JP2012533604A - グルタミン酸のフッ素化シクロプロパン類似体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、またはあらゆる割合の立体異性体の混合物、特にラセミ混合物等のエナンチオマーの混合物、並びにその使用、そのような化合物の製造方法、それを含む医薬組成物、および合成中間体に関する：
Figure 2012533604

（式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基を表し、ハロゲン原子、ＯＲａ、ＳＲｂ、ＮＲｃＲｄ、ＰＯ（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、ＣＯ２Ｒｇ、ＳＯ２Ｒｈ ＳＯ３Ｒｌ、Ｐ０（０Ｈ）（ＣＨ（０Ｈ）Ｒｋ）、ＣＮ、Ｎ３、およびＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される１または複数の基により置換されていてもよく、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、またはＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｌは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒｋは、アリールまたはヘテロアリール基を表し、前記基は、ハロゲン原子およびＮＯ２から選択される１または複数の基により置換されていてもよい）。

Description

本発明は、新規なフッ素化シクロプロパンアミノ酸誘導体、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん等の神経系疾患の治療における、その使用、およびそのような化合物の製造方法に関する。
シクロプロパン部分は、酵素阻害、殺虫、抗真菌、抗菌、抗腫瘍等の種々の活性を有する多くの生物学的活性化合物中に存在する。実際、シクロプロパン部分が存在することで、関連分子の種々のラジカルの空間的組織化が変化するかブロックされることにより、分子の生物学的受容体への選択性および親和性が増大し得る可能性がある。
シクロプロパン環上にフッ素原子を存在させることにより隣接基の酸性度および塩基性度、親油性（ｌｉｐｏｐｈｉｌｙ）、結合長、および電子分布を調節することで分子の反応性をさらに増大させることができ、これにより、薬理的パラメータ（吸収、分布、親和性等）を調節することができる。
しかし、そのようなフルオロシクロプロパン誘導体の製造方法はほとんど存在せず、フッ素化シクロプロパンアミノ酸誘導体を製造する方法は存在しない。
そこで、本発明者らは、フルオロシクロプロパン部分を有するそのようなアミノ酸誘導体の製造方法を開発した。
この方法は、安定性等の種々の物理化学的特性を有するアミノ酸（例えばロイシン、メチオニン、ホモシステイン、ホモセリン、リジン、アルギニン等）の類似体として有用であり得る化合物へのアクセスを可能にする。さらに、それらの一部は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）のリガンドとして、特に代謝型グルタミン酸受容体のアゴニストとして知られる化合物であるグルタミン酸類似体、Ｌ−（＋）−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸（Ｌ−ＡＰ４）または（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２ホスホノメチルシクロプロパンカルボン酸（（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−ＡＰＣＰｒ）として、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん等の神経系疾患の治療に有用であり得る。
したがって、本発明の第１の目的は、以下の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、またはあらゆる割合の立体異性体混合物、特にラセミ混合物等のエナンチオマー混合物である：
Figure 2012533604
 （式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基を表し、ハロゲン原子、ＯＲａ、ＳＲｂ、ＮＲｃＲｄ、ＰＯ（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、ＣＯ２Ｒｇ、ＳＯ２Ｒｈ ＳＯ３Ｒｉ、ＰＯ（ＯＨ）（ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ）、ＣＮ、Ｎ３、およびＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される１または複数の基により置換されていてもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、またはＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
Ｒｋは、アリールまたはヘテロアリール基を表し、前記基は、ハロゲン原子およびＮＯ２から選択される１または複数の基により置換されていてもよい）。
本発明において、「薬学的に許容可能な」という用語は、医薬組成物の製造に有用であることを意味することが意図され、これは一般的に医薬用途に安全であり且つ非毒性である。
本発明において、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、上記で定義したように薬学的に許容され且つ対応する化合物の薬理活性を有する化合物の塩を意味することが意図される。そのような塩としては以下のものが含まれる：
（１）水和物および溶媒和物、
（２）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と形成された酸付加塩もしくは酢酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸と形成された酸付加塩、または
（３）化合物中に存在する酸部分が、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、アルミニウムイオン等の金属イオンにより置換された時または有機塩基もしくは無機塩基に配位された時に形成される塩。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容される無機塩基としては水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムが含まれる。
本発明において、「立体異性体」という用語は、ジアステレオ異性体またはエナンチオマーを意味することが意図される。したがって、これは光学異性体に相当する。したがって、互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いの鏡像であるが重ね合わせることができない立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。
本発明において、「ラセミ混合物」という用語は、２つのエナンチオマーの等量混合物を意味することが意図される。
本発明において、「ハロゲン」という用語はフッ素、臭素、塩素、またはヨウ素原子を意味する。
本発明において、「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の一価飽和炭化水素鎖を意味し、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソープロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が含まれる。この基は、さらに置換されている場合（二価基）、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンジイル基と呼ぶこともできる。
本発明において、「（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖または分岐鎖の二価不飽和炭化水素鎖を意味し、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等が含まれる。この基は、さらに置換されている場合（二価基）、（Ｃ１−Ｃ６）アルケンジイル基と呼ぶこともできる。
本発明において、「−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という用語は、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子に結合している上記で定義した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。これは例えばアセチル基であり得る。
本発明において、「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して分子に結合している上記で定義した（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。これは例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基であり得る。
本発明において、「アリール」という用語は、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含み、１または複数の縮合環を含む、芳香族基、例えばフェニル基、ナフチル基等を意味する。好ましくは、これはフェニル基である。
本発明において、「ヘテロアリール」という用語は、１または複数の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子がそれぞれ１または複数の異種原子、好ましくは１〜４個の異種原子、より好ましくは１または２個の異種原子、例えば窒素、酸素、または硫黄原子で置換されている上記で定義したアリール基を意味する。ヘテロアリール基は特にチエニル、フラニル、ピロリル等であり得る。
したがって、そのような化合物は、アミノ酸誘導体の類似体として、特に新規なペプチドの合成においてまたは神経系疾患の治療において（グルタミン酸の類似体として）有用であり得る。
本発明の特定の態様によれば、Ｒは、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯ２Ｈ、およびＳＯ３Ｈから選択される基により置換されており且つハロゲン原子、ＯＲａ、ＳＲｂ、およびＮＲｃＲｄ（Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは上記で定義した通りである）から選択される１または複数の基、好ましくはＯＨ、ＳＨ、およびＮＨ２から選択される１または複数の基で置換されていてもよい、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−等の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（この場合には、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンジイルともいう）であり得る。
特定の態様によれば、式（Ｉ）の化合物のフッ素原子およびＮＨ２基は、化合物（Ｉ）のシクロプロパン環の同じ側に存在する。
別の特定の態様によれば、式（Ｉ）の化合物のフッ素原子およびＮＨ２基は、化合物（Ｉ）のシクロプロパン環の反対側に存在する。
本発明の化合物は特に以下から選択され得る。
Figure 2012533604
Figure 2012533604
本発明の第２の目的は、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん等の神経系疾患の治療における、医薬品として使用するための上記で定義した式（Ｉ）の化合物である。
本発明の特定の態様によれば、Ｒは、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯ２Ｈ、およびＳＯ３Ｈから選択される基により置換されており且つハロゲン原子、ＯＲａ、ＳＲｂ、およびＮＲｃＲｄ（Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは上記で定義した通りである）から選択される１または複数の基、好ましくはＯＨ、ＳＨ、およびＮＨ２から選択される１または複数の基で置換されていてもよい、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−等の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（この場合には（Ｃ１−Ｃ６）アルカンジイル基ともいう）であり得る。
特定の態様によれば、式（Ｉ）の化合物のフッ素原子およびＮＨ２基は、化合物（Ｉ）のシクロプロパン環の同じ側に存在する。
別の特定の態様によれば、式（Ｉ）の化合物のフッ素原子およびＮＨ２基は、化合物（Ｉ）のシクロプロパン環の反対側に存在する。
特に、式（Ｉ）の化合物は以下から選択され得る。
Figure 2012533604
本発明はさらに、医薬品の製造における、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん等の神経系疾患の治療を意図した医薬品の製造における、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、有効量の上記で定義した式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする患者に投与することによりアルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん等の神経系疾患を治療する方法に関する。
本発明の第３の目的は、上記で定義した少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な補形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を含む医薬組成物である。
本発明の医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、または直腸投与が意図され得る。活性成分は、従来の薬学的キャリアと混合された、投与のための単位形態（ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）で、動物またはヒトに投与され得る。投与に適した単位形態としては、錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤、経口用の溶液または懸濁液等の経口投与用の形態；舌下投与および頬側投与用の形態；皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、または眼内投与用の形態；および直腸投与用の形態が含まれる。
固体組成物が錠剤の形態で調製される場合、主要活性成分は、ゼラチン、でんぷん、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の薬学的賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）と混合される。錠剤は、スクロースまたはその他の好適な材料でコーティングされてもよく、長期のまたは遅延性の活性を有して所定の量の有効成分を連続的に放出するように処理されてもよい。
ゼラチンカプセル剤の形態の製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟質または硬質ゼラチンカプセル中に注ぐことで得られる。
シロップ剤またはエリクシル剤の形態の製剤は、甘味剤、防腐剤、味増強剤、または好適な着色剤と共に活性成分を含み得る。
水分散性の散剤または顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、または懸濁剤、および矯味剤または甘味剤と混合された活性成分を含み得る。
直腸投与では、直腸温度で融解する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールを用いて調製された坐剤が使用される。
非経口的な鼻腔内投与または眼内投与では、薬理学的に適合する分散剤および／または湿潤剤を含む水性懸濁液、等張生理食塩水、または無菌注射剤が使用される。
有効成分は、所望により１または複数のキャリア添加物と共に、マイクロカプセルの形態でも製剤化され得る。
本発明の化合物は、１日に０．０１〜１０００ｍｇの用量で、１日１回投与または１日複数回投与（例えば１日２回投与）される医薬組成物中に使用することができる。１日用量は、好ましくは５〜５００ｍｇ、より好ましくは１０〜２００ｍｇである。しかし、これらの範囲外の用量を使用することが必要になることもあり得、当業者であればそれに気づくことができる。
本発明の医薬組成物は、特に神経系疾患の治療に有用な別の活性化合物、例えばドネゼピル（ｄｏｎｅｚｅｐｉｌ）、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチン、タクリンのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；セレギリンのようなモノアミンオキシダーゼ阻害剤；エンタカポンのようなカテコールアミン−Ｏ−メチル転移酵素阻害剤；アマンタジン、バクロフェンのようなグルタミン酸作動薬阻害剤；サブコメリンのようなコリン作動薬；ペルゴリド、カベルゴリン、ロピリノール、プラミペキソールのようなドパミン作動薬；Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンのような神経伝達物質（ｎｅｕｒｏｍｅｄｉａｔｏｒ）の類似体または前駆体；およびトリヘキシフェニジル、トロパテピンのような抗コリン作動薬をさらに含み得る。
本発明の第４の目的は、
（ｉ）少なくとも１つの上記で定義した式（Ｉ）の化合物および
（ｉｉ）少なくとも１つの別の活性化合物
を含む、同時使用もしくは別個使用のためまたは時間をかけて拡散させるための配合剤としての医薬組成物である。
活性化合物は、特に神経系疾患の治療に有用であり得、好ましくは、ドネゼピル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチン、タクリンのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；セレギリンのようなモノアミンオキシダーゼ阻害剤；エンタカポンのようなカテコールアミン−Ｏ−メチル転移酵素阻害剤；アマンタジン、バクロフェンのようなグルタミン酸作動薬阻害剤；サブコメリンのようなコリン作動薬；ペルゴリド、カベルゴリン、ロピリノール、プラミペキソールのようなドパミン作動薬；Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンのような神経伝達物質類似体または前駆体；およびトリヘキシフェニジル、トロパテピンのような抗コリン作動薬から選択される。
本発明の第５の目的は、医薬品として使用するための、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん等の神経系疾患の治療における医薬品として使用するための、本発明の第３および第４の目的に係る上記で定義した医薬組成物である。
本発明の第６の目的は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物に対応する式（Ｉｂ）の化合物の製造方法であり、式中、Ｒは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１（Ｒ１は直接結合または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す）を表し、フッ素原子等のハロゲン原子、ＯＲａ、ＳＲｂ、ＮＲｃＲｄ、ＰＯ（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、ＣＯ２Ｒｇ、ＳＯ２Ｒｈ、ＳＯ３Ｒｉ、ＰＯ（ＯＨ）（ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ）、ＣＮ、Ｎ３、またはＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される１または複数の基で置換されていてもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｋは上記で定義した通りであり、
以下の連続工程を含む、方法である：
（ａ）式（ＩＩａ）の化合物と
Figure 2012533604
 （式中、ＧＰ１はＯ保護基を表し、ＧＰ２およびＧＰ３は、互いに独立して、Ｎ保護基を表す）式（ＩＩＩ）の化合物のホーナー・ワズワース・エモンズ反応により、
Figure 2012533604
 （式中、Ａｌｋ１およびＡｌｋ２は、互いに独立して、エチル基等の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ１は上記で定義した通りである）
式（ＩＶ）の化合物を得る工程
Figure 2012533604
 （式中、Ｒ１、ＧＰ１、ＧＰ２、およびＧＰ３は上記で定義した通りである）；
（ｂ）上記工程（ａ）で得られた式（ＩＶ）の化合物を水素化して式（Ｖ）の化合物を得る工程
Figure 2012533604
 （式中、Ｒ１、ＧＰ１、ＧＰ２、およびＧＰ３は上記で定義した通りである）；
（ｃ）上記工程（ｂ）で得られた式（Ｖ）の化合物のＣＯ２−ＧＰ１およびＮ（ＧＰ２）（ＧＰ３）基を加水分解して式（Ｉｂ）の化合物を得る工程
Figure 2012533604
 （式中、Ｒ１は上記で定義した通りである）；
（ｄ）反応混合物から化合物（Ｉｂ）を分離する工程。
工程ａ：
本発明において、「Ｏ保護基」という用語は、Greene, "Protective Groups In Organic synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981)に開示されている保護基のような、合成手順中に望ましくない反応からカルボン酸官能基のヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。Ｏ保護基としては、メチル、エチルｔｅｒｔ−ブチル等の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；置換されたメチルエーテル、例えばメトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、およびベンジル；およびヒドロキシル基をカルボン酸と反応させることにより製造されるエステル、例えば、アセタート、プロピオナート、ベンゾアート等が含まれる。好ましくは、Ｏ保護基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特にメチルまたはエチル基である。
本発明において、「Ｎ保護基」という用語は、合成手順中に望ましくない反応からアミノ基を保護することを意図する基を意味する。一般的に使用されているＮ保護基はGreene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981)）に開示されている。Ｎ保護基としては、カルバマート、アミド、Ｎ−アルキル誘導体、アミノアセタール誘導体、Ｎ−ベンジル誘導体、イミン誘導体、エナミン誘導体、およびＮ−異種原子誘導体が含まれる。特に、Ｎ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピバロイル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリクロロエトキシカルボニル（ＴＲＯＣ）、９−フルオロエニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、アセチル、フタルイミド、スクシンイミド等が含まれる。好ましくは、Ｎ保護基はＢｏｃ基である。
したがって、工程（ａ）は、好ましくは、Ｎ（ＧＰ２）（ＧＰ３）＝ＮＢｏｃを用いて行われる。
さらに、ＧＰ１は、好ましくは、エチル基等の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。
そのようなホーナー・ワズワース・エモンズ反応は当業者に周知であり、トリエチルアミン等の塩基存在下、特にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒中で、臭化リチウムを用いて行うことができる。
工程ｂ：
この水素化工程は、当業者に周知の古典的手順により行うことができる。特に、この反応は、水素雰囲気下、パラジウム炭素等の触媒の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中で行うことができる。
工程ｃ：
加水分解反応は当業者に周知であり、ＧＰ１、ＧＰ２、およびＧＰ３基の性質に依存する。これらの２つの加水分解反応の順序は重要ではない。
さらに、これらの反応は、同じ条件で２つの基を加水分解できる場合、同時に行うことができる。したがって、ＧＰ１＝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり且つＮ（ＧＰ２）（ＧＰ３）＝Ｎ（Ｂｏｃ）２である場合、酸処理によりＣＯ２−ＧＰ１およびＮ（ＧＰ２）（ＧＰ３）基を同時に加水分解してそれぞれＣＯ２ＨおよびＮＨ２を得ることができる。この反応に使用される酸は、酢酸、塩酸、またはその混合物、特に１：１混合物であり得る。
工程ｄ：
この工程は、抽出、蒸発、または沈殿および濾過等の当業者に周知の方法により行うことができる
必要であれば、得られた化合物を古典的方法、例えば、化合物が結晶性であれば結晶化により、あるいは蒸留、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、さらに精製してもよい。
感受性基を保護および脱保護する補足的工程が必要になることもあり、当業者はそのような感受性基並びにそれらを保護および脱保護する方法を特定することができる。
式（Ｉｂ）の化合物の合成における出発物質として用いられる式（ＩＩａ）の化合物は以下の連続工程により製造することができる：
（ａ１）式（ＶＩ）の化合物と、
Figure 2012533604
 （式中、ＧＰ１、ＧＰ２、およびＧＰ３は上記で定義した通りである）
式（ＶＩＩ）の化合物とを、
Figure 2012533604
 （式中、Ｚは、ＯまたはＮＲ２（式中、Ｒ２は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表す）を表し、Ａｌｋ５は、エチル基等の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）
ＺｎＹ１Ｙ２（式中、Ｙ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｙ２は、臭素もしくはヨウ素基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）の存在下で反応させて、式（ＩＩｂ）の化合物を得る工程
Figure 2012533604
 （式中、ＧＰ１、ＧＰ２、ＧＰ３、Ｚ、およびＡｌｋ５は上記で定義した通りである）；
（ｂ１）上記工程（ａ１）で得られた式（ＩＩｂ）の化合物のＣ（Ｏ）Ｚ−Ａｌｋ５基を加水分解して式（ＩＩｃ）の化合物を得る工程
Figure 2012533604
 （式中、ＧＰ１、ＧＰ２、およびＧＰ３は上記で定義した通りである）；および
（ｃ１）上記工程（ｂ１）得られた式（ＩＩｃ）の化合物の遊離カルボン酸基をアルデヒドに還元して式（ＩＩａ）で表される化合物を得る工程。
工程ａ１：
好ましくは、Ｎ（ＧＰ２）（ＧＰ３）はＮＢｏｃ２を表し、ＧＰ１は好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
特に、Ｚは、酸素原子であり得、ＺｎＹ１Ｙ２は、ＺｎＥｔ２、ＺｎＭｅ２、ＺｎｉＰｒ２、ＺｎｉＢｕ２、ＥｔＺｎＢｒ、ＥｔＺｎＣｌ、またはＥｔＺｎＩ、特にＺｎＥｔ２、ＺｎＭｅ２、ＥｔＺｎＢｒ、またはＥｔＺｎＩ、好ましくはＺｎＥｔ２であり得る。
工程ｂｌ：
この加水分解反応は、塩基処理（けん化反応）により行うことができ、特にＺ＝Ｏの時、特にＬｉＯＨ等のアルカリ金属の水酸化物を用いた塩基処理により、行うことができる。
工程ｃ１：
還元は、アルデヒドへのカルボン酸の古典的還元方法により行うことができ、特にジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いた処理により行うことができる。
カルボン酸誘導体を、特にＢＨ３を用いた処理により、対応するアルコールに還元し、このアルコールをさらに、そのような反応に用いる２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）のような古典的な酸化剤を用いて、アルデヒドへと酸化することも可能である。
本発明の第７の目的は、以下の式（ＩＩ）の化合物である：
Figure 2012533604
 ［式中、
−Ｒ３は、水素原子または上記で定義したＧＰ１基を表し、
−Ｚ１は、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ａｌｋ５、またはＲ基（Ｒ、Ｚ、およびＡｌｋ５は上記で定義した通りである）を表し、
−Ｘは、ＮＨ２、ＮＨＧＰ２、またはＮ（ＧＰ２）（ＧＰ３）基（ＧＰ２およびＧＰ３は上記で定義した通りである）を表し、
但し、ＸがＮＨ２基を表す場合、Ｒ３は水素原子を表さない］。
このような化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造における合成中間体として特に有用である。実際、式（Ｉ）の化合物は、これらの中間体から、特に式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、および（ＩＩｅ）で表される化合物から、古典的カップリング反応により製造することができ、その後所望により、シクロプロパン部分の遊離のカルボン酸およびアミノ基を得るために古典的加水分解反応を行ってもよい。カップリング反応は、ウィティッヒ反応または既に示したホーナー・ワズワース・エモンズ反応、光延反応、アルブゾフ反応等であり得る。
さらにＲ３＝ＨであるかＸ＝ＮＨ２である場合、これらの化合物は、その遊離のカルボン酸またはアミン基からのペプチドカップリングにより、ペプチド合成に使用することができ、保護されているカルボン酸またはアミン基は、求めるペプチド合成のための新規なペプチドカップリングに関与させるためにさらに脱保護される。
第１の態様によれば、Ｚ１は、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯ２Ｈ、およびＳＯ３Ｈから選択される基で置換されており且つハロゲン原子、ＯＲａ、ＳＲｂ、およびＮＲｃＲｄ（Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは上記で定義した通りである）から選択される１または複数の基で置換されていてもよい、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−等の上記で定義したラジカルＲ、特に（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（この場合には（Ｃ１−Ｃ６）アルカンジイル基ともいう）を表す。したがって、この種類の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造における進んだ合成中間体に相当する。
さらに、Ｘは、好ましくは、Ｎ（ＧＰ２）（ＧＰ３）基、特にＮＢｏｃ２基を表し、Ｒ３は、好ましくは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基等のＧＰ１基である。
第２の態様によれば、化合物は、Ｒ３＝ＨであるかＸ＝ＮＨ２である式（ＩＩ）の化合物である。前述の通り、この種類の化合物は、新規な合成アミノ酸として、ペプチド合成に有用である。この場合、Ｚ１は、好ましくは、上記で定義した通りのラジカルＲである。
第３の態様によれば、Ｚ１は、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、または上記で定義したＣ（Ｏ）Ｚ−Ａｌｋ５基を表す。したがって、この種類の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造における初期合成中間体に相当する。
この場合、Ｘは、好ましくは、Ｎ（ＧＰ２）（ＧＰ３）基、特にＮＢｏｃ２基を表し、Ｒ３は、好ましくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基等のＧＰ１基である。
式（ＩＩ）の化合物は特に以下から選択され得る。
Figure 2012533604
Figure 2012533604
Figure 2012533604
本発明の第８の目的は、上記で定義した式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、Ｚ１が、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ａｌｋ５、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２Ｈａｌ基を表し、Ｒ３が水素原子を表し、Ｘが上記で定義したＮ（ＧＰ２）（ＧＰ３）基を表し（Ａｌｋ５は上記で定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）、以下の連続工程を含む、方法：
（ａ２）上記で定義した式（ＶＩ）の化合物と、
上記で定義した式（ＶＩＩ）の化合物とを、
ＺｎＹ１Ｙ２（式中、Ｙ１およびＹ２は上記で定義した通りである）の存在下で反応させて、上記で定義した式（ＩＩｂ）の化合物を得る工程；
（ｂ２）所望により、上記工程（ａ２）で得られた式（ＩＩｂ）の化合物のＣ（Ｏ）Ｚ−Ａｌｋ５基を加水分解して、上記で定義した式（ＩＩｃ）の化合物を得る工程；
（ｃ２）所望により、上記工程（ｂ２）で得られた式（ＩＩｃ）の化合物の遊離カルボン酸官能基をアルデヒドまたはアルコールに還元して、上記で定義した式（ＩＩａ）の化合物または以下の式（ＩＩｄ）の化合物を得る工程：
Figure 2012533604
 （式中、ＧＰ１、ＧＰ２および、ＧＰ３は上記で定義した通りである）；
（ｄ２）所望により、上記工程（ｃ２）で得られた式（ＩＩｄ）の化合物のアルコール部分をハロゲン化して、以下の式（ＩＩｅ）の化合物を得る工程
Figure 2012533604
 （式中、Ｈａｌ、ＧＰ１、ＧＰ２、およびＧＰ３は上記で定義した通りである）；および
（ｅ２）反応混合物から式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物を分離する工程。
工程ａ２およびｂ２：
工程（ａ２）および（ｂ２）は、それぞれ工程（ａ１）および（ｂ１）と同一である。したがって、工程（ａ１）および（ｂ１）について前述した内容がそれぞれ工程（ａ２）および（ｂ２）にも適用される。
工程ｃ２：
アルコールまたはアルデヒドへのカルボン酸の還元は、古典的還元方法により行うことができ、特に、アルデヒドを得るためのジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いた処理またはアルコールを得るためのＢＨ３を用いた処理により行うことができる。
そのような反応に用いる２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）のような古典的酸化剤を用いてアルコールを酸化することでアルデヒド誘導体を得ることもできる。
工程ｄ２：
この工程は、周知のハロゲン化剤を用いてアルコール誘導体を直接ハロゲン化することにより行うことができ、あるいは、好ましくは、式（ＩＩｄ）の化合物のアルコール部分を脱離基（例えばメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ）に変換し、さらにアルカリ金属ハロゲン化物（例えばＬｉＢｒまたはＮａＩ）等のハロゲン化誘導体を用いた求核置換を行うことにより行うことができる。
工程ｅ２：
この工程は、抽出、蒸発、または沈殿および濾過等の当業者に周知の方法により行うことができる。
必要であれば、得られた化合物を古典的方法、例えば、化合物が結晶性であれば結晶化により、あるいは蒸留、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりさらに精製してもよい。
保護および脱保護する補足的工程が必要になることもあり、必要な場合には当業者はそのような方法を同定することができる。
１．本発明の化合物の化学合成
１．１．全般に関する情報
・有機金属を含む実験はアルゴン雰囲気下で行った。湿気の影響を受けやすい（ｍｏｉｓｔｕｒｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）反応物質は全てアルゴン雰囲気下で扱った。
・低温実験は、ドライアイスで凍結したアセトン浴を用いてフラスコを冷却することにより行った。フラスコにはセプタムキャップを取り付けた。
・特に断りのない限り、全ての化合物はラセミ混合物として製造した。
１．２．式（ＩＩ）の化合物の合成
●Ｂｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＭｅ（１）
Figure 2012533604
 文献：J. Chem.Soc. Perkin Trans I 1999, 3697
０℃に冷却されたセリンメチルエステル塩酸塩（４．４ｇ、２８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（７．７３ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加し、次いで、予めジクロロメタン（２０ｍＬ）に可溶化させたＢｏｃ２Ｏ（６．８６ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この混合物を室温に温めて一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、油状粗生成物を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に取り、１Ｎ ＫＨＳＯ４（２×２０ｍｌ）、１Ｎ ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、所望の生成物６．０ｇ（収率９８％、黄色油状物）を得た。これはさらに精製することなく使用した。
得られた１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＩＲ（フィルム）：３３９０、２９７８、１７４４、１６９７、１５１４、１３６８、１１６５ｃｍ−１
●Ｂｏｃ−ΔＡｌａ（Ｎ−Ｂｏｃ）−ＯＭｅ（２）
Figure 2012533604
 文献：J. Chem.Soc. Perkin Trans I 1999, 3697
０℃に冷却したＢｏｃ−Ｓｅｒ−ＯＭｅ １（３６．６ｇ、１６７ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１６０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（４．０８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（８２．７ｇ、３６７ｍｍｏｌ、２当量）を何回かに分けて（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）添加した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、出発物質が完全に消費されるまで（ＴＬＣモニタリング）６０℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた油状粗精製物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に取り、１Ｎ ＫＨＳＯ４（２×１００ｍＬ）、１Ｎ ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた油状物を約−２０℃で一晩保存し、４８．８ｇの所望の生成物（収率９７％、白色固体）を白色固体として得た。これはさらに精製せずに用いた。
注：大規模の合成では、大量の二酸化炭素が形成されるため、最初の何回分かのＢｏｃ２Ｏは非常にゆっくりとＤＭＡＰに添加する必要がある。
得られた１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＩＲ（フィルム）：１７９５、１７５５、１７３２ｃｍ−１
・元素分析
計算値：Ｃ ５５．８０％；Ｈ ７．６９％；Ｎ ４．６５％
実測値：Ｃ ５５．８７％；Ｈ ７．４７％；Ｎ ４．６８％
●メチル１−（Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒブチルオキシカルボニル）アミノ−２−フルオロ−２−メトキシカルボニルシクロプロピルカルボキシラート（ＩＩ−１）
Figure 2012533604
窒素下、Ｂｏｃ−ΔＡｌａ（Ｎ−Ｂｏｃ）−ＯＭｅ ２（２０．５ｇ、６８．２ｍｍｏｌ、１当量）およびジブロモフルオロ酢酸エチル（１９．６ｍＬ、１３６．４ｍｍｏｌ、２当量）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を５０℃に加熱した。シリンジポンプを用いて、１Ｎのジエチル亜鉛を含むヘキサン（１３７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ、２当量）を２時間かけて滴下し、得られた混合物をこの温度で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、水（１５０ｍＬ）とジエチルエーテル（１５０ｍＬ）の撹拌混合物に注いだ。この異種混合物を、セライトパッドで濾過し、有機層を分離し、ジエチルエーテルで水層を抽出した。有機層を集め、１００ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して３３ｇの粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル、１％トリエチルアミンを含むシクロヘキサン）により精製し、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物（６７：３３）として１７．４ｇ（６３％、黄色油状物）の純粋な所望の生成物を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルはシスおよびトランスジアステレオ異性体の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；４２８．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋（４５）、８３３．２０［２Ｍ＋Ｎａ］＋（１００）
・ＩＲ（フィルム）：３４４５、１７９９、１７４８、１３７１、１２７８、１２５５、１１５９、１１２２、１１０１、１０２７、８５５、７８５ｃｍ−１
・元素分析
計算値：Ｃ ５３．３３％；Ｈ ６．９６％；Ｎ ３．４５％
実測値：Ｃ ５２．９５％；Ｈ ６．６４％；Ｎ ３．７１％
●メチル１−（Ｎ−ｔｅｒブチルオキシカルボニル）アミノ−２−エチルオキシカルボニルシクロプロピル−カルボキシラート（ＩＩ−２）
Figure 2012533604
 文献：J. Org. Chem. 1988, 53, 3843
ＩＩ−１（８２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン下で乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に可溶化した。トリフルオロ酢酸（２２６μＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を室温で２２時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して、シスおよびトランスジアステレオ異性体の混合物（６７：３３）として６１０ｍｇ（９８％、黄色油状物）の純粋な所望の生成物を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルはシスおよびトランスジアステレオ異性体の構造と一致する。
・ＭＳ（ＣＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；２０６（２０）、２５０（１００）、３０６［Ｍ＋Ｈ＋］（３８）
・ＩＲ（フィルム）：３３６６、７４６、１５０４、１４４０、１３７１、１２８２、１２５３、１２１８、１１６３、１０９５、９１５、８６０、７７８、７３４
●メヒル１−アミノ−２−エチルオキシカルボニルシクロプロピル−カルボキシラート（ＩＩ−３）
Figure 2012533604
 文献：J. Org. Chem. 1988, 53, 3843
生成物ＩＩ−２から
０℃に冷却した、ＩＩ−２（６００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）を含むメタノール（１３ｍＬ）の溶液に、５〜６ＭのＨＣｌのイソプロパノール溶液（３．６ｍＬ、約１０当量）を添加した。混合物をこの温度で５時間撹拌した。溶媒の除去により油状の粗生成物を得、これをＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中に取った。得られた沈殿固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄し、シスおよびトランス異性体の混合物（７６：２４）として３３１ｍｇ（７０％）の所望の生成物を得た。
生成物ＩＩ−１から
ＩＩ−１（１４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）を、０℃に冷却したＨＣｌ飽和ＥｔＯＡｃ溶液（５ｍＬ）に可溶化した。混合物をこの温度で２時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた油状粗生成物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中に取った。得られた沈殿固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄して、シスおよびトランス異性体の混合物（８２：１８）として４９ｍｇ（５７％、白色固体）の所望の生成物を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルはシスおよびトランスジアステレオ異性体の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；１８５．９３（３５）、２０５．９３［Ｍ＋Ｈ］＋（１００）
・ＩＲ（ＫＢｒ）：３１３８、３００８、２６７４、１７６６、１５４４、１４０７、１２７９、１１９６、１１７２、１０２３、９６８、７４７ｃｍ−１
・元素分析
計算値：Ｃ ３９．７６％；Ｈ ５．４２％；Ｎ ５．８０％
実測値：Ｃ ３９．６４％；Ｈ ５．７６％；Ｎ ５．７６％
●シス型の２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−フルオロ−２−メトキシカルボニルシクロプロピルメタン酸（ｃｉｓ−ＩＩ−４）
Figure 2012533604
 文献：Bioorg. Med. Chem. 2006, 4193
ＩＩ−Ｉ（１９．８３ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ：水（１０：１）の溶液（３００ｍＬ）に可溶化し、０℃に冷却した。水酸化リチウムのモル溶液（７３ｍＬ、７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下し、混合物をこの温度で２時間撹拌した。次いで、１ＮのＨＣｌ溶液を添加することで溶液をｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。溶媒を除去し、油状混合物をＥｔ２Ｏ中に取った。ナトリウム塩の形態の所望の酸ｃｉｓ−ＩＩ−４を０．５ＮのＮａ２ＣＯ３を用いて抽出し（３×１００ｍＬ）、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、７．０５ｇ（３６％）のトランス−ＩＩ−１を得た。水層を、４ＮのＨＣｌを添加して０℃で再度ｐＨ＝２に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出し（４×１００）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１１．４３ｇ（６２％、黄色油状物）のｃｉｓ−ＩＩ−４を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ）、ポジティブモード：ｍ／ｚ ４００．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋；ネガティブモード：ｍ／ｚ ３７６．７３［Ｍ−Ｈ］＋
・ＩＲ（フィルム）：３５００、２９８１、２９２７、１７４８、１３７１、１２８３、１１５６、１１１２、８５２、７７２ｃｍ−１
・元素分析
計算値：Ｃ ５０．９２％；Ｈ ６．４１％；Ｎ ３．７１％
実測値：Ｃ ５１．１３％；Ｈ ６．６５％；Ｎ ３．７６％
さらに、２つの光学異性体（ｃｉｓ−ＩＩ−４ａおよびｃｉｓ−ＩＩ−４ｂ）の一方だけが濃縮された（すなわち、ほとんど純粋な形態の）ｃｉｓ−ＩＩ−４バッチを非常に高い再現性で得るために、以下に記載する標準的な手法に従い、ラセミ体ｃｉｓ−ＩＩ−４のキラル分割を行った。
そこで、最初の結晶化は以下の量に基づく：
−１．００ｇの結晶化ラセミ体ｃｉｓ−ＩＩ−４（２．６５ｍｍｏｌ）
−０．４３８ｇのエナンチオピュアな（−）−エフェドリン（２．６５ｍｍｏｌ）
−この結晶化が（−）−エフェドリン半水和物を用いて行われる場合、最初に導入する質量は０．４６２ｇである。最小限の酢酸エチルに溶解させた後、真空下で溶媒を除去（Ｔ＝５０℃、Ｐ＃６〜８ｍｂａｒ）することにより、水を取り除いて乾燥固体を得ることができる。
（−）−エフェドリン塩が形成されると１．４３８ｇの固体になるはずである。一方の結晶化した塩だけが形成されるように、導入される酢酸エチルの量は全混合物の９６．２重量％でなければならない。
Figure 2012533604
反応物質を室温で一緒に混合する。数分間激しく撹拌（マグネチックスターラーを使用）した後、最初の固体粒子が見られる。混合物をこれらの条件下で少なくとも２４時間撹拌し、焼結ガラス漏斗を用いて結晶を濾過する。次いで、換気された４０℃のオーブン中にて数時間、固体を濾紙上で乾燥させる。この結晶化の収率は、最初のｃｉｓ−ＩＩ−４バッチの純度に大きく依存する。この特定の例では、収率は１１．１％であり、これは得られた塩１６０ｍｇに相当し、鏡像体過剰率は１００％に近い。酸加水分解（後述）後に純粋なエナンチオマー（α）−ｃｉｓ−ＩＩ−４が得られる。
結晶化されない化合物のロスを避けるために、焼結漏斗を酢酸エチルで洗浄する。液相を、風袋の重さを量った（ｔａｒｅｄ）丸底フラスコ中で母液と混ぜ、真空中で溶媒を除去する。化合物のロスがなければ、回収される固体の総質量は１．２７８ｇに近くなければならない。次いで、ｃｉｓ−ＩＩ−４放出手順を実施し、粘性固体を得る。各エナンチオマーの割合を評価するために、この相の鏡像体過剰率をクロマトグラフィー（ＨＰＬＣまたはＧＣ）で測定してもよい。一般的に液相から回収された生成物で測定されるｅｅは１５〜２０％に含まれ、この特定の例では、１５％ｅｅである（すなわち、回収された混合物は４２．５重量％の（α）−ｃｉｓ−ＩＩ−４および５７．５重量％の（β）−ｃｉｓ−ＩＩ−４から構成される）。
この固体に、無水（＋）−エフェドリンを添加する：
−０．８８９ｇの、鏡像体過剰率が１５〜２０％のｃｉｓ−ＩＩ−４、
−０．３８９ｇの（＋）−エフェドリン、
−（＋）−エフェドリン半水和物の場合、導入する質量は０．４１０ｇであり、上記と同じ手順を用いる。
（＋）−エフェドリン塩が形成されると１．２７８ｇの固体が得られるはずである。一方の結晶化した塩だけが形成されるように、導入される酢酸エチルの量は全混合物の９５．５６重量％でなければならない。
Figure 2012533604
前述の手順を用いて、酢酸エチル中で化合物を２４時間結晶化し、焼結ガラス漏斗を用いて濾過する。得られる塩は、（β）−ｃｉｓ−ＩＩ−４が濃縮されており、鏡像体過剰率は１００％に近い。
上記と同様に母液を処理すると、１５％ｅｅのｃｉｓ−ＩＩ−４の両エナンチオマー混合物が得られる。したがって、混合物が完全に分離されるまで、同じ重量パーセントの割合を次の結晶化にも適用することができ、これは一般的ではない。
ｃｉｓ−ＩＩ−４エフェドリン塩の酸加水分解を介したｃｉｓ−ＩＩ−４の放出手順は以下の通りである：
ｃｉｓ−ＩＩ−４は固体結晶化塩または液相（母液）のいずれかから放出させることができる。後者の場合、固体を得るまで、真空下での溶媒の除去が必要である。どちらの場合も、以下の表に記載の割合を用いて、０．１Ｍの塩酸溶液を添加した後に遊離の酸が放出される。
Figure 2012533604
 （ａ）エフェドリン塩の分子量：５４０．６０ｇ・ｍｏｌ−１
遊離酸形態のｃｉｓ−ＩＩ−４を放出させるために、１．２×１８．４ｍｌの０．１Ｍ ＨＣｌ（すなわち２２．０８ｍＬ）を、マグネチックスターラ−で激しく撹拌しながらｃｉｓ−ＩＩ−４エフェドリン塩に添加する。非常に粘性の高い固体が沈殿し、これにジエチルエーテル（１８．４ｍＬ）を添加して溶解および抽出する。相を分離し、さらに３×１８．４ｍｌのＥｔ２Ｏを用いて水相を抽出する。有機層を合わせ、撹拌しながら３０分間ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濾過および蒸発を行い、ｃｉｓ−ＩＩ−４を得る。
●トランス型の２−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−フルオロ−２−メトキシカルボニルシクロプロピルメタン酸（ｔｒａｎｓ−ＩＩ−４）
Figure 2012533604
 文献：Bioorg. Med. Chem. 2006, 4193
ジエステルｔｒａｎｓ−ＩＩ−１（１．６４ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ：水（５：２）溶液（７０ｍＬ）に可溶化し、０℃に冷却した。水酸化リチウムのモル溶液（４．４５ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下し、混合物を室温に温め、２０時間撹拌した。次いで、１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して溶液をｐＨ３に酸性化し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１．３１ｇ（８６％、黄色油状物）のｔｒａｎｓ−ＩＩ−４を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ、ネガティブモード）：ｍ／ｚ ３７６．３６［Ｍ−Ｈ］−
・ＩＲ（フィルム）：３４３８、２９８１、１７４７、１３７１、１２８９、１１５８、１１０８、８５５、７７２ｃｍ−１
２つの光学異性体（ｔｒａｎｓ−ＩＩ−４ａおよびｔｒａｎｓ−ＩＩ−４ｂ）の一方だけが濃縮された（すなわち、ほとんど純粋な形態の）ｔｒａｎｓ−ＩＩ−４バッチを非常に高い再現性で得るために、上記のｃｉｓ−ＩＩ−４の場合と同様に、ラセミ体ｔｒａｎｓ−ＩＩ−４のキラル分割を行った。
●シス型のメチル１−（Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒブチルオキシカルボニル）−２−（Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノカルボニル）−２−フルオロシクロプロピルカルボキシラート（ｃｉｓ−ＩＩ−５）
Figure 2012533604
ｃｉｓ−ＩＩ−４（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．６当量）の乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（７２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、トリエチルアミン（１９２μＬ、１．３８ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。出発物質の消費は１９Ｆ ＮＭＲにより調節した。溶媒を真空下で除去し、粗混合物をアセトン中に取り、濾過および濃縮した。油状の残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎの炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で続けて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、９０ｍｇ（６２％、黄色油状物）の所望の生成物ｃｉｓ−ＩＩ−５を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；２６４．９３（７）、３４３．００（１２）、４４３．０７［Ｍ＋Ｎａ］＋（１００）
・ＩＲ（フィルム）：３４４５、１７９９、１７４８、１３７１、１２７８、１２５５、１２２３、１１５９、１１０１、１０２７、８５５、７８５ｃｍ−１
●トランス型のメチル１−（Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒブチルオキシカルボニル）−２−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノカルボニル）−２−フルオロシクロプロピルカルボキシラート（ｔｒａｎｓ−ＩＩ−５）
Figure 2012533604
化合物ｔｒａｎｓ−ＩＩ−４（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、アラニンメチルエステル塩酸塩（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＢＴ（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびＮ−メチルモルホリン（４８μＬ、０．４４ｍｍｏｌ、３．０５当量）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に可溶化した。ＥＤＣＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、混合物を室温で３６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を用いて反応を停止させ、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。油状の粗生成物をシリカゲル（１０％ＥｔＯＡｃを含むシクロヘキサン）上で精製し、ジアステレオ異性体の混合物（１：１）として５１ｍｇ（７７％、白色固体）のｔｒａｎｓ−１４０を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；４４３．０７［Ｍ＋Ｎａ＋］（３９）、４２０．４０［Ｍ＋Ｈ＋］（２０）、３２０．８７（３８）、２６４．９３（１００）、２００．９３（２６）
・ＩＲ（フィルム）：３４００、２９２４、１７４５、１６６７、１４３４、１３６８、１２７８、１１６７、１１２２、１０２８、８６３、７７１ｃｍ−１
・元素分析
計算値：Ｃ ５１．４２％；Ｈ ６．９５％；Ｎ ６．６６％
実測値：Ｃ ５１．６９％；Ｈ ６．９８％；Ｎ ６．４９％
●シス型のメチル１−（Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒブチルオキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フルオロシクロプロピルカルボキシラート（ｃｉｓ−ＩＩ−６）
Figure 2012533604
カルボン酸ｃｉｓ−ＩＩ−４（１６．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、１当量）を０℃、アルゴン下で無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解した。ＢＨ３・ＴＨＦの１Ｍ溶液（１３０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、３当量）を３０分間かけて滴下した。反応液を室温まで温め、一晩撹拌した。完了後（ＴＬＣおよび１９Ｆ ＮＭＲによりモニタリング）、水（１５０ｍＬ）を滴下することで反応停止させ、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）、酢酸ジエチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の除去およびカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル、１％トリエチルアミンを含むシクロヘキサン）による精製により、１５．０７ｇ（９７％、黄色油状物）の純粋な所望のアルコールｃｉｓ−ＩＩ−６が得られた。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；２０７．８７（８３）、２８６．００（２２）、３８５．９３［Ｍ＋Ｎａ］＋（９２）、７４８．９３［２Ｍ＋Ｎａ］＋
・ＩＲ（フィルム）：３４３６、２９２４、２８５４、１７３６、１４５６、１３７０、１２８１、１１５７、１１２１、１０４２、７６２ｃｍ−１
●トランス型のｔｒａｎｓ−メチル１−（Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒブチルオキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フルオロシクロプロピルカルボキシラート（ｔｒａｎｓ−ＩＩ−６）
Figure 2012533604
カルボン酸ｔｒａｎｓ−ＩＩ−４（３．４０ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン下で無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に可溶化した。ＢＨ３・ＴＨＦ複合体（６３ｍＬ、６３ｍｍｏｌ、７当量）の１Ｍ溶液を２０分間かけて滴下した。反応液を室温に温めて一晩撹拌した。完了後（ＴＬＣおよび１９Ｆ ＮＭＲによりモニタリング）、２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で反応を停止させた。水を添加し（５０ｍＬ）、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を合わせ、ＮＨ４Ｃｌ、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた油状粗油を、カラムクロマトグラフィー（９％酢酸エチル、１％トリエチルアミンを含むシクロヘキサン）により精製し、３．１６ｇ（９７％、無色油状物）の純粋な所望のアルコールを得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；３６３．８０［Ｍ＋Ｈ］＋（３４）、３８１．００［Ｍ＋Ｈ３０］＋（４８）、３８６．０７［Ｍ＋Ｎａ］＋（３６）、７４３．６０［２Ｍ＋Ｈ３Ｏ］＋（１００）、７４８．９３［２Ｍ＋Ｎａ］＋
・ＩＲ（フィルム）：３４１８、２９３０、２３５９、１７４６、１４３５、１３７０、１２４８、１１５７、１１２３、１０４６、８４９、７７１ｃｍ−１
●シス型のメチル１−（Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒブチルオキシカルボニル）−２−（オキソメチル）−２−フルオロシクロプロピルカルボキシラート（ｃｉｓ−ＩＩ−７）
Figure 2012533604
還元的手順
冷却した（−７８℃）ｃｉｓ−ＩＩ−５（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、１Ｎ ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）のジクロロメタン（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ、１．５当量）溶液を−７８℃で滴下した。得られた混合物を同じ温度で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。室温まで温めた後、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、有機層をジエチルエーテルで抽出し（３×５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）水溶液（２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で続けて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去し、油状粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチルを含むシクロヘキサン）により精製し、６０ｍｇ（４７％、黄色油状物）の純粋な所望のアルデヒドを得た。
酸化的手順
ｃｉｓ−ＩＩ−６（１当量）を含む非留出物ＥｔＯＡｃ（０．５Ｍ）の溶液に、ＩＢＸ（３当量）を添加した。得られた懸濁液を環流しながら撹拌下で加熱した。反応の終りをＴＬＣでモニタリングした。溶媒を除去し、得られた白色の異成分からなる（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ）油状物をジエチルエーテル中に取り、濾過した。ろ液を減圧下で濃縮し、量的に所望のアルデヒドを得た。これは、さらに精製することなく用いてもよく、カラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチルを含むシクロヘキサン）により精製してもよい。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；１６２．１３（１０）、３１６．３３（６）、３８４．２７（１１）、４１６．２７［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｎａ］＋（１００）、６０９．８０（１５）、７４５．３３［２Ｍ＋Ｎａ］＋
・ＩＲ（フィルム）：３４２６、１７９９、１７３６、１４５８、１３６９、１２７６、１２５４、１１５６、１１２１、８２９、７８４ｃｍ−１
・元素分析
計算値：Ｃ ５３．１８％；Ｈ ６．６９％；Ｎ ３．８８％
実測値：Ｃ ５３．３４％；Ｈ ６．７８％；Ｎ ３．７７％
●トランス型のｔｒａｎｓ−メチル１−（Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒブチルオキシカルボニル）−２−カルボニル−２−フルオロシクロプロピルカルボキシラート（ｔｒａｎｓ−ＩＩ−７）
Figure 2012533604
上記ｃｉｓ−ＩＩ−７の調製と同じ手順をｔｒａｎｓ−ＩＩ−５またはｔｒａｎｓ−ＩＩ−６に用いて、化合物ｔｒａｎｓ−ＩＩ−７を黄色油状物として得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＩＲ（フィルム）：３３９３、２９８０、１７３７、１４３９、１３７０、１２５３、１１５９、１１２３、８５０、７７３ｃｍ−１
・元素分析
計算値：Ｃ ５３．１８％；Ｈ ６．６９％；Ｎ ３．８８％
実測値：Ｃ ５３．４７％；Ｈ ６．７６％；Ｎ ４．０６％
●シス型のメチル１−（Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒブチルオキシカルボニル）アミノ−２−ビニル−２−フルオロシクロプロピルカルボキシラート（ｃｉｓ−ＩＩ−８）
Figure 2012533604
アルゴン下、０℃に冷却されたメチルホスホニウムブロミド（２２２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ｎＢｕＬｉ（０．２７ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。１５分間撹拌した後、混合物を−７８℃に冷却した。別の反応器中で、アルデヒドｃｉｓ−ＩＩ−７（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＴＨＦに可溶化し、４Åのモレキュラーシーブと共に撹拌した。アルデヒド溶液を−７８℃に冷却し、イリドを含む反応器に、カニューレを用いて液滴により移した。得られた混合物をゆっくりと−６０℃に温め（４ｈ）、ＴＨＦ／水（９：１）溶液（１０ｍＬ）を添加することで反応を停止させ、室温に温めた。得られた異成分からなる混合物にジエチルエーテルを用いて抽出を行い（３×１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、１８０ｍｇの粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル、１％トリエチルアミンを含むシクロヘキサン）により精製することで、４２ｍｇ（１９％、無色油状物）の純粋な所望の生成物を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；７４１．０７［２Ｍ＋Ｎａ］＋（１００）、７３５．８７［２Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋（５２）、３５９．４７［Ｍ＋Ｈ］＋（１０）
・ＩＲ（フィルム）：３４３６、２９２６、１７９９、１７３６、１３６９、１２８２、１１５７、１１２１、１１００、７７２ｃｍ−１
・元素分析
計算値：Ｃ ５６．８１％；Ｈ ７．２９％；Ｎ ３．９０％
実測値：Ｃ ５６．９０％；Ｈ ７．３０％；Ｎ ３．７３％
●シス型のメチル１−アミノ−２−ビニル−２−フルオロシクロプロピルカルボキシラート（ｃｉｓ−ＩＩ−９）
Figure 2012533604
０℃のｃｉｓ−ＩＩ−８（２５２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和させた。出発物質の消費をＴＬＣでモニタリングした。溶媒を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、８８ｍｇの所望の生成物（６５％、無色の固体）を得た。これはさらに精製することなく用いた。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
●シス型のメチル１−（Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒブチルオキシカルボニル）アミノ−２−（２’−エトキシカルボニル）ビニル−２−フルオロシクロプロピルカルボキシラート（ｃｉｓ−ＩＩ−１０）
Figure 2012533604
アルデヒドｃｉｓ−ＩＩ−７（３８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）、臭化リチウム（１８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、２当量）、およびホスホノ酢酸トリエチル（０．４２５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、臭化リチウムが完全に溶解するまで室温で撹拌した。トリエチルアミン（０．２９３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、２当量）を滴下し、混合物を一晩撹拌した。次いで、セライトパッドで濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル、１％トリエチルアミンを含むシクロヘキサン）により精製し、４１４ｍｇ（９１％、無色油状物）の純粋な所望の生成物を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；８８５．０７［２Ｍ＋Ｎａ］＋（１００）、８７９．９３［２Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋（５４）、４５４．０７［Ｍ＋Ｎａ］＋（２０）、４３２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋（１６）
・ＩＲ（フィルム）：３４４０、２９８１、２９３３、１８００、１７３２、１３６９、１２７８、１１５７、１１２０、１０９９、８５３、７６６ｃｍ−１
●トランス型のｔｒａｎｓ−メチル１−（Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒブチルオキシカルボニル）−２−（２’−エトキシカルボニル）ビニル−２−フルオロシクロプロピルカルボキシラート（ｔｒａｎｓ−ＩＩ−１０）
Figure 2012533604
アルデヒドｔｒａｎｓ−ＩＩ−７（６３９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）、臭化リチウム（３０８ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、２当量）、およびホスホノ酢酸トリエチル（０．７０５ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を臭化リチウムが完全に可溶化するまで室温で撹拌した。トリエチルアミン（０．４９５ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を３日間撹拌した。次いで、セライトパッドで濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル、１％トリエチルアミンを含むシクロヘキサン）により精製して、２１１ｍｇ（９１％、無色油状物）の純粋な所望の生成物を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；４７０．０３［Ｍ＋Ｋ］＋（３９）、４５４．０６［Ｍ＋Ｎａ］＋（１００）
・ＩＲ（フィルム）：３４３７、２９８０、２９３０、１７４７、１７２２、１３７０、１２７９、１１６４、１１２３、１０３３、８５４、７８６ｃｍ−１
・元素分析
計算値：Ｃ ５５．６８％；Ｈ ７．０１％；Ｎ ３．２５％
実測値：Ｃ ５５．７３％；Ｈ ６．７５％；Ｎ ３．３３％
●シス型のメチル１−（Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒブチルオキシカルボニル）アミノ−２−（２’−ヒドロキシカルボニル）ビニル−２−フルオロシクロプロピルカルボキシラート（ｃｉｓ−ＩＩ−１１）
Figure 2012533604
ｃｉｓ−ＩＩ−１０（４１４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：４）溶液に１．２Ｎ 水酸化リチウム水溶液（１６ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、出発物質が消費されるまで（ＮＭＲモニタリング）室温で撹拌した。０℃で混合物に４Ｎの塩酸溶液をｐＨ＝２になるまで滴下することにより反応を停止させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、純粋な所望の生成物を大量に（無色油状物）得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；８０１．００［２Ｍ＋Ｎａ］＋（４８）、７９５．８７［２Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋（１００）
・ＩＲ（ＫＢｒ）：３２１６、３１１２、２９８２、１７９１、１７３０、１７０８、１６９３、１３６５、１３０４、１２６４、１１６１、１１１３、９９１、９３６、８５４、８２６、７８３、６７６ｃｍ−１
・元素分析
計算値：Ｃ ５２．４４％；Ｈ ６．２１％；Ｎ ３．６０％
実測値：Ｃ ５２．４１％；Ｈ ６．３２％；Ｎ ３．５８％
●シス型のメチル１−（Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒブチルオキシカルボニル）アミノ−２−（２’−エトキシカルボニル）エチル−２−フルオロシクロプロピルカルボキシラート（ｃｉｓ−ＩＩ−１２）
Figure 2012533604
ｃｉｓ−ＩＩ−１０（１．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および触媒量のパラジウム炭素のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液を水素で飽和させた。この懸濁液を出発物質が消費されるまで室温で撹拌し、濾過した。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル、１％トリエチルアミンを含むシクロヘキサン）により精製して、１．６２ｇ（８６％、無色油状物）の純粋な所望の生成物を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；８８９．０７［２Ｍ＋Ｎａ］＋（８３）、４５６．００［Ｍ＋Ｎａ］＋（１００）
・ＩＲ（フィルム）：３４３７、２９８１、１７３６、１３６８、１２７８、１２５４、１１５８、１１１９、１０２８、８５５、７８５ｃｍ−１
・元素分析
計算値：Ｃ ５５．４２％；Ｈ ７．４４％；Ｎ ３．２３％
実測値：Ｃ ５５．６９％；Ｈ ７．７２％；Ｎ ３．１４％
●トランス型のメチル１−（Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒブチルオキシカルボニル）アミノ−２−（２’−エトキシカルボニル）エチル−２−フルオロシクロプロピルカルボキシラート（ｔｒａｎｓ−ＩＩ−１２）
Figure 2012533604
上記ｃｉｓ−ＩＩ−１２の製造と同じ手順をｔｒａｎｓ−ＩＩ−１０に行い、化合物ｔｒａｎｓ−ＩＩ−１２を無色油状物として収率８７％で得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；４７１．９６［Ｍ＋Ｋ］＋（２９）、４５５．９９［Ｍ＋Ｎａ］＋（１００）、４５１．００［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋（４６）
・元素分析
計算値：Ｃ ５５．４２％；Ｈ ７．４４％；Ｎ ３．２３％
実測値：Ｃ ５５．５９％；Ｈ ７．６９％；Ｎ ３．５３％
●シス型の１−（Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒブチルオキシカルボニル）アミノ−２−（２’−ヒドロキシカルボニル）エチル−２−フルオロシクロプロピルカルボン酸（ｃｉｓ−ＩＩ−１３）
Figure 2012533604
ｃｉｓ−ＩＩ−１２（１．４８ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化リチウム（１．６３ｇ、６８ｍｍｏｌ、２０当量）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝２：１溶液（４０ｍＬ）を環流しながら一晩加熱した。有機溶媒を真空下で除去した。得られた水溶液をジエチルエーテルで洗浄し、ｐＨ＝１に酸性化した。次いで、水層をジエチルエーテルで５時間連続的に抽出した。溶媒を除去し、得られた黄色油状固体をＥｔ２Ｏ／ペンタンから再結晶化し、純粋な所望の生成物（白色固体）を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；３９０．９３［Ｍ＋Ｈ］＋（１００）
・ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０７、２９８７、２９３６、１７２８、１６５１、１４１５、１２８６、１２２３、１１６４、１０６０、９０３、８３４、７９７、６７８、６３０ｃｍ−１
・元素分析
計算値：Ｃ ５２．１７％；Ｈ ６．７０％；Ｎ ３．５８％
実測値：Ｃ ５１．８２％；Ｈ ６．７５％；Ｎ ３．３６％
●ｃｉｓ−ＩＩ−１４
Figure 2012533604
アルデヒドｃｉｓ−ＩＩ−７（２．４８ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、１当量）、臭化リチウム（１．２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、２当量）、およびテトラエチルメチレンジホスホナート（Aboujaoude, E.E. et al. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4435に従って調製）（３．４ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を臭化リチウムが完全に可溶化するまで室温で撹拌した。トリエチルアミン（１．９１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ、２当量）を滴下し、混合物を一晩撹拌した。次いで、セライトパッドで濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル、１％トリエチルアミンを含むシクロヘキサン）により精製して、２．６７ｇ（７９％、無色油状物）の純粋な所望の生成物を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、１９Ｆ ＮＭＲ、および３１Ｐ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；５１８．０７［Ｍ＋Ｎａ］＋（１９）、５１２．９３［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋（１００）、４９５．８０［Ｍ＋Ｈ］＋（１７）
・ＩＲ（フィルム）：３４２１、２９８３、２９３０、１７３２、１６４４、１２２９、１１６１、１０４５、９５９、８１４ｃｍ−１
・元素分析
計算値：Ｃ ５０．９１％；Ｈ ７．１２％；Ｎ ２．８３％
実測値：Ｃ ５１．３１％；Ｈ ６．８５％；Ｎ ３．１２％
●ｔｒａｎｓ−ＩＩ−１４
Figure 2012533604
上記と同じ手順をアルデヒドｔｒａｎｓ−ＩＩ−７に用いて、化合物ｔｒａｎｓ−ＩＩ−１４を無色油状物として収率５９％で得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、１９Ｆ ＮＭＲ、および３１Ｐ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；５３３．９０［Ｍ＋Ｋ］＋（１９）、５１８．００［Ｍ＋Ｎａ］＋（４０）、５１２．８１［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋（１００）
・ＩＲ（フィルム）：３４３９、２９８３、２９３２、１７９７、１７４６、１３７０、１２８０、１２５０、１１５８、１１２４、１０２７、９７０、８５４、７８７ｃｍ−１
●ｃｉｓ−ＩＩ−１５
Figure 2012533604
ｃｉｓ−ＩＩ−１４（２．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および触媒量のパラジウム炭素のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液を水素で飽和させた。この懸濁液を、出発物質が消費されるまで室温で撹拌し、パラジウム炭素を濾別した。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル、１％トリエチルアミンを含むシクロヘキサン）により精製し、１．１２ｇ（５１％、無色油状物）の純粋な所望の生成物を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、１９Ｆ ＮＭＲ、および３１Ｐ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；４９８．０４［Ｍ＋Ｈ＋（１００）
・ＩＲ（フィルム）：３４５２、２９８２、２９３５、１７９８、１７３５、１４３９、１３６８、１２７７、１２５３、１２１９、１１６２、１１２０、１０９７、１０５７、１０２８、９６５、８５３、８２２、７８７ｃｍ−１
●ｔｒａｎｓ−ＩＩ−１５
Figure 2012533604
上記ｃｉｓ−ＩＩ−１５の製造と同じ手順をｔｒａｎｓ−ＩＩ−１４に用いて、化合物Ｔｒａｎｓ−ＩＩ−１５を無色油状物として収率８３％で得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；５３６．０３［Ｍ＋Ｋ］＋（３０）、５２０．１３［Ｍ＋Ｎａ］＋（８６）、５１４．９４［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋（１００）
●ｃｉｓ−ＩＩ−１６
Figure 2012533604
アルゴン化、アルデヒドｃｉｓ−ＩＩ−７（１当量）およびトリエチルアミン（０．２５当量）の乾燥ＴＨＦ（０．６Ｍ）溶液にホスホン酸ジエチルを滴下した（１．１当量）。混合物を、出発物質が消費されるまで（ＴＬＣモニタリング）室温で撹拌した。溶媒を除去し、得られた油状生成物をジエチルエーテル／酢酸エチルの１：１混合物中に取り、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル、１％トリエチルアミンを含むシクロヘキサン）により精製し、単一のジアステレオ異性体として純粋な所望の生成物を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、１９Ｆ ＮＭＲ、および３１Ｐ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；５３８．００［Ｍ＋Ｋ］＋（３３）、５２１．８７［Ｍ＋Ｎａ］＋（４１）、５００．０７［Ｍ＋Ｈ］ ＋（１００）
・ＩＲ（フィルム）：３４３９、２９８２、２９３４、１７９４、１７３４、１４３９、１３６９、１２８０、１２５１、１１６２、１１２５、１１０３、１０５１、１０２５、９７２、７８５、７３３ｃｍ−１
・元素分析
計算値：Ｃ ４８．０９％；Ｈ ７．０６％；Ｎ ２．８０％
実測値：Ｃ ４７．８６％；Ｈ ７．１５％；Ｎ ２．７７％
●ｔｒａｎｓ−ＩＩ−１６
Figure 2012533604
上記ｃｉｓ−ＩＩ−１６の製造と同じ手順をｔｒａｎｓ−ＩＩ−７に用いて、化合物ｔｒａｎｓ−ＩＩ−１６を無色油状物として収率８３％で得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、１９Ｆ ＮＭＲ、および３１Ｐ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；５２２．０６［Ｍ＋Ｎａ］＋（７７）、５１６．８７［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋（４１）、４９９．７７［Ｍ＋Ｈ］＋（１００）
・ＩＲ（フィルム）：３３４２、２９８９、１７４８、１４５６、１３７０、１２５１、１１６１、１０９９、１０２６、７６２、６６８ｃｍ−１
・元素分析
計算値：Ｃ ４８．０９％；Ｈ ７．０６％；Ｎ ２．８０％
実測値：Ｃ ４８．１２％；Ｈ ７．１２％；Ｎ ２．８１％
●ｃｉｓ−ＩＩ−１７
Figure 2012533604
撹拌した０℃のアルコールｃｉｓ−ＩＩ−６（６４４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（０．２１ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ、２．０５当量）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．５０ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。得られた懸濁液を、完了まで（ＴＬＣモニタリング）、撹拌しながら室温に温めた。次いで、水（５ｍＬ）を添加することにより反応を停止させ、ブラインを添加した（５ｍＬ）。有機層をＥｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル、１％トリエチルアミンを含むシクロヘキサン）により精製し、７５２ｍｇ（９６％、無色油状物）の純粋な所望の生成物を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；９０４．９３［２Ｍ＋Ｎａ］＋（７４）、４７９．８７［Ｍ＋Ｋ］＋（３８）、４６３．９３［Ｍ＋Ｎａ］＋（８３）、４５８．８７［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋（１００）、３２９．７３（９６）、２８５．８０（５４）、２４１．９３（７２）
・ＩＲ：３４２２、２９８１、２９３４、１７９７、１７３４、１３６８、１２７９、１２５５、１１７６、１１２１、１１０２、９６５、８５１、８２４、７７１、５２８ｃｍ−１
・元素分析
計算値：Ｃ ４６．２５％；Ｈ ６．３９％；Ｎ ３．１７％
実測値：Ｃ ４６．１６％；Ｈ ６．２６％；Ｎ ３．２２％
●ｔｒａｎｓ−ＩＩ−１７
Figure 2012533604
上記と同じ手順をｔｒａｎｓ−ＩＩ−６に用いて、化合物ｔｒａｎｓ−ＩＩ−１７を収率４５％で得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、１９Ｆ ＮＭＲ、および３１Ｐ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ネガティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；（ＥＳＩ／ポジティブモード）：９０４．８８［２Ｍ＋Ｎａ］＋（６８）、４７９．６５［Ｍ＋Ｋ］＋（２２）、４６３．７８［Ｍ＋Ｎａ］＋（９３）
・元素分析
計算値：Ｃ ４６．２５％；Ｈ ６．３９％；Ｎ ３．１７％
実測値：Ｃ ４６．４９％；Ｈ ６．５４％；Ｎ ３．１８％
●メチル１−（Ｎ−ｔｅｒブチルオキシカルボニル）−２−ブロモメチル−２−フルオロシクロプロピルカルボキシラート（ＩＩ−１８）
Figure 2012533604
マイクロウェーブ反応器中で、メシル化アルコールＩＩ−１７（シスとトランスの混合物）（４５７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）および臭化リチウム（３５９ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、４当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、臭化リチウムが完全に可溶化するまで撹拌した。次いで、混合物にマイクロウェーブ（２２０ワット、２．０バール、１００℃）を３０分間照射した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチルを含むシクロヘキサン）により直接精製し、２１１ｍｇ（６５％、茶色油状物）の純粋な所望の生成物を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；３２６．００［Ｍ］＋（５３）、２７０．００（１００）
・ＩＲ（フィルム）：３３７０、２９２５、１７２６、１５０４、１４３８、１３６８、１３２７、１２５０、１１６６、１０７６、１０４９、７７３ｃｍ−１
●メチル１−（Ｎ−トリフルオロメチルカルボニル）−２−（メチルスルホニルオキシメチル）−２−フルオロシクロプロピルカルボキシラート（ＩＩ−１９）
Figure 2012533604
 文献：J. Org. Chem. 2007, 50, 3585
ＩＩ−１７（シスとトランスの混合物）（１当量）を含む塩酸飽和酢酸エチル溶液を２時間（ＴＬＣモニタリング）室温で撹拌した。溶媒を除去し、得られた固体をジクロロメタンに懸濁した。トリフルオロ無水酢酸（１当量）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタンを蒸発させ、残ったトリフルオロ酢酸をトルエンと共蒸発させた。得られた生成物は、さらに精製することなく用いた。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＩＲ（フィルム）：３４１９、２９２３、１７３２、１４４１、１３５７、１１７３、１０９４、１０４７、９６２、８１１ｃｍ−１
●メチル１−（Ｎ−トリフルオロメチルカルボニル）−２−ブロモメチル−２−フルオロシクロプロピルカルボキシラート（ＩＩ−２０）
Figure 2012533604
上記ＩＩ−１９の製造と同じ手順をＩＩ−１８に用いて、化合物ＩＩ−２０を無色油状物として収率８３％で得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
●ｃｉｓ−ＩＩ−２１
Figure 2012533604
メシル化アルコールｃｉｓ−ＩＩ−１７（４．３０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥アセトン（２００ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（１１．６ｇ、７７．９２ｍｍｏｌ、８当量）およびテトラｎ−ブチルヨウ化アンモニウム（１．８０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。得られた混合物を撹拌し、環流しながら完了まで（１９Ｆ ＮＭＲおよびＴＬＣによりモニタリング）加熱した。溶媒を除去し、得られた油状粗生成物を酢酸エチル中に取り、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１０％水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、５．１７ｇの粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル、１％トリエチルアミンを含むシクロヘキサン）により精製し、３．１８ｇ（６８％、橙色油状物）の純粋な所望の生成物を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；９６８．７３［２Ｍ＋Ｎａ］＋（１００）、４９６．０７［Ｍ＋Ｎａ］＋（２７）
・ＩＲ（フィルム）：３４１２、２９７９、１７９９、１７３１、１４３６、１３６８、１２７９、１２５４、１１５６、１１１６、８５３、７８５ｃｍ−１
・元素分析
計算値：Ｃ ４０．６０％；Ｈ ５．３２％；Ｎ ２．９６％
実測値：Ｃ ４０．６２％；Ｈ ５．３４％；Ｎ ２．８８％
●ｔｒａｎｓ−ＩＩ−２１
Figure 2012533604
上記と同様な手順（カラムクロマトグラフィーによる精製を除く）をｔｒａｎｓ−ＩＩ−１７に用いて、化合物ｔｒａｎｓ−ＩＩ−２１（粗収率４０％）を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、１９Ｆ ＮＭＲ、および３１Ｐ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ネガティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；（ＥＳＩ／ポジティブモード）：９６８．４５［２Ｍ＋Ｎａ］＋（９５）、４９６．３７［Ｍ＋Ｎａ］＋（５８）
・ＩＲ（フィルム）：３４１０、２９７９、１７７８、１７３４、１４５６、１３６８、１１１０、８５９ｃｍ−１
●ｃｉｓ−ＩＩ−２２
Figure 2012533604
アルゴン下、ｃｉｓ−ＩＩ−２１（２３８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）を含む蒸留された亜リン酸トリエチル（３ｍＬ）混合物を、密封したチューブ中で変換完了まで（１９ＮＭＲおよびＴＬＣによりモニタリング）１２０℃に加熱した。次いで、過剰な亜リン酸塩を加熱せずに真空下で除去し、得られた油状粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル、１％トリエチルアミンを含むシクロヘキサン）により精製し、９１ｍｇ（３７％、無色油状物）の純粋な所望の生成物を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、１９Ｆ ＮＭＲ、および３１Ｐ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；９８８．７３［２Ｍ＋Ｎａ］＋（１００）、９８３．８０［２Ｍ＋Ｈ３Ｏ］＋（７６）、５８５．１３［Ｍ＋ＴＥＡ＋Ｈ］＋（４８）、５０６．２７［Ｍ＋Ｎａ］＋（３２）、４８４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋（４６）
・ＩＲ（フィルム）：３４３８、２９８２、２９２４、１７２３、１４４４、１３６９、１２４７、１２１７、１０２４、９６４、７９５ｃｍ−１
・元素分析
計算値：Ｃ ４９．６９％；Ｈ ７．３０％；Ｎ ２．９０％
実測値：Ｃ ４９．８５％；Ｈ ７．３２％；Ｎ ２．６３％
●ｔｒａｎｓ−ＩＩ−２２
Figure 2012533604
上記と同様な手順をｔｒａｎｓ−ＩＩ−２１に用いて、化合物ｔｒａｎｓ−ＩＩ−２２を収率４０％で得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、１９Ｆ ＮＭＲ、および３１Ｐ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ネガティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；（ＥＳＩ／ポジティブモード）：９８８．５５［２Ｍ＋Ｎａ］＋（１００）
●ｃｉｓ−ＩＩ−２３
Figure 2012533604
アルゴン下、ヨウ化物ＩＩ−２１（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）を含む蒸留された亜リン酸トリイソプロピル（１ｍＬ）混合物を、密封チューブ中で変換完了まで（１９ＮＭＲおよびＴＬＣによりモニタリング）１５０℃に加熱した。次いで、過剰な亜リン酸塩を加熱せずに真空下で除去し、得られた油状粗生成物をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル、１％トリエチルアミンを含むシクロヘキサン）により精製し、２３ｍｇ（３７％、無色油状物）の純粋な所望の生成物を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、１９Ｆ ＮＭＲ、および３１Ｐ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；５３４．１３［Ｍ＋Ｎａ］＋（３７）、５１２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋（１００）
・元素分析
計算値：Ｃ ５１．６６％；Ｈ ７．６８％；Ｎ ２．７４％
実測値：Ｃ ５１．７９％；Ｈ ７．６３％；Ｎ ２．８４％
●Ｌ−Ａｌａ−ＯＭｅとｃｉｓ−ＩＩ−４のカップリング生成物（ｃｉｓ−ＩＩ−２４）
Figure 2012533604
化合物ｃｉｓ−ＩＩ−４（１４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）、アラニンメチルエステル塩酸塩（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＢＴ（７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮ−メチルモルホリン（１３０μＬ、１．１８ｍｍｏｌ、３．０５当量）を乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）に可溶化した。ＥＤＣＩ（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、混合物を室温で３６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を用いて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。油状粗生成物をシリカゲル（１０％ＥｔＯＡｃを含むシクロヘキサン）を用いて精製し、１５８ｍｇ（９０％）のｃｉｓ−ＩＩ−２４（黄色油状物）をジアステレオ異性体の混合物（１：１）として得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；３０２．２７（１３）、４８５．２７［Ｍ＋Ｎａ］＋（１００）、９４７．０７［２Ｍ＋Ｎａ］＋（６０）
・ＩＲ（フィルム）：３３４８、２９８２、１７９６、１７４６、１７１４、１５３８、１４５５、１３６９、１３１５、１２７６、１２２１、１１２７、１０２６、８６５、８３５、７５９、６６７、４６５ｃｍ−１
●Ｌ−Ａｌａ−ＯＭｅとｔｒａｎｓ−ＩＩ−４のカップリング生成物（ｔｒａｎｓ−ＩＩ−２４）
Figure 2012533604
化合物ｔｒａｎｓ−ＩＩ−４（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、アラニンメチルエステル塩酸塩（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＯＢＴ（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、およびＮ−メチルモルホリン（４８μＬ、０．４４ｍｍｏｌ、３．０５当量）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に可溶化した。ＥＤＣＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、混合物を室温で３６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を用いて反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。油状粗生成物をシリカゲル（１０％ＥｔＯＡｃを含むシクロヘキサン）上で精製し、５１ｍｇ（７７％）のｔｒａｎｓ−ＩＩ−２４（黄色油状物）をジアステレオ異性体の混合物（１：１）として得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；４８５．４０［Ｍ＋Ｎａ］＋（５７）；９４７．２７［２Ｍ＋Ｎａ］＋（１００）
●ｃｉｓ−ＩＩ−２５
Figure 2012533604
アルコールｃｉｓ−ＩＩ−６（５５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（７８６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＢＡＤ（７０２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を３０分間撹拌した。α−ヒドロキシイソブチロニトリル（２７５μＬ、３．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００μＬ）溶液を滴下した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで、室温に到達させ、さらに１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル（５０：５０）から再結晶化してホスフィンオキシドを除去した。固体を捨て、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝１５／８５）により精製した。還元されたＤＢＡＤ残渣から化合物を完全に分離することはできず、不純物のまま黄色油状残渣として脱保護工程に移した。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３９５．０７［Ｍ＋Ｎａ］＋
●ｃｉｓ−ＩＩ−２６（光延反応により得た）
Figure 2012533604
撹拌されているＰＰｈ３（４３１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃、アルゴン下で、ＤＩＡＤ（３２４μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、光延反応によるベタインの白色沈殿が形成されるまで、この温度で３０分間撹拌し、チオ酢酸（１２０μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）およびアルコールｃｉｓ−ＩＩ−６（２９９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。反応液を０℃で１時間撹拌し、室温に到達させ、さらに１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテルとシクロヘキサンの混合物（５０：５０（ｖ／ｖ））中に取り、０℃で粉末化した。得られた白色固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ／シクロヘキサンで洗浄した。ろ液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン＝２０／８０（ｖ／ｖ））により精製し、無色油状物（１３０ｍｇ、収率３８％）を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ｍ／ｚ ４４４．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋
・微量分析
計算値：Ｃ ５１．２９％；Ｈ ６．７０％；Ｎ ３．３２％；Ｓ ７．６１％
実測値：Ｃ ５１．２６％；Ｈ ６．８０％；Ｎ ２．０９％；Ｓ ７．４１％
●ｔｒａｎｓ−ＩＩ−２６（光延反応により得た）
Figure 2012533604
ＤＢＡＤ（１．１１３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、撹拌されているＰＰｈ３（１．２６８ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃、アルゴン下で滴下した。混合物を、光延反応によるベタインの白色沈殿が形成されるまでこの温度で３０分間撹拌し、チオ酢酸（３４６μＬ、４．８３ｍｍｏｌ）およびアルコールｔｒａｎｓ−ＩＩ−６（８７９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。反応液を０℃で１時間撹拌し、室温に到達させ、さらに１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をジエチルエーテルとシクロヘキサンの混合物（５０：５０（ｖ／ｖ））中に取り、０℃で粉末化した。得られた白色固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏ／シクロヘキサンで洗浄した。ろ液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン／Ｅｔ３Ｎ＝５：９４．５：０．５（ｖ／ｖ））により精製し、無色油状物（１３０ｍｇ、収率３８％）を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４４４．４０［Ｍ＋Ｎａ］＋、８６５．０７［２Ｍ＋Ｎａ］＋
●ｃｉｓ−ＩＩ−２７
Figure 2012533604
チオアセタートｃｉｓ−ＩＩ−２６（２１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をギ酸（３ｍＬ）に溶解させ、過酸化水素の３０％水溶液（１．５ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１４時間撹拌し、１９Ｆ ｎｍｒでモニタリングした。完了後、溶媒を真空下で除去し、ギ酸塩としての表題化合物を白色粉末として得た（１３２ｍｇ、収率９５％）。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２２８．０７［Ｍ＋Ｈ］＋、４５４．９３［２Ｍ＋Ｈ］＋
・微量分析
計算値：Ｃ ３０．７７％；Ｈ ４．４３％；Ｎ ５．１３％；Ｓ １１．７３％
実測値：Ｃ ２８．７８％；Ｈ ４．１９％；Ｎ ３．７９％；Ｓ １１．４９％
●ｔｒａｎｓ−ＩＩ−２７
Figure 2012533604
チオアセタートｔｒａｎｓ−ＩＩ−２６（５８８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をギ酸（６ｍＬ）に溶解させ、過酸化水素の３０％水溶液（３ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温で７２時間撹拌し、１９Ｆ ＮＭＲによりモニタリングした。完了後、溶媒を真空中で除去し、白色残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（６０：４０）から再結晶化し、ギ酸塩としての表題化合物を白色固体として得た（９９ｍｇ、収率２６％）。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ｍ／ｚ（ＥＳ−）：２２６．２７［Ｍ−Ｈ］−、４５３．０７［２Ｍ−Ｈ］−
・微量分析
計算値：Ｃ ３０．７７％；Ｈ ４．４３％；Ｎ ５．１３％；Ｓ １１．７３％
実測値：Ｃ ２９．７６％；Ｈ ４．１７％；Ｎ ５．２７％；Ｓ １１．８４％
●ｔｒａｎｓ−ＩＩ−２８
Figure 2012533604
撹拌されているアルコールｔｒａｎｓ−ＩＩ−６（３４９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（２５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応液を６０℃に加熱し、１９Ｆ ＮＭＲおよびＴＬＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝５０：５０）により注意深くモニタリングした。７時間後、混合物を室温に冷却し、さらに１６時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に取り出した。溶液を水（３×５ｍＬ）およびブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。黄色油状残渣をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０：４０）により精製し、純粋な無色油状物（１６２ｍｇ、収率６４％）を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２６３．９３［Ｍ＋Ｈ］＋、２８１．１３［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋
●ｔｒａｎｓ−ＩＩ−２９
Figure 2012533604
アルコールｔｒａｎｓ−ＩＩ−２８（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ＴＨＦ（０．７ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＤＢＡＤ（７４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を３０分間撹拌した。α−ヒドロキシイソブチロニトリル（３０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を滴下した。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、その後、室温に到達させ、さらに４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル（５０：５０）から再結晶化してホスフィンオキシドを除いた。固体を捨て、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝１５：８５）により精製して、無色油状物（２２ｍｇ、収率５１％）を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２９５．０７［Ｍ＋Ｎａ］＋、３１１．１７［Ｍ＋Ｋ］＋
１．３．式（Ｉ）で表される本発明の化合物の合成
●シス型の１−アミノ−２−（２’−ヒドロキシカルボニル）エチル−２−フルオロシクロプロピルカルボン酸（ｃｉｓ−Ｉ−１）
Figure 2012533604
ｃｉｓ−ＩＩ−１３（１３５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を含む、濃ＨＣｌと酢酸の１：１溶液を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた茶色の固体を水中に取り、酢酸エチルで洗浄し、凍結乾燥して、５６ｍｇ（７１％、白色固体）の純粋なｃｉｓ−ＦＡＣ５ １６８を白色固体として得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；８８９．０７［２Ｍ＋Ｎａ］＋（８３）、４５６．００［Ｍ＋Ｎａ］＋（１００）
・元素分析
計算値：Ｃ ５５．４２％；Ｈ ７．４４％；Ｎ ３．２３％
実測値：Ｃ ５５．４３％；Ｈ ７．２８％；Ｎ ３．３２％
●ｃｉｓ−Ｉ−２
Figure 2012533604
酢酸と塩酸の１：１混合物中で、ｃｉｓ−ＩＩ−１５（５３８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を変換が完了するまで（１９ＮＭＲおよびＴＬＣによりモニタリング）８０℃に加熱した。溶媒を除去し、粗固体生成物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）中に取り、ジエチルエーテル（５ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥し、Ｄｏｗｅｘカラムで精製して１４０ｍｇ（５３％、無色油状物）の純粋な所望の生成物を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、１９Ｆ ＮＭＲ、および３１Ｐ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ネガティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；６７９．９３［３Ｍ−Ｈ］−（６１）、［２Ｍ−Ｈ］−（６５）、２２６．２０［Ｍ−Ｈ］−（１００）
・元素分析
計算値：Ｃ ２７．３４％；Ｈ ４．５９％；Ｎ ５．３１％
実測値：Ｃ ２７．１８％；Ｈ ４．９５％；Ｎ ５．１６％
●ｔｒａｎｓ−Ｉ−２
Figure 2012533604
上記と同じ手順をｔｒａｎｓ−ＩＩ−１５に用いて、化合物ｔｒａｎｓ−Ｉ−２を収率１５％で白色固体として得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、１９Ｆ ＮＭＲ、および３１Ｐ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ネガティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；２２６．２７［Ｍ−Ｈ］−（３７）、４５３．２０［２Ｍ−Ｈ］−（１００）、６７９．８７［３Ｍ−Ｈ］−（２７）
・元素分析
計算値：Ｃ ２７．３４％；Ｈ ４．５９％；Ｎ ５．３１％
実測値：Ｃ ２７．１６％；Ｈ ４．９５％；Ｎ ５．０１％
●ｃｉｓ−Ｉ−３
Figure 2012533604
ｃｉｓ−ＩＩ−１６（１当量）を含む、酢酸と濃塩酸（０．０５Ｍ）の１：１混合物の溶液を、完了まで（ＮＭＲおよびＴＬＣによりモニタリング）環流しながら加熱した。溶媒を除去し、得られた油状生成物をジエチルエーテル／酢酸エチルの１：１混合物中に取り、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル、１％トリエチルアミンを含むシクロヘキサン）により精製し、純粋な所望の生成物を単一のジアステレオ異性体として得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、１９Ｆ ＮＭＲ、および３１Ｐ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ネガティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；２２７．９３［Ｍ−Ｈ］−（１００）
・元素分析
計算値：Ｃ ２２．６１％；Ｈ ３．８０％；Ｎ ５．２７％
実測値：Ｃ ２２．５６％；Ｈ ４．０２％；Ｎ ５．３１％
●ｔｒａｎｓ−Ｉ−３
Figure 2012533604
上記と同じ手順をｔｒａｎｓ−ＩＩ−１６に用いて、化合物ｔｒａｎｓ−Ｉ−３を収率１５％で白色固体として得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、１９Ｆ ＮＭＲ、および３１Ｐ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ポジティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；２３０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋（１００）
・元素分析
計算値：Ｃ ２２．６１％；Ｈ ３．８０％；Ｎ ５．２７％
実測値：Ｃ ２２．５８％；Ｈ ３．４７％；Ｎ ４．９４％
●ｃｉｓ−１−４
Figure 2012533604
酢酸と塩酸の１：１混合物中で、前駆体ｃｉｓ−ＩＩ−２２（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を変換が完了するまで（１９ＮＭＲおよびＴＬＣによりモニタリング）８０℃に加熱した。溶媒を除去し、粗固体生成物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）中に取り、ジエチルエーテル（５ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥し、Ｄｏｗｅｘカラムで精製して、４１ｍｇ（８８％、茶色の固体）の純粋な所望の生成物を得た。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、１９Ｆ ＮＭＲ、および３１Ｐ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ネガティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；２１２．１３［Ｍ−Ｈ］−（１００）；（ＥＳＩ／ポジティブモード）：２１３．９３［Ｍ＋Ｈ］＋（８８）、２３０．９３［Ｍ＋Ｈ３Ｏ］＋（１００）
・元素分析
計算値：Ｃ ２８．１８％；Ｈ ４．２６％；Ｎ ６．５７％
実測値：Ｃ ２８．３４％；Ｈ ４．３４％；Ｎ ６．３２％
ｃｉｓ−ＩＩ−４ａおよびｃｉｓ−ＩＩ−４ｂと同じプロトコールに従い、ｃｉｓ−Ｉ−４の２つのエナンチオマー（ｃｉｓ−Ｉ−４ａおよびｃｉｓ−Ｉ−４ｂ）を製造した。
●ｔｒａｎｓ−Ｉ−４
Figure 2012533604
上記と同じ手順をｔｒａｎｓ−ＩＩ−２２に用いて、化合物ｔｒａｎｓ−Ｉ−４を得た（収率５０％）。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、１９Ｆ ＮＭＲおよび３１Ｐ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ＭＳ（ＥＳＩ／ネガティブモード）：ｍ／ｚ（相対的存在量）；（ＥＳＩ／ポジティブモード）：２１２．４８［Ｍ−Ｈ］−（１００）；（ＥＳＩ／ポジティブモード）：２１４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋（６８）
・元素分析
計算値：Ｃ ２８．１８％；Ｈ ４．２６％；Ｎ ６．５７％
実測値：Ｃ ２７．９３％；Ｈ ４．４４％；Ｎ ６．３８％
ｔｒａｎｓ−ＩＩ−４ａおよびＴｒａｎｓ−ＩＩ−４ｂと同じプロトコールに従い、ｔｒａｎｓ−Ｉ−４の２つのエナンチオマー（ｔｒａｎｓ−Ｉ−４ａおよびｔｒａｎｓ−Ｉ−４ａ）を製造した。
●ｃｉｓ−Ｉ−５
Figure 2012533604
不純なニトリルｃｉｓ−ＩＩ−２５（９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解させた。反応液を８０℃に加熱し、２４時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、塩酸塩（ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）残渣をＤｏｗｅｘ １×４−４００陰イオン交換樹脂カラムで精製した（溶出：ＡｃＯＨ ０．０５Ｍ〜０．５Ｍのグラジエント）。ニンヒドリン反応を示す画分を合わせ、凍結乾燥し、白色固体を得た（１４ｍｇ）。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：１７８．１３［Ｍ＋Ｈ］＋、３５４．９６［２Ｍ＋Ｈ］＋
・微量分析：
計算値：Ｃ ３３．７４％；Ｈ ４．２５％；Ｎ ６．５６％
実測値：Ｃ ３３．５９％；Ｈ ４．３１％；Ｎ ６．５８％
●ｔｒａｎｓ−Ｉ−５
Figure 2012533604
ニトリルｔｒａｎｓ−ＩＩ−２９（２０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解させた。反応液を８０℃に加熱し、２４時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ中で粉末化し、濾過した。白色粉末を水に取り、凍結乾燥して、白色固体を得た（８ｍｇ、収率５２％）。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：１５９．１３［Ｍ＋Ｈ−Ｆ］＋
・微量分析
計算値：Ｃ ３３．７４％；Ｈ ４．２５％；Ｎ ６．５６％
実測値：Ｃ ３３．４４％；Ｈ ３．９５％；Ｎ ６．６０％
●ｃｉｓ−１−６
Figure 2012533604
エステルｃｉｓ−ＩＩ−２７（９６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させた。反応液を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、塩酸塩（ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）残基を、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ４−５０陽イオン交換樹脂カラムを用いて水で溶出することにより精製した。ニンヒドリン反応を示す画分を合わせ、凍結乾燥して、黄色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ中での粉末化および濾過により、表題化合物を得た（７４ｍｇ、収率９３％）。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ｍ／ｚ（ＥＳ−）：２１２．３３［Ｍ−Ｈ］−、４２５．０７［２Ｍ−Ｈ］−
・微量分析
計算値：Ｃ ２４．０６％；Ｈ ３．６３％；Ｎ ５．６１％；Ｓ １２．８４％
実測値：Ｃ ２４．２６％；Ｈ ３．４５％；Ｎ ５．３６％；Ｓ １４．０３％
●ｔｒａｎｓ−Ｉ−６
Figure 2012533604
エステルｔｒａｎｓ−ＩＩ−２７（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）に溶解させた。反応液を７０℃に加熱し、４８時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、塩酸塩（ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）残渣を熱水から再結晶化して、白色固体を得た（５８ｍｇ、収率７７％）。
得られた１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルは化合物の構造と一致する。
・ｍ／ｚ（ＥＳ−）：２１２．２６［Ｍ−Ｈ］−
・微量分析
計算値：Ｃ ２４．０６％；Ｈ ３．６３％；Ｎ ５．６１％；Ｓ １２．８４％
実測値：Ｃ ２４．４７％；Ｈ ３．４６％；Ｎ ５．６５％；Ｓ １２．８８％
２．薬理学的結果
本発明に係る化合物を、ＥＣ５０値を決定するために、種々の用量（１ｎＭ〜１ｍＭ）でｍＧｌｕ４受容体に対して試験した。この試験は、C. Selvam, C.Goudet, N. Oueslati, J.-P. Pin, F. Acher J. Med. Chem. 2007, 50, 4656-4664に記載されているプロトコールに従って行った。
得られた結果を以下の表に示す。
Figure 2012533604
略語
Ａｌａ アラニン
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＢＡＤ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＡＤ ジイソブチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣＩ ３−エチル−１（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロピルカルボジイミド
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ ２−ヨードキシ安息香酸
ＩＲ 赤外
ＭＳ 質量スペクトル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｓｅｒ セリン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー

Claims (14)

  1. 以下の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、または立体異性体のあらゆる割合の混合物、特にラセミ混合物等のエナンチオマーの混合物：
    Figure 2012533604
     （式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基を表し、ハロゲン原子、ＯＲａ、ＳＲｂ、ＮＲｃＲｄ、ＰＯ（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、ＣＯ２Ｒｇ、ＳＯ２Ｒｈ ＳＯ３Ｒｉ、ＰＯ（ＯＨ）（ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ）、ＣＮ、Ｎ３、およびＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される１または複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、互いに独立して、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、またはＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
    Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、およびＲｉは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
    Ｒｋは、アリールまたはヘテロアリール基を表し、該基は、ハロゲン原子およびＮＯ２から選択される１または複数の基で置換されていてもよい）。
  2. 前記Ｒが、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯ２Ｈ、およびＳＯ３Ｈから選択される基で置換されており且つハロゲン原子、ＯＲａ、ＳＲｂ、およびＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは請求項１に定義した通りである）から選択される１または複数の基、好ましくはＯＨ、ＳＨ、およびＮＨ２から選択される１または複数の基で置換されていてもよい、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−等の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 以下から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
    Figure 2012533604
    Figure 2012533604
  4. 特にアルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん等の神経系疾患の治療において、医薬品として使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  6. 特に神経系疾患の治療に有用な別の活性化合物、例えばドネゼピル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチン、またはタクリンのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；セレギリンのようなモノアミンオキシダーゼ阻害剤；エンタカポンのようなカテコールアミン−Ｏ−メチル転移酵素阻害剤；アマンタジンまたはバクロフェンのようなグルタミン酸作動薬阻害剤；サブコメリンのようなコリン作動薬；ペルゴリド、カベルゴリン、ロピリノール、またはプラミペキソールのようなドパミン作動薬；Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンのような神経伝達物質の類似体または前駆体；およびトリヘキシフェニジルまたはトロパテピンのような抗コリン作動薬をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. （ｉ）請求項１〜３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、および
    （ｉｉ）少なくとも１つの別の活性化合物
    を含む、同時もしくは別個に使用するためまたは時間をかけて拡散させるための配合剤としての、医薬組成物。
  8. 前記活性化合物が、神経系疾患の治療に有用であり、好ましくは、ドネゼピル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチン、またはタクリンのようなアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；セレギリンのようなモノアミンオキシダーゼ阻害剤；エンタカポンのようなカテコールアミン−Ｏ−メチル転移酵素阻害剤；アマンタジンまたはバクロフェンのようなグルタミン酸作動薬阻害剤；サブコメリンのようなコリン作動薬；ペルゴリド、カベルゴリン、ロピリノール、またはプラミペキソールのようなドパミン作動薬；Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンのような神経伝達物質の類似体または前駆体；およびトリヘキシフェニジルまたはトロパテピンのような抗コリン作動薬から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 特にアルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん等の神経系疾患の治療において、医薬品として使用するための、請求項５〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に対応する式（Ｉｂ）の化合物を製造する方法であって、Ｒが、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１（Ｒ１は直接結合または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す）を表し、フッ素原子等のハロゲン原子、ＯＲａ、ＳＲｂ、ＮＲｃＲｄ、ＰＯ（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、ＣＯ２Ｒｇ、ＳＯ２Ｒｈ、ＳＯ３Ｒｉ、ＰＯ（ＯＨ）（ＣＨ（ＯＨ）Ｒｋ）、ＣＮ、Ｎ３、またはＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から選択される１または複数の基により置換されていてもよく、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、およびＲｋは請求項１に記載の通りであり、
    以下の連続工程を含む、方法：
    （ａ）式（ＩＩａ）の化合物と、
    Figure 2012533604
     （式中、ＧＰ１はＯ保護基を表し、ＧＰ２およびＧＰ３は互いに独立してＮ保護基を表す）
    式（ＩＩＩ）の化合物とのホーナー・ワズワース・エモンズ反応により、
    Figure 2012533604
     （式中、Ａｌｋ１およびＡｌｋ２は、互いに独立して、エチル基等の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｒ１は上記で定義した通りである）
    式（ＩＶ）の化合物を得る工程
    Figure 2012533604
     （式中、Ｒ１、ＧＰ１、ＧＰ２、およびＧＰ３は上記で定義した通りである）；
    （ｂ）前記工程（ａ）で得られた式（ＩＶ）の化合物の水素化により、式（Ｖ）の化合物を得る工程
    Figure 2012533604
     （式中、Ｒ１、ＧＰ１、ＧＰ２、およびＧＰ３は上記で定義した通りである）；
    （ｃ）前記工程（ｂ）で得られた式（Ｖ）の化合物のＣＯ２−ＧＰ１およびＮ（ＧＰ２）（ＧＰ３）基の加水分解により、式（Ｉｂ）の化合物を得る工程
    Figure 2012533604
     （式中、Ｒ１は上記で定義した通りである）；および
    （ｄ）前記反応混合物から化合物（Ｉｂ）を分離する工程。
  11. 前記式（ＩＩａ）の化合物が以下の連続工程により製造される、請求項１０に記載の方法：
    （ａ１）式（ＶＩ）の化合物と、
    Figure 2012533604
     （式中、ＧＰ１、ＧＰ２、およびＧＰ３は請求項１０で定義した通りである）
    式（ＶＩＩ）の化合物とを、
    Figure 2012533604
     （式中、ＺはＯまたはＮＲ２を表し、Ｒ２は、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、Ａｌｋ５はエチル基等の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）
    ＺｎＹ１Ｙ２（式中、Ｙ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、Ｙ２は臭素もしくはヨウ素基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）の存在下で反応させて、式（ＩＩｂ）の化合物を得る工程
    Figure 2012533604
     （式中、ＺおよびＡｌｋ５は上記で定義した通りであり、ＧＰ１、ＧＰ２、およびＧＰ３は請求項１０で定義した通りである）；
    （ｂ１）前記工程（ａ１）で得られた式（ＩＩｂ）の化合物のＣ（Ｏ）Ｚ−Ａｌｋ５基の加水分解により、式（ＩＩｃ）の化合物を得る工程
    Figure 2012533604
     （式中、ＧＰ１、ＧＰ２、およびＧＰ３は請求項１０で定義した通りである）；および
    （ｃ１）前記工程（ｂ１）で得られた前記式（ＩＩｃ）の化合物の遊離カルボン酸官能基をアルデヒドに還元して式（ＩＩａ）の化合物を得る工程。
  12. 以下の式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 2012533604
     ［式中、
    −Ｒ３は、水素原子または請求項１０で定義したＧＰ１基を表し、
    −Ｚ１は、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ａｌｋ５、またはＲ基を表し（Ｒは請求項１で定義した通りであり、ＺおよびＡｌｋ５は請求項１１で定義した通りである）、
    −Ｘは、ＮＨ２、ＮＨＧＰ２、またはＮ（ＧＰ２）（ＧＰ３）基を表し（ＧＰ２およびＧＰ３は請求項１０で定義した通りである）、
    但し、ＸがＮＨ２基を表す場合、Ｒ３は水素原子を表さない］。
  13. 以下から選択される、請求項１２に記載の化合物：
    Figure 2012533604
    Figure 2012533604
    Figure 2012533604
  14. 請求項１２に記載の式（ＩＩ）の化合物を製造する方法であって、
    Ｚ１が、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｚ−Ａｌｋ５、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２Ｈａｌ基を表し、Ｒ３が、水素原子を表し、Ｘが、Ｎ（ＧＰ２）（ＧＰ３）基を表し（ＧＰ２およびＧＰ３は請求項１０で定義した通りであり、Ａｌｋ５は請求項１１で定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）、以下の連続工程を含む、方法：
    （ａ２）請求項１１で定義した式（ＶＩ）の化合物と、
    請求項１１で定義した式（ＶＩＩ）の化合物とを、
    ＺｎＹ１Ｙ２（ここで、Ｙ１およびＹ２は請求項１１で定義した通りである）存在下で反応させて、請求項１１で定義した式（ＩＩｂ）の化合物を得る工程；
    （ｂ２）所望により、前記工程（ａ２）で得られた式（ＩＩｂ）の化合物のＣ（Ｏ）Ｚ−Ａｌｋ５基を加水分解して、請求項１１で定義した式（ＩＩｃ）の化合物を得る工程；
    （ｃ２）所望により、前記工程（ｂ２）で得られた式（ＩＩｃ）の化合物の遊離カルボン酸官能基をアルデヒドまたはアルコールに還元して、請求項１０で定義した式（ＩＩａ）の化合物または以下の式（ＩＩｄ）の化合物を得る工程
    Figure 2012533604
     （式中、ＧＰ１、ＧＰ２、およびＧＰ３は請求項１０で定義した通りである）；
    （ｄ２）所望により、前記工程（ｃ２）で得られた式（ＩＩｄ）の化合物のアルコール部分をハロゲン化して、以下の式（ＩＩｅ）の化合物を得る工程
    Figure 2012533604
     （式中、ＧＰ１、ＧＰ２、およびＧＰ３は請求項１０で定義した通りであり、Ｈａｌは上記で定義した通りである）；および
    （ｅ２）前記反応混合物から、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、または（ＩＩｅ）の化合物を分離する工程。
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