en THF (40 mL) se añade lentamente a acetato de mercurio (24,77 g, 0,078 mol) en THF en agua (110 mL, 7:4) a temperatura ambiente y se remueve durante 10 minutos. Se añade ácido perclórico (0,5 mL) a la mezcla de reacción (precipitado amarillo desaparece) removiendo continuamente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfria a \sim5ºC y se añade una solución de hidróxido de sodio (4,24 g, en 32 mL agua) y borohidruro de sodio (4,27 g, 0,112 mol). La mezcla de reacción se remueve a durante 1,25 h y se filtra a través de celite. La fase orgánica se separa del filtrado y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2x30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se elimina bajo presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice 230-400 Mesh, n-hexano: acetato de etilo 1:1) para obtener dietil éster del ácido 3-hidroxiciclopentano-1,1-dicarboxílico.
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Paso III
Esquema
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El reactivo de Jones (11,8 mL) se añade gota a gota a una solución de dietil éster del ácido 3-hidroxiciclopentano-1,1-dicarboxílico (1,8 g, 0,0078 mol) en acetona (20 mL) a 10-15ºC. La mezcla se remueve a temperatura ambiente durante 1 h, se añade más cantidad de reactivo (11,84 mL) y se remueve durante 2 horas más. La reacción se trata con isopropanol (5 mL) y se concentra a presión reducida. As añade agua al residuo y éste se extrae con acetato de etilo (2x30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se secan con sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente bajo presión reducida produce dietil éster del ácido 3-oxociclopentano-1,1-dicarboxílico.
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B- Preparación de 3-bromo-5-metoxi-4-octiloxibencilamina
Paso-I
Esquema
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1-Iodooctano (9,4 mL, 0,051 mol) se añade a una solución de 5-bromovanillina (10,0 g, 0,043 mol) en DMF (50 mL) a temperatura ambiente. Carbonato de potasio (9,55 g, 0,069 mol) se añade y la mezcla de reacción se calienta a 120ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se añade agua (50 mL) al residuo y éste se extrae con acetato de etilo (3x30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (1x20 mL) y luego con una solución de salmuera (1x25 mL) y se secan con Na_{2}SO_{4}. La eliminación del acetato de etilo resulta en un líquido viscoso marrón claro el cual es purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice 230-400 Mesh, acetato de n-hexano-etilo, 92:8) para obtener 3-bromo-5-metoxi-4-octiloxibenzaldehído.
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Paso-II
Esquema
16
Borohidruro de sodio (0,27 g, 0,0073 mol) se añade en porciones a una solución en agitación de 3-bromo-5-metoxi- 4-octiloxibenzaldehído (5 g, 0,0146 mol) en THF (30 mL) a temperatura ambiente y se remueve durante 45 min. La mezcla de reacción se concentra al vacío, agua (20 mL) se añade al residuo y éste se extrae con diclorometano (3x25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (1x15 mL) y a continuación con una solución de salmuera (1x15 mL) y secada con Na_{2}SO_{4} anhidro. La eliminación del disolvente proporciona 3-bromo-5-metoxi-4-octiloxifenilmetanol.
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Paso-III
Esquema
17
Trietilamina (8,0 mL, 0,0578 mol) se añade a una solución de 3-bromo-5-metoxi-4-octiloxibencilalcohol (4,98 g; 0,0144 mol) en diclorometano (40 mL). La mezcla de reacción se enfria entre 0º a -5ºC y se añade cloruro de metanosulfonilo (3,4 mL, 0,0433 mol) gota a gota y se remueve durante 10 minutos a 0º-5ºC, seguido de una agitación a temperatura ambiente durante 3,5 h. La mezcla de reacción se interrumpe con agua (15 mL) en hielo y la fase acuosa se extrae con diclorometano (3x25 mL). Las fases combinadas de diclorometano se lavan con agua (1x20 mL) seguido de una solución de salmuera (1x20 mL) y se secan con Na_{2}SO_{4} anhidro. La eliminación del diclorometano proporciona 3-bromo-5-metoxi-4-octiloxibencil mesilato crudo.
Se disuelve el 3-bromo-5-metoxi-4-octiloxibencil mesilato crudo en metanol (10 mL) y se enfria entre 0º y -5ºC. Se añade amoniaco metanólico (\sim100 mL) a la mezcla de reacción enfriada y se remeve durante 10 min, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 h. El exceso de amonio se elimina y la mezcla de reacción se concentra al vacío. El material crudo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice 230-400 Mesh, metanol: acetato de etilo; 20:80) para obtener la 3-bromo-5-metoxi-4-octiloxibencilamina deseada.
Las bencilaminas siguientes también se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito más arriba:
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C- Preparación de 4-nonilbencilamina
Paso I
Esquema
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20 
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Se añade trietilsilano (20 mL) gota a gota a una solución de 1-(4-bromofenil)nonan-1-ona (10 g, 0,033 mol) en TFA (20 mL) agitada a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a reflujo durante 4,5 h. La mezcla de reacción se enfria y concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (gel sílice 230-400 Mesh, n-hexano:acetato de etilo 95:5) para obtener 1-bromo-4-nonilbenceno.
Ref: J. Org. Chem. 38, 2675 (1973)
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Paso II
Esquema
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A una solución heterogénea de magnesio (0,771 g, 0,032 mol) en THF ((10 mL) bajo atmósfera de nitrógeno se añaden algunos cristales de iodo, seguido de 5 mL de 1-bromo-4-nonilbenceno (6,5 g, 0,0229 mol) en THF (40 mL) removiendo vigorosamente a 65ºC. Tras la iniciación, el resto de la solución de 1-bromo-4-nonilbenceno se añade gota a gota a la mezcla de reacción y se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfria entre 0 y -5ºC, se añade una solución de THF y DMF (15 mL + 3,5 mL) y se remueve a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se interrumpe con 6N HCl (50 mL) a entre 0 y -5ºC y se extrae con acetato de etilo (2x40 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (1x15 mL) y se secan con Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente proporciona un líquido crudo viscoso el cual se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice 230-400 Mesh, n-hexano:acetato de etilo 95:5) para obtener 4-nonilbenzaldehído.
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Paso III
Esquema
22
Se añade el borohidruro de sodio (0,847 g, 0,022 mol) porción a porción a una solución de 4-nonilbenzaldehído (2,6 g, 0,011 mol) en metanol (30 mL) durante un periodo de 15 min a temperatura ambiente y se deja en agitación durante 2 h. La reacción se concentra a presión reducida, se interrumpe con agua (10 mL) y se extrae con acetato de etilo (3x30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (1x15 mL) y se secan (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente proporciona 4-nonilfenilmetanol.
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Paso IV
Esquema
23
Se añade cloruro de metano sulfonilo (1,9 g, 0,016 mol) gota a gota a una solución de 4-nonilfenilmetanol (2,6 g, 0,011 mol) y trietilamina (2,24 g, 0,022 mol) en MDC (30 ml) a entre 0 y 5ºC. La mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 2 hrs, se interrumpe con agua (20 mL) y se extrae con MDC (2x25 ml). El extracto orgánico combinado se lava con salmuera (1x15 ml) y secado (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente proporciona un producto mesilado crudo.
A este producto mesilado se le añade amoniaco metanólico (50 mL) y se deja en agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice 230-240 Mesh, metanol: acetato de etilo 30:70) para obtener 4-nonilbencilamina.
Las bencilaminas siguientes también se prepararon utilizando un procedimiento análogo al descrito más arriba:
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D. Preparación de etil éster del ácido 3-oxociclopentano-1,1-dicarboxílico
Paso I
Esquema
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25 
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A una solución de dietil éster del ácido 3-hidroxiciclopentano-1,1-dicarboxílico (0,85 g, 0,0037 mol) en etanol (7 mL), se añade una solución de hidróxido de sodio (0,162 g, 0,0040 mol) en agua (3 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1,5 h. Y entonces se concentra a presión reducida y este residuo se interrumpe con agua (10 mL). La fase acuosa tras lavarse con acetato de etilo (1x10 mL) se acidifica a pH -2 por adición gota a gota de HCl diluido y entonces se extrae con acetato de etilo (3x15 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se secan con sulfato de sodio. La eliminación del disolvente proporciona etil éster del ácido 3-hidroxiciclopentano-1,1-dicarboxílico.
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Paso II
Esquema
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26 
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Se añade el Reactivo de Jones (11,88 mL) gota a gota a una solución de etil éster del ácido 3-hidroxiciclopentano-1,1-dicarboxílico (0,8 g, 0,0040 mol) en acetona (10 mL) a 10-15ºC. La mezcla se remueve a temperatura ambiente durante 4h. La mezcla de reacción se trata con isopropanol (10 mL) y se concentra a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae éste con acetato de etilo (3x10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se secan con sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente a presión reducida produce etil éster del ácido 3-oxociclopentano-1,1-dicarboxílico.
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E. Preparación de etil éster del ácido 3-oxo-1-(2,2,2trifluoroetilcarbamoilo)ciclopentanocarboxílico
Esquema
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Se añade cloroformato de isobutilo (0,49 mL, 0,00378 mol) a una solución de etil éster del ácido 3-oxo-ciclopentano-1,1-dicarboxílico (0,75 g, 0,00375 mol) y N-metil-morfolina (0,62 mL, 0,0056 mol) en tetrahidrofurano (10 mL) entre -10 y -15ºC de temperatura. Se remueve la mezcla de reacción entre -10 y -15ºC durante 1 h, se añaden trietilamina (0,78 mL, 0,0056 mol) y 2,2,2-hidrocloruro de trifluoroetilamina (0,51 g, 0,00377 mol). La mezcla de reacción se lleva lentamente a temperatura ambiente y se remueve a temperatura ambiente durante 1,5 h. Y entonces se interrumpe con agua (5 mL) y se extrae con acetato de etilo (2x15 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución de bicarbonato de sodio saturada y se secan con sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente a presión reducida produce un líquido viscoso el cual es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice 230-400 Mesh, hexano:acetato de etilo 1:1) para obtener éster del ácido 3-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) ciclopentanocarboxílico.
F. Preparación de dietil éster del ácido 3-[metil-(4-nonilbencil)amino]-ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Esquema
28
A una solución en agitación de etil éster del ácido 3-(4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico (0,6 g, 0,0013 mol) en acetona (15 mL) se añade carbonato de potasio (0,24 g, 0,0017 mol). La mezcla de reacción se enfria a 5-10ºC y a continuación se añade yoduro de metilo (0,075 mL, 0,0012 mol). La mezcla de reacción se lleva a temperatura ambiente y se remueve durante 4 h. A continuación se concentra a presión reducida, se interrumpecon agua (5 ml) y se extrae con acetato de etilo (2x5 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (1x5 mL). Tras secar con sulfato de sodio la eliminación del disolvente proporciona un líquido viscoso que se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice 230-400 Mesh, acetato de etilo:hexano 1:4) para obtener dietil éster del ácido 3-[metil-(4-nonilbencil)amino]ciclopentano-1,1-dicarboxílico.
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G. Preparación de dietil éster del ácido 2-(4-aminobut-2-inil)-2-metilmalónico
Paso-I
Esquema
29
Se añade tert-butóxido de potasio (6,17 g, 0,055 mol) a una solución en agitación de metilmalonato de dietilo (11,0 mL, 0,064 mol) in N,N-dimetilformamida (40 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 90ºC durante una hora, se enfria a temperatura ambiente y se añade una solución de 4-cloro-but-2-in-1-ol (4,80 g, 0,045 mol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se interrumpe con agua, se concentrada al vacío y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3x25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (1x30 mL) seguida de solución de salmuera (1x20 mL) y se secan con Na_{2}SO_{4} anhidro. La eliminación del acetato de etilo proporciona un líquido viscoso incoloro el cual es purificado por cromatografía en columna (n-hexano:acetato de etilo, 75:25) para obtener dietil éster del ácido 2-(4-hidroxibut-2-inil)-2-metilmalónico.
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Paso-II
30
Trietilamina (3,86 mL, 0,027 mol) es añadida a una solución de dietil éster del ácido 2-(4-hidroxibut-2-inil)-2-metil malónico (4,20 g, 0,0173 mol) en diclorometano. Cloruro de metanosulfonilo (1,61 mL, 0,02 mol) es añadido gota a gota a la mezcla de reacción enfriada en hielo (0º-5ºC) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción es interrumpida con agua en hielo y la fase acuosa es extraída con diclorometano. Las fases combinadas de diclorometano son lavadas con agua (1x15 mL) seguida de salmuera (1x15 mL) y finalmente secadas con sulfato de sodio anhidro. La eliminación de diclorometano proporciona un derivado mesilado como líquido viscoso. El derivado mesilado es disuelto en metanol y amoniaco metanólico es añadido en hielo. La mezcla de reacción es removida durante 13 h a temperatura ambiente. El exceso de amonio es eliminado y la mezcla de reacción es concentrada a vacío. El material crudo es purificado por el paso a través de una columna de gel de sílice (acetato de etilo:metanol, 80:20) lo cual proporciona dietil éster del ácido 2-(4-aminobut-2-inil)-2-metilmalónico.
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Ejemplos 1 y 2
Hidrocloruro de ácido 3-(4-Octilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico y etil éster del ácido 3-(4-octilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
A una solución en agitación de 4-octilbencilamina (0,53 g, 0,00242 mol) en diclorometano (20 mL) y metanol (2 mL), una solución de dietil éster del ácido 3-oxociclopentano-1,1-dicarboxílico (0,55 g, 0,00241 mol) en diclorometano (5 mL) es añadida a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es enfriada a 5-10ºC y cianoborohidruro de sodio (0,530 g, 0,0084 mol) es añadido. La mezcla de reacción es llevada a temperatura ambiente y se deja en agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción es concentrada bajo presión reducida y este residuo es interrumpido con agua (10 mL). Es extraído en acetato de etilo (2x20 mL). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con salmuera (1x10 mL) y secadas con sulfato de sodio. La eliminación del disolvente proporciona un líquido viscoso el cual es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice 230-400 Mesh, fase móvil n-hexano:acetato de etilo 7:3) para obtener dietil éster del ácido 3-(4-octilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico como líquido viscoso incoloro.
A una solución en agitación de dietil éster del ácido 3-(4-octilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico (0,8 g, 0,0018 mol) en etanol (8 mL), se añade una solución de hidróxido de sodio (0,081 g, 0,0020 mol) en agua (8 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y se interrumpe con agua (7 mL). La solución acuosa se neutraliza pH \sim6 mediante la adición gota a gota de HCl diluido, y a continuación se concentra a presión presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice 230-400 Mesh, fase móvil metanol:acetato de etilo 30:70) para obtener etil éster del ácido 3-(4-octilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico como un sólido blanco.
A una solución en agitación de etil éster del ácido 3-(4-octilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico (0,6 g, 0,0014 mol) en etanol (6 mL), una solución de hidróxido de sodio (0,17 g, 0,0044 mol) en agua (6 mL) se añade a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y este residuo se interrumpe con agua (2 mL). La solución acuosa se acidificada a pH -2 mediante la adición gota a gota de HCl dil. Entonces se extrae con tetrahidrofurano (2x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (1x10 mL) y se secan con sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente a presión reducida proporciona un sólido pegajoso (0,2 g) el cual es lavado con éter (2x10 mL) para obtener sal HCl del ácido 3-(4-octilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico.
^{13}C RMN: (TFA+CDCl_{3}; 100.61 MHz; ppm)
14,68 (q); 23,30 (t); 29,39 (t); 29,88 (t); 30,00 (t); 30,05 (t); 31,87 (t); 32,52 (t); 33,41 (t); 36,29 (t); 37,43(t); 51,60 (t); 58,36 (d); 59,56 (s); 126,98 (s); 130,16 (2d); 130,38(2d); 146,29 (s); 175,20 (s); 176,22 (s)
Los siguientes ejemplos fueron preparados y caracterizados mediante los registros de ^{13}C en sus formas libres o de manera similar como sales.
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31
32 
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Ejemplo 3
Como HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz; ppm) 14,66 (q); 23,32 (t); 29,48 (t); 29,97 (t); 29,98 (t); 30,10 (t); 30,18 (t); 31,86 (t); 32,55 (t); 33,59 (t); 36,29 (t); 37,40 (t); 51,77 (t); 58,54 (d); 59,82 (s); 126,78 (s); 130,19 (2d); 130,28 (2d); 146,54 (s); 175,62 (s); 176,89 (s).
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Ejemplo 4
Como HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz; ppm) 14,66 (q); 23,28 (t); 26,57 (t); 29,28 (t); 29,75 (t); 29,86 (t); 29,99 (t); 32,45 (t); 33,15 (t); 37,44 (t); 51,28 (t); 58,17 (d); 59,51 (s); 69,06 (t); 115,95 (2d); 121,81 (s); 132,17 (2d); 160,97 (s); 174,99 (s); 175,72 (s).
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Ejemplo 5
Como forma libre
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 50,33 MHz; ppm)
14,54 (q); 23,25 (t); 26,42 (t); 29,43 (t); 29,57 (t); 29,80 (t); 29,91 (t); 32,42 (t); 33,55 (t); 37,39 (t); 51,96 (t); 56,72 (q); 58,75 (d); 59,60 (s); 70,25 (t); 113,95 (2d); 122,18 (d); 124,08 (s); 149,92 (s); 150,53 (s); 175,67 (s); 176,87 (s).
\newpage
Ejemplo 6
Como HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz; ppm)
14,25 (q); 19,66 (t); 29,47 (t); 31,48 (t); 33,34 (t); 37,45 (t); 51,73 (t); 56,88 (q); 58,30 (d); 59,50 (s); 69,76 (t); 113,65 (d); 114,23 (d); 122,15 (d); 124,15 (s); 149,86 (s); 150,42 (s); 175,35 (s); 176,12 (s).
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Ejemplo 7
Como forma libre
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 50,33 MHz; ppm)
14,45 (q); 23,12 (t); 26,08 (t); 29,45 (2t); 32,10 (t); 33,38 (t); 37,27 (t); 51,67 (t); 56,59 (q); 58,51 (d); 59,59 (s); 70,01 (t); 113,80 (2d); 122,34 (d); 123,80 (s); 150,06 (s); 150,47 (s); 175,20 (s); 176,51 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Como HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz, ppm)
14,61 (q); 23,26 (t); 26,37 (t); 29,35 (t); 29,86 (t); 29,94 (t); 30,56 (t); 32,45 (t); 33,37 (t); 37,23 (t); 51,04 (t); 56,56 (q); 58,91 (d); 59,55 (s); 74,98 (t); 113,46 (d); 119,18 (s); 126,72 (s); 127,14 (d); 147,47 (s); 155,03 (s); 174,96 (s); 176,37 (s).
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Ejemplo 9
Como forma libre
^{13}C RMN: (Piridina d_{5}+Metanol d_{4}; 100,61 MHz; ppm)
14,89(q); 16,93 (q); 23,75 (t); 27,26 (t); 29,31 (t); 30,43 (t); 30,55 (t); 31,37 (t); 31,60 (t); 32,95 (t); 45,31 (t); 45,83 (t); 56,68 (q); 59,48 (d); 59,91 (s); 73,65 (t); 111,56 (d); 123,53 (d); 132,97 (s); 133,22 (s); 147,57 (s); 154,37 (s); 178,22 (s); 179,13 (s).
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Ejemplo 10
Como forma libre
^{13}C RMN: (Piridina d_{5}+Metanol d_{4}; 100,61 MHz; ppm)
15,09(q); 23,94 (t); 27,31 (t); 29,53 (t); 30,60 (t); 30,67 (t); 31,58 (2t); 33,13 (t); 45,48 (t); 45,63 (t); 57,28 (q); 59,90 (d); 60,01 (s); 74,68 (t); 112,74 (d); 122,29 (d); 129,66 (s); 134,71 (s); 145,78 (s); 155,81 (s); 178,20 (s): 179,65 (s).
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Ejemplo 11
Como HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz; ppm)
14,67 (q); 23,31 (t); 26,55 (t); 29,42 (t); 29,71 (t); 29,90 (t); 30,01 (t); 30,16 (t); 32,52 (t); 33,53 (t); 37,34 (t); 51,51 (t);
58,31 (d); 59,59 (s); 69,16 (t); 116,22 (2d); 121,36 (s); 131,73 (2d); 161,23 (s); 175,31 (s); 176,61 (s).
\newpage
Ejemplo 12
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz; ppm)
14,75 (q); 23,35 (t); 29,22 (t); 30,02 (t); 30,12 (t); 30,17 (t); 30,30 (t); 30,31 (t); 31,96 (t); 32,58 (t); 33,37 (t); 36,33 (t); 37,44 (t); 51,11 (t); 58,31 (d); 59,59 (s); 127,73 (s); 129,87 (2d); 130,50 (2d); 145,57 (s); 175,08 (s); 176,15 (s).
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Ejemplo 13
Como HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz; ppm)
14,65 (q); 23,29 (t); 26,48 (t); 29,25 (t); 29,56 (t); 29,89 (t); 30,01 (t); 30,13 (t); 32,49 (t); 33,13 (t); 37,40 (t); 51,60 (t); 56,86 (q); 58,30 (d); 59,50 (s); 69,98 (t); 113,52 (d); 114,36 (d); 122,47 (s); 124,11 (d); 149,85 (s); 150,30 (s); 174,98 (s); 175,70 (s).
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Ejemplo 14
Como HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA); 100,61 MHz; ppm)
14,71 (q); 23,32 (t); 26,53 (t); 29,29 (t); 29,62 (t); 29,91 (t); 29,99 (t); 30,15 (t); 32,53 (t); 33,37 (t); 37,27 (t); 50,60 (t); 58,45 (d); 59,62 (s); 70,05 (t); 114,24 (d); 122,74 (s); 124,14 (s); 130,21 (d); 132,09 (d); 156,59 (s); 175,06 (s); 176,32 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
Como HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA + CD_{3}OD; 100,61 MHz, ppm)
28,48 (t); 29,02 (t); 29,14 (t); 32,53 (t); 35,07 (t); 37,11 (t); 50,47 (t); 55,64 (q); 57,54 (d); 59,57 (s); 68,47 (t); 114,27 (2d); 115,64 (2d); 122,62 (s); 129,80 (2d); 131,73 (2d); 134,91 (s) 158,22 (s); 160,66 (s); 174,19 (s); 175,06 (s).
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Ejemplo 16
Como HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz, ppm)
28,38 (t); 29,25 (t); 29,78 (t); 34,24 (t); 34,97 (t); 37,58 (t); 50,05 (t); 56,79 (q); 58,46 (d); 59,28 (s); 68,38 (t); 112,75 (2d); 115,66 (d); 122,64 (s); 128,22 (2d); 130,65 (2d); 132,06 (s); 135,97 (s); 153,76 (s); 160,58 (s); 175,79(s); 177,44(s).
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Ejemplo 17 Etil éster del ácido 3-(4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico 
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Esquema
33
A una solución en agitación de 4-nonilbencilamina (0,2 g, 0,00086 mol) en metanol (5 mL), se añade etil éster del ácido 3-oxociclopentano-1,1-dicarboxílico (0,188 g, 0,00094 mol) y Triton B (0,53 mL, 0,0013 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se remueve durante 5 min, se añade cianoborohidruro de sodio (0,08 g, 0,0013 mol) y se calienta a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y este residuo se interrumpe con agua (5 mL). La solución acuosa se neutraliza a pH \sim6 mediante la adición gota a gota de ácido hidroclórico diluido y se extrae con tetrahidrofurano (3x10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lava con salmuera (1x10 mL) y se secan con sulfato de sodio. La eliminación del disolvente proporciona un líquido viscoso el cual es purificado por cromatografía en columna (gel de sílice 230-400 Mesh, metanol:diclorometano 1:9) para obtener un sólido blanco. Esto es convertido a la sal de hidrocloruro correspondiente mediante tratamiento con HCl etanólico para obtener hidrocloruro de etil éster del ácido 3-(4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico.
^{13}C RMN: (CDCl_{3}; 100,61 MHz; ppm)
14,76 (q); 14,85 (q); 23,33 (t); 29,98 (t); -30,0 (t, probablemente solapado); 30,05 (t); 30,15 (t); 30,21 (t); 32,01 (t); 32,54 (t); 33,69 (t); 36,34 (t); 37,57 (t); 48,75 (t); 57,56 (d); 61,50 (t); 62,62 (s); 129,59 (2d); 129,72 (s); 130,41 (2d); 144,39 (s); 173,72 (s); 179,22 (s).
Los siguientes compuestos adicionales fueron preparados de acuerdo a los procedimientos de más arriba:
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34
35 
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Ejemplo 18
Como HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz; ppm)
14,69 (q); 23,25 (t); 29,19 (t); 29,73 (t); 31,97 (t); 32,35 (t); 33,17 (t); 36,32 (t); 37,20 (t); 50,62 (t); 58,66 (d); 59,71 (s); 117,97 (d, JC-F = 24,50 Hz); 126,32 (d); 129,30 (2d); 129,35 (2d); 130,73 (s, JC-F = 7,85 Hz); 131,51 (s, JC-F = 13,29 Hz); 132,29 (d); 144,06 (s); 160,35 (s, JC-F = 249,91 Hz); 174,94 (s); 176,15 (s); Un singlete está solapado con pico teniendo \delta entre 129 y 133.
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Ejemplo 19
Como HCl
^{13}C RMN: (TFA + CDCl_{3}; 100,61 MHz; ppm)
14,70 (q); 23,32 (t); 29,35 (t); 29,97 (t), 30,05 (t); 30,11 (t); 30,19 (t); 31,90 (t); 32,54 (t); 34,84 (t); 36,30 (t); 37,37 (t); 41,92 [t(q), JCF =33,51 Hz]; 51,35 (t); 57,71 (d); 60,17 (s); 124,50 [s(q), JCF =278,81 Hz,]; 127,07 (s); 130,08 (2d); 130,70 (2d); 146,09 (s); 172,62 (s); 175,75 (s).
Ejemplo 20
Como HCl
^{13}C RMN: (TFA + CDCl_{3}; 100,61 MHz; ppm)
14,65 (q); 23,30 (t); 29,96 (t); 29,99 (t), 30,09 (t); 30,12 (t); 30,17 (t); 31,87 (t); 32,53 (t); 36,29 (t); 36,87 (t); 37,67 (t); 41,82 [t(q), JCF =35,19 Hz]; 51,11 (t); 59,34 (d); 59,54 (s); 124,34 [s(q), JCF =278,38 Hz]; 127,32 (s): 130,15 (2d); 130,21 (2d); 146,25 (s); 175,16 (s); 175,26 (s).
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Ejemplo 21
Como HCl
^{13}C RMN: (TFA + CDCl_{3}; 100,61 MHz; ppm)
14,67 (q); 23,32 (t); 26,57 (t); 29,25 (t); 29,75 (t); 29,97 (t); 30,04 (t); 30,21 (2t); 32,55 (t); 33,22 (t); 37,24 (t); 51,23 (t); 58,16 (d); 59,69 (s); 69,05 (t): 116,05 (2d); 121,72 (s); 131,73 (2d); 161,09 (s); 174,89 (s); 176,23 (s).
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Ejemplo 22
Como HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA); 100,61 MHz; ppm)
14,70 (q); 23,32 (t); 27,80 (q); 29,39 (t); 29,97 (t); 30,03 (t); 30,10 (t); 30,19 (t); 31,88 (t); 32,54 (t); 34,98 (t); 36,29 (t); 37,24 (t); 51,25 (t); 57,83 (d); 59,88 (s); 127,08 (s); 130,10 (2d); 130,48 (2d); 146,16 (s); 173,09 (s); 176,36 (s).
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Ejemplo 23
Como HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA + CD_{3}OD; 100,61 MHz; ppm)
14,63 (q); 23,29 (t); 27,58 (q); 29,96 (t); 30,00 (t); 30,11 (t); 30,18 (t); 30,34 (t); 31,94 (t); 32,52 (t); 36,31 (t); 36,55 (t); 37,80 (t); 50,08 (t); 59,13 (d); 59,45 (s); 128,14 (s); 129,95 (2d); 130,40 (2d); 145,52 (s); 174,68 (s); 175,34 (s).
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Ejemplo 25
Como HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz, ppm)
26,25 (t); 28,78 (t); 29,21 (t); 33,29 (t); 33,88 (t); 37,26 (t); 50,73 (t); 58,11 (d); 59,62 (s); 68,02 (t); 115,71 (2d); 122,56 (s); 126,55 (d); 129,56 (2d); 129,67 (2d); 131,94 (2d); 137,11 (s); 160,56 (s); 175,04 (s); 176,19 (s).
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Ejemplo 26
Como HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA; 100,61 MHz, ppm)
15,33 (q); 28,30 (t); 29,17 (2t); 33,08 (t); 34,96 (t); 37,21 (t); 51,02 (t); 58,05 (d); 59,69 (s); 65,68 (t); 68,51 (t); 114,45 (d); 115,87 (d); 122,03 (s); 123,23 (s); 128,17 (2d); 130,64 (2d); 131,79 (d); 136,08 (s); 153,11 (s); 160,85 (s); 174,82 (s); 176,00 (s).
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Ejemplo 27 Hidrocloruro de ácido 2-metil-2-[4-(4-nonilbencilamino)but-2-inil]-malónico
Paso-I
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Esquema
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36 
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4-Nonilbenzaldehído (1,44 g, 0,0062 mol) es añadido a una solución de dietil éster del ácido 2-(4-aminobut-2-inil)-2-metilmalónico (1,50 g, 0,0062 mol) en diclorometano a temperatura ambiente. Metanol (5 mL) es añadido a la mezcla de reacción seguido de cianoborohidruro de sodio (0,78 g, 0,0124 mol). Tras una hora en agitación a temperatura ambiente, cianoborohidruro de sodio (0,78 g, 0,0124 mol) es añadido y la mezcla es removida durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es concentrada a vacío, agua (15 mL) es añadida al residuo y éste es extraído con diclorometano (3x20 mL). Las fases orgánicas combinadas son lavadas con agua (1x15 mL) seguida de solución de salmuera (1x15 mL). La eliminación del diclorometano proporciona un líquido viscoso el cual es purificado mediante el paso a través de una columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo, 70:30) para obtener dietil éster del ácido 2-metil-2-[4-(4-nonilbencilamino)but-2-inil]malónico.
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Paso-II
Esquema
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37 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución acuosa (5 mL) de hidróxido de sodio (0,306 g, 0,0076 mol) a una solución etanólica de dietil éster del ácido 2-metil-2-[4-(4-nonilbencilamino)but-2-inil]malónico (0,70 g, 0,0015 mol). La mezcla de reacción se calienta a 85ºC durante 7 h. El etanol se elimina al vacío, se añade agua al residuo y éste se acidifica a pH\sim1 con 1 N HCl. Salmuera (10 mL) se añadieal residuo y éste se extrae (3x15 mL). Las fases orgánicas combinadas se secadas con sulfato de sodio y se concentran al vacío. El material crudo se disuelve en un volumen mínimo de acetona y se añade agua (5 mL). El precipitado obtenido así se filtra y lava con agua seguido de metanol al 10% en dietiléter y se seca al vacío para obtener hidrocloruro de ácido 2-metil-2-[4-(4-nonilbencilamino)-but-2-inil]malónico.
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA); 100,61 MHz; \delta ppm)
14,70 (q); 20,57 (q); 23,32 (t); 26,62 (t); 29,98 (t); 30,04 (t); 30,12 (t); 30,20 (t); 31,89 (t); 32,54 (t); 36,21 (t); 36,30 (t); 50,40 (t); 53,93 (s); 72,54 (s); 86,31 (s); 126,83 (s); 130,04 (2d); 130,55 (2d); 146,02 (s); 175,11 (2s).
Los siguientes compuestos adicionales fueron preparados según los procedimientos de arriba:
38
Ejemplo 28
Como HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA); 100,61 MHz; \delta ppm)
14,63 (q); 20,40 (q); 23,28 (t); 26,48 (2t); 29,57 (t); 29,87 (t); 29,94 (t); 30,11 (t); 32,49 (t); 36,32 (t); 49,85 (t); 53,88 (s); 70,07 (t); 72,18 (s); 86,47 (s); 114,29 (d); 121,93 (s); 124,30 (s); 130,37 (d); 132,29 (d); 156,75 (s); 175,15 (2s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
Como HCl
^{13}C RMN: (CDCl_{3} + TFA); 100,61 MHz; \delta ppm)
14,74 (q); 21,24 (q); 23,32 (t); 26,95 (t); 29,93 (t); 30,08 (t); 30,10 (t); 31,93 (t); 32,54 (t); 36,02 (t); 36,33 (t); 49,96 (t); 53,99 (s); 72,64 (s); 86,64 (s); 127,37 (s); 129,87 (2d); 130,74 (2d); 145,48 (s); 175,64 (2s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
Como HCl
^{13}C RMN: (TFA + CDCl_{3}; 100,61 MHz; ppm)
14,71 (q); 20,52 (q); 23,33 (t); 26,58 (t); 29,99 (t); 30,05 (t); 30,12 (t); 30,25 (t); 30,28 (t); 31,89 (t); 32,56 (t); 36,23 (t); 36,30 (t); 50,49 (t); 53,93 (s); 72,47 (s); 86,29 (s); 126,69 (s); 130,09 (2d); 130,50 (2d); 146,15 (s); 175,13 (2s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
Como HCl
^{13}C RMN: (TFA + CDCl_{3}; 100,61 MHz; ppm)
14,70 (q); 20,52 (q); 23,26 (t); 26,57 (t); 29,74 (t); 31,98 (t); 32,36 (t); 36,33 (t); 36,51 (t); 49,73 (t); 53,94 (s); 72,33 (s); 86,58 (s); 118,34 [d(d), JC-F = 23,98 Hz)]; 126,64 (d); 129,27 (2d); 129,35 (2d); 130,33 [s(d), JC-F = 7,56 Hz); 131,54 (s (d), JC-F = 13,20 Hz)]; 132,30 (d); 132,36 (s); 143,96 (s); 160,35 [s(d), JC-F = 249,79 Hz)]; 175,16 (2s).
Pruebas biológicas
Los subtipos del receptor S1P1-5 humano fueron expresados de forma estable en células HEK 293 o CHOK1 tras su transfección con las construcciones plasmídicas correspondientes. Aunque las células nativas de alguna manera responden a S1P, el nivel de expresión y respuesta de las líneas celulares transfectadas resistentes a antibiótico que fueron seleccionadas es mucho mayor. Cuando las células cultivadas alcanzaron una confluencia del 80%, fueron recogidas y tras lisis, las membranas celulares fueron recogidas mediante centrifugación y lavadas con tampón con antiproteasas.
Ensayos de unión fueron realizados usando 5-20 mg de membranas celulares suspendidas en 20 mM tris-HCl pH 7,4 con 15 mM NaF y 2,5 mM deoxipiridoxina en un volumen final de 250 ml. El radioligando fue 0,5 nM de ^{3}H-D-eritro-dihidro-S1P incubado en presencia de albúmina de suero bovino durante 1 h después o con 2 h de preincubación. La unión no específica fue definida a partir de incubaciones en presencia de 5 mM S1P.
La unión a GTP-\gamma-^{35} S fue realizada usando \sim5 mg de proteína de membranas celulares suspendidas en 50 mM tris-HCl pH 7,5 con 10 mM Mg Cl_{2}, 100 mM NaCl y 10 mM GDP. El radioligando fue 0,025 nM de [^{35}S] GTP-\gamma-S y la unión no específica fue determinada con 10 mM GTP-\gamma-S no radiactivo. S1P y agonistas del receptor aumentan la unión específica mientras que agonistas inversos la reducen. La máxima estimulación obtenida por S1 P fue tomada como referencia para definir agonismo total o parcial y calcular la actividad intrínseca (a.i.) de los compuestos.
Los resultados típicos mostrados en la Tabla 1 indican que los compuestos de la invención son capaces de activar a los receptores S1P1 (y a veces S1P2) con una potencia similar a la de S1P por sí mismo (es decir con total actividad intrínseca y a concentraciones nanomolares) sin afectar significativamente al receptor S1 P3.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Actividad agonista de los compuestos sobre los receptores S1P1,S1P3 y S1P2
40 
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante se muestra únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de Patente Europea. Aunque se ha tenido una gran precaución a la hora de recopilar las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes declina cualquier responsabilidad al respecto.
\vskip1.000000\baselineskip
Documentos de la patente citados en la descripción
\bullet WO 04058149 A [0001]
\bullet WO 04024673 A [0001]
\bullet WO 03061567 A [0001]
\bullet US 5480908 A [0001]
\bullet US 5482971 A [0001]
\bullet US 5914339 A [0001]
\bullet US 5488064 A [0001]
\newpage
Bibliografía de la patente no citada en la descripción
\bulletROSEN et al. Immunol. Rev, 2003, vol. 195, 160 [0001]
\bulletMATIOUBIAN et al. Nature, 2004, vol. 427, 355-360 [0001]
\bulletJ. Am. Soc. Nephrol., 2002, vol. 13, 1073 [0001]
\bulletBioorg. & Med. Chem. Lett., 2004, vol. 14, 3501 [0001]
\bulletBRINKMANN et al. J. Biol. Chem., 2002, vol. 277 (24), 21453-21457 [0001]
\bulletMANDALA et al. Science, 2002, vol. 296, 346-349 [0001]
\bulletFORREST et al. JPET, 2004, vol. 309, 758-768 [0001]
\bulletSANNA et al. J. Biol. Chem., 2004, vol. 279 (14), 13839-13848 [0001]
\bullet The Handbook of Chemistry and Physics. CRC Press, Inc, 1995, 2-25-2-26 [0010]
\bullet Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, 1985, 1418 [0011]
\bullet R.C. LAROCK. Comprehensive Organic Transformations. VCH publishers, 1989 [0013]
\bullet T.W. GREENE; P. G. M. WUTS. Protective Groups in Organic Chemistry. John Wiley and Sons, 1991 [0015]
\bullet J. F. W. MCOMIE. Protective Groups in Organic Chemistry. Plenum Press, 1973 [0015]
\bullet Organic Reactions. J. Wiley & Sons, 2002, vol. 59 [0020]
\bullet Remington: The Science and Practice of Pharmacy., Lippincott Williams & Wilkins, 2000 [0031]
\bulletJ. Org. Chem., 1973, vol. 38, 2675 [0044]

Claims (25)

1. Compuesto de fórmula (I):
41
en donde
\sqbullet
ArI representa un grupo Arilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos R,
en donde, cada R, idéntico o diferente, es seleccionado del grupo que consiste en átomo de halógeno, -Alquilo, -OAlquilo, -OH, -COOR7, -CONR7R8, -Alquil-halógeno, -OAlquil-halógeno, NO_{2}, -CN, -NR7R8, -Alquilarilo, -Arilo, -S(O)_{1}R7, -Alquenilo, -Si(Alquil)_{3};
donde R7 y R8, idénticos o diferentes, son elegidos del grupo que consiste en H; Alquilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, polifluoroalquilo, Arilo; Heteroarilo; o R7 y R8 se unen con el átomo N a través del cual se les une un Heterociclo;
\sqbullet
I es 0, 1 ó 2;
\sqbullet
Y1 representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones y/o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)(OR7)-, -C(=O)(NR7)-, -N=N-, -S(O)_{I}-;
\sqbullet
m es 0 ó 1;
\sqbullet
X representa un heteroátomo;
\sqbullet
n es 0 ó 1;
\sqbullet
-Ar2- representa un grupo -Arilo- opcionalmente sustituido por uno o más grupos R como se define más arriba o donde 2 R pueden unirse con los átomos a través de los cuales se les une un anillo fusionado cíclico, arilo o heteroarilo:
\sqbullet
p es 0 ó 1;
\sqbullet
-Y2- representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-N=N-, -S(O)_{1}-;
-R' representa un átomo de hidrógeno, o una cadena -Alquilo, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-, -N=N-, -S(O)_{1}-;
\sqbullet
-Y3- representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-N=N-, -S(O)_{1}-;
\sqbullet
q es 0 ó 1;
\sqbullet
Z representa un grupo -Cicloalquilo- o -Arilo-, o grupo -C(alquil), o R' y Z se unen con el átomo N a través del cual se les une un grupo Heterocíclico o Heteroarilo; donde (CO_{2}R'') y (COR'') se pueden unir al mismo átomo o a dos átomos adyacentes;
\sqbullet
-R'' representa un átomo de hidrógeno o una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones;
\sqbullet
-R''' representa -OH, -OAlquilo, H, -NR7OR8, -NR7R8, aminoácidos naturales o sintéticos, donde R7 y R8 se definen como más arriba;
O, R'' y R''' forman juntos un anillo con los átomos a los que se unen para formar un grupo bis carbonilo intramolecular cíclico, incluyendo derivados de ácido de Meldrum;
así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos
con la excepción de compuestos donde:
-
m=n=p=0, q=0 ó 1, R'=H o Alquilo, Y2=-Alquilo-, Y3=-Alquilo-, Z=-C(Alquil)- y Ar1= fenilo insustituido o fenilo sustituido con uno o más R idénticos donde R es un halógeno; y
-
m=n=p=0, q= 1, R'=H, Y2=-CH2-, Y3=-CH2-, Z=-ciclobutilo- y Ar1= fenilo insustituido.
2. Compuesto según la reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula general (II):
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ar1, Y1, X, Ar2, Y2, R, R', Y3, R'', R''', m, n, p, q se definen como en la fórmula (I) y
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
representa un grupo -Cicloalquilo- o un -Arilo-;
donde (CO_{2}R'') y (COR''') se pueden unir al mismo átomo o a dos átomos adyacentes del anillo Z;
así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de los mismos, formas libres y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos.
3. Compuestos según las reivindicaciones 1 ó 2, donde:
Ar1 representa un grupo Arilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 grupos R,
donde, cada R, idéntico o diferente, es seleccionado del grupo que consiste en átomo de halógeno, -Alquilo, -OAlquilo;
Y1 representa una cadena -Alquilo- o una cadena -S-Alquilo-;
m es 0 ó 1;
X representa un heteroátomo;
n es 0 ó 1;
-Ar2- representa un grupo -Arilo-;
p es 0 ó 1;
-Y2- representa una cadena -Alquilo-;
-R' representa un átomo de hidrógeno o una cadena alquilo;
q es 0;
Y3 representa una cadena alquinilo;
Z representa un grupo -C(alquil)- o
\vskip1.000000\baselineskip
44
representa un grupo -Cicloalquilo-;
-R'' representa un átomo de hidrógeno;
-R''' representa -OH, OAlquilo, -NR7R8;
(CO_{2}R'') y (COR''') están unidos al mismo átomo del anillo Z; así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de los mismos, formas libres y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde Ar1 representa un grupo Fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 5 grupos R,
en donde, cada R, idéntico o diferente, es seleccionado de un grupo que consiste en átomo de halógeno, -Alquilo, -OAlquilo.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Y1 representa una cadena -Alquilo- o una cadena -S-Alquilo-.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X representa un átomo de Oxígeno.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde -Ar2- representa un grupo -Fenilo-.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde -Y2- representa una cadena -Alquilo-.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde -R' representa un átomo de hidrógeno o una cadena alquilo.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde
\vskip1.000000\baselineskip
45
representa un grupo -Cicloalquilo- donde (CO_{2}R'') y (COR''') están unidos al mismo átomo del anillo Z.
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde -R'' representa un átomo de hidrógeno.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde -R' representa -OH, -OAlquilo, -NR7R8.
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido 3-(4-octilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Etil éster del ácido 3-(4-octilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(4-octiloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(3-metoxi-4-octiloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(3-metoxi-4-butiloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(3-metoxi-4-hexiloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(3-bromo-4-octiloxi-5-metoxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(3-metoxi-4-octiloxi-5-metilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(3-cloro-4-octiloxi-5-metoxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(4-noniloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(4-decilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(3-metoxi-4-noniloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(3-cloro-4-noniloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
3-[4-[4-(4-metoxifenil)butoxi]bencilamino]ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-[4-[4-(3-cloro-4-metoxifenil)butoxi]bencilamino]-ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de etil éster del ácido 3-(4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido 3-{4-[3-fluoro-(4-hexilfenil)bencil]amino}ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido 1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)-3-(4-nonilbencilamino)ciclopentanocarboxílico (isómero A)
Hidrocloruro de ácido 1-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)-3-(4-nonilbencilamino)ciclopentanocarboxílico (isómero B)
Hidrocloruro de ácido 3-(4-deciloxibencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido 1-(metilcarbamoil)-3-(4-nonilbencilamino)ciclopentanocarboxílico (isómero A)
Hidrocloruro de ácido 1-(metilcarbamoil)-3-(4-nonilbencilamino)ciclopentanocarboxílico (isómero B)
Hidrocloruro de ácido 3-(metil-4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido 3-[4-(4-fenilsulfanilbutoxi)bencilamino]ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido 3-{4-[4-(4-etoxi-3-clorofenil)butoxi]bencilamino}ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Hidrocloruro de ácido 2-metil-2-[4-(4-nonilbencilamino)but-2-inil]malónico
Hidrocloruro de ácido 2-[4-(3-cloro-4-nonilbencilamino)but-2-inil]-2-metilmalónico
Hidrocloruro de ácido 2-metil-2-[4-(4-octilbencilamino)but-2-inil]malónico
2-[4-(4-decilbencilamino)but-2-inil]-2-metilmalónico
Hidrocloruro de ácido 2-[3-fluoro-4-(4-hexilfenil)bencilamino]but-2-inil]-2-metilmalónico
así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de los mismos, formas libres y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos.
14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido 3-(4-nonilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
Ácido 3-(4-decilbencilamino)ciclopentano-1,1-dicarboxílico
así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de los mismos, formas libres y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos.
15. Procedimiento de preparación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende el paso de reaccionar un compuesto de fórmula (III):
46 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (IV):
(IV)O=(Y3')q- Z (CO2R'') (COR''')
donde Y1, X, Ar2, Y2, R', Z, R'', R''', m, n, p, q se definen como en la fórmula (I), siempre y cuando q=0, la función ceto se una a un átomo de carbono de Z, y cuando q=1, Y3' sea tal que -CH2-Y3'- corresponda a Y3 tal como se define en fórmula (I).
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en donde la reacción mencionada se lleva a cabo en condiciones de aminación reductora.
17. Procedimiento según las reivindicaciones 15 ó 16, en donde la reacción de acoplamiento mencionada se prosigue por una mayor modificación de Ar1, Y1, X, Ar2, Y2, R', Z, R'', R''' del compuesto de fórmula (I) obtenido para obtener el compuesto deseado de la fórmula (I).
18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones de 15 a 17 que comprende el paso adicional de aislar el compuesto de fórmula (I).
19. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14 con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Utilización de un compuesto de fórmula (I):
47 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
\sqbullet
ArI representa un grupo Arilo opcionalmente sustituido por entre 1 y 5 grupos R,
donde, cada R, idéntico o diferente, es seleccionado del grupo que consiste en átomo de halógeno, -Alquilo, -OAlquilo, -OH, -COOR7, -CONR7R8, -Alquil-halógeno, -OAlquil-halógeno, NO_{2}, -CN, -NR7R8, -Alqui- larilo, -Arilo, -S(O)_{1}R7, -Alquenilo, -Si(Alquil)_{3};
donde R7 y R8, idénticos o diferentes, son elegidos del grupo que consiste en H; Alquilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, polifluoroalquilo, Arilo; Heteroarilo; o R7 y R8 se unen con el átomo N a través del cual se les une un Heterociclo;
\sqbullet
I es 0, 1 ó 2;
\sqbullet
Y1 representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones y/o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)(OR7)-, -C(=O)(NR7)-, -N=N-, -S(O)_{1}-;
\sqbullet
m es 0 ó 1;
\sqbullet
X representa un heteroátomo;
\sqbullet
n es 0 ó 1;
\sqbullet
-Ar2- representa un grupo -Arilo- opcionalmente sustituido por uno o más grupos R como se define más arriba o donde 2 R pueden unirse con los átomos a través de los cuales se les une un anillo fusionado cíclico, arilo o heteroarilo:
\sqbullet
p es 0 ó 1;
\sqbullet
-Y2- representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-N=N-, -S(O)_{1}-;
-R' representa un átomo de hidrógeno, o una cadena -Alquilo, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-, -N=N-, -S(O)_{1}-;
\sqbullet
-Y3- representa una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones o heteroátomos y/o un residuo elegido del grupo que consiste en -Alqueno-, -Alquino-, -CH=N-, -N=CH-, -CH=N-O-, -O-N=CH-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)(NR7)-N=N-, -S(O)_{1}-;
\sqbullet
q es 0 ó 1;
\sqbullet
Z representa un grupo -Cicloalquilo-, -Arilo-, grupo -Heteroarilo- o un grupo -CH- o grupo -C(alquil), o R' y Z se unen con el átomo N a través del cual se les une un grupo Heterocíclico o Heteroarilo; donde (CO_{2}R'') y (COR''') se pueden unir al mismo átomo o a dos átomos adyacentes;
\sqbullet
-R'' representa un átomo de hidrógeno o una cadena -Alquilo-, opcionalmente sustituida por uno o más R como se define más arriba, y que opcionalmente comprende una o más insaturaciones;
\sqbullet
-R''' representa -OH, -OAlquilo, H, -NR7OR8, -NR7R8, aminoácidos naturales o sintéticos, donde R7 y R8 se definen como más arriba;
o R'' y R''' forman juntos un anillo con los átomos a los que se unen para formar un grupo bis carbonilo intramolecular cíclico, incluyendo derivados de ácido de Meldrum;
así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de los mismos, formas libres y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos,
para la preparación de un medicamento que actúa selectivamente como agonista de receptores humanos S1 P1, para su administración a pacientes que lo necesiten.
21. Utilización según la reivindicación 20, en donde el compuesto de fórmula (I) se define según cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14.
22. Utilización según las reivindicaciones 20 ó 21, en donde el medicamento mencionado actúa como un agonista de los receptores S1P1 y S1P2 humanos pero es esencialmente inactivo en receptores S1P3.
23. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 20, 21 ó 22, en donde el mencionado medicamento es adecuado para reducir los linfocitos circulantes en sangre en un paciente que requiera dicho medicamento.
24. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones de 20 a 22, en donde el medicamento mencionado es para el tratamiento y/o prevención de afecciones inflamatorias, artritis reumatoide, asma, psoriasis, miocarditis, dermatitis atópica, leucemias linfocíticas, linfomas, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, enfermedades inflamatorias intestinales.
25. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones de 20 a 22, en donde el medicamento mencionado es para el tratamiento y/o prevención del rechazo al injerto de tejido.
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