JPH08504441A

JPH08504441A - アザノルアダマンタン

Info

Publication number: JPH08504441A
Application number: JP6514195A
Authority: JP
Inventors: フリン，ダニエル，リー; ムーアマン，アラン，エドワード
Original assignee: ジー．ディー．サールアンドカンパニー
Priority date: 1992-12-15
Filing date: 1993-11-26
Publication date: 1996-05-14
Also published as: EP0674639A1; US5446049A; DE69316392D1; CA2151282A1; US5354757A; AU5674894A; EP0674639B1; WO1994013667A1; ATE162191T1

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）（式中，Ｚはからなる群より選ばれ，Ｒ₁は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅は互いに同種または異種であって，水素，ハロゲン，ＣＦ₃，ヒドロキシ，１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ，２〜７個の炭素原子を有するアシル，アミノ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１もしくは２個で置換されたアミノ，Ｃ₂〜Ｃ₇アシルアミノ，アミノカルボニル，１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１もしくは２個で置換されていてもよいアミノスルホン，Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホンおよびニトロからなる群より選択され，ｎは０，１または２であり，ｍは１または２であり，ＸはＯまたはＮＲ₇であり，Ｒ₇は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩に関し，これらの化合物は啼乳類動物において５−ＨＴ₄アゴニストもしくはアンタゴニストおよび／または５−ＨＴ₃アンタゴニストとして作動する．

Description

【発明の詳細な説明】アザノルアダマンタン発明の背景本発明は，哺乳類動物において５−ＨＴ₄アゴニストもしくはアンタゴニストおよび／または５−ＨＴ₃アンタゴニストとして作動する薬剤（化合物）に関する．これらの化合物はセロトニン５−ＨＴ₄アゴニストとしては反射性食道炎，軽症胃アトニー，非潰瘍性消化不良症，腸閉塞症，便秘，および過敏性腸症候群（便秘型）のようなヒトの胃腸（ＧＩ）の運動減弱性障害の処置に有用な胃腸の向運動性（prokinetic）薬剤である．セロトニン５−ＨＴ₄アンタゴニストとしては，これらの化合物は，下痢および過敏性腸症候群（下痢型）のような胃腸管の運動亢進性障害の処置に有用である．セロトニン５−ＨＴ₃アンタゴニストとしてはこれらの化合物は結腸における通過を遅延させるのに有用であり，したがって，下痢支配型の過敏性腸症候群の処置に有用である．セロトニン５−ＨＴ₄ アゴニストもしくはアンタゴニスト，および／またはセロトニン５−ＨＴ₃アンタゴニストはまた，セロトニン５−ＨＴ₄アゴニストもしくはアンタゴニストおよび／またはセロトニン５−ＨＴ₃アンタゴニストによる処置が適用症とされる嘔吐，不安症，内臓痛，薬物濫用（依存または禁断症状の両者）認知障害および他のＣＮＳ障害の処置に有用である．セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）は，哺乳類動物の中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢において神経伝達物質として機能する．セロトニンは同定された受容体サブタイプの数では，モノアミン神経伝達物質中で傑出している．現在までに，サブタイプの数は，主要なサブタイプである５−ＨＴ１Ａ，１Ｂ，１Ｃ，１Ｄ，１Ｅ，２Ａ，２Ｂ，３（おそらくサブタイプ），１Ｐ，セロトニントランスポーター等を含めて十数種に及んでいる．セロトニン受容体サブタイプの多様性のため，どのセロトニン受容体サブタイプが様々な生理学的／薬理学的活性のどれに関与しているかの同定は錯綜している．セロトニンは何年か前から，各種動物モデルで胃腸管の蠕動を促進することが明らかにされている．１９８０年代半ばに，５−ＨＴ₃受容体サブタイプに対する特異的アンタゴニスト数種が別個の研究室で同定された．これらの５−ＨＴ₃ アンタゴニストは様々な囓歯類モデルで向運動性であることが明らかにされた．以来，５−ＨＴ₃アンタゴニストが胃腸管の向運動性薬剤として多様なヒト運動性減弱状態，すなわち反射性食道炎，非潰瘍性消化不良，軽症胃アトニー，腸閉塞症，過敏性腸症候群の処置に有用とする多くの論文や特許が発表されている． Gunning & Naylor（J．Pharm．Pharmacol．１９８５，３７，７８）は，メトクロプラミド（５−ＨＴ₃仲介ベツォルト・ヤリッシュ反射を遮断する５−ＨＴ₃ アンタゴニスト）がモルモットの胃切片において電場剌激による収縮を増強することを報告した．同時に，Buchheitら（J．Phram．Pharmacol．１９８５，３７，６６４）は，３種類の５−ＨＴ₃アンタゴニスト（メトクロプラミド，ＩＣＳ −２０５９３０，およびＭＤＬ７２２２２）が，いずれも，インビトロでモルモットの胃筋肉切片の収縮を増強し，またインビボで胃内容排出速度の上昇を引き起こすことを報告している．H．Kimuraら（Jpn．J．Pharmacol.，４９（補遺）３月２５〜２８日，１９８９，１９６頁）は，選択的５−ＨＴ₃アンタゴニストであるＳＮ−３０７がマウスにおいて炭末飼料の通過を促進することを独立に報告している．J．S．Giddaら（Gastroenterology １９８８，９５，Ａ８６７）は，数種類の５−ＨＴ₃アンタゴニスト［ＩＣＳ−２０５９３０，ＧＲ３８０３２，およびザコプリド］が胃内容排出を増進することを報告した．これらの報告からセロトニン５−ＨＴ₃アンタゴニストは蠕動の回復と輸送の増進を適用とするヒト胃腸運動障害の治療的処置に有用な薬剤であると結論された．さらに最近になって数報の臨床報告が５−ＨＴ₃アンタゴニストはヒトでは胃腸の通過を加速しないことを指示している．Talleyら（Digestive Diseases and Sciences １９８９，３４，１５１１）は選択的５−ＨＴ₃アンタゴニスト，ＧＲ３８０３２が小腸内走行時間または口−盲腸走行時間を変化させなかったことを報告している．結論は，ＧＲ３８０３２がヒトの胃腸内輸送に大きな作用を示さないということであった．S．Goreらによる別の臨床報告（Aliment．Pharmaco l．Therap．１９９０，４，１３９）では，ＧＲ３８０３２はヒトにおいて胃腸内通過を加速しないのみでなく，実際には結腸内走行を減速することが証明されている．したがって，５−ＨＴ₃アンタゴニストは囓歯類種（モルモット，マウス，ラット）においては胃腸走行を加速するものの，ヒトにおいては小腸走行に影響せず，結腸走行を増進よりもむしろ減退させる．胃腸内走行のイヌのモデルは，ヒトでの結果をもっと正確に反映するものと思われる．J．M．Van Nuentenら（British J．Pharmacology，１９８９，９６，３３１頁）は最近，シサプリド（既報の５−ＨＴ₃アンタゴニスト）はイヌの十二指腸洞運動を増強したが，他の強力な５−ＨＴ₃アンタゴニスト，ＩＣＳ−２０５９３０には増強は認められなかったことを報告している．しかも，ＩＣＳ−２０５９３０は，シサプリドと共投与した場合にも，シサプリドの反応には影響しなかった．Nemeth & Gullikson（European J．Pharmacology，１９８９，１６６，３８７）はＢＲＬ−２４９２４およびシサプリドが腰筋ニューロンを脱分極する能力はそれらの５−ＨＴ₃アンタゴニズム作用とは無関係であったことを報告した．シサプリド，ＢＲＬ−２４９２４，メトクロプラミドおよびその他のセロトニン作動性薬剤を向運動性にする受容体機構は５−ＨＴ₃アンタゴニストの性質とは無関係である．それらの向運動性活性の原因となる受容体機構はセロトニン作動性ではあるが，現在では５−ＨＴ₄と呼ばれるセロトニン受容体サブタイプにおける機構である（M．ToniniらPharmacological Research，１９９１，２４，５）．この解明は最初に，A．Dumuis，M．Sebben & J．Bockaertの研究室で行われた（Naunyn-Schmiedeberg’s Arch．Pharmacol １９８９，３４０，４０３）．シサプリドおよびＢＲＬ−２４９２４を含む各種ベンズアミドの向運動性活性は，マウス胚小丘ニューロンで同定された新規な５−ＨＴ₄受容体サブタイプにおけるアゴニスト活性と関連することが見出されたのである．その直後，D．Craig & D．Clarkeが５−ＨＴ₄受容体をモルモット回腸の腰筋神経に同定した（J．Phar macol．Exp．Ther.，１９９０，２５２，１３７８）．ごく最近，Craig & Clark eはセロトニンおよびベンズアミドＢＲＬ−２４９２４（レンザプリド）によって誘発される蠕動反応が５−ＨＴ₄受容体でのアゴニズムにより仲介されることも明らかにした．アザノルアダマンタン核を含有する天然産物アリストフル−ティコシンについては，TetraLett.，１９８８，２９，３３５５およびHelv．Chem．Acta，１９９１，７４，１１０で論じられている．ニトリルまたはカルボキシル基で置換されたアザノルアダマンタン核がHetroc ycles ，１９７９，１２，３４３）に報告されている．セロトニン調節の領域には幅広い臨床的有用性をもつ薬剤の要求がある．セロトニンは生理的重要性が認められた新しい神経伝達物質の一つであり，５−ＨＴ受容体と相互作用する薬剤は現在，多くの研究の焦点とされている．P．Bonate ，Clinical Neuropharmacology，Vol．１４，No．１，pp．１−１６（１９９１）参照．したがって，本発明の目的は，哺乳類動物において５−ＨＴ₄セロトニンアゴニストもしくはアンタゴニストおよび／または５−ＨＴ₃セロトニンアンタゴニスト活性を示す薬剤として使用するための化合物を製造することにある．本発明の化合物は，これらの化合物の治療有効量の投与により，哺乳類動物において，５−ＨＴ₄アゴニストもしくはアンタゴニストおよび／または５−ＨＴ₃アンタゴニストによって影響される状態の治療に幅広い臨床的有用性を有する薬剤への要求に合致するものである．発明の概要本発明は，式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関する．式中，Ｚは（式中，Ｒ₁は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅は互いに同種または異種であって，水素，ハロゲン，ＣＦ₃，ヒドロキシ，１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ，２〜７個の炭素原子を有するアシル，アミノ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１〜２個で置換されたアミノ，Ｃ₂〜Ｃ₇アシルアミノ，アミノカルボニル，１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１もしくは２個で置換されていてもよいアミノスルホン，Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホンおよびニトロからなる群より選択され，ｎは０，１または２であり，ｍは１または２であり，ＸはＯまたはＮＲ₇であり，Ｒ₇は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）からなる群より選択される．本発明はまた，治療有効量の式Ｉの化合物を医薬的に許容される担体と配合してなる医薬組成物，および５−ＨＴ₄セロトニンアゴニストもしくはアンタゴニストおよび／または５−ＨＴ₃セロトニンアンタゴニスト組成物に応答する状態の処置方法を提供するものである．発明の詳細な説明本発明は上述の式Ｉの化合物を包含する．式Ｉで定義された化合物のクラス中には，式II によって表される好ましい化合物またはそれらの医薬的に許容される塩のサブクラスがある．上記式中，Ｒ₁は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅は互いに同種または異種であって，水素，ハロゲン，ＣＦ₃，ヒドロキシ，１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ，２〜７個の炭素原子を有するアシル，アミノ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１〜２個で置換されたアミノ，Ｃ₂〜Ｃ₇アシルアミノ，アミノカルボニル，１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１もしくは２個で置換されていてもよいアミノスルホン，Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホンおよびニトロからなる群より選択され，ｎは０，１または２であり，ＸはＮＨである．式IIの好ましいサブクラスの化合物には，４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１Ｒ，１α−イルメチル）−２−メトキシベンズアミド，４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１Ｓ，１α−イルメチル）−２−メトキシベンズアミド，４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１β−イルメチル）−２−メトキシベンズアミド，および４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１α−イルメチル）−２−メトキシベンズアミド，が包含される．式Ｉ〜IIに含まれるクラスおよびサブクラスの化合物には，それらの化合物の医薬的に許容される塩が包含される．本明細書に示した構造中，環内の結合と交差して引かれた結合は，その結合が環構造の利用可能な任意の原子に対するものであることを指示する．本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」の語は，本技術分野における通常の熟練者にはよく知られている方法によって製造される因襲的に受け入れられている医薬用の塩を意味する［たとえば，S．M．Bergeら，”Pharmaceutical Salts，”J．Pharm．Sci.，６６：１−１９（１９７７）参照］．本明細書で用いられる「組成物」の語は，２種類以上の要素または成分の混合または配合によって得られる生成物を意味する．本明細書で用いられる「医薬的に許容される担体」の語は，液体もしくは固体の充填剤，希釈液，賦形剤，溶媒またはカプセル化材料のような，化学物質の運搬，製剤化または移送に関与する医薬的に許容される材料，組成物，またはビヒクルを意味する．本明細書で用いられる「治療有効量」の語は，研究者または臨床医によって探究される，組織，系または動物（哺乳類）の生物学的または医学的反応を誘発する薬物または医薬の量を意味する．本明細書で用いられる「アルキル」の語は，１−１２個さらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有し，直鎖状または分岐状の飽和炭化水素から１個の水素原子を除去して誘導された１価の炭化水素基を意味する．それらの基の代表としてはメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，ｓｅｃ−ブチル，イソブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ｎ−オクチル，２，４−ジメチルペンチル等を挙げることができる．本明細書で用いられる「アルコキシ」の語は，上に定義したアルキル基に１個または２個以上の酸素原子が結合した基を意味する．代表的なアルコキシ基にはメトキシ，エトキシ，プロポキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる．本明細書で用いられる「ハロゲン」の語は，フルオロ，クロロ，ブロモ，またはヨード基を意味する．本明細書で用いられる「アミノ」の語は，基−ＮＲ₈Ｒ₉（式中，Ｒ₈およびＲ₉ は独立に水素または前述のアルキル基である）によって表される．本明細書で用いられる「アシルアミノ」の語は，基Ｒ₁₀−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ− （式中，Ｒ₁₀は前述のアルキル基である）によって表される．本明細書で用いられる「アミノスルホン」の語は，基Ｒ₁₁−ＳＯ₂−ＮＨ（式中，Ｒ₁₁は上に定義したアルキル基である）によって表される．本明細書で用いられる「アミノカルボニル」の語は，基ＮＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）− によって表される．本発明の化合物は，５−ＨＴ₄アゴニズムもしくはアンタゴニズムおよび／または５−ＨＴ₃アンタゴニズムを示す．本発明の化合物の有する５−ＨＴ₃活性は本明細書に記載する放射性リガンド受容体結合アッセイにより測定された．５− ＨＴ₄アゴニスト活性は本明細書に記載のインビトロラット筋層粘膜（ＴＭＭ）アッセイによって測定した（Baxterら，Naunyn Schmied Arch．Pharmacol，１９９１，３４３，４３９）．同様に，ラットのＴＭＭアッセイは，セロトニンの活性を遮断する５−ＨＴ₄アンタゴニストの同定にも用いられる．本技術分野における技術者であれば，本明細書に記載したこれらのアッセイ方法を用いることにより煩雑な実験をすることなく本発明の化合物の活性を測定することが可能であろう．Ｘ＝ＮＨである本発明の化合物およびフタルイミジンは分子の平面的コンフォメーションと関連して５−ＨＴ₄アンタゴニスト活性を示す．ベンズアミド化合物は分子内水素結合を介して平面的コンフォメーションが強制される．本発明の他の化合物は，連続体ではアンタゴニスト活性または混合もしくは部分アゴニスト／アンタゴニスト活性となり得る５−ＨＴ₄活性を示す．５−ＨＴ₄アゴニストもしくはアンタゴニストおよび／または５−ＨＴ₃アンタゴニストとしてのそれらの活性により，式ＩおよびIIの化合物は胃腸運動障害，嘔吐，不安，認知障害および他のＣＮＳ障害のような状態の処置に有用である．本明細書において用いられる５−ＨＴ₄アゴニスト処置に応答する胃腸運動障害には反射性食道炎，非潰瘍性消化不良，軽症胃アトニー，腸閉塞症，過敏性腸症候群（便秘型），便秘等が包含される．本明細書において用いられる５−ＨＴ₄ アンタゴニスト処置に応答する胃腸運動障害には，下痢，過敏性腸症候群（下痢型）等が包含される．本明細書において用いられる５−ＨＴ₃アンタゴニストに応答する疾患には癌の化学療法または術後のいずれかによる嘔吐，不安症，認知障害，薬物濫用（依存症または禁断症状の両者），過敏性腸症候群（下痢型）等が包含される．通常技術を有する医師または獣医師によれば，対象の呈している状態が５−ＨＴ₄アゴニストもしくはアンタゴニストまたは５−ＨＴ₃アンタゴニストのいずれによって処置可能かは容易に決定することができる．本発明の化合物は経口投与用の剤形，たとえば，錠剤，カプセル剤，ソフトゲル，丸剤，散財，顆粒剤，エリキシールまたはシロップとして投与することができる．本発明の化合物はまた，製薬学の分野で知られている剤形を用いて，血管内，腹腔内，皮下，筋肉内または局所的に投与することができる．一般的には，好ましい投与形態は経口投与である．本発明の経口投与による医薬組成物および方法では，前述の活性成分が通常適当な医薬用希釈剤，賦形薬または担体（以下一括して「担体」材料という）と混合して投与される．このような担体材料は意図される投与形態に関連して，また慣用の医薬実務に適合させて適宜選択される．たとえば，錠剤またはカプセルの形態での経口投与用には，本発明の化合物１種もしくは２種以上の治療有効量を，経口投与用医薬に許容される任意の不活性担体，たとえばラクトース，デンプン，スクロース，セルロース，ステアリン酸マグネシウム，硫酸カルシウム等またはそれらの各種混合物と混合することができる．液体形態，たとえばソフトゲル，エリキシール，シロップ等での経口投与用には，治療有効量の活性薬剤成分を，経口投与用医薬に許容される任意の不活性担体，たとえば水，エタノール，ポリエチレングリコール，植物油，プロピレングリコール，ベンジルアルコール等またはそれらの各種組合せと混合することができる．所望によりまたは必要に応じて，適当な結合剤，滑沢剤，崩壊剤，防腐剤，および着色剤または香味剤を混合物に添加することもできる．適当な結合剤には，デンプン，ゼラチン，天然の糖，コーンスイートナー，天然および合成のゴム，ならびにワックス等，またはそれらの混合物が包含される．滑沢剤にはホウ酸，安息香酸ナトリウム，酢酸ナトリウム，食塩等，またはそれらの混合物が包含される．崩壊剤としては，それらに限定されるものではないが，デンプン，メチルセルロース，寒天，ベントナイト，グアールゴム等，またはそれらの混合物が包含される．血管内，腹腔内，皮下または筋肉内投与用には，本発明の化合物１種または２種以上を適当な担体たとえば水，食塩水，デキストロース水溶液等と混合することができる．局所投与用には，本発明の化合物１種もしくは２種以上の治療有効量を医薬的に許容されるクリーム，油脂，ワックス，ゲル等と混合することができる．選択された投与経路にかかわらず，本発明の化合物の治療有効量は，本技術分野における熟練者には既知の慣用方法によって，医薬的に許容される剤形に製剤化される．本発明の化合物の５−ＨＴ₄アゴニストもしくはアンタゴニストおよび／または５−ＨＴ₃アンタゴニストによって仲介される，症状の予防または治療のための投与量は，患者の種類，年齢，体重，性別，医学的状態，および状態の重篤度，投与経路，ならびに処置に選択された特定の化合物を含む多様な因子により決定される．通常の技術を有する医師および獣医師は，状態の予防または進行の停止に必要な薬剤の有効量を容易に決定し処方することができる．この場合，医師または獣医師は，最初は比較的低用量を用い，ついで最高の応答が得られるまで用量を増大させていくことができる．本発明の化合物の１日用量は，通常約１−１０００ｍｇの範囲であるが，約１０〜５００ｍｇの範囲がさらに好ましい．本発明の化合物は通常，下記の反応式Ｉ−Ｖに従い調製される．反応式Ｉ反応式 II 反応式 III 反応式 IV ＭＸ＝ＨＲ₇Ｎ（化合物４，５，８，９，１６または１７の場合）ＭＸ＝ＨＯまたは金属化アルコキシド（化合物２，３，１２，１３，１８または１９の場合）反応式Ｖ（化合物４，５，８，９，１６または１７の場合）化学的製造法既知の３−アザノルアダマンタン−６−オン１（T．R．Bok & W．N．Speckamp ，Heterocycles １９７９，１２，３４３）は反応式Ｉに示すように，１をメタノール中にて水素化ホウ素ナトリウムによりまたはテトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウムにより還元して，エキソ−３−アザノルアダマンタン−６ −オール２およびエンド−３−アザノルアダマンタン−６−オール３を調製するために用いられる．他の方法として，ナトリウム／アルコール混合物で還元すると，異なった割合のアルコール２および３が得られる．２および３の混合物はシリカゲルクロマトグラフィーで分割することができる．ケトン１は同様，そのオキシム誘導体に変換し，ついで水素化アルミニウムリチウムで還元して一級アミン（Ｒ₇＝Ｈ）を得ることによって，エキソ−３−アザノルアダマンタン−６−アミン４およびエンド−３−アザノルアダマンタン− ６−アミン５を調製するために用いられる．他の方法として，還元アミノ化の条件下に一級アミンをケトン１と反応させると，Ｒ₇がアルキルである二級アミン４および５が得られる．ｎが１の場合（式II参照），塩基（カリウムｔ−ブトキシドが望ましい）の存在下にケトン１をトシルメチルイソシアニドと反応させると，分離可能なニトリル６および７が得られる．反応式II参照．これらのニトリルをテトラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニウムにより別個に還元すると，エキソ−３−アザノルアダマンタン−６−メチルアミン８およびエンド−３−アザノルアダマンタン−６−メチルアミン９がそれぞれ得られる．別法として，ニトリル６および７をそれぞれそのメチルエステル１０および１１（メタノール，塩酸）に変換し，エーテル性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン）中で水素化アルミニウムリチウムにより還元すると，エキソ−３−アザノルアダマンタン−６−メチルカルビノール１２およびエンド−３−アザノルアダマンタン−６−メチルカルビノール１３がそれぞれ得られる．反応式IIIは，式中ｎが２である置換３−アザノルアダマンタン（式II参照）の製造を例示する．メチルカルビノール１２および１３は別個にアルコール官能基を離脱基とした中間体（たとえばトシレート）に変換する．これらのトシレートを極性の非プロトン性溶媒（ジメチルホルムアミド）中でシアン化ナトリウムと反応させると，エキソ−およびエンド−シアノメチル置換化合物１４および１５がそれぞれ得られる．１４および１５をそれぞれエーテル性溶媒中，水素化アルミニウムリチウムで処理すると，所望のエキソ−３−アザノルアダマンタン−６ −（β−アミノ）エタン１６，およびエンド−３−アザノルアダマンタン−６− （β−アミノ）エタン１７が生成する．他の方法としては，ニトリル１４および１５を上述のようにそれぞれメチルエステルに変換し，ついでエーテル性溶媒中で水素化アルミニウムリチウムで還元すると，エキソ−３−アザノルアダマンタン−６−（β−ヒドロキシ）エタン１８およびエンド−３−アザノルアダマンタン−６−（β−ヒドロキシ）エタン１９が得られる．反応式IVには置換安息香酸Ｃと適当なアミンまたはアルコールのカップリングによって式IIの化合物を得る方法例示する．一般的な酸活性化試薬（酸クロライド，ＤＣＣ，ＥＣＤＩ，ＣＤＩ等）がこのカップリングに適当である．好ましくは，ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）を酸活性化試薬として用いて，カップリング反応はジメチルホルムアミドもしくはテトラヒドロフランまたは類似の極性非プロトン性溶剤中で行われる．アルコール２，３，１２，１３，１８または１９のアルコールが関与するカップリングにおいては，アルコールを炭酸ナトリウム，カリウムもしくはセシウムのような無機塩基または水素化ナトリウムまたはカリウムで金属化アルコキシドに変換することが好ましい．反応式Ｖには式IIIの化合物を得るのに用いられる方法を例示する．反応式Ｖにおいて，Ｑ１およびＱ２は，独立に離脱基（たとえばクロライド）であるかまたは両者で酸素を表し，ｍは１または２であり，Ｒ４およびＲ５は上述の通りである．式Ｄの化合物をトルエン，テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中，所望により炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下に，アミン４，５，８，９，１６または１７のアミンと反応させて，所望の化合物IIIを得る．例Ａ（±）ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−１Ｈ−ピロリジン−１−オン上記化合物は，Theo Reints Bok & Nico Speckamp［Heterocycles１２巻，３号，３４３−３４７頁（１９８９）］の方法を用いて合成した．例Ｂ例Ｂ−１２Ｓ−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−１Ｈ−ピロリジン−オン例Ｂ−２２Ｒ−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−１Ｈ−ピロリジン−オンラセミのエクアトリアルなアルコール［N．Speckampら，Heterocycles １２巻，３号，３４３−３４７頁（１９７９）］（３０．０ｇ；０．０７８モル）およびＲ−（−）−α−メトキシフェニル酢酸（１３．８ｇ；０．０８３モル）を１．０Ｌのトルエン中で１００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸と，ｔｌｃ（４０％ＥｔＯＡｃ／トルエン）に変化が認められなくなるまで還流を行った．反応混合物を濃縮して，残留物をＷａｔｅｒｐｒｅｐ５００上において２個のカートリッジを用い，５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出してクロマトグラフィーに付した．最初に溶出する化合物は，初めの３個の５００ｍｌ分画に収集された．濃縮すると１５．９ｇの生成物が得られた．ＨＰＬＣ分析：アキラルカラム：Ｚｏｒｂａｘ−ＲＸ−Ｃ−Ｂ；移動相：１０／９０〜７０／３０（３０分）ＭｅＣＮ／ＴＥＡＰ保持時間＝１３．４６分；純度９９．３４％キラルカラム：ＣｈｉｒａｌＯＤ−Ｒ；移動相：６０／４０ＭｅＣＮ／Ｈ₂ Ｏ保持時間＝４９．４０分；純度９９＋％最初の成分をＭｅＯＨ（５００ｍｌ）および水２０ｍ１中のＫＯＨ５．０ｇに溶解し，混合物を１時間還流させた．Ｔ１ｃ４０％ＥｔＯＡｃ／トルエンにより反応の完了が指示された．反応混合物を濃縮し，残留物を水に懸濁し，濾過し，水で洗浄し，吸引乾燥すると固体７．９ｇが生成した．旋光度（ＣＨＣｌ₃）： α_D＋３．０゜．この固体２００ｍｇをＭｅＯＨより結晶化させた．単結晶Ｘ線に適当な結晶が得られた．絶対構造は以下の通りである．このアルコールは，Ｓｐｅｃｋａｍｐの合成経路［Heterocycles １２巻，３号，３４３−３４７頁（１９７９）］を利用して，純粋な鏡像異性体２Ｓ−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−１Ｈ−ピロリジン−１オン（例Ｂ−１）の調製に用いられた．第２の成分は再度クロマトグラフィーに付して，極性がもっと低い化合物５％を分離した．精製した物質を上述のように処理すると２Ｒ−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−１Ｈ−ピロリジン−１−オン（例Ｂ−２）が得られた．例Ｃ（±）ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１α −カルボニトリル（Ｃ−１）および（±）ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ− １Ｈ，７ａα−ピロリジン−１β−カルボニトリル（Ｃ−２）３−アザノルアダマンタン−６−オン（３２０ｍｇ；０．００２３３モル），トシルメチルイソシアニド（５９３ｍｇ；０．００３０３モル）およびエタノール２３７μｌをエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）１０ｍｌに溶解した．この混合物をアセトン／ドライアイス浴中で−６８℃に冷却した．カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６２３ｍｇ；０．００５５モル）を反応混合物中に添加し，ついで反応混合物を放置し室温まで加温した．２時間後，形成した固体を濾過し，ＤＭＥで洗浄した．濾液を濃縮乾固した．残留物を２．０ｍｌの水に溶解し，生成物を１５ｍｌ（７）Ｅｔ。Ｏによって５回抽出した．Ｅｔ。Ｏ層を合わせてＭｇＳＯ₄上で乾燥し，ついで濃縮乾固した．得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより，５％ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ₃・０．５％ＮＨ₄ＯＨで溶出して精製した．ニトリル（Ｃ−１）（１２４ｍｇ）が最初に溶出し，ついでニトリル（Ｃ−２）（１０５ｍｇ）が溶出した．例Ｃ−１：Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₂，ＭＷ＝１４８．２０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ¹Ｈ（ｐｐｍ）：１．６２（１Ｈ）三重項の２重線［Ｊ＝１３ＨｚおよびＪ＝２．５Ｈｚ］：１．８２（１Ｈ）二重項の二重線［Ｊ＝１３Ｈｚ，およびＪ＝５Ｈｚ］；１．９〜２．０５（２Ｈ）多重線；２．２２（１Ｈ）単一線；２．５（１Ｈ）単一線；２．８７（１Ｈ）二重線［Ｊ＝１３Ｈｚ］；２．４２（１Ｈ）単一線；３．０６（１Ｈ）二重項２重線［Ｊ＝１１Ｈｚ，およびＪ＝３Ｈｚ］；３．１９（１Ｈ）二重項二重線［Ｊ＝１１ＨｚおよびＪ＝３Ｈｚ］；３．４３（１Ｈ）二重項の三重線［Ｊ＝１１ＨｚおよびＪ＝１Ｈｚ］；３．９０（１Ｈ）二重線［Ｊ＝８］．ＣＭＲ（ＣＤＣＩ₃） ¹³Ｃ（ｐｐｍ）；３３．６５；３６．３７；４１．４０；４３．４５；４４．３８；６５．４１；６５．６１；６７．３５；１２１．４２．例Ｃ−２：Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₂，ＭＷ＝１４８．２０ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ¹（ｐｐｍ）：１．８〜２．０（３Ｈ）多重線；２．２５（１Ｈ）単一線；２．４〜２．５（２Ｈ）多重線；２．８９〜３．１７（５Ｈ）多重線；３．８２（１Ｈ）三重線［Ｊ＝１３Ｈｚ］；ＣＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ¹³Ｃ（ｐｐｍ）；３０．３７；３６．０８；３８．４６；４０．３９；４０．６７；６１．８５；６６．２５；６７．１４；１２３．４２．同様に，鏡像異性体として純粋な３−アザノルアダマンタ−６−オン異性体をトシルメチルイソシアニドと反応させ鏡像異性体として純粋なニトリルを得た．例Ｃ−３：例Ｂ−１から調製．ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１Ｓ，１αカルボニトリル例Ｃ−４：例Ｂ−２から調製．ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａａ−ピロリジン−１Ｒ，１αカルボニトリル例Ｄ（±）ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１α −メタンアミン例Ｃ−１のニトリル（１２４ｍｇ；０．０００８３モル）を，１ＭのＬＡＨ／ＴＨＦ（テトラヒドロフラン中水素化アルミニウムリチウム）１．０ｍｌおよびＴＨＦ１．０ｍｌの混合物に室温で添加した．この混合物を還流下に１時間加熱した．反応混合物を冷却し，１．０ｍｌのＴＨＦ中水１００μｌの溶液を添加して過剰のＬＡＨを分解した．これに続いて，ＴＨＦ１．０ｍｌ中１５％ＮａＯＨ１００μｌの溶液に添加した．得られた混合物を濾過し，固体をＴＨＦで洗浄した．濾液を濃縮すると標記化合物１１６ｍｇが油状物として得られた．Ｃ₉Ｈ₁₆Ｎ₂，ＭＷ＝１５２．２２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ¹Ｈ（ｐｐｍ）：１．５８（１Ｈ）三重項の二重線［Ｊ＝１３ＨｚおよびＪ＝２．５Ｈｚ］；１．８〜２．０（２Ｈ）多重線；２．０４（１Ｈ）三重線［Ｊ＝７．５Ｈｚ］；２．１５（１Ｈ）単一線：２．２１（１Ｈ）単一線；２．５５〜２．７２（３Ｈ）多重線；２．８５〜３．０７（３Ｈ）；３．１４（１Ｈ）三重項の二重線［Ｊ＝１１ＨｚおよびＪ＝１Ｈｚ］；３．４９二重線（ＩＨ）［Ｊ＝６］．ＣＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ¹³Ｃ（ｐｐｍ）；３４．７３；３６．３４；３８．７６；４３．ｌ１；４４．２６；５８．１１；６２．９２；６４．１５；６６．９２．例Ｄ−１（例Ｃ−３より調製）ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１Ｓ，１α −メタンアミン同様に，鏡像異性体として純粋な例Ｃ−３のニトリルを反応させると標記化合物が得られた．例Ｄ−２（例Ｃ−４より調製）ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１Ｒ，１α −メタンアミン同様に，鏡像異性体として純粋な例Ｃ−４のニトリルを反応させると標記化合物が得られた．例Ｅ（±）ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１β −メタンアミン．例Ｃ−２のニトリルを例Ｄにおけるニトリルと同様の方法でアミンに還元する．Ｃ₉Ｈ₁₆Ｎ₂，ＭＷ＝１５２．２２ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ¹Ｈ（ｐｐｍ）：１．４〜１．７（４Ｈ）多重線；１．９〜２．０（２Ｈ）多重線；２．０５〜２．１５（２Ｈ）多重線；２．４５〜２．７５（１Ｈ）多重線；２．８〜３．０（４Ｈ）多重線；３．６１（１Ｈ）三重線［Ｊ＝１１Ｈｚ］；ＣＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ¹³Ｃ（ｐｐｍ）；２８．４４；３３．４３；３５．９５；３６．９５；４１．１３；５２．１０；６２．３４；６５．５７；６６．０４．例１４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１α−イルメチル）−２−メトキシベンズアミドジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２．０ｍｌ中に，４−アミノ−５−クロロ− ２−メトキシ安息香酸（１６８ｍｇ；０．０００８３６モル）および１，ｌ’− カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１５４ｍｇ；０．０００８５モル）を溶解させ，１時間撹拌した．例Ｄのアミン（１１６ｍｇ；０．０００８２モル）をＤＭＦ２．０ｍｌに溶解し，上記溶液に添加した．この混合液を１時間撹拌し，ついで濃縮乾固した．残留物を１．０ｍｌのＣＨＣｌ₃に溶解し，製造薄層クロマトグラフィーのプレート上に置いて，３０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃・０．２５ＮＨ₄ＯＨで溶出させた．生成物をＮＨ₃で飽和したＭｅＯＨによりシリカを通して洗浄し，濾液を濃縮した．残留物をＣＨＣｌ₃に溶解し，溶液をセライトを通して濾過した．濾液を濃縮すると，１４５ｍｇのアミドが生成した．遊離の塩基を，ＭｅＯＨ中アセチルクロライドから調製したＭｅＯＨ中ＨＣｌ溶液に溶解し，溶液を濃縮乾固した．Ｃ₁₇Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₂・１．６ＨＣｌ・１．５Ｈ₂ＯＭＷ＝４２１．１９計算値分析値Ｃ４８．４８４８．５５Ｈ６．３７６．０２Ｎ９．９８９．９１Ｃ１２１．８８２２．０９例２４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１β−イルメチル）−２−メトキシベンズアミド例１の操作に従い，例Ｅのアミンを用いて標記化合物を合成した．Ｃ₁₇Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₂・１．７ＨＣｌ・２．０Ｈ₂Ｏ・０．２ＭｅＯＨＭＷ＝４４０．２６計算値分析値Ｃ４６．９２４７．２１Ｈ６．５２６．１４Ｎ９．５４９．５２Ｃ１２１．７４２１．７７例３４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１Ｓ，１α−イルメチル）−２−メトキシベンズアミド例１の操作に従い例Ｄ−１で調製されたアミンを用い標記化合物を合成した．Ｃ₁₇Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₂・１ＨＣｌ・２．０Ｈ₂ＯＭＷ＝４０８．３２計算値分析値Ｃ５０．０１５０．１１Ｈ６．６６７．０４Ｎ１０．２９１０．０５旋光度（ＣＨＣｌ₃）：α_D＋１４．２゜±０．７１８゜．例４４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１Ｒ，１α−イルメチル）−２−メトキシベンズアミド例１の操作に従い例Ｄ−２で調製されたアミンを用い標記化合物を合成した．Ｃ₁₇Ｈ₂₂ＣｌＮ₃Ｏ₂・１．６ＨＣｌ・１．４Ｈ₂ＯＭＷ＝３７２．２９計算値分析値Ｃ４８．６９４８．３９Ｈ６．３４６．１６Ｎ１０．０３１０．４３Ｃ１２２．９８２２．０２Ａセロトニン５−ＨＴ₄アゴニズムのインビトロ機能アッセイ：ラットＴＭＭセロトニン５−ＨＴ₄アゴニズムはBaxterら（Naunyn．Schmied．Arch．Pharma col．１９９１，３４３，４３９）の報告に従い，ラット食道のインビトロプレパレーションにおいて測定した．アゴニスト活性はカルバ−コール収縮ラット筋層粘膜の弛緩を用いて測定した．横隔膜に近接する胸内食道の２ｃｍのセグメントを体重約３００ｇの雄ラットから摘出して，その外側筋肉層を除去した．内部筋層粘膜を３７℃の酸素飽和タイロード液を含む組織浴中に０．２〜０．３ｇの張力下に搭載した．セロトニンの取り込みを防止するため酢酸コルチステロン（３０μＭ）およびフルオキセチン（１μＭ）を，またモノアミンオキシダーゼを阻害するためにパルギリン（１０μＭ）を緩衝液中に含有させた．３０分間の平衡期間を置いたのち，組織をカルバコール（３μＭ）で等尺性に収縮させて，強直性収縮を起こさせた．安定したプラトーが得られて２０分以内に試験化合物を累積的に添加して筋肉切片を弛緩させた．５匹のラットからの組織で各アゴニストについてＥＣ₅₀値を求めた．この５−ＨＴ₄受容体におけるアゴニストのＥＣ₅₀値を表Ｉに示す．さらにラットＴＭＭアッセイ（ｎ＝６）を例３および４の化合物について実施した．例３の化合物については２６９ｎＭ±６６．７ｎＭ，例４の化合物については３４７．７ｎＭ±８７．３ｎＭのＥＣ₅₀が得られた．ｂ．セロトニン（５−ＨＴ₃）操作：ＧＲ６５６３０は５−ＨＴ₃受容体に結合する．脳皮質は雄ラットから採取し，膜分画は標準技術によって調製した．膜プレパレーション０．０４ｍｇを０．２ｎＭ［³Ｈ］−ＧＲ６５６３０と２２℃で６６分間インキュベートした．非特異的結合は１ｕＭのＩＣＳ２０５−９３０の存在下において評価した．膜を濾過し３回洗浄したのちフィルターをカウントして［³Ｈ］−ＲＧ６５６３０特異的結合を測定した［Kilpatrick JG，Jones BJ & Tyers MB，Identificati on and Distribution of ５−HT₃Receptors in Rat Brain Using Radioligand B inding Assay，Nature，３３０，７４６−７４８（１９８７）］．結果：Ｋ_d＝２．４６，Ｂ_max＝１５４ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質，特異的結合％：７０以上，本発明を特定の実施態様に関して説明したが，これらの実施態様の詳細は限定を意図するものとして理解すべきではない．様々な均等，改変および修飾が本発明の精神および範囲から逸脱することなく可能であり，このような均等な実施態様は本発明の一部であることを理解すべきである．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者ムーアマン，アラン，エドワードアメリカ合衆国 60077 イリノイ州スコーキー，ラトロウブ 9450 【要約の続き】個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩に関し，これらの化合物は啼乳類動物において５−ＨＴ₄アゴニストもしくはアンタゴニストおよび／または５−ＨＴ₃アンタゴニストとして作動する．

Claims

【特許請求の範囲】１．式（式中，Ｚはからなる群より選ばれ，Ｒ₁は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅は互いに同種または異種であって，水素，ハロゲン，ＣＦ₃，ヒドロキシ，１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ，２〜７個の炭素原子を有するアシル，アミノ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１もしくは２個で置換されたアミノ，Ｃ₂〜Ｃ₇アシルアミノ，アミノカルボニル，１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１もしくは２個で置換されていてもよいアミノスルホン，Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホンおよびニトロからなる群より選択され，ｎは０，１または２であり，ｍは１たは２であり，ＸはＯまたはＮＲ₇であり，Ｒ₇は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩２．Ｚはである「請求項１」に記載の化合物３．ＸはＮＨである「請求項２」に記載の化合物４．式の４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１Ｒ，１α−イルメチル）−２−メトキシベンズアミドである「請求項３」に記載の化合物５．式の４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１Ｓ，１α−イルメチル）−２−メトキシベンズアミドである「請求項３」に記載の化合物６．式の４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１α−イルメチル）−２−メトキシベンズアミドである「請求項３」に記載の化合物７．式の４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１β−イルメチル）−２−メトキシベンズアミドである「請求項３」に記載の化合物８．式（式中，Ｚはからなる群より選ばれ，Ｒ₁は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅は互いに同種または異種であって，水素，ハロゲン，ＣＦ₃，ヒドロキシ，１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ，２〜７個の炭素原子を有するアシル，アミノ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１もしくは２個で置換されたアミノ，Ｃ₂〜Ｃ₇アシルアミノ，アミノカルボニル，１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１もしくは２個で置換されていてもよいアミノスルホン，Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホンおよびニトロからなる群より選択され，ｎは０，１または２であり，ｍは１または２であり，ＸはＯまたはＮＲ₇であり，Ｒ₇は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の治療有効量と医薬的に許容される担体からなる医薬組成物９．化合物は，４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１Ｒ，１α−イルメチル）−２−メトキシベンズアミド；４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１Ｓ，１α−イルメチル）−２−メトキシベンズアミド；４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１α−イルメチル）−２−メトキシベンズアミド，および４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１β−イルメチル）−２−メトキシベンズアミドからなる群より選ばれる「請求項８」に記載の医薬組成物 10．５−ＨＴ₄アゴニストに応答する状態の処置方法において，このような処置を必要とする哺乳類動物に，式（式中，Ｚはからなる群より選ばれ，Ｒ₁は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅は互いに同種または異種であって，水素，ハロゲン，ＣＦ₃，ヒドロキシ，１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ，２〜７個の炭素原子を有するアシル，アミノ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１もしくは２個で置換されたアミノ，Ｃ₂〜Ｃ₇アシルアミノ，アミノカルボニル，１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１もしくは２個で置換されていてもよいアミノスルホン，Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホンおよびニトロからなる群より選択され，ｎは０，１または２であり，ｍは０または１であり，ＸはＮＨである）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を投与する方法 11．化合物は，４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１Ｒ，１α−イルメチル）−２−メトキシベンズアミド；４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１Ｓ，１α−イルメチル）−２−メトキシベンズアミド；４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１α−イルメチル）−２−メトキシベンズアミド，および４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１β−イルメチル）−２−メトキシベンズアミドからなる群より選ばれる「請求項１０」に記載の方法 12．５−ＨＴ₃アゴニストに応答する状態の処置方法において，このような処置を必要とする哺乳類動物に，式（式中，Ｚはからなる群より選ばれ，Ｒ₁は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄およびＲ₅は互いに同種または異種であって，水素，ハロゲン，ＣＦ₃，ヒドロキシ，１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ，２〜７個の炭素原子を有するアシル，アミノ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１もしくは２個で置換されたアミノ，Ｃ₂〜Ｃ₇アシルアミノ，アミノカルボニル，１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１もしくは２個で置換されていてもよいアミノスルホン，Ｃ，〜Ｃ。アルキルスルホンおよびニトロからなる群より選択され，ｎは０，１または２であり，ｍは１または２であり，ＸはＯまたはＮＲ₇であり，Ｒ₇は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を投与する方法 13．化合物は，４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１Ｒ，１α−イルメチル）−２−メトキシベンズアミド；４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１Ｓ，１α−イルメチル）−２−メトキシベンズアミド；４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１α−イルメチル）−２−メトキシベンズアミド，および４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２β，６β−メタノ−１Ｈ，７ａα−ピロリジン−１β−イルメチル）−２−メトキシベンズアミドからなる群より選ばれる「請求項１２」に記載の方法 14．５−ＨＴ₄アンタゴニストまたは混合５−ＨＴ₄アゴニスト／アンタゴニストに応答する状態の処置方法において，このような処置を必要とする哺乳類動物に，式（式中，Ｚはであり，Ｒ₁は１〜６個の炭素原子を有するアルコキシであり，Ｒ₂およびＲ₃は互いに同種または異種であって，水素，ハロゲン，ＣＦ₃，ヒドロキシ，１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ，２〜７個の炭素原子を有するアシル，アミノ，１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１もしくは２個で置換されたアミノ，Ｃ₂〜Ｃ₇アシルアミノ，アミノカルボニル，１〜６個の炭素原子を有するアルキル基１もしくは２個で置換されていてもよいアミノスルホン，Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホンおよびニトロからなる群より選択され，ｎは０，１または２であり，ＸはＯまたはＮＲ₇であり，Ｒ₇は水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキルである）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を投与する方法