JPH06166620A - 過敏性腸症候群を治療するためのイソオキサゾール誘導体 - Google Patents
過敏性腸症候群を治療するためのイソオキサゾール誘導体Info
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- JPH06166620A JPH06166620A JP5175396A JP17539693A JPH06166620A JP H06166620 A JPH06166620 A JP H06166620A JP 5175396 A JP5175396 A JP 5175396A JP 17539693 A JP17539693 A JP 17539693A JP H06166620 A JPH06166620 A JP H06166620A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式Ｉ：
【化１】
［式中、Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、アリル、または
シクロプロピルメチルを表し、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ3ア
ルキル、アリル、シクロプロピルメチル、または−(Ｃ
Ｈ2)n-Ｘを表し、ｎは１から５までの数字を表し、Ｘは
置換されていてもよいフェニル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシま
たはＣ1〜Ｃ3アルキルチオを表し、Ｒ2とＲ3は独立に水
素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3
アルキルチオ、ハロ、ＣＮまたはフェニルを表すか、も
しくは一体となって−(ＣＨ2)p−を表し、ｐは３から６
までの数字を表し、Ｙは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＳＯm−
を表し、ｍは０、１または２を表す］で表される化合物
を活性成分とする医薬製剤。 【効果】 過敏性腸症候群の治療に有用である。
シクロプロピルメチルを表し、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ3ア
ルキル、アリル、シクロプロピルメチル、または−(Ｃ
Ｈ2)n-Ｘを表し、ｎは１から５までの数字を表し、Ｘは
置換されていてもよいフェニル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシま
たはＣ1〜Ｃ3アルキルチオを表し、Ｒ2とＲ3は独立に水
素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3
アルキルチオ、ハロ、ＣＮまたはフェニルを表すか、も
しくは一体となって−(ＣＨ2)p−を表し、ｐは３から６
までの数字を表し、Ｙは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＳＯm−
を表し、ｍは０、１または２を表す］で表される化合物
を活性成分とする医薬製剤。 【効果】 過敏性腸症候群の治療に有用である。
Description
【０００１】本発明は哺乳動物の過敏性腸症候群(ＩＢ
Ｓ)を治療する方法およびそれに適した医薬製剤に関す
る。
Ｓ)を治療する方法およびそれに適した医薬製剤に関す
る。
【０００２】過敏性腸症候群(ＩＢＳ)は変化した腸の性
質、腹痛、および検出可能な病因がないことからなる運
動障害である。ＩＢＳは、心理学的因子と緊張の多い生
活状況による影響を著しく受けるその症状によって認識
される。
質、腹痛、および検出可能な病因がないことからなる運
動障害である。ＩＢＳは、心理学的因子と緊張の多い生
活状況による影響を著しく受けるその症状によって認識
される。
【０００３】ＩＢＳは最も一般的に出会う胃腸障害の１
つである。胃腸病院にまわされた患者の２０％ないし５
０％がＩＢＳにかかっている。ＩＢＳの症状は、それ以
外には見かけ上健康な人々の約１４％に起こる。これは
最も理解されていない障害の１つであるが、その理由は
一部にはそれが疾患ではなく類似する徴候を伴ういくつ
かの状態から構成される症候群だからである。
つである。胃腸病院にまわされた患者の２０％ないし５
０％がＩＢＳにかかっている。ＩＢＳの症状は、それ以
外には見かけ上健康な人々の約１４％に起こる。これは
最も理解されていない障害の１つであるが、その理由は
一部にはそれが疾患ではなく類似する徴候を伴ういくつ
かの状態から構成される症候群だからである。
【０００４】ＩＢＳの主な症状(変化した腸の性質、腹
痛および鼓脹)は消化管中の増大した運動性と胃酸の過
剰分泌の顕示である。
痛および鼓脹)は消化管中の増大した運動性と胃酸の過
剰分泌の顕示である。
【０００５】ＧＩ路の活性は、副交感神経および交感神
経神経支配を介して中枢神経系(ＣＮＳ)によって、並び
に、ＧＩ路自体の中に存在する抹消に位置する腸神経系
(ＥＮＳ)によって、神経的に調節される。
経神経支配を介して中枢神経系(ＣＮＳ)によって、並び
に、ＧＩ路自体の中に存在する抹消に位置する腸神経系
(ＥＮＳ)によって、神経的に調節される。
【０００６】ＥＮＳは極めてよく組織化されており、中
枢の入力がなくてもその器官の活性を調整するために不
可欠なすべての要素からなっている。Goyal,R.K.,「消
化管の神経学(原題：Neurology of the Gut)」,Gastroi
ntestinal Disorders，SleisengerおよびFordtran編,Sa
unders(1983),97-114頁を参照のこと。
枢の入力がなくてもその器官の活性を調整するために不
可欠なすべての要素からなっている。Goyal,R.K.,「消
化管の神経学(原題：Neurology of the Gut)」,Gastroi
ntestinal Disorders，SleisengerおよびFordtran編,Sa
unders(1983),97-114頁を参照のこと。
【０００７】セロトニン(５-ヒドロキシトリプタミン，
５-ＨＴ)は、食欲、不安および抑うつを含むいくつかの
生理学的現象に直接的あるいは間接的に関連している。
R.A.Glennon,J.Med.Chem.30,1(1987)。５-ＨＴ受容体は
ＣＮＳ中と、胃腸路、肺、心臓、血管および他の様々な
平滑筋組織を含む抹消組織中で同定されている。
５-ＨＴ)は、食欲、不安および抑うつを含むいくつかの
生理学的現象に直接的あるいは間接的に関連している。
R.A.Glennon,J.Med.Chem.30,1(1987)。５-ＨＴ受容体は
ＣＮＳ中と、胃腸路、肺、心臓、血管および他の様々な
平滑筋組織を含む抹消組織中で同定されている。
【０００８】複数の種類の５-ＨＴ受容体が存在するこ
とが認識されている。これらの受容体は５-ＨＴ１、５-
ＨＴ２、５-ＨＴ３、および５-ＨＴ４と分類されてお
り、少なくとも５-ＨＴ１受容体は５-ＨＴ１Ａ、５-Ｈ
Ｔ１Ｂ、５-ＨＴ１Ｃ、および５-ＨＴ１Ｄと識別される
サブクラスにさらに分割されている。
とが認識されている。これらの受容体は５-ＨＴ１、５-
ＨＴ２、５-ＨＴ３、および５-ＨＴ４と分類されてお
り、少なくとも５-ＨＴ１受容体は５-ＨＴ１Ａ、５-Ｈ
Ｔ１Ｂ、５-ＨＴ１Ｃ、および５-ＨＴ１Ｄと識別される
サブクラスにさらに分割されている。
【０００９】５-ＨＴ受容体は、ＣＮＳでは、セロトニ
ン作動性の入力を受けるニューロン上ではシナプス後部
に、そして５-ＨＴ放出ニューロン上ではシナプス前部
に位置する。シナプス前部の受容体はシナプス裂溝中の
５-ＨＴの濃度を検知し、それに応じて５-ＨＴのさらな
る放出を調節するよう機能すると考えられる。
ン作動性の入力を受けるニューロン上ではシナプス後部
に、そして５-ＨＴ放出ニューロン上ではシナプス前部
に位置する。シナプス前部の受容体はシナプス裂溝中の
５-ＨＴの濃度を検知し、それに応じて５-ＨＴのさらな
る放出を調節するよう機能すると考えられる。
【００１０】一般的に「作用薬」とは内因性の神経伝達
物質の受容体での作用を模倣する化学化合物である。
物質の受容体での作用を模倣する化学化合物である。
【００１１】直接作用性セロトニン作用薬はセロトニン
受容体に結合し、セロトニン受容体におけるセロトニン
の作用を模倣する化学物質である。
受容体に結合し、セロトニン受容体におけるセロトニン
の作用を模倣する化学物質である。
【００１２】間接作用性セロトニン作用薬はシナプス裂
溝中のセロトニンの濃度を増大させる化学物質である。
間接セロトニン作用薬にはセロトニン特異的取り込み担
体の阻害因子、貯蔵顆粒からセロトニンを放出させる物
質、セロトニンの生成を増大させる物質(セロトニン前
駆体)、およびセロトニンの分解を遮断することによっ
て利用可能なセロトニンの量を増大させるモノアミンオ
キシダーゼ(ＭＡＯ)阻害因子が含まれる。
溝中のセロトニンの濃度を増大させる化学物質である。
間接セロトニン作用薬にはセロトニン特異的取り込み担
体の阻害因子、貯蔵顆粒からセロトニンを放出させる物
質、セロトニンの生成を増大させる物質(セロトニン前
駆体)、およびセロトニンの分解を遮断することによっ
て利用可能なセロトニンの量を増大させるモノアミンオ
キシダーゼ(ＭＡＯ)阻害因子が含まれる。
【００１３】セロトニンは胃腸路中でいくつかの作用を
持っていることが知られている。５-ＨＴまたは５-ＨＴ
Ｐ(５-ヒドロキシトリプトファン)のヒトへの静脈内注
入が自発的およびヒスタミン誘発的な胃分泌の量と酸性
度を抑制し、一方では同時に粘液の生産を増大させるこ
とが知られている。Handbook of Experimental Pharmac
ology,第XIX巻,「５-ヒドロキシトリプタミンおよび関
連するインドールアルキルアミン(原題：5-Hydroxytryp
tamin and Releted Indolealkylamines)」,Erspamer,V.
編集補佐,Springer-Verlog,ニューヨーク,1966,329-335
頁。この阻害応答を果たすために５-ＨＴ受容体部位の
１またはいくつかの組み合わせでの結合が必要かどう
か、あるいはどの受容体が関与するのかはわかっていな
い。
持っていることが知られている。５-ＨＴまたは５-ＨＴ
Ｐ(５-ヒドロキシトリプトファン)のヒトへの静脈内注
入が自発的およびヒスタミン誘発的な胃分泌の量と酸性
度を抑制し、一方では同時に粘液の生産を増大させるこ
とが知られている。Handbook of Experimental Pharmac
ology,第XIX巻,「５-ヒドロキシトリプタミンおよび関
連するインドールアルキルアミン(原題：5-Hydroxytryp
tamin and Releted Indolealkylamines)」,Erspamer,V.
編集補佐,Springer-Verlog,ニューヨーク,1966,329-335
頁。この阻害応答を果たすために５-ＨＴ受容体部位の
１またはいくつかの組み合わせでの結合が必要かどう
か、あるいはどの受容体が関与するのかはわかっていな
い。
【００１４】胃腸路の平滑筋中の５-ＨＴ受容体がこの
組織の収縮を媒介することが知られている。ラットの基
底部およびモルモットの回腸が５-ＨＴ作用薬と拮抗薬
のインビトロ研究に広く用いられている。胃腸路の腸ク
ロム親和性細胞は身体における５-ＨＴ生産の主要な部
位である。
組織の収縮を媒介することが知られている。ラットの基
底部およびモルモットの回腸が５-ＨＴ作用薬と拮抗薬
のインビトロ研究に広く用いられている。胃腸路の腸ク
ロム親和性細胞は身体における５-ＨＴ生産の主要な部
位である。
【００１５】消化管における運動性はコリン作動性受容
体によっても著しく影響される。アセチルコリンはムス
カリン性受容体で作用することによって胃腸の運動性を
増進することが知られている。しかし、少なくとも５種
類の異なるムスカリン性受容体(Ｍ１〜Ｍ５)が知られて
いる。Barry B.Wolfe,「ムスカリン性受容体(原題：Mus
carinic Receptors)」,J.H.Brown編,The Humana Press,
ニュージャージー,1989,125-150頁を参照のこと。胃腸
の運動性の調節に関するこれら受容体の相対的な役割
は、これら受容体の選択的な作用薬および拮抗薬が同定
されていないのでわかっていない。ＩＢＳではムスカリ
ン拮抗薬として作用するベンチル(Bentyl)などの化合物
が有用な治療法であるが、これらは重篤な副作用を示
す。
体によっても著しく影響される。アセチルコリンはムス
カリン性受容体で作用することによって胃腸の運動性を
増進することが知られている。しかし、少なくとも５種
類の異なるムスカリン性受容体(Ｍ１〜Ｍ５)が知られて
いる。Barry B.Wolfe,「ムスカリン性受容体(原題：Mus
carinic Receptors)」,J.H.Brown編,The Humana Press,
ニュージャージー,1989,125-150頁を参照のこと。胃腸
の運動性の調節に関するこれら受容体の相対的な役割
は、これら受容体の選択的な作用薬および拮抗薬が同定
されていないのでわかっていない。ＩＢＳではムスカリ
ン拮抗薬として作用するベンチル(Bentyl)などの化合物
が有用な治療法であるが、これらは重篤な副作用を示
す。
【００１６】ＩＢＳに関する現在の治療は患者のごく一
部しか治療しない薬物に制限されている。例えば抗コリ
ン作用性薬物は痙性を減じ、それによって腹痛の一部を
和らげる。他方、ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬は胃酸の
分泌を抑制し、したがって消化不良の症状を緩和し得
る。ＩＢＳの症状のほとんどを和らげる治療薬は現在の
ところ入手できない。
部しか治療しない薬物に制限されている。例えば抗コリ
ン作用性薬物は痙性を減じ、それによって腹痛の一部を
和らげる。他方、ヒスタミンＨ2受容体拮抗薬は胃酸の
分泌を抑制し、したがって消化不良の症状を緩和し得
る。ＩＢＳの症状のほとんどを和らげる治療薬は現在の
ところ入手できない。
【００１７】５-ＨＴ受容体に直接作用することによっ
て５-ＨＴ１Ａ作用薬が胃酸の分泌を抑制し、それゆえ
に消化不良の症状を緩和し得ることが発見されている。
我々は、結合研究においてＭ１-コリン作用性受容体に
対して親和性を有することとインビトロで抗痙攣活性を
有することも明らかにされた一連のこれら作用薬化合物
を発見した。したがって本発明の化合物はＩＢＳとそれ
に関連する症状のほとんどの治療にとりわけ有用である
にちがいない。
て５-ＨＴ１Ａ作用薬が胃酸の分泌を抑制し、それゆえ
に消化不良の症状を緩和し得ることが発見されている。
我々は、結合研究においてＭ１-コリン作用性受容体に
対して親和性を有することとインビトロで抗痙攣活性を
有することも明らかにされた一連のこれら作用薬化合物
を発見した。したがって本発明の化合物はＩＢＳとそれ
に関連する症状のほとんどの治療にとりわけ有用である
にちがいない。
【００１８】本発明の目的は、直接作用性５-ＨＴ１Ａ
作用薬とＭ１-コリン作用性受容体選択的物質の両方で
ある化合物群を提供することである。これら２つの特徴
は腸の性質を正常化し、腹痛とＩＢＳの拡大を減じるた
めに重要であるので、この活性の組み合わせを有するこ
れらの物質は胃腸の運動性を正常化するように作用し、
ＩＢＳとそれに伴う広範囲にわたる症状の治療に有用で
あるにちがいない。本発明のさらなる目的は本発明の方
法に適した新規製剤を提供することである。
作用薬とＭ１-コリン作用性受容体選択的物質の両方で
ある化合物群を提供することである。これら２つの特徴
は腸の性質を正常化し、腹痛とＩＢＳの拡大を減じるた
めに重要であるので、この活性の組み合わせを有するこ
れらの物質は胃腸の運動性を正常化するように作用し、
ＩＢＳとそれに伴う広範囲にわたる症状の治療に有用で
あるにちがいない。本発明のさらなる目的は本発明の方
法に適した新規製剤を提供することである。
【００１９】本発明の他の目的、性質および利点は以下
の記述と特許請求の範囲から当業者に明らかになるであ
ろう。
の記述と特許請求の範囲から当業者に明らかになるであ
ろう。
【００２０】本発明は哺乳動物の過敏性腸症候群(ＩＢ
Ｓ)を治療する方法であって、ＩＢＳ治療を必要とする
哺乳動物に式Ｉ：
Ｓ)を治療する方法であって、ＩＢＳ治療を必要とする
哺乳動物に式Ｉ：
【化４】 ［式中、Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、アリル、または
式：
式：
【化５】 で表される基を表し、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、
アリル、式：
アリル、式：
【化６】 で表される基、または−(ＣＨ2)n-Ｘを表し、ｎは１か
ら５までの数字を表し、Ｘは置換されていてもよいフェ
ニル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシまたはＣ1〜Ｃ3アルキルチオ
を表し、Ｒ2とＲ3は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ
1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、ハロ、ＣＮ
またはフェニルを表すか、もしくは一体となって−(Ｃ
Ｈ2)p−を表し、ｐは３から６までの数字を表し、Ｙは
−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＳＯm−を表し、ｍは０、１また
は２を表す］で表される化合物もしくは医薬的に許容さ
れるその酸付加塩または溶媒和物の有効投与量を投与す
ることからなる方法を提供する。
ら５までの数字を表し、Ｘは置換されていてもよいフェ
ニル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシまたはＣ1〜Ｃ3アルキルチオ
を表し、Ｒ2とＲ3は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ
1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、ハロ、ＣＮ
またはフェニルを表すか、もしくは一体となって−(Ｃ
Ｈ2)p−を表し、ｐは３から６までの数字を表し、Ｙは
−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＳＯm−を表し、ｍは０、１また
は２を表す］で表される化合物もしくは医薬的に許容さ
れるその酸付加塩または溶媒和物の有効投与量を投与す
ることからなる方法を提供する。
【００２１】これまで、ＩＢＳを治療するために式Ｉの
化合物が使用されたことはなかった。したがって本発明
のもう１つの態様は、１またはそれ以上の医薬的に許容
される担体、希釈剤または賦形剤と混合された式Ｉの化
合物もしくは医薬的に許容されるその酸付加塩または溶
媒和物からなる、ＩＢＳの治療に適合した医薬製剤であ
る。
化合物が使用されたことはなかった。したがって本発明
のもう１つの態様は、１またはそれ以上の医薬的に許容
される担体、希釈剤または賦形剤と混合された式Ｉの化
合物もしくは医薬的に許容されるその酸付加塩または溶
媒和物からなる、ＩＢＳの治療に適合した医薬製剤であ
る。
【００２２】式Ｉで使用される一般的な化学用語はそれ
ぞれ通常の意味を有する。例えば用語「アルキル」は表
記した数の炭素を有する直鎖または分枝鎖のアルキル鎖
を表す。Ｃ1〜Ｃ3アルキル基はメチル、エチル、ｎ-プ
ロピルおよびイソプロピルである。式：
ぞれ通常の意味を有する。例えば用語「アルキル」は表
記した数の炭素を有する直鎖または分枝鎖のアルキル鎖
を表す。Ｃ1〜Ｃ3アルキル基はメチル、エチル、ｎ-プ
ロピルおよびイソプロピルである。式：
【化７】 はシクロプロピルメチルである。
【００２３】ハロは臭素、塩素、フッ素またはヨウ素を
意味する。
意味する。
【００２４】置換されていてもよいフェニルとは、Ｃ1
〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ルチオ、ハロ、ＮＯ2およびＣＮから選択される１また
は２つの置換基を含有してもよいフェニル環を意味す
る。
〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ルチオ、ハロ、ＮＯ2およびＣＮから選択される１また
は２つの置換基を含有してもよいフェニル環を意味す
る。
【００２５】過敏性腸症候群という用語は、本発明の方
法によって治療することができる障害にとって現在利用
できる最も適切で正確な用語である。用語ＩＢＳは、そ
の状態が過敏性を呈する運動障害であること、それが単
一の疾患ではなく症候群であること、および、消化管の
多くの領域が関与することを強調するものである。神経
性、不安定または痙性結腸あるいは大腸炎など、その障
害について一般的に使用される他の用語の多くは不適
当、不正確、もしくはその両方である。
法によって治療することができる障害にとって現在利用
できる最も適切で正確な用語である。用語ＩＢＳは、そ
の状態が過敏性を呈する運動障害であること、それが単
一の疾患ではなく症候群であること、および、消化管の
多くの領域が関与することを強調するものである。神経
性、不安定または痙性結腸あるいは大腸炎など、その障
害について一般的に使用される他の用語の多くは不適
当、不正確、もしくはその両方である。
【００２６】国際的研究チームの報告書はＩＢＳを、
(１)腹痛および／または(２)妨害された排便の症状(切
迫、力み、不完全な排便感、変化した大便形態［軟度］
および変化した腸頻度／タイミング)または(３)鼓脹(膨
脹)によって顕示される機能的胃腸障害と定義してい
る。
(１)腹痛および／または(２)妨害された排便の症状(切
迫、力み、不完全な排便感、変化した大便形態［軟度］
および変化した腸頻度／タイミング)または(３)鼓脹(膨
脹)によって顕示される機能的胃腸障害と定義してい
る。
【００２７】最近の改訂では次の規準が提唱されてい
る：排便によって和らぐか、もしくは大便の頻度または
軟度の変化を伴う腹部の痛みまたは不快感、および、次
の３またはそれ以上：(１)変化した大便頻度；(２)変化
した大便形態(固いまたは下痢ぎみ／水状)；(３)変化し
た便通(力みまたは切迫、不完全な排便感)；(４)粘液の
排出；および(５)鼓脹または腹部の膨脹感。Schuster,
M.M.,GastroenterologyClinics of Health America,20,
269-278(1991)。
る：排便によって和らぐか、もしくは大便の頻度または
軟度の変化を伴う腹部の痛みまたは不快感、および、次
の３またはそれ以上：(１)変化した大便頻度；(２)変化
した大便形態(固いまたは下痢ぎみ／水状)；(３)変化し
た便通(力みまたは切迫、不完全な排便感)；(４)粘液の
排出；および(５)鼓脹または腹部の膨脹感。Schuster,
M.M.,GastroenterologyClinics of Health America,20,
269-278(1991)。
【００２８】したがって本発明の化合物が、今あるいは
後にどのように定義されようとも、その症状または症状
の集団によって顕示される過敏性腸症候群を治療するこ
とは理解されるであろう。
後にどのように定義されようとも、その症状または症状
の集団によって顕示される過敏性腸症候群を治療するこ
とは理解されるであろう。
【００２９】ＩＢＳを器質性疾患と区別する助けとなる
症状は、(１)目に見える腹部の膨脹、(２)腸の活動によ
る腹痛の緩和、(３)痛みの発生を伴うより頻繁な腸の活
動、および(４)痛みの発生を伴う、よりゆるんだ大便、
である。Schuster,M.M.,Gastrointestinal Disieases,S
leisenger及びFordtran編,Saunders(1983),880-895。
症状は、(１)目に見える腹部の膨脹、(２)腸の活動によ
る腹痛の緩和、(３)痛みの発生を伴うより頻繁な腸の活
動、および(４)痛みの発生を伴う、よりゆるんだ大便、
である。Schuster,M.M.,Gastrointestinal Disieases,S
leisenger及びFordtran編,Saunders(1983),880-895。
【００３０】上述のように、本発明の方法を実施するた
めに有用な化合物には上記式Ｉによって定義される化合
物の医薬的に許容される酸付加塩が含まれる。これらの
化合物はアミンであるので塩基性であり、したがってい
くつかの無機および有機酸のいずれかと反応して医薬的
に許容される酸付加塩を形成する。これら化合物の遊離
アミンは典型的には室温で油状物であるので、取り扱い
と投与を容易にするためにその遊離アミンを対応する医
薬的に許容される酸付加塩に変換することは好ましい。
というのは後者は通常は室温で固体だからである。この
ような塩を形成させるために一般的に使用される酸は、
塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸
などの無機酸、並びに、ｐ-トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、シュウ酸、ｐ-ブロモフェニルスルホン
酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの
有機酸である。したがって、このような医薬的に許容さ
れる塩の例は硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸
塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二
水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デ
カン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ
ラク酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール
酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン
酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２-
ブチン-１,４-二酸塩、３-ヘキシン-２,５-二酸塩、安
息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニ
トロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息
香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン
酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェ
ニルラク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシラ
ク酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-１-スルホン酸
塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、マンデル酸塩などで
ある。好ましい医薬的に許容される酸付加塩は塩化水素
酸や臭化水素酸などの無機酸によって形成されるもの、
および、マレイン酸などの有機酸によって形成されるも
のである。
めに有用な化合物には上記式Ｉによって定義される化合
物の医薬的に許容される酸付加塩が含まれる。これらの
化合物はアミンであるので塩基性であり、したがってい
くつかの無機および有機酸のいずれかと反応して医薬的
に許容される酸付加塩を形成する。これら化合物の遊離
アミンは典型的には室温で油状物であるので、取り扱い
と投与を容易にするためにその遊離アミンを対応する医
薬的に許容される酸付加塩に変換することは好ましい。
というのは後者は通常は室温で固体だからである。この
ような塩を形成させるために一般的に使用される酸は、
塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸
などの無機酸、並びに、ｐ-トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、シュウ酸、ｐ-ブロモフェニルスルホン
酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの
有機酸である。したがって、このような医薬的に許容さ
れる塩の例は硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸
塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二
水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デ
カン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ
ラク酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール
酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン
酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２-
ブチン-１,４-二酸塩、３-ヘキシン-２,５-二酸塩、安
息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニ
トロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息
香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン
酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェ
ニルラク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシラ
ク酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-１-スルホン酸
塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、マンデル酸塩などで
ある。好ましい医薬的に許容される酸付加塩は塩化水素
酸や臭化水素酸などの無機酸によって形成されるもの、
および、マレイン酸などの有機酸によって形成されるも
のである。
【００３１】さらにこれらの塩のいくつかは水またはエ
タノールなどの有機溶媒で溶媒和物を形成し得る。その
ような溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
タノールなどの有機溶媒で溶媒和物を形成し得る。その
ような溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
【００３２】本発明の化合物は、哺乳類中の５-ＨＴ１
Ａおよびムスカリン性(Ｍ1)受容体の両方の機能を調節
するという特有の能力ゆえに、ＩＢＳの治療にとって有
用である。式Ｉの化合物のうちで好ましい種類は次のも
のである。 (ａ)ＲがＣ1〜Ｃ3アルキルまたは式：
Ａおよびムスカリン性(Ｍ1)受容体の両方の機能を調節
するという特有の能力ゆえに、ＩＢＳの治療にとって有
用である。式Ｉの化合物のうちで好ましい種類は次のも
のである。 (ａ)ＲがＣ1〜Ｃ3アルキルまたは式：
【化８】 で表される基であるもの。 (ｂ)Ｒ1がＣ1〜Ｃ3アルキルまたは式：
【化９】 で表される基であるもの。 (ｃ)Ｒ1がプロピルであるもの。 (ｄ)Ｒ2とＲ3が独立に水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであ
るもの。 (ｅ)Ｒ2とＲ3が一体となって−(ＣＨ2)pであるもの。 (ｆ)ＹがＯまたは−(ＣＨ2)−であるもの。
るもの。 (ｅ)Ｒ2とＲ3が一体となって−(ＣＨ2)pであるもの。 (ｆ)ＹがＯまたは−(ＣＨ2)−であるもの。
【００３３】(ａ)Ｒがプロピルであり、(ｂ)Ｒ2とＲ3が
独立に水素またはメチルである種類の式Ｉの化合物はと
りわけ好ましい。
独立に水素またはメチルである種類の式Ｉの化合物はと
りわけ好ましい。
【００３４】特に好ましい式Ｉの化合物は、(ａ)８-(イ
ソオキサゾール-５-イル)-２-ジ-ｎ-プロピルアミノ-
１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン；(ｂ)８-(４-メ
チルイソオキサゾール-５-イル)-２-ジプロピルアミノ-
１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン；および(ｃ)８-
(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-ジプロピル
アミノ-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレンである。
ソオキサゾール-５-イル)-２-ジ-ｎ-プロピルアミノ-
１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン；(ｂ)８-(４-メ
チルイソオキサゾール-５-イル)-２-ジプロピルアミノ-
１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン；および(ｃ)８-
(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-ジプロピル
アミノ-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレンである。
【００３５】上記の種類を組み合わせて好ましい種類を
さらに作り得ることは理解されるであろう。
さらに作り得ることは理解されるであろう。
【００３６】本発明の化合物は式：
【化１０】 で＊印を付した炭素原子によって表される不斉炭素を保
持している。したがって本化合物のそれぞれは個々のｄ
-およびｌ-立体異性体として存在し、またそのような異
性体のラセミ混合物としても存在する。したがって本発
明の化合物にはｄｌ-ラセミ体だけでなく、それらの光
学的に活性なｄ-およびｌ-異性体のそれぞれも含まれ
る。
持している。したがって本化合物のそれぞれは個々のｄ
-およびｌ-立体異性体として存在し、またそのような異
性体のラセミ混合物としても存在する。したがって本発
明の化合物にはｄｌ-ラセミ体だけでなく、それらの光
学的に活性なｄ-およびｌ-異性体のそれぞれも含まれ
る。
【００３７】下記の化合物は本発明の範囲に包含される
化合物をさらに例示するものである。 ８-(イソオキサゾール-５-イル)-２-(ジ-ｎ-プロピルア
ミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(イソオキサゾール-５-イル)-２-(プロピルアミノ)
テトラヒドロナフタレン ８-(イソオキサゾール-５-イル)-２-(ジメチルアミノ)
テトラヒドロナフタレン ８-(イソオキサゾール-５-イル)-２-［ジ(シクロプロピ
ルメチル)アミノ］テトラヒドロナフタンレン ８-(イソオキサゾール-５-イル)-２-(ジアリルアミノ)
テトラヒドロナフタレン ８-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(ジプロ
ピルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(プロピ
ルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(ジメチ
ルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-［ジ(シ
クロプロピルメチル)アミノ］テトラヒドロナフタレン ８-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル-２-(ジアリル
アミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(４-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(ジプロ
ピルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(４-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(プロピ
ルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(４-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(ジメチ
ルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(４-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-［ジ(シ
クロプロピルメチル)アミノ］テトラヒドロナフタレン ８-(４-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(ジアリ
ルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(３,４-ジメチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(ジ
プロピルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(３,４-ジメチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(プ
ロピルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(３,４-ジメチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(ジ
メチルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(３,４-ジメチルイソオキサゾール-５-イル)-２-
［ジ(シクロプロピルメチル)アミノ］テトラヒドロナフ
タレン ８-(３,４-ジメチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(ジ
アリルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサ
ゾール-１-イル)-２-(ジプロピルアミノ)テトラヒドロナフタレ
ン ８-(４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサ
ゾール-１-イル)-２-(プロピルアミノ)テトラヒドロナ
フタレン ８-(４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサ
ゾール-１-イル)-２-(ジメチルアミノ)テトラヒドロナ
フタレン ８-(４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサ
ゾール-１-イル)-２-［ジ(シクロプロピルメチル)アミ
ノ］テトラヒドロナフタレン ５-(４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサ
ゾール-１-イル)-３-(ジプロピルアミノ)クロマン ５-(イソオキサゾール-５-イル)-３-(ジプロピルアミ
ノ)クロマン ５-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-３-(ジプロ
ピルアミノ)クロマン ５-(４-メチルイソオキサゾール-５-イル)-３-(ジプロ
ピルアミノ)クロマン ５-(３,４-ジメチルイソオキサゾール-５-イル)-３-(ジ
プロピルアミノ)クロマン ５-(イソオキサゾール-５-イル)-３-(ジプロピルアミ
ノ)チオクロマン ５-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-３-(ジプロ
ピルアミノ)チオクロマン ５-(４-メチルイソオキサゾール-５-イル)-３-(ジプロ
ピルアミノ)チオクロマン ５-(３,４-ジメチルイソオキサゾール-５-イル)-３-(ジ
プロピルアミノ)チオクロマン
化合物をさらに例示するものである。 ８-(イソオキサゾール-５-イル)-２-(ジ-ｎ-プロピルア
ミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(イソオキサゾール-５-イル)-２-(プロピルアミノ)
テトラヒドロナフタレン ８-(イソオキサゾール-５-イル)-２-(ジメチルアミノ)
テトラヒドロナフタレン ８-(イソオキサゾール-５-イル)-２-［ジ(シクロプロピ
ルメチル)アミノ］テトラヒドロナフタンレン ８-(イソオキサゾール-５-イル)-２-(ジアリルアミノ)
テトラヒドロナフタレン ８-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(ジプロ
ピルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(プロピ
ルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(ジメチ
ルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-［ジ(シ
クロプロピルメチル)アミノ］テトラヒドロナフタレン ８-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル-２-(ジアリル
アミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(４-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(ジプロ
ピルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(４-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(プロピ
ルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(４-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(ジメチ
ルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(４-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-［ジ(シ
クロプロピルメチル)アミノ］テトラヒドロナフタレン ８-(４-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(ジアリ
ルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(３,４-ジメチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(ジ
プロピルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(３,４-ジメチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(プ
ロピルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(３,４-ジメチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(ジ
メチルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(３,４-ジメチルイソオキサゾール-５-イル)-２-
［ジ(シクロプロピルメチル)アミノ］テトラヒドロナフ
タレン ８-(３,４-ジメチルイソオキサゾール-５-イル)-２-(ジ
アリルアミノ)テトラヒドロナフタレン ８-(４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサ
ゾール-１-イル)-２-(ジプロピルアミノ)テトラヒドロナフタレ
ン ８-(４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサ
ゾール-１-イル)-２-(プロピルアミノ)テトラヒドロナ
フタレン ８-(４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサ
ゾール-１-イル)-２-(ジメチルアミノ)テトラヒドロナ
フタレン ８-(４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサ
ゾール-１-イル)-２-［ジ(シクロプロピルメチル)アミ
ノ］テトラヒドロナフタレン ５-(４,５,６,７-テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサ
ゾール-１-イル)-３-(ジプロピルアミノ)クロマン ５-(イソオキサゾール-５-イル)-３-(ジプロピルアミ
ノ)クロマン ５-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-３-(ジプロ
ピルアミノ)クロマン ５-(４-メチルイソオキサゾール-５-イル)-３-(ジプロ
ピルアミノ)クロマン ５-(３,４-ジメチルイソオキサゾール-５-イル)-３-(ジ
プロピルアミノ)クロマン ５-(イソオキサゾール-５-イル)-３-(ジプロピルアミ
ノ)チオクロマン ５-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-３-(ジプロ
ピルアミノ)チオクロマン ５-(４-メチルイソオキサゾール-５-イル)-３-(ジプロ
ピルアミノ)チオクロマン ５-(３,４-ジメチルイソオキサゾール-５-イル)-３-(ジ
プロピルアミノ)チオクロマン
【００３８】本発明の化合物は当業者によく知られてい
る手法で製造することができる。本発明の化合物はいく
つかの一般的な反応によって入手することができる。一
般的な反応式を次に示す。ここで各基は以下の通りであ
る。Ｒ2，Ｒ3：水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ハロ、ＯＨ、
Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、ＮＨ2、
ＣＮ、フェニル、または(−ＣＨ2−)p；Ｒc：水素また
はＣ1〜Ｃ3アルキル；Ｘ：ハロ、ＳＲc、ＯＲc、または
Ｎ(Ｒc)2；Ａｒ：式Ｉの化合物の残りの部分、即ち、
る手法で製造することができる。本発明の化合物はいく
つかの一般的な反応によって入手することができる。一
般的な反応式を次に示す。ここで各基は以下の通りであ
る。Ｒ2，Ｒ3：水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、ハロ、ＯＨ、
Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、ＮＨ2、
ＣＮ、フェニル、または(−ＣＨ2−)p；Ｒc：水素また
はＣ1〜Ｃ3アルキル；Ｘ：ハロ、ＳＲc、ＯＲc、または
Ｎ(Ｒc)2；Ａｒ：式Ｉの化合物の残りの部分、即ち、
【化１１】 である。
【化１２】
【００３９】上述の合成法は、複素芳香環が置換基を保
持するか、もしくは保持しない化合物を与える。複素芳
香環上の置換基を結合、相互変換および除去する方法を
提供する一般的な反応は、Richard C.Larockeによる「C
omprehensive Organic Transformations」,VCH Publish
ers,Inc.,ニューヨーク(1989)に引用されている。
持するか、もしくは保持しない化合物を与える。複素芳
香環上の置換基を結合、相互変換および除去する方法を
提供する一般的な反応は、Richard C.Larockeによる「C
omprehensive Organic Transformations」,VCH Publish
ers,Inc.,ニューヨーク(1989)に引用されている。
【００４０】式Ｉの化合物の光学活性異性体も本発明の
一部と見なされる。そのような光学活性異性体は上述の
方法によってそれぞれの光学活性前駆体から製造する
か、もしくはラセミ混合物を分割することによって製造
することができる。そのような手法は欧州特許出願第４
９８５９０号に記述されている。
一部と見なされる。そのような光学活性異性体は上述の
方法によってそれぞれの光学活性前駆体から製造する
か、もしくはラセミ混合物を分割することによって製造
することができる。そのような手法は欧州特許出願第４
９８５９０号に記述されている。
【００４１】本発明の化合物の合成に際して最初の出発
物質として使用する化合物はよく知られているか、もし
くは当業者が一般的に使用する標準的な手法で容易に合
成することができる。
物質として使用する化合物はよく知られているか、もし
くは当業者が一般的に使用する標準的な手法で容易に合
成することができる。
【００４２】本発明の医薬的に許容される酸付加塩は、
典型的には本発明の式Ｉの塩基を等モル量または過剰量
の酸と反応させることによって形成する。一般的には反
応物を、それらが溶解するジエチルエーテルやベンゼン
などの溶媒中で混合し、通常は約１時間から１０日以内
に溶液から塩が沈殿し、それを濾過によって単離するこ
とができる。
典型的には本発明の式Ｉの塩基を等モル量または過剰量
の酸と反応させることによって形成する。一般的には反
応物を、それらが溶解するジエチルエーテルやベンゼン
などの溶媒中で混合し、通常は約１時間から１０日以内
に溶液から塩が沈殿し、それを濾過によって単離するこ
とができる。
【００４３】式Ｉの化合物を製造する典型的な方法を説
明するために下記製造例を記載する。それらを製造する
他の方法は当業者には明らかであろう。したがってこれ
らは単なる例示であって、本発明の範囲を制限するもの
と見なすべきではない。
明するために下記製造例を記載する。それらを製造する
他の方法は当業者には明らかであろう。したがってこれ
らは単なる例示であって、本発明の範囲を制限するもの
と見なすべきではない。
【００４４】製造例１：２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８
-(イソオキサゾール-５-イル)-１,２,３,４-テトラヒド
ロナフタレンマレイン酸塩の製造 トルエン中の２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-アセチル-
１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(０.３ｇ，１.１
ｍｍｏｌ)とトリス(ジメチルアミノ)メタン(０.３２
ｇ，２.２ｍｍｏｌ)の溶液を還流下で５時間、６０℃で
１８時間加熱した。トリス(ジメチルアミノ)メタン(０.
１６ｇ，１.１ｍｍｏｌ)を追加し、その反応液を６０℃
でさらに２時間撹拌した。その反応液を濃縮して２-(ジ
-ｎ-プロピルアミノ)-８-［１-オキソ-３-(ジメチルア
ミノ)プロパ-２-エン-１-イル］-１,２,３,４-テトラヒ
ドロナフタレン(０.３９ｇ)を粘性の橙色油状物として
得た。
-(イソオキサゾール-５-イル)-１,２,３,４-テトラヒド
ロナフタレンマレイン酸塩の製造 トルエン中の２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-アセチル-
１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(０.３ｇ，１.１
ｍｍｏｌ)とトリス(ジメチルアミノ)メタン(０.３２
ｇ，２.２ｍｍｏｌ)の溶液を還流下で５時間、６０℃で
１８時間加熱した。トリス(ジメチルアミノ)メタン(０.
１６ｇ，１.１ｍｍｏｌ)を追加し、その反応液を６０℃
でさらに２時間撹拌した。その反応液を濃縮して２-(ジ
-ｎ-プロピルアミノ)-８-［１-オキソ-３-(ジメチルア
ミノ)プロパ-２-エン-１-イル］-１,２,３,４-テトラヒ
ドロナフタレン(０.３９ｇ)を粘性の橙色油状物として
得た。
【００４５】ヒドロキシルアミン塩酸塩(０.３２ｇ，
４.６ｍｍｏｌ)を酢酸(５ｍｌ)中の２-(ジ-ｎ-プロピル
アミノ)-８-［１-オキソ-３-(ジメチルアミノ)プロパ-
２-エン-１-イル］-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレ
ン(０.７５ｇ，２.２９ｍｍｏｌ)の溶液に加え、その反
応液を室温で撹拌した。その反応液を濃縮し、その残渣
を水に溶解した。濃水酸化アンモニウム溶液の添加によ
ってこの溶液を塩基性にし、エーテルで抽出した。その
抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮す
ることにより、粘性の淡橙色油状物を得た。標準的な手
法に従ってマレイン酸塩を形成させた。エタノール／エ
ーテルからの結晶化により標記化合物を灰白色結晶(０.
２４ｇ)として得た。融点１３６〜１３８°。この塩の
エタノールからの再結晶により、無色の結晶(１５５ｍ
ｇ)を得た。融点１３９〜１４１°。 分析：理論値：Ｃ，６６.６５；Ｈ，７.２９；Ｎ，６.
７６。実測値：Ｃ，６６.８６；Ｈ，７.３３；Ｎ，６.
７９。
４.６ｍｍｏｌ)を酢酸(５ｍｌ)中の２-(ジ-ｎ-プロピル
アミノ)-８-［１-オキソ-３-(ジメチルアミノ)プロパ-
２-エン-１-イル］-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレ
ン(０.７５ｇ，２.２９ｍｍｏｌ)の溶液に加え、その反
応液を室温で撹拌した。その反応液を濃縮し、その残渣
を水に溶解した。濃水酸化アンモニウム溶液の添加によ
ってこの溶液を塩基性にし、エーテルで抽出した。その
抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮す
ることにより、粘性の淡橙色油状物を得た。標準的な手
法に従ってマレイン酸塩を形成させた。エタノール／エ
ーテルからの結晶化により標記化合物を灰白色結晶(０.
２４ｇ)として得た。融点１３６〜１３８°。この塩の
エタノールからの再結晶により、無色の結晶(１５５ｍ
ｇ)を得た。融点１３９〜１４１°。 分析：理論値：Ｃ，６６.６５；Ｈ，７.２９；Ｎ，６.
７６。実測値：Ｃ，６６.８６；Ｈ，７.３３；Ｎ，６.
７９。
【００４６】製造例２：２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８
-(３-ブロモイソオキサゾール-５-イル)-１,２,３,４-
テトラヒドロナフタレンマレイン酸塩の製造 ２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-ヨード-１,２,３,４-テ
トラヒドロナフタレン(４.３ｇ，１２.１ｍｍｏｌ)とト
リエチルアミン(１００ｍｌ)の溶液にヨウ化銅(Ｉ)(２
２８ｍｇ)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(ＩＩ)塩化物(８４１ｍｇ)およびトリメチルシリルアセ
チレン(１.７ｍｌ)を加えた。この混合物を室温で終夜
撹拌した。その反応液を水に注ぎ、エーテルで抽出し
た。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃
縮して粗生成物５ｇを得た。２０：１塩化メチレン：メ
タノールを溶媒として用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製することにより２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-
８-(２-トリメチルシリルエチニル)-１,２,３,４-テト
ラヒドロナフタレン４.３３ｇを得、それを次の反応で
使用した。
-(３-ブロモイソオキサゾール-５-イル)-１,２,３,４-
テトラヒドロナフタレンマレイン酸塩の製造 ２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-ヨード-１,２,３,４-テ
トラヒドロナフタレン(４.３ｇ，１２.１ｍｍｏｌ)とト
リエチルアミン(１００ｍｌ)の溶液にヨウ化銅(Ｉ)(２
２８ｍｇ)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(ＩＩ)塩化物(８４１ｍｇ)およびトリメチルシリルアセ
チレン(１.７ｍｌ)を加えた。この混合物を室温で終夜
撹拌した。その反応液を水に注ぎ、エーテルで抽出し
た。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃
縮して粗生成物５ｇを得た。２０：１塩化メチレン：メ
タノールを溶媒として用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製することにより２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-
８-(２-トリメチルシリルエチニル)-１,２,３,４-テト
ラヒドロナフタレン４.３３ｇを得、それを次の反応で
使用した。
【００４７】テトラヒドロフラン(１５０ｍｌ)中の２-
(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-(２-トリメチルシリルエチ
ニル)-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(４.３ｇ)
とテトラエチルアンモニウムフッ化物(１２.１ｍｍｏ
ｌ)の溶液を室温で１８時間、還流下で６時間撹拌し
た。その反応混合物を濃縮し、その残渣を塩化メチレン
に溶解した。この溶液を水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)
し、濃縮することにより褐色の油状物３.６ｇを得た。
２０：１塩化メチレン：メタノールを溶媒として用いる
フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、
２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-エチニル-１,２,３,４-
テトラヒドロナフタレン(１.１ｇ，総合収率３６％)を
得た。
(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-(２-トリメチルシリルエチ
ニル)-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(４.３ｇ)
とテトラエチルアンモニウムフッ化物(１２.１ｍｍｏ
ｌ)の溶液を室温で１８時間、還流下で６時間撹拌し
た。その反応混合物を濃縮し、その残渣を塩化メチレン
に溶解した。この溶液を水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)
し、濃縮することにより褐色の油状物３.６ｇを得た。
２０：１塩化メチレン：メタノールを溶媒として用いる
フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、
２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-エチニル-１,２,３,４-
テトラヒドロナフタレン(１.１ｇ，総合収率３６％)を
得た。
【００４８】２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-エチニル-
１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(９００ｍｇ，３.
５ｍｍｏｌ)を１ｍｌの水を含む酢酸エチル９０ｍｌ中
で室温で撹拌した。酢酸エチル１０ｍｌ中のＢｒ2ＣＮ
ＯＨ(７１５.８ｍｇ)を加え、その混合物を室温で２日
間撹拌した後、炭酸カリウム１５０ｍｇとＢｒ2ＣＮＯ
Ｈ２５０ｍｇを加えた。その混合物をさらに４時間撹拌
した後、水に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル
洗浄液を合わせ、乾燥し、濃縮することにより１.０ｇ
の残渣を得た。その残渣を２０：１ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯ
Ｈを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製
した。適当な分画を合わせることにより約１２０ｍｇの
物質を得た。エーテルを加えると固体が生成し、それを
濾過によって除去した。その濾液は所望の生成物を含有
しており、これをマレイン酸塩に変換した。酢酸エチル
とヘキサンの混合液からの結晶化により標記化合物(８
４ｍｇ)を得た。融点１１３−１１４℃。 分析：理論値：Ｃ，５５.９９；Ｈ，５.９２；Ｎ，５.
６８；実測値：Ｃ，５５.７７；Ｈ，５.９０；Ｎ，５.
４８。
１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(９００ｍｇ，３.
５ｍｍｏｌ)を１ｍｌの水を含む酢酸エチル９０ｍｌ中
で室温で撹拌した。酢酸エチル１０ｍｌ中のＢｒ2ＣＮ
ＯＨ(７１５.８ｍｇ)を加え、その混合物を室温で２日
間撹拌した後、炭酸カリウム１５０ｍｇとＢｒ2ＣＮＯ
Ｈ２５０ｍｇを加えた。その混合物をさらに４時間撹拌
した後、水に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル
洗浄液を合わせ、乾燥し、濃縮することにより１.０ｇ
の残渣を得た。その残渣を２０：１ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯ
Ｈを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製
した。適当な分画を合わせることにより約１２０ｍｇの
物質を得た。エーテルを加えると固体が生成し、それを
濾過によって除去した。その濾液は所望の生成物を含有
しており、これをマレイン酸塩に変換した。酢酸エチル
とヘキサンの混合液からの結晶化により標記化合物(８
４ｍｇ)を得た。融点１１３−１１４℃。 分析：理論値：Ｃ，５５.９９；Ｈ，５.９２；Ｎ，５.
６８；実測値：Ｃ，５５.７７；Ｈ，５.９０；Ｎ，５.
４８。
【００４９】製造例３：２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８
-(４-メチルイソオキサゾール-５-イル)-１,２,３,４-
テトラヒドロナフタレンマレイン酸塩の製造 ２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-ブロモ-１,２,３,４-テ
トラヒドロナフタレン(８.５ｇ，２７.４ｍｍｏｌ)をテ
トラヒドロフラン(ＴＨＦ)８０ｍｌに溶解し、−７８℃
に冷却した後、ｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ)
２５.７ｍｌを加えた。その混合物を−７８℃で１時間
撹拌した後、プロピオンアルデヒド２.4ml(３２.９ｍｍ
ｏｌ)を加えた。その混合物を室温に温めた後、水に注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。その抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、エバポレートして黄色油状物９.１ｇを
得た。
-(４-メチルイソオキサゾール-５-イル)-１,２,３,４-
テトラヒドロナフタレンマレイン酸塩の製造 ２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-ブロモ-１,２,３,４-テ
トラヒドロナフタレン(８.５ｇ，２７.４ｍｍｏｌ)をテ
トラヒドロフラン(ＴＨＦ)８０ｍｌに溶解し、−７８℃
に冷却した後、ｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ)
２５.７ｍｌを加えた。その混合物を−７８℃で１時間
撹拌した後、プロピオンアルデヒド２.4ml(３２.９ｍｍ
ｏｌ)を加えた。その混合物を室温に温めた後、水に注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。その抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、エバポレートして黄色油状物９.１ｇを
得た。
【００５０】その油状物をシリカゲルカラムに乗せ、微
量の水酸化アンモニウムを含む３％メタノール／塩化メ
チレンの混合液で溶出させた。適当な分画を合わせて２
-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-(１-ヒドロキシプロパ-１
-イル)-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン６.５ｇ
(８２.０％)を透明な油状物として得た。
量の水酸化アンモニウムを含む３％メタノール／塩化メ
チレンの混合液で溶出させた。適当な分画を合わせて２
-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-(１-ヒドロキシプロパ-１
-イル)-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン６.５ｇ
(８２.０％)を透明な油状物として得た。
【００５１】上述の生成物を塩化メチレン２５０ｍｌに
溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム(ＰＣＣ)１７.０
ｇ(７８.７ｍｍｏｌ)を４Ａモレキュラーシーブ３０ｇ
と共に加えた。その混合物を室温で３時間撹拌した後、
エーテル２５０ｍｌとセライトを加えた。その混合物を
シリカゲルカラム上に注ぎ、エーテルで溶出させた。反
応液にエーテルを加えた時に沈殿した褐色のスラッジを
溶解するためにメタノールを加えた。この物質をカラム
に加え、塩化メチレン中の１０％メタノールで溶出させ
た。その溶出液を濃縮することにより褐色の油状物を
得、２：１ヘキサン：エーテルと次いで純粋なエーテル
を溶媒として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによってこれをさらに精製した。生成物を含有する
分画を合わせ、濃縮することにより２-(ジ-ｎ-プロピル
アミノ)-８-プロピオニル-１,２,３,４-テトラヒドロナ
フタレン４.７ｇを得た。
溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム(ＰＣＣ)１７.０
ｇ(７８.７ｍｍｏｌ)を４Ａモレキュラーシーブ３０ｇ
と共に加えた。その混合物を室温で３時間撹拌した後、
エーテル２５０ｍｌとセライトを加えた。その混合物を
シリカゲルカラム上に注ぎ、エーテルで溶出させた。反
応液にエーテルを加えた時に沈殿した褐色のスラッジを
溶解するためにメタノールを加えた。この物質をカラム
に加え、塩化メチレン中の１０％メタノールで溶出させ
た。その溶出液を濃縮することにより褐色の油状物を
得、２：１ヘキサン：エーテルと次いで純粋なエーテル
を溶媒として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによってこれをさらに精製した。生成物を含有する
分画を合わせ、濃縮することにより２-(ジ-ｎ-プロピル
アミノ)-８-プロピオニル-１,２,３,４-テトラヒドロナ
フタレン４.７ｇを得た。
【００５２】２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-プロピオ
ニル-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(１.５ｇ，
５.２ｍｍｏｌ)をトルエン５０ｍｌに溶解し、トリス
(ジメチルアミノ)メタン２.２ｍｌを加えた。その混合
物を８０℃に終夜加熱した。次にその混合物をエバポレ
ートし、その残渣を酢酸１５ｍｌ中に取り出した。ヒド
ロキシルアミン塩酸塩(７３０ｍｇ，１０.４ｍｍｏｌ)
を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物
を水に注ぎ、そのｐＨを水酸化アンモニウムで１１に調
節し、得られた混合物を塩化メチレンで抽出した。その
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートして橙
色油状物１.５ｇを得た。
ニル-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(１.５ｇ，
５.２ｍｍｏｌ)をトルエン５０ｍｌに溶解し、トリス
(ジメチルアミノ)メタン２.２ｍｌを加えた。その混合
物を８０℃に終夜加熱した。次にその混合物をエバポレ
ートし、その残渣を酢酸１５ｍｌ中に取り出した。ヒド
ロキシルアミン塩酸塩(７３０ｍｇ，１０.４ｍｍｏｌ)
を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物
を水に注ぎ、そのｐＨを水酸化アンモニウムで１１に調
節し、得られた混合物を塩化メチレンで抽出した。その
抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートして橙
色油状物１.５ｇを得た。
【００５３】その油状物をシリカゲルカラム上に乗せ、
微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサンとエーテルの
２：１混合液で溶出させた。適当な分画を合わせること
により標記化合物の遊離塩基１.０ｇ(６１.３％)を得
た。
微量の水酸化アンモニウムを含むヘキサンとエーテルの
２：１混合液で溶出させた。適当な分画を合わせること
により標記化合物の遊離塩基１.０ｇ(６１.３％)を得
た。
【００５４】上記の遊離塩基５０ｍｇを標準的な手法に
従ってマレイン酸塩に変換し、エタノールとエーテルの
混合液から再結晶することにより白色結晶５５ｍｇを得
た。融点１１８℃。分析(Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ5について計
算)：理論値：Ｃ，６７.２７；Ｈ，７.５３；Ｎ，６.５
４；実測値：Ｃ，６６.９９；Ｈ，７.６０；Ｎ，６.３
５。
従ってマレイン酸塩に変換し、エタノールとエーテルの
混合液から再結晶することにより白色結晶５５ｍｇを得
た。融点１１８℃。分析(Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ5について計
算)：理論値：Ｃ，６７.２７；Ｈ，７.５３；Ｎ，６.５
４；実測値：Ｃ，６６.９９；Ｈ，７.６０；Ｎ，６.３
５。
【００５５】製造例４：２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８
-(４-エチルイソオキサゾール-５-イル)-１,２,３,４-
テトラヒドロナフタレンの製造 ２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-ブロモ-１,２,３,４-テ
トラヒドロナフタレン(５.０ｇ，１６.１ｍｍｏｌ)をＴ
ＨＦ５０ｍｌに溶解し、その混合物を−７８℃に冷却し
た後、ｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中０.９２Ｍ)２１.
０ｍｌを加えた。その混合物を３０分間撹拌し、ブチル
アルデヒド１.８５ｍｌ(２１.０ｍｍｏｌ)を加えた。そ
の混合物を室温に温め、終夜撹拌した後、それを水に注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。その抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、エバポレートして６.４ｇの残渣を得
た。その残渣をシリカゲルカラム上に乗せ、微量の水酸
化アンモニウムを含む塩化メチレン中の２％メタノール
の混合液で溶出させた。適当な分画を合わせて２-(ジ-
ｎ-プロピルアミノ)-８-(１-ヒドロキシブタ-１-イル)-
１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン４.８ｇを濃厚な
油状物として得た。
-(４-エチルイソオキサゾール-５-イル)-１,２,３,４-
テトラヒドロナフタレンの製造 ２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-ブロモ-１,２,３,４-テ
トラヒドロナフタレン(５.０ｇ，１６.１ｍｍｏｌ)をＴ
ＨＦ５０ｍｌに溶解し、その混合物を−７８℃に冷却し
た後、ｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中０.９２Ｍ)２１.
０ｍｌを加えた。その混合物を３０分間撹拌し、ブチル
アルデヒド１.８５ｍｌ(２１.０ｍｍｏｌ)を加えた。そ
の混合物を室温に温め、終夜撹拌した後、それを水に注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。その抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、エバポレートして６.４ｇの残渣を得
た。その残渣をシリカゲルカラム上に乗せ、微量の水酸
化アンモニウムを含む塩化メチレン中の２％メタノール
の混合液で溶出させた。適当な分画を合わせて２-(ジ-
ｎ-プロピルアミノ)-８-(１-ヒドロキシブタ-１-イル)-
１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン４.８ｇを濃厚な
油状物として得た。
【００５６】上記油状物(４.０ｇ，１３.２ｍｍｏｌ)を
塩化メチレン２００ｍｌに溶解し、４Ａモレキュラーシ
ーブ(３０ｇ)を加えた。その混合物を撹拌し、ＰＣＣ１
０.０ｇ(４６.２ｍｍｏｌ)を加えた。撹拌を室温で３時
間続けた後、その混合物をシリカゲルのパッド上に注
ぎ、エーテルおよび微量の水酸化アンモニウムを含む塩
化メチレン中の３％メタノールで順次溶出させることに
より、生成物を褐色油状物として回収した。
塩化メチレン２００ｍｌに溶解し、４Ａモレキュラーシ
ーブ(３０ｇ)を加えた。その混合物を撹拌し、ＰＣＣ１
０.０ｇ(４６.２ｍｍｏｌ)を加えた。撹拌を室温で３時
間続けた後、その混合物をシリカゲルのパッド上に注
ぎ、エーテルおよび微量の水酸化アンモニウムを含む塩
化メチレン中の３％メタノールで順次溶出させることに
より、生成物を褐色油状物として回収した。
【００５７】上記油状物をシリカゲルカラム上に乗せ、
微量の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレンと３％メ
タノールの混合液で溶出させた。適当な分画を合わせて
油状物を得、それをエーテルに溶解すると褐色の沈殿物
が生成した。その沈殿物を濾過によって除去し、その濾
液をエバポレートすることにより２-(ジ-ｎ-プロピルア
ミノ)-８-ブチリル-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレ
ン３.０ｇを淡褐色油状物として得た。
微量の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレンと３％メ
タノールの混合液で溶出させた。適当な分画を合わせて
油状物を得、それをエーテルに溶解すると褐色の沈殿物
が生成した。その沈殿物を濾過によって除去し、その濾
液をエバポレートすることにより２-(ジ-ｎ-プロピルア
ミノ)-８-ブチリル-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレ
ン３.０ｇを淡褐色油状物として得た。
【００５８】カリウムｔ-ブトキシド(０.８２ｇ，７.３
ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)１００ｍｌに
懸濁した。その混合物にＴＨＦ中のギ酸エチル(１.０
ｇ，１３.３ｍｍｏｌ)と２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８
-ブチリル-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(１.０
ｇ，３.３ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を室温で
終夜撹拌した。ヒドロキシルアミン(１.２ｇ，１６.６
ｍｍｏｌ)を加え、続いて充分量の水でその固体を溶解
させた。ｐＨ６である得られた混合物を室温で２０時間
撹拌した後、それを水に注ぎ、水酸化アンモニウムでｐ
Ｈを１２に調節した。次にその混合物を塩化メチレンで
抽出した。その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバ
ポレートした。その残渣をトルエン１００ｍｇに溶解
し、ｐ-トルエンスルホン酸１００ｍｇを加えた。次に
その混合物を１.５時間還流した後、それを水に注ぎ、
塩化メチレンで抽出した。その塩化メチレン抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。
ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)１００ｍｌに
懸濁した。その混合物にＴＨＦ中のギ酸エチル(１.０
ｇ，１３.３ｍｍｏｌ)と２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８
-ブチリル-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(１.０
ｇ，３.３ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を室温で
終夜撹拌した。ヒドロキシルアミン(１.２ｇ，１６.６
ｍｍｏｌ)を加え、続いて充分量の水でその固体を溶解
させた。ｐＨ６である得られた混合物を室温で２０時間
撹拌した後、それを水に注ぎ、水酸化アンモニウムでｐ
Ｈを１２に調節した。次にその混合物を塩化メチレンで
抽出した。その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバ
ポレートした。その残渣をトルエン１００ｍｇに溶解
し、ｐ-トルエンスルホン酸１００ｍｇを加えた。次に
その混合物を１.５時間還流した後、それを水に注ぎ、
塩化メチレンで抽出した。その塩化メチレン抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートした。
【００５９】その残渣をシリカゲルカラム上に乗せ、微
量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン：エーテルの
２：１混合液で溶出させた。適当な分画を合わせること
により標記化合物０.９ｇを得た。ＭＳ(ＦＤ)：３２７
(１００)。
量の水酸化アンモニウムを含むヘキサン：エーテルの
２：１混合液で溶出させた。適当な分画を合わせること
により標記化合物０.９ｇを得た。ＭＳ(ＦＤ)：３２７
(１００)。
【００６０】製造例５：２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８
-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-１,２,３,４-
テトラヒドロナフタレンマレイン酸塩の製造 カリウムｔ-ブトキシド(４５０ｍｇ，４.０ｍｍｏｌ)を
ＴＨＦに懸濁し、酢酸エチル０.７ｍｌ(７.３ｍｍｏｌ)
とＴＨＦ中の２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-アセチル-
１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン０.５ｇ(１.８ｍ
ｍｏｌ)を加えた。使用したＴＨＦの総量は３０ｍｌで
あった。次にその混合物を室温で終夜撹拌した後、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩６４０ｍｇ(９.２ｍｍｏｌ)を加
えた。次にその反応混合物を室温で６４時間撹拌した。
その混合物を水に注ぎ、そのｐＨを水酸化アンモニウム
で６ないし１２に調節した。次にその混合物をクロロホ
ルム：イソプロピルアルコールの３：１混合液で抽出し
た。その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレー
トして４５０ｍｇの固体を得た。その固体をトルエンに
溶解し、少量のｐ-トルエンスルホン酸を加え、その混
合物を２時間還流した。次にその混合物を水に注ぎ、水
酸化アンモニウムでｐＨを１２に調節し、その混合物を
塩化メチレンで抽出した。その塩化メチレン抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートして褐色の油状物
３９０ｍｇを得た。
-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-１,２,３,４-
テトラヒドロナフタレンマレイン酸塩の製造 カリウムｔ-ブトキシド(４５０ｍｇ，４.０ｍｍｏｌ)を
ＴＨＦに懸濁し、酢酸エチル０.７ｍｌ(７.３ｍｍｏｌ)
とＴＨＦ中の２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-アセチル-
１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン０.５ｇ(１.８ｍ
ｍｏｌ)を加えた。使用したＴＨＦの総量は３０ｍｌで
あった。次にその混合物を室温で終夜撹拌した後、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩６４０ｍｇ(９.２ｍｍｏｌ)を加
えた。次にその反応混合物を室温で６４時間撹拌した。
その混合物を水に注ぎ、そのｐＨを水酸化アンモニウム
で６ないし１２に調節した。次にその混合物をクロロホ
ルム：イソプロピルアルコールの３：１混合液で抽出し
た。その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレー
トして４５０ｍｇの固体を得た。その固体をトルエンに
溶解し、少量のｐ-トルエンスルホン酸を加え、その混
合物を２時間還流した。次にその混合物を水に注ぎ、水
酸化アンモニウムでｐＨを１２に調節し、その混合物を
塩化メチレンで抽出した。その塩化メチレン抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートして褐色の油状物
３９０ｍｇを得た。
【００６１】その油状物をシリカカラムに乗せ、微量の
水酸化アンモニウムと２％メタノールを含有する塩化メ
チレンで溶出させた。適当な分画を合わせて標記化合物
の遊離塩基２１０ｍｇ(３５％)を得た。
水酸化アンモニウムと２％メタノールを含有する塩化メ
チレンで溶出させた。適当な分画を合わせて標記化合物
の遊離塩基２１０ｍｇ(３５％)を得た。
【００６２】標準的な手法に従って上記化合物をマレイ
ン酸塩に変換し、それをエタノールとエーテルの混合液
から再結晶することにより標記化合物２００ｍｇを得
た。融点１２５.５〜１２７.５℃。ＭＳ(ＦＤ)：３１３
(１００)。分析(Ｃ24Ｈ31Ｎ2Ｏ5について計算)：理論
値：Ｃ，６７.２７；Ｈ，７.５３；Ｎ，６.５４；実測
値：Ｃ，６７.５２；Ｈ，７.２９；Ｎ，６.４８。
ン酸塩に変換し、それをエタノールとエーテルの混合液
から再結晶することにより標記化合物２００ｍｇを得
た。融点１２５.５〜１２７.５℃。ＭＳ(ＦＤ)：３１３
(１００)。分析(Ｃ24Ｈ31Ｎ2Ｏ5について計算)：理論
値：Ｃ，６７.２７；Ｈ，７.５３；Ｎ，６.５４；実測
値：Ｃ，６７.５２；Ｈ，７.２９；Ｎ，６.４８。
【００６３】製造例６：２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８
-(３-フェニルイソオキサゾール-５-イル)-１,２,３,４
-テトラヒドロナフタレン臭化水素酸塩の製造 アセトフェノンオキシム(７５０ｍｇ，５.５ｍｍｏｌ)
をＴＨＦに溶解し、その混合物を−５℃に冷却した。ｎ
-ブチルリチウム(１２.０ｍｌ，１１.１ｍｍｏｌ)を加
え、その混合物を−５℃で１時間撹拌した。ＴＨＦに溶
解した２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-メトキシカルボ
ニル-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(０.８ｇ，
２.８ｍｍｏｌ)を加え(その混合物中の総ＴＨＦ量は１
００ｍｌである)、その混合物を室温に温めた。次にそ
の混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。その抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートして１.
４ｇの残渣を得た。
-(３-フェニルイソオキサゾール-５-イル)-１,２,３,４
-テトラヒドロナフタレン臭化水素酸塩の製造 アセトフェノンオキシム(７５０ｍｇ，５.５ｍｍｏｌ)
をＴＨＦに溶解し、その混合物を−５℃に冷却した。ｎ
-ブチルリチウム(１２.０ｍｌ，１１.１ｍｍｏｌ)を加
え、その混合物を−５℃で１時間撹拌した。ＴＨＦに溶
解した２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-メトキシカルボ
ニル-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(０.８ｇ，
２.８ｍｍｏｌ)を加え(その混合物中の総ＴＨＦ量は１
００ｍｌである)、その混合物を室温に温めた。次にそ
の混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。その抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートして１.
４ｇの残渣を得た。
【００６４】その残渣をシリカゲルカラムに乗せ、微量
の水酸化アンモニウムを含むヘキサン：エーテルの２：
１混合液で溶出させた。適当な分画を合わせることによ
り標記化合物の遊離塩基２２０ｍｇを得た。
の水酸化アンモニウムを含むヘキサン：エーテルの２：
１混合液で溶出させた。適当な分画を合わせることによ
り標記化合物の遊離塩基２２０ｍｇを得た。
【００６５】標準的な手法に従って上記遊離塩基を臭化
水素酸塩に変換し、それをメタノールと酢酸エチルの混
合液から再結晶することにより白色の粉末１５０ｍｇを
得た。融点１７１.５〜１７３℃。ＭＳ(ＦＤ)：３７４
(１００)。分析(Ｃ25Ｈ30Ｎ2ＯＢｒについて計算)：理
論値：Ｃ，６５.９３；Ｈ，６.８６；Ｎ，６.１５；実
測値：Ｃ，６５.７４；Ｈ，６.８６；Ｎ，５.９２。
水素酸塩に変換し、それをメタノールと酢酸エチルの混
合液から再結晶することにより白色の粉末１５０ｍｇを
得た。融点１７１.５〜１７３℃。ＭＳ(ＦＤ)：３７４
(１００)。分析(Ｃ25Ｈ30Ｎ2ＯＢｒについて計算)：理
論値：Ｃ，６５.９３；Ｈ，６.８６；Ｎ，６.１５；実
測値：Ｃ，６５.７４；Ｈ，６.８６；Ｎ，５.９２。
【００６６】製造例７：２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８
-(３-メチルチオイソオキサゾール-５-イル)-１,２,３,
４-テトラヒドロナフタレンマレイン酸塩の製造 ２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-［３,３-ジ(メチルチ
オ)-１-オキソプロパ-２-エン-１-イル］-１,２,３,４-
テトラヒドロナフタレン(０.６４ｇ，１.７ｍｍｏｌ)を
トルエンと酢酸の混合物に溶解した。水１０ｍｌ中のヒ
ドロキシルアミン塩酸塩(１.２ｇ，１７ｍｍｏｌ)と酢
酸ナトリウム(１.２ｇ，１４ｍｍｏｌ)を加えた。次に
その混合物を均一にするためにエタノール(１０ｍｌ)を
加えた。その混合物を１００℃に１８時間加熱した後、
ヒドロキシルアミン塩酸塩０.６ｇを加えた。その混合
物を１００℃でさらに４時間撹拌し、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩０.６ｇを追加した。次にその混合物を１００
℃で２時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。その混合
物を水に注ぎ、その水性混合物をエーテルで２回洗浄し
た後、１０％塩化水素酸で抽出した。水層を合わせ、塩
基性(ｐＨ１２)にした。次にその混合物を塩化メチレン
で抽出し、その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバ
ポレートして暗黄色の油状物５６０ｍｇを得た。
-(３-メチルチオイソオキサゾール-５-イル)-１,２,３,
４-テトラヒドロナフタレンマレイン酸塩の製造 ２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-［３,３-ジ(メチルチ
オ)-１-オキソプロパ-２-エン-１-イル］-１,２,３,４-
テトラヒドロナフタレン(０.６４ｇ，１.７ｍｍｏｌ)を
トルエンと酢酸の混合物に溶解した。水１０ｍｌ中のヒ
ドロキシルアミン塩酸塩(１.２ｇ，１７ｍｍｏｌ)と酢
酸ナトリウム(１.２ｇ，１４ｍｍｏｌ)を加えた。次に
その混合物を均一にするためにエタノール(１０ｍｌ)を
加えた。その混合物を１００℃に１８時間加熱した後、
ヒドロキシルアミン塩酸塩０.６ｇを加えた。その混合
物を１００℃でさらに４時間撹拌し、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩０.６ｇを追加した。次にその混合物を１００
℃で２時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。その混合
物を水に注ぎ、その水性混合物をエーテルで２回洗浄し
た後、１０％塩化水素酸で抽出した。水層を合わせ、塩
基性(ｐＨ１２)にした。次にその混合物を塩化メチレン
で抽出し、その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバ
ポレートして暗黄色の油状物５６０ｍｇを得た。
【００６７】上記油状物をシリカゲルカラムに乗せ、微
量の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の１.５
−２％メタノールの勾配で溶出させた。適当な分画を合
わせることにより２３０ｍｇの生成物を得た。その生成
物をマレイン酸塩に変換し、酢酸エチルとヘキサンの混
合液から再結晶することにより標記化合物２１０ｍｇを
得た。融点１１８〜１１９.５℃。ＭＳ(ＦＤ)：３４４
(１００)。分析：理論値：Ｃ，６２.５９；Ｈ，７.０
０；Ｎ，６.０８；実測値：Ｃ，６２.８４；Ｈ，７.０
４；Ｎ，６.０２。
量の水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の１.５
−２％メタノールの勾配で溶出させた。適当な分画を合
わせることにより２３０ｍｇの生成物を得た。その生成
物をマレイン酸塩に変換し、酢酸エチルとヘキサンの混
合液から再結晶することにより標記化合物２１０ｍｇを
得た。融点１１８〜１１９.５℃。ＭＳ(ＦＤ)：３４４
(１００)。分析：理論値：Ｃ，６２.５９；Ｈ，７.０
０；Ｎ，６.０８；実測値：Ｃ，６２.８４；Ｈ，７.０
４；Ｎ，６.０２。
【００６８】製造例８：２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８
-(４-メトキシイソオキサゾール-５-イル)-１,２,３,４
-テトラヒドロナフタレン臭化水素酸塩の製造 ２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-ブロモ-１,２,３,４-テ
トラヒドロナフタレン(５.０ｇ，１６.１ｍｍｏｌ)をＴ
ＨＦ２５ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した後、ｎ-ブ
チルリチウム(ヘキサン中１Ｍ)３.２２ｍｌを加えた。
その混合物を−７８℃で１.５時間維持した。この溶液
をカニューレを通して−７８℃のＴＨＦ中のメトキシ酢
酸メチル(７.５ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ)の溶液に移し
た。その反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＮａＨＣＯ3
溶液に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。その抽出物を乾燥
(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮して粗生成物６.８ｇを得た。
-(４-メトキシイソオキサゾール-５-イル)-１,２,３,４
-テトラヒドロナフタレン臭化水素酸塩の製造 ２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-ブロモ-１,２,３,４-テ
トラヒドロナフタレン(５.０ｇ，１６.１ｍｍｏｌ)をＴ
ＨＦ２５ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却した後、ｎ-ブ
チルリチウム(ヘキサン中１Ｍ)３.２２ｍｌを加えた。
その混合物を−７８℃で１.５時間維持した。この溶液
をカニューレを通して−７８℃のＴＨＦ中のメトキシ酢
酸メチル(７.５ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ)の溶液に移し
た。その反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＮａＨＣＯ3
溶液に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。その抽出物を乾燥
(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮して粗生成物６.８ｇを得た。
【００６９】次に上記物質をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけ、微量の水酸化アンモニウムを含む塩化メチ
レン中の４％メタノールを用いて生成物を溶出させた。
適当な分画を合わせることにより２-(ジ-ｎ-プロピルア
ミノ)-８-メトキシアセチル-１,２,３,４-テトラヒドロ
ナフタレン１.４ｇを得た。
ィーにかけ、微量の水酸化アンモニウムを含む塩化メチ
レン中の４％メタノールを用いて生成物を溶出させた。
適当な分画を合わせることにより２-(ジ-ｎ-プロピルア
ミノ)-８-メトキシアセチル-１,２,３,４-テトラヒドロ
ナフタレン１.４ｇを得た。
【００７０】トルエン(２５ｍｌ)中の２-(ジ-ｎ-プロピ
ルアミノ)-８-メトキシアセチル-１,２,３,４-テトラヒ
ドロナフタレン(１.０ｇ)とトリス(ジメチルアミノ)メ
タン(１.５ｍｌ)の溶液を１.５時間加熱還流した。その
反応液を濃縮して粗製２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-
(１-オキソ-２-メトキシ-３-(ジメチルアミノ)プロパ-
２-エニル)-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(１.
２ｇ)を得た。
ルアミノ)-８-メトキシアセチル-１,２,３,４-テトラヒ
ドロナフタレン(１.０ｇ)とトリス(ジメチルアミノ)メ
タン(１.５ｍｌ)の溶液を１.５時間加熱還流した。その
反応液を濃縮して粗製２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-
(１-オキソ-２-メトキシ-３-(ジメチルアミノ)プロパ-
２-エニル)-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(１.
２ｇ)を得た。
【００７１】ヒドロキシルアミン塩酸塩(１.２ｇ)をメ
タノール中の２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-(１-オキ
ソ-２-メトキシ-３-(ジメチルアミノ)プロパ-２-エニ
ル)-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(１.１ｇ)の
溶液に加え、その反応液を室温で終夜撹拌した。反応液
を濃縮し、その残渣をトルエンに溶解した。その溶液に
ｐ-トルエンスルホン酸(６６０ｍｇ)を加え、その反応
液を２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、その残渣を
水と塩化メチレンの混合物に溶解した。この混合物を重
炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、得られた混合物を塩化メチ
レンで抽出した。その抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃
縮して油状物(６００ｍｇ)を得た。１：１エーテル：ヘ
キサンを溶媒として用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーでの精製によって標記化合物の遊離塩基１６０ｍｇを
得た。臭化水素酸塩を形成させた。メタノ−ル／エーテ
ルから２回再結晶することにより標記化合物臭化水素酸
塩を白色結晶(８６ｍｇ)として得た。融点１７８℃。分
析：理論値：Ｃ，５８.６８；Ｈ，７.１４；Ｎ，６.８
４；実測値：Ｃ，５８.８８；Ｈ，７.２３；Ｎ，６.６
０。
タノール中の２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-(１-オキ
ソ-２-メトキシ-３-(ジメチルアミノ)プロパ-２-エニ
ル)-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(１.１ｇ)の
溶液に加え、その反応液を室温で終夜撹拌した。反応液
を濃縮し、その残渣をトルエンに溶解した。その溶液に
ｐ-トルエンスルホン酸(６６０ｍｇ)を加え、その反応
液を２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、その残渣を
水と塩化メチレンの混合物に溶解した。この混合物を重
炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、得られた混合物を塩化メチ
レンで抽出した。その抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃
縮して油状物(６００ｍｇ)を得た。１：１エーテル：ヘ
キサンを溶媒として用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーでの精製によって標記化合物の遊離塩基１６０ｍｇを
得た。臭化水素酸塩を形成させた。メタノ−ル／エーテ
ルから２回再結晶することにより標記化合物臭化水素酸
塩を白色結晶(８６ｍｇ)として得た。融点１７８℃。分
析：理論値：Ｃ，５８.６８；Ｈ，７.１４；Ｎ，６.８
４；実測値：Ｃ，５８.８８；Ｈ，７.２３；Ｎ，６.６
０。
【００７２】製造例９：Ｓ-(−)-８-(イソオキサゾール
-５-イル)-２-ジプロピルアミノ-１,２,３,４-テトラヒ
ドロナフタレンマレイン酸塩の製造 トルエン(２００ｍｌ)中のＳ-(−)-８-アセチル-２-ジ
プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレンマレイ
ン酸塩(５.０ｇ，１８.３ｍｍｏｌ)とトリス(ジメチル
アミノ)メタン(７.６ｍｌ，４５.８ｍｍｏｌ)の溶液を
８０℃に２０時間加熱した。溶媒を除去し、その残渣を
酢酸(５０ｍｌ)に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩
(２.５ｇ，３６.６ｍｍｏｌ)を加え、その反応液を室温
で２０時間撹拌した。その反応液を水に注いだ。得られ
た混合物をＮａＯＨ溶液で塩基性にし、塩化メチレンで
抽出した。その抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮して
暗赤色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー
(１：２，エーテル：ヘキサン(ＮＨ4ＯＨ))での精製に
より所望の生成物４.３ｇ(７９％)を得た。マレイン酸
で塩を形成させ、エタノール／エーテルから結晶化する
ことにより淡黄色結晶(５.３ｇ，融点１２７〜１２８.
５°)を得た。ＭＳ(ＦＤ)：２９８(１００)。ＯＲ：
［α］D＝−３３.０４°(ｃ＝１.０，Ｈ2Ｏ)；［α］
365＝−５７.３４°(ｃ＝１.０，Ｈ2Ｏ)。分析(Ｃ19Ｈ
26Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２Ｈ2Ｏについて計算)：理論
値：Ｃ，６６.０７；Ｈ，７.３３；Ｎ，６.７０；実測
値：Ｃ，６５.９５；Ｈ，６.９２；Ｎ，７.０８。
-５-イル)-２-ジプロピルアミノ-１,２,３,４-テトラヒ
ドロナフタレンマレイン酸塩の製造 トルエン(２００ｍｌ)中のＳ-(−)-８-アセチル-２-ジ
プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレンマレイ
ン酸塩(５.０ｇ，１８.３ｍｍｏｌ)とトリス(ジメチル
アミノ)メタン(７.６ｍｌ，４５.８ｍｍｏｌ)の溶液を
８０℃に２０時間加熱した。溶媒を除去し、その残渣を
酢酸(５０ｍｌ)に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩
(２.５ｇ，３６.６ｍｍｏｌ)を加え、その反応液を室温
で２０時間撹拌した。その反応液を水に注いだ。得られ
た混合物をＮａＯＨ溶液で塩基性にし、塩化メチレンで
抽出した。その抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮して
暗赤色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー
(１：２，エーテル：ヘキサン(ＮＨ4ＯＨ))での精製に
より所望の生成物４.３ｇ(７９％)を得た。マレイン酸
で塩を形成させ、エタノール／エーテルから結晶化する
ことにより淡黄色結晶(５.３ｇ，融点１２７〜１２８.
５°)を得た。ＭＳ(ＦＤ)：２９８(１００)。ＯＲ：
［α］D＝−３３.０４°(ｃ＝１.０，Ｈ2Ｏ)；［α］
365＝−５７.３４°(ｃ＝１.０，Ｈ2Ｏ)。分析(Ｃ19Ｈ
26Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２Ｈ2Ｏについて計算)：理論
値：Ｃ，６６.０７；Ｈ，７.３３；Ｎ，６.７０；実測
値：Ｃ，６５.９５；Ｈ，６.９２；Ｎ，７.０８。
【００７３】製造例１０：Ｒ-(＋)-８-(イソオキサゾー
ル-５-イル)-２-ジプロピルアミノ-１,２,３,４-テトラ
ヒドロナフタレンマレイン酸塩の製造 トルエン(２００ｍｌ)中のＲ-(＋)-８-アセチル-２-ジ
プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレンマレイ
ン酸塩(５.０ｇ，１８.３ｍｍｏｌ)とトリス(ジメチル
アミノ)メタン(７.６ｍｌ，４５.８ｍｍｏｌ)の溶液を
８０℃に２０時間加熱した。溶媒を除去し、その残渣を
酢酸(２５ｍｌ)に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩
(２.５ｇ，３６.６ｍｍｏｌ)を加え、その反応混合物を
室温で２０時間撹拌した。その反応液を水に注ぎ、エー
テルで洗浄した。得られた水層をＮａＯＨ溶液で塩基性
にし、塩化メチレンで抽出した。その抽出物を乾燥(Ｎ
ａ2ＳＯ4)し、濃縮して粗生成物５.１ｇを得た。フラッ
シュクロマトグラフィー(１：２，エーテル：ヘキサン
(ＮＨ4ＯＨ))での精製によって所望の塩基４.６ｇ(８３
％)を得た。マレイン酸で塩を形成させ、エタノール／
エーテルからの結晶化によって白色固体(５.４ｇ，融点
１２７〜１２８.５°)を得た。ＭＳ(ＦＤ)：２９８(１
００)。分析(Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２Ｈ2Ｏに
ついて計算)：理論値：Ｃ，６６.０７；Ｈ，７.３３；
Ｎ，６.７０；実測値：Ｃ，６５.７１；Ｈ，６.９３；
Ｎ，７.１４。
ル-５-イル)-２-ジプロピルアミノ-１,２,３,４-テトラ
ヒドロナフタレンマレイン酸塩の製造 トルエン(２００ｍｌ)中のＲ-(＋)-８-アセチル-２-ジ
プロピル-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレンマレイ
ン酸塩(５.０ｇ，１８.３ｍｍｏｌ)とトリス(ジメチル
アミノ)メタン(７.６ｍｌ，４５.８ｍｍｏｌ)の溶液を
８０℃に２０時間加熱した。溶媒を除去し、その残渣を
酢酸(２５ｍｌ)に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩
(２.５ｇ，３６.６ｍｍｏｌ)を加え、その反応混合物を
室温で２０時間撹拌した。その反応液を水に注ぎ、エー
テルで洗浄した。得られた水層をＮａＯＨ溶液で塩基性
にし、塩化メチレンで抽出した。その抽出物を乾燥(Ｎ
ａ2ＳＯ4)し、濃縮して粗生成物５.１ｇを得た。フラッ
シュクロマトグラフィー(１：２，エーテル：ヘキサン
(ＮＨ4ＯＨ))での精製によって所望の塩基４.６ｇ(８３
％)を得た。マレイン酸で塩を形成させ、エタノール／
エーテルからの結晶化によって白色固体(５.４ｇ，融点
１２７〜１２８.５°)を得た。ＭＳ(ＦＤ)：２９８(１
００)。分析(Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２Ｈ2Ｏに
ついて計算)：理論値：Ｃ，６６.０７；Ｈ，７.３３；
Ｎ，６.７０；実測値：Ｃ，６５.７１；Ｈ，６.９３；
Ｎ，７.１４。
【００７４】製造例１１：Ｒ-(＋)-８-(４-メチル-５-
イソオキサゾリル)-２-(ジプロピルアミノ)-１,２,３,
４-テトラヒドロナフタレン臭化水素酸塩の製造 トルエン(６５ｍｌ)中のＲ-(＋)-８-プロピオニル-２-
ジプロピルアミノ-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレ
ン(２.０ｇ，７.０ｍｍｏｌ)とトリス(ジメチルアミノ)
メタン(２.５４ｇ，２.９ｍｌ，１７.４ｍｍｏｌ)の溶
液を３時間加熱還流した。溶媒を除去し、その残渣を酢
酸(２０ｍｌ)に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩
(０.９７ｇ，１４ｍｍｏｌ)を加え、その反応液を室温
で３日間撹拌した。その反応液を水に注いだ。得られた
混合物をＮａＯＨ溶液で塩基性にし、イソプロパノール
とクロロホルムの１：３混合液で抽出した。その抽出物
を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮して黄／橙色油状物を得
た。フラッシュクロマトグラフィー(１：１，エーテ
ル：ヘキサン(ＮＨ4ＯＨ))での精製によって無色の油状
物１.４６ｇ(６７％)を得た。臭化水素酸塩を形成さ
せ、ＴＨＦ／ヘキサンから２回結晶化することにより白
色結晶(１.３２ｇ，融点１６７〜１６９°)を得た。Ｏ
Ｒ：［α］D＝＋２７.２６°(ｃ＝１.０，Ｈ2Ｏ)；
［α］365＝＋４０.９０°(ｃ＝１.０，Ｈ2Ｏ)。分析
(Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ・ＨＢｒについて計算)：理論値：Ｃ，
６１.０７；Ｈ，７.４３；Ｎ，７.１２；実測値：Ｃ，
６１.２１；Ｈ，７.５０；Ｎ，６.９７。
イソオキサゾリル)-２-(ジプロピルアミノ)-１,２,３,
４-テトラヒドロナフタレン臭化水素酸塩の製造 トルエン(６５ｍｌ)中のＲ-(＋)-８-プロピオニル-２-
ジプロピルアミノ-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレ
ン(２.０ｇ，７.０ｍｍｏｌ)とトリス(ジメチルアミノ)
メタン(２.５４ｇ，２.９ｍｌ，１７.４ｍｍｏｌ)の溶
液を３時間加熱還流した。溶媒を除去し、その残渣を酢
酸(２０ｍｌ)に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩
(０.９７ｇ，１４ｍｍｏｌ)を加え、その反応液を室温
で３日間撹拌した。その反応液を水に注いだ。得られた
混合物をＮａＯＨ溶液で塩基性にし、イソプロパノール
とクロロホルムの１：３混合液で抽出した。その抽出物
を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮して黄／橙色油状物を得
た。フラッシュクロマトグラフィー(１：１，エーテ
ル：ヘキサン(ＮＨ4ＯＨ))での精製によって無色の油状
物１.４６ｇ(６７％)を得た。臭化水素酸塩を形成さ
せ、ＴＨＦ／ヘキサンから２回結晶化することにより白
色結晶(１.３２ｇ，融点１６７〜１６９°)を得た。Ｏ
Ｒ：［α］D＝＋２７.２６°(ｃ＝１.０，Ｈ2Ｏ)；
［α］365＝＋４０.９０°(ｃ＝１.０，Ｈ2Ｏ)。分析
(Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ・ＨＢｒについて計算)：理論値：Ｃ，
６１.０７；Ｈ，７.４３；Ｎ，７.１２；実測値：Ｃ，
６１.２１；Ｈ，７.５０；Ｎ，６.９７。
【００７５】製造例１２：５-(５-イソオキサゾリル)-
３-(ジプロピルアミノ)クロマン臭化水素酸塩の製造 トルエン(２０ｍｌ)中の５-アセチル-３-ジプロピルア
ミノクロマン(５００ｍｇ，１.８１ｍｍｏｌ)とトリス
［ジメチルアミノ］メタン(５４０ｍｇ，５.４ｍｍｏ
ｌ)を２時間加熱還流した。ＴＬＣが新しくより低いＲ
ｆの生成物の存在を示した。反応液を希ＮａＯＨ溶液で
希釈し、イソプロパノールとクロロホルムの１：３混合
液で抽出した。その抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮
して暗黄色油状物を得た。この物質を酢酸(１０ｍｌ)に
溶解し、固体のヒドロキシルアミン塩酸塩(４８０ｍ
ｇ，６.９ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で１７時間
撹拌し、水で希釈し、ＮａＯＨで塩基性にし、イソプロ
パノールとクロロホルムの１：３混合液で抽出した。そ
の抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮して橙色油状物５
３４ｍｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー(１：
１，エーテル：ヘキサン(ＮＨ4ＯＨ))での精製によって
生成物を無色の油状物(４８２ｍｇ，８８％)として得
た。この物質をその臭化水素酸塩に変換し、酢酸エチル
／ヘキサンから結晶化することにより白色固体を得た。
融点１７１.５〜１７３°。ＭＳ(ＦＤ)：３００(１０
０)。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ2・ＨＢｒについて計算)：理
論値：Ｃ，５６.７０；Ｈ，６.６１；Ｎ，７.３５；実
測値：Ｃ，５６.７１；Ｈ，６.５６；Ｎ，７.５４。
３-(ジプロピルアミノ)クロマン臭化水素酸塩の製造 トルエン(２０ｍｌ)中の５-アセチル-３-ジプロピルア
ミノクロマン(５００ｍｇ，１.８１ｍｍｏｌ)とトリス
［ジメチルアミノ］メタン(５４０ｍｇ，５.４ｍｍｏ
ｌ)を２時間加熱還流した。ＴＬＣが新しくより低いＲ
ｆの生成物の存在を示した。反応液を希ＮａＯＨ溶液で
希釈し、イソプロパノールとクロロホルムの１：３混合
液で抽出した。その抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮
して暗黄色油状物を得た。この物質を酢酸(１０ｍｌ)に
溶解し、固体のヒドロキシルアミン塩酸塩(４８０ｍ
ｇ，６.９ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温で１７時間
撹拌し、水で希釈し、ＮａＯＨで塩基性にし、イソプロ
パノールとクロロホルムの１：３混合液で抽出した。そ
の抽出物を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮して橙色油状物５
３４ｍｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー(１：
１，エーテル：ヘキサン(ＮＨ4ＯＨ))での精製によって
生成物を無色の油状物(４８２ｍｇ，８８％)として得
た。この物質をその臭化水素酸塩に変換し、酢酸エチル
／ヘキサンから結晶化することにより白色固体を得た。
融点１７１.５〜１７３°。ＭＳ(ＦＤ)：３００(１０
０)。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ2・ＨＢｒについて計算)：理
論値：Ｃ，５６.７０；Ｈ，６.６１；Ｎ，７.３５；実
測値：Ｃ，５６.７１；Ｈ，６.５６；Ｎ，７.５４。
【００７６】上述のように、本発明の化合物は５-ＨＴ
１Ａとムスカリン性(Ｍ1)受容体の両方に対する結合親
和性を有する。
１Ａとムスカリン性(Ｍ1)受容体の両方に対する結合親
和性を有する。
【００７７】５-ＨＴ１Ａ受容体に結合するという本発
明化合物の能力を立証するために、下記の実験を行っ
た。トリチル化８-ヒドロキシ-２-ジプロピルアミノ-
１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(3Ｈ-８-ＯＨ-Ｄ
ＰＡＴ)によって特異的にラベルされる部位は５ＨＴ１
Ａ受容体であると同定されている。この一般的操作はWo
ngら,J.Neural Transm.71:207-218(1988)に説明されて
いる。
明化合物の能力を立証するために、下記の実験を行っ
た。トリチル化８-ヒドロキシ-２-ジプロピルアミノ-
１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン(3Ｈ-８-ＯＨ-Ｄ
ＰＡＴ)によって特異的にラベルされる部位は５ＨＴ１
Ａ受容体であると同定されている。この一般的操作はWo
ngら,J.Neural Transm.71:207-218(1988)に説明されて
いる。
【００７８】５-ＨＴ１Ａ受容体に対するインビトロ結合 研究に使用する前の少なくとも３日間、ハーラン・イン
ダストリーズ(Harlan Industries；インディアナ州クン
バーランド)から入手したオスのスプレーグ・ドーリー
ネズミ(１１０〜１５０ｇ)に自由にプリナ・チャウ(Puri
na Chow)を与えた。断頭によってネズミを殺した。脳を
迅速に摘出し、大脳皮質を４℃で切開した。
ダストリーズ(Harlan Industries；インディアナ州クン
バーランド)から入手したオスのスプレーグ・ドーリー
ネズミ(１１０〜１５０ｇ)に自由にプリナ・チャウ(Puri
na Chow)を与えた。断頭によってネズミを殺した。脳を
迅速に摘出し、大脳皮質を４℃で切開した。
【００７９】脳組織を０.３２Ｍショ糖中でホモジナイ
ズした。１０００×ｇで１０分間、次いで１７０００×
ｇで２０分間の遠心分離後、粗製シナプトソーム画分を
沈降させた。そのペレットを１００体積の５０ｍＭトリ
ス-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)に懸濁し、３７℃で１０分間イン
キュベートし、５００００×ｇで１０分間遠心分離し
た。この工程を繰り返し、最後のペレットを氷冷した５
０ｍＭトリス-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)に懸濁した。過去に記
述された方法(Wongら,J.Neural Transm.64:251-269(198
5))に従って3Ｈ-８-ＯＨ-ＤＰＡＴの結合を行った。簡
単に述べると、大脳皮質から単離したシナプトソーム膜
を、２ｍｌの５０ｍＭトリス-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)；１０
ｍＭパルギリン；０.６ｍＭアスコルビン酸；５ｍＭ Ｃ
ａＣｌ2；２ｎＭ 3Ｈ-８-ＯＨ-ＤＰＡＴおよび興味の化
合物０.１ないし１０００ｎｍ中で３７℃で１０分間イ
ンキュベートした。ガラス繊維(ＧＦＢ)フィルターを通
して試料を減圧下で濾過することにより結合を停止させ
た。そのフィルターを氷冷した緩衝液５ｍｌで２回洗浄
し、１０ｍｌのＰＣＳ(アマシャム／シール(Amersham／
Searle))シンチレーション液と共にシンチレーションバ
イアルに入れた。液体シンチレーション分光器で放射能
を測定した。非特異的結合を確証するために、別の試料
に１０ｍＭのラベルされていない８-ＯＨ-ＤＰＡＴをも
入れた。3Ｈ-８-ＯＨ-ＤＰＡＴの特異的結合を、１０μ
Ｍのラベルされていない８-ＯＨ-ＤＰＡＴの存在下と非
存在下で結合した放射能の差と定義する。結果を表１お
よび表２に記載する。
ズした。１０００×ｇで１０分間、次いで１７０００×
ｇで２０分間の遠心分離後、粗製シナプトソーム画分を
沈降させた。そのペレットを１００体積の５０ｍＭトリ
ス-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)に懸濁し、３７℃で１０分間イン
キュベートし、５００００×ｇで１０分間遠心分離し
た。この工程を繰り返し、最後のペレットを氷冷した５
０ｍＭトリス-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)に懸濁した。過去に記
述された方法(Wongら,J.Neural Transm.64:251-269(198
5))に従って3Ｈ-８-ＯＨ-ＤＰＡＴの結合を行った。簡
単に述べると、大脳皮質から単離したシナプトソーム膜
を、２ｍｌの５０ｍＭトリス-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)；１０
ｍＭパルギリン；０.６ｍＭアスコルビン酸；５ｍＭ Ｃ
ａＣｌ2；２ｎＭ 3Ｈ-８-ＯＨ-ＤＰＡＴおよび興味の化
合物０.１ないし１０００ｎｍ中で３７℃で１０分間イ
ンキュベートした。ガラス繊維(ＧＦＢ)フィルターを通
して試料を減圧下で濾過することにより結合を停止させ
た。そのフィルターを氷冷した緩衝液５ｍｌで２回洗浄
し、１０ｍｌのＰＣＳ(アマシャム／シール(Amersham／
Searle))シンチレーション液と共にシンチレーションバ
イアルに入れた。液体シンチレーション分光器で放射能
を測定した。非特異的結合を確証するために、別の試料
に１０ｍＭのラベルされていない８-ＯＨ-ＤＰＡＴをも
入れた。3Ｈ-８-ＯＨ-ＤＰＡＴの特異的結合を、１０μ
Ｍのラベルされていない８-ＯＨ-ＤＰＡＴの存在下と非
存在下で結合した放射能の差と定義する。結果を表１お
よび表２に記載する。
【００８０】インビボ５-ＨＴ１Ａ活性 また、脳５-ＨＩＡＡと血清コルチコステロンのレベル
に対するインビボ効果について本発明の化合物を調べ
た。体重１５０〜２００ｇのオスのスプレーグ・ドーリ
ーネズミに試験化合物の水溶液を皮下または経口的に投
与した。処置の１時間後にネズミを断頭し、脈幹血液を
集めた。その血液を凝固させた後、遠心分離することに
よって血清を分離した。血清中のコルチコステロンの濃
度をSolem,J.H.;Brinck-Johnsen,T.,Scand.J.Clin.Inve
st.[Suppl.80],17,1(1965)の分光蛍光法によって決定し
た。断頭したネズミから脳全体を迅速に摘出し、ドライ
アイスで凍結し、−１５℃で保存した。Fuller,R.W.;Sn
oddy,H.D.;Perry,K.W.,LifeSci.40,1921(1987)に記述さ
れているように電気化学的検出を伴う液体クロマトグラ
フィーによって５-ＨＩＡＡ濃度を測定した。結果を表
１に示す。
に対するインビボ効果について本発明の化合物を調べ
た。体重１５０〜２００ｇのオスのスプレーグ・ドーリ
ーネズミに試験化合物の水溶液を皮下または経口的に投
与した。処置の１時間後にネズミを断頭し、脈幹血液を
集めた。その血液を凝固させた後、遠心分離することに
よって血清を分離した。血清中のコルチコステロンの濃
度をSolem,J.H.;Brinck-Johnsen,T.,Scand.J.Clin.Inve
st.[Suppl.80],17,1(1965)の分光蛍光法によって決定し
た。断頭したネズミから脳全体を迅速に摘出し、ドライ
アイスで凍結し、−１５℃で保存した。Fuller,R.W.;Sn
oddy,H.D.;Perry,K.W.,LifeSci.40,1921(1987)に記述さ
れているように電気化学的検出を伴う液体クロマトグラ
フィーによって５-ＨＩＡＡ濃度を測定した。結果を表
１に示す。
【００８１】インビトロ[３Ｈ]-ピレンゼピン結合 インビトロ３Ｈ-ピレンゼピン(pirenzepine)結合のため
に、体重１００〜１５０グラムのオスのスプレーグ・ド
ーリー(ハーラン(Harlan)・スプレーグ・ドーリー，イ
ンディアナ州インディアナポリス)ネズミを断頭によっ
て犠牲にし、その脳を迅速に摘出し、大脳皮質を脳から
切開した。大脳皮質膜を分別遠心分離によって調製し、
２回洗浄し、使用するまで凍結した。
に、体重１００〜１５０グラムのオスのスプレーグ・ド
ーリー(ハーラン(Harlan)・スプレーグ・ドーリー，イ
ンディアナ州インディアナポリス)ネズミを断頭によっ
て犠牲にし、その脳を迅速に摘出し、大脳皮質を脳から
切開した。大脳皮質膜を分別遠心分離によって調製し、
２回洗浄し、使用するまで凍結した。
【００８２】試験薬物、１ｎＭ ３Ｈ-ピレンゼピン(８
７.０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，ニュー・イングランド・ヌクレ
アー，マサチューセッツ州ボストン)および大脳皮質膜
約１００μｇを総体積１ｍｌの１ｍＭ ＭｎＣｌ2を含む
２０ｍＭトリス-Ｃｌ緩衝液(ｐＨ７.４)に加えることに
よって、受容体に対する３Ｈ-ピレンゼピンの結合の阻
害を決定した。２５℃で１時間インキュベートした後、
ガラスフィルター(ワットマン，ＧＦ／Ｃ)を通してその
ホモジネートを濾過し、フィルターを冷緩衝液２ｍｌで
３回洗浄し、１０ｍｌのシンチレーション液(レディー
・プロテイン＋(Ready Protein ＋)，ベックマン，カリ
フォルニア州フラートン)が入っているシンチレーショ
ンバイアルに入れた。
７.０Ｃｉ／ｍｍｏｌ，ニュー・イングランド・ヌクレ
アー，マサチューセッツ州ボストン)および大脳皮質膜
約１００μｇを総体積１ｍｌの１ｍＭ ＭｎＣｌ2を含む
２０ｍＭトリス-Ｃｌ緩衝液(ｐＨ７.４)に加えることに
よって、受容体に対する３Ｈ-ピレンゼピンの結合の阻
害を決定した。２５℃で１時間インキュベートした後、
ガラスフィルター(ワットマン，ＧＦ／Ｃ)を通してその
ホモジネートを濾過し、フィルターを冷緩衝液２ｍｌで
３回洗浄し、１０ｍｌのシンチレーション液(レディー
・プロテイン＋(Ready Protein ＋)，ベックマン，カリ
フォルニア州フラートン)が入っているシンチレーショ
ンバイアルに入れた。
【００８３】フィルター上に捕捉された放射能を液体シ
ンチレーション分光法によって決定した。１μＭアトロ
ピンを用いて非特異的結合を決定した。結果を表２に示
す。
ンチレーション分光法によって決定した。１μＭアトロ
ピンを用いて非特異的結合を決定した。結果を表２に示
す。
【００８４】胃酸抑制 Shayらの手法(Shay,H.,Komarov,A.A.及びGreenstein,
M：「ラットにおける迷走神経切断の効果(原題:Effects
of vagotomy in the rat)」,Arch.Surg.59:210-226,19
49)に従って幽門結紮ラットで胃酸抑制を決定した。体
重およそ２００グラムのオスのスプレーグ・ドーリーネ
ズミを使用に先立って２４時間飢えさせた。水は自由に
与えた。軽いエーテル麻酔下で幽門を結紮し、同時に化
合物をi.p.もしくはs.c.でラットに投与し、ラットを麻
酔から回復させた。酸を２時間累積させた。この期間の
終了時にラットを殺した。胃の内容物を取り出し、７.
０のｐＨ終点まで測定し滴定した。各実験について分泌
の抑制百分率を決定するための賦形剤処置対照を設け
た。結果を表１に記載する。
M：「ラットにおける迷走神経切断の効果(原題:Effects
of vagotomy in the rat)」,Arch.Surg.59:210-226,19
49)に従って幽門結紮ラットで胃酸抑制を決定した。体
重およそ２００グラムのオスのスプレーグ・ドーリーネ
ズミを使用に先立って２４時間飢えさせた。水は自由に
与えた。軽いエーテル麻酔下で幽門を結紮し、同時に化
合物をi.p.もしくはs.c.でラットに投与し、ラットを麻
酔から回復させた。酸を２時間累積させた。この期間の
終了時にラットを殺した。胃の内容物を取り出し、７.
０のｐＨ終点まで測定し滴定した。各実験について分泌
の抑制百分率を決定するための賦形剤処置対照を設け
た。結果を表１に記載する。
【００８５】カルバコール誘発性緊張の反転 体重３００〜３５０グラムのオスのスプレーグ・ドーリ
ーネズミを２４時間飢えさせた。それらのラットを研究
室に持ってきて断頭し、結腸を直ちに摘出した。糞内容
物を洗浄し、４ｃｍ長の縦片をグラス(Grass)ＦＴ０３
変換器を用いて１グラム張力下で器官槽においた。組織
を平衡させ、９５％酸素および５％二酸化炭素を供給し
た。次に組織をカルバコールで収縮させることによって
緊張応答を起こした。次に薬物溶液を加えて弛緩を観察
した。弛緩百分率を処置前の対照期間から計算した。多
くの化合物について１より多い薬物濃度を試験した。こ
れらの状況下で、カルバコールが誘発する応答を５０％
阻害する投与量であるＩＣ50を計算した。結果を表２に
記載する。
ーネズミを２４時間飢えさせた。それらのラットを研究
室に持ってきて断頭し、結腸を直ちに摘出した。糞内容
物を洗浄し、４ｃｍ長の縦片をグラス(Grass)ＦＴ０３
変換器を用いて１グラム張力下で器官槽においた。組織
を平衡させ、９５％酸素および５％二酸化炭素を供給し
た。次に組織をカルバコールで収縮させることによって
緊張応答を起こした。次に薬物溶液を加えて弛緩を観察
した。弛緩百分率を処置前の対照期間から計算した。多
くの化合物について１より多い薬物濃度を試験した。こ
れらの状況下で、カルバコールが誘発する応答を５０％
阻害する投与量であるＩＣ50を計算した。結果を表２に
記載する。
【００８６】下記の表１と表２は本発明の様々な化合物
の評価の結果を示すものである。
の評価の結果を示すものである。
【００８７】表１において、第１欄は評価した化合物の
製造番号を示し、第２欄と第３欄はＲ2とＲ3の置換基を
表し、第４欄は５ＨＴ１Ａ受容体に対する３Ｈ-８-ＯＨ
-ＤＰＡＴの結合を阻害するのに要求されるＩＣ50値を
ナノモル濃度で表したものであり、第５欄はインビボに
おけるＥＤ50値での胃酸抑制率(％)(μモル／ｋｇ)を表
し、第６欄は脳５-ＨＩＡＡレベルの低下に関して皮下
投与した試験化合物の最小有効投与量(ＭＥＤ)を表し、
第７欄は血清コルチコステロンレベルの上昇に関して皮
下投与した試験化合物のＭＥＤを表し、第８欄は試験化
合物が経口投与された点以外は第６欄と同じ情報を示
す。第６〜８欄の結果は５-ＨＴ１Ａ作用薬活性を示し
ている。
製造番号を示し、第２欄と第３欄はＲ2とＲ3の置換基を
表し、第４欄は５ＨＴ１Ａ受容体に対する３Ｈ-８-ＯＨ
-ＤＰＡＴの結合を阻害するのに要求されるＩＣ50値を
ナノモル濃度で表したものであり、第５欄はインビボに
おけるＥＤ50値での胃酸抑制率(％)(μモル／ｋｇ)を表
し、第６欄は脳５-ＨＩＡＡレベルの低下に関して皮下
投与した試験化合物の最小有効投与量(ＭＥＤ)を表し、
第７欄は血清コルチコステロンレベルの上昇に関して皮
下投与した試験化合物のＭＥＤを表し、第８欄は試験化
合物が経口投与された点以外は第６欄と同じ情報を示
す。第６〜８欄の結果は５-ＨＴ１Ａ作用薬活性を示し
ている。
【００８８】表２は代表的な式Ｉの化合物のムスカリン
性(Ｍ1)受容体に対する効果を要約したものである。最
初の３つの欄は表１と同じである。第４欄はムスカリン
性(Ｍ1)受容体に対する３Ｈ-ピレンゼピンの結合を阻害
するのに要求されるＩＣ50値をナノモル濃度で表したも
のであり、第５欄はカルバコールが誘発する結腸平滑筋
の緊張をインビトロで阻害するためのＩＣ50値をμＭで
示す。
性(Ｍ1)受容体に対する効果を要約したものである。最
初の３つの欄は表１と同じである。第４欄はムスカリン
性(Ｍ1)受容体に対する３Ｈ-ピレンゼピンの結合を阻害
するのに要求されるＩＣ50値をナノモル濃度で表したも
のであり、第５欄はカルバコールが誘発する結腸平滑筋
の緊張をインビトロで阻害するためのＩＣ50値をμＭで
示す。
【表１】
【表２】
【００８９】このように本発明の一態様は５-ＨＴ１Ａ
とムスカリン性(Ｍ1)受容体の両方の活性を調節するこ
とによって過敏性腸症候群を治療する方法であって、Ｉ
ＢＳの治療を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物の医薬
的有効量を投与することからなる方法である。
とムスカリン性(Ｍ1)受容体の両方の活性を調節するこ
とによって過敏性腸症候群を治療する方法であって、Ｉ
ＢＳの治療を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物の医薬
的有効量を投与することからなる方法である。
【００９０】本明細書で使用する用語「医薬的有効量」
は、セロトニン１ＡとＭ1受容体の両方に対して結合す
ることができる本発明化合物の量を表す。本発明に従っ
て投与される化合物の特定の投与量は当然のことなが
ら、例えば投与される化合物、投与経路および治療され
る状態などを含むその症例を取り巻く特定の状況によっ
て決定されるであろう。典型的な日用量は一般的に本発
明の活性化合物約０.０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／
ｋｇを含有するであろう。好ましい日用量は一般的に約
０.０５〜約１０ｍｇ／ｋｇであり、理想的には約０.１
〜約５ｍｇ／ｋｇである。
は、セロトニン１ＡとＭ1受容体の両方に対して結合す
ることができる本発明化合物の量を表す。本発明に従っ
て投与される化合物の特定の投与量は当然のことなが
ら、例えば投与される化合物、投与経路および治療され
る状態などを含むその症例を取り巻く特定の状況によっ
て決定されるであろう。典型的な日用量は一般的に本発
明の活性化合物約０.０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／
ｋｇを含有するであろう。好ましい日用量は一般的に約
０.０５〜約１０ｍｇ／ｋｇであり、理想的には約０.１
〜約５ｍｇ／ｋｇである。
【００９１】本化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈
内、筋肉内および鼻孔内を含む様々な経路で投与するこ
とができる。
内、筋肉内および鼻孔内を含む様々な経路で投与するこ
とができる。
【００９２】投与に先立って本発明化合物を製剤化する
ことが好ましい。したがって本発明のもう１つの態様
は、式Ｉの化合物とそのための医薬的に許容される担
体、希釈剤または賦形剤からなる医薬製剤である。
ことが好ましい。したがって本発明のもう１つの態様
は、式Ｉの化合物とそのための医薬的に許容される担
体、希釈剤または賦形剤からなる医薬製剤である。
【００９３】本医薬製剤は、よく知られており容易に入
手できる成分を用いて既知の手法によって調製すること
ができる。本発明の組成物を製造する際には、通常、活
性成分を担体と混合するか、担体で希釈するか、あるい
はカプセル、サシェー、紙または他の容器の形態をとり
得る担体に封入するであろう。担体が希釈剤として機能
する場合、それは活性成分のためのベヒクル、賦形剤ま
たは媒質として作用する固体、半固体または液体物質で
あり得る。したがって本組成物は、錠剤、丸剤、粉末
剤、口中剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、
懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、エアゾル剤(固体と
して、もしくは液体媒質中)、例えば１０重量％までの
活性成分を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル
剤、坐剤、滅菌注射可能溶液剤、滅菌封入粉末剤などの
形態であり得る。
手できる成分を用いて既知の手法によって調製すること
ができる。本発明の組成物を製造する際には、通常、活
性成分を担体と混合するか、担体で希釈するか、あるい
はカプセル、サシェー、紙または他の容器の形態をとり
得る担体に封入するであろう。担体が希釈剤として機能
する場合、それは活性成分のためのベヒクル、賦形剤ま
たは媒質として作用する固体、半固体または液体物質で
あり得る。したがって本組成物は、錠剤、丸剤、粉末
剤、口中剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、
懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、エアゾル剤(固体と
して、もしくは液体媒質中)、例えば１０重量％までの
活性成分を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル
剤、坐剤、滅菌注射可能溶液剤、滅菌封入粉末剤などの
形態であり得る。
【００９４】適当な担体、賦形剤および希釈剤の例は、
乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニ
トール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アル
ギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウ
ム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロース、水シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロ
キシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油である。これ
らの製剤はさらに潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、
保存料、甘味料、着香料などを含んでもよい。当該技術
分野で公知の手法を用いることによって、患者に投与さ
れた後に迅速に、徐々に、あるいは遅延して活性成分を
放出するように本発明組成物を製剤化することができ
る。
乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニ
トール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アル
ギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウ
ム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロース、水シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロ
キシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油である。これ
らの製剤はさらに潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、
保存料、甘味料、着香料などを含んでもよい。当該技術
分野で公知の手法を用いることによって、患者に投与さ
れた後に迅速に、徐々に、あるいは遅延して活性成分を
放出するように本発明組成物を製剤化することができ
る。
【００９５】これらの組成物は、各剤が一般的に約０.
１〜約５００ｍｇ(好ましくは約１〜約２５０ｍｇ)の活
性成分を含有する単位剤形に製剤化されることが好まし
い。用語「単位剤形」とは、ヒト対象および他の哺乳動
物のための単位投薬に適する物理的に区分された単位を
意味し、各単位は適当な医薬的担体と共に所望の治療効
果を生み出すように計算された予定の活性物質量を含有
する。
１〜約５００ｍｇ(好ましくは約１〜約２５０ｍｇ)の活
性成分を含有する単位剤形に製剤化されることが好まし
い。用語「単位剤形」とは、ヒト対象および他の哺乳動
物のための単位投薬に適する物理的に区分された単位を
意味し、各単位は適当な医薬的担体と共に所望の治療効
果を生み出すように計算された予定の活性物質量を含有
する。
【００９６】以下の製剤例は単なる例示に過ぎず、決し
て本発明の範囲の制限を意図するものではない。
て本発明の範囲の制限を意図するものではない。
【００９７】製剤例１ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調製する。 量 (ｍｇ／カプセル) ２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)- ８-(イソオキサゾール-５-イル)- １,２,３,４-テトラヒドロナフタレン塩酸塩 ２５０ 澱粉(乾燥) ２００ ステアリン酸マグネシウム １０ 合計 ４６０ｍｇ 上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに４６０ｍｇづ
つ封入する。
つ封入する。
【００９８】製剤例２ 下記の成分を用いて錠剤を調製する。 量 (ｍｇ／錠剤) ２-(ジ-ｎ-プロピルアミノ)-８-(４- メチルイソオキサゾール-５-イル)- １,２,３,４-テトラヒドロナフタレン塩酸塩 ２５０ セルロース(微結晶性) ４００ 二酸化ケイ素(フュームド) １０ ステアリン酸 ５ 合計 ６６５ｍｇ 上記成分を配合し、圧縮成型してそれぞれ６６５ｍｇの
錠剤にする。
錠剤にする。
【００９９】製剤例３ 各５ｍｌに５０ｍｇの活性成分を含有する懸濁剤を以下
のように調製する。 量 ２-ジアリルアミノ-８-(３- フェニルイソオキサゾール-５-イル)- １,２,３,４-テトラヒドロナフタレン塩酸塩 ５０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １.２５ｍｌ 安息香酸溶液 ０.１０ｍｌ 香料 適量 着色料 適量 精製水 合計５ｍｌになる量 上記活性成分を４５番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通し、
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップ
と混合して滑らかなペースト状にする。安息香酸溶液、
香料、着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら加え
る。次に必要な体積にするに足る量の水を加える。
のように調製する。 量 ２-ジアリルアミノ-８-(３- フェニルイソオキサゾール-５-イル)- １,２,３,４-テトラヒドロナフタレン塩酸塩 ５０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １.２５ｍｌ 安息香酸溶液 ０.１０ｍｌ 香料 適量 着色料 適量 精製水 合計５ｍｌになる量 上記活性成分を４５番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通し、
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップ
と混合して滑らかなペースト状にする。安息香酸溶液、
香料、着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら加え
る。次に必要な体積にするに足る量の水を加える。
【０１００】製剤例４ 静脈内製剤を以下にように調製することができる。 量 ２-ジアリルアミノ-８- (イソオキサゾール-５-イル)- １,２,３,４-テトラヒドロナフタレン塩酸塩 １００ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍｇ 一般的に上記成分の溶液剤を抑うつにかかっている患者
に毎分１ｍｌの速度で静脈内投与する。
に毎分１ｍｌの速度で静脈内投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 261/12 261/18 261/20 413/04 ３１１ 8829−4Ｃ ３３５ 8829−4Ｃ (72)発明者 ジョン・メネルト・シャウス アメリカ合衆国46077インディアナ州ジオ ンズビル、レイントゥリー・ドライブ135 番
Claims (2)
- 【請求項１】 哺乳類の過敏性腸症候群の治療に適合し
た製剤であって、式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、アリル、または
式： 【化２】 で表される基を表し、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、
アリル、式： 【化３】 で表される基、または−(ＣＨ2)n-Ｘを表し、ｎは１か
ら５までの数字を表し、Ｘは置換されていてもよいフェ
ニル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシまたはＣ1〜Ｃ3アルキルチオ
を表し、Ｒ2とＲ3は独立に水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ
1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、ハロ、ＣＮ
またはフェニルを表すか、もしくは一体となって−(Ｃ
Ｈ2)p−を表し、ｐは３から６までの数字を表し、Ｙは
−ＣＨ2−、−Ｏ−、−ＳＯm−を表し、ｍは０、１また
は２を表す］で表される化合物もしくは医薬的に許容さ
れるその酸付加塩または溶媒和物を活性成分とし、その
ための１またはそれ以上の医薬的に許容される担体、希
釈剤または賦形剤を伴ってなる製剤。 - 【請求項２】 該化合物が８-(イソオキサゾール-５-イ
ル)-２-ジプロピルアミノ-１,２,３,４-テトラヒドロナ
フタレン、８-(４-メチルイソオキサゾール-５-イル)-
２-ジプロピルアミノ-１,２,３,４-テトラヒドロナフタ
レン、８-(３-メチルイソオキサゾール-５-イル)-２-ジ
プロピルアミノ-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン
からなる群から選択される請求項１の製剤。
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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