JPH10245369A - セリン誘導体の製造方法 - Google Patents
セリン誘導体の製造方法Info
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- JPH10245369A JPH10245369A JP9088620A JP8862097A JPH10245369A JP H10245369 A JPH10245369 A JP H10245369A JP 9088620 A JP9088620 A JP 9088620A JP 8862097 A JP8862097 A JP 8862097A JP H10245369 A JPH10245369 A JP H10245369A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 免疫抑制作用、神経疾患治療作用などの生理
活性を有するα−置換セリン誘導体の合成中間体ともな
り得るセリン誘導体の優れた製造方法の提供。 【解決手段】 α−置換−α−保護アミノマロン酸ジエ
ステル誘導体をエステラーゼによる選択的加水分解に付
する光学活性α−置換−α−保護アミノマロン酸モノエ
ステル誘導体の製造方法、及びこのようにして製造する
ことの出来る光学活性α−置換−α−保護アミノマロン
酸モノエステルをエナンチオ分岐的な還元反応に付する
α−置換−α−保護アミノセリン誘導体の製造方法。
活性を有するα−置換セリン誘導体の合成中間体ともな
り得るセリン誘導体の優れた製造方法の提供。 【解決手段】 α−置換−α−保護アミノマロン酸ジエ
ステル誘導体をエステラーゼによる選択的加水分解に付
する光学活性α−置換−α−保護アミノマロン酸モノエ
ステル誘導体の製造方法、及びこのようにして製造する
ことの出来る光学活性α−置換−α−保護アミノマロン
酸モノエステルをエナンチオ分岐的な還元反応に付する
α−置換−α−保護アミノセリン誘導体の製造方法。
Description
【発明の属する技術分野】本発明は、α−置換−α−保
護アミノマロン酸ジエステル誘導体をエステラーゼによ
る選択的加水分解に付する光学活性α−置換−α−保護
アミノマロン酸モノエステル誘導体の製造方法、及びこ
のようにして製造することの出来る光学活性α−置換−
α−保護アミノマロン酸モノエステルをエナンチオ分岐
的な還元反応に付するα−置換−α−保護アミノセリン
誘導体の製造方法に関する。
護アミノマロン酸ジエステル誘導体をエステラーゼによ
る選択的加水分解に付する光学活性α−置換−α−保護
アミノマロン酸モノエステル誘導体の製造方法、及びこ
のようにして製造することの出来る光学活性α−置換−
α−保護アミノマロン酸モノエステルをエナンチオ分岐
的な還元反応に付するα−置換−α−保護アミノセリン
誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】冬虫夏草菌Ｉｓａｌｉａ ｓｉｎｃｌａ
ｉｒｉｉの代謝産物から単離されたＩＳＰ−Ｉ（ミリオ
シン、サーモチモシジン）は、免疫抑制作用を示すキラ
ルなα−置換セリン誘導体である（Ｆｕｊｉｔａ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４７，２０８
（１９９４）およびＦｕｊｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４７，２１６（１９９
４））。その免疫抑制活性機序は、サイクロスポリンＡ
やＦＫ５０６と異なり、インターロイキン２依存性の各
種Ｔ細胞の増殖を抑制することによることが知られてい
る。興味あることに、ＩＳＰ−Ｉは、スフィンゴシン類
似の構造をしており、最近スフィンゴシンの生合成を阻
害するという知見が得られている（Ｍｉｙａｋｅ ｅｔ
ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．
Ｃｏｍｍｕｎ．，２１１，３９６（１９９５））。ま
た、コナゲニン（Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４４，５５７（１９９
１）およびＨａｔａｋｅｙａｍａ ｅｔａｌ．，Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３７，４０４７（１９
９６））は、Ｔ細胞による免疫応答の調節に関与するこ
とが報告されており、ラクタシスチン（Ｏｍｕｒａ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｔｉｃｓ，４４，１１３
（１９９１）およびＯｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ，Ａ
ｎｔｉｂｉｔｉｃｓ，４４，１１７（１９９１））は神
経芽腫細胞において顕著な神経突起伸長作用を示し、こ
の化合物に基づくアルツハイマー病などの神経疾患治療
薬開発の可能性が示唆されている。このように、α−置
換セリン誘導体は生化学的に非常に興味深い化合物であ
る。以上の化合物の構造を下に示す。
ｉｒｉｉの代謝産物から単離されたＩＳＰ−Ｉ（ミリオ
シン、サーモチモシジン）は、免疫抑制作用を示すキラ
ルなα−置換セリン誘導体である（Ｆｕｊｉｔａ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４７，２０８
（１９９４）およびＦｕｊｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４７，２１６（１９９
４））。その免疫抑制活性機序は、サイクロスポリンＡ
やＦＫ５０６と異なり、インターロイキン２依存性の各
種Ｔ細胞の増殖を抑制することによることが知られてい
る。興味あることに、ＩＳＰ−Ｉは、スフィンゴシン類
似の構造をしており、最近スフィンゴシンの生合成を阻
害するという知見が得られている（Ｍｉｙａｋｅ ｅｔ
ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．
Ｃｏｍｍｕｎ．，２１１，３９６（１９９５））。ま
た、コナゲニン（Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４４，５５７（１９９
１）およびＨａｔａｋｅｙａｍａ ｅｔａｌ．，Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３７，４０４７（１９
９６））は、Ｔ細胞による免疫応答の調節に関与するこ
とが報告されており、ラクタシスチン（Ｏｍｕｒａ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｔｉｃｓ，４４，１１３
（１９９１）およびＯｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ，Ａ
ｎｔｉｂｉｔｉｃｓ，４４，１１７（１９９１））は神
経芽腫細胞において顕著な神経突起伸長作用を示し、こ
の化合物に基づくアルツハイマー病などの神経疾患治療
薬開発の可能性が示唆されている。このように、α−置
換セリン誘導体は生化学的に非常に興味深い化合物であ
る。以上の化合物の構造を下に示す。
【０００３】
【化３】
【０００４】本発明者らは、既にキラルなビスラクチム
エーテルカルボン酸エステル体とＭｇ（ＩＩ）およびＳ
ｎ（ＩＩ）系ルイス酸とを活用する高ジアステレオ選択
的アルドール反応の開発に成功し、α−置換セリン誘導
体の不斉合成を達成している（Ｓａｎｏ ｅｔａｌ．，
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３６，２０９７
（１９９５）およびＳａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３６，４１０１（１９９
５）、なお、下記Ｓｃｈｅｍｅ １）。
エーテルカルボン酸エステル体とＭｇ（ＩＩ）およびＳ
ｎ（ＩＩ）系ルイス酸とを活用する高ジアステレオ選択
的アルドール反応の開発に成功し、α−置換セリン誘導
体の不斉合成を達成している（Ｓａｎｏ ｅｔａｌ．，
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３６，２０９７
（１９９５）およびＳａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３６，４１０１（１９９
５）、なお、下記Ｓｃｈｅｍｅ １）。
【０００５】
【化４】
【０００６】本発明者らは、また、プロキラルなσ対称
ジエステル体の高エナンチオ選択的な酵素加水分解反応
にも成功している（Ｎａｇａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔ．，２３９（１９８９）および
Ｔａｍａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅ
ｔｔ．，２３８１（１９０４））。
ジエステル体の高エナンチオ選択的な酵素加水分解反応
にも成功している（Ｎａｇａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔ．，２３９（１９８９）および
Ｔａｍａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅ
ｔｔ．，２３８１（１９０４））。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】前項記載の従来技術の
背景下に、本発明の目的は、上記のような生理活性を有
するα−置換セリン誘導体の合成中間体ともなり得るセ
リン誘導体の優れた製造方法を提供することにある。
背景下に、本発明の目的は、上記のような生理活性を有
するα−置換セリン誘導体の合成中間体ともなり得るセ
リン誘導体の優れた製造方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者は、前項記載の
目的を達成すべく鋭意研究の結果、α−置換−α−保護
アミノマロン酸ジエステルは、アルカリで加水分解処理
するとモノエステル体を得ることは出来るが、このモノ
エステルはラセミ体であり立体選択的でないところ、酵
素的加水分解反応によれば高いエナンチオ選択性でモノ
エステルの生成すること、および、更にエナンチオ分岐
的な還元反応によりα−置換セリン誘導体の立体選択的
な合成を達成しうることを見い出し、このような知見に
基づいて本発明を完成した（下記Ｓｃｈｅｍｅ ２）。
目的を達成すべく鋭意研究の結果、α−置換−α−保護
アミノマロン酸ジエステルは、アルカリで加水分解処理
するとモノエステル体を得ることは出来るが、このモノ
エステルはラセミ体であり立体選択的でないところ、酵
素的加水分解反応によれば高いエナンチオ選択性でモノ
エステルの生成すること、および、更にエナンチオ分岐
的な還元反応によりα−置換セリン誘導体の立体選択的
な合成を達成しうることを見い出し、このような知見に
基づいて本発明を完成した（下記Ｓｃｈｅｍｅ ２）。
【０００９】
【化５】
【００１０】すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で
示されるα−置換−α−保護アミノマロン酸ジエステル
誘導体をエステラーゼ存在下に選択的に加水分解するこ
とを特徴とする下記一般式（ＩＩ）で示される光学活性
α−置換−α−保護アミノマロン酸モノエステル誘導体
の製造方法、および、前記一般式（ＩＩ）で示される光
学活性α−置換−α−保護アミノマロン酸モノエステル
誘導体をエナンチオ分岐的な還元反応に付することを特
徴とする下記一般式（ＩＩＩ）で示されるα−置換−α
−保護アミノセリン誘導体の製造方法に関する。
示されるα−置換−α−保護アミノマロン酸ジエステル
誘導体をエステラーゼ存在下に選択的に加水分解するこ
とを特徴とする下記一般式（ＩＩ）で示される光学活性
α−置換−α−保護アミノマロン酸モノエステル誘導体
の製造方法、および、前記一般式（ＩＩ）で示される光
学活性α−置換−α−保護アミノマロン酸モノエステル
誘導体をエナンチオ分岐的な還元反応に付することを特
徴とする下記一般式（ＩＩＩ）で示されるα−置換−α
−保護アミノセリン誘導体の製造方法に関する。
【００１１】
【化６】
【００１２】ただし、上式中、Ｒ１はα−置換基、Ｒ２
およびＲ３はそれらの少なくとも１つがアミノ基の保護
基で残りは水素原子、そしてＲ４はエステルのアルコー
ル残基を示す。
およびＲ３はそれらの少なくとも１つがアミノ基の保護
基で残りは水素原子、そしてＲ４はエステルのアルコー
ル残基を示す。
【００１３】
【化７】
【００１４】ただし、上式中、Ｒ１〜Ｒ３は前記式（Ｉ
Ｉ）におけると同じであり、そしてＲ５は前記一般式
（ＩＩ）におけるＲ４と同じかまたは水素原子を示す。
Ｉ）におけると同じであり、そしてＲ５は前記一般式
（ＩＩ）におけるＲ４と同じかまたは水素原子を示す。
【００１５】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
【００１６】本発明は、第１に、前記一般式（Ｉ）で示
されるジエステルをエステラーゼによる選択的加水分解
に付することにより前記一般式（ＩＩ）で示されるモノ
エステルを製造する方法に関する。
されるジエステルをエステラーゼによる選択的加水分解
に付することにより前記一般式（ＩＩ）で示されるモノ
エステルを製造する方法に関する。
【００１７】一般式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｒ
１はα−置換基を示し、具体例としては、ヘテロ原子で
置換されていてもよい直鎖状または分岐状の炭素原子数
１〜１０の飽和または不飽和のアルキル基、ヘテロ原子
で置換されていてもよい炭素原子数６〜１５のアリール
基、ヘテロ原子で置換されていてもよい炭素原子数７〜
２０のアラルキル基などを挙げることができる。Ｒ２お
よびＲ３は、それらの少なくとも１つがアミノ基の保護
基で残りは水素原子を示す。アミノ基の保護基は、アミ
ノ基の保護基であれば特別の制限がなく、具体例とし
は、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンジル
基、ジベンジル基、フタルイミド基、トシル基、ベンゾ
イル基などを挙げることができる。これらのうち、フタ
ルイミド基は、周知のように、Ｒ２およびＲ３が結合し
た、アミノ基のＮ原子を含む環状の保護基であって、Ｎ
原子上に残るＨ原子はない。他の保護基は、Ｎ原子上の
Ｈ原子１つのみを置換しておればよく、未置換のＨ原子
が１つ残る。Ｒ４はエステルのアルコール残基を示し、
具体例としては、ヘテロ原子で置換されていてもよい直
鎖状または分岐状の炭素原子数１〜６の飽和または不飽
和アルキル基、ヘテロ原子で置換されていてもよい炭素
原子数６〜１５のアリール基、ヘテロ原子で置換されて
いてもよい炭素原子数の７〜２０のアラルキル基を挙げ
ることができる。
１はα−置換基を示し、具体例としては、ヘテロ原子で
置換されていてもよい直鎖状または分岐状の炭素原子数
１〜１０の飽和または不飽和のアルキル基、ヘテロ原子
で置換されていてもよい炭素原子数６〜１５のアリール
基、ヘテロ原子で置換されていてもよい炭素原子数７〜
２０のアラルキル基などを挙げることができる。Ｒ２お
よびＲ３は、それらの少なくとも１つがアミノ基の保護
基で残りは水素原子を示す。アミノ基の保護基は、アミ
ノ基の保護基であれば特別の制限がなく、具体例とし
は、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンジル
基、ジベンジル基、フタルイミド基、トシル基、ベンゾ
イル基などを挙げることができる。これらのうち、フタ
ルイミド基は、周知のように、Ｒ２およびＲ３が結合し
た、アミノ基のＮ原子を含む環状の保護基であって、Ｎ
原子上に残るＨ原子はない。他の保護基は、Ｎ原子上の
Ｈ原子１つのみを置換しておればよく、未置換のＨ原子
が１つ残る。Ｒ４はエステルのアルコール残基を示し、
具体例としては、ヘテロ原子で置換されていてもよい直
鎖状または分岐状の炭素原子数１〜６の飽和または不飽
和アルキル基、ヘテロ原子で置換されていてもよい炭素
原子数６〜１５のアリール基、ヘテロ原子で置換されて
いてもよい炭素原子数の７〜２０のアラルキル基を挙げ
ることができる。
【００１８】一般式（Ｉ）のジエステルの選択的加水分
解は、エステラーゼの作用により行われる。このような
エステラーゼの具体例としては、ブタ肝臓エステラーゼ
（ＰＬＥ）、ウサギ肝臓エステラーゼ（ＲＬＥ）などを
挙げることができる。
解は、エステラーゼの作用により行われる。このような
エステラーゼの具体例としては、ブタ肝臓エステラーゼ
（ＰＬＥ）、ウサギ肝臓エステラーゼ（ＲＬＥ）などを
挙げることができる。
【００１９】エステラーゼによる選択的加水分解反応条
件そのものには特別の制限はなく、常法に準ずることが
できる。なお、本項の後半の説明及び後掲の実施例を参
照のこと。
件そのものには特別の制限はなく、常法に準ずることが
できる。なお、本項の後半の説明及び後掲の実施例を参
照のこと。
【００２０】この酵素的加水分解反応においては、通
常、一般式（ＩＩ）で示されるモノエステルのＲ体を得
ることができる。
常、一般式（ＩＩ）で示されるモノエステルのＲ体を得
ることができる。
【００２１】因みに、一般式（Ｉ）で示されるジエステ
ルは既知であるが、一般式（ＩＩ）で示されるモノエス
テルについては、ラセミ体は既知であるが、Ｒ体および
Ｓ体はいずれも新規物質である。
ルは既知であるが、一般式（ＩＩ）で示されるモノエス
テルについては、ラセミ体は既知であるが、Ｒ体および
Ｓ体はいずれも新規物質である。
【００２２】本発明は、第２に、前記一般式（ＩＩ）で
示されるモノエステルをエナンチオ分岐的な還元反応に
付することにより、前記一般式（ＩＩＩ）で示されるセ
リン誘導体の製造方法に関する。
示されるモノエステルをエナンチオ分岐的な還元反応に
付することにより、前記一般式（ＩＩＩ）で示されるセ
リン誘導体の製造方法に関する。
【００２３】一般式（ＩＩＩ）におけるＲ１、Ｒ２およ
びＲ３は一般式（ＩＩ）におけると同じであり、そして
Ｒ５は一般式（ＩＩ）におけるＲ４または水素原子を示
す。
びＲ３は一般式（ＩＩ）におけると同じであり、そして
Ｒ５は一般式（ＩＩ）におけるＲ４または水素原子を示
す。
【００２４】一般式（ＩＩ）のモノエステルのエナンチ
オ分岐的還元反応は、還元剤を選ぶことによって行われ
る。このような還元剤としては、例えば、テトラヒドロ
ホウ酸ナトリウム、テトラヒドロホウ酸リチウムを挙げ
ることができる。
オ分岐的還元反応は、還元剤を選ぶことによって行われ
る。このような還元剤としては、例えば、テトラヒドロ
ホウ酸ナトリウム、テトラヒドロホウ酸リチウムを挙げ
ることができる。
【００２５】このような還元剤によるエナンチオ分岐的
還元反応の反応条件そのものには特別の制限はなく、常
法に準ずることができる。なお、本項の後半の説明およ
び後掲実施例を参照のこと。
還元反応の反応条件そのものには特別の制限はなく、常
法に準ずることができる。なお、本項の後半の説明およ
び後掲実施例を参照のこと。
【００２６】このエナンチオ分岐的還元反応において、
Ｒ体のカルボン酸を還元すると、Ｒ体の一般式（ＩＩ
Ｉ）で示されるセリン誘導体が得られ、またＲ体のエス
テルを還元するとＳ体を得ることができる。
Ｒ体のカルボン酸を還元すると、Ｒ体の一般式（ＩＩ
Ｉ）で示されるセリン誘導体が得られ、またＲ体のエス
テルを還元するとＳ体を得ることができる。
【００２７】以下、σ対称分子アミノマロンサンジエチ
ルエステル体を例にして、その選択的加水分解と、それ
に続くエナンチオ分岐的還元反応を説明する。
ルエステル体を例にして、その選択的加水分解と、それ
に続くエナンチオ分岐的還元反応を説明する。
【００２８】（１）σ対称分子アミノマロン酸ジエチル
エステル体酵素加水分解反応 （ａ）各種α−アルキル−α−アミノマロン酸ジエチル
エステル体の合成：酵素反応の基質となるプロキラルな
σ対称分子であるα−アルキル−α−アミノマロン酸ジ
エチルエステル（化合物３ａ−ｃ）は、以下の方法によ
り合成することができる。まず、α−アミノマロン酸ジ
エチルエステル（化合物１）のアミン部分をベンジルオ
キシカルボニル基（Ｚ基）で保護する。その後、ＴＨＦ
中ＮａＨと各種ハロゲン化アルキルを室温もしくは５
０℃で反応させることにより目的とするα−アルキル−
α−アミノマロン酸ジエチルエステル（化合物３ａ−
ｃ）を得ることができる（下記Ｓｃｈｅｍｅ３）。
エステル体酵素加水分解反応 （ａ）各種α−アルキル−α−アミノマロン酸ジエチル
エステル体の合成：酵素反応の基質となるプロキラルな
σ対称分子であるα−アルキル−α−アミノマロン酸ジ
エチルエステル（化合物３ａ−ｃ）は、以下の方法によ
り合成することができる。まず、α−アミノマロン酸ジ
エチルエステル（化合物１）のアミン部分をベンジルオ
キシカルボニル基（Ｚ基）で保護する。その後、ＴＨＦ
中ＮａＨと各種ハロゲン化アルキルを室温もしくは５
０℃で反応させることにより目的とするα−アルキル−
α−アミノマロン酸ジエチルエステル（化合物３ａ−
ｃ）を得ることができる（下記Ｓｃｈｅｍｅ３）。
【００２９】
【化８】
【００３０】（ｂ）各種α−アルキル−α−アミノマロ
ン酸ジエチルエステル体の酵素加水分解反応：α−アル
キル−α−アミノマロン酸ジエステル体（化合物３ａ−
ｃ）の酵素加水分解反応についての反応条件は、例えば
次の通りである。すなわち、溶媒については、化合物３
ａ−ｃの溶解性を考慮し、リン酸緩衝液−アセトニトリ
ル（１０：１）の混合溶媒系を用いることができる。酵
素としては、ブタ肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ）あるいは
ウサギ肝臓エステラーゼ（ＲＬＥ）を用いることができ
る。
ン酸ジエチルエステル体の酵素加水分解反応：α−アル
キル−α−アミノマロン酸ジエステル体（化合物３ａ−
ｃ）の酵素加水分解反応についての反応条件は、例えば
次の通りである。すなわち、溶媒については、化合物３
ａ−ｃの溶解性を考慮し、リン酸緩衝液−アセトニトリ
ル（１０：１）の混合溶媒系を用いることができる。酵
素としては、ブタ肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ）あるいは
ウサギ肝臓エステラーゼ（ＲＬＥ）を用いることができ
る。
【００３１】そのような反応条件による結果は、例え
ば、下記Ｓｃｈｅｍｅ４に示すように、ＰＬＥによるメ
チル体（化合物３ａ）、およびベンジル体（化合物３
ｂ）の酵素加水分解反応は、高い化学収率（８６〜９７
％）ならびに高い光学収率（９２〜９７％ｅｅ）で進行
した（Ｅｎｔｒｉｅｓ１〜３）。アリル体（化合物３
ｃ）については、ＰＬＥを用いた場合化合物４ｃの化学
収率は９０％と高かったものの、光学収率は６０％ｅｅ
であった（Ｅｎｔｒｙ４）。しかしながら、ＲＬＥを用
いることによって９２％ｅｅという光学収率でモノエス
テル体（化合物４ｃ）を得ることができた（Ｅｎｔｒｙ
５）。立体選択性については、ＰＬＥおよびＲＬＥのい
ずれを用いた場合にも同一の立体化学を有する（化合物
４ｃ）が主生成物として得られた。
ば、下記Ｓｃｈｅｍｅ４に示すように、ＰＬＥによるメ
チル体（化合物３ａ）、およびベンジル体（化合物３
ｂ）の酵素加水分解反応は、高い化学収率（８６〜９７
％）ならびに高い光学収率（９２〜９７％ｅｅ）で進行
した（Ｅｎｔｒｉｅｓ１〜３）。アリル体（化合物３
ｃ）については、ＰＬＥを用いた場合化合物４ｃの化学
収率は９０％と高かったものの、光学収率は６０％ｅｅ
であった（Ｅｎｔｒｙ４）。しかしながら、ＲＬＥを用
いることによって９２％ｅｅという光学収率でモノエス
テル体（化合物４ｃ）を得ることができた（Ｅｎｔｒｙ
５）。立体選択性については、ＰＬＥおよびＲＬＥのい
ずれを用いた場合にも同一の立体化学を有する（化合物
４ｃ）が主生成物として得られた。
【００３２】
【化９】
【００３３】なお、上記において、光学純度は逆相キラ
ルカラム「ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ−Ｒ」を用いた高速
液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）分析法により決定し
た。機器分析に用いた種々のラセミ化合物４ａ−ｃは、
含水エタノール中でのＮａＯＨによる加水分解反応を行
うことにより合成した。
ルカラム「ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ−Ｒ」を用いた高速
液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）分析法により決定し
た。機器分析に用いた種々のラセミ化合物４ａ−ｃは、
含水エタノール中でのＮａＯＨによる加水分解反応を行
うことにより合成した。
【００３４】例として、下にＲＬＥによる加水分解反応
で得られた化合物４ｃおよびそのラセミ体のＨＰＬＣの
チャートを示す（Ｆｉｇｕｒｅ１）。
で得られた化合物４ｃおよびそのラセミ体のＨＰＬＣの
チャートを示す（Ｆｉｇｕｒｅ１）。
【００３５】
【化１０】
【００３６】（２）エナンチオ分岐的な還元反応による
α置換セリン誘導体の合成 （ａ）２−メチルセリン誘導体の合成：２−アルキルア
ミノマロン酸モノエステル体からエナンチオ分岐的な還
元反応による絶対配置の異なるα−置換セリン誘導体の
合成は、例えば、経路１（エステルをアルコールへと還
元する）ならびに経路２（カルボン酸をカルボン酸弗素
化物に導いた後アルコールに還元する）を経由すること
により達成することができる（下記Ｓｃｈｅｍｅ５）。
α置換セリン誘導体の合成 （ａ）２−メチルセリン誘導体の合成：２−アルキルア
ミノマロン酸モノエステル体からエナンチオ分岐的な還
元反応による絶対配置の異なるα−置換セリン誘導体の
合成は、例えば、経路１（エステルをアルコールへと還
元する）ならびに経路２（カルボン酸をカルボン酸弗素
化物に導いた後アルコールに還元する）を経由すること
により達成することができる（下記Ｓｃｈｅｍｅ５）。
【００３７】
【化１１】
【００３８】２−メチルアミノマロン酸モノエステル
（Ｒ）−４ａからＲ配置およびＳ配置のα−置換セリン
誘導体を得るための、エナンチオ分岐的な還元反応の実
例は、例えば、次の通りである。テトラヒドロホウ酸リ
チウム（ＬｉＢＨ４）でエステルの還元を行うことによ
り、５３％の収率で（Ｓ）−５ａを得ることができた
（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１０３，３５８０（１９８１））。また、２，
４，６−トリフルオロ−１，３，５−トリアジンをピリ
ジン存在下作用させカルボン酸フッ化物に誘導し、単離
することなくテトラヒドロホウ酸ナトリウム（ＮａＢＨ
４）で還元することにより、６２％の収率でカルボン酸
の還元体（Ｒ）−６ａを得た（Ｋｏｋｏｔｏｓ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，６９９４（１
９９６））。次に、含水エタノール中炭酸カリウムによ
る加水分解反応を行うことにより化合物（Ｒ）−５ａを
得た。両還元反応によって異なった絶対配置をもつα−
置換セリンが得られたことは、化合物５ａの旋光度を測
定することによって確認した。
（Ｒ）−４ａからＲ配置およびＳ配置のα−置換セリン
誘導体を得るための、エナンチオ分岐的な還元反応の実
例は、例えば、次の通りである。テトラヒドロホウ酸リ
チウム（ＬｉＢＨ４）でエステルの還元を行うことによ
り、５３％の収率で（Ｓ）−５ａを得ることができた
（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．，１０３，３５８０（１９８１））。また、２，
４，６−トリフルオロ−１，３，５−トリアジンをピリ
ジン存在下作用させカルボン酸フッ化物に誘導し、単離
することなくテトラヒドロホウ酸ナトリウム（ＮａＢＨ
４）で還元することにより、６２％の収率でカルボン酸
の還元体（Ｒ）−６ａを得た（Ｋｏｋｏｔｏｓ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，６９９４（１
９９６））。次に、含水エタノール中炭酸カリウムによ
る加水分解反応を行うことにより化合物（Ｒ）−５ａを
得た。両還元反応によって異なった絶対配置をもつα−
置換セリンが得られたことは、化合物５ａの旋光度を測
定することによって確認した。
【００３９】さらに化合物（Ｓ）−５ａを接触還元して
Ｚ基を除去し既知化合物である２−メチルセリン（化合
物７、Ｍｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，１１６，７４０５（１９９４））へと導くこ
とにより絶対配置を決定することができた（Ｓｃｈｅｍ
ｅ５）。
Ｚ基を除去し既知化合物である２−メチルセリン（化合
物７、Ｍｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，１１６，７４０５（１９９４））へと導くこ
とにより絶対配置を決定することができた（Ｓｃｈｅｍ
ｅ５）。
【００４０】（ｂ）２−ベンジルセリンおよび２−アリ
ルセリン誘導体の合成：２−ベンジルアミノマロン酸モ
ノエステル体 （化合物（Ｒ）−４ｂ）は、メチル体の
場合と同じく、例えば、テトラヒドロホウ酸リチウムを
用いる還元反応によって化合物（Ｓ）−５ｂへ、またカ
ルボン酸フッ化物とした後テトラヒドロホウ酸ナトリウ
ムを用いる還元反応によって化合物（Ｒ）−６ｂへと変
換することがきる（下記Ｓｃｈｅｍｅ６）。
ルセリン誘導体の合成：２−ベンジルアミノマロン酸モ
ノエステル体 （化合物（Ｒ）−４ｂ）は、メチル体の
場合と同じく、例えば、テトラヒドロホウ酸リチウムを
用いる還元反応によって化合物（Ｓ）−５ｂへ、またカ
ルボン酸フッ化物とした後テトラヒドロホウ酸ナトリウ
ムを用いる還元反応によって化合物（Ｒ）−６ｂへと変
換することがきる（下記Ｓｃｈｅｍｅ６）。
【００４１】
【化１２】
【００４２】アリル体（Ｒ）−４ｃについても、同様の
方法により化合物（Ｓ）−５ｃおよび化合物（Ｒ）−６
ｃを合成することができる（下記Ｓｃｈｅｍｅ７）。
方法により化合物（Ｓ）−５ｃおよび化合物（Ｒ）−６
ｃを合成することができる（下記Ｓｃｈｅｍｅ７）。
【００４３】
【化１３】
【００４４】以上、約言すると、プロキラルなσ対称分
子である、例えば、α−アルキル−α−アミノマロン酸
ジエチルエステル体（化合物３ａ−ｄ）の加水分解反応
を酵素を用いて行うことにより、メチル体（化合物３
ａ）、ベンジル体（化合物３ｂ）、およびアリル体（化
合物３ｃ）のいずれについても高エナンチオ選択的にモ
ノエステル体を得ることができる。更に、このようにし
て得ることのできるモノエステル体のエナンチオ分岐的
な還元反応を行なうことによって、（Ｒ）−および
（Ｓ）−α−置換セリン誘導体の選択的な合成を達成す
ることができる（下記Ｓｃｈｅｍｅ１４）。
子である、例えば、α−アルキル−α−アミノマロン酸
ジエチルエステル体（化合物３ａ−ｄ）の加水分解反応
を酵素を用いて行うことにより、メチル体（化合物３
ａ）、ベンジル体（化合物３ｂ）、およびアリル体（化
合物３ｃ）のいずれについても高エナンチオ選択的にモ
ノエステル体を得ることができる。更に、このようにし
て得ることのできるモノエステル体のエナンチオ分岐的
な還元反応を行なうことによって、（Ｒ）−および
（Ｓ）−α−置換セリン誘導体の選択的な合成を達成す
ることができる（下記Ｓｃｈｅｍｅ１４）。
【００４５】
【化１４】
【００４６】このような本発明の方法によれば、α−ア
リル置換セリン誘導体が高い光学純度で容易に合成でき
ることから、アリル部位を基盤とした種々の誘導体の合
成が可能となる。また、このような本発明の方法による
α−置換セリン誘導体の合成法は簡便であり、広くα−
置換セリン構造を有する生理活性化合物の合成に応用す
ることができる。
リル置換セリン誘導体が高い光学純度で容易に合成でき
ることから、アリル部位を基盤とした種々の誘導体の合
成が可能となる。また、このような本発明の方法による
α−置換セリン誘導体の合成法は簡便であり、広くα−
置換セリン構造を有する生理活性化合物の合成に応用す
ることができる。
【００４７】
【実施例】以下、実施例により、本発明を更に説明す
る。
る。
【００４８】なお、以下の実施例において、１Ｈ−ＮＨ
Ｒスペクトルは「ＪＥＯＬ−ＦＸ２００」ＮＭＲ装置で
測定し、化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＨＳ）を
内部標準物質としてｐｐｍで示した。ＩＲスペクトルは
「ＰＥＲＫＩＮ−ＥＬＭＥ１７２０ Ｉｎｆｒａｒｅｄ
Ｆｏｕｒｉｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｓｐｅｃｔｒ
ｏｍｅｔｅｒ」にて測定した。質量スペクトル（ＨＲＥ
Ｉ−ＭＳ、ＨＲＦＡＢ−ＭＳ）は「ＪＥＯＬ ＪＭＳ−
Ｄ３０００ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ」及び「ＪＥＯ
Ｌ ＪＭＳ ＳＸ−１０２Ａ」で測定した。元素分析は
柳本ＣＨＮ−Ｃｏｒｄｅｒを使用して実施した。旋光度
計は日本分光「ＤＩＰ−３７０型旋光計」で測定した。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は「ＣＨＩＲ
ＡＣＥＬ ＯＪ−Ｒ」を装着した「ＪＡＳＣＯ ＰＵ−
９８０／ＵＶ−９７０」で行った。
Ｒスペクトルは「ＪＥＯＬ−ＦＸ２００」ＮＭＲ装置で
測定し、化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＨＳ）を
内部標準物質としてｐｐｍで示した。ＩＲスペクトルは
「ＰＥＲＫＩＮ−ＥＬＭＥ１７２０ Ｉｎｆｒａｒｅｄ
Ｆｏｕｒｉｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ Ｓｐｅｃｔｒ
ｏｍｅｔｅｒ」にて測定した。質量スペクトル（ＨＲＥ
Ｉ−ＭＳ、ＨＲＦＡＢ−ＭＳ）は「ＪＥＯＬ ＪＭＳ−
Ｄ３０００ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ」及び「ＪＥＯ
Ｌ ＪＭＳ ＳＸ−１０２Ａ」で測定した。元素分析は
柳本ＣＨＮ−Ｃｏｒｄｅｒを使用して実施した。旋光度
計は日本分光「ＤＩＰ−３７０型旋光計」で測定した。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は「ＣＨＩＲ
ＡＣＥＬ ＯＪ−Ｒ」を装着した「ＪＡＳＣＯ ＰＵ−
９８０／ＵＶ−９７０」で行った。
【００４９】すべての反応は、薄層クロマトグラフ法
（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ：０．２５ｍｍシリカゲルプレート６
０Ｆ２５４使用）により紫外線照射および発色試薬（１
０％リンモリブデン酸溶液に浸してからホットプレート
で加熱）を用いてモニターした。分取薄層クロマトグラ
フ法では０．５ｍｍシリカゲルプレート（Ｅ．Ｈｅｒｃ
ｋ：「６０ Ｆ２５４」）を用いた。カラムクロマトグ
ラフフィー及びフラシュカラムクロマトグラフィーにお
いては「シリカゲル６０ Ｋ０７０」（片山化学工業、
７０−２３０ｍｅｓｈ）及び「Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ
６０」（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ：２３０−２４０ｍｅｓｈ）を
それぞれ用いた。溶出溶媒の混合比は、容量比で表し
た。常法処理とは、有機層を洗浄（飽和食塩水を使
用）、乾燥（無水硫酸マグネシウムを使用）し、ろ紙ろ
過した後減圧下にろ液の溶媒を留去する一連の操作を意
味する。
（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ：０．２５ｍｍシリカゲルプレート６
０Ｆ２５４使用）により紫外線照射および発色試薬（１
０％リンモリブデン酸溶液に浸してからホットプレート
で加熱）を用いてモニターした。分取薄層クロマトグラ
フ法では０．５ｍｍシリカゲルプレート（Ｅ．Ｈｅｒｃ
ｋ：「６０ Ｆ２５４」）を用いた。カラムクロマトグ
ラフフィー及びフラシュカラムクロマトグラフィーにお
いては「シリカゲル６０ Ｋ０７０」（片山化学工業、
７０−２３０ｍｅｓｈ）及び「Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ
６０」（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ：２３０−２４０ｍｅｓｈ）を
それぞれ用いた。溶出溶媒の混合比は、容量比で表し
た。常法処理とは、有機層を洗浄（飽和食塩水を使
用）、乾燥（無水硫酸マグネシウムを使用）し、ろ紙ろ
過した後減圧下にろ液の溶媒を留去する一連の操作を意
味する。
【００５０】反応に用いたＴＨＦおよびエーテルは、ベ
ンゾフェノンと金属ナトリウムより得られるｋｅｔｙｌ
ｒａｄｉｃａｌで用時調製し無水としたものを用い
た。無水ジクロロメタンは、水素化カルシウムを用いて
用時調製し無水としたものを用いた。
ンゾフェノンと金属ナトリウムより得られるｋｅｔｙｌ
ｒａｄｉｃａｌで用時調製し無水としたものを用い
た。無水ジクロロメタンは、水素化カルシウムを用いて
用時調製し無水としたものを用いた。
【００５１】実施例１：Ｄｉｅｔｈｙｌ ２−（ｂｅｎ
ｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏｍａｌｏｎ
ａｔｅ（化合物２） 化合物１（４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ
３（４．１３ｇ、４９．１４ｍｍｏｌ）とを水（３５ｍ
ｌ）に溶かし、室温にて撹拌しながらＺ−Ｃｌ（１．７
５ｍｌ、１２．２８ｍｍｏｌ）およびエーテル（３５ｍ
ｌ）を加えた。２時間後、再びＺ−Ｃｌ（１．７５ｍ
ｌ）およびＮａＨＣＯ３（２．０６ｇ、２４．５７ｍｍ
ｏｌ）を加えて３時間撹拌した。エーテル層を減圧濃縮
後、酢酸エチルを加えて溶解し、５％ＨＣｌおよび水で
洗浄した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
濃縮して得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマト
グラフ法［ヘキサン−酢酸エチル（４：１）］により精
製し、化合物２を得た（５．６８ｇ、９７％）。無色油
状物質；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ
１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２７（４
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），５．１４，（２Ｈ，ｓ），５．７９（１
Ｈ，ｂｒ），７．３６（５Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＮａＣｌ）
３３７６，２９８５，２３６１，１５０５，１２１７，
１０２６，７４２ｃｍ−１・Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆ
ｏｒ Ｃ１５Ｈ１９Ｏ６Ｎ：Ｃ，５８．２５；Ｈ，６．
１９；Ｎ，４．５３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．２１；
Ｈ，６．１７；Ｎ，４．４０。
ｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏｍａｌｏｎ
ａｔｅ（化合物２） 化合物１（４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ
３（４．１３ｇ、４９．１４ｍｍｏｌ）とを水（３５ｍ
ｌ）に溶かし、室温にて撹拌しながらＺ−Ｃｌ（１．７
５ｍｌ、１２．２８ｍｍｏｌ）およびエーテル（３５ｍ
ｌ）を加えた。２時間後、再びＺ−Ｃｌ（１．７５ｍ
ｌ）およびＮａＨＣＯ３（２．０６ｇ、２４．５７ｍｍ
ｏｌ）を加えて３時間撹拌した。エーテル層を減圧濃縮
後、酢酸エチルを加えて溶解し、５％ＨＣｌおよび水で
洗浄した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
濃縮して得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマト
グラフ法［ヘキサン−酢酸エチル（４：１）］により精
製し、化合物２を得た（５．６８ｇ、９７％）。無色油
状物質；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ
１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２７（４
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），５．１４，（２Ｈ，ｓ），５．７９（１
Ｈ，ｂｒ），７．３６（５Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＮａＣｌ）
３３７６，２９８５，２３６１，１５０５，１２１７，
１０２６，７４２ｃｍ−１・Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆ
ｏｒ Ｃ１５Ｈ１９Ｏ６Ｎ：Ｃ，５８．２５；Ｈ，６．
１９；Ｎ，４．５３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５８．２１；
Ｈ，６．１７；Ｎ，４．４０。
【００５２】実施例２：Ｄｉｅｔｈｙｌ ２−（ｂｅｎ
ｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ−２−ｍｅ
ｔｙｌｍａｌｏｎａｔｅ（化合物３ａ） 化合物２（１．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン溶液を、水素化ナトリウム（２３３ｍｇ、５．
８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液中へ窒素気流
下０℃で加え、同温で２０分間撹拌した。その後、ヨウ
化メチル（６０７μｌ、９．７０ｍｍｏｌ）を加えた
後、室温で１７時間撹拌後、５０℃に加温し２時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで溶解し、５％
ＨＣｌで洗浄後、常法処理を行い赤褐色油状の粗生成物
を得た。カラムクロマトグラフ法［ヘキサン−酢酸エチ
ル（６：１）］により精製し化合物３ｂ（１．２７ｇ、
８１％）を得た。無色油状物質；１Ｈ−ＮＭＲ（２００
ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｓ），４．２３（４Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．２
１（１Ｈ，ｂｒ），７．３５（５Ｈ，ｓ）；ＩＲ（Ｎａ
Ｃｌ）３４２３，２９８５，１７３２，１４９９，１３
７６，１２０６，７５４ｃｍ−１；Ａｎａｌ．ｃａｌｃ
ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２１Ｏ６Ｎ：Ｃ，５９．４３；
Ｈ，６．５５；Ｎ，４．３３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．
０３；Ｈ，６．５２；Ｎ，４．５１；ＨＲＥＩ−ＭＳ
ｃａｌｃｄｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２１Ｏ６Ｎ：ＭＷ３２３．
１３６９，Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｅ ３２３．１３７２（Ｍ
＋）。
ｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ−２−ｍｅ
ｔｙｌｍａｌｏｎａｔｅ（化合物３ａ） 化合物２（１．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン溶液を、水素化ナトリウム（２３３ｍｇ、５．
８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液中へ窒素気流
下０℃で加え、同温で２０分間撹拌した。その後、ヨウ
化メチル（６０７μｌ、９．７０ｍｍｏｌ）を加えた
後、室温で１７時間撹拌後、５０℃に加温し２時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで溶解し、５％
ＨＣｌで洗浄後、常法処理を行い赤褐色油状の粗生成物
を得た。カラムクロマトグラフ法［ヘキサン−酢酸エチ
ル（６：１）］により精製し化合物３ｂ（１．２７ｇ、
８１％）を得た。無色油状物質；１Ｈ−ＮＭＲ（２００
ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｓ），４．２３（４Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．２
１（１Ｈ，ｂｒ），７．３５（５Ｈ，ｓ）；ＩＲ（Ｎａ
Ｃｌ）３４２３，２９８５，１７３２，１４９９，１３
７６，１２０６，７５４ｃｍ−１；Ａｎａｌ．ｃａｌｃ
ｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２１Ｏ６Ｎ：Ｃ，５９．４３；
Ｈ，６．５５；Ｎ，４．３３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．
０３；Ｈ，６．５２；Ｎ，４．５１；ＨＲＥＩ−ＭＳ
ｃａｌｃｄｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２１Ｏ６Ｎ：ＭＷ３２３．
１３６９，Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｅ ３２３．１３７２（Ｍ
＋）。
【００５３】実施例３：Ｄｉｅｔｈｙｌ ２−ｂｅｎｚ
ｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａ
ｍｉｎｏｍａｌｏｎａｔｅ（化合物３ｂ） 化合物２（２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン溶液を、水素化ナトリウム（０．３４ｇ、８．４１
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液中へ窒素気流下０
℃で加え、同温で２０分間撹拌した。その後、臭化ベン
ジル（０．８５ｍｌ、７．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温
で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル
で溶解し、５％ＨＣｌで洗浄後、常法処理を行い油状の
粗生成物を得た。カラムクロマトグラフ法［ヘキサン−
酢酸エチル（９：１）］により精製し化合物３ａ（２．
１５ｇ、８３％）を得た。無色油状物質；１Ｈ−ＮＭＲ
（２００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ１．２５（６Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．２４
（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８），５．１６（２Ｈ，ｓ），
５．９７（１Ｈ，ｂｒ），６．９２−６．９６（２Ｈ，
ｍ），７．１３−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３８（５
Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＮａＣｌ）３４２６，２９８３，１７
４２，１４９５，１３７０，１２１２，１０７４，７４
９ｃｍ−１；Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ
２５Ｏ６Ｎ：Ｃ，６６．１５；Ｈ，６．３１；Ｎ，３．
５１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．９１；Ｈ，６．２７；
Ｎ，３．４８；ＨＲＥＩ−ＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ
Ｃ２２Ｈ２５Ｏ６Ｎ：ＭＷ３９９．１６８２，Ｆｏｕｎ
ｄ ｍ／ｅ３９９．１６６２（Ｍ＋）。
ｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａ
ｍｉｎｏｍａｌｏｎａｔｅ（化合物３ｂ） 化合物２（２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン溶液を、水素化ナトリウム（０．３４ｇ、８．４１
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液中へ窒素気流下０
℃で加え、同温で２０分間撹拌した。その後、臭化ベン
ジル（０．８５ｍｌ、７．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温
で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル
で溶解し、５％ＨＣｌで洗浄後、常法処理を行い油状の
粗生成物を得た。カラムクロマトグラフ法［ヘキサン−
酢酸エチル（９：１）］により精製し化合物３ａ（２．
１５ｇ、８３％）を得た。無色油状物質；１Ｈ−ＮＭＲ
（２００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ１．２５（６Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．２４
（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８），５．１６（２Ｈ，ｓ），
５．９７（１Ｈ，ｂｒ），６．９２−６．９６（２Ｈ，
ｍ），７．１３−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３８（５
Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＮａＣｌ）３４２６，２９８３，１７
４２，１４９５，１３７０，１２１２，１０７４，７４
９ｃｍ−１；Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ
２５Ｏ６Ｎ：Ｃ，６６．１５；Ｈ，６．３１；Ｎ，３．
５１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．９１；Ｈ，６．２７；
Ｎ，３．４８；ＨＲＥＩ−ＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ
Ｃ２２Ｈ２５Ｏ６Ｎ：ＭＷ３９９．１６８２，Ｆｏｕｎ
ｄ ｍ／ｅ３９９．１６６２（Ｍ＋）。
【００５４】実施例４：Ｄｉｅｔｈｙｌ ２−ａｌｌｙ
ｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍ
ｉｎｏｍａｌｏｎａｔｅ（化合物３ｃ） 化合物２（１．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン溶液を、水素化ナトリウム（２３３ｍｇ、５．
８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液中へ窒素気流
下０℃で加え、同温で２０分間撹拌した。その後、３−
臭化−１−プロペン（０．８４ｍｌ、９．７０ｍｍｏ
ｌ）を加えた後、室温で２５時間撹拌した。反応液を減
圧濃縮し、酢酸エチルで溶解し、５％ＨＣｌで洗浄後、
常法処理を行い油状の粗生成物を得た。カラムクロマト
グラフ法［ヘキサン−酢酸エチル（９：１）］により精
製し化合物３ｃ（１．３１ｇ、７７％）を得た。無色油
状物質；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ
１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１０
（２Ｈ，ｓ），５．５１−５．７１（１Ｈ，ｍ），６．
１６（１Ｈ，ｂｒ），７．３５（５Ｈ，ｓ）；ＩＲ（Ｎ
ａＣｌ）３０６７，１７４１，１６４３，１４９５，１
２２７，１１３８，１０２９，９２７，７４１ｃ
ｍ−１；Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒＣ１８Ｈ２３Ｏ
６Ｎ：Ｃ，６１．８８；Ｈ，６．６４；Ｎ，４．０１．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．５５；Ｈ，６．５２；Ｎ，３．
９５；ＨＲＥＩ−ＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ
２３Ｏ６Ｎ：ＭＷ３４９．１５２５，Ｆｏｕｎｄ ｍ／
ｅ ３４９．１５３１（Ｍ＋）。
ｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍ
ｉｎｏｍａｌｏｎａｔｅ（化合物３ｃ） 化合物２（１．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン溶液を、水素化ナトリウム（２３３ｍｇ、５．
８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液中へ窒素気流
下０℃で加え、同温で２０分間撹拌した。その後、３−
臭化−１−プロペン（０．８４ｍｌ、９．７０ｍｍｏ
ｌ）を加えた後、室温で２５時間撹拌した。反応液を減
圧濃縮し、酢酸エチルで溶解し、５％ＨＣｌで洗浄後、
常法処理を行い油状の粗生成物を得た。カラムクロマト
グラフ法［ヘキサン−酢酸エチル（９：１）］により精
製し化合物３ｃ（１．３１ｇ、７７％）を得た。無色油
状物質；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ
１．２３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１０
（２Ｈ，ｓ），５．５１−５．７１（１Ｈ，ｍ），６．
１６（１Ｈ，ｂｒ），７．３５（５Ｈ，ｓ）；ＩＲ（Ｎ
ａＣｌ）３０６７，１７４１，１６４３，１４９５，１
２２７，１１３８，１０２９，９２７，７４１ｃ
ｍ−１；Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ ｆｏｒＣ１８Ｈ２３Ｏ
６Ｎ：Ｃ，６１．８８；Ｈ，６．６４；Ｎ，４．０１．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．５５；Ｈ，６．５２；Ｎ，３．
９５；ＨＲＥＩ−ＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ
２３Ｏ６Ｎ：ＭＷ３４９．１５２５，Ｆｏｕｎｄ ｍ／
ｅ ３４９．１５３１（Ｍ＋）。
【００５５】実施例５：（＋）−（Ｒ）−Ｅｔｈｙｌ
２−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−２−ｍｅｔ
ｈｙｌｍａｌｏｎａｔｅ（化合物４ａ） 化合物３ａ（１００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の１／
１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）−ＣＨ３ＣＮ（１
０：１）溶液（３０ｍｌ）に、ＰＬＥ（１８μｌ、ｃ
ａ．４００ｕｎｉｔｓ）を加え室温で１２時間撹拌し
た。反応液に５％ＨＣｌを加えてｐＨ２とした後、酢酸
エチル抽出（１００ｍｌ、５０ｍｌ）し、常法処理して
粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフ法
［ジクロロメタン−メタノール（８５：１５）］により
精製し、化合物４ａを得た（８９ｍｇ、９８％）。アモ
ルファス；［α］Ｄ２２＋３５．９゜（ｃ０．５１，Ｅ
ｔＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍ Ｈｚ，ＣＤ３Ｏ
Ｄ）δ１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６
８（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），５．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．３
３（５Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３９６，２９８８，
１７２６，１４９９，１４５５，１４０７，１３６０，
１２７８，１１２０，１０６４ｃｍ−１；ＨＲＦＡＢ−
ＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒＣ１４Ｈ１７Ｏ６ＮＮａ Ｍ
Ｗ ３１８，０９５４，Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｅ３１８．０
９６３（Ｍ＋＋Ｎａ）。
２−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−２−ｍｅｔ
ｈｙｌｍａｌｏｎａｔｅ（化合物４ａ） 化合物３ａ（１００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の１／
１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）−ＣＨ３ＣＮ（１
０：１）溶液（３０ｍｌ）に、ＰＬＥ（１８μｌ、ｃ
ａ．４００ｕｎｉｔｓ）を加え室温で１２時間撹拌し
た。反応液に５％ＨＣｌを加えてｐＨ２とした後、酢酸
エチル抽出（１００ｍｌ、５０ｍｌ）し、常法処理して
粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフ法
［ジクロロメタン−メタノール（８５：１５）］により
精製し、化合物４ａを得た（８９ｍｇ、９８％）。アモ
ルファス；［α］Ｄ２２＋３５．９゜（ｃ０．５１，Ｅ
ｔＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍ Ｈｚ，ＣＤ３Ｏ
Ｄ）δ１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６
８（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），５．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．３
３（５Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３９６，２９８８，
１７２６，１４９９，１４５５，１４０７，１３６０，
１２７８，１１２０，１０６４ｃｍ−１；ＨＲＦＡＢ−
ＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒＣ１４Ｈ１７Ｏ６ＮＮａ Ｍ
Ｗ ３１８，０９５４，Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｅ３１８．０
９６３（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【００５６】上述と同様の操作により化合物４ｂおよび
４ｃを得た。
４ｃを得た。
【００５７】（＋）−（Ｒ）−Ｅｔｈｙｌ ２−ｂｅｎ
ｚｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）
ａｍｉｎｏｍａｌｏｎａｔｅ（化合物４ｂ）：アモルフ
ァス；［α］Ｄ ２１−３２．５゜（ｃ１．０２，ＥｔＯ
Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ：７．１Ｈｚ），３．５２（２
Ｈ，ｓ），４．１０−４．２２（２Ｈ，ｍ），５．１１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９９−７．０１
（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．
３６（５Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４０２，２９７
９，１７１８，１６３５，１４９７，１３８５，１２６
３，１０７２，７５０ｃｍ−１；ＨＲＦＡＢ−ＭＳｃａ
ｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１Ｏ６ＮＮａＭＷ ３９
４．１２６７，Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｅ３９４．１２４１
（Ｍ＋＋Ｎａ）。
ｚｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）
ａｍｉｎｏｍａｌｏｎａｔｅ（化合物４ｂ）：アモルフ
ァス；［α］Ｄ ２１−３２．５゜（ｃ１．０２，ＥｔＯ
Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ：７．１Ｈｚ），３．５２（２
Ｈ，ｓ），４．１０−４．２２（２Ｈ，ｍ），５．１１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９９−７．０１
（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．
３６（５Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４０２，２９７
９，１７１８，１６３５，１４９７，１３８５，１２６
３，１０７２，７５０ｃｍ−１；ＨＲＦＡＢ−ＭＳｃａ
ｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１Ｏ６ＮＮａＭＷ ３９
４．１２６７，Ｆｏｕｎｄ ｍ／ｅ３９４．１２４１
（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【００５８】（＋）−（Ｒ）−Ｅｔｈｙｌ ２−ａｌｌ
ｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａ
ｍｉｎｏｍａｌｏｎａｔｅ（化合物４ｃ）：アモルファ
ス；［α］Ｄ ２２＋２０．５゜（ｃ１．０４，ＥｔＯ
Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ
１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），
５．５５−５．７６（１Ｈ，ｍ），７．３３（５Ｈ，
ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４０４，２９８３，１７２４，
１４８５，１３８７，１２６８，１０７１，６９９ｃｍ
−１；ＨＲＦＡＢ−ＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６
Ｈ１９Ｏ６ＮＮａＭＷ３４４．１１１０，Ｆｏｕｎｄ
ｍ／ｅ ３４４．１１６２（Ｍ＋＋Ｎａ）。
ｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａ
ｍｉｎｏｍａｌｏｎａｔｅ（化合物４ｃ）：アモルファ
ス；［α］Ｄ ２２＋２０．５゜（ｃ１．０４，ＥｔＯ
Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ
１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），
５．５５−５．７６（１Ｈ，ｍ），７．３３（５Ｈ，
ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４０４，２９８３，１７２４，
１４８５，１３８７，１２６８，１０７１，６９９ｃｍ
−１；ＨＲＦＡＢ−ＭＳ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６
Ｈ１９Ｏ６ＮＮａＭＷ３４４．１１１０，Ｆｏｕｎｄ
ｍ／ｅ ３４４．１１６２（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【００５９】実施例６：（＋）−（Ｓ）−２−（ｂｅｎ
ｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ−２−ｍｅ
ｔｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃ
ｉｄ（化合物（Ｓ）−５ａ） 化合物（Ｒ）−４ａ（５０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）
のエーテル−ＴＨＦ（３：１）溶液に、室温でテトラヒ
ドロホウ酸リチウム（６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を
加え窒素雰囲気下１時間加熱還流した。反応液に５％Ｈ
Ｃｌを加えてｐＨ２とした後、酢酸エチル抽出し、５％
ＨＣｌで洗浄後常法処理して粗生成物を得た。粗生成物
をカラムクロマトグラフ法［ジクロロメタン−メタノー
ル（８５：１５）］により精製し、化合物（Ｓ）−５ａ
（２２．８ｍｇ、５３％）を得た。無色結晶状；［α］
Ｄ ２２＋６．４゜（ｃ０．８７，ＥｔＯＨ）；１Ｈ−Ｎ
ＨＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４４（３Ｈ，
ｓ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．
９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．０４（２
Ｈ，ｓ），７．３４（５Ｈ，ｓ）。
ｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ−２−ｍｅ
ｔｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃ
ｉｄ（化合物（Ｓ）−５ａ） 化合物（Ｒ）−４ａ（５０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）
のエーテル−ＴＨＦ（３：１）溶液に、室温でテトラヒ
ドロホウ酸リチウム（６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を
加え窒素雰囲気下１時間加熱還流した。反応液に５％Ｈ
Ｃｌを加えてｐＨ２とした後、酢酸エチル抽出し、５％
ＨＣｌで洗浄後常法処理して粗生成物を得た。粗生成物
をカラムクロマトグラフ法［ジクロロメタン−メタノー
ル（８５：１５）］により精製し、化合物（Ｓ）−５ａ
（２２．８ｍｇ、５３％）を得た。無色結晶状；［α］
Ｄ ２２＋６．４゜（ｃ０．８７，ＥｔＯＨ）；１Ｈ−Ｎ
ＨＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４４（３Ｈ，
ｓ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．
９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．０４（２
Ｈ，ｓ），７．３４（５Ｈ，ｓ）。
【００６０】化合物（Ｓ）−５ａと同様の操作に従って
化合物（Ｓ）−５ｂおよび（Ｓ）−５ｃを合成した。
化合物（Ｓ）−５ｂおよび（Ｓ）−５ｃを合成した。
【００６１】（−）−（Ｓ）−２−ｂｅｎｚｙｌ−２−
（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ−
３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ（化
合物（Ｓ）−５ｂ）：収率５８％、無色結晶状；［α］
Ｄ ２２−７４．５゜（ｃ０．９１，ＥｔＯＨ）；１Ｈ−
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．０８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．１Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０
Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．９
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．０８（５Ｈ，
ｓ），７．３４（５Ｈ，ｓ）。
（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ−
３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ（化
合物（Ｓ）−５ｂ）：収率５８％、無色結晶状；［α］
Ｄ ２２−７４．５゜（ｃ０．９１，ＥｔＯＨ）；１Ｈ−
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．０８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．１Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０
Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．９
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．０８（５Ｈ，
ｓ），７．３４（５Ｈ，ｓ）。
【００６２】（＋）−（Ｓ）−２−Ａｌｌｙｌ−２−
（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ−
３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ（化
合物（Ｓ）−５ｃ）：収率４９％、無色結晶状；［α］
Ｄ ２５＋５．３゜（ｃ０．４４，ＥｔＯＨ）；１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．４４−２．５
４（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８４（１Ｈ，ｍ），
３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．０１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．９４−４．５２
（３Ｈ，ｍ），５．５７−５．７８（１Ｈ，ｍ），７．
３３（５Ｈ，ｓ）。
（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ−
３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ（化
合物（Ｓ）−５ｃ）：収率４９％、無色結晶状；［α］
Ｄ ２５＋５．３゜（ｃ０．４４，ＥｔＯＨ）；１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．４４−２．５
４（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８４（１Ｈ，ｍ），
３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．０１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．９４−４．５２
（３Ｈ，ｍ），５．５７−５．７８（１Ｈ，ｍ），７．
３３（５Ｈ，ｓ）。
【００６３】実施例７：（−）−（Ｒ）−Ｅｔｈｙｌ
２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎ
ｏ−２−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｉ
ｏｎａｔｅ（化合物（Ｒ）−６ａ） 化合物（Ｒ）−４ａ（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン溶液に、０℃窒素雰囲気下ピリジン
（８μｌ、０．１０２ｍｍｏｌ）ついで２，４，６−ト
リフルオロ−１，３，５−トリアジン（１８μｌ、０．
２０３ｍｍｏｌ）を加え１．５時間撹拌した。反応液に
氷冷水を注いで反応を止めた後、ジクロロメタン抽出
し、氷冷水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
約２ｍｌまで減圧濃縮した。濃縮液へ−２０〜−１０℃
でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（８ｍｇ、０．２０３
ｍｍｏｌ）を加えメタノールを５分間かけて滴下した。
ただちに５％ＨＣｌで中性とし、酢酸エチルで抽出し、
５％ＨＣｌで洗浄後常法処理を行い粗生成物を得た。粗
生成物をカラムクロマトグラフ法［ヘキサン−酢酸エチ
ル（２：１）］により精製し、化合物（Ｒ）−６ａを得
た（１８ｍｇ、６２％）。無色油状物質；［α］Ｄ ２４
−２．４゜（ｃ１．４０，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ
（２００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ１．２６（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｓ），３．０５
（１Ｈ，ｂｒ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈ
ｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４），４．２２
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，
ｓ），７．３５（５Ｈ，ｓ）。
２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎ
ｏ−２−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｉ
ｏｎａｔｅ（化合物（Ｒ）−６ａ） 化合物（Ｒ）−４ａ（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン溶液に、０℃窒素雰囲気下ピリジン
（８μｌ、０．１０２ｍｍｏｌ）ついで２，４，６−ト
リフルオロ−１，３，５−トリアジン（１８μｌ、０．
２０３ｍｍｏｌ）を加え１．５時間撹拌した。反応液に
氷冷水を注いで反応を止めた後、ジクロロメタン抽出
し、氷冷水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
約２ｍｌまで減圧濃縮した。濃縮液へ−２０〜−１０℃
でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（８ｍｇ、０．２０３
ｍｍｏｌ）を加えメタノールを５分間かけて滴下した。
ただちに５％ＨＣｌで中性とし、酢酸エチルで抽出し、
５％ＨＣｌで洗浄後常法処理を行い粗生成物を得た。粗
生成物をカラムクロマトグラフ法［ヘキサン−酢酸エチ
ル（２：１）］により精製し、化合物（Ｒ）−６ａを得
た（１８ｍｇ、６２％）。無色油状物質；［α］Ｄ ２４
−２．４゜（ｃ１．４０，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ
（２００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ１．２６（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｓ），３．０５
（１Ｈ，ｂｒ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈ
ｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４），４．２２
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，
ｓ），７．３５（５Ｈ，ｓ）。
【００６４】化合物（Ｒ）−６ａと同様の操作にしたが
って化合物（Ｒ）−６ｂおよび（Ｒ）−６ｃを合成し
た。
って化合物（Ｒ）−６ｂおよび（Ｒ）−６ｃを合成し
た。
【００６５】（−）−（Ｒ）−Ｅｔｈｙｌ ２−ｂｅｎ
ｚｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）
ａｍｉｎｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ
（化合物（Ｒ）−６ｂ）：収率７７％、無色油状物質；
［α］Ｄ ２４＋５８．５゜（ｃ１．７８，ＣＨＣ
ｌ３）；１Ｈ−ＮＨＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ
１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０（３
Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｂｒ），３．８２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．４Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．３５（５Ｈ，ｓ）。
ｚｙｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）
ａｍｉｎｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ
（化合物（Ｒ）−６ｂ）：収率７７％、無色油状物質；
［α］Ｄ ２４＋５８．５゜（ｃ１．７８，ＣＨＣ
ｌ３）；１Ｈ−ＮＨＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ
１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０（３
Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｂｒ），３．８２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．４Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．３５（５Ｈ，ｓ）。
【００６６】（−）−（Ｒ）−Ｅｔｈｙｌ２−ａｌｌｙ
ｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍ
ｉｎｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ（化
合物（Ｒ）−６ｃ）：収率７７％、無色油状物質；
［α］Ｄ ２４−２．１゜（ｃ１．５６，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ１．２８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４２−２．５８
（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．
１８（１Ｈ，ｂｒｔ），３．８６（１Ｈ，ｂｒｔ），
４．１３−４．２９（３Ｈ，ｍ），５．１０（３Ｈ，
ｓ），５．１５（１Ｈ，ｓ），５．５２−５．７３（２
Ｈ，ｍ），７．３６（５Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＮａＣｌ）３
４１９，２９８１，１７１５，１６０５，１５０５，１
４５６，１３７５，１０５１，７４４ｃｍ−１。
ｌ−２−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍ
ｉｎｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ（化
合物（Ｒ）−６ｃ）：収率７７％、無色油状物質；
［α］Ｄ ２４−２．１゜（ｃ１．５６，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ１．２８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４２−２．５８
（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．
１８（１Ｈ，ｂｒｔ），３．８６（１Ｈ，ｂｒｔ），
４．１３−４．２９（３Ｈ，ｍ），５．１０（３Ｈ，
ｓ），５．１５（１Ｈ，ｓ），５．５２−５．７３（２
Ｈ，ｍ），７．３６（５Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＮａＣｌ）３
４１９，２９８１，１７１５，１６０５，１５０５，１
４５６，１３７５，１０５１，７４４ｃｍ−１。
【００６７】
【発明の効果】本発明により、免疫抑制作用、神経疾患
治療作用などの生理活性を有するα−置換セリン誘導体
の合成中間体ともなり得るセリン誘導体の優れた製造方
法が提供されるところとなった。
治療作用などの生理活性を有するα−置換セリン誘導体
の合成中間体ともなり得るセリン誘導体の優れた製造方
法が提供されるところとなった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｍ 7:00
Claims (6)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示されるα−置換−
α−保護アミノマロン酸ジエステル誘導体をエステラー
ゼ存在下に選択的に加水分解することを特徴とする下記
一般式（ＩＩ）で示される光学活性α−置換−α−保護
アミノマロン酸モノエステル誘導体の製造方法。 【化１】 ただし、上式中、Ｒ１はα−置換基、Ｒ２およびＲ３は
それらの少なくとも１つがアミノ基の保護基で残りは水
素原子、そしてＲ４はエステルのアルコール残基を示
す。 - 【請求項２】 前記一般式（ＩＩ）で示される光学活性
α−置換−α−保護アミノマロン酸モノエステル誘導体
がＲ体であることを特徴とする請求項１記載の製造方
法。 - 【請求項３】 前記一般式（ＩＩ）で示される光学活性
α−置換−α−保護アミノマロン酸モノエステル誘導
体。 - 【請求項４】 前記一般式（ＩＩ）で示される光学活性
α−置換−α−保護アミノマロン酸モノエステル誘導体
をエナンチオ分岐的な還元反応に付することを特徴とす
る下記一般式（ＩＩＩ）で示されるα−置換−α−保護
アミノセリン誘導体の製造方法。 【化２】 ただし、上式中、Ｒ１〜Ｒ３は前記式（ＩＩ）における
と同じであり、そしてＲ５は前記一般式（ＩＩ）におけ
るＲ４と同じかまたは水素原子を示す。 - 【請求項５】 前記一般式（ＩＩＩ）で示される光学活
性α−置換−α−保護アミノセリン誘導体がＲ体である
ことを特徴とする請求項４記載の製造方法。 - 【請求項６】 前記一般式（ＩＩＩ）で示される光学活
性α−置換−α−保護アミノセリン誘導体がＳ体である
ことを特徴とする請求項４記載の製造方法。 【０００１】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9088620A JPH10245369A (ja) | 1997-03-03 | 1997-03-03 | セリン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9088620A JPH10245369A (ja) | 1997-03-03 | 1997-03-03 | セリン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10245369A true JPH10245369A (ja) | 1998-09-14 |
Family
ID=13947859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9088620A Pending JPH10245369A (ja) | 1997-03-03 | 1997-03-03 | セリン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10245369A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003002512A1 (fr) * | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Mercian Corporation | Procede de fabrication d'un derive d'hydroxy aminoacide |
| JP2008110985A (ja) * | 2004-06-21 | 2008-05-15 | Warner-Lambert Co Llc | プレガバリン及び関連化合物の製造 |
| JP2008517897A (ja) * | 2004-10-22 | 2008-05-29 | ビオプロジェ | 新規なジカルボン酸誘導体 |
| WO2010090031A1 (ja) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | 大日本住友製薬株式会社 | 光学活性スクシンイミド誘導体の製造方法及びその中間体 |
| JP2013103907A (ja) * | 2011-11-14 | 2013-05-30 | Nagasaki Univ | 光学活性α−アルキルセリン誘導体の製造方法 |
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| WO2020145584A1 (ko) * | 2019-01-07 | 2020-07-16 | 주식회사 아스트로젠 | 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 세린 유도체 화합물 |
-
1997
- 1997-03-03 JP JP9088620A patent/JPH10245369A/ja active Pending
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| US8633001B2 (en) | 2009-02-06 | 2014-01-21 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Process for producing optically active succinimide derivatives and intermediates thereof |
| US9434737B2 (en) | 2009-02-06 | 2016-09-06 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Process for producing optically active succinimide derivatives and intermediates thereof |
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| WO2020145584A1 (ko) * | 2019-01-07 | 2020-07-16 | 주식회사 아스트로젠 | 중추신경계 질환의 예방 또는 치료용 세린 유도체 화합물 |
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