JPH1053597A - 新規不飽和アミノ酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸
感受性レセプターの遮断に反応する疾病の治療に適する
新規化合物の提供を課題とする。 【解決手段】 本発明は、（２Ｒ）−Ｅ−２−アミノ−
４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエス
テルに関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は式Ｉ、

【０００２】

【化１】

【０００３】〔式中、Ｒ₁ は水素原子、アルキル又はヒ
ドロキシであり、Ｒ₂ は水素原子、アルキル、ハロアル
キル、ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
アリール低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲンまた
はアリールであり、Ｒ₃ は水素原子、アルキルまたはア
リールであり、Ｒ₄ は水素原子またはアルキルであり、
Ｒ₅ は非置換のカルボキシまたはエステル化もしくはア
ミド化カルボキシであり、Ｒ₆ は非置換のアミノ基また
は低級アルキル置換もしくはアリール低級アルキル置換
のアミノ基であり、Ａは１〜３個の炭素原子（Ｃ原子）
を有する非置換のまたはアルキル置換のα，ω−アルキ
レンであるかあるいは直接結合であり、Ｂはメチレンま
たは直接結合であり、但しＢが直接結合である時にはＡ
は１〜３個の炭素原子を有する非置換のまたはアルキル
置換のα，ω−アルキレンである〕の不飽和アミノ酸化
合物およびそれらの塩の製造方法並びに（２Ｒ）−Ｅ−
２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン
酸エチルエステルそれ自体に関する。

【０００４】式Ｉの化合物は、少なくとも１つのキラル
中心を含み、エナンチオマーまたはエナンチオマー混合
物（例えばラセミ体）の形であってよく、そしてもしそ
れらが１つより多いキラル中心を含むならば、それらは
ジアステレオマーまたはジアステレオマー混合物の形で
あってもよい。本発明に係る化合物の炭素−炭素二重結
合は、Ｒ₂ およびＲ₃ に関して、またはＡおよびＢに関
してトランス配置であり、即ち式Ｉの化合物はＥ体の化
合物である。

【０００５】Ｒ₁ が水素原子である式Ｉの化合物は亜ホ
スホン酸であり、Ｒ₁ がアルキルである場合にはホスフ
ィン酸であり、そしてＲ₁ がヒドロキシである場合には
ホスホン酸である。置換カルボン酸とみなすべき式Ｉの
化合物の名称においては、接頭辞“ホスフィノ”（Ｒ₁
が水素）“ホスホニル”（Ｒ₁ がアルキル）および“ホ
スホノ”（Ｒ₁ がヒドロキシ）を使用する。

【０００６】エステル化カルボキシは、例えば、脂肪族
アルコールまたは芳香族−脂肪族アルコール（例えば置
換されていないかまたは置換されている低級アルカノー
ルもしくはフェニル低級アルカノール）によりエステル
化されたカルボキシであり、例えば対応する低級アルコ
キシカルボニルまたはフェニル低級アルコキシカルボニ
ルである。エステル化カルボキシは、好ましくは、例え
ば生理的条件下カルボキシへ転換され得るエステル化カ
ルボキシのような、医薬として許容され得るエステル化
カルボキシである。式Ｉのこれらのエステルはまた、プ
ロドラッグエステルと称される。

【０００７】医薬として許容されるようにしてエステル
化されたカルボキシは、例えば、低級アルコキシカルボ
ニル；α位より高位において、アミノにより、モノ−も
しくはジ−低級アルキルアミノによりまたはヒドロキシ
により置換された低級アルコキシカルボニル；カルボキ
シにより置換された低級アルコキシカルボニル、例えば
α−カルボキシ置換低級アルコキシカルボニル；低級ア
ルコキシカルボニルにより置換された低級アルコキシカ
ルボニル、例えばα−低級アルコキシカルボニル置換低
級アルコキシカルボニル；アリール低級アルコキシカル
ボニル、例えば非置換もしくは置換ベンジルオキシカル
ボニル、またはピリジルメトキシカルボニル；低級アル
カノイルオキシ置換メトキシカルボニル、例えばピバロ
イルオキシメトキシカルボニル；低級アルカノイルオキ
シにより、または低級アルコキシにより置換された低級
アルコキシメトキシカルボニル；ボルニルオキシカルボ
ニルメトキシカルボニルのようなビシクロ〔２，２，
１〕ヘプチルオキシカルボニル；３−フタリドキシカル
ボニル；低級アルキルにより、低級アルコキシによりま
たはハロゲンにより置換された３−フタリドキシカルボ
ニル；あるいは、低級アルコキシカルボニルオキシ低級
アルコキシカルボニル、例えば１−（メトキシ−または
エトキシ−カルボニルオキシ）−エトキシカルボニル、
である。

【０００８】特に好ましいプロドラックエステルは、例
えば、４個までの炭素原子を有する低級アルキルエステ
ル、例えばブチルエステルまたはエチルエステル；低級
アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイル
オキシメチルエステル；各々の低級アルキル基に２〜４
個の炭素原子を有しそしてα位より高位においてジ−低
級アルキルアミノにより置換されている低級アルキルエ
ステル、例えば２−ジエチルアミノエチルエステル；お
よびピリジルメチルエステル、例えば３−ピリジルメチ
ルエステルである。

【０００９】アミド化カルボキシ中のアミノ基は、例え
ば、非置換のアミノ、あるいはヒドロキシによりモノ置
換されているかまたは脂肪族基によりモノ−もしくはジ
−置換されているアミノであり、例えばアミノ、ヒドロ
キシアミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、
または５〜７員環を有する低級アルキレンアミノであ
る。好ましくは、アミド化カルボキシは、例えば医薬と
して許容され得るアミド化カルボキシ、例えば生理的条
件下でカルボキシに転換され得るアミド化カルボキシで
ある。

【００１０】医薬として許容され得る好ましいアミド
は、Ｒ₅ がカルバモイル、低級アルキルカルバモイル、
例えばエチルカルバモイル、ジ−低級アルキルカルバモ
イル、例えばジエチルカルバモイル、またはＮ−（ジ−
低級アルキルアミノ）低級アルキルカルバモイルの形の
例えばＮ−（２−ジエチルアミノエチル）カルバモイル
またはＮ−（３−ジエチルアミノプロピル）カルバモイ
ルである式Ｉの化合物である。

【００１１】本発明の範囲の中で、アルキルは例えば１
２個までの炭素原子、特に８個までの炭素原子を有する
脂肪族飽和炭化水素であり、後者の範囲はまた低級とい
う表現により表わされる。１〜３個の炭素原子を有する
α，ω−アルキレンはメチレン、１，２−エチレンまた
は１，３−プロピレンである。アルキル置換α，ω−ア
ルキレンは、いずれの位置でも置換される。アルキル置
換メチレンは、例えば、１，１−エチレン、１，１−ブ
チレンまたは１，１−オクチレンであり、アルキル置換
１，２−エチレンは、例えば、１，２−プロピレン、
１，２−ブチレン、２，３−ブチレン、１，２−ペンチ
レンまたは１，２−ノニレンであり、そしてアルキル置
換１，３−プロピレンは、例えば、１，３−ブチレン、
１，３−ペンチレンまたは１，３−デシレンである。

【００１２】低級アルキルによりまたはアリール低級ア
ルキルにより置換されたアミノは、モノ−もしくはジ−
低級アルキルアミノまたはアリール低級アルキルアミノ
である。アリールは、アロイルまたはアリール低級アル
コキシカルボニルのような定義においても、非置換の芳
香族炭化水素基、あるいは低級アルキルにより、ヒドロ
キシにより、保護されたヒドロキシにより、低級アルコ
キシにより、ハロゲンにより、アミノにより、ハロ低級
アルキルにより、ヒドロキシ低級アルキルにより、アミ
ノ低級アルキルによりまたはニトロにより置換された芳
香族炭化水素基を意味し、例えば非置換のまたは対応す
る置換の１−もしくは２−ナフチルであるが、好ましく
は非置換のまたは対応する置換のフェニル、例えばフェ
ニル、低級アルキルフェニル、例えばメチルフェニル、
ヒドロキシフェニル、ハロフェニル、例えば４−ハロフ
ェニル例えば４−クロロフェニル、ベンジルオキシフェ
ニル、低級アルコキシフェニル、例えばメトキシフェニ
ル、ヒドロキシメチルフェニル、アミノメチルフェニル
またはニトロフェニルである。

【００１３】上記および下記で使用する一般的な表現
は、特にことわらない限り下記の意味を有する。“低
級”という表現は、そのように定義される基または化合
物が８個以下の、好ましくは４個以下の炭素原子を含む
ことを示す。低級アルキルは、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チルまたはｔｅｒｔ．−ブチルのような、Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
ルキルであるが、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘ
プチルまたはｎ−オクチルであってもよく、そしてメチ
ルが好ましい。

【００１４】アリール低級アミノは、アリール低級アル
キルアミノのような定義においてもまた、例えばアリー
ルが前記に示した意味をもつアリールＣ₁ −Ｃ₄ アルキ
ルであり、そして特に非置換フェニルＣ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル、例えば１−もしくは２−フェニルエチルである。低
級アルケニルは好ましくは６個までの炭素原子を含み、
そして例えば２−プロペニル、２−もしくは３−ブテニ
ル、または３−ペンテニルであるが、ビニルであっても
よい。

【００１５】低級アルコキシは、特にＣ₁ −Ｃ₄ アルコ
キシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシまたはｔｅ
ｒｔ．−ブトキシである。ハロゲンは、好ましくは３５
までの原子番号を有し、そして特に塩素、またはフッ素
もしくは臭素でもあるが、ヨウ素であってもよい。

【００１６】ハロ低級アルキルは、例えばハロＣ₁ −Ｃ
₄ アルキル、例えばフルオロメチル、トリフルオロメチ
ルまたは１−もしくは２−クロロエチルである。ヒドロ
キシ低級アルキルは、例えば、モノ−もしくはジ−ヒド
ロキシＣ₁ −Ｃ ₇ アルキルであり、特にα位より高位に
おいてヒドロキシ基を有し、そして例えば、ヒドロキシ
メチルまたは特にモノ−もしくはジ−ヒドロキシＣ₂ −
Ｃ₇ アルキル基であり、例えば２−ヒドロキシエチル、
３−ヒドロキシ−もしくは２，３−ジヒドロキシ−プロ
ピル、４−ヒドロキシ−もしくは２，４−ジヒドロキシ
−ブチル、または５−ヒドロキシ−、２，５−ジヒドロ
キシ−もしくは３，５−ジヒドロキシ−ペンチルであ
る。

【００１７】低級アルコキシ低級アルキルは、例えば、
モノ−もしくはジ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシＣ₁ −Ｃ₇ ア
ルキルであり、例えば、特にα位より高位において低級
アルコキシを有し、そして特にＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシＣ
₂ −Ｃ₄ アルキルであり、例えば２−メトキシ−、２−
エトキシ−、２−プロポキシ−もしくは２−イソプロポ
キシ−エチル、３−メトキシ−もしくは３−エトキシ−
プロピル、または３，３−ジメトキシ−、３，３−ジエ
トキシ、２，３−ジメトキシ−もしくは２，３−ジエト
キシ−プロピル、または４，４−ジメトキシブチルであ
るが、メトキシ−、エトキシ−、ジメトキシ−、プロポ
キシ−またはイソプロポキシ−メチルであってもよい。

【００１８】モノ−またはジ−低級アルキルアミノは、
例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノまたはブチルアミノといった、Ｎ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アル
キルアミノまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミ
ノである。本発明に係る化合物の塩は、特に式Ｉの化合
物の医薬として許容される毒性のない塩である。そのよ
うな塩は、例えば、式Ｉの化合物に存在するカルボキシ
基から形成され、そして特に金属塩またはアンモニウム
塩であり、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類
金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムま
たはカルシウムの塩、並びにアンモニアまたは適当な有
機アミンとのアンモニウム塩、例えば、低級アルキルア
ミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミンまたはトリ
エチルアミン；ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば
２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシ
エチル）−アミン、トリス−（ヒドロキシメチル）−メ
チルアミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−
アミン；カルボン酸の塩基性脂肪族エステル、例えば４
−アミノ安息香酸２−ジメチルアミノエチルエステル；
低級アルキレンアミン、例えば１−エチルピペリジン；
低級アルキレンジアミン、例えばエチレンジアミン；シ
クロアルキルアミン、例えばジシクロヘキシルアミン；
または、ベンジルアミン、例えばＮ，Ｎ′−ジベンジル
エチレンジアミン、水酸化ベンジルトリメチルアンモニ
ウム、ジベンジルアミンまたはＮ−ベンジル−β−フェ
ニルエチレンアミンとのアンモニウム塩である。一級ま
たは二級のアミノ基を有する式Ｉの化合物は、酸付加
塩、例えば医薬として許容される無機酸との酸付加塩、
例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸または臭化水素
酸）、硫酸、硝酸またはリン酸との酸付加塩、あるいは
有機カルボン酸または有機スルホン酸との酸付加塩、例
えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳
酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、シュウ酸、クエン
酸、ピルビン酸、安息香酸、マンデル酸、リンゴ酸、ア
スコルビン酸、パモア酸、ニコチン酸、メルカプタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸ま
たはナフタレンスルホン酸との酸付加塩を形成すること
もできる。

【００１９】単離または精製のために医薬として不適当
な塩を使用することもまた可能である。医薬として許容
され得る毒性のない塩だけが療法的に利用され、故にこ
れらが好ましい。本発明に従って調製される化合物は種
々の薬理特性を有する。例えば、それらは哺乳類におけ
るＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）感受性
興奮性アミノ酸レセプターの活性または選択的アンタゴ
ニストである。それ故それらは、例えば、大脳虚血、筋
けいれん（痙性）、けいれん（てんかん）不安状態また
は躁病状態といった、ＮＭＤＡ感受性レセプターの遮断
に反応する疾病の治療に適する。

【００２０】これらの有益な効果を生体外および生体内
試験において立証することができる。これらのためには
哺乳類（例えばマウス、ラットまたはサル）またはその
ような哺乳類の組織または酵素調製物を使用する。本発
明の化合物を例えばゼラチンカプセルにおいてまたは水
性懸濁液もしくは水溶液において、腸内的にまたは非経
口的に、好ましくは経口的に、あるいは皮下に、鼻腔内
的にまたは腹腔的に投与してもよい。生体内において使
用できる用量は、０．１〜６００mg／kg、好ましくは１
〜３００mg／kgの範囲である。試験管内では、その化合
物を濃度が１０ ^-4〜１０^-8モルの範囲である水溶液の形
で使用してもよい。

【００２１】ＮＭＤＡ感受性興奮性アミノ酸レセプター
における阻害作用は、Ｇ．ＦａｇｇおよびＡ．Ｍａｔｕ
ｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，
８１，６８７６−８０（１９８４）に従って、ＮＭＤＡ
感受性レセプターへのＬ− ³Ｈ−グルタミン酸の結合が
どの程度阻害されるかを測定することにより、試験管内
で決定され得る。生体内におけるＮＭＤＡ感受性興奮性
アミノ酸レセプターにおける阻害作用は、マウスにおい
てＮＭＤＡ誘起性けいれんの阻害により証明され得る。

【００２２】本発明に係る化合物の抗−けいれん特性
は、ＤＢＡ／２マウスにおける聴覚的に誘発される発作
を予防することにおけるそれらの有効性によりさらに示
され得る。本発明の化合物の不安解消活性の指標は、Ｃ
ｏｏｋ／−Ｄａｖｉｄｓｏｎ〔Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉａ １５，１５９−１６８（１９６
８）〕に従った葛藤モデルにおけるそれらの顕著な有効
性により与えられる。

【００２３】式Ｉの化合物の顕著な有効性は、その二重
結合における立体配置にかなり大きく依存する。例え
ば、Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，４１，５７３
−５７９（１９７９），Ｂ．Ｋ．Ｐａｒｋらから知られ
るＤ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ｃｉｓ−ペンテ
ン酸のラセミ体が、例えばＮＭＤＡ感受性レセプターへ
結合する能力において、本発明に係る２−アミノ−５−
ホスホノ−３−ｔｒａｎｓ−ペンテン酸のラセミ体（実
施例においてはこれらの化合物は“Ｅ体”と称される）
よりもかなり劣るということが判る。Ｒ₆ 基を有する炭
素原子がＲ配置である式Ｉの化合物は特に活性であると
いうことがわかった。

【００２４】Ｒ₂ が水素原子、アルキルまたはアリール
である式Ｉの化合物の製造が好ましい。本発明は、特
に、Ｒ₁ が水素原子、１２個以下の炭素原子を有するア
ルキル、またはヒドロキシであり、Ｒ₂ が水素原子、低
級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキ
ル、低級アルコキシ低級アルキル、フェニル部分におい
て置換されているかまたは置換されていないフェニル低
級アルキル、低級アルケニル、ハロゲン、または非置換
もしくは置換フェニルであり、Ｒ₃ が水素原子、低級ア
ルキルまたは非置換もしくは置換フェニルであり、Ｒ₄
が水素原子または低級アルキルであり、Ｒ₅ が遊離のカ
ルボキシまたは医薬として許容されるアミド化もしくは
エステル化カルボキシであり、Ｒ₆ がアミノ、またはモ
ノ−もしくはジ−低級アルキルアミノであり、Ａが１〜
３個の炭素原子を有する非置換のまたはアルキル置換の
α，ω−アルキレンであるかあるいは結合であり、Ｂが
メチレンまたは結合であり、但しＢが結合である時には
Ａは結合ではなく、フェニルの置換基は低級アルキル、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ハロ
低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アミノ低級ア
ルキルおよびニトロから成る群から選ばれ、そしてここ
で“低級”の基は８個以下の炭素原子を有する式Ｉの化
合物の製造方法に関し、そしてそれの医薬として許容さ
れる塩にも関する。

【００２５】Ｒ₁ 〜Ｒ₄ ，ＡおよびＢが上記に定義され
たと同じでありそして、一方ではＲ ₅ が低級アルコキシ
カルボニル、あるいはアミノにより、モノ−もしくはジ
−低級アルキルアミノにより、ヒドロキシによりまたは
低級アルカノイルオキシにより置換された低級アルコキ
シカルボニルでありそしてＲ₆ がアミノまたは低級アル
キルアミノであり、また他方ではＲ₅ がカルボキシであ
りそしてＲ₆ がアミノである、式Ｉの化合物、特にアミ
ノ基を有する炭素原子に関してＲ−エナンチオマーのそ
れ、およびそれらの医薬として許容される塩の製造のた
めの本方法の利用が好ましい。

【００２６】Ｒ₁ ，Ｒ₄ 〜Ｒ₆ 並びにＡおよびＢが直前
に定義された同じであり、そしてＲ ₂ およびＲ₃ が互い
に独立して各々水素原子、低級アルキル、フェニルまた
は置換フェニル（低級アルキルにより、ヒドロキシによ
り、低級アルコキシにより、ハロゲンにより、アミノに
より、ハロ低級アルキルにより、ヒドロキシ低級アルキ
ルにより、アミノ低級アルキルによりもしくはニトロに
より置換されている）である式Ｉの化合物、特にアミノ
基を有する原子に関してＲ−エナンチオマーのそれ、お
よびそれらの医薬として許容される塩の製造のための本
方法の利用もまた好ましい。

【００２７】本発明は、特に、Ｒ₁ が水素原子、１２個
以下の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシで
あり、Ｒ₂ が水素原子、低級アルキル、フェニル、ハロ
フェニルまたはフェニル低級アルキルであり、Ｒ₃ およ
びＲ₄ が水素原子または低級アルキルでありそして、一
方では、Ｒ₅ がアルコキシカルボニルまたはヒドロキシ
低級アルコキシカルボニルでありそしてＲ₆ がアミノま
たはモノ−低級アルキルアミノであり、また他方では、
Ｒ₅ がカルボキシでありそしてＲ₆ がアミノであり、各
場合においてＡは１〜３個の炭素原子を有する非置換の
または低級アルキル置換のα，ω−アルキレンであるか
あるいは結合であり、そして各場合においてＢはメチレ
ンまたは結合であり、但しＢが結合である時Ａは結合で
はない、式Ｉの化合物、特にアミノ基を有する原子に関
してＲ−エナンチオマーのもの、およびそれらの医薬と
して許容される塩の製造方法に関する。

【００２８】本発明は特に、Ｒ₁ が水素原子、１２個以
下の炭素原子を有するアルキル、またはヒドロキシであ
り、Ｒ₂ が水素原子、低級アルキルまたはハロフェニル
であり、Ｒ₃ が水素原子またはハロフェニルであり、Ｒ
₄ が水素原子でありそして、一方では、Ｒ₅ が低級アル
コキシカルボニルまたはヒドロキシ低級アルコキシカル
ボニルでありそしてＲ₆ がアミノまたはモノ−低級アル
キルアミノであり、また他方では、Ｒ₅ がカルボキシで
ありそしてＲ₆ がアミノであり、各場合においてＡは１
〜３個の炭素原子を有するα，ω−アルキレンであるか
または結合であり、そして各場合においてＢはメチレン
であるかまたは結合であり、但しＢが結合である時には
Ａは結合ではない、式Ｉの化合物、特にアミノ基を有す
る原子に関してＲ−エナンチオマーのもの、およびそれ
らの医薬として許容される塩製造方法に関する。

【００２９】本発明は、特に、Ｒ₁ が水素原子、低級ア
ルキルまたはヒドロキシであり、Ｒ ₂ が水素原子または
低級アルキルであり、Ｒ₃ およびＲ₄ が水素原子であり
そして、Ｒ₅ が一方で低級アルコキシカルボニルまた他
方でカルボキシであり、Ｒ₆がアミノであり、各場合に
おいてＡは１〜３個の炭素原子を有するα，ω−アルキ
レンでありそして各場合においてＢは結合である、式Ｉ
の化合物、特にアミノ基を有する原子についてＲ−エナ
ンチオマーのもの、およびそれらの医薬として許容され
る塩の製造方法に関する。

【００３０】本発明は、特にＲ₁ がヒドロキシであり、
Ｒ₂ が水素原子または低級アルキルであり、Ｒ₃ および
Ｒ₄ が水素原子であり、Ｒ₅ が低級アルコキシカルボニ
ルまたはカルボキシであり、Ｒ₆ がアミノであり、Ａが
メチレンであり、そしてＢが結合である式Ｉの化合物、
特にアミノ基を有する原子に関してＲ−エナンチオマー
のもの、およびそれらの医薬として許容される塩の製造
方法に関する。

【００３１】本発明は、例において特定的に開示した化
合物の製造およびそれの医薬として許容される塩に関す
る。本発明の方法は、式、

【００３２】

【化２】

【００３３】（式中、Ｚ₁ は遊離のまたは保護されたヒ
ドロキシであり、Ｚ₂ はＲ₁ 基または保護されたヒドロ
キシであり、Ｚ₅ はＲ₅ 基または保護されたカルボキシ
であり、Ｚ₆ は保護されたＲ₆ 基であり、そしてＲ₁ ，
Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ ，Ｒ₅ ，Ｒ₆，ＡおよびＢは前記に定
義されたと同じである）の化合物において保護された基
Ｚ₆ 並びに適用できる場合にはＺ₁ ，Ｚ₂ および／また
はＺ₅ をトリ低級アルキルハロシランにより遊離せしめ
そして、所望により、生成した化合物を式Ｉの別の化合
物へ転換し、生成した光学異性体混合物をその成分へ分
離して所望の異性体を分別し、そして／あるいは生成し
た遊離化合物を塩へ転換するかまたは生成した塩を遊離
化合物もしくは別の塩へ転換することを特徴とする。

【００３４】式IIの中間体における保護されたヒドロキ
シＺ₁ および／またはＺ₂ は、例えば、脂肪族アルコー
ルによりエーテル化されたヒドロキシ、例えば低級アル
カノールにより、低級アルケノールによりまたは低級ア
ルキノールによりエーテル化されたヒドロキシであり、
ここでこれらの脂肪族アルコールは置換されていないか
あるいは、ハロゲンにより、またはα位より高位におい
て、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルカ
ノイルオキシおよび／またはモノ−もしくはジ−置換ア
ルキルアミノにより置換されており、そして例えば、低
級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、あるいは対応す
るヒドロキシ−、オキソ−、低級アルコキシ−、低級ア
ルカノイルオキシ−またはモノ−もしくはジ−低級アル
キルアミノ−低級アルコキシである。Ｚ₁ および／また
はＺ₂ がエステル化ヒドロキシである式IIの化合物は、
リン含有酸基のエステルであり、Ｒ₁ の意味に応じて、
亜ホスホン酸エステル、ホスフィン酸エステルまたはホ
スホン酸エステルである。好ましいエステルは、対応す
る低級アルキルエステルまたはヒドロキシ低級アルキル
エステルである。

【００３５】式IIの中間体におけるＺ₆ 基は、例えばア
シルにより置換されたＲ₆ 基である。即ち、低級アルキ
ルによりもしくはアリール低級アルキルによりＮ−置換
されたアシルアミノまたは非置換のアシルアミノであ
り、ここでアシルは、特に、例えば１８個までの炭素原
子を有する有機酸のアシル基、例えば非置換のアルケン
カルボン酸または、例えばハロゲンにより、アミノもし
くはニトロにより置換されたアルケンカルボン酸、ある
いは非置換の安息香酸または、例えばハロゲンにより、
低級アルコキシもしくはニトロにより置換された安息香
酸のアシル基、または、炭酸半エステルのアシル基であ
る。そのようなアシル基は、例えば、低級アルカノイ
ル、例えばホルミル、アセチルまたはプロピオニル；ハ
ロ−低級アルカノイル、例えば２−ハロアセチル、特に
２−フルオロ−、２−ブロモ−、２−ヨード−、２，
２，２−トリフルオロ−、２，２，２−トリクロロ−ア
セチル；アロイル、例えば非置換または置換ベンゾイ
ル、例えば、ベンゾイル、ハロベンゾイル例えば４−ク
ロロベンゾイル、低級アルコキシベンゾイル例えば４−
メトキシベンゾイル、またはニトロベンゾイル例えば４
−ニトロベンゾイルである。下記もまた特に適当であ
る：低級アルケニルオキシカルボニル、例えばアリルオ
キシカルボニル；または、特に非置換低級アルコキシカ
ルボニルまたは１位もしくは２位において置換された低
級アルコキシカルボニル、特に低級アルコキシカルボニ
ル、例えば第三ブトキシカルボニル、およびメトキシ−
もしくはエトキシ−カルボニル、並びに非置換または置
換ベンジルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカ
ルボニルまたは４−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、；または、アロイル基が例えば臭素のようなハロゲ
ン置換のベンジルまたは非置換ベンジルであるアロイル
メトキシカルボニル、例えばフェナシルオキシカルボニ
ルまたはブロモフェナシルオキシカルボニル。

【００３６】さらに、対応するアシルアミノ基Ｚ₆ にお
いては、アシルは、アミノによりおよび／またはフェニ
ル、カルバモイル、カルボキシ、イミダゾリル、低級ア
ルキルチオ、テトラヒドロピロリル、ヒドロキシ、イン
ドリルもしくはヒドロキシフェニルにより置換されたア
ルカノイルアミノでもよい。そしてそれは、アミノ酸の
アシル基、例えば天然アミノ酸のアシル基、例えばアラ
ニル、アルパラギニル、アスパルチル、グリシル、ヒス
チジル、イソロイシル、ロイシル、リジル、メチオニ
ル、フェニルアラニル、プロリル、セリル、トレオニ
ル、チロシルまたはバリルを包含し、オリゴペプチド、
例えばジ−またはトリ−ペプチド、例えばアラニン、ア
スパラギンまたはアスパラギン酸のオリゴペプチド、の
アシル基をも包含する。

【００３７】さらに、保護されたアミノ基Ｚ₆ はジアシ
ルアミノ基でもよい。この基におけるジアシルは例えば
前記に与えられた定義の２つのアシル基であるかまた
は、ジアシルは例えば１２個までの炭素原子を有する有
機ジカルボン酸、例えば対応する芳香族ジカルボン酸、
特にフタル酸、のアシル残基である。そのような基は特
にフタルイミドである。

【００３８】加えて、保護されたアミノ基は、置換低級
アルコキシカルボニルにより置換されたアミノ〔このア
ミノは２−ハロ−低級アルコキシカルボニルにより、例
えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−
クロロエトキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボ
ニルまたは２−ヨードエトキシカルボニルにより、また
は２−（トリス置換シリル）エトキシカルボニルによ
り、例えば２−トリ低級アルキルシリルエトキシカルボ
ニル、例えば２−トリメチルシリルエトキシカルボニル
または２−（ジ−ｎ−ブチルメチルシリル）エトキシカ
ルボニルにより、置換されている〕、あるいはエーテル
化メルカプトアミノまたはシリルアミノであり、あるい
はエナミノ、ニトロまたはアジド基の形でもよい。エー
テル化メルカプトアミノ基は、特に、フェニルチオアミ
ノ基（これは置換されていないか、あるいはメチルもし
くはｔｅｒｔ．−ブチルのような低級アルキルにより、
メトキシのような低級アルコキシにより、塩素もしくは
臭素のようなハロゲンによりおよび／またはニトロによ
り置換されている）またはピリジルチオアミノ基であ
る。該当する基は、例えば、２−もしくは４−ニトロフ
ェニルチオアミノまたは２−ピリジルチオアミノであ
る。シリルアミノ基は特に有機シリルアミノ基である。
そのような基におけるケイ素原子は、好ましくは低級ア
ルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−ブチルもしくはｔ
ｅｒｔ．−ブチル、またはアリール、例えばフェニルを
置換基として含む。適当なシリル基は、特にトリ−低級
アルキルシリル、特にトリメチルシリルまたはジメチル
ｔｅｒｔ．−ブチルシリルである。エナミノ基は、２位
における二重結合に電子吸引置換基、例えばカルボニル
基、を含む。この種の保護基は例えば１−アシル−低級
アルカン−１−エン−２−イル基であり、ここにおける
アシル基は、例えば、低級アルカンカルボン酸のアシル
基、例えば酢酸のアシル基、安息香酸（これは置換され
ていないかあるいは、メチルまたはｔｅｒｔ．−ブチル
のような低級アルキルにより、メトキシのような低級ア
ルコキシにより、塩素のようなハロゲンおよび／または
ニトロにより置換されている）のアシル基、または炭酸
半エステルのアシル基、特に炭酸低級アルキル半エステ
ル、例えばメチル半エステルまたはエチル半エステルの
アシル基である。そして、低級アルカン−１−エンは、
特に１−プロペンである。該当する保護基は、特に１−
低級アルカノイル−プロプ−１−エン−２−イル、例え
ば１−アセチルプロプ−１−エン−２−イル、または１
−低級アルコキシカルボニルプロプ−１−エン−２−イ
ル、例えば１−エトキシカルボニルプロプ−１−エン−
２−イルである。

【００３９】保護されたカルボキシ基Ｚ₅ は、通常エス
テル化型において保護されている。そのエステル基は、
還元、例えば水添分解、あるいはソルボリシス、例えば
酸加水分解、塩基加水分解もしくは中性加水分解といっ
た加水分解またはアシドリシスの条件下開裂せしめるこ
とが可能である。また、保護されたカルボキシは、生理
的条件下で開裂され得るエステル化カルボキシ基または
別個の機能的に変性されたカルボキシへ、例えば別個の
エステル化カルボキシへ容易に転換され得るエステル化
カルボキシ基であってもよい。そのようなエステル化カ
ルボキシは、エステル化基として特にシリル基、特にト
リ低級アルキルシリル基、または１位もしくは２位にお
いて適当に置換した低級アルキル基を含む。エステル化
型における好ましいカルボキシ基は、特に、トリ−低級
アルキルシリルオキシカルボニル、例えばトリメチルシ
リルオキシカルボニル、１〜３個のアリール基を有する
かまたは単環のヘテロアリール基を１個有する（ヘテロ
−）アリールメトキシカルボニルであり、それらは、置
換されていないかあるいは、低級アルキル、例えばｔｅ
ｒｔ．−低級アルキル、例えばｔｅｒｔ．−ブチルによ
り、ハロゲン、例えば塩素によりおよび／またはニトロ
によりモノ−もしくはポリ−置換されている。そのよう
な基の例は、非置換のまたは例えば前述のようにして置
換されたベンジルオキシカルボニル、例えば４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、非置換のまたは例えば前述
のようにして置換されたジフェニルメトキシカルボニル
もしくはトリフェニルメトキシカルボニル、例えばジフ
ェニルメトキシカルボニル、ピコリルオキシカルボニ
ル、例えば４−ピコリルオキシカルボニル、あるいは非
置換のまたは例えば前述のようにして置換されたフルフ
リルオキシカルボニル、例えば２−フルフリルオキシカ
ルボニルである。

【００４０】保護されたヒドロキシＺ₁ および／または
Ｚ₂ は特に、メトキシ、エトキシまたはイソプロポキシ
のような低級アルコキシであり、保護されたカルボキシ
は特に、トリ−低級アルキルシリルオキシカルボニル、
例えばトリメチルシリルオキシカルボニルであり、そし
て、非置換のまたは低級アルキル置換もしくはアリール
低級アルキル置換の保護されたアミノＺ₆ は、特に、低
級アルカノイルアミノ、特にホルミルアミノ、Ｎ−低級
アルカノイル−Ｎ−低級アルキルアミノ、特にＮ−ホル
ミル−Ｎ−低級アルキルアミノ、例えばＮ−ホルミル−
Ｎ−メチルアミノ、または低級アルコキシカルボニルア
ミノ、好ましくは第三ブトキシカルボニルアミノであ
る。

【００４１】トリ−低級アルキルハロシランは、例え
ば、トリ−低級アルキルヨードシランまたは、特にトリ
−低級アルキルブロモシランであり、ここにおいて、低
級アルキル基がＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基と一致するものが
好ましい。トリメチルブロモシランが好ましく、第二選
択としてはトリメチルヨードシランが好ましい。トリ低
級ハロシランで処理することにより保護された基を遊離
にすること、即ち保護されたヒドロキシ基Ｚ₁ および／
またはＺ₂ からヒドロキシを遊離にすること、保護され
たカルボキシ基Ｚ₅ からカルボキシを遊離にすること、
そして／または、保護されたアミノ基Ｚ₆ から低級アル
キル置換もしくはフェニル低級アルキル置換のまたは非
置換のアミノを遊離にすることは、例えば、ハロゲン化
された好ましくは脂肪族炭化水素、例えばジクロロメタ
ンまたは、あまり好ましくはないが、トリ−もしくはテ
トラ−クロロメタン、トリクロロエタンまたはテトラク
ロロエタンのような不活性溶媒中で、約−２５°〜約＋
５０℃、好ましくは約０°〜約３０℃の温度範囲におい
て、例えば室温程度にて、即ち約１５°〜２５℃にて、
有利には実質上無水条件下および不活性ガス下、例えば
アルゴンまたは窒素下で行なわれる。

【００４２】仕上げは、従来のようにして実施され、２
つの精製方法が特に有利であると立証されている。粗生
成物を例えばシリル化により揮発性の誘導体へ転換しそ
して蒸留などにより回収し次いで脱シリル化することが
可能であり、または粗生成物を過剰のハロゲン化水素酸
のような酸と反応する試薬で処理しそれにより酸を除去
することが可能である。適切な試薬は、例えば、対応す
る酸を付加し得る化合物、例えばプロピレンオキシドの
ような低級アルキレンオキシド（エポキシド）である。

【００４３】Ｒ₅ が低級アルコキシカルボニルまたはカ
ルバモイルのようなエステル化またはアミド化カルボキ
シである式Ｉの化合物を最終生成物として所望するなら
ば、式IIの出発物質および操作条件を最終段階において
Ｚ₁ ，Ｚ₂ およびＺ₆ は遊離になるが所望のＲ₅ 基を意
味するＺ₅ 基は作用されずに残存するように選択するこ
とができる。

【００４４】特に好ましい方法の変法は、Ｒ₅ がＣ₁ −
Ｃ₄ アルコキシカルボニルでありそしてＲ₆ がアミノで
ある式Ｉの化合物の製造へ向けられる。この変法におい
て使用される出発物質は、Ｚ₁ およびＺ₂ が低級アルコ
キシまたはα位より高位において塩素のようなハロゲン
により置換された低級アルコキシであり、Ｚ₅ がＣ₁−
Ｃ₄ アルコキシカルボニルであり、そしてＺ₆ がホルミ
ルアミノのような低級アルカノイルアミノまたはｔｅｒ
ｔ．−ブトキシカルボニルアミノのような低級アルコキ
シカルボニルアミノである式IIの化合物であるのが好ま
しい。そのような式IIの化合物から出発して、保護され
た基の遊離化は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロ
メタンのような不活性溶媒中室温域の温度でトリメチル
ブロモシランのような試薬で処理し、そして続いてエタ
ノールのような低級アルカノールおよび脂肪族エポキシ
ド、特にエポキシ低級アルカン、例えばプロピレンオキ
シド、のようなハロゲン化炭化水素を吸収する物質で処
理することにより、調節され得る。Ｒ₁ がヒドロキシで
あり、Ｒ₅ がＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシカルボニルであり、
Ｒ₆ がアミノであり、そして変数Ｒ₂ ，Ｒ₃ およびＲ₄
が式Ｉについて定義したのと同じである式Ｉの化合物が
直接得られる。

【００４５】この方法は特に、Ａがメチレンまたは１，
３−プロピレンであり、Ｂが結合であり、Ｒ₃ およびＲ
₄ が水素原子であり、そしてＲ₂ がメチルのように４個
までの炭素原子を有するアルキルである式Ｉの化合物の
製造に好ましい。他の特に好ましい方法の変法は、Ｒ₅
がカルボキシである式Ｉの化合物の製造である。この場
合に使用される出発物質は、Ｚ₁ およびＺ₂ が低級アル
コキシまたはα位より高位において塩素原子のようなハ
ロゲンにより置換された低級アルコキシであり、Ｚ₅ が
任意に保護されたカルボキシであり、そしてＺ₆ が低級
アルキルカルボニルアミノ、特にα−分岐した低級アル
キルカルボニルアミノ、例えばｔｅｒｔ．−ブトキシカ
ルボニルアミノである式IIの化合物が好ましい。この場
合必ずしも必要ではないけれども、カルボキシは、例え
ばＮ，Ｏ−シリル低級アルカン酸アミド、例えばＮ，Ｏ
−トリメチルシリルアセトアミドのようなシリル化剤で
処理することにより、一次的に保護されるのが好まし
い。

【００４６】式IIの中間体は、好ましくは下記式III 、

【００４７】

【化３】

【００４８】（式中、Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ ，ＡおよびＢは
式Ｉに対して定義されたと同じであり、Ｚ₅ はＲ₅ の意
味であるかまたは保護されたカルボキシであり、Ｚ₆ は
保護されたＲ₆ 基であり、そしてＸは反応性エステル化
ヒドロキシである）の化合物を式IV、

【００４９】

【化４】

【００５０】（式中、Ｚ₁ は遊離のまたは保護されたヒ
ドロキシであり、Ｚ₂ はＲ₁ の意味を有するかまたは保
護されたヒドロキシであり、そしてＲはエーテル化して
いる基である）の化合物と反応せしめることにより製造
され、単離せずにまたは特別に精製せずに使用され得
る。式III の化合物は、例えば式Ｖ、

【００５１】

【化５】

【００５２】（式中、Ｚ₅ およびＺ₅ ′は同一のまたは
異なるエステル化カルボキシ基、例えば低級アルコキシ
カルボニル基である）のＮ−保護アミノマロン酸エステ
ルを既知の方法において式VI、

【００５３】

【化６】

【００５４】（式中、ＸおよびＸ′は互いに独立してハ
ロゲンのような反応性エステル化ヒドロキシを各々意味
する）と反応させることにより製造され得る。生成する
式VII、

【００５５】

【化７】

【００５６】の化合物は、例えば酸加水分解条件のよう
な加水分解条件下で例えば塩酸のようなハロゲン化水素
酸を使って好ましくは加熱しながら加水分解することに
よりそして脱炭酸することにより、または、前もって加
水分解をすることなくジメチルスルホキシドのような水
性非プロトン系溶媒中塩化ナトリウムのようなアルカリ
金属ハロゲン化物の存在下加熱することによって脱アル
コキシカルボニル化することにより、Ｒ₄ が水素原子で
ある式III の化合物に転換され得る。

【００５７】それ故この変法は、Ｒ₄ が水素原子であ
り、Ｚ₅ が遊離のカルボキシまたはエステル化カルボキ
シであり、そしてＺ₆ が低級アルカノイルアミノのよう
な保護されたアミノである式III の化合物を合成するた
めに特に適当である。Ａが非置換メチレンまたはアルキ
ル置換メチレンであり、Ｂが結合であり、Ｘがハロゲン
でありそしてＺ₆ がホルミルアミノである中間体III
は、式VIII、

【００５８】

【化８】

【００５９】（式中、Ｄはアルキル化されている場合が
あるメチリデン、例えば対応するα，β−不飽和アルデ
ヒド例えばアクロレインまたはメタクロレインを意味す
る）の化合物α−イソシアノ酢酸誘導体、例えばα−イ
ソシアノ酢酸低級アルキルエステルと反応させることに
より合成され得る。適当な触媒を使って、例えば低原子
価の金属塩、即ち元素周期表のＩ族およびII族の金属由
来の金属塩、例えば対応する金属酸化物または金属ハロ
ゲン化物、例えば塩化亜鉛、塩化カルシウム、酸化銀ま
たは、好ましくは、酸化第二銅または、脂肪族もしくは
脂環式のイソシアネートと金−Ｉ−テトラフルオロボレ
ートとの錯体、例えばビス−（シクロヘキシルイソシア
ニド）金−Ｉ−テトラフルオロボレートを使って、既知
の方法において、例えば式IX、

【００６０】

【化９】

【００６１】のような５−ビニル−２−オキサゾリン−
４−カルボン酸誘導体が得られ、これは式Ｘ、

【００６２】

【化１０】

【００６３】の開環した化合物へ転換され得る（両式
中、Ｄは非置換のまたはアルキル置換のメチリデンであ
る）。これらの化合物は、好ましくは冷却しながらそし
てアリル転位の方式において二重結合の消失を伴った選
択的ハロゲン化、例えば選択的臭素化または塩素化によ
り式III の化合物へ転換される。Ｒ₄ が水素原子であ
り、Ａがメチレンまたは１，３−プロピレンでありそし
てＲ₅ がカルボキシである式IIの化合物の別の製造方法
は、式ＸＩ、

【００６４】

【化１１】

【００６５】（式中、Ｒ_A およびＲ_B は水素原子または
好ましくはメチル基のような低級アルキルあり、そして
Ｒ_C はアミノ保護基である）の化合物を２−Ｒ₂ −酢酸
エステルと縮合するかまたは最初に１−Ｒ₂ −エタン金
属化合物、例えばイソプロペニルマグネシウムブロマイ
ドと縮合し次いで酢酸エステルと縮合して、下式の化合
物、

【００６６】

【化１２】

【００６７】（式中、Ｚ₅ ′はエステル化カルボキシ、
例えば低級アルコキシカルボニルである）を生成せし
め、次いで上式中のＺ₅ ′基を例えば水素化ジイソブチ
ルアンモニウムによりヒドロキシメチルへ還元し、その
ヒドロキシメチル基を例えばテトラブロモメタン／トリ
フェニルホスフィンにより臭素化して、下式ＸIII の化
合物、

【００６８】

【化１３】

【００６９】（式中、Ａはメチレンまたは１，３−プロ
ピレンであり、そしてＸはハロゲン、例えば臭素原子で
ある）を生成せしめ、これをさらに式IVの化合物と反応
させて、例えばＡｍｂｅｒｌｙｓｔ １５登録商標のよ
うなイオン交換体によりオキサゾリジン環を開裂せし
め、そして下式ＸIVの化合物、

【００７０】

【化１４】

【００７１】〔式中、Ｚ₆ は式ＲＣ−ＮＨ−（II′）の
保護されたアミノ基である〕を生成せしめそのヒドロキ
シメチル基を従来の方法でカルボキシへ酸化せしめる、
という原理に基づく。中間体III の製造および中間体II
を生成せしめるための中間体III のさらなる反応のため
に前述の方法を実施する時には、途中段階の全物質を単
離する必要はない。例えば、特に化合物Ｘの化合物III
への転換および中間体IIを生成せしめるための化合物IV
と化合物III の次反応は、その場で有利に実施され得
る。

【００７２】本発明に係る方法の好ましい変法は下記か
ら成る：式III 、

【００７３】

【化１５】

【００７４】（式中、Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₄ ，ＡおよびＢは
式Ｉに定義されたと同じであり、Ｚ₅はＲ₅ の意味であ
るかまたは保護されたカルボキシであり、Ｚ₆ は保護さ
れたＲ ₆ 基、例えば保護されたアミノであり、そしてＸ
は反応性エステル化ヒドロキシである）を式IV、

【００７５】

【化１６】

【００７６】（式中、Ｚ₁ は遊離のまたは保護されたヒ
ドロキシであり、Ｚ₂ はＲ₁ の意味であるかまたは保護
されたヒドロキシであり、そしてＲはエーテル化してい
る基である）と反応させ、保護された基Ｚ₆ 並びに適用
できる場合には、Ｚ₁ ，Ｚ₂ および／またはＺ₅ をトリ
−低級アルキルハロシラン、例えばトリメチルブロモシ
ランで処理することにより遊離せしめ、そして、所望で
あれば、生じた式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に転換
しそして／または、所望であれば、生じた式Ｉの化合物
を塩に転換しまたは生じた塩を別の塩もしくは式Ｉの遊
離化合物へ転換しそして／または、所望であれば、生じ
た式Ｉの化合物もしくはそれの塩の立体異性の形の混合
物から光学異性体を単離する。

【００７７】Ｘのような反応性エステル化ヒドロキシ基
は、有機強酸によりエステル化されたヒドロキシ基、例
えば脂肪族または芳香族スルホン酸（低級アルカンスル
ホン酸、特にメタンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸、特にベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸およびｐ−ニト
ロベンゼンスルホン酸のような）によりエステル化され
たヒドロキシ基であるか、あるいは無機強酸により、特
に硫酸またはハロゲン化水素酸、例えば塩酸、特に好ま
しくはヨウ化水素酸または臭化水素酸によりエステル化
されたヒドロキシ基である。

【００７８】これに関連して、最終生成物Ｉを形成せし
めるための中間体IIの製造および本発明に係るそれらの
さらなる反応は立体選択的に実施され得る、という驚く
べき発見に注目されたい。すなわち、反応式III ＋IV→
IIまたはIIａ→Ｉと反応式Ｘ→III およびＸＩ→ＸII→
ＸIII →ＸIV→IIのどちらにおいても立体配置の逆転ま
たは顕著なラセミ化は生じない。それ故、本発明の方法
は、アミノ基Ｒ₆ を持つ炭素原子にＲ−配置を有する式
Ｉの化合物の直接製造に非常に適する。本発明はまた、
立体的に均質な式Ｉの化合物の製造並びに立体的に均質
な式II，III ，Ｘ，ＸＩ，ＸII，ＸIII および／または
ＸIVの製造に関する。

【００７９】他の好ましい変法によれば、式Ｘ、

【００８０】

【化１７】

【００８１】の化合物は、対応する中間体III を形成せ
しめるために例えば塩化チオニルにより選択的ハロゲン
化を受けそしてその場で、即ち単離することなく、成分
IVと反応せしめる。言及したように、本発明に従って得
られる化合物は式Ｉの別の化合物に転換され得る。特
に、遊離のアミノ基は置換されてよく、例えば非置換の
アルキルアミノまたはフェニル化アルキルアミノ基に転
換され、遊離のカルボキシＲ₅ はエステル化されてもよ
く、またはエステル化もしくはアミド化カルボキシ基Ｒ
₅ は遊離のカルボキシへ転換されてよく、そして／また
は遊離もしくはエステル化カルボキシＲ₅ はアミド化カ
ルボキシへ転換されてもよい。

【００８２】アミノ基を非置換のアルキルアミノ基また
はフェニル化アルキルアミノ基へ転換するために、例え
ばハロゲン化アルキルのような場合によってはフェニル
化された反応性のエステル化アルカノールで置換するこ
とによりアミノ基をアルキル化してもよく、あるいは、
アルデヒドまたはケトンを使って、そしてそれに加えて
触媒的に活性化水素を使ってまたは、ホルムアルデヒド
の場合には還元剤としてギ酸を使って有利に還元するこ
とによりアミノ基をアルキル化してもよい。

【００８３】式Ｉの遊離カルボン酸またはそれの塩は、
既知の方法に従って、アルコールまたはそれの対応する
誘導体により、対応するエステル、即ち、例えば低級ア
ルキルエステル、アリール低級アルキルエステル、低級
アルカノイルオキシメチルエステルまたは低級アルコキ
シカルボニル低級アルキルエステルの形である式Ｉの化
合物へ転換されてもよい。

【００８４】エステル化のために、カルボン酸を直接ジ
アゾアルカン、特にジアゾメタンと反応してよく、また
は、強酸性の触媒（例えば、ハロゲン化水素酸、硫酸ま
たは有機スルホン酸）の存在下および／または脱水剤
（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下で
対応するアルコールと反応してよい。また、カルボン酸
を例えば酸ハロゲン化物（例えば、特に酸クロライド）
を使って反応性の誘導体、例えば反応性エステルへ転換
してもよく、そしてこの活性化された中間体を所望のア
ルコールと反応せしめる。

【００８５】Ｒ₅ がエステル化カルボキシ、特に低級ア
ルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニルである
式Ｉの化合物は、特に、無機酸、例えばハロゲン化水素
酸または硫酸の存在下、またはあまり好ましくないが水
性アルカリ、例えばアルカリ金属の水酸化物、例えば水
酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムの存在下例えば加
水分解により、Ｒ₅ がカルボキシである式Ｉの化合物へ
転換され得る。これに関連して全く有意なラセミ化を起
こすことのない方法においてカルボキシもまたはエステ
ル化カルボキシから遊離にされる、という事実に注目さ
れたい。これは、約０．２Ｎ〜約４Ｎ、例えば約１Ｎ、
好ましくは約０．５Ｎ〜約２Ｎの水性無機酸で、必要で
あれば加熱しながら、例えば約６０℃から約沸騰温度、
即ち約１００℃まで、処理することにより達成され得
る。驚くべきことに、加水分解、例えば式Ｉのホスホン
酸のカルボン酸低級アルキルエステルの加水分解は、酸
性または塩基性試薬の添加なしでも高収率で進行する。
式Ｉのカルボン酸を対応する低級アルキルエステル、例
えば反応性エチルエステルから製造する方法は、それ
故、好ましくは還流下加熱しながらといった高温にて約
０．２Ｎ〜約４Ｎの水性無機酸で、例えば塩酸、硫酸、
リン酸またはその種の他のもので処理することによる酸
加水分解、または水中で起こり得る自触媒の加水分解を
含む。

【００８６】上記の反応は、好ましくは試薬に対し不活
性であり且つその試薬のための溶剤である希釈剤の非存
在下もしくは存在下、触媒、縮合剤または他剤の存在
下、そして／あるいは大気圧または過圧にて、標準的な
方法に従って実施され得る。本発明は、その方法のある
段階で得られる中間体を出発物質として利用しそして残
った段階を行なうかまたはその方法をある段階で中止す
るという本発明のある変法、あるいは出発物質を反応条
件下合成するかまたは反応体をその塩もしくは光学的に
純粋な対掌体の形において使用するという本発明のある
変法をさらに包含する。特にこれらの反応においては、
特に価値があるような前述の化合物の形成が起こる出発
物質を使用するべきである。

【００８７】本発明はまた、新規出発物質およびそれら
の製造方法に関する。出発物質および方法の選択に依存
して、新規化合物は可能性のある光学異性体の１つの形
またはそれらの混合物の形であってよい。例えば、不斉
炭素数に依存して、それらは純粋な光学異性体、例えば
対掌体、または光学異性体混合物、例えばラセミ体、ま
たは所望であれば１つの対掌体が単離されるであろうジ
アステレオマー混合物の形であってよい。

【００８８】生成するジアステレオマー混合物またはラ
セミ体混合物をその成分間の物理−化学的相違に基づく
既知の方法において、例えばクロマトグラフィーおよび
／または分別結晶により純粋な異性体、ジアステレオマ
ーまたはラセミ体に分離してもよい。生成するラセミ体
（ラセミ体ジアステレオマー）をさらに、本来既知の方
法、例えば遊離もしくは固定化された形の微生物または
酵素−触媒の助けをかりた光学活性溶媒からの再結晶に
より、またはラセミ酸と塩を形成する光学活性塩基を酸
性の最終生成物と反応せしめそしてこの方法において得
られる塩を例えばそれらの異なる溶解度に基づいてジア
ステレオマー異性体へ分離することにより、光学対掌体
に分離してもよい。塩基性のラセミ化生成物もまた、例
えばそれのジアステレオマー塩の分離により、例えばそ
れのｄ−またはｌ−酒石酸塩の分別結晶により、対掌体
へ分離することができる。あらゆるラセミ化中間体また
は出発物質を同様にして分離することができる。

【００８９】最後に、本発明に係る化合物は、遊離形に
おいてまたはそれらの塩の形において得られる。生成し
たあらゆる塩基は、好ましくは医薬として許容される酸
またはアニオン交換調製物を使って、対応する酸付加塩
に転換され得る。また、生成した塩は、例えば金属水酸
化物もしくは水酸化アンモニウムまたは塩基性塩（例え
ばアルカリ金属の水酸化物または炭酸塩）といった強塩
基あるいはカチオン交換剤を使って、対応する遊離の塩
基へ転換され得る。式Ｉの化合物はまた、対応する金属
塩またはアンモニウム塩へ転換され得る。前記のまたは
他の塩、例えばピクリン酸塩もまた、生成する塩基の精
製に使用され得る。塩基は塩に転換され、その塩が分離
されそしてその塩から塩基が遊離される。遊離化合物と
それらの塩の形の化合物との間の密接な関係により、こ
の明細書において化合物を言及する時はいつでもその化
合物に対応する塩もまた含んでおり、このことは与えら
れる状況下可能でありまたは適当であるということが立
証されている。

【００９０】その化合物（塩を含む）は、それらの水和
物の形において得ることができ、また結晶化に使用した
他の溶媒を含むことができる。本発明に係る医薬調製物
は、例えば、大脳虚血、筋けいれん（痙性）、けいれん
（てんかん）、不安状態または躁病状態といったＮＭＤ
Ａレセプターの遮断に反応する疾病の治療または予防の
ための、ヒトを含む哺乳類への経口または直腸のような
腸内投与、および非経口投与に適するものである。これ
らは、式Ｉの医薬活性化合物またはそれらの医薬として
許容される塩を、それ自体でまたは１種もしくはそれよ
り多くの製薬上許容され得る担体と組み合わされて、有
効量含む。

【００９１】本発明の薬理学的に活性な化合物は、それ
自体で、あるいは腸内もしくは非経口投与に適する賦形
剤または担体と共にもしくは混合されて、活性化合物の
有効量を含む製薬組成物の製造に利用され得る。好まし
くは、ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、ブドウ糖、シ
ョ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび
／またはグリシン、ｂ）潤滑剤、例えば、シリコンジオ
キシド、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸のマグネ
シウム塩もしくはカルシウム塩および／またはポリエチ
レングリコール、錠剤のためにはそれに加えてｃ）結合
剤、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケート、デ
ンプンペースト、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／または
ポリビニルピロリドン、所望であればｄ）分散剤または
砕解剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくは
それらのナトリウム塩、または発泡混合物、そして／ま
たはｅ）吸着剤、着色剤、香料および甘味料、と共に活
性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセルである。注射
できる調製物は、好ましくは等張の溶液または懸濁液で
あり、そして坐剤は脂肪のエマルジョンまたは懸濁液か
ら有利に生成される。これらの組成物は殺菌されてもよ
く、そして／あるいは防腐剤、安定剤、湿潤剤もしくは
乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／
または緩衝液、といった佐剤を含んでいてもよい。加え
て、それらは他の療法上価値のある物質を含んでいても
よい。これらの調製物は、典型的な混合、粒化またはコ
ーティング方法に従って製造され、そして約０．１〜１
００％、好ましくは約１〜５０％の活性成分を含む。体
重約５０〜７０kgの哺乳類のための単位用量は、約１〜
５００mg、好ましくは約１０〜５００mgの活性成分を含
むことができる。

【００９２】下記の例は本発明を例示するためのもので
あり、限定を意味するものではない。温度は摂氏度にお
いて記され、全ての部は重量部の形式で引用されてい
る。別に述べない限りは、蒸発は全て減圧下、好ましく
は約２〜１３キロパスカル（kPa ）で行なわれる。

【００９３】

【実施例】例１ ：Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３
−ペンテン酸エチルエス テル ａ）５−（２−プロペニル）−オキサゾリン−４−カル
ボン酸エチルエステル（１） 赤色の酸化銅（Ｉ）１．６ｇをベンゼン２００mlに導入
する。この懸濁液に、ベンゼン２００ml中イソシアノ酢
酸エチルエステル１４０ｇおよび新しく蒸留したメタク
ロレイン１０５ｇの溶液を激しく攪拌しながら１０分以
内に滴加し、その時間の間は氷冷することにより反応温
度を３０−３２°に保つ。添加が完了したら、発熱反応
が静まるまで混合物を３０−３２°に保ち、次いで室温
で１時間攪拌する。過剰の酸化銅（Ｉ）を濾別した後、
その濾液を３０℃で真空中蒸発により濃縮する。残渣に
エーテル６００mlを加え、次いでセライトでろ過し、そ
して真空中の蒸発により濃縮して乾固する。このように
して、沸点１１０−１３０°（５．３Pa）を有する５−
（２−プロペニル）−２−オキサゾリン−４−カルボン
酸エチルエステルが無色油状の形で得られる。 ｂ）Ｅ−２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−メ
チル−４−ペンテン酸エチルエステル（２） １３９ｇの５−（２−プロペニル）−２−オキサゾリン
−４−カルボン酸エチルエステルをテトラヒドロフラン
７０mlに溶解し、そして水２７．４ｇおよびトリエチル
アミン３．５ｇをそれに添加する。反応混合物を６５−
７０°で６２時間攪拌し、冷却した後、それを２００ml
のジクロロメタン中に取り出す。その溶液を硫酸マグネ
シウム２００ｇ上で乾燥し、濾過し、そして真空中の蒸
発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；ヘキサン／酢酸エチル３：２）による残留の粘稠
なオイルの精製は、２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキ
シ−４−メチル−４−ペンテン酸エチルエステルを融点
６７°を有するジアステレオマー混合物の形で与える。 ｃ）Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−メチル−５−ジイソ
プロピルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル
（３） アルゴン雰囲気下、臭化チオニル１８．６mlを１，２−
ジクロロエタン６００ml中の粗２−ホルミルアミノ−３
−ヒドロキシ−４−メチル−４−ペンテン酸エチルエス
テル４０．２０ｇの溶液に２０°で５分以内に添加する
（わずかに冷却する）。室温で２時間攪拌後、最初の５
０mlはゆっくり滴加して、４００mlの水を加える。反応
を完結するためにその混合物をさらに１５分間徹底的に
攪拌する。有機相を分別し、そして氷水で３回および氷
／飽和炭酸水素カリウム溶液（pH約７．５）で１回洗
う。硫酸ナトリウム上での乾燥そして３５℃での減圧蒸
留による１，２−ジクロロエタンの除去は、中間体とし
ての粗臭化物を与える。それに亜リン酸トリイソプロピ
ルを室温で添加し、そしてその混合物を部分真空下（約
１３kPa ）７５℃（浴温）で１７時間攪拌する。過剰の
亜リン酸トリイソプロピルおよび他の揮発性副生成物を
高真空下留去する（浴温９０℃）。酢酸エチルを溶離液
として使って、残渣の重量の１０倍量のシリカゲル（粒
径０．０４−０．０６mm）におけるクロマトグラフィー
は、Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−メチル−５−ジイソ
プロピルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルを淡
黄色のハチミツ様の形において与える。ＩＲ（ＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ ）：３４１０（ＮＨ）；１７４０（ＣＯエステ
ル）；１６９０（ＣＯアミド）；１２３５（Ｐ＝０）；
９８０−１０１５（Ｐ−０−Ｃ） ｄ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸エチルエステル（４） トリメチルブロモシラン５６．７mlを無水ジクロロメタ
ン１０２ml中のＥ−２−ホルミルアミノ−４−メチル−
５−ジイソプロピルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエ
ステル２５．４２ｇの溶液に２０℃で１５分以内に滴加
する。室温で２０時間攪拌した後、１０２mlのエタノー
ルを１５分以内に滴加し、そして全体をさらに２０時間
攪拌する。透明な反応液を真空中蒸発により完全に濃縮
する。残渣に各回１００mlのトルエンを加えた後さらに
３回蒸発による濃縮を繰り返した。油状の残渣をエタノ
ール１０２mlに溶かし、そこにエタノール１０２ml中プ
ロピレンオキシド１０２mlの溶液を滴加する。結晶形に
おいて得られた生成物を２時間（室温）後濾別し、そし
てエタノールおよびエーテルで洗う。高真空下乾燥した
後（８０℃，４時間）、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−
５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルが分析上
純粋な形、ｍ．ｐ．２１２°（分解）で得られる。例２ ：Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３
−ペンテン酸エチルエステル ａ）Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−メチル−５−ジメチ
ルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル（１） １００．５ｇの２−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−
４−メチル−４−ペンテン酸エチルエステルを１．５リ
ットルのジクロロエタンに溶解し、次いで臭化チオニル
４７mlを２０−２５℃で滴加し、そしてその混合物を室
温で１時間攪拌する。反応混合物に水７５０mlを加え、
それを１０分間激しく攪拌する。有機相を分液し、冷水
１ｌ，１Ｎ炭酸水素カリウム溶液１ｌおよび冷水さらに
１ｌで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸
発により濃縮する。生成した黄色油状の５−ブロモ−２
−ホルミルアミノ−４−メチル−３−ペンテン酸エチル
エステルに亜リン酸トリメチル５０mlを直接添加し、そ
してその混合物を浴温７０°および約１５kPa で１５時
間攪拌する。反応液を水流ポンプで３０分間および真空
下４０−５０℃で１時間脱泡する。生じた生成物を６０
０mlの水に取り出し、そして各回５００mlの酢酸エチル
で３回抽出する。それを合わせた有機相を各回３００ml
の水で２回洗う。全ての水相を合わせて、塩化ナトリウ
ムで飽和し、そして各回５００mlのジクロロメタンで３
回抽出する。それを合わせた有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。生成物をシリ
カゲル上においてクロマトグラフする（酢酸エチル／イ
ソプロパノール７：２）。このようにしてＥ−２−ホル
ミルアミノ−４−メチル−５−ジメチルホスホノ−３−
ペンテン酸エチルエステルを黄色油状の形で得られる。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．８２（ｄ，３Ｈ，４−
ＣＨ₃ ）；２．６９（ｄ，２Ｈ）；５．０３（ｍ，１
Ｈ）；５．３２（ｍ，１Ｈ） ｂ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸エチルエステル（２） １６．９ｇのＥ−２−ホルミルアミノ−４−メチル−５
−ジメチルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルを
窒素雰囲気下８０mlのジクロロメタンに溶解し、そして
３０mlのトリメチルブロモシランを約２５°で３０分以
内に滴加する。その混合物を室温で２０時間攪拌し、そ
して８０mlのエタノールを約２５℃で３０分以内に滴加
する。その混合物を再び室温で２２時間攪拌し、次いで
蒸発により濃縮する。残渣を８０mlのエタノールに溶か
し、そしてエタノール８０ml中のプロピレンオキシド８
０mlをわずかに冷却しながら滴加する。反応を完結させ
るためその混合物を室温で１時間攪拌し、濾過し、そし
てエタノールおよびエーテルで洗う。このようにして、
Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸エチルエステル、ｍ．ｐ．２１５−２１７°（分
解）、が得られる。 例３ ：Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３
−ペンテン酸エチルエステル ａ）Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−メチル−５−ジ（２
−クロロエチル）ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエス
テル（１） ８．２ｇのＥ−５−ブロモ−２−ホルミルアミノ−４−
メチル−３−ペンテン酸エチルエステルおよび１９mlの
トリス−（２−クロロエチル）亜リン酸を浴温７０℃で
２０時間攪拌する。酢酸エチルおよび酢酸エチル／イソ
プロパノール（７：１）を溶離液として使って、生じた
混合物をシリカゲルにおいてクロマトグラフし、そして
その生成物を酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化
する。このようにして、Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−
メチル−５−ジ（２−クロロエチル）ホスホノ−３−ペ
ンテン酸エチルエステル、ｍ．ｐ．４７−４９°、が得
られる。 ｂ）Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸エチルエステル（２） 例２に記載されたのと同じようにして、３ｇのＥ−２−
ホルミルアミノ−４−メチル−５−ジ（クロロエチル）
ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルを使って、Ｅ
−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテ
ン酸エチルエステル、ｍ．ｐ．２１５°（分解）、も得
られる。例４ ：Ｅ−２−アミノ−４−ホスホノメチル−３，６−
ヘプタジエン酸 ａ）２−メチレン−４−ペンテンアルデヒド（１） ３７ｇのホルムアルデヒド水溶液２４．５ｇをピペラジ
ン１４．７ｇ、氷酢酸２０．５ｇおよび水２１．２８ｇ
の混合物へ添加し、そして全体を室温で１０分間攪拌す
る。攪拌を続けながら、４−ペンテンアルデヒド２５．
３５ｇを加え、そして反応混合物を７５℃で３時間加熱
する。室温へ冷却した後、有機相を分液し、そして水相
を各回５０mlのジエチルエーテルで３回洗う。合わせた
有機相を各回５０mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３
回洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中の
蒸発により濃縮する。残渣の分別蒸溜は、２−メチレン
−４−ペンテンアルデヒドを無色油状物の形で与える。
ｂ．ｐ．６５°／６．６kPa ｂ）５−〔２−（１，４−ペンタジエニル）〕−２−オ
キサゾリン−４−カルボン酸メチルエステル（２） 例１において記載したのと同様にして、イソシアノ酢酸
メチルエステルを２−メチレン−４−ペンテンアルデヒ
ドとトルエン中で反応せしめることにより、そしてそれ
に続くカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エ
チル／ヘキサン１：４）による精製の後、５−〔２−
（１，４−ペンタジエニル）〕−２−オキサゾリン−４
−カルボン酸メチルエステルを無色油状の形で得られ
る。

【００９４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：２．８０
（ｄ，２Ｈ，ＣＨ₂ ）；４．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ
（４）−Ｈ）；５．８２（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ−）；
７．００（ｄ，１Ｈ，Ｃ（２）−Ｈ） ５−〔２−（１，４−ペンタジエニル）〕−２−オキサ
ゾリン−４−カルボン酸メチルエステル８．１ｇをテト
ラヒドロフラン２０ml中に溶解し、そしてそこに水１０
mlを加える。その反応混合物を７５℃で１．５時間攪拌
し、そして冷却後真空中の蒸発により濃縮する。生じた
残渣のイソプロパノール／ヘキサンからの結晶化は、２
−ホルミルアミノ−３−ヒドロキシ−４−メチレン−６
−ペプテン酸メチルエステルをジアステレオマー混合物
の形で与える。ｍ．ｐ．７５−７７° ｃ）Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−ブロモメチル−３，
６−ヘプタジエン酸メチルエステル（３） 無水テトラヒドロフラン２００ml中の２−ホルミルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−４−メチレン−６−ヘプテン酸メ
チルエステル５．０ｇを−７８℃に冷却し、そしてそこ
に１，５−ヘキサジエン２０mlを添加する。その反応温
度が−５０℃を越えないようにして、臭化チオニル９ml
をゆっくり滴加する。添加が終了したら、約３時間以内
で反応液を０℃まで加熱し、その温度で３時間攪拌す
る。その溶液を冷却した（５−１０℃）飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液３００mlの上に流し込み、そしてジエチル
エーテルで抽出する。有機抽出物を飽和食塩水で洗い、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中の蒸発によ
り濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
酢酸エチル／ヘキサン１：１）による精製はＥ−２−ホ
ルミルアミノ−４−ブロモメチル−３，６−ヘプタジエ
ン酸メチルエステルを無色油状の形において与える。

【００９５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：３．２０
（ｄ，２Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ）；４．００（ｓ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ₂ Ｂｒ） ｄ）Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−ジエチルホスホノメ
チル−３，６−ヘプタジエン酸メチルエステル（４） Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−ブロモメチル−３，６−
ヘプタジエン酸メチルエステル３．７ｇを亜リン酸トリ
エチル３７mlに溶解し、そしてその混合物を７５℃で８
時間加熱する。次いで、過剰の亜リン酸トリエチルを高
真空下で留去する。カラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、メタノール／酢酸エチル１：１０）による精製
は、Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−ジエチルホスホノメ
チル−３，６−ヘプタジエン酸メチルエステルを無色油
状の形で与える。

【００９６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：２．５４
（ｄ，２Ｈ，Ｐ−ＣＨ₂ ）；３．１０（ｍ，２Ｈ，Ｃ
（５）−Ｈ）；５．１０（ｍ，２Ｈ，Ｃ（７）−Ｈ）；
５．３７（ｄ，１Ｈ，Ｃ（２）−Ｈ）；５．７４（ｍ，
１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ） ｅ）Ｅ−２−アミノ−４−ホスホノメチル−３，６−ヘ
プタジエン酸（５） Ｅ−２−ホルミルアミノ−４−ジエチルホスホノメチル
−３，６−ヘプタジエン酸メチルエステル０．７４ｇを
ジクロロメタン１２mlに溶かし、そこにトリメチルヨー
ドシラン０．７mlを滴加する。室温で４時間攪拌した
後、反応液の色が淡くなるまで１Ｎチオ硫酸ナトリウム
溶液を加える。次いで、その反応混合物に４．５Ｎ塩酸
溶液１０mlを添加し、それを室温で３０分間攪拌する。
水相を分別し、各回２０mlのジクロロメタンで２回洗
い、そして真空中の蒸発により濃縮する。残渣を４．５
Ｎ塩酸１０mlに溶解し、室温で１６時間攪拌し、そして
真空中の蒸発により濃縮する。そうして得られた残渣を
４０mlのエタノール中に取り出し、透明になるまで濾過
し、そしてプロピレンオキシド／エタノール（１：１）
１０mlを滴加する。生じた白色沈澱を濾別し、そしてカ
ラムクロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘ ５０×８／Ｈ₂
Ｏ）により精製する。濃縮は、Ｅ−２−アミノ−４−ホ
スホノメチル−３，６−ヘプタジエン酸を白色結晶の形
で与える。ｍ．ｐ．１５４−１５７°， ¹Ｈ−ＮＭＲ
（Ｄ₂ Ｏ）：２．６４（ｄ，２Ｈ，Ｐ−ＣＨ ₂ ）；３．
１５（ｍ，２Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ）；５．２０（ｍ，２
Ｈ，Ｃ（７）−Ｈ）；５．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ（３）
−Ｈ）；５．９０（ｍ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ）例５ ：（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホ
ノ−３−ペンテン酸 ａ）（Ｌ）−Ｎ−ｔｅｒｔ．ブチルオキシカルボニル−
セリン−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル（１） Ｎ−メチルモルホリン５４１．６mlをテトラヒドロフラ
ン１ｌ中の（Ｌ）−Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニ
ル−セリン１kgの溶液に−２０°〜−２５°で２７分以
内に添加する。その反応混合物をこの温度で１５分間攪
拌し、そしてクロロぎ酸イソブチルエステル６９９．６
mlおよびそれに続いてＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン
４４５．８mlを各々４２および４０分以内に添加する。
その反応混合物を室温まで熱し、そして蒸発乾固する。
残渣を酢酸エチル３ｌ中に溶解する。その溶液を２Ｎ−
塩酸３．５ｌで、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
３ｌで抽出する。その水相を酢酸エチル３ｌで抽出す
る。全有機抽出液を合わせて、飽和食塩水２ｌで洗い、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして５０℃で蒸発乾固
する。その残渣を氷冷したヘキサン３．５mlで折出させ
る。生じた白色沈澱を濾別し、ヘキサン１ｌで洗い、そ
して減圧下乾燥すると、７８１ｇの１，ｍ．ｐ．１１６
−１１７℃、を与える。Ｃ₁₁Ｈ₂₀Ｎ₂ Ｏ₅ ；計算値Ｃ４
８．３８％，Ｈ８．１２％，Ｎ１１．２８％；実測値Ｃ
４８．２８％，Ｈ８．０２％，Ｎ１１．３２％ ｂ）（Ｌ）−３−ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル
−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−４−カルボン酸
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミド（２）１ ７８１ｇ、ジメチルアセタールアセトン３．３ｌお
よびピリジニウム（トルオール−４−スルホン酸）４２
ｇの混合物を７２℃に加熱し、そして１７時間還流す
る。さらに２０ｇのピリジニウム（トルオール−４−ス
ルホン酸）の添加の後、約７５０mlの溶媒を穏やかに蒸
溜し、そしてジメチルアセタールアセトン７００mlを添
加しながら、加熱して沸騰させることをさらに９時間続
ける。全ての揮発成分を留去した。その残渣をジエチル
エーテル２ｌ中に溶かし、そして１ｌおよび０．５ｌの
１Ｎ−塩酸で２回、０．３ｌの飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で１回、並びに０．３ｌの飽和食塩水で１回、抽出
する。その水性抽出液を各回０．５ｌのジエチルエーテ
ルで２回再抽出する。全有機抽出液を合わせて、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾固する。その残渣
をヘキサンおよびジエチルエーテルの９：１混合物に加
熱融解する。さらに６００mlのヘキサンおよび５０mlの
ジエチルエーテルを添加した後、結晶化物を１ｌのヘキ
サンで希釈しながら、反応混合物を冷却する。生成した
沈澱を濾別し、ヘキサンで洗い、そして減圧下４０度で
乾燥すると、６４０ｇの２が得られる。ｍ．ｐ．６７−
６８°；Ｃ₁₃Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₅ ；計算値：Ｃ５４．１５％，
Ｈ８．３９％，Ｎ９．７２％；実測値：Ｃ５３．９６
％，Ｈ８．３７％，Ｎ９．９１％ ｃ）（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−ホルミル−３−
オキサゾリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステ
ル（３） 冷却して温度を５〜１５°に維持しながら、水素化リチ
ウムアルミニウム２．５３ｇをジエチルエーテル３５０
ml中に溶かした２８．８ｇの２へ添加する。５℃で１．
５時間攪拌した後、硫酸水素ナトリウム５．７７ｇの溶
液をゆっくりと加え、反応温度を１５℃に保つ（４０分
間）。生成した懸濁液を透明に濾過し、そして固体の部
分をエーテルで洗う。その濾液を冷却しながら各々２０
０mlの１Ｎ−塩酸で２回、各々１５０mlの５％炭酸水素
ナトリウム溶液で２回洗い、そして１００mlの飽和食塩
水で乾燥する。水性抽出液をエーテルで再抽出し、全て
の有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして蒸発させる。残渣を０．４mlに蒸溜すると１７．
７８ｇの３を与える。ｂ．ｐ．８５−９０°，〔α〕_D
＝−９４（Ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃ ）；Ｃ₁₁Ｈ₁₉ＮＯ₄ ；計
算値：Ｃ５７．６３％，Ｈ８．３５％，Ｎ６．１１％，
Ｏ２７．９１％；実測値：Ｃ５７．５９％，Ｈ８．５４
％，Ｎ６．１７％，Ｏ２７．７４％ｄ）３−〔（４’
Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル−２′，
２′−ジメチル−４′−オキサゾリジニル〕−２−メチ
ルプロペン酸エチルエステル（４） ジクロロメタン２００ml中（４Ｓ）−２，２−ジメチル
−４−ホルミル−３−オキサゾリジンカルボン酸ｔｅｒ
ｔ．−ブチルエステル（３）３９．５ｇの溶液をジクロ
ロメタン９００ml中１−エトキシカルボニルエチリデン
トリフェニルホスホラン６８．７ｇの溶液へ２時間以内
に滴加する。室温で６時間攪拌した後、その混合物を１
０°に冷却し、次いでそこに１０％リン酸水素ナトリウ
ム水溶液５３０mlを１５分以内に滴加する。１５°で３
０分間攪拌した後、有機層を分別し、水相を２５０mlの
ジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。残渣をエーテ
ル７０mlと共に攪拌する。その懸濁液を濾過し、そして
濾過残渣をエーテルで洗う。濾液を蒸発により濃縮し、
そしてその残留物をシリカゲルにおけるクロマトグラフ
ィーで分離する。ヘキサン／酢酸エチル９：１での溶出
は、シス異性体２．３２ｇおよび混合フラクション（シ
ス／トランス＝３８：６２）２．２１ｇに加えて、４
５．４ｇの４を与える。

【００９７】¹Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz ，ＣＤＣｌ₃ ，ト
ランス異性体）：特に４．７ppm （ｍ，Ｈ−Ｃ
（４′））；６．７ppm （ｄ，Ｊ＝９，Ｈ−Ｃ（３））
および ¹Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz ，ＣＤＣｌ₃ 、シス異性
体）：特に５．２ppm （ｍ，Ｈ−Ｃ（４′））；６．０
８ppm （ｄ，Ｊ＝７，Ｈ−Ｃ（３）） ｅ）（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（３′−ヒドロ
キシ−２′−メチルプロプ−１′−エニル）−オキサゾ
リジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
（５） ヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１モル
溶液３８９mlを３℃に冷却した無水ジエチルエーテル１
ｌ中４８．７ｇの４の溶液へ１５分以内に添加する。混
合物の温度を１１℃に昇温し、そこに酢酸エチル１００
mlに続き２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０mlを氷冷しなが
ら添加する。混合物の温度を約２８℃に昇温し、そして
さらに７mlの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を冷却せずに添
加する。その混合物を室温で１５時間攪拌し、次いで硫
酸ナトリウムを加え、そして全体を濾過する。その濾液
の蒸発による濃縮は、４２．１ｇの粗２を与える。試料
（０．９７ｇ）を４０ｇのシリカゲルにおけるクロマト
グラフィーにより精製する。ヘキサン／酢酸エチル３：
１での溶出は、０．７４ｇの５を与える。

【００９８】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ
₆ ）：特に３．５２（ｄ×ｄ，Ｊ＝９および３）および
４．０２（ｄ×ｄ，Ｊ＝９および６）（２Ｈ−Ｃ
（５））；３．７８（ｍ，２Ｈ−Ｃ（３′））；４．５
４（ｍ，Ｈ−Ｃ（４））；４．８１（ｔ，Ｊ＝６，Ｏ
Ｈ）；５．３３（ｄ，Ｊ＝９，Ｈ−Ｃ（１′）） ｆ）（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（３′−ブロモ
−２′−メチルプロプ−１′−エニル）−オキサゾリジ
ン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（６） トリフェニルホスフィン４７．６ｇを無水ジエチルエー
テル１ｌ中５ ４１．０ｇおよびテトラブロモメタン６
０．２ｇの溶液に０°で添加する。３０分後、冷却槽を
除去し、そして混合物を室温で１７時間攪拌する。テト
ラブロモメタン２０ｇおよびトリフェニルホスフィン１
５．９ｇを添加し、その混合物を室温で２時間攪拌す
る。白色の懸濁液を濾過し、そしてその濾過残渣をエー
テルで洗う。濾液を蒸発により濃縮して残った残留物を
０．９kgのシリカゲルにおいてクロマトグラフする。ヘ
キサン／酢酸エチル９：１での溶出は、３０．５９ｇの
６，ｍ．ｐ．６２−６５℃、を与える。

【００９９】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ
₆ ）：特に３．５５（ｄ×ｄ，Ｊ＝９および２）および
４．０４（ｄ×ｄ，Ｊ＝９および６）（２Ｈ−Ｃ
（５））；４．１５（ｍ，２Ｈ−Ｃ（３′））；４．４
９（ｍ，Ｈ−Ｃ（４））；５．６５（ｄ，Ｊ＝９，Ｈ−
Ｃ（１′）） ｇ）（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（３′−ジメチ
ルホスホノ−２′−メチルプロプ−１′−エニル）−オ
キサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエス
テル（７） 亜リン酸トリメチル７０ml中１３．４ｇの６の溶液を８
０°で１５時間攪拌する。過剰の亜リン酸エステルを２
４mbarで留去する。高真空下で残留物を乾固すると、１
４．３ｇの粗７を与える。

【０１００】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ
₆ ）：特に２．６３（ｄ，Ｊ＝２３，２Ｈ−Ｃ
（３′））；３．５９（ｄ，Ｊ＝１１，（ＣＨ₃ Ｏ）₂
ＰＯ） ｈ）Ｎ−〔（２Ｒ）−５−ジメチルホスホノ−１−ヒド
ロキシ−４−メチル−３−ペンテン−２−イル）カルバ
ミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（８） ７ｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ登録商標１５（Ｈ⁺ 型、２０
−５０メッシュ）をメタノール２５０ml中１４．０ｇの
７の溶液に添加する。混合物を室温で１７時間攪拌し、
濾過し、そしてその濾液を蒸発により濃縮する。溶離液
として酢酸エチル／メタノール１０：１を使ったシリカ
ゲル０．３３kgにおける残留物のクロマトグラフィー
は、１０．６ｇの８を与える。

【０１０１】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ
₆ ）：特に４．６０（ｔ，Ｊ＝６，ＯＨ）；６．６７
（ｄ，Ｊ＝７，ＮＨ） ｉ）（２Ｒ）−２ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルアミ
ノ−５−ジメチルホスホノ−４−メチル−３−ペンテン
酸（９）ｉ，ａ）クロム硫酸での酸化 アセトン１０ml中０．３２３ｇの８の溶液へ三酸化クロ
ム３．２５モルおよび硫酸５．２９モルである溶液０．
７７mlを添加する。混合物を室温で４０分攪拌し、そし
てそこにイソプロパノール２ml次いで酢酸エチル５０ml
を加える。その混合物に活性炭０．１ｇを添加する。１
０分後、混合物を濾過し、そして酢酸エチル５０mlで洗
う。濾液を各回５０mlの１０％炭酸水素ナトリウム溶液
で３回洗う。その水相を各回４０mlの酢酸エチルで２回
抽出し、２Ｎ塩酸を使ってpH１に酸性化し、そして各回
７０mlの酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出液を飽和
食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸
発により濃縮する。溶離液として、クロロホルム／メタ
ノール／酢酸１８：１：１を使ったシリカゲル８ｇにお
けるクロマトグラフィーは、６５mgの９を与える。

【０１０２】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz ，ＤＭＳＯ−ｄ
₆ ）：１．３７（ｓ，（ＣＨ₃ ）₃ ＣＯ）；１．８２
（ｄ，Ｊ＝２，ＣＨ₃ −Ｃ（４））；２．６３（ｄ，Ｊ
＝２２，２Ｈ−Ｃ（５））；３．６１（ｄ，Ｊ＝１１，
（ＣＨ₃ Ｏ）₂ ＰＯ）；４．６２（ｔ，Ｊ＝８，Ｈ−Ｃ
（２））；５．２５（ｍ，Ｈ−Ｃ（３））；７．１８
（ｄ，Ｊ＝８，ＮＨ）；１１．７−１２．５（ＣＯ
₂ Ｈ）ｉ，ｂ）酸素／白金での酸化 水２０mlおよびジオキサン２ml中０．６６ｇの８および
０．２ｇの炭酸水素ナトリウムの溶液へ水５０ml中酸化
白金３１３mgの水素化により調製した白金の懸濁液を添
加する。５５°で激しく攪拌しながら、円筒形の装置に
おいてガラス濾過器を経由して、混合物に下から上へ酸
素を通す。その混合物を濾過し、水で洗い、そしてその
濾液を各回１００−１５０mlの酢酸エチルで５回抽出す
る。その抽出液の蒸発による濃縮は２２０mgの５を与え
る。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ登録商標１５（強酸性）１ｇを
水相へ添加し、次いでそれを濾過し、そして４０℃で真
空中の蒸発により濃縮する。ｉ，ａ）におけると同じ精
製により１５６mgの９を得る。

【０１０３】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）：１．４３（ｓ，（ＣＨ₃ ）₃ Ｃ）；１．９６
（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，ＣＨ₃ −Ｃ（４））；２．５５およ
び２．７１（２ｄ×ｄ，Ｊ＝２２および１５，２Ｈ−Ｃ
（５））；３．７５および３．７６（２ｄ，Ｊ＝１１，
２ＯＣＨ₃ ）；４．９７（ｍ，Ｈ−Ｃ（２））；５．２
５−５．４５（ｍ，ＮＨおよびＨ−Ｃ（３）） ｊ）（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸（１０） ０．７１mlのトリメチルブロモシランをジクロロメタン
３ml中１２３mgの９の溶液に０°で添加する。０°で４
時間攪拌した後、水２０mlを加える。３０分後、ジクロ
ロメタン相を分離して、各回１５mlの水で３回洗う。水
相を各回２０mlのジクロロメタンで３回抽出し、そして
真空中蒸発により濃縮する。残留物を５Ｎ塩酸１０mlに
溶かし、次いで４８時間攪拌し、水２０mlで希釈し、そ
して各回２０mlのジクロロメタンで３回抽出する。水相
を真空中蒸発により濃縮し、そしてその残渣を高真空下
乾燥し、エタノール３mlに溶かし、次いでそこに約１ml
のプロピレンオキシドを滴加する。その懸濁液を濾過す
る。濾過残渣のエタノールでの洗浄および高真空下の室
温での乾燥により、６２mgの１０，ｍ．ｐ．１６５℃
（分解）を得る。

【０１０４】エナンチオマー純度の分析のために、試料
を（Ｒ）−（＋）−メトキシトリフルオロメチルフェニ
ル酢酸クロライドでアミドに誘導化する。ＯＣＨ₃ シグ
ナルの積分による、 ¹Ｈ−ＮＭＲ分析（３００MHz ）
は、（２Ｒ）−体（３．４４ppm ）≧９５％および（２
Ｓ）−体（３．３７ppm ）≦５％を与える。例６ ：（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホ
ノ−３−ペンテン酸エチルエステル ａ）（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（３′−ジイソ
プロピルホスホノ−２′−メチル−プロプ−１′−エニ
ル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブ
チルエステル（１） 無水亜リン酸トリイソプロピル１４．８ml中の例５ｆに
記載の臭化物６．８８ｇの溶液を１００mbarの圧力下７
０℃で１７時間加熱する。その混合物を０．４mbar／７
０°で蒸発により濃縮する。シリカゲル３５０ｇにおけ
るクロマトグラフィー（溶出液ヘキサン／酢酸エチル
１：１）により、８．２８ｇの１，Ｒｆ値＝０．０７７
を得る。 ｂ）Ｎ−〔（２Ｒ）−５−ジイソプロピルホスホノ−１
−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテン−２−イル）
−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（２） ２．５５ｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ登録商標１５（Ｈ
⁺ 型、２０−５０メッシュ）をメタノール１００ml中の
ａ）に記載のホスホン酸エステル（１）４．４９ｇの溶
液へ添加する。その混合物を室温で２日攪拌し、濾過
し、そしてその濾液を蒸発により濃縮する。その残留物
のシリカゲル１２５ｇにおけるクロマトグラフィー（溶
出液酢酸エチル／メタノール２０：１）により、２．４
４ｇの２を得る。 ｃ）（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−ジイソプロピルホスホノ−４−メチル−３−
ペンテン酸（３） アセトン６０ｍ中１．６ｇのｂ）に記載のアルコール２
の溶液へ酸化クロム（VI）３．２５モルおよび硫酸５．
２９モルである溶液３．３mlを０−５℃で添加する。そ
の混合物を０℃で６時間そして室温で１２時間攪拌す
る。イソプロパノール５mlおよび２０％塩化ナトリウム
溶液４０mlを加えた後、その混合物を１０分間攪拌し、
そしてＫｕｔｓｃｈｅｒ−Ｓｔｅｕｄｅｌ装置において
１５時間酢酸エチルで連続的に抽出する。その有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し次いで蒸発により濃縮し、そ
してその残渣を７５ｇのヘキサン／酢酸エチル／酢酸１
６：１０：１においてクロマトグラフする。これは０．
９２ｇの３，〔α〕_D ＝−９４．５°（Ｃ＝１．２，Ｃ
ＨＣｌ₃ ）を与える。

【０１０５】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）：１．２−１．３（４ｄ，（２−プロプ
Ｏ）₂ ）；１．４（ｓ，（ＣＨ₃ ）₃ ＣＯ）；１．９５
（ｄ，Ｊ＝３，ＣＨ３−Ｃ（４））；３．５および３．
６２（２ｄ×ｄ，Ｊ＝２３および１５，２Ｈ−Ｃ
（５））；４．６６（ｍ，（２−プロプＯ）₂ ）；４．
９２（ｍ，Ｈ−Ｃ（２））；５．３０（ｍ，Ｈ−Ｃ
（３））；５．４２（ｄ，Ｊ＝７，ＮＨ）；９．０−１
０．０（ブロード、ＣＯ₂ Ｈ） ｄ）（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルア
ミノ−５−ジイソプロピルホスホノ−４−メチル−３−
ペンテン酸エチルエステル（４） １−アミノ−１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロ
ペン０．０９ｇを無水ジクロロメタン１５ml中０．２ｇ
のｃ）に記載の酸の溶液に０−５℃で添加する。０℃で
３０分間攪拌した後、エタノール５ml中のピリジン０．
４ｇの溶液を添加する。その混合物をさらに０℃で９０
分間および室温で１５時間攪拌し、次いでジクロロメタ
ン２０mlで希釈し、そして各回２０mlの水で２回洗う。
その有機相を硫酸ナトリウムを使って乾燥し、蒸発によ
り濃縮し、そしてシリカゲル２５ｇにおいてクロマトグ
ラフする。酢酸エチル／メタノール１０：１での溶出に
より、０．１２ｇの４を得る。

【０１０６】¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）：１．２−１．４（ｍ，２（ＣＨ₃ ） ₂ ＣＨＯ，
ＣＨ₃ ＣＨ₂ Ｏ）；１．４５（ｓ，（ＣＨ₃ ）₃ Ｃ
Ｏ）；１．９８（ｄ，Ｊ＝３，ＣＨ３−Ｃ（４））；
２．５５（ｄ，Ｊ＝２３，２Ｈ−Ｃ（５））；４．２
（ｍ，ＣＨ ₃ ＣＨ₂ Ｏ）；４．６９（ｍ，２（ＣＨ₃ ）
₂ ＣＨＯ）；５．０（ｍ，Ｈ−Ｃ（２））；５．１６
（ｍ，Ｈ−Ｃ（３），ＮＨ） ｅ）（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸エチルエステル（５） トリメチルブロモシラン０．１１mlをジクロロメタン１
０ml中０．１ｇのｄ）に記載のエステル４の溶液へ０°
で添加する。その混合物を０°で４時間および室温で１
５時間攪拌する。水２０mlを加え、その混合物を１５分
間攪拌し、次いでその水相を分離し、そして高真空下で
水を留去する。残渣を各回５mlのエタノール中に２回溶
かし、蒸発により濃縮し、そして再び５mlのエタノール
中に溶かす。プロピレンオキシド０．５mlを加える。沈
澱を濾別し、エタノールで洗い、そして高真空下１５時
間乾燥すると４８mgの５，〔α〕_D ＝−７５°（ｃ＝
０．５，Ｈ₂ Ｏ）、を得る。

【０１０７】エナンチオマー純度を分析するために、試
料を（Ｒ）−（＋）−メトキシトリフルオロメチルフェ
ニル酢酸クロライドに続き、ジアゾメタンでジメチルエ
ステルアミドに誘導化する。ＯＣＨ₃ シグナルの積分に
よる ¹Ｈ−ＮＭＲの分析（３００MHz ）は（２Ｒ）−体
（３．５ppm ）≧９７％および（２Ｓ）−体（３．３７
ppm ）≦３％を与える。例７ ：（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−７−ホスホ
ノ−３−ヘプテン酸（１０） ａ）（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（１′−ヒドロ
キシ−２′−メチルプロプ−２′−エニル）−オキサゾ
リジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
（１） 臭化イソプロペニルマグネシウムの１．１モル溶液４５
mlを無水テトラヒドロフラン６０ml中（４Ｓ）−２，２
−ジメチル−４−ホルミルオキサゾリジン−３−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（例５ｃに記載）６．
９ｇの溶液へ０−５°で２５分以内に滴加する。その混
合物を０°で４５分間攪拌し、室温まで昇温させ、そし
て再び０℃に冷却し、次いで緩衝液（１モル、リン酸
塩、pH７）９０mlを加える。その混合物を濾過し、そし
てその濾液を各回１００mlの酢酸エチルで２回抽出す
る。有機相を各回５０mlの水で２回で洗い飽和食塩水で
洗い、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。蒸発により溶
媒を除去すると、ジアステレオマー混合物の１，８ｇを
得る。ヘキサン／酢酸エチル４：１を使ったシリカゲル
におけるクロマトグラフィーにより分離してもよく、
（１′Ｓ）−スレオ−エピマー（Ｒｆ値：０．２）およ
び（１′Ｒ）−エリスロ−エピマー（Ｒｆ値：０．１
６）が約１：２の比において得られる。 ｂ）（４Ｒ）−４−（１′−アセトオキシ−２′−メチ
ルプロプ−２′−エニル）−２，２−ジメチル−オキサ
ゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
（２） 無水酢酸６０mlをピリジン６０ml中のａ）に記載のエピ
マー混合物１５．６ｇの溶液へ０−５°で１０分以内に
滴加する。その混合物を室温で１５時間攪拌し、ジエチ
ルエーテル０．５ｌで希釈し、そして氷冷しながら２Ｎ
塩酸２００mlを添加する。有機相を２５０mlの２Ｎ塩酸
で洗い、そして各回２００mlの１０％炭酸ナトリウム溶
液で２回洗う。硫酸ナトリウム上での乾燥および蒸発に
よる溶媒の除去により、１５．４ｇの２を得る。 ｃ）（４Ｒ）−４−（４′−カルボキシ−２′−メチル
ブテニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−
カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（３） ヘキサン中ブチルリチウムの１．６モル溶液３４．５ml
を無水テトラヒドロフラン２００ml中ジイソプロピルア
ミン５．２５ｇの溶液へ０℃で添加する。

【０１０８】その混合物を−７５℃まで冷却し、そして
テトラヒドロフラン１００ml中のｂ）に記載のアセテー
ト１５ｇの溶液を１０分間以内で滴加し、そして５分後
１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２
−（１Ｈ）−ピリミジノン３０ml中のｔｅｒｔ．−ブチ
ルジメチルシリルクロリド８ｇの溶液を添加する。その
混合物を室温まで昇温し、次いで還流下２時間加熱し、
そして室温まで冷却する。４５％フッ化アンモニウム２
３０mlを加え、全体を室温で２０時間攪拌し、そして蒸
発により濃縮する。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１５０ml
を有機相の蒸発による濃縮の後に得られた油状残留物へ
氷冷しながら加え、そしてその混合物を各回２００mlの
ジクロロメタンで２回抽出する。水相を２０％クエン酸
溶液３００mlで酸性にし、各回３００mlのジクロロメタ
ンで３回抽出する。その有機相を２０％食塩水で洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。溶離
液としてヘキサン／酢酸エチル１：１を使ったシリカゲ
ル５０ｇにおける残留物のクロマトグラフィーにより、
１１ｇの固体３を得る。 ｄ）（４Ｒ）−４−（４′−カルバエトキシ−２′−メ
チルブテニル）−２，２′−ジメチル−オキサゾリジン
−３−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（４）ｄ），ａ）酸３からの出発 １−アミノ−１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロ
ペン３．９mlを無水ジクロロメタン１００ml中のｃ）に
記載のカルボン酸３ ７．８ｇの氷冷溶液に１０分間以
内に滴加する。０℃で３０分後、エタノール８０ml中ピ
リジン２．２ｇの溶液を２０分以内に滴加する。室温で
１２時間攪拌した後、その混合物をジクロロメタン１０
０mlで希釈し、そして各回１００mlの水で２回洗う。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮す
る。ヘキサン／酢酸エチル１０：１を使ったシリカゲル
における残留物のクロマトグラフィーは、６．５ｇのエ
ステル４，〔α〕_D ＝＋６．１７°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ
₃ ）を与える。Ｃ₁₈Ｈ₃₁ＮＯ ₅ ；計算値：Ｃ６３．３２
％，Ｈ９．１５％，Ｎ４．１０％；実測値：Ｃ６３．４
％，Ｈ９．２％，Ｎ４．５％ｄ，ｂ）エピマー混合物１からの出発 １０．５mlのオルト酢酸トリエチルエステル中の８ｇの
ａ）に記載のアルコール１および０．０５mlのプロピオ
ン酸の溶液を１３５−１４０°でエタノールをゆっくり
留去しながら１４時間加熱する。全体を高真空下４０℃
で蒸発により濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル１０：１
を使った残留物のクロマトグラフィーにより、８ｇの４
を得る。 ｅ）（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（５′−ヒドロ
キシ−２′−メチルペンタ−１′−エニル）−オキサゾ
リジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル
（５） 水素化リチウムアルミニウム１．６１ｇを無水ジエチル
エーテル２５０ml中の１４．５ｇのｄ）に記載した４の
溶液へ０℃で分割して添加する。その混合物を０−２°
で１８時間攪拌し、そしてアセトン／ドライアイスで冷
却しながら、水６０ml中の硫酸水素カリウム５ｇの溶液
を加える。その混合物を濾過し、各回２００mlのジエチ
ルエーテルで４回洗う。有機相を各回８０mlの１Ｎ塩酸
で３回、各回８０mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３
回、および各回２００mlの飽和食塩水で２回洗い、そし
て硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。ヘ
キンサ／酢酸エチル１：１を使ったシリカゲルにおける
クロマトグラフィーにより１１．３ｇの５を得る。Ｃ₁₆
Ｈ₂₉ＮＯ₄ ；計算値：Ｃ６４．１９％，Ｈ９．７７％，
Ｎ４．６８％；実測値：Ｃ６３．６％，Ｈ９．８％，Ｎ
４．７％ ｆ）（４Ｒ）−４−（５′−ブロモ−２′−メチルペン
タ−１′−エニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジ
ン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（６） テトラブロモメタン４．８７ｇ、トリフェニルホスフィ
ン３．８５ｇおよびピリジン０．６mlをジクロロメタン
２００ml中４．４ｇのｅ）に記載のアルコール５の溶液
に０−２°で添加する。０−２°で１２時間後、さらに
テトラブロモメタン１ｇおよびトリフェニルホスフィン
１ｇを添加し、そしてその混合物を０°で６時間攪拌す
る。その混合物を蒸発により濃縮し、酢酸エチル中に取
り出し、濾過し、そして濃縮する。ヘキサン／酢酸エチ
ル１０：１を使ったシリカゲルにおけるクロマトグラフ
ィーにより、４．５ｇの６を得る。Ｃ₁₆Ｈ₂₈ＮＯ₃ Ｂ
ｒ；計算値：Ｃ５３．０４％，Ｈ７．７９％，Ｎ３．８
７％，Ｂｒ２２．０６％；実測値：Ｃ５３．１％，Ｈ
７．７％，Ｎ３．９％，Ｂｒ２１．６％ ｇ）（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（２′−メチル
−５−ジイソプロピルホスホノ−ペンタ−１′−エニ
ル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブ
チルエステル（７） 亜リン酸トリイソプロピル２２ml中の１０．９ｇの臭化
物６の溶液を１００mbar下１３５−１４０°で２４時間
加熱する。過剰の試薬を０．１mbar／６０°で留去す
る。ヘキサン／酢酸エチル１：１を使ったシリカゲルに
おける残渣のクロマトグラフィーにより、１０．７ｇの
７を得る。 ｈ）Ｎ−〔（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−７
−ジイソプロピルホスホノヘプタ−３−エン−２−イ
ル〕−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（８） ３ｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ登録商標１５（Ｈ⁺ 型）をエ
タノール１００ml中３ｇのｇ）に記載の７の溶液へ添加
する。その混合物を室温で２０時間攪拌し、濾過し、蒸
発により濃縮し、そしてシリカゲル５０ｇにおいてクロ
マトグラフィーを行なう。酢酸エチル／メタノール１
０：１での溶出により２．３ｇの８，〔α〕_D ＝−５．
９°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃ ）を得る。Ｃ₁₉Ｈ₃₈ＮＯ
₆ Ｐ；計算値：Ｃ５６．０％，Ｈ９．４％，Ｎ３．４４
％，Ｐ７．６％；実測値：Ｃ５５．４％，Ｈ９．３％，
Ｎ３．４％，Ｐ７．３％ ｉ）（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルアミ
ノ−４−メチル−７−ジイソプロピルホスホノ−３−ヘ
プテン酸（９） ｉ，ａ）クロム酸での酸化 三酸化クロムにおいて３．２５モルおよび硫酸において
５．２９モルである溶液０．８４mlをアセトン１５ml中
０．５ｇのｈ）に記載のアルコール８の溶液へ０−５°
で滴加する。混合物を０℃で３０分間および室温で３５
分間攪拌し、次いでそこにイソプロパノール４ml、酢酸
エチル８０mlおよび２０％食塩水３０mlを加え、そして
その混合物を濾過する。水相を各回２０mlの酢酸エチル
で３回抽出する。その有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして蒸発により濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル
／酢酸１６：１０：１を使ったシリカゲルにおけるクロ
マトグラフィーにより、０．３４ｇの９，〔α〕_D ＝−
３５．２５°（ｃ＝１．３９，ＣＨＣｌ₃ ）、を得る。
¹³Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz ，ＣＤＣｌ₃ ）：１７３．８
（ＣＯ₂ Ｈ）；１５５．０（ＯＣＯＮ）：１４０．４
（Ｃ（４））；１２１．１（Ｃ（３））；７９．５（Ｏ
Ｃ（ＣＨ₃ ）₃ ）；７０．３（ＯＣＨ）；５２．１（Ｃ
（２））；３９．７（ｄ，Ｊ＝１８，Ｃ（５））；２
８．３（（ＣＨ₃ ） ₃ Ｃ）；２５．７（ｄ，Ｊ＝１４
２，Ｃ（７））；２４．０（（ＣＨ₃ ）₂ ＣＨ）；２
０．２（ｄ，Ｊ＝５，Ｃ（６）） ｉ，ｂ）白金／酸素での酸化 ジオキサン１０５ml中３ｇのｈ）に記載のアルコール８
の溶液へ４５mlの水中１ｇの酸化白金を水素化および脱
ガスすることにより調製した４５mlの水中の白金懸濁液
を５５°で加える。激しく攪拌しながら（約１９００rp
m ）、５５−６０°で混合物に酸素を通す。Ｃｅｌｉｔ
ｅ登録商標を通して混合物を濾過し、各回８０mlの水で
２回洗い、そしてその濾液を高真空下４０°で蒸発によ
り濃縮する。生じた生成物を水２００mlに溶かし、炭酸
水素ナトリウム１ｇおよび２０％食塩水５０mlを添加
し、そしてその混合物を各回１００mlの酢酸エチルで３
回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾
過および蒸発による濃縮により１．８ｇの抽出物８を与
える。水相を１Ｎ硫酸約２０mlで酸性にし、各回１２０
mlの酢酸エチルで５回抽出する。硫酸ナトリウム上での
乾燥、蒸発による濃縮、およびその残留物のｉ，ａ）に
準じたクロマトグラフィーにより、０．８ｇの酸９を得
る。 ｊ）（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−７−ホスホノ
−３−ヘプテン酸（１０） ３．３ｇのｉ）に記載の酸９および２．６ｇのＮ，Ｏ−
ビス−トリメチルシリルアセタミドの溶液をアルゴン下
室温で１時間攪拌する。トリメチルブロモシラン４．４
ｇの添加の後、混合物を２４時間攪拌する。その反応混
合物を水４００mlへ０°で滴加し、そして全体を３０分
間攪拌する。有機相を分離し、各回５０mlの水で３回洗
う。水相を各回３０mlのジクロロメタンで３回抽出し、
高真空下４０°で１０mlまで濃縮する。水を溶離液とし
て使った２０mlのＤｏｗｅｘ登録商標５０Ｗ×８におけ
るクロマトグラフィーおよびその溶出物の凍結乾燥によ
り、融点２５２°（分解）を有する非結晶質白色粉末の
形において、０．４ｇの１０を得る。 〔α〕_D ＝−８６．５°（ｃ＝１，Ｈ₂ Ｏ）；Ｃ₈ Ｈ₁₆
ＮＯ₅ Ｐ・１Ｈ₂ Ｏ；計算値：Ｃ３７．０５％，Ｈ６．
９％，Ｎ５．５％；実測値：Ｃ３６．３％，Ｈ６．５
％，Ｎ５．６％ エナンチオマーの純度を分析するために、試料を（Ｒ）
−（＋）−メトキシトリフルオロメチルフェニル酢酸ク
ロライドでアミドに誘導化する。ＯＣＨ₃ シグナルの積
分による ¹Ｈ−ＮＭＲの分析（３００MHz ）は、（２
Ｒ）−異性体（３．２４ppm ）≧９４％および（２Ｓ）
−異性体（３．１７ppm ）≦６％を与える。例８ ：（２Ｒ）−２−アミノ−７−ホスホノ−３−ヘプ
テン酸 ａ）（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（１′−ヒドロ
キシプロプ−２′−エニル）−オキサゾリジン−３−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１） テトラヒドロフラン中のビニルマグネシウムブロマイド
の２．４Ｍ溶液６０mlを無水テトラヒドロフラン３００
ml中２５ｇの（４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−ホルミ
ルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチル
エステル（例５ｃに記載）の溶液へ０−５°で３０分以
内に添加する。その混合物を０°で１時間攪拌し、室温
まで昇温させ、次いで室温でさらに１時間攪拌する。１
０°に冷却しながら緩衝液（１モル、リン酸塩、pH７）
３００mlを加える。１０分後、混合物を濾過し、各回１
５０mlの酢酸エチルで２回抽出し、そして各回１００ml
の水で２回洗う。水相を各回１００mlの酢酸エチルで２
回抽出する。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして蒸発により濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル４：
１を使ったシリカゲルにおける残留物のクロマトグラフ
ィーは、２４．２ｇのエピマー混合物１を与える。Ｃ₁₃
Ｈ₂₃ＮＯ₄ ；計算値：Ｃ６０．６８％，Ｈ９．０１％，
Ｎ５．４４％；実測値：Ｃ６０．７％，Ｈ９．１％，Ｎ
５．６％ ｂ）（４Ｒ）−４−（４′−エトキシカルボニルブテニ
ル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン
酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（２） オルトぎ酸トリエチルエステル３８．５ml中の２２．５
ｇのａ）に記載のアルコール１および０．３mlのプロピ
オン酸の溶液を１３５−１４０℃でエタノールをゆっく
り留去しながら４時間加熱する。その混合物を高真空下
５０°で蒸発により濃縮し、そしてシリカゲル３００ｇ
においてクロマトグラフする。ヘキサン／酢酸エチル
４：１での溶出により、２３．９ｇの２を得る。〔α〕
_D ＝−１０．０°（ｃ＝１．５，ＣＨＣｌ₃ ）：Ｃ₁₇Ｈ
₂₉ＮＯ₅ ；計算値：Ｃ６２．３６％，Ｈ８．９３，Ｎ
４．２８％；実測値：Ｃ６２．２％，Ｈ８．９％，Ｎ
４．４％ｃ）（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（５′
−ヒドロキシペンテニル）−オキサゾリジン−３−カル
ボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（３） 水素化リチウムアルミニウム２．７ｇを分割して無水ジ
エチルエーテル５５０ml中の２３．５ｇのｂ）に記載の
２の溶液へ０−２°で加える。０−２°で３時間攪拌し
た後、水２５０ml中の硫酸水素カリウム２５ｇの溶液を
冷却しながら滴加する。その混合物をＣｅｌｉｔｅ登録
商標を通して濾過し、そしてジエチルエーテルで徹底的
に洗う。有機相を各回２００mlの１Ｎ塩酸で２回、およ
び各回２５０mlの１０％炭酸水素ナトリウム溶液で２回
洗う。水相を各回１００mlのエーテルで２回抽出する。
有機相を２０％食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして蒸発により濃縮する。溶離液としてヘキサン
／酢酸エチルを使ったシリカゲルにおけるクロマトグラ
フィーにより、１８．６ｇの３を得る。〔α〕_D ＝−１
０．１°（ｃ＝１．４，ＣＨＣｌ₃ ）；Ｃ₁₅Ｈ₂₇Ｎ
Ｏ₄ ；計算値：Ｃ６３．１３％，Ｈ９．５４％，Ｎ４．
９１％；実測値：Ｃ６３．０％，Ｈ９．５％，Ｎ５．０
％ ｄ）（４Ｒ）−４−（５′−ブロモペンテニル）−２，
２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ．−ブチルエステル（４） ピリジン７mlをジクロロメタン６００ml中のｃ）に記載
のアルコール３ １８．５ｇ、テトラブロモメタン２
８．２ｇおよびトリフェニルホスフィン２２．３ｇの溶
液へ０°で滴加する。その混合物を０−２°で１２時間
攪拌し、蒸発により濃縮し、酢酸エチル１５０ml中に取
り出し、濾過し、５０mlまで濃縮し、そしてシリカゲル
２００ｇにおいてクロマトグラフィーを行なう。ヘキサ
ン／酢酸エチル１０：１での溶出により、１９．９ｇの
臭化物４を得る。〔α〕_D ＝−１８．９°（ｃ＝１，Ｃ
ＨＣｌ₃ ）；Ｃ₁₅Ｈ₂₆ＮＯ₃ Ｂｒ；計算値：Ｃ５１．７
３％，Ｈ７．５３％，Ｎ４．０２％，Ｂｒ２２．９４
％；実測値：Ｃ５１．７％，Ｈ７．７％，Ｎ４．２％，
Ｂｒ２３．０％ ｅ）（４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（５′−ジ−２
−プロピルホスホノペンテニル）−オキサゾリジン−３
−カルボン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（５） 亜リン酸トリイソプロピル６０ml中１９．９ｇのｄ）に
記載の臭化物４の溶液を１３０−１３５°で２０時間１
００mbarで加熱する。過剰の試薬を６０°／０．１mbar
で留去し、そして残渣をシリカゲル２５０ｇにおいてク
ロマトグラフする。ヘキサン／酢酸エチル１：１での溶
出により、２０．６ｇのホスホン酸エステル５を得る。
〔α〕_D ＝−８．６°（ｃ＝０．８，ＣＨＣｌ₃ ）；Ｃ
₂₁Ｈ₄₀ＮＯ₆ Ｐ；計算値：Ｃ５８．１８％，Ｈ９．３０
％，Ｎ３．２３％，Ｐ７．１５％；実測値：Ｃ５７．４
％，Ｈ９．３％，Ｎ３．２％，Ｐ７．５％ ｆ）Ｎ−〔（２Ｒ）−１−ヒドロキシ−７−（ジイソプ
ロピルホスホノヘプタ−３−エン−２−イル）−カルバ
ミン酸ｔｅｒｔ．ブチルエステル（６） メタノール８００ml中２０．６ｇのｅ）に記載の５の溶
液を３０ｇのＡｍｂｅｒｌｙｓｔ登録商標１５（Ｈ
⁺ 型）と共に室温で２０時間攪拌する。その混合物を濾
過し、メタノールで洗い、蒸発により濃縮し、そして１
００ｇのシリカゲルにおいてクロマトグラフィーを行な
う。酢酸エチルでの溶出により、１４．８ｇの６を得
る。〔α〕_D ＝−３．６°（ｃ＝１．５，ＣＨＣ
ｌ₃ ）；Ｃ₁₈Ｈ₃₆ＮＯ ₆ Ｐ；計算値：Ｃ５４．９５％，
Ｈ９．２２％，Ｎ３．５６％，Ｐ７．８７％；実測値：
Ｃ５３．６％，Ｈ９．０％，Ｎ３．４％，Ｐ９．０％ ｇ）（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルア
ミノ−７−ジイソプロピルホスホノ−３−ヘプテン酸
（７） アセトン３００ml中７．４ｇのｆ）に記載のアルコール
６の溶液に三酸化クロムにおいて３．２５モルおよび硫
酸において５．２９モルである溶液１５mlを０−２°で
２０分以内に滴加する。その混合物を０−２°で２時間
および室温で４時間攪拌し、そしてイソプロパノール３
０ml、酢酸エチル３００mlおよび２０％食塩水２００ml
を添加する。水相を各回２５０mlの酢酸エチルで３回抽
出し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
により濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル／酢酸１６：１
０：１を使ったシリカゲルにおけるクロマトグラフィー
により、４．５５ｇの酸７、〔α〕_D ＝−２４．９°
（ｃ＝０．８，ＣＨＣｌ₃ ）を得る。 ｈ）（２Ｒ）−２−アミノ−７−ホスホノ−３−ヘプテ
ン酸（８） 無水ジクロロメタン２００ml中３．１ｇの酸７および３
mlのＮ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミドの溶
液を室温で１時間攪拌する。トリメチルブロモシラン
３．５mlを加え、その混合物を室温で３０時間攪拌す
る。揮発分を留去し、残留物をジクロロメタン５０ml中
に取り出し、そして水２５０mlを０−２°で加える。水
相を分離し、高真空下で１０mlまで濃縮する。水を溶離
液として使った２０mlのＤｏｗｅｘ登録商標５０Ｗ×８
におけるクロマトグラフィーおよび溶出液の凍結乾燥に
より、非結晶質粉末の形において１．０４ｇの８を得
る。〔α〕_D ＝−６５．２°（ｃ＝１，Ｈ₂ Ｏ）；¹³Ｃ
−ＮＭＲ（７５MHz ，Ｄ₂ Ｏ）：１７２．８（ＣＯ
₂ Ｈ）；１４０．３（Ｃ（４））；１２２．２（Ｃ
（３））；５６．４（Ｃ（２））；３３．３（ｄ，Ｊ＝
１７，Ｃ（５））；２７．３（ｄ，Ｊ＝１３４，Ｃ
（７））；２２．６（ｄ，Ｊ＝４，Ｃ（６）） エナンチオマーの純度を分析するために、（Ｒ）−
（＋）−メトキシトリフルオロメチルフェニル酢酸クロ
ライドとそれに続くジアゾメタンで試料をトリメチルエ
ステルアミドに誘導化する。ＯＣＨ₃ シグナルの積分に
よる ¹Ｈ−ＮＭＲ分析（３００MHz ）は、（２Ｒ）−異
性体（３．５４ppm ）≧９５％および（２Ｓ）−異性体
（３．３７ppm ）≦５％を与える。例９ ：（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホ
ノ−３−ペンテン酸エチルエステル ａ）（２Ｒ，３Ｓ）−２−ホルミルアミノ−３−ヒドロ
キシ−４−メチル−４−ペンテン酸エチルエステル
（１） ａ，ａ）１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ジシ
ラン−２−アゾリジン−Ｎ−酢酸エチルエステルからの
出発 ヘキサン中のブチルリチウムの１．６モル溶液７．６ml
を無水テトラヒドロフラン６０ml中Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ−イソプロピルアミン２．２６mlの溶液へ−２０°
で添加する。２０分後、その混合物を−７８℃まで冷却
し、そこにテトラヒドロフラン６０ml中１，１，３，３
−テトラメチル−１，３−ジシラン−２−アゾリジン−
Ｎ−酢酸エチルエステル３ｇの溶液を滴加する。その混
合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでエーテル中のシ
クロペンタジエニル−ビス−Ｏ−１，２：５，６−ジイ
ソプロピリデン−Ｄ−グルコフラノシルチタニウム（I
V）クロライドの約０．０３５モル溶液１４２mlを添加
し、そしてその混合物を−７８°で１７時間攪拌する。
アルゴン圧により細いスチールチューブを経由して、−
７８°に冷却したテトラヒドロフラン１５ml中１．１ml
のメタクロレインの溶液を含むフラスコへ反応液を移
す。全体を室温までゆっくり昇温し、次いで２時間攪拌
する。水１．５mlを添加し、混合物を濾過する。その濾
液をジエチルエーテル２５０mlで希釈し、そして各回２
５０mlの約１０％食塩水で３回洗い、２５０mlの飽和食
塩水で洗う。水相を各回２５０mlのジエチルエーテルで
２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発により濃縮し、そしてシクロヘキサン１５０ml中に加
熱融解する。冷却するに従って、１，２：５，６−ジ−
Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコフラノースが結晶化
する。母液を蒸発により濃縮し、その残渣をテトラヒド
ロフラン１２０ml、水２４mlおよび酢酸４．５ml中に取
り出し、そしてその混合物を室温で２時間攪拌する。高
真空下室温での蒸発による濃縮により、（２Ｒ，３Ｓ）
−２−アミノ−３−ヒドロキシ−メチル−４−ペンテン
酸エチルエステルを含む残留物１０．６ｇを得る。試料
（５mg）をジクロロメタン０．３ml中のトリフルオロ酢
酸無水物０．２mlで２時間誘導化する。キャピラリ−ガ
スクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｓｉｌ登録商標−Ｌ
−Ｖａｌ，９０−１８０°／１分間に２°昇温）は、９
９．２５％の（２Ｒ，３Ｒ）−エナンチオマー（保持時
間Ｔｒｅｔ＝１０．２８分）および０．７５％の（２
Ｓ，３Ｒ）−エナンチオマー（保持時間Ｔｒｅｔ＝１
１．４８）を与える。主要混合物をギ酸エチルエステル
８０ml中で還流下５．５時間加熱する。蒸発による濃縮
およびヘキサン／酢酸エチルを使ったシリカゲルクロマ
トグラフィーにより、１．６４ｇのホルミルアミド１を
得る。アセテートの形における試料（５mg）のガスクロ
マトグラフィーによる分析（Ｃｈｉｒａｓｉｌ登録商標
−Ｌ−Ｖａｌ，１６０−１８０°，１分につき１°昇
温）：９９．２％の（２Ｒ，３Ｓ）−エナンチオマー
（Ｔｒｅｔ＝１３．６４分）、０．８％の（２Ｒ，３
Ｓ）−エナンチオマー（Ｔｒｅｔ＝１３．６４分）。 ａ，ｂ）イソシアノ酢酸エチルエステルからの出発 （Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）−
エチル〕−１−〔（Ｒ）−１′，２−ビス−（ジフェニ
ルホスフィノ）−フェロセニル〕−エチルアミン１．６
５ｇおよびビス（シクロヘキシルイソシアニド）金
（Ｉ）テトラフルオロボレート１．１０５ｇを１，２−
ジクロロエタン２２０ml中のイソシアノ酢酸エチルエス
テル２４．８８ｇおよびメタクロレイン１８．５１ｇの
溶液へ５０℃で添加する。その混合物をアルゴン下５０
°で５時間攪拌し、蒸発により濃縮し、ジエチルエーテ
ル４００ml中に取り出し、濾過し、そしてその濾液を蒸
発により濃縮する。残渣の高真空下（０．０４mbar）で
の蒸留により、沸点４２−５２°；ＭＳ．：ｍ／ｅ＝１
８３（２％，Ｍ⁺ ），１１０（８０％），８５（１００
％）を有する、５−（２−プロペニル）−オキサゾリン
−４−カルボン酸エチルエステルの立体異性体混合物３
３．６２ｇを得る。水７４mlおよびテトラヒドロフラン
３３ml中のこの混合物３３ｇの溶液を還流下３時間加熱
する。真空中の蒸発による濃縮により、２−ホルムアミ
ノ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−ペンテン酸エチ
ルエステル２の立体異性混合物３６．１ｇを得る。試料
（３５mg）をジクロロメタン２ml中で、Ｎ，Ｏ−ビス−
トリメチルシリルアセトアミド０．０５mlで誘導化し、
そしてキャピラリーガスクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒ
ａｓｉｌ登録商標−Ｌ−Ｖａｌ，１５０°）により分析
する：８９．１％の（２Ｒ，３Ｓ）−異性体（Ｔｒｅｔ
＝２２．１分）、５．８％の（２Ｓ，３Ｒ）−異性体
（Ｔｒｅｔ＝２３．１分）、２．８％の（２Ｒ，３Ｒ）
−異性体（Ｔｒｅｔ＝２４．３分）、２．３％の（２
Ｓ，３Ｓ）−異性体（Ｔｒｅｔ＝２５．４分）。

【０１０９】ジクロロメタン５０ml中の無水酢酸１１．
４２mlの溶液をジクロロメタン３００ml中２０．２ｇの
２，１６．８３mlのトリエチルアミンおよび０．６２ｇ
の４−（ジメチルアミノ）−ピリジンの溶液へ０−３°
で２５分以内に滴加する。３０分後、その混合物を氷冷
した２Ｎ塩酸で２回および１０％食塩水で２回洗う。水
相をジクロロメタン１００mlで抽出する。有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮し、そして残渣
をヘキサン／酢酸エチル４：１中に加熱溶解する。それ
をゆっくりと約３０°まで冷却すると、融点９８−１０
６°を有するラセミ体（２Ｒ^* ，２Ｓ^* ）−２−ホルム
アミノ−３−アセトキシ−４−メチル−４−ペンテン酸
エチルエステル１．８２ｇが結晶化する。母液を−１２
℃までゆっくり冷却し、その温度で１時間保つ。濾過に
より１５．０４ｇのアセテート３を得る。ｍ．ｐ．７３
−７５°，〔α〕_D ＝−７５．６（ｃ＝１，ＣＨＣ
ｌ₃ ）、ガスクロマトグラフィーによる分析（Ｃｈｉｒ
ａｓｉｌ登録商標−Ｌ−Ｖａｌ，１６０−１８０°，１
分につき１°昇温）：（２Ｒ，３Ｓ）−異性体９３．５
％（Ｔｒｅｔ＝１４．５分）、（２Ｓ，３Ｒ）−異性体
２．２％（Ｔｒｅｔ＝１４．８分）、（２Ｒ，３Ｒ）−
異性体２．２％（Ｔｒｅｔ＝１６．８分）、（２Ｓ，３
Ｓ）−異性体２．１％（Ｔｒｅｔ＝１７．１分） 無水炭酸カリウム２０．６４ｇを無水エタノール４００
ml中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−ホルミルアミノ−３−アセ
トキシ−４−メチル−４−ペンテン酸エチルエステル
（３）の溶液に−１６°で添加する。−１８°〜−１１
°で４時間攪拌した後、緩衝液（１モル、リン塩酸、pH
＝７）５００mlを滴加する。その混合物を室温で３０分
間攪拌し、そして各回３５０mlのジクロロメタンで３回
抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発に
より濃縮する。そしてヘキサン／酢酸エチル１：２を溶
離液として使ったシリカゲル１kgにおける残留物のクロ
マトグラフィーにより、９．８ｇのアルコール１を得
る。 ｂ）（２Ｒ）−２−ホルミルアミノ−４−メチル−５−
ジイソプロピルホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステ
ル（４） １，２−ジクロロエタン２１０ml中１４．１９ｇのａ）
に記載の１の溶液へ臭化チオニル６．５７mlを１８−２
０°で添加し、そして２時間攪拌した後に水１３５mlを
添加する。１５分後、有機相を分離し、各回１５０mlの
氷水で３回および１００mlの氷冷した飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で１回洗う。有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し蒸発により濃縮し、そして残渣を亜リン酸トリイソ
プロピル６０ml中に溶かし、７５°／１００mbarで１７
時間攪拌する。過剰の試薬を高真空下９０°で留去す
る。酢酸エチル／メタノール２０：１を使ったシリカゲ
ル６５０ｇにおける残留物のクロマトグラフィーによ
り、１０．８８ｇのホスホン酸エステル４，〔α〕_D ＝
−１２３．５°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ₃ ）、を得る。（１
Ｒ）−１−（９′−アントラセニル）−２，２，２−ト
リフルオロエタノールを加えた、 ¹Ｈ−ＮＭＲ分析（３
００MHz ）は、≧９０％のエタンチオマー純度を示す。 ｃ）（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸エチルエステル（５） トリメチルブロモシラン２３mlをジクロロメタン４２ml
中のｂ）に記載の４１０．３ｇの溶液へ室温で１５分以
内に滴加する。２１．５時間後、氷冷しながらエタノー
ル４２mlを加え、その混合物を２０時間攪拌する。全体
を蒸発により濃縮し、そしてその残渣を各回７０mlのト
ルエンに溶解して各場合蒸発により再び濃縮することを
３回繰り返す。その残渣をエタノール４２mlに溶かして
プロピレンオキシド４２mlを添加する。１．５時間後、
混合物を濾過する。濾過残渣を真空デシケーター中Ｐ₂
Ｏ₅ ／ＫＯＨ上で乾燥することにより、６．１７ｇの５
を得る。〔α〕_D ＝−７８°（ｃ＝０．６，Ｈ₂ Ｏ）；
ｍ．ｐ．１９４−１９７°（分解）；Ｃ₈ Ｈ₁₆ＮＯ
₅ Ｐ；計算値：Ｃ４０．５１％，Ｈ６．８０％，Ｎ５．
９１％，Ｐ１３．０６％；実測値：Ｃ３９．４％，Ｈ
７．０９％，Ｎ５．７３％，Ｐ１２．９８％ エナンチオマーの純度を分析するために、試料を（Ｒ）
−（＋）−メトキシトリフルオロメチルフェニル酢酸ク
ロライドおよびジアゾメタンでホスホン酸ジメチルアミ
ドに誘導化し、そしてＯＣＨ₃ シグナルの積分を使って
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz ）により分析する：（２Ｒ）
−異性体≧９３％（３．５１ppm ）、（２Ｓ）−異性体
≦７％（３．３７ppm ）例１０ ：（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−５−ホス
ホノ−３−ペンテン酸 １Ｎ塩酸３ml中例６に記載の（２Ｒ）−２−アミノ−４
−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステ
ル１００mgの溶液を浴温１００℃で４．５時間加熱す
る。その溶液を蒸発により濃縮し、そして残渣を高真空
下６０°で３０分間乾燥する。残渣を１５mlのエタノー
ルに溶かし、そこにプロピレンオキシド４mlを添加す
る。濾過および真空デシケーター中Ｐ₂ Ｏ₅ ／ＫＯＨ上
での濾過残渣の乾燥により６２mgの酸を得る。

【０１１０】エナンチオマー純度の測定のために、試料
を（Ｒ）−（＋）−メトキシトリフルオロフェニル酢酸
クロライドでアミドに誘導化し、そして ¹Ｈ−ＮＭＲ
（３００MHz ）により分析する。ＯＣＨ₃ シグナルの積
分値：（２Ｒ）−エナンチオマー（３．２５ppm ）≧９
５％および（２Ｓ）−エナンチオマー（３．１８ppm ）
≦５％例１１ ：Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−
３−ペンテン酸 Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸エチルエステル１２ｇを７０mlの水中で還流下１
９時間攪拌する。その反応混合物を室温までゆっくり冷
却し、氷浴中で１時間攪拌し、濾過し、そして冷水で洗
う。このようにして、Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５
−ホスホノ−３−ペンテン酸が一水和物、ｍ．ｐ．１６
３°（分解）、の形において得られる。例１２ ：Ｅ−２−ジメチルアミノ−４−メチル−５−ホ
スホノ−３−ペンテン酸 Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸エチルエステル３．５６ｇ，９８％ギ酸４５mlお
よび３７％ホルムアルデヒド水溶液３０mlの混合物を浴
温１０５°で３０分間攪拌する。次いでその混合物を真
空中蒸発により濃縮して乾固する。残渣を１ｌの水に取
り出し、全体を再び真空中蒸発により濃縮する。この操
作をさらに２回繰り返す。固体残渣を水８０mlと共に攪
拌する。１時間後、厚いフィルターを通して不溶物を分
離して水で洗う。濾液および洗浄した水を真空中蒸発に
より濃縮して乾固する。残渣を水１００ml中に懸濁し、
そして１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３０mlを添加した後、
室温で２日放置する。反応混合物を真空中の蒸発により
約２５mlの残存量まで濃縮し、そしてイオン交換クロマ
トグラフィー（Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８Ｈ₂ Ｏ）により
精製する。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、
真空中の蒸発により濃縮し、そして水／エタノールから
再結晶する。このようにして、Ｅ−２−ジメチルアミノ
−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸、ｍ．
ｐ．２３９°（分解）が得られる。例１３ ：Ｅ−２−ジメチルアミノ−４−メチル−５−ホ
スホノ−３−ペンテン酸エチルエステル ８Ｎ塩酸／エタノール溶液３０mlをＥ−２−ジメチルア
ミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸１．
１９ｇに添加し、混合物を４０°で２４時間攪拌する。
その反応混合物を真空中の蒸発により濃縮する。精製エ
タノール３０mlの添加の後、その混合物を再び蒸発によ
り濃縮すると赤色のオイル１．１９ｇを与え、それを熱
イソプロパノールに溶解する。それを冷却すると、Ｅ−
２−ジメチルアミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸エチルエステル塩酸塩、ｍ．ｐ．２０３°
（分解）が得られる。例１４ ：Ｅ−２−ベンジルアミノ−４−メチル−５−ホ
スホノ−３−ペンテン酸エチルエステル 氷酢酸１６ml、酢酸ナトリウム（無水）５．９０ｇおよ
びベンズアルデヒド１２．２mlを水４８mlおよびエタノ
ール４８ml中のＥ−２−アミノ−４−メチル−５−ホス
ホノ−３−ペンテン酸エチルエステル５．６９ｇの溶液
に添加する。氷／塩化ナトリウムで強力に冷却しなが
ら、水素化ホウ素ナトリウム１５．７０ｇを約７０に分
割して１時間以内で添加する。約３０分後、添加が半分
終わったら、ベンズアルデヒド４mlを添加する。反応混
合物の温度は０−１０°に保たれている。添加が完了し
たら、反応を完全にするために０°で１時間混合物を攪
拌し、次いで１Ｎ塩酸をコンゴ−レッド（Ｃｏｎｇｏ
ｒｅｄ）への酸性反応が起こるまで滴加する。不溶性の
塩を濾別し、水で洗う。濾液を真空中の蒸発により濃縮
して乾固し、そしてその残渣をエタノールの添加の後さ
らに２回濃縮する。ついで残渣をエタノール１５０mlと
共に攪拌し、そして不溶物を吸引で濾別し、エタノール
で洗う。その濾液にプロピレンオキシド２５mlを加え、
そしてその混合物を２時間攪拌する。折出する物質（主
として遊離体）を濾別する。母液を蒸発により濃縮乾固
し、酢酸エチル３５０mlと共に攪拌する。吸引での濾過
の後に得られる結晶性の粗生成物をエタノールから再結
晶する。このようにして、Ｅ−２−ベンジルアミノ−４
−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステ
ル、ｍ．ｐ．１９２°（分解）が得られる。例１５ ：Ｅ−２−ベンジルアミノ−４−メチル−５−ホ
スホノ−３−ペンテン酸 水６ml中Ｅ−２−ベンジルアミノ−４−メチル−５−ホ
スホノ−３−ペンテン酸エチルエステル１．００ｇの溶
液を還流下２０時間攪拌する。その反応混合物を真空中
蒸発により濃縮し乾固する。残渣にエタノールを加え、
その混合物を再び蒸発により濃縮する。この操作をさら
に２回繰り返す。その残渣を沸騰メタノール中に溶解す
る。冷却の後、結晶のＥ−２−ベンジルアミノ−４−メ
チル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸、ｍ．ｐ．１５０
°（分解）が得られる。例１６ ：Ｅ−２−イソプロピルアミノ−４−メチル−５
−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル 酢酸ナトリウム（無水）６．６４ｇおよびアセトン１８
mlを水５４mlおよび氷酢酸１８ml中Ｅ−２−アミノ−４
−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステ
ル６．４０ｇの溶液に添加する。氷／塩化ナトリウムで
強力に冷却しながら、水素化ホウ素ナトリウム１７．６
７ｇを約７０に分割して９０分以内に添加し、２０分後
および５０分後にアセトン１８mlを添加する。添加が完
了した時、反応を完全にするために濃厚な白色懸濁液を
０℃で３０分間攪拌し、次いで１Ｎ塩酸をＣｏｎｇｏ
ｒｅｄへの酸性反応が起こるまで滴加する。生じた透明
な溶液を真空中蒸発により濃縮し、そしてその残渣をエ
タノールの添加の後さらに２回蒸発により濃縮する。次
いで残渣をエタノール２００mlと共に室温で攪拌し、不
溶物を濾別し、そしてエタノールで洗う。濾液を真空中
蒸発により濃縮し、そして残渣をイソプロパノールから
再結晶する。このようにして、Ｅ−２−イソプロピルア
ミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチ
ルエステル塩酸塩、ｍ．ｐ．２０３−２０５°（分
解）、が得られる。例１７ ：Ｅ−２−イソプロピルアミノ−４−メチル−５
−ホスホノ−３−ペンテン酸 水７ml中Ｅ−２−イソプロピルアミノ−４−メチル−５
−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル塩酸塩１．
２０ｇの溶液を還流下２０時間攪拌する。反応混合物を
真空中蒸発により濃縮し乾固する。その残渣にエタノー
ルを加え、混合物を再び蒸発により濃縮する。この操作
をさらに２回繰り返す。その残渣をエタノール２５ml中
に溶解し、攪拌しながらそこに全体で５mlのプロピレン
オキシドを滴加し、そして全体を蒸発により濃縮し乾固
する。その残渣を水１ｌに溶かし、溶液が濁るまでエタ
ノールを添加する。反応を完全にするために、その溶液
を室温で４時間攪拌する。その間に結晶化がゆっくり起
こる。生成物を濾別し、エタノールおよびエーテルで洗
い、そして高真空下１００℃で乾燥する。このようにし
て、Ｅ−２−イソプロピルアミノ−４−メチル−５−ホ
スホノ−３−ペンテン酸、ｍ．ｐ．２２５−２２７°
（分解）、が得られる。例１８ ：Ｅ−２−メチルアミノ−４−メチル−５−ホス
ホノ−３−ペンテン酸 ａ）２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルアミノ）−３−ヒ
ドロキシ−４−メチル−４−ペンテン酸エチルエステル
（１） 例１に従って調製した５−（２−プロペニル）−２−オ
キサゾリン−４−カルボン酸エチルエステル２０．６０
ｇをアルゴン下で無水ジクロロメタン２００ml中に溶解
する。次いで無水ジクロロメタン２００ml中のトリメチ
ルオキソニウム１６．６０ｇの懸濁液を１５°で滴加す
る。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、次いで水１５
０mlおよび飽和炭酸水素カリウム４５mlをゆっくり加え
てpHを７にする。有機相を分離し、水で２回飽和食塩水
で１回洗い、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。ジク
ロロメタンを留去した後、残渣をバルブ管においてｂ．
ｐ．１２０−１３０°／１３Pa．で蒸溜する。このよう
にして、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルアミノ）−３
−ヒドロキシ−４−メチル−４−ペンテン酸エチルエス
テルが淡黄色ハチミツ状の形において得られる。ＩＲ
（ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）：３５５０（ＯＨ）；１７４０（ＣＯ
エステル）；１６７５（ＣＯアミド） ｂ）Ｅ−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ホルミルアミノ）−４
−メチル−５−ジイソプロピル−ホスホノ−３−ペンテ
ン酸エチルエステル（２） 臭化チオニル７．７０mlを１，２−ジクロロエタン２４
８ml中の２−（Ｎ−メチルホルミルアミノ）−３−ヒド
ロキシ−4 −メチル−４−ペンテン酸エチルエステル１
７．８０ｇの溶液へアルゴン下２０℃で滴加する。その
混合物を室温で２時間攪拌する。次いで僅かに冷却しな
がら（２０℃）水１５０mlを滴加する。反応を完全にす
るため二相の混合物をさらに２０分間徹底的に攪拌す
る。有機相を分別し、水／氷で２回、氷／飽和炭酸水素
カリウムで１回そして氷／飽和食塩水で１回洗う。硫酸
ナトリウム上での乾燥および真空中３５℃での蒸発によ
る１，２−ジクロロエタンの除去の後に得られる中間体
へ、亜リン酸トリイソプロピル６６mlを室温で添加し、
そしてその混合物を減圧下（約１３kPa ）７５℃で１７
時間攪拌する。次いで過剰の亜リン酸トリイソプロピル
および他の揮発性副生成物を高真空下留去する。カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）による
精製は、Ｅ−２−（Ｎ−メチルホルミルアミノ）−４−
メチル−５−ジイソプロピル−ホスホノ−３−ペンテン
酸エチルエステルを淡黄色ハチミツ状；ＩＲ（ＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ ）：１７４０（ＣＯエステル）；１６７０（ＣＯア
ミド）；１２３５（Ｐ＝０）；９８０〜１０１０（Ｐ−
Ｏ−Ｃ）の形において与える。 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル
によれば、化合物は２つの回転体の混合物である。 ｃ）Ｅ−２−メチルアミノ−４−メチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸（３） トリメチルブロモシラン２０mlを無水ジクロロメタン４
０ml中のＥ−２−（Ｎ−メチルホルミルアミノ）−４−
メチル−５−ジイソプロピル−ホスホノ−３−ペンテン
酸エチルエステル９．５ｇの溶液にアルゴン下２０℃で
１０分以内に滴加する。室温で２０時間攪拌したのち、
エタノール３７mlを１５分以内に滴加し、そして全体を
さらに２０時間攪拌する。次いで透明な反応液を真空中
の蒸発により濃縮し乾固する。残渣を各場合３０mlのト
ルエンの添加の後に２回さらに蒸発により濃縮する。生
じたオイルに２Ｎ塩酸１２８mlを加え、そしてその混合
物を浴温８５℃で１６時間攪拌する。その反応混合物を
真空中蒸発により濃縮する。エタノール／トルエン１：
１の添加の後の２回の蒸発による濃縮は油状残留物を与
え、それをエタノール５１mlに溶かし、そしてそこへエ
タノール５１ml中のプロピレンオキシド５１mlの溶液を
滴加する。結晶形において得られた生成物を２時間後濾
別し、水／エタノールから再結晶する。このようにし
て、Ｅ−２−メチルアミノ−４−メチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸、ｍ．ｐ．２３９°（分解）が得られ
る。 例１９：下記もまた、例１−３または６および９に記載
したのと同様にして調製することができる。

【０１１１】Ｅ−２−アミノ−５−ホスフィノ−３−ペ
ンテン酸エチルエステル、ｍ．ｐ．１７２−１７３°；
Ｅ−２−アミノ−５−ホスフィノ−３−ペンテン酸ブチ
ルエステル、ｍ．ｐ．１６０−１６１°；Ｅ−２−アミ
ノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステル、
ｍ．ｐ．１６７−１６８°；Ｅ−２−アミノ−５−ホス
ホノ−３−ペンテン酸ブチルエステル、ｍ．ｐ．１６０
−１６１°；Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸オクチルエステル、ｍ．ｐ．１６１−１６２°；
Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸プロピ
ルエステル、ｍ．ｐ．１６１−１６２°；Ｅ−２−アミ
ノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸ペンチルエステル、
ｍ．ｐ．１６０−１６１°；Ｅ−２−アミノ−５−ホス
ホノ−３−ペンテン酸イソブチルエステル、ｍ．ｐ．１
６３−１６４°；Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸ｓｅｃ．−ブチルエステル、ｍ．ｐ．１６９
−１７０°；Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホ
ノ−３−ペンテン酸メチルエステル、ｍ．ｐ．１９３−
１９４°、〔水／アセトン（９：１）〕；Ｅ−２−アミ
ノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸ｎ−プ
ロピルエステル、ｍ．ｐ．１８４−１８５°、（水） Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸ｎ−ブチルエステル、ｍ．ｐ．１８６−１８７
°、〔水／アセトン（２：１）〕；Ｅ−２−アミノ−４
−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸イソブチルエ
ステル、ｍ．ｐ．１８１−１８２°、〔水／アセトン
（９：１）〕；Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホス
ホノ−３−ペンテン酸ｎ−ペンチルエステル、ｍ．ｐ．
２０７−２０８°；Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−
ホスホノ−３−ペンテン酸ｎ−ヘキシルエステル、ｍ．
ｐ．２０７−２０８°；Ｅ−２−アミノ−７−ホスホノ
−４−ヘプテン酸ブチルエステル、ｍ．ｐ．１８６°；
Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−４−ペンテン酸メチル
エステル、ｍ．ｐ．２１９−２２０°；Ｅ−２−アミノ
−５−ホスホノ−４−ペンテン酸エチルエステル、ｍ．
ｐ．２３４°；Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−４−ペ
ンテン酸ブチルエステル、ｍ．ｐ．２３９°；Ｅ−２−
アミノ−５−ホスホノ−４−ペンテン酸オクチルエステ
ル、ｍ．ｐ．２３６°；Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ
−４−ペンテン酸２−ヒドロキシエチルエステル、ｍ．
ｐ．１９７°例２０ ：下記もまた、例４，１１，１２，１７および１
８または５，７，８，９および１０に記載したのと同様
にして調製することができる。

【０１１２】Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−４−ペン
テン酸、ｍ．ｐ．２１９−２２０°；Ｅ−２−アミノ−
５−メチルホスホニル−４−ペンテン酸、ｍ．ｐ．２２
２°；Ｅ−２−アミノ−５−ブチルホスホニル−４−ペ
ンテン酸、ｍ．ｐ．２３２−２３３°；Ｅ−２−アミノ
−５−オクチルホスホニル−４−ペンテン酸、ｍ．ｐ．
２２１−２２３°；Ｅ−２−アミノ−５−ドデシルホス
ホニル−４−ペンテン酸、ｍ．ｐ．２１１°；Ｅ−２−
アミノ−６−ホスホノ−４−ヘキセン酸、ｍ．ｐ．２４
４−２４６°；Ｅ−２−アミノ−６−メチルホスホニル
−４−ヘキセン酸、ｍ．ｐ．１４５−１５０°；Ｅ−２
−アミノ−６−ブチルホスホニル−４−ヘキセン酸、
ｍ．ｐ．２１６°；Ｅ−２−アミノ−６−オクチルホス
ホニル−４−ヘキセン酸、ｍ．ｐ．２０９−２１０°；
Ｅ−２−アミノ−６−ドデシルホスホニル−４−ヘキセ
ン酸、ｍ．ｐ．１９７−２００°；Ｅ−２−アミノ−７
−ホスホノ−４−ヘキセン酸、ｍ．ｐ．１２５°（分
解）；（２Ｒ）−Ｅ−２−アミノ−４−フルオロ−５−
ホスホノ−３−ペンテン酸、 〔α〕_D ＝−４４．８°（ｃ＝０．５；Ｈ₂ Ｏ）；¹³Ｃ
−ＮＭＲ−スペクトル（７５MHz ，Ｄ₂ Ｏ）：１７２．
７（ＣＯＯＨ）；１６１．５（ｄ×ｄ，ｊ＝２６３＋１
２：Ｃ₄ ）；１００．９（ｔ，ｊ＝１１：Ｃ₃ ）；４
９．５（Ｃ₂ ）；３３．５（ｄ×ｄ，ｊ＝１２８＋２
６：Ｃ₅ ）； Ｅ−２−アミノ−５−ホスホノ−３−ペンテン酸、非結
晶質白色粉末、¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）：２．３９（ｄｄ，２Ｈ，Ｃ
（５）−Ｈ）；４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｃ（２）−Ｈ）；
５．５３（ｍ，１Ｈ，Ｃ（３）−Ｈ）；５．８７（ｍ，
１Ｈ，Ｃ（４）−Ｈ）；エタノール／水から再結晶後の
ｍ．ｐ．１９１−１９２°； Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸、¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）：１．７３（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ₃ ）；４．５５（ｓ，１Ｈ，Ｃ（２）−Ｈ）； Ｅ−２−アミノ−５−メチルホスホニル−３−ペンテン
酸、非結晶質白色粉末、¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）：２．５５（ｄｄ，２Ｈ，Ｃ
（５）−Ｈ）；４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｃ（２）−Ｈ）；
５．６４（ｍ，１Ｈ，Ｃ（３）−Ｈ）；５．９１（ｍ，
１Ｈ，Ｃ（４）−Ｈ）； Ｅ−２−アミノ−５−ホスフィノ−３−ペンテン酸、
ｍ．ｐ．１３９−１４０°；Ｅ−２−アミノ−４−メチ
ル−５−ホスフィノ−３−ペンテン酸、ｍ．ｐ．１７６
−１７７°；（２Ｓ）−Ｅ−２−アミノ−４−メチル−
５−ホスホノ−３−ペンテン酸、ｍ．ｐ．１９６°、 〔α〕_D ²⁰＝＋９７．１±１．９°（ｃ＝０．５；
水）； （２Ｒ）−Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−ホスホノ
−３−ペンテン酸、ｍ．ｐ．１９４°、 〔α〕_D ²⁰＝−９６．７±１．２°（ｃ＝０．８；
水）； Ｅ−２−アミノ−４−メチル−５−メチルホスホニル−
３−ペンテン酸、¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）：１．２０（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃
−Ｐ）；１．７５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ₃ ）；２．４５
（ｄ，２Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ）；４．５０（ｄ，１Ｈ，Ｃ
（２）−Ｈ）；５．１５（ｍ，１Ｈ，Ｃ（３）−Ｈ）； Ｅ−２−アミノ−２−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸、ｍ．ｐ．２２５−２２６°（水から）；Ｅ−２
−アミノ−３−メチル−５−ホスホノ−３−ペンテン
酸、白色粉末、ｍ．ｐ．１６８°、¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）：１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ₃ ）；２．４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ ）；４．３０（ｓ，
１Ｈ，Ｃ（２）−Ｈ）；５．６０（ｍ，１Ｈ，Ｃ（４）
−Ｈ）； Ｅ−２−アミノ−５−メチル−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸、非結晶質白色固体、¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）：１．０５（ｄｄ，３Ｈ，ＣＨ
₃ ）；２．４５（ｍ，１Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ）；４．３３
（ｄ，２Ｈ，Ｃ（２）−Ｈ）；５．５及び５．９（２
ｍ，１Ｈ，Ｃ（３）−Ｈ及びＣ（４）−Ｈ）； Ｅ−２−アミノ−４−エチル−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸、ｍ．ｐ．１７６°；Ｅ−２−アミノ−４−プロ
ピル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸、ｍ．ｐ．１９３
°；Ｅ−２−アミノ−４−ブチル−５−ホスホノ−３−
ペンテン酸、ｍ．ｐ．１８６−１８７°；Ｅ−２−アミ
ノ−４−イソプロピル−５−ホスホノ−３−ペンテン
酸、ｍ．ｐ．２０１°；Ｅ−２−アミノ−４−ｔｅｒ
ｔ．−ブチル−５−ホスホノ−３−ペンテン酸、ｍ．
ｐ．２５２−２５３°、¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）：０．９５（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ
₃ ）３Ｃ）； Ｚ−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ．−ブチル−５−ホスホ
ノ−３−ペンテン酸、 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ）：１．０８（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ
₃ ）３Ｃ）；２．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ₂ ）；４．９５
（ｄ，１Ｈ，Ｃ（２）−Ｈ）；５．２０（ｍ，１Ｈ，Ｃ
（３）−Ｈ）； Ｅ−２−アミノ−４−ベンジル−５−ホスホノ−３−ペ
ンテン酸、無色針状晶、ｍ．ｐ．１９６−１９８°；Ｅ
−２−アミノ−４−フェニル−５−ホスホノ−３−ペン
テン酸、無色針状晶、ｍ．ｐ．２３０−２３３°；副生
成物としてのＥ−２−アミノ−４−メチル−５−メチル
ホスホノ−３−ペンテン酸、ｍ．ｐ．１４９−１５０°例２１ ：Ｅ−２−メチルアミノ−４−メチル−５−ホス
ホノ−３−ペンテン酸エチルエステル ５０mlの８Ｎ塩化水素／エタノールを１．２０ｇのＥ−
２−メチルアミノ−４−メチル−５−ホスホノ−３−ペ
ンテン酸に添加し、そしてその混合物を４０℃で２５時
間攪拌する。反応混合物を真空中蒸発により濃縮し乾固
する。エタノール／トルエン１：１の添加の後の蒸発に
よる２回の濃縮は油状の残渣を与え、それをエタノール
５ml中に溶解し、そしてそこへエタノール５ml中のプロ
ピレンオキシド５mlの溶液を滴加する。結晶形において
得られた生成物を２時間後濾別し、そしてエタノールお
よびエーテルで洗う。高真空下乾燥した後、（８０°，
４時間）Ｅ−２−メチルアミノ−４−メチル−５−ホス
ホノ−３−ペンテン酸エチルエステル、ｍ．ｐ．２３５
−２４０°（分解）が得られる。例２２ ：各々、例６の活性成分１０mgを含み下記の組成
を有する１０００カプセルの調製： Ｅ−２−アミノ−６−ホスホノ−４−ヘキセン酸 １０．０ｇ ラクトース ２０７．０ｇ 改質スターチ ８０．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ方法 ：全ての粉末成分をメッシュ径０．６mmを有するふ
るいに通す。次いで活性成分を適当なミキサー中に入
れ、最初にステアリン酸マグネシウムと、次にラクトー
スおよびスターチと均一な混合物が得られるまで混合す
る。カプセル注入機を使って、この混合物３００mgをＮ
ｏ．２のゼラチンカプセルに各々充填する。

【０１１３】例１−２０において記載した他の開示され
た化合物のうちの一つを１０−２００mg含むカプセルは
同様にして調製される。例２３ ：各々、例６の活性成分１０mgを含み下記の組成
を有する１０，０００個の錠剤の調製： Ｅ−２−アミノ−６−ホスホノ−４−ヘキセン酸 １００．００ｇ ラクトース ２５３５．００ｇ コーンスターチ １２５．００ｇ ポリエチレングリコール６０００ １５０．００ｇ ステアリン酸マグネシウム ４０．００ｇ 精製水 十分量方法 ：全ての粉末成分をメッシュ径０．６mmを有するふ
るいに通す。次いで活性成分を適当なミキサー中でラク
トース、ステアリン酸マグネシウムおよび半分のスター
チと混合する。あと半分のスターチは水６５mlに懸濁
し、そしてその懸濁液を水２６０ml中のポリエチレング
リコールの沸騰溶液へ添加する。必要であればさらに水
を加えながら、生じたペーストを前記粉体に添加しその
混合物を顆粒にする。その顆粒を３５℃で一晩乾燥し、
メッシュ径１．２mmを有するふるいに強引に通し、そし
て圧縮してとぎれた溝を有する錠剤を作る。

【０１１４】例１−２０において記載した他の開示され
た化合物のうちの一つを１０−２００mg含む錠剤は同様
にして調製される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グゥィド ボルド スイス国，5262 フリック，ハウプトシュ トラーセ 125 (72)発明者 ルドルフ ドゥサラー スイス国，4126 ベッティンゲン，ギレン ハルデンベーク 17 (72)発明者 ロランド ヘッケンドルン スイス国，4144 アルレスハイム，ブルメ ンベーク 20 (72)発明者 アントニオ トグニ スイス国，4144 アルレスハイム，イム リー 20

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （２Ｒ）−Ｅ−２−アミノ−４−メチル
   −５−ホスホノ−３−ペンテン酸エチルエステルまたは
   それらの医薬として許容され得る塩。