JP3926390B2 - β３作業薬として有用なフェニルエタノールアミン化合物、その製法およびその製造における中間体 - Google Patents

β３作業薬として有用なフェニルエタノールアミン化合物、その製法およびその製造における中間体 Download PDF

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Description

技術分野
本発明は、β３アドレナリン受容体刺激作用を有する、医薬として有用な新規なフェニルエタノールアミン化合物および薬理学的に許容されるその塩に関するものである。
背景技術
交感神経のβ受容体にはβ１、β２およびβ３の３つのサブタイプが存在し、β１受容体は主に心臓に、β２受容体は気管支、子宮、膀胱あるいは血管の平滑筋に存在すると考えられている。また、β３受容体は褐色脂肪細胞（brown adipocyte）および白色脂肪細胞（white adipocyte）の細胞表面および腸管に存在すると考えられている（Land, A. M. 等:Nature, 214, 597-598（1967）. Emorine, L. J. 等:Science, 245, ll18-l121（1989））。
現在、β１アドレナリン受容体作動薬は心機能亢進剤または昇圧剤として、β２アドレナリン受容体作動薬は気管支拡張剤や切迫性早産予防薬あるいは尿失禁治療薬としてそれぞれ臨床上使用されている。また、β３アドレナリン受容体作動薬は脂肪分解およびエネルギー消費を促進させることから、抗肥満または抗糖尿病薬として、また腸管の運動を抑制することから消化管の運動機能亢進の治療薬として有用であることが報告されている（J. Med. Chem. 35, 3081-3084（1992）. Br. J. Pharmacol. 100, 831-839（1990））。
β３アドレナリン受容体に選択的に作用する薬物としては、２−アミノ−１−フェニルエタノール化合物、例えばBRL35135［（Ｒ*Ｒ*）−（±）−［４−［２−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピル］フェノキシ］酢酸メチルエステル臭化水素酸塩：特公昭63-26744号公報および欧州特許第23385号明細書］やSR58611A［（ＲＳ）−Ｎ−（７−エトキシカルボニルメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフト−２−イル）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタナミン塩酸塩：特開昭64-66152号公報および欧州特許出願公開第255415号明細書］等が知られている。
BRL35135は脂肪分解作用や血糖低下作用を有し、SR58611Aはラット結腸の自動運動を強く抑制することが報告されている（Drugs of the Future, 18, 529-549（1993）.）。
β２アドレナリン受容体作動薬である塩酸クレンブテロールは膀胱排尿筋のβ２受容体に直接作用して膀胱排尿筋を弛緩させる（自律神経26, 380-387（1989））ことから尿失禁治療薬として臨床上使用されている。しかし、手指振戦や心悸亢進などの副作用が見られており、尿失禁治療上の問題点を有する。
本発明の一つの目的は、消化管運動機能の亢進や痙れん、肥満、糖尿病もしくは頻尿、尿失禁等の排尿障害の予防および／または治療薬として使用される、強いβ３アドレナリン受容体刺激作用と高いβ３受容体選択性を有する新規なフェニルエタノールアミン化合物および薬理学的に許容されるその塩を提供することである。
本発明の他の目的は、該フェニルエタノールアミン化合物および薬理学的に許容されるその塩を製造する方法を提供することである。
本発明のさらに一つの目的は、該フェニルエタノールアミン化合物および薬理学的に許容されるその塩を活性成分として含有する医薬組成物を提供することである。
本発明者らは、公知のβ３アドレナリン作動薬とは化学構造が異なり、かつβ３選択的で強いβ３アドレナリン受容体刺激作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行った。その結果、新たに合成した新規なフェニルエタノールアミン化合物がその要件を満たすことを見出した。さらに、本発明化合物が強いラット膀胱排尿筋弛緩作用を有することも見出し、本発明に到達したものである。
発明の開示
本発明のフェニルエタノールアミン化合物は一般式［Ｉ］
Figure 0003926390
（式中、Ｒ1は水素もしくはハロゲンであり、Ｒ2は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、１〜２個の低級アルコキシカルボニルもしくはカルボキシで置換された低級アルコキシ、低級アルコキシで置換されてもよい低級アルキルアミノカルボニルで置換された低級アルコキシ、炭素数４〜６の環状アミノカルボニルで置換された低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルもしくはカルボキシを、Ｒ3は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、１〜２個の低級アルコキシカルボニルもしくはカルボキシで置換された低級アルコキシ、またはＲ2とＲ3が結合してカルボキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されたメチレンジオキシを形成し、ｍおよびｎは０もしくは１である。）で示される。
上記一般式［Ｉ］において、Ｒ1はハロゲンが好ましく、ハロゲンとしてはフッ素、臭素、塩素およびヨウ素が挙げられ、より好ましいのは塩素である。Ｒ2は１〜２個の低級アルコキシカルボニルもしくはカルボキシで置換された低級アルコキシ、低級アルコキシで置換されてもよい低級アルキルアミノカルボニルで置換された低級アルコキシ、炭素数４〜６の環状アミノカルボニルで置換された低級アルコキシが好ましく、より好ましいのは１〜２個の低級アルコキシカルボニルで置換されたメトキシである。低級アルコキシカルボニルの低級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシなどが挙げられるが、好ましくはメトキシもしくはエトキシであり、より好ましいのはエトキシである。Ｒ3は水素が好ましく、ｍは０、ｎが１で示される１−フェニル−２−（３−フェニルシクロヘキシルアミノ）エタノール化合物が特に好ましい。
また、上記一般式［Ｉ］で示されるフェニルエタノールアミン化合物の水酸基が結合している不斉炭素原子は絶対配置（Ｒ）を有している化合物のほうが絶対配置（Ｓ）を有している化合物より特に好ましい。上記のように一般式［Ｉ］で示される本発明化合物は薬理学的に許容されるその塩を包含している。本発明化合物［Ｉ］は３個の不斉炭素を有するため、８個の光学異性体が存在する。光学的に純粋な異性体と同様に２種〜８種全ての異性体の混合物は、いかなる割合でも本発明の一部である。また、水酸基が結合している不斉炭素原子が絶対配置（Ｒ）を有している化合物が特に好ましく、３−アリールシクロヘキシルアミンの場合、不斉炭素原子の立体配置はトランス体である（Ｒ*Ｒ*）が好ましい。
本発明化合物［I］の塩としては、薬理学的に許容される塩であれば特に限定されるものでなく、例えば塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、カンファースルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム又はカルシウムとのアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩等が挙げられる。また、本発明化合物［Ｉ］及びその薬学的に許容されるその塩、水和物も本発明に包含される。
特に好適な化合物としては、例えば次の化合物および薬理学的に許容されるその塩が挙げられる。
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ），（３Ｒ）−３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール、（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ），（３Ｓ）−３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール、（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｒ），（３Ｒ）−３−（３−カルボキシメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール、（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１Ｓ），（３Ｓ）−３−（３−カルボキシメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール。
【図面の簡単な説明】
図１は試験化合物の麻酔ラットでの膀胱弛緩作用を意味する図であり、図２は麻酔ラット骨盤神経末梢端電気刺激による膀胱収縮に対する試験化合物の収縮抑制作用を意味する図である。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物［Ｉ］は、例えば以下の方法に従って製造することができる。
製造法（ａ）
Figure 0003926390
式［II］の化合物（式中、Ｒ1は水素もしくはハロゲンを意味する。）と式［III］の化合物（式中、Ｒ2は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、１〜２個の低級アルコキシカルボニルもしくはカルボキシで置換された低級アルコキシ、低級アルコキシで置換されてもよい低級アルキルアミノカルボニルで置換された低級アルコキシ、炭素数４〜６の環状アミノカルボニルで置換された低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルもしくはカルボキシを、Ｒ3は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、１〜２個の低級アルコキシカルボニルもしくはカルボキシで置換された低級アルコキシ、またはＲ2とＲ3が結合してカルボキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されたメチレンジオキシを形成し、ｍおよびｎは０もしくは１を意味する。）との付加反応は適当な溶媒中または無溶媒下で行われる。
使用する溶媒はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレンやクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド（DMSOと略す）、N,N−ジメチルホルムアミド（DMFと略す）等が用いられるが、特に限定されるものではなく、２種以上混合して用いてもよい。
反応温度は通常約10〜150℃であるが、好ましくは約50〜100℃で行うのがよい。なお、式[III］の化合物は酸付加塩の形でも使用することができ、これらの酸付加塩としては塩酸塩、臭化水素塩等の無機酸塩およびマレイン酸塩、フマル塩等の有機酸塩が挙げられる。この酸付加塩を用いる場合には、本反応は炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基等の存在下に行われる。
本製造法において、原料化合物が不斉炭素原子を有するとき、その不斉炭素原子に関する立体配置は式［Ｉ］の化合物において保持される。例えば、絶対配置（Ｒ）の化合物［II］と（RR）の化合物［III］からは、同じ立体配置を有する本発明化合物［Ｉ］（RRR）が生成する。
化合物［III］の光学活性体であるRR体は２種のジアステレオマー混合物であるトランス体（RRとSSの混合物）を光学活性マンデル酸等を用いて光学分割することにより製造することができる。
製造法（ｂ）
式［IV］の化合物と式［III'］の化合物とを縮合剤、有機塩基および溶媒の存在下反応させることにより式［Ｖ］の化合物（式中、Ｒ1および２０ｍ、ｎは前掲に同じものを意味し、Ｒ4およびＲ5は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシを意味する。）を製造することができる。
Figure 0003926390
本反応はトリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基および溶媒の存在下、各種縮合剤を用いて行われる。縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミド（以下DCCと略す。）またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（以下BOPと略す。）のようなものが使用され、反応溶媒としては塩化メチレンや酢酸エチル等が用いられるが、特に限定されるものではない。
反応温度は−10〜70℃であるが、好ましくは20〜50℃で行うのがよい。本製造法で、（Ｒ）体である式［IV］のマンデル酸化合物と、トランス体（Ｒ*Ｒ*）である式［III'］のアミノ化合物を用いて反応させると生成する式［Ｖ］のアミド化合物は（RR*Ｒ*）体であり、不斉炭素原子に関する立体配置は保持されている。（RR*Ｒ*）体は（RRR）体と（RSS）体の混合物を意味し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶等の常法により各立体異性体を単離、精製することができる。
式［Ｖ］のアミド化合物を還元する反応は、アミド基の還元条件下に行われ、式［VI］（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5およびｍ、ｎは前掲に同じものを意味する。）の化合物を製造できる。還元剤として水素化リチウムアルミニウム（LiAlH4）またはジボラン（Ｂ2Ｈ6）、好ましくはボラン−ジメチルスルフィド錯体を使用する。反応溶媒としては環状エーテルもしくは直鎖状エーテルを用い、好ましくは無水テトラヒドロフランやジオキサンのような非プロトン性溶媒の存在下で行うが、特に限定されるものではない。
反応は室温（10〜35℃）もしくは加熱還流下で行う。
製造法（ｃ）
式［VI］の化合物（式中、Ｒ1およびｍ、ｎは前掲に同じものを意味し、Ｒ4、Ｒ5は水素もしくはメトキシを意味する。）を三臭化ホウ素（BBr3）等の脱メチル化剤で処理することにより、式［VII］（式中、Ｒ1およびｍ、ｎは前掲に同じものを意味し、Ｒ6は水素もしくはヒドロキシを意味する。）の化合物を製造できる。反応溶媒として塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒が使用される。反応は−70〜30℃、とりわけ−30〜20℃で行うのが好ましい。
式［VII］のアミノ基を適当な保護基で保護して式［VIII］の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ6およびｍ、ｎは前掲に同じものを意味し、Ｐは好適なＮ−保護基を意味する。）を製造した後、式［IX］もしくは式［IX'］（式中、Ｒ7は１〜２個の低級アルコキシカルボニルで置換された低級アルキルを、Ｒ8は低級アルコキシカルボニルを、Ｘは酸残基を意味する。）の化合物と反応させて、式［VIII］のフェノール性水酸基のＯ−アルキル化を行った後、脱保護を行い、式［Ｘ］（式中、Ｒ1およびｍ、ｎは前掲に同じものを意味し、Ｒ9は１〜２個の低級アルコキシカルボニルで置換された低級アルコキシを、Ｒ10は水素もしくは１〜２個の低級アルコキシカルボニルで置換された低級アルコキシ、またはＲ9とＲ10が結合して低級アルコキシカルボニルで置換されたメチレンジオキシを形成していることを意味する。）の化合物を製造できる。
Figure 0003926390
好適なＮ−保護基としては、tert−ブトキシカルボニル（Boc）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）あるいはｐ−メトキシ基により置換されていてもよいベンジル基やトリチル基等が挙げられるが、特に限定されるものではない。アルキル化は塩基として無水炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属存在下で、例えば０〜120℃の範囲の温度で行う。反応溶媒としてアセトンやメチルエチルケトン、DMFなどが使用されるが、特に限定されるものではない。好適な酸残基としては、ハロゲン、メシル、アレーンスルホニルオキシ（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ等）などが挙げられるが、特に好ましいのはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）である。Ｎ−保護基の除去は、文献公知の方法による緩和な酸加水分解により行われる。特に、Boc基はトリフルオロ酢酸もしくは有機溶媒中の塩化水素の作用による酸性条件下に容易に切断でき、式［Ｘ］の化合物を製造できる。
製造法（ｄ）
Figure 0003926390
式［Ｘ］（式中、Ｒ1、Ｒ9、Ｒ10およびｍ、ｎは前掲に同じものを意味する。）の化合物を含水アルコール中、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを用いて加水分解すると、式［XI］（式中、Ｒ1およびｍ、ｎは前掲に同じものを意味し、Ｒ11は１〜２個のカルボキシで置換された低級アルコキシを、Ｒ12は水素または１〜２個のカルボキシで置換された低級アルコキシ、またはＲ11とＲ12が結合してカルボキシで置換されたメチレンジオキシを形成していることを意味する。）の化合物を製造できる。
また、式［Ｘ］（式中、Ｒ1およびｍ、ｎは前掲に同じものを意味し、Ｒ9は１〜２個の低級アルコキシカルボニルで置換された低級アルコキシを、Ｒ10は水素を意味する。）の化合物に低級アルコキシで置換されてもよい低級アルキルアミンもしくは炭素数４〜６の環状アミンを加えて反応させるとエステルがアミドに変換された式［XII］の化合物（式中、Ｒ1およびｍ、ｎは前掲に同じものを意味し、Ｒ13は１〜２個の低級アルコキシで置換されてもよい低級アルキルアミノカルボニルで置換された低級アルコキシもしくは炭素数４〜６の環状アミノカルボニルで置換された低級アルコキシを、Ｒ14は水素を意味する。）を製造できる。反応はクロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、DMFなどを用いて行ってもいいし、過剰のアミンを加えて無溶媒で行ってもよい。反応温度は特に限定されず、室温ないし40〜80℃の加熱下で実施できる。
式［XI］の化合物を各種縮合剤存在下、アミンと反応させても式［XII］の化合物を製造できる。縮合剤としてDCCまたはBOPのようなものが使用され、反応溶媒としては塩化メチレンや酢酸エチル等が用いられるが、特に限定されるものではない。反応温度は−10〜70℃であるが、好ましくは20〜50℃で行うのがよい。
製造法（ｅ）
式［XIII］の化合物と式［XIV］の化合物から式［XV］の化合物を製造した後、該生成物を還元条件下に反応させることにより式［Ｉ］の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは前掲に同じものを意味し、ｍは０を意味する。）を製造することができる。
式［XV］の化合物を製造するには、ベンゼンやトルエンのような芳香族炭化水素類の溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸を触媒量加え、ディーンスタークのような装置を用いて、生成する水を除去しながら反応させることにより製造することができる。反応温度は通常約80〜130℃である。
Figure 0003926390
［XV］の化合物を還元する反応は、イミン部分を還元できる還元条件下に行われる。本製法における還元条件下とは、カルボニル基に影響を与えることなく、イミン部分を還元できる還元剤の存在下あるいは接触水素還元条件下を意味している。イミン部分を還元できる還元剤としては、例えば水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。本反応は適当な溶媒中で行われ、使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類が挙げられる。反応温度は通常約０〜100℃、好ましくは10〜30℃である。
本製法を接触水素還元条件下に行う場合は、触媒としてパラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金等が用いられる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類や酢酸もしくはアルコールと酢酸の混合溶媒等が挙げられ、反応温度は通常０〜100℃、好ましくは30〜60℃である。また、式［XIII］の化合物と式［XIV］の化合物から接触水素還元反応により、式［Ｉ］の化合物を直接製造できる。本製法における還元条件は、上述した還元条件をそのまま使用することができる。
（中間体の３−フェニルシクロヘキシルアミノ化合物の製造法）
Figure 0003926390
式［XVI］の化合物を式［XVII］の化合物とラネーニッケルの存在下に接触水素還元を行い、式［XVIII］（上記の各式中のＲ4、Ｒ5は前掲に同じものを意味し、Ｒ15はアリールによって置換された低級アルキルを意味し、ｎは１を意味する。）の化合物またはその塩を製造することができる。
この還元的アルキル化反応は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１−ブタノールのようなアルコール中、常圧もしくは加圧下で水素添加が行われ、反応温度は通常０〜100℃、好ましくは30〜60℃である。
常圧もしくは加圧下でこの還元的アルキル化反応を行うと式［XVIII］の化合物またはその塩をトランスおよびシスの混合物として製造できるが、還元剤としてラネーニッケルの存在下に水素添加を行うとトランス体が優位に生成する。
アリールによって置換された低級アルキルアミンとしては、ジフェニルメチルアミン、フェニルエチルアミンやナフチルエチルアミン等が挙げられ、なかでも好ましいのは、光学活性なフェニルエチルアミンである。
式［XVIII］の化合物を、再び還元剤の存在下に水素添加させて、式［XIX］の化合物および薬理学的に許容されるその塩を製造することができる。還元剤の触媒としてパラジウム炭素、酸化白金等が用いられるが特に限定されるわけではない。
使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類や酢酸もしくはアルコールと酢酸の混合溶媒等が挙げられ、反応温度は通常０〜100℃、好ましくは10〜60℃である。
ラセミ体の形態で得られる式［III］のアミンは通常行われている方法および技術に従って適宜選択された光学活性な酸を用いてジアステレオマーの塩を形成することによりその光学活性体を容易に分離することができる。
また、光学異性体分離用カラムを用いて分取することも可能である。さらに、一般式［Ｉ］の化合物においても光学異性体分離用カラムを用いれば８種の光学異性体をそれぞれ分取することが可能である。
以下に、本発明化合物並びに既存のβアドレナリン受容体作動薬についての薬理試験結果を示し、本発明化合物の作用の特徴について説明する。
［薬理作用］
［実験例１］β３アドレナリン受容体刺激作用
ラット摘出結腸標本を用いて自動運動の抑制作用を検討した。ラットの結腸（回盲部より下方へ約３ｃｍ）を摘出して標本を作製した。標本は混合ガス（９５％Ｏ2＋５％C02）通気下、37℃に保温した栄養液（クレブス液、0.03mMアスコルビン酸、0.03mM EDTA、10μＭフェントラミン含有）を満たした栄養槽（organ bath）に懸垂し、0.5gの負荷をかけ、生じた自動運動を記録した。試験化合物を10分間隔で栄養槽内に累積的に添加し、自動運動の10分間の曲線下面積（AUC）を指標にEC50値を求めた。（表１）
Figure 0003926390
［実験例２］β３アドレナリン受容体刺激作用
ラット摘出脂肪を用いて脂肪分解作用を検討した。ラット（SD系雄性ラット）の精巣周辺の脂肪を摘出し、混合ガス（95％Ｏ2＋５％CO2）通気下、37℃に保温した栄養液（Krebs-Henseleit bicarbonatebuffer、含BSA, crude bacterial collagenase）中で30分振盪した。振盪液をガーゼでろ過し、ろ液を700rpmで１分間遠心し、上層のadipocyte以外を吸引廃棄した。これに栄養液を加え、３回洗浄を繰り返す。最後に適量の栄養液を加え、懸濁液とした（脂肪細胞懸濁液調製法）。
上記の懸濁液にvehicleまたは試験化合物を添加した。混合ガス（95％Ｏ2＋５％CO2）通気下、37℃で30分振盪し、反応させた。反応をトリクロロ酢酸添加で止め、3000rpmで15分間遠心し、上清を採取した。緩衝液でpHを調節し、酸化剤、発色試液を加え、410nmに最大吸収を持つ３−５−ジアセチル−1,4−ジヒドロルチジンのOD値を測定し、グリセロールの生成量を測定した。その結果、イソプロテレノールの脂肪分解活性（EC50値）が10nMに対し、試験化合物１（実施例15）の活性（EC50値）は21nMであった。
［実験例３］β２アドレナリン受容体刺激作用
モルモット摘出気管筋標本を用いて弛緩作用を検討した。常法により、モルモットの気管筋を摘出して標本を作製した。標本は混合ガス（95％Ｏ2＋５％CO2）通気下、37℃に保温した栄養液（タイロード液）を満たした栄養槽に懸垂し、1.0gの負荷をかけた。試験化合物を10分間隔で栄養槽内に累積的に加え、試験化合物添加による気管筋の弛緩の変化を記録計に記録した。気管筋拡張作用はイソプロテレノールによる最大弛緩に対する50％弛緩が起こる試験化合物のモル濃度（EC50値）で表した。（表２）
Figure 0003926390
［実験例４］β１アドレナリン受容体刺激作用
モルモット摘出右心房標本を用いて拍動数増加作用を検討した。常法により、モルモットの右心房を摘出し、混合ガス（95％Ｏ2＋５％CO2）通気下、37℃に保温した栄養液（クレブス液、0.03mMアスコルビン酸、0.03mM EDTA、10μＭフェントラミン）を満たした栄養槽に懸垂し、0.5gの負荷をかけ、心収縮力、拍動数を記録計に記録した。試験化合物は、2.5分間隔で栄養槽内に累積的に添加し、投与前後の拍動数より10％増強値（EC10値）を求めた。（表３）
Figure 0003926390
［実験例５］ラット摘出膀胱排尿筋（平滑筋）弛緩作用の検討
常法により、ラット膀胱を摘出して標本を作製した。摘出した膀胱標本を混合ガス（95％Ｏ2＋５％CO2）通気下、37℃に保温したクレブス液を満たした栄養槽に懸垂し、1.0gの負荷をかけた。試験化合物を10分間隔で累積的に栄養槽内に添加した。試験化合物の活性をイソプロテレノール１μＭ添加時の弛緩を100％とした時の相対的な弛緩率で示し、EC50値を算出した。（表４）
Figure 0003926390
［実験例６］ラット結腸自動運動抑制作用の検討（in vivo試験）
ウレタン麻酔したラット（Wistar系雄性ラット）を開腹し、近位結腸（回盲部より約３cm）の漿腹面に輪走筋収縮が記録できるようにforce transducer（Ｆ−081S，スターメディカル）を縫着（滅菌針付き縫合糸、５−０、日腸工業）した。force transducerのリード線はブリッジボックス（FB−01,スターメディカル）より多用途プリアンプに接続し、結腸の収縮運動はThermal Array Recorder（日本光電）に記録し、bolus投与の前後10分間の収縮高の合計を比較した。
試験化合物を大腿静脈内に挿入したポリエチレンチューブより投与（0.05ml／100g b.w.）し、自動運動が回復したのを確認して累積投与した。自動運動はMagmate（メディカルリサーチイクイップメント）に保存し、その10分間の曲線下面積を指標にED50値を算出した。（表５）
Figure 0003926390
［実験例７］ラット拘束ストレス誘発下痢モデルを用いた下痢抑制作用の検討
前日17時〜19時の間に絶食したラット（Wistar系雄性ラット）に試験化合物を経口投与し、その１時間後に実験台に垂直に配置した水浸拘束用ストレスケージにラットを入れ、入口に蓋をして強制拘束した。その後、30分ごとに計３時間にわたって排出される便の性状を観察し、結果を下痢係数（０：便排出なし、１：固形便、２：軟便、３：軽度下痢便、４：泥状便）として記録した。この時、下痢係数のスコアが３以上のもの、即ち、濾紙にしみの付着する程度の便から泥状便までを下痢と判定し、下痢抑制率を算出した。（表６）
Figure 0003926390
［実験例８］麻酔ラット膀胱弛緩作用の検討
ウレタン麻酔したラット（Wistar系雄性ラット）を開腹し、膀胱頂部に血管を避けて小切開を加え、ここから３方活栓により圧トランスジューサー、生理食塩水注入用シリンジに接続したバルーン、並びに導尿用カテーテルを挿入、糸により切開口を縛り、膀胱内圧を100mmH2O前後に維持した。試験化合物を大腿静脈内に挿入したポリエチレンチューブより投与した。試験化合物の作用の指標として試験化合物投与後の内圧の減少を測定した。（図１）
［実験例９］麻酔ラット骨盤神経末梢端電気刺激による膀胱収縮反応に及ぼす作用
ウレタン、α−クロラロース麻酔下にラット腹部を正中切開し、両側の輸尿管を結紮し、腎臓側で切断し切断部に綿球を置き尿を吸収した。次いで、両側の下腹神経を切断し、陰茎の基始部を結紮することによって、尿道を閉塞した。膀胱頂部に小孔を開け、ポリエチレンチューブの一端を挿入して結紮した。ポリエチレンチューブの他端は膀胱内圧を測定するために圧トランスジューサー（TP 400 ,日本光電）に接続した。
膀胱内へは膀胱内圧が100mmH2Oとなるように生理食塩水を注入した。膀胱内圧の変化は熱書記録器（WT 685G,日本光電）に記録した。左側骨盤神経を膀胱の近傍の脂肪組織から剥離し、中枢側を切断した後、骨盤神経末梢端に白金電極を装着した。電気刺激装置（SEN-3301,日本光電）を用い、矩形波電気刺激（20Hz,0.3msec,5V）を５分毎に５秒間与えた。実験中は腹腔内に37℃に保温した流動パラフィンを満たし、神経および臓器の乾燥を防いだ。
電気刺激に対する反応がほぼ一定になったのを確認し、大腿静脈に挿入したポリエチレンチューブを介して、約１分間かけて生理食塩水（0.05ml／ラット体重100g）を、さらに20分後に試験化合物を投与した。
その結果、化合物１は塩酸クレンブテロールより低い投与量で膀胱収縮を抑制した。（図２）
以上の試験結果から明らかなように、本発明化合物はβ３アドレナリン受容体刺激作用が強く、かつβ３アドレナリン受容体に選択性が高かった。
本発明化合物を雄性ラット（体重300〜350g）に1,000mg／kg経口投与しても特に重篤な毒性は見られず、安全性の高い化合物であった。
本発明化合物は通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては製剤分野において常用され、かつ本発明化合物と反応しない物質が用いられる。
例えば、乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、でん粉、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、マイクロクリスタリンセルロース、乾燥コーンスターチ、メチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、非イオン界面活性剤、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、ゲル剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。
これらの製剤は本発明化合物を0.01％以上、好ましくは0.1から50％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。
本発明化合物およびその薬理学的に許容される塩をβ３アドレナリン受容体作動薬として使用する場合、経口投与、非経口投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。投与量としては投与方法、患者の症状、年齢、処置形式（治療もしくは予防）等により異なるが、通常0.01-1,000mg／個体、好ましくは0.1-100mg／個体、より好ましくは0.1-50mg／個体を１日１ないし４回投与する。
以下、本発明化合物の製造方法を参考例、実施例等により説明するが、本発明はこれら実施例等に限定されるものではない。また、1H-NMRやMSスペクトル等により化合物の構造を決定した。
（参考例１）
３−ヨードアニソール（75g）,２−シクロヘキセン−１−オール（15g）,炭酸水素カリウム（45g）,テトラブチルアンモニウムクロライド（45g），酢酸パラジウム（1.8g）をアルゴン気流下，アセトニトリル（300ml）を溶媒として外温60℃で80時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮後，塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後,無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝20：１）で分離精製し,３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノンを6.1g（収率；19.6％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.65-2.18（4H,m）,2.25-2.61（4H,m）,2.90-3.00（1H,m）,3.79（3H,s）,6.76-6.82（3H,m）,7.20-7.26（1H,m）.
（参考例２）
３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノン（13.1g）,ベンジルアミン（6.88g）,ｐ−トルエンスルホン酸（1.22g）をベンゼン（200ml）中でディーンスターク装置を用いて生成する水を除去しながら、1.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後,メタノール（200ml）を加えて氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（2.43g）を少量ずつ添加し,室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後,水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和食塩水で洗浄後,無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）で分離精製し,ジアステレオマー混合物としてＮ−ベンジル−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミンを15.8g（収率；83.4％）得た。なお,シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を繰り返し行うと２種のジアステレオマーは分離でき,先に溶出した画分からはトランス体,後から溶出した画分からはシス体を得た。
トランス体（Ｒ*Ｒ*）1H-NMR（CDCl3）δppm:1.40-2.00（9H,m）,2.90-3.09（2H,m）,3.80（3H,s）,3.81（2H,s）,6.68-6.83（3H,m）,7.20-7.40（6H,m）.シス体（Ｒ*Ｓ*）1H-NMR（CDCl3）δppm:1.06-1.58（5H,m）,1.76-2.20（4H,m）,2.45-2.72（2H,m）,3.78（3H,s）,3.80（2H,s）,6.68-6.85（3H,m）,7.15-7.35（5H,m）.
（参考例３）
（トランス）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミン（6.59g）を酢酸エチル（20ml）に溶解し,氷冷下４規定の塩化水素−酢酸エチル溶液（20ml）を加えて室温で30分撹拌した。反応溶媒を減圧濃縮した後,10％パラジウム−炭素（1.3g）と酢酸（60ml）を加えて外温80℃で８時間水素添加をした。反応液から触媒を濾別した後,溶媒を減圧濃縮（エタノールとトルエンで共沸を繰り返す）して（トランス）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン塩酸塩を5.40g（収率；定量的）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:（遊離体）1.40-1.93（10H,m）,2.84-3.00（1H,m）,3.30-3.35（1H,m）,3.80（3H,s）,6.68-6.85（3H,m）,7.16-7.26（1H,m）．同様の方法で,シス体の脱ベンジル化を行い,（シス）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン塩酸塩を得た。
1H-NMR（CD3OD）δppm:1.34-1.65（4H,m）,1.82-2.22（4H,m）,2.60-2.72（1H,m）,3.17-3.30（1H,m）,3.78（3H,s）,6.71-6.85（3H,m）,7.19-7.25（1H,m）.
参考例１−３の方法に従って,下記化合物を合成した。
（参考例４）３−（４−メトキシフェニル）シクロヘキサノン
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.76-1.84（2H,m）,2.03-2.15（2H,m）,2.35-2.57（4H,m）,2.90-3.03（1H,m）,3.80（3H,s）,6.87（2H,d,J=6.71Hz）,7.14（2H,d,J=6.71Hz）.
（参考例５）（トランス）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.25-2.30（8H,m）,3.19（1H,broad s）,3.35（1H,m）,3.75（3H,s）,4.12（2H,broad s）,6.75（2H,d,J=8.55Hz）,7.13（2H,d,J=8.55Hz）,7.33-7.38（3H,m）,7.66-7.69（2H,m）,9.92（2H,broad s）．（シス）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.19-1.27（2H,m）,1.58-1.94（4H,m）,2.19-2.42（3H,m）,2.88（1H,broad s）,3.75（3H,s）,3.98（2H,broad s）,6.78（2H,d,J=8.55Hz）,7.08（2H,d,J=8.55Hz）,7.35-7.38（3H,m）,7.61-7.64（2H,m）,9.88（2H,broad s）.
（参考例６）（トランス）−３−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン塩酸塩
1H-NMR（CDCl3+CD3OD）δppm:1.53-2.16（8H,m）,2.88-3.00（1H,m）,3.53-3.62（1H,m）,3.80（3H,s）,6.86（2H,d,J=8.55Hz）,7.17（2H,d,J=8.55Hz）．
（シス）−３−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン塩酸塩
1H-NMR（CDCl3+CD3OD）δppm:1.34-1.61（4H,m）,1.84-2.04（2H,m）,2.09-2.26（2H,m）,2.53-2.65（1H,m）,3.12-3.25（1H,m）,3.80（3H,s）,6.85（2H,d,J=8.55Hz）,7.13（2H,d,J=8.55Hz）．
（参考例７）３−（２−メトキシフェニル）シクロヘキサノン
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.70-2.00（2H,m）,2.00-2.22（2H,m）,2.25-2.63（4H,m）,3.30-3.49（1H,m）,3.82（3H,s）,6.80-7.00（2H,m）,7.15-7.24（2H,m）．
（参考例８）（トランス）−３−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン塩酸塩
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.50-2.32（8H,m）,3.40-3.55（1H,m）,3.71-3.80（1H,m）,3.73（3H,s）,6.71-6.90（2H,m）,7.10-7.20（2H,m）．
（シス）−３−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン塩酸塩
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.35-2.00（6H,m）,2.20-2.30（2H,m）,2.91-3.10（1H,m）,3.22-3.35（1H,m）,3.79（3H,s）,6.80-6.92（2H,m）,7.13-7.20（2H,m）．
（参考例９）
3,4−ジメトキシベンズアルデヒド（30.1g）をアセトン（900ml）に溶解し,ピペリジン（23.2ml）、酢酸（13.4ml）を加えて４時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去後,酢酸エチル600mlに溶解して飽和重曹水,飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去して得た黄色結晶をイソプロピルエーテルで洗浄して４−（3,4−ジメトキシフェニル）−３−ブテン−２−オンを21.0g（56.4％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:2.38（3H,s）,3.92（6H,s）,6.61（1H,d,J=15.9Hz）,6.88（1H,d,J=7.94Hz）,7.08（1H,s）,7.13（1H,d,J=7.94Hz）,7.47（1H,d,J=15.9Hz）．
（参考例10）
マロン酸ジエチルエステル（73.7g）をエタノール（700ml）に溶解し,tert−ブトキシカリウム（51.6g）を少量ずつ加えた。４−（3,4−ジメトキシフェニル）−３−ブテン−２−オン（79.1g）のエタノール（500ml）溶液を滴下し,1.5時間加熱還流した。反応液を減圧留去後,氷水に注加し甘濃塩酸でpH4にした。析出した結晶を吸引ろ過して水洗し,風乾してエチル２−（3,4−ジメトキシフェニル）−4,6−ジオキソシクロヘキサンカルボキシレートを122g（99.6％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.05-1.25（3H,m）,2.40-2.98（3H,m）,3.44-3.65（2H,m）,3.86（6H,s）,4.04-4.31（2H,m）,6.71-6.84（2H,m）,7.26（1H,s）．
（参考例11）
エチル２−（3,4−ジメトキシフェニル）−4,6−ジオキソシクロヘキサンカルボキシレート（122g）に10％水酸化カリウム水溶液（760ml）を加えて3.5時間加熱還流した。反応液を氷冷した後,濃塩酸でpH1にし,50℃で１時間撹拌した。反応液を放冷後,析出した結晶を吸引ろ過し,精製水,イソプロピルエーテルで洗浄して５−（3,4−ジメトキシフェニル）シクロヘキサン−1,3−ジオンを85.8g（90.5％）得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δppm:2.40-2.77（4H,m）,3.59-3.63（2H,m）,3.75（3H,s）,3.76（3H,s）,5.36（1H,s）,6.84（2H,s）,6.97（1H,s）．
（参考例12）
５−（3,4−ジメトキシフェニル）シクロヘキサン−1,3−ジオン（31.8g）をエタノール（500ml）に懸濁し,濃塩酸（20ml）を加えて３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後,クロロホルムに溶解し飽和重曹水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧濃縮して得られる粗結晶をジエチルエーテルで洗浄して５−（3,4−ジメトキシフェニル）−３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オンを10.3g（29.1％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.38（3H,t,J=7.32Hz）,2.48-2.70（4H,m）,3.26-3.38（1H,m）,3.87-3.99（8H,m）,5.43（1H,s）,6.76-6.86（3H,m）．
（参考例13）
５−（3,4−ジメトキシフェニル）−３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン（16.7g）をエタノール（260ml）に溶解し,水素化ホウ素ナトリウム（6.88g）を少量ずつ加えて,60℃で1.5時間撹拌した。反応溶媒を減圧留去後,氷水に注加して酢酸エチルで抽出し,無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧濃縮して黄色油状物を得た。この油状物を酢酸エチルに溶解（20ml）して4N塩化水素−酢酸エチル溶液（50ml）を加えて室温で13時間撹拌した。反応液を飽和重曹水,飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去して得た黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製した。得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄し、５−（3,4−ジメトキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オンを6.76g（48.1％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:2.46-2.76（4H,m）,3.24-3.37（1H,m）,3.87（3H,s）,3.88（3H,s）,6.13（1H,d,J=10.4Hz）,6.76-6.87（3H,m）,7.02-7.09（1H,m）．
（参考例14）
５−（3,4−ジメトキシフェニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（6.76g）をエタノール（100ml）に溶解し,10％パラジウム−炭素（684mg）を加えた。反応容器を水素ガスで置換した後,常圧室温で30分水素添加を行なった。反応後,触媒をろ別し,溶媒を減圧留去して得た油状物を酢酸エーテル（50ml）に溶解し４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（2ml）を加えて室温で20分撹拌した。溶媒を減圧留去して得た粗結晶をｎ−ヘキサンで洗浄して３−（3,4−ジメトキシフェニル）シクロヘキサノンを6.72g（98.5％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.74-1.91（2H,m）,2.07-2.16（2H,m）,2.37-2.62（4H,m）,2.91-3.03（1H,m）,3.87（3H,s）,3.89（3H,s）,6.74-6.85（3H,m）．
（参考例15）
３−（3,4−ジメトキシフェニル）シクロヘキサノン（6.90g）とベンジルアミン（3.16g）をパラトルエンスルホン酸（630mg）存在下,ベンゼン（150ml）中でディーンスターク装置を用いて生成する水を除去しながら、1.5時間加熱還流した。ベンゼンを減圧留去した後,氷冷下,メタノール（120ml）に溶解して水素化ホウ素ナトリウム（1.12g）を少量ずつ加え,室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮後,水を加えてクロロホルムで抽出し,飽和重曹水,飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去して得た淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：１→１：２）で分離精製して,（トランス）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（3,4−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］アミンを3.16g（収率；33.2％）,（シス）−−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（3,4−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］アミンを3.09g（収率；32.4％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:（トランス）1.43-1.95（9H,m）,2.89-2.98（1H,m）,3.07（1H,brs）,3.80（2H,s）,3.84（3H,s）,3.86（3H,s）,6.73-6.81（3H,m）,7.24-7.37（5H,m）.1H-NMR（CDCl3）δppm:（シス）1.14-1.53（5H,m）,1.80-2.18（4H,m）,2.47-2.55（1H,m）,2.55-2.70（1H,m）,3.84（2H,s）,3.86（3H,s）,3.87（3H,s）,6.74-6.83（3H,m）,7.24-7.33（5H,m）.
（参考例16）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３（3,4−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］アミン（3.16g）を酢酸エチルに溶解し,４規定塩化水素−酢酸エチル溶液を加えて室温で30分撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後,酢酸（100ml）に溶解し,10％パラジウム−炭素（640mg）を加えた。反応容器を水素ガスで置換した後,常圧80℃で３時間水素添加を行なった。反応後,触媒をろ別し,溶媒を減圧留去して得た粗結晶をジエチルエーテルで洗浄して,３−（3,4−ジメトキシフェニル）シクロヘキシルアミン塩酸塩を2.80g（収率；定量的）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:（トランス）1.48-2.28（8H,m）,3.13-3.20（1H,m）,3.71-3.93（7H,m）,6.69-6.79（3H,m）.1H-NMR（CD3OD）δppm:（シス）1.39-1.59（4H,m）,1.87-2.17（4H,m）,2.59-2.68（1H,m）,3.18-3.32（1H,m）,3.82（3H,m）,3.84（3H,s）,6.77-6.90（3H,m）.
（参考例17）
テトラヒドロフラン（50ml）中、ヨウ素存在下、マグネシウム（2.8g）と３−ブロモアニソール（22.0g）からグリニャール試薬を調製し、その中に触媒量の臭化第１銅（CuBr、0.83g）を加えた。さらに、氷冷撹拌下、２−シクロヘキセン−１−オン（9.6g）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を滴下した。室温で３時間撹拌した後、塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去して得た淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で分離精製して３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノンを9.7g（収率；47.6％）得た。
（参考例18）
３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノン（2.05g）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（1.22g）のエタノール（20ml）溶液にラネーニッケル（0.5g）を加え、室温撹拌下、水素添加した。原料が消失後、触媒をろ別、ろ液を減圧留去して得た淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で分離精製してＮ−［３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−（１−フェニルエチル）アミン（トランス−Ｈとトランス−Ｌの混合物）を1.62g（収率；52.5％）得た。この反応でのトランス体とシス体との比率は約12対１であった（HPLCで確認）。カラムクロマトを繰り返し行うことで、トランス−Ｈとトランス−Ｌを分離できた。
（トランス−Ｈ）実施例11の化合物の合成原料（光学活性体）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.34-1.87（11H,m）、2.82-2.90（2H,m）,3.77（3H,s）,3.82-3.90（1H,m）,6,73-6.83（3H,m）,7.13-7.37（6H,m）.
（トランス−Ｌ）実施例12の化合物の合成原料（光学活性体）
1H-NMR（CD3OD）δppm:1.36-1.97（11H,m）,2.87-2.92（2H,m）,3.80（3H,s）,3.84-3.91（1H,m）,6.71-6.83（3H,m）,7.18-7.32（6H,m）.
（参考例19）
参考例18の化合物（トランス−Ｈとトランス−Ｌの混合物）をエタノール中、10％パラジウム−炭素存在下、50℃で加熱しながら水素添加を行い、３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン（トランス−Ｈとトランス−Ｌの混合物）を得た。同様にして、トランス−Ｈ、トランス−Ｌからそれぞれ還元反応により、光学活性な３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミンを得た。
（光学分割）
３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン（トランス−Ｈとトランス−Ｌの混合物）（35.7g）をエタノール（20ml）に溶解して（Ｓ）−マンデル酸（26.5g）のエタノール（50ml）溶液を加えて氷冷下30分撹拌した。析出した結晶を吸引ろ過し風乾して,３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン・（Ｓ）−マンデル酸塩を24.0g（収率；38.6％,78.5％ee）得た（結晶１）。結晶１をエタノール（48ml）に懸濁し30分加熱還流して室温まで放冷後,氷冷下で撹拌した。結晶を吸引ろ過し,風乾して塩を19.1g（収率；79.6％,98.0％ee）得た（結晶２）。同様の操作をもう１度行ない,塩を18.4g（収率；96.0％,99.6％ee）得た（結晶３）。結晶１、２の光学純度については塩を遊離体にした後,HPLCによって測定した。結晶３については次参考例に示す方法で１級アミノ基をアセチル化してHPLCによって測定した。結晶３に水（150ml）を加えて濃アンモニア水でアルカリ性にした後,酢酸エチルで抽出した。飽和重曹水,飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去して光学活性な（トランス）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミンを14.0g（収率;定量的）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.42-2.04（10H,m）,2.90-3.01（1H,m）,3.38（1H,br s）,3.79（3H,s）,6.71-6.84（3H,m）,7.16-7.23（1H,m）.
（塩酸塩）mp.123.5-125.0℃［α］D=-13.9°（c=1.00,CHC13）,MS（m/z）:206（M+1）.（（S）−マンデル酸塩）mp.181.0-182.5℃,［α］D=+32.6°（c=1.00,CH3OH）.
（参考例20）
（トランス）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン（10mg）に無水酢酸（1ml）,ピリジン（0.5ml）を加えて50℃で２時間撹拌した。反応液を氷重曹水に注加して酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸,飽和重曹水,飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去してＮ−アセチル−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アミンを８mg（53.3％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.25-1.99（8H,m）,2.03（3H,s）,2.55-2.70（1H,m）,3.80（3H,s）,4.28-4.32（1H,m）,5.76（1H,br s）,6.72-6.82（3H,m）,7.19-7.25（1H,m）.
（参考例21）
（トランス）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン（14.0g）に47％臭化水素酸（140ml）を少量ずつ加えて１時間加熱還流した。反応液を重曹（粉末）でpH7にした後,濃アンモニア水でpH9にした。析出した結晶を吸引ろ取し水洗後,45℃で５時間通風乾燥し,（トランス）−３−（３−アミノシクロヘキシル）フェノールを8.58g（収率；65.8％）を得た。
1H-NMR（CD3OD）δppm:1.49-1.84（8H,m）,2.79-2.87（1H,m）,3.23（1H,br s）,6.58（1H,dd,J=1.22,7.93Hz）,6.67-6.68（2H,m）,7.07（1H,t,J=7.93Hz）.
（参考例22）
（トランス）−３−（３−アミノシクロヘキシル）フェノール（7.39g）をDMF（50ml）に溶解し,ジ−tert−ブチルカルボネート（8.43g）のDMF溶液（20ml）,トリエチルアミン（11.7g）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え,水で３回,飽和食塩水で１回洗浄した後,無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で分離精製し,（トランス）−３−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシル）］フェノールを10.1g（収率；89.5％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.47-1.96（17H,m）,2.63-2.71（1H,m）,3.99（1H,br s）,4.81（1H,br s）,6.65-6.78（3H,m）,7.15（1H,t,J=7.32Hz）.
（参考例23）
（トランス）−３−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシル）］フェノール（10.1g）をアセトン（50ml）に溶解し,炭酸カリウム（9.55g）,ブロモ酢酸エチル（5.76g）を加えて3.5時間加熱還流した。反応後,析出した塩を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で分離精製しエチル［３−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシル）フェノキシ］］アセテートを12.8g（収率；98.4％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.30（3H,t,J=7.32Hz）,1.46-1.99（17H,m）,2.55-2.70（1H,m）,4.00（1H,br s）,4.27（2H,q,J=7.32Hz）,4.61（2H,s）,4.80（1H,br s）,6.71（1H,dd,J=2.44,7.94Hz）,6.73-6.86（2H,m）,7.21（1H,t,J=7.94Hz）.
（参考例24）
エチル［３−［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシル）フェノキシ］］アセテート（12.8g）を酢酸エチル（15ml）に溶解し,４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（25ml）を加え25時間室温で撹拌した。反応液に水を加えた後,濃アンモニア水で弱アルカリ性にし,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水,飽和食塩水で洗浄後,無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去してエチル ３−（３−アミノシクロヘキシル）フェノキシアセテートを油状物として8.47g（収率；89.7％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.30（3H,t,J=7.32Hz）,1.44-1.87（8H,m）,2.15（2H,br s）,2.94-2.98（1H,m）,3.36-3.39（1H,m）,4.27（2H,q,J=7.32Hz）,4.60（2H,s）,6.70（1H,dd,J=2.44,7.94Hz）,6.82-6.88（2H,m）,7.20（1H,t,J=7.94Hz）.
［α］D=-13.1°（c=1.09,MeOH）.
（フマル酸塩）mp.148.0-149.5℃,［α］D=-10.3°（c=1.00,MeOH）.元素分析値：Ｃ20Ｈ27NO7として理論値：Ｃ；61.06,Ｈ；6.92,Ｎ；3.56.実測値：Ｃ；60.93,Ｈ；6.93,Ｎ；3.40.
（参考例25）
アセト酢酸エチル（25.7g）のベンゼン溶液（420ml）に,氷冷下でtert−ブトキシカリウムを加えた後,４−メトキシフェナシルブロマイド（24.8g）を少量ずつ加え,１時間加熱還流した。反応液を放冷後,５％水酸化ナトリウム,精製水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して２−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソペンタン酸エチルエステルを26.2g（収率；87.0％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.29（3H,t,J=7.32Hz）,2.44（3H,s）,3.47（1H,dd,J=5.49,18.3Hz）,3.67（1H,dd,J=8.54,18.3Hz）,3.87（3H,s）,4.22（3H,m）,6.93（2H,d,J=8.55Hz）,7.96（2H,d,J=8.55Hz）.
（参考例26）
２−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−４−オキソペンタン酸エチルエステル（26.2g）に１％水酸化カリウム水溶液を1000ml加えて１時間加熱還流した。次に,水酸化カリウム水溶液の濃度が10％となるように水酸化カリウムを追加（146gの水酸化カリウムを水200mlに溶解したものを加えた）してさらに２時間加熱還流した。反応液を放冷後,酢酸エチルで抽出,水洗を行なって無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た粗結晶をジエチルエーテルで洗浄して３−（４−メトキシフェニル）−２−シクロペンチン−１−オンを11.4g（収率；64.4％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:2.56-2.59（2H,m）,3.01-3.04（2H,m）,3.87（3H,s）,6.48（1H,s）,6.96（2H,d,J=8.55Hz）,7.63（2H,d,J=8.55Hz）.
（参考例27）
３−（４−メトキシフェニル）２−シクロペンテン−１−オン（11.2g）をエタノールに溶解し,10％パラジウム−炭素（1.1g）を加えた。反応容器を水素ガスで置換した後,常圧40℃で４時間水素添加を行なった。反応後触媒をろ別し,溶媒を減圧留去して得た淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して,３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタノンを5.90g（収率；52.2％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.91-2.03（1H,m）,2.24-2.51（4H,m）,2.65（1H,dd,J=7.32,17.7Hz）,3.34-3.40（1H,m）,3.80（3H,s）,6.88（2H,d,J=8.55Hz）,7.18（2H,d,J=8.55Hz）.
（参考例28）
３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタノン（7.37g）とベンジルアミン（4.15g）をｐ−トルエンスルホン酸（820mg）存在下,ディーンスターク装置を用いて生成する水を除去しながら、ベンゼン（150ml）中で1.25時間加熱還流した。ベンゼンを減圧留去した後,氷冷下,メタノール（150ml）に溶解して水素化ホウ素ナトリウム（1.63g）を少量ずつ加え,室温で12.5時間撹拌した。反応液を濃縮後,水を加えてクロロホルムで抽出し,飽和重曹水,飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去して得た淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して,Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］アミンを10.0g（収率；91.7％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.51-2.43（6H,m）,3.00-3.20（1H,m）,3.37-3.47（1H,m）,3.84-3.89（5H,m）,6.94（2H,d,J=7.94Hz）,7.24-7.44（7H,m）.
（参考例29）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］アミン（10.0g）をエタノール（120ml）に溶解して１規定塩酸を55ml加えて40℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮して得た結晶（塩酸塩）を酢酸（130ml）に溶解,10％パラジウム−炭素（1.3g）を加えた。反応容器を水素ガスで置換した後,常圧80℃で５時間水素添加を行なった。反応後,触媒をろ別し,溶媒を減圧留去して得た淡黄色結晶をジエチルエーテルで洗浄して,３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチルアミン塩酸塩を4.55g（99.8％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm：（シス,トランスの混合物）1.59-1.62（1H,m）,1.81-2.26（10H,m）,2.50-2.55（1H,m）,2.85-3.05（1H,m）,3.30-3.50（1H,m）,3.70-3.80（8H,m）,6.75（4H,d,J=7.94Hz）,7.05（2H,d,J=7.94Hz）,7.15（2H,d,J=7.94Hz）.
（参考例30）
３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタノン（8.51g）,メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド（16.9g）をテトラヒドロフラン（200ml）に溶解した。内温を10℃以下に保ちながらtert−ブトキシカリウム（6.70g）を少量ずつ加えた後,室温で2.5時間撹拌した。反応液を水に注加し,酢酸エチルで抽出して水洗した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去して得た褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して,１−メトキシ−４−（３−メトキシメチレンシクロペンチル）ベンゼンを4.73g（収率；48.4％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm：（Ｅ体Ｚ体混合物）1.55-1.76（1H,m）,2.04-2.83（5H,m）,2.94-3.10（1H,m）,3.58（3H,s）,3.78（3H,s）,5.93-5.95（1H,m）,6.84（2H,d,J=8.55Hz）,7.16（1H,d,J=8.55Hz）,7.17（1H,d,J=8.55Hz）.
（参考例31）
１−メトキシ−４−（３−メトキシメチレンシクロペンチル）ベンゼン（4.73g）を酢酸エチル（100ml）に溶解し,４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（10ml）を加えて室温で３分間撹拌した。反応液を飽和重曹水,精製水で洗浄後,無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去して３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボアルデヒドを4.30g（97.3％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm：（シス,トランスの混合物）1.56-2.43（12H,m）,2.94-3.12（4H,m）,3.79（6H,s）,6.85（4H,d,J=8.55Hz）,7.15（2H,d,J=8.55Hz）,7.17（2H,d,J=8.55Hz）,9.69（1H,s）,9.70（1H,s）.
（参考例32）
３−（４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボアルデヒド（4.30g）とベンジルアミン（2.49g）をｐ−トルエンスルホン酸（452mg）存在下,ベンゼン（100ml）中でディーンスターク装置を用いて生成する水を除去しながら、３時間加熱還流した。ベンゼンを減圧留去した後,氷冷下,メタノール（100ml）に溶解して水素化ホウ素ナトリウム（890mg）を少量ずつ加え,室温で18時間撹拌した。反応液を濃縮後,水を加えてクロロホルムで抽出し,飽和重曹水,飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去して得た淡黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１→１：２）で精製して,Ｎ−ベンジル−３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチルメチルアミンを5.60g（収率；96.1％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm：（シス,トランスの混合物）1.21-2.34（7H,m）,2.58-2.64（2H,m）,2.98-3.01（1H,m）,3.75（3H,s）,3.79（2H,s）,6.81（2H,d,J=7.94Hz）,7.12（2H,d,J=7.94Hz）,7.24-7.32（5H,m）.
遊離体のＮ−ベンジル−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチルメチル］アミン（5.60g）を酢酸エチル（100ml）に溶解し,４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（10ml）を加えて室温で２時間撹拌した。析出した結晶をろ取し風乾してＮ−ベンジル−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチルメチル］アミン塩酸塩を6.30g（収率；定量的）を得た。
（参考例33）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチルメチル］アミン塩酸塩（6.30g）を酢酸（130ml）に溶解し,10％パラジウム−炭素（1.1g）を加えた。反応容器を水素ガスで置換した後,常圧80℃で２時間水素添加を行なった。反応後,触媒をろ別し,溶媒を減圧留去して得た淡黄色結晶をジエチルエーテルで洗浄して,３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチルメチルアミン塩酸塩を4.31g（94.0％）得た。
1H-NMR（CD3OD）δppm：（シス,トランスの混合物）1.19-2.49（7H,m）,2.94-3.10（3H,m）,3.76（3H,s）,6.83（2H,d,J=8.55Hz）,7.16（2H,d,J=8.55Hz）.
（参考例34）
２−シクロペンテン−１−オン（25.9g）と塩化セリウム７水和物（118g）をメタノール（400ml）に溶解した。氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（12.6g）を少量ずつ加えた後,室温で1.5時間撹拌した。反応液を氷水に注加し,エーテルで抽出した後,無水硫酸マグネシウムで乾燥,溶媒を減圧留去して２−シクロペンテン−１−オールを7.10g（26.7％）得た。
1H-NMR（CD3OD）δppm:1.56-1.73（2H,m）,2.18-2.35（2H,m）,2.45-2.56（1H,m）,5.82-5.85（1H,m）,5.98-6.00（1H,m）.
（参考例35）
アルゴン気流下,酢酸パラジウム（1.21g）,酢酸カリウム（31.7g）,ｎ−テトラブチルアンモニウムクロライド（31.2g）をアセトニトリル（100ml）に溶解した。２−シクロペンテン−１−オール（9.03g）のアセトニトリル（80ml）溶液,４−ヨード安息香酸エチルエステル（59.3g）のアセトニトリル（70ml）溶液を順次加えて60℃で28時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてセライトろ過し,ジエチルエーテルで抽出し,飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去して得た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝20：１）で精製して,４−（３−オキソシクロペンチル）安息香酸エチルエステルを7.29g（収率；29.3％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.39（3H,t,J=7.32Hz）,1.91-2.06（1H,m）,2.23-2.51（4H,m）,2.67（1H,dd,J=7.33,17.7Hz）,3.41-3.50（1H,m）,4.36（2H,q,J=7.32Hz）,7.33（2H,d,J=8.55Hz）,8.02（2H,d,J=8.55Hz）.
（参考例36）
参考例25−27の方法に従って、アセト酢酸エチルと３−メトキシフェナシルブロマイドから３−（３−メトキシフェニル）シクロペンタノンを得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.90-2.06（1H,m）,2.22-2.51（4H,m）,2.66（1H,dd,J=7.32,18.3Hz）,3.33-3.46（1H,m）,3.81（3H,s）,6.78-6.86（3H,m）,7.26（1H,m）.
参考例28−29の方法に従って、下記化合物を得た。
（参考例37）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）シクロペンチル］アミン
1H-NMR（CDCl3）δppm：：（シス,トランスの混合物）1.42-2.16（13H,m）,2.30-2,40（1H,m）,2.92-3.05（1H,m）,3.19-3.36（3H,m）,3.74（6H,s）,3.77（4H,s）,6.69-6.85（6H,m）,7.15-7.31（12H,m）.
（参考例38）
３−（３−メトキシフェニル）シクロペンチルアミン塩酸塩
1H-NMR（CD3OD）δppm：（シス,トランスの混合物）1.70-2.37（11H,m）,2.48-2.58（1H,m）,3.00-3.20（1H,m）,3.31-3.38（1H,m）,3.71-3.85（4H,m）,6.74-6.88（6H,m）,7.20（2H,t,J=7.94Hz）.
［実施例１］
（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセタミド：ジアステレオマーＡ（トランス−Ｈ）及びジアステレオマーＢ（トランス−Ｌ）（トランス）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン塩酸塩（5.40g）の塩化メチレン溶液に（Ｒ）−（−）−ｍ−クロロマンデル酸（4.17g）,BOP試薬（9.88g）,トリエチルアミン（6.78g）を加えて終夜撹拌した。
反応液に飽和食塩水を加えて反応を停止した後,酢酸エチルで抽出し,１％塩酸水溶液,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和食塩水で順次洗浄し,無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離精製し,ジアステレオマー混合物として（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセタミドを5.71g（収率；68.4％）得た。なお,シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を繰り返し行うと２種のジアステレオマーは分離できた。先に溶出した画分からジアステレオマーＡ（トランス−Ｈ）を,後から溶出した画分からはジアステレオマーＢ（トランス−Ｌ）を得た。
ジアステレオマーＡ（トランス−Ｈ）1H-NMR（CDCl3）δppm:1.45-2.00（8H,m）,2.40-2.49（1H,m）,3.79（3H,s）,4.20-4.26（1H,m）,5.01（1H,s）,6.60-6.75（4H,m）,7.17-7.31（4H,m）,7.44（1H,s），ジアステレオマーＢ（トランス−Ｌ）1H-NMR（CDCl3）δppm:1.34-1.96（8H,m）,2.49-2.64（1H,m）,3.79（3H,s）,4.18-4.29（1H,m）,5.02（1H,s）,6.64-6.77（4H,m）,7.18-7.31（4H,m）,7.45（1H,s）.
［実施例２］
（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセタミド：ジアステレオマーＣ（シス−Ｈ）及びジアステレオマーＤ（シス−Ｌ）
実施例１の方法に従って,（シス）−３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミン塩酸塩と（Ｒ）−（−）−ｍ−クロロマンデル酸から,ジアステレオマーＣ（シス−Ｈ）及びジアステレオマーＤ（シス−Ｌ）を得た。
ジアステレオマーＣ（シス−Ｈ）1H-NMR（CDCl3）δppm:1.00-1.62（4H,m）,1.70-2.18（4H,m）,2.53-2.74（1H,m）,3.79（3H,s）,4.00-4.25（1H,m）,4.94（1H,s）,6.23（1H,broad s）,6.70-6.78（3H,m）,7.20-7.38（4H,m）,7.40（1H,s）.ジアステレオマーＤ（シス−Ｌ）1H-NMR（CDCl3）δppm:1.05-2.11（8H,m）,2.55-2.65（1H,m）,3.78（3H,s）,3.70-4.02（1H,m）,4.93（1H,s）,6.31（1H,d,アミドNH）,6.70-6.78（3H,m）,7.16-7.27（4H,m）,7.38（1H,s）.
［実施例３］
実施例１で得たジアステレオマーＡ,（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセタミド）（2.79g）の無水テトラヒドロフラン（85ml）溶液に2Mボラン−ジメチルスルフィド錯体のテトラヒドロフラン溶液（11.105ml）を室温で滴下し,２時間加熱還流した。反応液にメタノール（10ml）を加えて反応を停止し30分間撹拌後,４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（5ml）を加えさらに30分間撹拌した。
溶媒を減圧濃縮後,酢酸エチルに溶解して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和食塩水で順次洗浄した後,無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で分離精製し,（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｈ）を2.15g（収率；79.9％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.41-1.95（8H,m）,2.50-3.08（4H,m）,3.80（3H,s）,4.66（1H,dd,J=3.05,9.16Hz）,6.70-6.85（3H,m）,7.18-7.28（4H,m）,7.39（1H,s）.
元素分析値：Ｃ21Ｈ26ClNO2として理論値：Ｃ；70.08,Ｈ；7.28,Ｎ；3.89.実測値：Ｃ；69.87,Ｈ；7.33,Ｎ；3.81. mp.60-62℃.［α］D=-29.5°（c=1.01,CH3OH）.
遊離塩基320mgをジエチルエーテル（10ml）に溶解し,４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（5ml）を加えて1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去して（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール塩酸塩を無色結晶として175mg（収率；49.7％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.48-2.20（7H,m）,2.25-2.46（1H,m）,2.85-3.10（1H,m）,3.20-3.60（3H,m）,3.73（3H,s）,5.40（1H,d,J=9.77Hz）,5.70（1H,broad s）,6.62（1H,dd,J=2.44,7.93Hz）,6.77（1H,dd,J=2.44,7.93Hz）,7.02-7.24（4H,m）,7.35（1H,s）,8.17（1H,broad s,）,10.2（1H,broad s）.
元素分析値：Ｃ21Ｈ27Cl2NO2として理論値：Ｃ；63.64,Ｈ；6.87,Ｎ；3.53. 実測値：Ｃ；63.73,Ｈ；7.04,Ｎ；3.48. mp.158-159℃,［α］D=-45.2°（c=1.00,CH3OH）.
実施例３の方法に従って実施例４−６の化合物を合成した。
［実施例４］
実施例１で得たジアステレオマーＢから（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｌ）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.37-2.12（8H,m）,2.60-3.08（4H,m）,3.80（3H,s）,4.65（1H,dd,J=3.66,9.16Hz）,6.70-6.83（3H,m）,7.18-7.25（4H,m）,7.39（1H,s）.
［実施例５］
実施例２で得たジアステレオマーＣから（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２［３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（シス−Ｈ）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:0.92-1.52（4H,m）,1.76-2.14（4H,m）,2.46-2.69（3H,m）,3.01（1H,dd,J=3.66,12.2Hz）,3.80（3H,s）,4.60（1H,dd,J=3.66,9.16Hz）,6.68-6.84（3H,m）,7.14-7.30（4H,m）,7.37（1H,s）.
［実施例６］
実施例２で得たジアステレオマーＤから（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（シス−Ｌ）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:0.99-1.53（4H,m）,1.77-2.16（4H,m）,2.45-2.70（3H,m）,3.00（1H,dd,J=3.66,12.2Hz）,3.80（3H,s）,4.61（1H,dd,J=3.66,8.55Hz）,6.69-6.81（3H,m）,7.16-7.28（4H,m）,7.37（1H,s）.
［実施例７］
実施例３で得た（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｈ）（2.21g）の塩化メチレン溶液（100ml）を−10℃に冷却した。これに1M三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液をゆっくり滴下した後,徐々に室温まで昇温させながら２時間撹拌した。反応液を氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液に少量ずつ注いで反応を停止し,クロロホルム：エタノール＝５：１の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後,無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝20：１）で分離精製し、（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｈ）を1.72g（収率；81.1％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.35-1.96（8H,m）,2.60-3.03（4H,m）,4.73（1H,dd,J=3.66,9.16Hz）,6.59-6.79（3H,m）,7.07-7.28（4H,m）,7.35（1H,s）.
実施例７の方法に従って実施例８−10の化合物を合成した。
［実施例８］
実施例４で得たトランス−Ｌから（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｌ）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.40-1.90（8H,m）,2.61-3.00（4H,m）,4.74（1H,dd,J=3.05,9.15Hz）,6.64-6.74（3H,m）,7.10-7.25（4H,m）,7.32（1H,s）.
［実施例９］
実施例５で得たシス−Ｈから（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（シス−Ｈ）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.01-1.49（4H,m）,1.75-2.13（4H,m）,2.44-2.74（3H,m）,2.96（1H,dd,J=3.66,12.2Hz）,4.68（1H,dd,J=3.66,9.16Hz）,6.61-6.76（3H,m）,7.10-7.28（4H,m）,7.34（1H,s）.
［実施例10］
実施例６で得たシス−Ｌから（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール塩酸塩（シス−Ｌ）を得た。
1H-NMR（CDCl3+CD3OD）δppm:1.30-2.60（9H,m）,2.85-3.30（3H,m）,5.14-5.22（1H,m）,6.65-6.71（3H,m）,7.08-7.16（1H,m）,7.28（3H,t）,7.36（1H,s）,7.44（1H,s）.
［実施例11］
（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール塩酸塩（トランス−Ｈ）
（Ｂｏｃ化）
実施例７で得た（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（1.50g）のジメチルホルムアミド（30ml）溶液に1Mジ−tert−ブチルカルボネートのジメチルホルムアミド溶液（4.35ml）,トリエチルアミン（1.32g）を加えて終夜撹拌した。反応液に水を加え,酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回,飽和食塩水で１回洗浄した後,無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離精製し、（2R）−３−［３−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル］エチルアミノ］シクロヘキシル］フェノール（トランス−Ｈ）を1.28g（収率；66.4％）得た。
（アルキル化）
（2R）−３−［３−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル］エチルアミノ］シクロヘキシル］フェノール（1.28g）のアセトン（50ml）溶液に,無水炭酸カリウム（1.99g）,ブロモ酢酸エチル（965mg）を加えて２時間加熱還流した。反応後,析出した塩を濾別し溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で分離精製し、（2R）−エチル［３−［３−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル］エチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ］アセテート（トランス−Ｈ）を1.49g（収率；97.4％）得た。
（脱Ｂｏｃ化）
（2R）−エチル［３−［３−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル］エチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ］アセテート（1.49g）を酢酸エチル（５ml）に溶解した後,４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（20ml）を加え2.5時間室温で撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性にし,酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後,無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後,ジエチルエーテル（５ml）,酢酸エチール（５ml）に溶解して４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（10ml）を加え,終夜室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる粗結晶をイソプロピルエーテルで洗浄して（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール塩酸塩（トランス−Ｈ）を1.05g（収率；79.9％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm（遊離体）：1.30（3H.t.J=7.32Hz）,1.37-1.98（8H,m）,2.61-3.11（6H,m）,4.27（2H,q,J=7.32Hz）,4.60（2H,s）,4.71（1H,dd,J=3.66,9.16Hz）,6.67-6.72（1H,m）,6.81-6.87（2H,m）,7.20-7.26（4H,m）,7.40（1H,s）.
元素分析値；Ｃ24Ｈ31Ｃ12NO4として理論値：Ｃ；61.54,Ｈ；6.67,Ｎ；2.99.実測値：Ｃ；61.34,Ｈ；6.68,Ｎ；2.72. mp.137-138℃,［α］D=-29.1°（c=1.01,CHCl3）.
実施例11の方法に従って実施例12−14の化合物を合成した。
［実施例12］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｌ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.29（3H,t,J=6.70Hz）,1.36-1.97（8H,m）,2.59-3.02（6H,m）,4.27（2H,q,J=6.70Hz）,4.60（2H,s）,4.67（1H,dd,J=3.66,9.16Hz）,6.65-6.72（1H,m）,6.80-6.86（2H,m）,7.10-7.27（4H,m）,7.38（1H,s）.
［実施例13］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（シス−Ｈ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:0.98-1.47（4H,m）,1.28（3H,t,J=7.30Hz）,1.80-2.13（4H,m）,2.45-3.00（6H,m）,4.26（2H,q,J=7.30Hz）,4.59（2H,s）,4.58-4.68（1H,m）,6.69-6.83（3H,m）,7.15-7.28（4H,m）,7.36（1H,s）.
［実施例14］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（シス−Ｌ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:0.98-1.51（4H,m）,1.30（3H,t,J=7.30Hz）,1.78-2.18（4H,m）,2.43-3.01（6H,m）,4.27（2H,q,J=7.30Hz）,4.60（2H,s）,4.58-4.68（1H,m）,6.68-6.80（2H,m）,6.83（1H,d,J=7.30Hz）,7.17-7.26（4H,m）,7.36（1H,s）.
［実施例15］（2R）−［３−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ］酢酸ナトリウム塩（トランス−Ｈ）
実施例11で得たトランス−Ｈ体,（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（遊離塩基）（527mg）のメタノール（15ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム溶液（1.16ml）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮（トルエンで共沸を繰り返す）後,ジエチルエーテルで洗浄して、（2R）−［３−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ］酢酸ナトリウム塩（トランス−Ｈ）を淡黄色の粉末として351mg（収率；67.5％）得た。
1H-NMR（CD3OD）δppm:1.47-1.98（8H.m）,2.68-2.88（3H,m）,3.00（1H,broad s）,4.37（2H,s）,4.75-4.77（1H,m）,6.68-6.84（3H,m）,7.10-7.38（4H,m）,7.42（1H,s）.
実施例１−15に従って,下記化合物を合成した。
［実施例16］（2R）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセタミド（トランス−Ｈ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.34-1.96（8H,m）,2.31-2.43（1H,m）,3.75（1H,d,J=4.27Hz）,3.78（3H,s）,4.23-4.26（1H,m）,5.03（1H,d,J=4.27Hz）,6.47（1H,broad d,J=7.32Hz）,6.82（2H,d,J=8.55Hz）,7.03（2H,d,J=8.55Hz）,7.32-7.33（3H,m）,7.45（1H,s）.
［実施例17］（2R）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセタミド（トランス−Ｌ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.31-1.96（8H,m）,2.50-2.61（1H,m）,3.70-3.71（1H,m）,3.78（3H,s）,4.22-4.27（1H,m）,5.03（1H,d,J=3.66Hz）,6.60（1H,broad d,J=7.32Hz）,6.83（2H,d,J=8.55Hz）,7.08（2H,d,J=8.55Hz）,7.31-7.32（3H,m）,7.46（1H,s）.
［実施例18］（2R）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセタミド（シス−Ｈ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.09-1.57（4H,m）,1.77-2.10（4H,m）,2.54-2.63（1H,m）,3.62（1H,d,J=4.27Hz）,3.78（3H,s）,3.81-3.97（1H,m）,4.96（1H,d,J=3.66Hz）,6.01（1H,broad d,J=7.94Hz）,6.82（2H,d,J=8.55Hz）,7.08（2H,d,J=8.55Hz）,7.27-7.28（3H,m）,7.39（1H,s）.
［実施例19］（2R）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシル］アセタミド（シス−Ｌ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.06-1.60（4H,m）,1.79-2.14（4H,m）,2.54-2.66（1H,m）,3.54-3.56（1H,m）,3.78（3H,s）,3.81-3.98（1H,m）,4.97（1H,d,J=3.66Hz）,6.07（1H,broad d,J=3.05Hz）,6.82（2H,d,J=8.55Hz）,7.09（2H,d,J=8.55Hz）,7.27-7.28（3H,m）,7.39（1H,s）.
［実施例20］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｈ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.37-1.91（8H,m）,2.62（1H,dd,J=8.55,12.2Hz）,2.77-2.90（1H,m）,2.96（1H,dd,J=3.66,12.2Hz）,3.02-3.05（1H,m）,3.79（3H,s）,4.64（1H,dd,J=3.66,8.55Hz）,6.84（2H,d,J=9.16Hz）,7.14（2H,d,J=9.16Hz）,7.25-7.26（3H,m）,7.40（1H,s）.
［実施例21］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｌ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.36-1.93（8H,m）,2.62（1H,dd,J=8.55,12.2Hz）,2.73-2.87（1H,m）,2.97（1H,dd,J=3.66,12.2Hz）,3.02-3.05Hz（1H,m）,3.79（3H,s）,4.65（1H,dd,J=3.66,8.55Hz）,6.85（2H,d,J=8.55Hz）,7.13（2H,d,J=8.55Hz）,7.25-7.26（3H,m）,7.40（1H,s）.
［実施例22］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（シス−Ｈ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:0.98-1.51（4H,m）,1.79-2.16（4H,m）,2.46-2.70（3H,m）,3.02（1H,dd,J=3.66,12.2Hz）,3.79（3H,s）,4.61（1H,dd,J=3.66,8.55Hz）,6.84（2H,d,J=8.55Hz）,7.11（2H,d,J=8.55Hz）,7.23-7.25（3H,m）,7.37（1H,s）
［実施例23］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（シス−Ｌ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.00-1.51（4H,m）,1.78-2.17（4H,m）,2.44-2.71（3H,m）,3.00（1H,dd,J=3.66,12.2Hz）,3.79（3H,s）,4.61（1H,dd,J=3.66,8.54Hz）,6,84（2H,d,J=8.55Hz）,7.12（2H,d,J=8.55Hz）,7.21-7.25（3H,m）,7.37（1H,s）.
［実施例24］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｈ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.37-1.91（8H,m）,2.66（1H,dd,J=9.16,12.2Hz）,2.74-2.88（1H,m）,2.94（1H,dd,,J=3.66,12.2Hz）,3.00-3.07（1H,m）,3.30（3H,broad s）,4.68（1H,dd,J=3.66,9.16Hz）,6.75（2H,d,J=8.55Hz）,7.06（2H,d,J=8.55Hz）,7.23-7.25（3H,m）,7.39（1H,s）.
［実施例25］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｌ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.36-1.93（8H,m）,2.65（1H,dd,J=8.55,12.2Hz）,2.71-2.84（1H,m）,2.96（1H,dd,J=3.66,12.2Hz）,3.00-3.06（1H,m）,3.30（3H,broad s）,4.67（1H,dd,J=3.66,8.55Hz）,6.75（2H,d,J=8.55Hz）,7.06（2H,d,J=8.55Hz）,7.23-7.25（3H,m）,7.38（1H,s）.
［実施例26］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（シス−Ｈ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.04-1.51（4H,m）,1.69-2.10（4H,m）,2.33-3.02（4H,m）,3.90（3H,broad s）,4.79（1H,dd,J=2.44,9.16Hz）,6.73（2H,d,J=8.54Hz）,6.93（2H,d,J=8.54Hz）,7.13-7.23（3H,m）,7.34（1H,s）.
［実施例27］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（シス−Ｌ）
1H-NMR（CDCl3+CD3OD）δppm:1.00-1.54（4H,m）,1.76-2.14（4H,m）,2.40-2.96（4H,m）,4.66-4.75（1H,m）,6.74-6.77（2H,m）,7.00-7.05（2H,m）,7.25（3H,broad s）,7.37（1H,s）.
［実施例28］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール塩酸塩（トランス−Ｈ）
1H-NMR（CD3OD）δppm:1.27（3H,t,J=7.32Hz）,1.68-1.96（6H,m）,2.00-2.24（2H,m）,2.96-3.06（1H,m）,3.10（1H,dd,J=10.4,12.8Hz）,3.25-3.26（1H,m）,3.50-3.59（1H,m）,4.23（2H,q,J=7.32Hz）,4.66（2H,s）,5.00（1H,dd,J=3.05,10.4Hz）,6.88（2H,d,J=9.16Hz）,7.23（2H,d,J=9.16Hz）,7.33-7.39（3H,m）,7.50（1H,s）.
［実施例29］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール塩酸塩（トランス−Ｌ）
1H-NMR（CD3OD）δppm:1.27（3H,t,J=7.32Hz）,1.68-1.95（6H,m）,2.03-2.23（2H,m）,2.95-3.05（1H,m）,3.10（1H,dd,J=10.4,12.2Hz）,3.22-3.30（1H,m）,3.49-3.58（1H,m）,4.23（2H,q,J=7.32Hz）,4.66（2H,s）,4.98（1H,dd,J=3.05,10.4Hz）,6.88（2H,d,J=8.55Hz）,7.23（2H,d,J=8.55Hz）,7.33-7.39（3H,m）,7.50（1H,s）.
［実施例30］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（シス−Ｈ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.10-1.50（4H,m）,1.32（3H,t,J=6.72Hz）,1.76-2.22（4H,m）,2.41-2.58（1H,m）,2.67-2.83（2H,m）,2.83-3.20（3H,m）,4.27（2H,q,J=6.72Hz）,4.58（2H,s）,4.81（1H,dd,J=3.06,9.16Hz）,6.82（2H,d,J=8.55Hz）,7.09（2H,d,J=8.55Hz）,7.20-7.30（3H,m）,7.38（1H,s）.
［実施例31］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（シス−Ｌ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.05-1.53（4H,m）,1.30（3H,t,J=7.33Hz）,1.77-2.75（9H,m）,2.99-3.08（1H,m）,4.27（2H,q,J=7.33Hz）,4.59（2H,s）,4.70（1H,dd,J=3.05,9.15Hz）,6.83（2H,d,J=6.72Hz）,7.11（2H,d,J=6.72Hz）,7.18-7.30（3H,m）,7.37（1H,s）.
［実施例32］（2R）−（４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ）酢酸ナトリウム塩（トランス−Ｈ）
［実施例33］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｈ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.39-2.06（8H,m）,2.55-2.75（1H,m）,2.98-3.15（2H,m）,3.25-3.45（1H,m）,3.82（3H,s）,4.61-4.78（1H,m）,6.80-7.01（2H,m）,7.13-7.38（5H,m）,7.42（1H,s）.
［実施例34］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｌ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.40-2.08（8H,m）,2.60-2.80（1H,m）,2.94-3.16（2H,m）,3.24-3.43（1H,m）,3.82（3H,s）,4.61-4.78（1H,m）,6.80-7.03（2H,m）,7.11-7.36（5H,m）,7.42（1H,s）.
［実施例35］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール塩酸塩（シス−Ｈ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.33-1.50（2H,m）,1.57-1.98（6H,m）,2.22-2.41（2H,m）,2.88-3.34（4H,m）,3.78（3H,s）,5.36（1H,d like）,6.74-6.84（2H,m）,7.05-7.29（5H,m）,7.42（1H,s）,8.56（1H,br s）,10.02（1H,br s）.
［実施例36］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（２−メトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール塩酸塩（シス−Ｌ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.40-1.71（4H,m）,1.80-1.91（1H,m）,1.96-2.08（1H,m）,2.20-2.35（1H,m）,2.90-3.31（4H,m）,3.82（3H,s）,5.20（1H,dd,J=10.38,2.44Hz）,6.83-6.96（2H,m）,7.13-7.33（5H,m）,7.44（1H,s）.
［実施例37］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（２−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｈ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.40-2.10（9H,m）,2.78（1H,dd,J=12.21,9.16Hz）,2.91（1H,dd,J=12.21,3.05Hz）,3.03-3.11（1H,m）,3.20-3.35（1H,m）,4.80（1H,dd,J=9.16,3.66Hz）,6.68-6.75（1H,m）,6.80-6.91（1H,m）,7.00-7.28（5H,m）,7.35（1H,s）.
［実施例38］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（２−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｌ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.40-2.10（8H,m）,2.69-3.10（4H,m）,2.75（1H,dd,J=12.21,9.77Hz）,2.88（1H,dd,J=15.29,3.66Hz）,3.15-3.33（1H,m）,4.72（1H,dd,J=9.46,3.66Hz）,6.79（1H,dd,J=7.93,1.22Hz）,6.83-6.90（1H,m）,7.04（1H,dd,J=7.93,1.83Hz）,7.10-7.18（1H,m）,7.20-7.33（3H,m）,7.39（1H,s）.
［実施例39］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（２−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（シス−Ｈ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.09-1.54（4H,m）,1.75-2.20（4H,m）,2.64-3.05（4H,m）,4.74（1H,dd,J=9.63,3.66Hz）,6.73-6.88（2H,m）,6.98-7.05（1H,m）,7.09-7.16（1H,m）,7.20-7.30（3H,m）,7.37（1H,s）.
［実施例40］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（２−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（シス−Ｌ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.20-1.53（4H,m）,1.64-1.93（2H,m）,2.00-2.14（1H,m）,2.23-2.36（1H,m）,2.70-3.14（4H,m）,5.14（1H,d like）,6.73-6.88（2H,m）,6.93-7.03（2H,m）,7.13-7.26（3H,m）,7.38（1H,s）.
［実施例41］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（２−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｈ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.25（3H,t,J=7.32Hz）,1.57-1.83（4H,m）,1.93-2.25（3H,m）,2.40-2.55（1H,m）,2.87-3.00（1H,m）,3.43-3.73（3H,m）,4.07-4.23（2H,m）,4.53（1H,d,J=16.48Hz）,4.84（1H,d,J=16.48Hz）,5.59（1H,d like）5.94（1H,br s）,6.63（1H,d,J=7.93Hz）,6.91（1H,t,J=7.32Hz）,7.03-7.33（5H,m）,7.45（1H,s）,8.42（1H,br s）,9.84（1H,br s）.
［α］D=-13.5°（c=0.30,CHCl3）
［実施例42］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（２−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｌ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.27（3H,t,J=7.32Hz）,1.57-2.55（8H,m）,3.18.-3.63（4H,m）,4.18（2H,q,J=7.32Hz）,4.64（1H,d,J=16.48Hz）,4.81（1H,d,J=16.48Hz）,5.56（1H,br s）,6.00（1H,br s）,6.66（1H,d,J=7.93Hz）,6.93（1H,t,J=7.93Hz）,7.07-7.35（5H,m）,7.46（1H,s）,8.02（1H,br s）,10.28（1H,br s）.
［α］D=-6.8°（c=0.31,CHCl3）
［実施例43］（1R）−（３−クロロフェニル）−２−［３−（２−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール塩酸塩（シス−Ｈ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.00-1.60（4H,m）,1.28（3H,t,J=7.32Hz）,1.80-2.25（4H,m）,2.40-2.80（2H,m）,2.96-3.18（2H,m）,4.24（2H,q,J=7.32Hz）,4.56-4.73（3H,m）,6.65-6.76（1H,m）,6.90-7.00（1H,m）7.08-7.33（5H,m）,7.37（1H,s）.［α］D=-24.5°（c=0.25,CHCl3）
［実施例44］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（２−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール塩酸塩（シス−Ｌ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.24(3H,t,J=7.32Hz),1.38-2.00(6H,m),2.27-2.50(2H,m),2.97-3.37(4H,m),4.05-4.23(2H,m),4.58(2H,s),5.38(1H,m),5.57(1H,br s),6.67(1H,d,J=7.93Hz),6.89(1H,t,J=7.93Hz),7.05-7.30(5H,m),7.43(1H,s),8.52(1H.br s),10.02(1H.br s).［α］D=+9.4°（c=0.11,CHCl3）
［実施例45］（2R）−（２−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ）酢酸ナトリウム塩（トランス−Ｈ）
1H-NMR（CD3OD）δppm:1.10-1.64（4H,m）,1.75-2.20（4H,m）,2.72-3.00（3H,m）,3.24（1H,m）,4.39（2H,s）,4.43（1H,dd,J=9.76,3.66Hz）,6.74-6.90（2H,m）,7.00-7.36（5H,m）,7.41（1H,s）.
［実施例46］
実施例11で得たトランス−Ｈ体,（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（塩酸塩）（220mg）のエタノール（10ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム溶液（2.5ml）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後,水（２ml）を加え、氷冷撹拌下、１規定塩酸水溶液（2.03ml）を加えた後、析出した結晶をろ別乾燥し、（2R）−（３−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ）酢酸（トランス−Ｈ）を白色の結晶性粉末として153mg（収率；81％）得た。
［実施例47］
実施例28で得た（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール塩酸塩（トランス−Ｈ）（100mg）に２−メトキシエチルアミン（320mg）を加え、室温で71時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝10：１）で分離精製し、（2R）−２−［４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセタミドを97mg（収率；90％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.36-1.90（8H,m）,2.58（2H,broad s）,2.64（1H,dd,J=9.16,12.2Hz）,2.78-2.90（1H,m）,2.93（1H,dd,J=3.66,12.2Hz）,2.99-3.13（1H,m）,3.36（3H,s）,3.42-3.58（4H,m）,4.46（2H,s）,4.66（1H,dd,J=3.66,9.16Hz）,6.85（2H,d,J=8.55Hz）,6.97（1H,broad s）,7.15（2H,d,J=8.55Hz）,7.23-7.27（3H,m）,7.40（1H,s）.
［実施例48］
実施例47の方法に従って、実施例28の化合物とエチルアミンから（2R）−２−［４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ］−Ｎ−エチルアセタミドを得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.19（3H,t,J=7.32Hz）,1.39-2.16（8H,m）,2.78（1H,dd,J=9.77,12.2Hz）,2.96-3.15（1H,m）,3.24（1H,broad s）,3.40（2H,q,J=7.32Hz）,4.40（2H,s）,4.47（1H,broad s）,4.58（1H,broad s）,4.97（1H,dd,J=3.05,9.77Hz）,6.61（1H,broad s）,6.78（2H,d,J=8.55Hz）,7.14（2H,d,J=8.55Hz）,7.23-7.27（3H,m）,7.37（1H,s）.
［実施例49］
実施例47の方法に従って、実施例28の化合物とピペリジンから（2R）−２−［４−［３−［２,（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ］−１−ピペリジン−１−イル エタノンを得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.36-1.90（14H,m）,2.62（1H,dd,J=9.16,12.2Hz）,2.66（2H,broad s）,2.75-2.88（1H,m）,2..93（1H,dd,J=3.66,12.2Hz）,2.98-3.08（1H,m）,3.48-3.56（4H,m）,4.63（2H,s）,4.67（1H,d,J=3.66Hz）,6.77（2H,d,J=8.55Hz）,7.12（2H,d,J=8.55Hz）,7.25-7.27（3H,m）,7.40（1H,s）.
［実施例50］
実施例47の方法に従って、実施例30の化合物である（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（シス−Ｈ）と２−メトキシエチルアミンから（2R）−２−［４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセタミドを得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.00-1.52（4H,m）,1.76-2.40（6H,m）,2.40-2.73（3H,m）,3.01（1H,dd,J=3.66,12.2Hz）,3.34（3H,s）,3.41-3.60（4H,m）,4.47（2H,s）,4.63（1H,dd,J=3.66,9.15Hz）,6.85（2H,d,J=8.55Hz）,6.94（1H,broad s）,7.13（2H,d,J=8.55Hz）,7.19-7.28（3H,m）,7.37（1H,s）.
［実施例51］
実施例11の方法に従って、実施例26の化合物からアルキル化剤としてエチルブロモマロネートを用いて、（2R）−エチル［４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ］マロネートを得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.23-1.94（13H,m）,2.15-2.34（2H,m）,2.42-2.58（1H,m）,2.90-3.22（2H,m）,4.27-4.36（4H,m）,5.08（2H,broad s）,5.13（1H,s）,5.22（1H,d,J=6.10Hz）,6.83（1H,d,J=8.55Hz）,7.04-7.08（3H,m）,7.23-7.27（3H,m）,7.41（1H,s）.
［実施例52］
（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール（600mg）と４−フェニルシクロヘキサノン（610mg）のメタノール（30ml）溶液に酢酸（1ml）、PtO2（160mg）を加え、室温下水素添加した。原料消失後、触媒をろ別、ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝30：１）で分離精製し、（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−フェニルシクロヘキシルアミノ）エタノールを43mg（収率；4.0％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.04-1.56（4H,m）,1.80-2.05（4H,m）,2.37-3.95（4H,m）,4.69（1H,dd）,7.11-7.30（8H,m）,7.39（1H,s）.さらに、脱クロル体である（1R）−１−フェニル−２−（４−フェニルシクロヘキシルアミノ）エタノールを65mg（収率；6.3％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.57-1.90（8H,m）,2.50-2.73（3H,m）,2.90-3.00（2H,m）4.70（1H,dd）,7.12-7.22（10H,m）.
［実施例53］
（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール（686mg）と３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキサノン（1.1g）とのメタノール（35ml）溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム（377mg）と酢酸（1.2ml）を室温で加え、−晩撹拌した。この溶液に、氷冷撹拌下、濃塩酸（２ml）を加えた。２時間撹拌後、水およびアンモニア水を加え、塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：１）で分離精製し、（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノールを無色油状物として1.23g（収率；71％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.30（3H,t,J=7.32Hz）,1.37-1.98（8H,m）,2.61-3.11（6H,m）,4.27（2H,q,J=7.32Hz）,4.60（2H,s）,4.71（1H,dd,J=3.66,9.16Hz）,6.67-6.72（1H,m）,6.81-6.87（2H,m）,7.20-7.26（4H,m）,7.40（1H,s）.
［実施例54］
実施例46で得た（2R）−（３−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］フェノキシ）酢酸（トランス−Ｈ）（1.0g）のメタノール（10ml）溶液に過剰のジアゾメタンのエーテル溶液を加え、室温で30分撹拌した。溶媒を減圧下に留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：１）で分離精製し、（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−メトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノールを0.91g（収率；88％）得た。
実施例１−３の方法に従って,下記化合物を製造した。
［実施例55］参考例16で得たトランスのアミノ体と（Ｒ）−（−）−ｍ−クロロマンデル酸から下記化合物を得た。
（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（3,4−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノエタノール塩酸塩
1H-NMR（CDCl3）δppm：（遊離体）1.45-1.88（8H,m）,2.49-3.06（4H,m）,3.35-3.63（2H,br s）,3.84（3H,s）,3.86（3H,s）,4.72（1H,br s）,6.74-6.81（3H,m）,7.19-7.26（3H,m）,7.39（1H,s）.
［実施例56］
参考例16で得たシスのアミノ体と（Ｒ）−（−）−ｍ−クロロマンデル酸から下記化合物を得た。
（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（3,4−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル］アミノエタノール
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.15-1.42（4H,m）,1.85-2.13（4H,m）,2.43-2.48（1H,m）,2.65-2.73（2H,m）,2.94-2.98（1H,m）,3.84（3H,s）,3.85（3H,s）,3.84-3.85（2H,br s）,4.72（1H,d,J=7.32Hz）,6.71-6.80（3H,m）,7.21-7.27（3H,m）,7.36（1H,s）.
［実施例57］
実施例７の方法に従い、実施例55の化合物から下記化合物を合成した。
（2R）−４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］ベンゼン−1,2−ジオール塩酸塩
1H-NMR（CD3OD）δppm：（遊離体）1.74-2.07（8H,m）,2.94-3.08（2H,m）,3.17-3.22（1H,m）,3.44-3.47（1H,m）,4.99-5.03（1H,m）,6.62（1H,d,J=7.94Hz）,6.72-6.75（2H,m）,7.31-7.37（3H,m）,7.48（1H,s）.
［実施例58］
実施例７の方法に従い、実施例56の化合物から下記化合物を合成した。
（2R）−４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］ベンゼン−1,2−ジオール塩酸塩
1H-NMR（CD3OD）δppm：（遊離体）1.28-2.48（8H,m）,3.04-3.21（4H,m）,6.54（1H,d,J=7.93Hz）,6.71-6.74（3H,m）,7.30-7.34（3H,m）,7.46（1H,s）.
［実施例59］
実施例11の方法に従い、実施例57の化合物から下記化合物を合成した。（2R）−エチル（４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］−２−エトキシカルボニルメトキシフェノキシ）アセテート
1H-NMR（CDCl3）δppm：（遊離体）1.53（3H,t,J=7.32Hz）,1.54（3H,t,J=7.32Hz）,1.39-1.83（8H,m）,2.59-3.03（6H,m）,4.25（4H,q,J=7.32Hz）,4.67（2H,s）,4.71（2H,s）,4.65-4.71（1H,m）,6.77-6.84（3H,m）,7.20-7.30（3H,m）,7.39（1H,s）.
［実施例60］
（2R）−ジエチル５−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］ベンゾ−1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボキシレート
1H-NMR（CDCl3）δppm：（遊離体）1.34（6H,t,J=7.32Hz）,1.41-1.84（8H,m）,2.59-3.04（6H,m）,4.36（2H,q,J=7.32Hz）,4.67（1H,dd,J=3.05,9.16Hz）,6.72-6.86（3H,m）,7.25-7.27（3H,m）,7.39（1H,s）.
［実施例61］
実施例11の方法に従い、実施例58の化合物から下記化合物を合成した。（2R）−ジエチル５−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］ベンゾ−1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボキシレート
1H-NMR（CDCl3）δppm：（遊離体）1.34(6H,t,J=7.32Hz),1.10-1.36(2H,m),1.79-3.08(12H,m),4.36(4H,q,J=7.32Hz),4.77(1H,dd,J=3.05,9.16Hz),6.69-6.85(3H,m),7.22-7.29(3H,m),7.38(1H,s).
［実施例62］
実施例15の方法に従い、実施例60の化合物から下記化合物を合成した。（2R）−５−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］ベンゾ−1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ナトリウム塩
1H-NMR（DMSO-d6）δppm:1.06-1.72（8H,m）,2.57-2.94（4H,m）,3.38-3.56（2H,m）,4.69（1H,br d,J=5.49Hz）,6.52-6.67（3H,m）,7.23-7.39（4H,m）.
［実施例63］
実施例15の方法に従い、実施例61の化合物から下記化合物を合成した。（2R）−５−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］ベンゾ−1,3−ジオキソール−2,2−ジカルボン酸ナトリウム塩
1H-NMR（DMSO-d6）δppm:1.07-1.37（4H,m）,1.73-1.96（4H,m）,2.43-2.81（4H,m）,4.67-4.69（1H,m）,6.54-6.68（3H,m）,7.25-7.38（4H,m）.
［実施例64］
エチル３−（３−アミノシクロヘキシル）フェノキシアセテート（8.47g）をエタノール（50ml）に溶解し,（Ｒ）−３−クロロスチレンオキサイド（4.72g）を加えて7.5時間加熱還流した。放冷後,溶媒を減圧濃縮して得た油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）で分離精製し、（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｈ）（実施例11の化合物）を油状物として8.15g（収率；61.8％）得た。
（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｈ）（遊離塩基）（5.0g）をエタノール（60ml）に溶解後、マレイン酸（1.37g）加え、室温で３時間撹拌した。析出した結晶をろ別、乾燥し、マレイン酸塩を白色の結晶性粉末として2.92g（51％）得た。（マレイン酸塩）
1H-NMR（CD3OD）δppm:1.29（3H,t,J=7.32Hz）,1.70-2.22（8H,m）,3.06-3.15（2H,m）,3.25-3.26（1H,m）,3.53-3.57（1H,m）,4.24（2H,q,J=7.32Hz）,4.69（2H,s）,4.97-5.02（1H,m）,6.26（2H,s）,6.76（1H,d,J=7.94Hz）,6.90-6.96（2H,m）,7.25（1H,t,J=7.94Hz）,7.35-7.37（3H,m）,7.50（1H,s）.
mp.157.5-160.0℃（decomp.）
元素分析値：C28H34ClNO8として 理論値：C;61.37,H;6.25,N;2.56. 実測値：C;61.52,H;6.38,N;2.45.
［実施例65］
実施例１−４の方法に従って、参考例29の化合物と（Ｒ）−（−）−ｍ−クロロマンデル酸から下記化合物を得た。
（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］アミノエタノール塩酸塩
1H-NMR（CDCl3）δppm:（遊離体）1.38-2.36（6H,m）,2.65-2.73（1H,m）,2.87（1H,dd,J=3.66,12.2Hz）,2.99（1H,m）,3.23-3.79（3H,m）,3.79（3H,s）,4.70（1H,dd,J=3.66,9.16Hz）,6.85（2H,d,J=8.55Hz）,7.14（2H,m）,7.25（3H,s）,7.40（1H,s）.
実施例７の方法に従って、下記化合物を得た。
［実施例66］（2R）−４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロペンチル］フェノール（原料のアミンはトランスＨ体）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.40-2.04（6H,m）,2.32-2.37（1H,m）,2.68-2.84（2H,m）,2.98（1H,m）,4.73（1H,dd,J=3.66,9.16Hz）,6.76（2H,d,J=8.55Hz）,7.08（2H,d,J=8.55Hz）,7.26（3H,s）,7.39（1H,s）.
［実施例67］（2R）−４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロペンチル］フェノール（原料のアミンはトランスＬ体）
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.17-2.31（7H,m）,2.67-2.83（2H,m）,3.12-3.31（2H,m）,4.73（1H,dd,J=3.66,9.16Hz）,6.74（2H,d,J=7.93Hz）,7.02（2H,m）,7.24（3H,s）,7.36（1H,s）.
［実施例68］（2R）−４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロペンチル］フェノール（原料のアミンはシス体−シスＨとシスＬの混合物）
1H-NMR（CDCl3）δppm:（遊離体，ジアステレオマ−混合物）1.34-2.26（7H,m）,2.64-3.29（4H,m）,4.73（1H,d,J=8.55Hz）,6.73（2H,d,J=8.55Hz）,6.89,6.99（each 2H,d,J=8.88,7.94Hz）,7.21（3H,m）,7.33（1H,s）.
［実施例69］
実施例66の化合物を用いて実施例11の方法に従い、下記化合物を得た。
（2R）−エチル（４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロペンチル］フェノキシ）アセテート
1H-NMR（CD3OD）δppm:（HCl塩）1.29（3H,t,J=7.32Hz）,1.68-2.53（7H,m）,3.06-3.32（3H,m）,3.74-3.82（1H,m）,4.24（2H,q,J=7,32Hz）,4.66（2H,s）,4.98（1H,d,J=9.77Hz）,6.87（2H,d,J=7.32Hz）,7.20（2H,m）,7.37（3H,s）,7.50（1H,s）.
［実施例70］
実施例67の化合物を用いて実施例11の方法に従い、下記化合物を得た。
（2R）−エチル（４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロペンチル］フェノキシ）アセテート
1H-NMR（CD3OD）δppm:（HCl塩）1.29（3H,t,J=7.32Hz）,1.76-2.53（7H,m）,3.06-3.32（3H,m）,3.74（1H,m）,4.24（2H,q,J=7.32Hz）,4.66（2H,s）,4.98（1H,d,J=9.77Hz）,6.87（2H,d,J=9.16Hz）,7.19（2H,d,J=9.16Hz）,7.24（3H,s）,7.37（1H,s）.
実施例65−69の方法に従って、下記化合物を得た。
［実施例71］（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチル］アミノエタノール
1H-NMR（CDCl3）δppm:（遊離体,ジアステレオマー混合物）1.44-2.15（12H,m）,2.35（1H,m）,2.68-2.87（4H,m）,3.00（1H,m）,3.22-3.37（4H,m）,3.78（6H,s）,4.77（2H,dd,J=3.66,5.49Hz）,6.84（4H,d,J=8.55Hz）,7.14（4H,d,J=7.94Hz）,7.26（6H,s）,7.39（2H,s）.
［実施例72］実施例73のジアステレオマー化合物、（2R）−エチル（４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロペンチル］フェノキシ）アセテート
1H-NMR（CDCl3）δppm:（遊離体）1.30（3H,t,J=7.32Hz）,1.33-2.34（6H,m）,2.61-3.35（6H,m）,4.27（2H,q,J=7.32Hz）,4.59（2H,s）,4.66（1H,dd,J=3.66,8.54Hz）,6.83（2H,d,J=8.54Hz）,7.13（2H,d,J=8.54Hz）,7.17（3H,s）,7.39（1H,s）.
［実施例73］ 実施例72のジアステレオマー化合物、（2R）−エチル−（４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロペンチル］フェノキシ）アセテート
1H-NMR（CDCl3）δppm:（遊離体）1.30（3H,t,J=7.32Hz）,1.36-2.37（6H,m）,2.61-3.25（6H,m）,4.27（2H,q,J=7.32Hz）,4.59（2H,s）,4.68（1H,dd,J=3.66,5.49Hz）,6.83（2H,d,J=8.54Hz）,7.11（2H,d,J=8.54Hz）,7.25（3H,s）,7.38（1H,s）.
［実施例74］
実施例68の化合物を用いて実施例11の方法に従い、下記化合物を得た。
（2R）−ジエチル（４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロペンチル］フェノキシ）マロネート
1H-NMR（CDCl3）δppm:（遊離体）1.30（6H,t,J=7.32Hz）,1.39-2.33（7H,m）,2.62-2.72（3H,m）,2.92-3.45（3H,m）,4.31（4H,q,J=7.32Hz）,4.68（1H,d,J=5.49Hz）,5.16（1H,s）,6.89（2H,d,J=8.54Hz）,7.13（2H,m）,7.25（3H,s）,7.38（1H,s）.
［実施例75］
実施例47の方法に従って、下記化合物を得た。
（2R）−２−［４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロペンチル］フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセタミド
1H-NMR（CDCl3）δppm:（遊離体）1.36-2.33（7H,m）,2.69-2.94（5H,m）,3.26-3.36（1H,m）,3.34（3H,s）,3.48-3.52（4H,m）,4.46（2H,m）,4.68（1H,d,J=5.65Hz）,6.85（2H,d,J=8.55Hz）,6.94（1H,br s）,7.13-7.25（5H,m）,7.38（1H,s）.
［実施例76］
実施例１−４の方法に従って、参考例38の化合物と（Ｒ）−（−）−ｍ−クロロマンデル酸から下記化合物を得た。
（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−メトキシフェニル）シクロペンチル］アミノエタノール塩酸塩（ジアステレオマーＡ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:（遊離体）1.46-1.62（2H,m）,1.79-2.38（4H,m）,2.65-2.72（1H,m）,2.87-3.34（3H,m）,3.67（2H,br s）,3.78（3H,s）,4.74（1H,dd,J=3.05,9.16Hz）,6.71-6.83（3H,m）,7.16-7.24（4H,m）,7.38（1H,s）.
（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−メトキシフェニル）シクロペンチル］アミノエタノール塩酸塩（ジアステレオマーＢ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:（遊離体）1.46-1.62（2H,m）,1.79-2.38（4H,m）,2.67-2.70（1H,m）,2.87-3.34（3H,m）,3.49（2H,brs）,3.78（3H,s）,4.73（1H,d,J=6.10Hz）,6.70-6.83（3H,m）,7.16-7.23（4H,m）,7.37（1H,s）.
［実施例77］
実施例７の方法に従って、実施例76の化合物から下記化合物を得た。
（2R）−３−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロペンチル］フェノール（ジアステレオマーＡ）
1H-NMR（CD3OD）δppm:1.72-2.44（6H,m）,2.94-3.32（3H,m）,3.60-3.69（1H,m）,5.00（1H,s）,6.62-6.74（3H,m）,7.06-7.12（1H,m）,7.31-7.36（3H,m）,7.49（1H,s）.
（2R）−３−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロペンチル］フェノール（ジアステレオマーＢ）
1H-NMR（CD3OD）δppm:1.52-2.44（6H,m）,2.82-3.27（3H,m）,3.45-3.52（1H,m）,4.89（1H,d,J=9.16Hz）,6.61-6.72（3H,m）,7.06-7.11（1H,m）,7.29-7.31（3H,m）,7.45（1H,s）.
［実施例78］
実施例11の方法に従って、実施例77の化合物から下記化合物を得た。
（2R）−エチル（３−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロペンチル］フェノキシ）アセテート塩酸塩（ジアステレオマーＡ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:（遊離体）1.29（3H,t,J=7.32Hz）,1.50-2.37（7H,m）,2.68-2.76（1H,m）,2.90-3.29（3H,m）,3.95（2H,brs）,4.26（2H,q,J=7.32Hz）,4.58（2H,s）,4.78（1H,d,J=6.10Hz）,6.69（1H,d,J=7.93Hz）,6.78-6.88（2H,m）,7.15-7.26（4H,m）,7.38（1H,s）.
（2R）−エチル（３−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロペンチル］フェノキシ）アセテート（ジアステレオマーＢ）
1H-NMR（CDCl3）δppm:（遊離体）1.30（3H,t,J=7.32Hz）,1.43-2.37（7H,m）,2.67-.2.75（1H,m）,2.94-3.28（5H,m）,4.27（2H,q,J=7.32Hz）,4.60（2H,s）,4.75（1H,d,J=5.49Hz）,6.70（1H,d,J=7.93Hz）,6.68-6.89（2H,m）,7.17-7.26（4H,m）,7.39（1H,s）.
実施例１−４の方法に従って、参考例33の化合物と（Ｒ）−（−）−ｍ−クロロマンデル酸から下記化合物を得た。
［実施例79］
（1R）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）シクロペンチルメチル］アミノエタノール
1H-NMR（CDCl3）δppm:（遊離体）1.20-2.30（7H,m）,2.58-3.06（7H,m）,3.78（3H,s）,4.67（1H,dd,J=3.66,8.55Hz）,6.83（2H,d,J=8.55Hz）,7.14（2H,d,J=8.55Hz）,7.24（3H,m）,7.38（1H,s）．
［実施例80］
実施例７の方法に従って、実施例79の化合物から下記化合物を得た。
（2R）−４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノメチル］シクロペンチル］フェノール
1H-NMR（DMSO-d6）δppm:1.18-2.33（8H,m）,2.70-3.00（5H,m）,4.79（1H,dd,J=3.05,8.55Hz）,6.66（2H,d,J=8.55Hz）,7.01（2H,d,J=8.55Hz）,7.33（3H,m）,7.42（1H,s）.
［実施例81］
実施例11の方法に従って、実施例80の化合物から下記化合物を得た。
（2R）−エチル（４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノメチル］シクロペンチル］フェノキシ）アセテート塩酸塩
1H-NMR（CDCl3）δppm:（遊離体）1.28-2.30（7H,m）,2.65-2.73（3H,m）,2.93-3.01（2H,m）,3.64（2H,brs）,4.25（2H,q,J=7.32Hz）,4.57（2H,s）,4.75（1H,d,J=6.10Hz）,6.82（2H,d,J=8.55Hz）,7.12（2H,d,J=8.55Hz）,7.22（3H,m）,7.37（1H,s）.
［実施例82］（2R）−ジエチル［４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノメチル］シクロペンチル］フェノキシ］マロネート塩酸塩
1H-NMR（CDCl3）δppm:（遊離体）1.29（6H,t,J=7.32Hz）,1.32-2.61（7H,m）,2.67-2.75（3H,m）,2.90-2.96（2H,m）,3.62（2H,brs）,4.30（4H,q,J=7.32Hz）,4.76（1H,d,J=6.10Hz）,5.16（1H,s）,6.88（2H,d,J=7.94Hz）,7.13（2H,d,J=7.94Hz）,7.23（3H,s）,7.38（1H,s）.
［実施例83］
実施例47の方法に従って、実施例81の化合物から下記化合物を得た。
（2R）−２−［４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノメチル］シクロペンチル］フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセタミド
1H-NMR（CDCl3）δppm:（遊離体）1.19-2.31（7H,m）,2.58-2.72（3H,m）,2.83-3.06（4H,m）,3.33（3H,s）,3.47-3.52（4H,m）,4.45（2H,s）,4.68（1H,dd,J=3.66,9.16Hz）,6.83（2H,d,J=8.55Hz）,6.99（1H,brs）,7.15（2H,d,J=8.55Hz）,7.23（3H,s）,7.38（1H,s）.
［実施例84］
（Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール（770mg）,４−（３−オキソシクロペンチル）安息香酸エチルエステル（1.15g）をエタノール（60ml）に溶解し,酸化白金（80mg）と酢酸（2.8ml）を加えた。反応容器を水素ガスで置換した後,常圧室温で30分還元的アミノ化反応を行なった。反応後,触媒をろ別し,溶媒を減圧留去して得た油状物に飽和重曹水を加えてアルカリ性にし,酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗し,無水硫酸マグネシウムで乾燥後,溶媒を減圧留去して得た橙色結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：エタノール＝20：１）で精製した。得られた結晶について更にｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１で洗浄して（2R）−４−［３−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］シクロヘキシル］安息香酸エチルエステルを314mg（16.4％）得た。
1H-NMR（CDCl3）δppm:1.38（3H,t,J=7.32Hz）,1.45-2.20（7H,m）,2.37-2.46（1H,m）,2.65-2.73（1H,m）,2.93-3.23（3H,m）,4.36（2H,q,J=7.32Hz）,4.68（1H,dd,J=3.05,8.54Hz）,7.26-7.31（5H,m）,7.39（1H,s）,7.79（2H,d,J=8.55Hz）.
本発明化合物の製剤例を以下に示す。
錠剤：実施例11の化合物（５mg）、マイクロクリスタリンセルロース（40mg）,乾燥コーンスターチ（40mg）,乳糖（100mg）、ステアリン酸マグネシウム（５mg）を常法に従って混合して顆粒状とし、圧縮成型して活性成分５mgを含有する錠剤とする。
カプセル剤：実施例15の化合物（10mg）、乳糖（120mg）を混合し、通常の硬ゼラチンカプセルに充填して活性成分10mgを含有するカプセル剤とする。
産業上の利用可能性
以上のように、本発明化合物はβ３アドレナリン受容体刺激作用が強く、かつβ３アドレナリン受容体に選択性が高かったことから、平滑筋の異常緊張を伴う胃腸管疾患の予防および／または治療（例えば、過敏性腸症候群、急性もしくは慢性の下痢等）、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、腸炎、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感等の症状の改善にも有用であるばかりでなく、β３アドレナリン受容体に対する刺激が有益であると考えられる疾病の治療剤、例えば抗肥満剤や抗糖尿病剤、もしくは抗うつ剤としても使用することができる。
また、β２アドレナリン作動薬である塩酸クレンブテロールより強い膀胱排尿筋（平滑筋）弛緩作用を示したことより、本発明化合物は選択的β３アドレナリン受容体作動薬として神経性頻尿、神経因性膀胱、不安定膀胱や腹圧性尿失禁などの頻尿、尿失禁の予防および／または治療薬として有用である。
さらに、本発明化合物はβ１およびβ２アドレナリン受容体刺激作用が弱いので、β１およびβ２作用に基づく副作用（例えば、心拍数の増加や振戦等）が少ないという利点を有する。

Claims (23)

  1. 一般式［Ｉ］
    Figure 0003926390
    （式中、Ｒ1は水素またはハロゲンであり、Ｒ2は水素；ヒドロキシ；メトキシ；１〜２個の炭素数２〜５のアルコキシカルボニルもしくはカルボキシで置換されたメトキシ；メトキシで置換されてもよいエチルアミノカルボニルで置換されたメトキシ；炭素数４〜６の環状アミノカルボニルで置換されたメトキシ；炭素数２〜５のアルコキシカルボニル；またはカルボキシ、Ｒ3は水素；ヒドロキシ；メトキシ；または１〜２個の炭素数２〜５のアルコキシカルボニルもしくはカルボキシで置換されたメトキシを表すか、Ｒ2とＲ3が結合してカルボキシまたは炭素数２〜５のアルコキシカルボニルで置換されたメチレンジオキシを形成し、ｍおよびｎは０または１である。）で示されるフェニルエタノールアミン化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  2. Ｒ1が塩素原子であり、Ｒ2はヒドロキシ；メトキシ；１〜２個の炭素数２〜５のアルコキシカルボニルもしくはカルボキシで置換されたメトキシ；メトキシで置換されてもよいエチルアミノカルボニルで置換されたメトキシ；または炭素数４〜６の環状アミノカルボニルで置換されたメトキシ、Ｒ3は水素；ヒドロキシ；メトキシ；または１〜２個の炭素数２〜５のアルコキシカルボニルもしくはカルボキシで置換されたメトキシを表すか、Ｒ2とＲ3が結合してカルボキシもしくは炭素数２〜５のアルコキシカルボニルで置換されたメチレンジオキシを形成し、ｍは０、ｎが１で示される請求の範囲１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  3. Ｒ1が塩素原子であり、Ｒ2がカルボキシまたは炭素数２〜５のアルコキシカルボニルで置換されたメトキシ、Ｒ3が水素で、ｍは０、ｎが１で示される請求の範囲１または２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  4. 請求の範囲２または３に記載の１−フェニル−２−（３−フェニルシクロヘキシルアミノ）エタノールの１位水酸基が結合している不斉炭素原子が絶対配置（Ｒ）を有している化合物またはその薬理学的に許容される塩。
  5. （１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［(１Ｒ)，(３Ｒ)−３−(３−エトキシカルボニルメトキシフェニル)シクロヘキシルアミノ］エタノール、
    （１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［(１Ｓ)，(３Ｓ)−３−(３−エトキシカルボニルメトキシフェニル)シクロヘキシルアミノ］エタノール、
    （１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［(１Ｒ)，(３Ｒ)−３−（３−カルボキシメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール、
    （１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［(１Ｓ)，(３Ｓ)−３−（３−カルボキシメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノールまたはその薬理学的に許容される塩。
  6. （１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−(３−エトキシカルボニルメトキシフェニル)シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｈ）またはその薬理学的に許容される塩。
  7. 一般式［Ｉ］
    Figure 0003926390
    （式中、Ｒ1は水素またはハロゲンであり、Ｒ2は水素；ヒドロキシ；メトキシ；１〜２個の炭素数２〜５のアルコキシカルボニルもしくはカルボキシで置換されたメトキシ；メトキシで置換されてもよいエチルアミノカルボニルで置換されたメトキシ；炭素数４〜６の環状アミノカルボニルで置換されたメトキシ；炭素数２〜５のアルコキシカルボニル；またはカルボキシ、Ｒ3は水素；ヒドロキシ；メトキシ；１〜２個の炭素数２〜５のアルコキシカルボニル；またはカルボキシで置換されたメトキシを表すか、Ｒ2とＲ3が結合してカルボキシまたは炭素数２〜５のアルコキシカルボニルで置換されたメチレンジオキシを形成し、ｍおよびｎは０または１である。）で示されるフェニルエタノールアミン化合物またはその薬理学的に許容される塩を製造する方法であり、式［II］の化合物を
    Figure 0003926390
    式［III］の化合物またはその塩と皮応させて、
    Figure 0003926390
    式［Ｉ］（上記の各式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍおよびｎは前掲に同じものを意味する。）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を製造する方法。
  8. 式［IV］の化合物を
    Figure 0003926390
    式［III′］の化合物またはその塩と反応させて、
    Figure 0003926390
    式［Ｖ］
    Figure 0003926390
    （上記の各式中のＲ1、ｍおよびｎは請求の範囲７で定義した通りであり、Ｒ4およびＲ5は水素、ヒドロキシまたはメトキシを意味する。）の化合物を製造した後、式［Ｖ］のアミド基を還元して式［VI］
    Figure 0003926390
    （上記の各式中のＲ1、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよびｎは前掲に同じものを意味する。）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を製造する方法。
  9. 式［VIII］の化合物
    Figure 0003926390
    のアミノ基を適当な保護基で保護して式［VIII］の化合物
    Figure 0003926390
    （式中、Ｒ1、ｍおよびｎは請求の範囲７で定義した通りであり、Ｒ6は水素またはヒドロキシを、ＰはＮ−保護基を意味する。）とした後、式［IX］または式［IX′］の化合物と反応させた後、
    Figure 0003926390
    Ｎ−保護基を除去し、式［Ｘ］
    Figure 0003926390
    （上記の各式中のＲ1、ｍおよびｎは前掲に同じものを意味し、Ｒ7は１〜２個の炭素数２〜５のアルコキシカルボニルで置換されたメチルを、Ｒ8は炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、Ｒ9は１〜２個の炭素数２〜５のアルコキシカルボニルで置換されたメトキシ、Ｒ10は水素を表すか、Ｒ9とＲ10が結合して炭素数２〜５のアルコキシカルボニルで置換されたメチレンジオキシを形成し、Ｘは酸残基を意味する。）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を製造する方法。
  10. 式［Ｘ］の化合物またはその塩
    Figure 0003926390
    を脱エステル反応に付して、式［XI］
    Figure 0003926390
    （上記の各式中のＲ1、ｍおよびｎは請求の範囲７で定義した通りであり、Ｒ9及びＲ10は請求の範囲９で定義したとおりであり、Ｒ11は１〜２個のカルボキシで置換されたメトキシを、Ｒ12は水素を表すか、Ｒ11とＲ12が結合してカルボキシで置換されたメチレンジオキシを形成していることを意味する。）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を製造する方法。
  11. 式［Ｘ］
    Figure 0003926390
    もしくは式［XI］
    Figure 0003926390
    （上記の各式中のＲ1、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、ｍおよびｎは請求の範囲７、９および１０で定義した通りである。）の化合物またはそれらの塩をメトキシで置換されてもよいエチルアミンまたは炭素数４〜６の環状アミンと反応させて、式［XII］
    Figure 0003926390
    （上記の各式中のＲ1、ｍおよびｎは前掲に同じものを意味し、Ｒ13は１〜２個のメトキシで置換されてもよいエチルアミノカルボニルで置換されたメトキシまたは炭素数４〜６の環状アミノカルボニルで置換されたメトキシを、Ｒ14は水素を意味する。）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を製造する方法。
  12. 式［XIII］の化合物
    Figure 0003926390
    と式［XIV］の化合物から
    Figure 0003926390
    式［XV］の化合物
    Figure 0003926390
    を製造した後、生成したイミノ基を還元して式［Ｉ］
    Figure 0003926390
    （上記の各式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは請求の範囲７で定義した通りであり、ｍは０を意味する。）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を製造する方法。
  13. 式［XIII］の化合物
    Figure 0003926390
    と式［XIV］の化合物
    Figure 0003926390
    から、接触水素還元反応により式［Ｉ］
    Figure 0003926390
    （上記の各式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは請求の範囲７で定義した通りであり、ｍは０を意味する。）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を製造する方法。
  14. 請求の範囲１〜６記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  15. 請求の範囲１〜６記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する消化管運動機能の亢進または下痢の治療および／または予防のための医薬。
  16. 請求の範囲１〜６記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する排尿障害の治療および／または予防のための医薬。
  17. 排尿障害が頻尿および／または尿失禁である請求の範囲１６記載の医薬。
  18. 請求の範囲１〜６記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する肥満および／または糖尿病の治療および／または予防のための医薬。
  19. （１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｈ）を有効成分として含有する頻尿および／または尿失禁の治療及び／又は予防のための医薬。
  20. （１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−［３−（３−エトキシカルボニルメトキシフェニル）シクロヘキシルアミノ］エタノール（トランス−Ｈ）を有効成分として含有する肥満および／または糖尿病の治療および／または予防のための医薬。
  21. 一般式[Ｖ]
    Figure 0003926390
    （式中のＲ1、Ｒ4、Ｒ5、ｍおよびｎは請求の範囲７および８で定義したとおりである。）で示される化合物。
  22. 一般式[VIII]
    Figure 0003926390
    （式中のＲ1、Ｒ6、ｍ、ｎおよびＰは請求の範囲７および９で定義したとおりである。）で示される化合物。
  23. 一般式[XV]
    Figure 0003926390
    （式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは請求の範囲７で定義したとおりである。）で示される化合物。
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