CZ126598A3 - Fenylethanolaminové sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Fenylethanolaminové sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ126598A3
CZ126598A3 CZ981265A CZ126598A CZ126598A3 CZ 126598 A3 CZ126598 A3 CZ 126598A3 CZ 981265 A CZ981265 A CZ 981265A CZ 126598 A CZ126598 A CZ 126598A CZ 126598 A3 CZ126598 A3 CZ 126598A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
substituted
lower alkoxy
preparation
Prior art date
Application number
CZ981265A
Other languages
English (en)
Inventor
Susumu Tsuchiya
Nobuyuki Yasuda
Toshifumi Matsumoto
Kozo Hiratsuka
Hiroyuki Iizuka
Atsusi Hukuzaki
Kouichi Matsunaga
Original Assignee
Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ126598A3 publication Critical patent/CZ126598A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Fenylethanolaminové sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových fenylethanolaminových sloučenin se stimulačním účinkem na beta 3 adrenergní receptory a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Tyto látky je možno zpracovat na farmaceutický prostředek, určený zejména k léčení některých onemocnění močových cest.
Dosavadní stav techniky
Receptory sympatiku typu beta zahrnují podtypy betal, beta2 a beta3. Předpokládá se, že receptory betal jsou přítomny převážně v srdečním svalu, receptory typu beta2 se nacházejí převážně v průdušnici, děloze, močovém měchýři a hladkých svalech. Receptory beta3 jsou pravděpodobně uloženy na buněčném povrchu hnědých i bílých adipocytů a v průběhu zažívací soustavy podle Land A. M. a další, Nátuře,214, 597 až 598, 1967 a Emorine L. J. a další, Science, 245, 1118 až 1121, 1989.
Klinické použití agonistů betal adrenergních receptorů v současné době zahrnuje jejich použití pro posílení srdečních funkcí nebo úpravu krevního tlaku, beta2 adrenergní receptory ovládají dýchací cesty a dělohu a agonisté těchto receptorů se proto užívají k dilataci průdušek, k zábraně předčasného porodu nebo při léčení inkontinence. Mimoto bylo popisováno, že látky s agonistickým účinkem na beta3 adrenergní receptory je možno použít ke snížení hmotnosti a jako antidiabetické látky vzhledem k tomu, že podporují rozklad tuku a výdaj energie a také k léčení zrychleného průchodu potravy zažívací soustavou, protože tyto látky snižují
- 2 motilitu žaludku a střev podle J. Med. Chem., 35, 3081 až 3084, 1992 a Br. J. Pharmacol., 100, 831 až 839, 1990.
Látky, u nichž je známo selektivní působení na beta3 adrenergní receptory zahrnují 2-amino-l-fenylethanolové slouceniny, například hydrobromid methylesteru kyseliny (R R )(±)-/4-/2-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/propy1/fenoxy/octové, BRL35135 z japonského patentového spisu č. 26 744 (1988) a EP č. 23 385 a také hydrochlorid (RS)-N-(7-ethoxykarbonylmethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethanaminu, uvedeného ve zveřejněné japonské patentové přihlášce č. 66 152 (1989) a v EP 255 415.
Bylo uváděno, že sloučenina BLR35135 má lipolytický a hypoglykemický účinek, kdežto sloučenina SR58611A účinně potlačuje hybnost tlustého střeva krys podle publikace Drugs of the Future, 18, 529 až 549, 1993.
Agonista beta2-adrenergních receptorů, clenbuterolhydrochlorid působí přímo na receptory beta2 ve svalu detrusoru močového měchýře, který uvolňuje podle publikace The autonomie nervous systém, 26, 380 až 387, 1989 a je proto možno jej použít k léčení inkontinence moči. S tímto léčením jsou však spojeny další problémy vzhledem k vedlejším účinkům uvedené látky, které zahrnují zejména třes rukou a bušení srdce.
Vynález si klade za úkol navrhnout nové látky typu fenylethanolaminu, které by měly silný stimulační účinek na adrenergní receptory beta3 a současně vysokou selektivitu pro tyto receptory a bylo by tedy možno je použít k léčení a/nebo prevenci urychlené hybnosti zažívací soustavy nebo křečí této soustavy, k léčení obezity a cukrovky a také k léčení polakisurie, inkontitnence močí a dalších forem dysuria.
• · • · • · ·
Vynález si rovněž klade za úkol navrhnout způsob výroby těchto nových látek a farmaceutický prostředek, který tyto látky nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli obsahuje.
Nyní bylo zjištěno, že existuje skupina nových látek, která se svou chemickou strukturou liší od běžně známých agonistů adrenergních beta3 receptorů. Současně mají tyto látky na uvedené receptory silný a selektivní stimulační účinek. Zejména mají význačný účinek na uvolnění detrusoru močového měchýře u krys.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří fenylethanolaminové sloučeniny obecného vzorce I
kde znamená atom vodíku nebo halogenu, znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkoxykarbonylovými skupinami nebo karboxyskupinami, nižší alkoxyskupinu, substituovanou nižší alkylaminokarbonylovou skupinou, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxyskupinu, substituovanou cyklickou aminokarbonylovou • · . · · ··· ....
• · · ···· · · · · • ... ·· ·· ··· · · ....... · ·..· .... .· ·· ·· ·· ··
- 4 skupinou o 4 až 6 atomech uhlíku, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu,
Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkoxykarbonylovými skupinami nebo karboxyskupinami nebo
Rg a Rg společně tvoří methylendioxyskupinu, substituovanou karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou, man nezávisle znamenají 0 nebo 1.
Ve svrchu uvedeném obecném vzorci I znamená s výhodou atom halogenu, jako fluoru, bromu, chloru nebo jodu, nejvýhodnějším významem je atom chloru. Rg s výhodou znamená nižší alkoxyskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkoxykarbonylovými skupinami nebo karboxyskupinami, nižší alkoxyskupinu, substituovanou nižší alkylaminokarbonylovou skupinou, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinu, substituovanou cyklickou aminokarbonylovou skupinou o 4 až 6 atomech uhlíku, nejvýhodnějším významem je methoxyskupina, substituovaná jednou nebo dvěma nižšími alkoxykarbonylovými skupinami. Z nižších alkoxyskupin, včetně částí nižších alkoxykarbonylových skupin je možno uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu a terč.butoxyskupinu, výhodná je methoxyskupina a ethoxyskupina, zvláště ethoxyskupina. Rg s výhodou znamená atom vodíku. Zvláště výhodné jsou l-fenyl-2-(3-fenylcyklohexylamino)ethanolové sloučeniny, v nichž m = 0 a n = 1.
Zvláště výhodné jsou také ty sloučeniny, v nichž má asymetrický atom uhlíku, na nějž je ve fenylethanoleminové sloučenině vzorce I vázána hydroxylová skupina, absolutní konfiguraci (R), méně výhodné jsou látky s absolutní konfigurací (S). Jak již bylo svrchu uvedeno, zahrnuje obecný · · · • · • · ·· · · · · · ·· • · · ···· · ·♦ · β * « · · · · ·»·· ··· · · «· ·· ·· ·*
- 5 vzorec I také farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I. Vzhledem k tomu, že uvedené látky obsahují tři asymetrické atomy uhlíku, mohou existovat ve formě osmioptických isomerů. Směsi kterýchkoli dvou z těchto isomerů v jakémkoliv podílu a také všechny opticky čisté isomery spadají do rozsahu vynálezu. Dále jsou velmi výhodné ty sloučeniny, v nichž má asymetrický atom uhlíku, na nějž je vázána hydroxylová skupina, absolutní konfiguraci (R) a v případě 3-arylcyklohexylaminů je sterická konfigurace na asymetrickém atomu uhlíku s výhodou trans, to znamená (R R ).
Soli sloučenin obecného vzorce I nejsou nijak zvláště omezeny, pokud jde o farmaceuticky přijatelné soli a může při tom jít o soli s anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, dusičnou, sírovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou a fosforečnou nebo soli s organickými kyselinami, například kyselinou octovou, vinnou, fumarovou, maleinovou, jablečnou, methansulfonovou, ethansulfonovou, kafrosulfonovou, benzensulfonovou a toluensulfonovou, mimoto může jít také o soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, například o soli sodné, draselné a vápenaté. Vynález zahrnuje jak sloučeniny obecného vzorce I, tak všechny jejich farmaceuticky přijatelné soli a hydráty.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky a jejich farmaceuticky přijatelné soli:
(lR)-l-(3-chlorfenyl)-2-/(IR),(3R)-3-(3-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)cyklohexylamino/ethanol, (IR)-l-(3-chlorfenyl)-2-/(1S),(3S)-3-(3-ethoxykarbony1methoxyfenyl)cyklohexylamino/ethanol, (IR)-1-(3-chlorfeny1)-2-/(IR),(3R)-3-(3-karboxymethoxyfenyl) cyklohexylamino/ethanol a (IR)-1-(3-chlorfenyl)-2-/(13),(3S)-3-(3-karboxymethoxyfenyl)cyklohexylamino/ethanol.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je znázorněn vliv sloučenin podle vynálezu na uvolnění močového měchýře anestetizovaných krys.
Na obr. 2 je znázorněn vliv sloučenin podle vynálezu na uvolnění stahu močového měchýře, který byl vyvolán periferním podrážděním nervové pánevní pleteně u anestetizovaných krys pomocí elektrického proudu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit řadou chemických postupů.
Postup a)
Postup a) je možno vyjádřit následujícím reakčním schématem
• ·
Adiční reakce se uskuteční mezi sloučeninou obecného vzorce II, v níž znamená atom vodíku nebo atom halogenu a sloučeninou obecného vzorce III, v níž znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkoxykarbonylovými skupinami nebo karboxyskupinami, nižší alkoxyskupinu, substituovanou nižší alkylaminokarbonylovou skupinou, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxyskupinu, substituovanou cyklickou aminokarbonylovou skupinou o 4 až 6 atomech uhlíku, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu, znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkoxykarbonylovými nebo karboxylovými skupinami nebo R2 a společně tvoří methylendioxyskupinu, substituovanou karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou a m a n nezávisle znamenají 0 nebo 1. Postup je možno provádět v rozpouštědle nebo také v nepřítomnosti rozpouštědla.
Použitým rozpouštědlem může být alkohol, například methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, keton, například aceton nebo methylethylketon, ether, například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, halogenovaný uhlovodík, jako methylenchlorid nebo chloroform, aromatický uhlovodík, jako benzen nebo toluen nebo ethylacetát, dimethylsulfoxid DMSO, Ν,Ν-dimethylformamid DMF a podobně, při použití rozpouštědel neexistuje žádné zvláštní omezení a je také možno použít směs dvou nebo většího počtu rozpouštědel.
Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí 10 až 150, s výhodou 50 až 100 °C. Sloučeniny obecného vzorce III je také možno použít ve formě jejich adičních solí s kyselinami. Může jit o adiční soli s anorganickými kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy a podobně nebo o adiční soli • · • ·
s organickými kyselinami, například maleáty, fumaráty a podobně. V případě, že se užije adiční sůl s kyselinou, provádí se reakce v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu sodného nebo draselného, v přítomnosti hydrogenuhličitanu alkalického kovu, například hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného nebo v přítomnosti organické baze, například v přítomnosti triethylaminu nebo N-methylmorfolinu.
V případě, že výchozí látka obsahuje asymetrický atom uhlíku, zůstává při tomto způsobu výroby sterická konfigurace vzhledem k asymetrickému atomu uhlíku zachována i ve výsledném produktu obecného vzorce I. Například při použití sloučeniny vzorce II s absolutní konfigurací R a sloučeniny vzorce III s konfigurací RR se získá sloučenina obecného vzorce I (RRR) s toutéž sférickou konfigurací .
Forma RR, která je opticky aktivní formou sloučeniny obecného vzorce III, může být připravena optickým dělením sloučeniny v konfiguraci trans, která je směsí dvou různých diastereomerů (směs RR a SS), postup je možno uskutečnit při použití opticky aktivní kyseliny mandlové nebo jiné opticky aktivní kyseliny.
Postup b)
Sloučeniny obecného vzorce V, v nichž R^, man mají svrchu uvedený význam a R^ a R^ znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu, je možno získat tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce III* v přítomnosti kondenzačního činidla, organické baze a rozpouštědla podle následujícího schématu:
Reakci je možno uskutečnit v přítomnosti jakéhokoliv kondenzačního činidla v přítomnosti organické baze, například triethylaminu, tributylaminu nebo N-methylmorfolinu a v přítomnosti rozpouštědla. Jako kondenzační činidlo je například možno použít dicyklohexylkarbodiimid, DCC nebo benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát, BOP, jako rozpouštědlo je možno použít methylenchlorid, ethylacetát a podobně, použité rozpouštědlo není nijak specificky omezeno.
Reakční teplota se pohybuje v rozmezí -10 až 70, s výhodou 20 až 50 °C. Při provádění tohoto postupu se uvádí do reakce derivát kyseliny mandlové obecného vzorce IV v konfiguraci R a aminosloučenina obecného vzorce III* v konfiguraci trans (R R ), čímž se získá výsledný amidový derivát • ·
obecného vzorce V v komfiguraci RR R , takže stericka konfigurace vzhledem k asymetrickému uhlíku zůstává zachována. Sloučenina v konfiguraci RRXRX představuje směs sloučeniny RRR a RSS, přičemž každý ze stereoisomerů je možno izolovat a dále čistit běžnými postupy, například chromatografií na sloupci silíkagelu a překrystalováním.
Redukce amidového derivátu obecného vzorce V se provádí za podmínek pro redukci amidové skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI, v němž jednotlivé obecné symboly mají svrchu uvedený význam. Jako redukční činidlo je možno použít lithiumaluminiumhydrid LiAlH^, nebo diboran Β^Ηθ, s výhodou se užije komplex boranu a dimethylsulfidu. Jako reakční rozpouštědlo je možno použít ether s přímým nebo cyklickým řetězcem, reakce se s výhodou provádí v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako bezvodého tetrahydrofuranu nebo dioxanu, použité rozpouštědlo není nijak specificky omezeno.
Reakce se provádí při teplotě místnosti 10 až 35 °C nebo při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Postup c)
Postup c) spočívá v tom, že se na sloučeninu obecného vzorce VI, kde R^, man mají svrchu uvedený význam a R4 a R$ znamenají atom vodíku nebo methoxyskupinu, působí demethylačním činidlem, například bromidem boritým BBr^ za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII, kde R^, man mají svrchu uvedený význam a R^ znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu. Jako reakční rozpouštědlo je možno užít halogenované rozpouštědlo, jako methylenchlorid nebo chloroform. Reakce se provádí při teplotě -70 až 30, s výhodou -30 až 20 °C.
• · • ·
- 11 Sloučenina obecného vzorce VIII, v němž R^, Rg, man mají svrchu uvedený význam a P znamená vhodnou ochrannou skupinu na dusíkovém atomu se získá tak, že se do sloučeniny vzorce VII na aminoskupinu zavede ochranná skupina. Získaná látka se pak nechá reagovat se sloučeninou vzorce IX nebo IX, kde R? znamená nižší alkyl, substituovaný jednou nebo dvěma nižšími alkoxykarbonylovými skupinami, Rg znamená nižší alkoxykarbonyl a X znamená zbytek kyseliny, čímž dojde k O-alkylaci fenolové hydroxylové skupiny ve sloučenině vzorce VIII. Po odstranění ochranné skupiny se získá sloučenina vzorce X, v němž R1# man mají svrchu uvedený význam, Rg znamená nižší alkoxyskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkoxykarbonylovými skupinami, R^q znamená atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma alkoxykarbonylovými skupinami, přičemž Rg a R^g mohou společně tvořit methylendioxyskupínu, substituovanou nižší alkokarbonylovou skupinou. Reakce je vyjádřena následujícím schématem:
IX] • ·
Λ 9 · ···· · · ···· ·· * · · * ·* * *
- 12 Z vhodných ochranných skupin pro ochranu atomu dusíku je možno uvést například terč.butoxykarbonyl Boc, benzyloxykarbonyl Z a také benzylovou nebo tritylovou skupinu, popřípadě substituovanou p-methoxyskupinou, při volbě ochranných skupin neexistuje žádné zvláštní omezení. Alkylační reakce se provádí v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, například v přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného jako baze, například při teplotě v rozmezí 0 až 120 °C. Jako reakční rozpouštědlo je možno užít aceton, methylethylketon, dimethylformamid DMF a podobně, volba rozpouštědla není nijak zvláště omezena. Vhodným zbytkem kyseliny mohou být atomy halogenu, mesylová skupina a arensulfonyloxyskupiny, například benzensulfonyloxyskupina, tosyloxyskupina a podobně, výhodné jsou však zejména atomy halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu. Ochranná skupina na atomu dusíku se odstraňuje hydrolýzou v mírně kyselém prostředí při použití jakéhokoliv běžně známého, popsaného a užívaného postupu. Jako příklad je možno uvést, že ochrannou skupinu Boc je možno snadno odstranit v kyselém prostředí působením kyseliny trifluoroctové nebo chlorovodíku v organickém rozpouštědle, čímž vznikají sloučeniny obecného vzorce X.
Postup d)
Postup d) je možno vyjádřit následujícím reakčním schématem:
• ·
Sloučeniny obecného vzorce X, v němž R^, Rg, R1Q, ni a n mají svrchu uvedený význam, je možno hydrolyzovat ve vodném alkoholu v přítomnosti hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI, v němž R^, m a n mají svrchu uvedený význam, znamená nižší alkoxyskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma karboxylovými skupinami, znamená atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma karboxylovými skupinami nebo mohou R^^ a R^g společně tvořit methylendioxyskupinu, substituovanou karboxylovou skupinou.
V případě, že se nechá reagovat nižší alkylamin nebo cyklický amin o 4 až 6 atomech uhlíku, substituovaný nižší alkoxyskupinou se sloučeninou obecného vzorce X, v němž R^, man mají svrchu uvedený význam, Rg znamená nižší alkoxy• ·
skupinu, substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkoxykarbonylovými skupinami a znamená atom vodíku, vzniká sloučenina obecného vzorce XII, v němž R^, man mají svrchu uvedený význam, R^^ znamená nižší alkoxyskupinu, substituovanou nižší alkylaminokarbonylovou skupinou, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkoxyskupi nami nebo nižší alkoxyskupinu, substituovanou cyklickou aminokarbonylovou skupinou o 4 až 6 atomech uhlíku a R14 znamená atom vodíku, v průběhu reakce je esterová skupina přeměněna na amidovou skupinu. Reakci je možno uskutečnit při použití chloroformu, ethylacetátu, methylenchloridu,
DMF a podobně jako rozpouštědla nebo je možno reakci uskutečnit bez rozpouštědla v přebytku aminu. Reakční teplota není nijak zvláště omezena, reakci je možno provádět při teplotě místnosti nebo za zahřívání na 40 až 80 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XII je také možno získat tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XI s aminem v přítomnosti některého z běžných kondenzačních činidel. Jako kondenzační činidlo je možno užít například DCC nebo BOP a jako rozpouštědlo methylenchlorid nebo ethylacetát, neexistuje však žádné zvláštní omezení pro tyto látky. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí -10 až 70, s výhodou 20 až 50 °C.
Postup e)
Sloučeninu obecného vzorce I, v němž , R2, R3 a n mají svrchu uvedený význam a m = 0, je možno připravit tak, že se nejprve získá sloučenina obecného vzorce XV ze sloučeniny obecného vzorce XIII a sloučeniny obecného vzorce XIV a výsledný produkt této reakce se redukuje.
• · • · ·
Sloučenina obecného vzorce XV se získá tak, že se přidá katalytické množství kyseliny p-toluensulfonové v aromatickém uhlovodíku, například benzenu a toluenu jako rozpouštědle a reakce se provádí při použití Dean-Starkova přístroje za současného odstraňování vytvořené vody. Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí 80 až 130 °C.
Reakci je možno vyjádřit následujícím reakčním schématem:
R1
OH
[XIII]
OH
Ri
Sloučeninu obecného vzorce XV je pak možno vystavit působení redukčních podmínek za nichž může dojít k redukci části, v níž se nachází iminoskupina. Redukční podmínky je možno zajistit přidáním redukčního činidla, které může redukovat iminoskupinu bez ovlivnění karbonylové skupiny, nebo je možno redukci provádět vodíkem v přítomnosti katalyzátoru. Jako příklad vhodných redukčních činidel pro redukci iminoskupiny je možno uvést kyanhydroborát sodný a hydroborát sodný.
• ·
- 16 Reakci je možno uskutečnit ve vhodném rozpouštědle, například alkoholu, jako methanolu, ethanolu nebo isopropanolu. Reakční teplota je obvykle v rozmezí 0 až 100, s výhodou 10 až 30 °C.
V případě, že se hydrogenace provádí vodíkem, může být vhodným katalyzátorem paladium na aktivním uhlí, Raneyův nikl, oxid platičitý a podobně. Rozpouštědlem může být alkohol, jako methanol, ethanol nebo isopropanol nebo také kyselina octová nebo směs alkoholu a kyseliny octové, reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí 0 až 100, s výhodou 30 až 60 °C. Sloučeninu obecného vzorce I je také možno přímo získat redukcí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru ze sloučenin obecného vzorce XIII a obecného vzorce XIV. Redukční podmínky pro tuto reakci jsou stejné jako svrchu.
Meziprodukt pro tuto reakci, 3-fenylcyklohexylamínoderivát, je možno získat podle následujícího schématu:
(xvi]
Raney NI
R1b-NH2 (XVII]
(XVIII]
(XIX J
Postupuje se tak, že se sloučenina vzorce XVI redukuje vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například v přítomností
- 17 sloučeniny vzorce XVII a Raneyova niklu za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde R. a Rc mají svrchu uvedený význám, znamená nižší alkyl, substituovaný arylovou skupinou a n = 1, nebo se získá sůl uvedené sloučeniny.
Alkylační redukční reakce se provádí v alkoholu, jako methanolu, ethanolu, isopropanolu nebo 1-butanolu, vodík se přivádí za atmosférického nebo zvýšeného tlaku a reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmění 0 až 100, s výhodou 30 až 60 °C.
V případě, že se redukční alkylační reakce provádí za atmosférického nebo zvýšeného tlaku, je možno připravit sloučeninu vzorce XVIII nebo její sůl jako směs isomerů cis a trans, při přívodu vodíku v přítomnosti Raneyova niklu se však získá tato látka převážně ve formě trans.
Z arylových skupin, substituovaných nižšími alkylaminy je možno uvést difenylmethylamin, fenylethylamin a naftylethylamin, zvláště výhodný je z uvedených skupin opticky aktivní fenylethylamin.
Sloučeninu obecného vzorce XVIII je opět možno podrobit reakci, při níž dochází k adici vodíku působením redukčního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIX nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Použitým katalyzátorem pro tuto redukci může být například paladium na aktivním uhlí, oxid platičitý a podobně, přičemž s ohledem na tyto látky neexistuje žádné zvláštní omezení.
Použitým rozpouštědlem může být alkohol, například methanol, ethanol nebo isopropanol nebo také kyselina octová nebo směs alkoholu a kyseliny octové, reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí 0 až 100 s výhodou 10 až 60 °C.
• · • · · ·
- 18 Amin obecného vzorce III, získaný v racemické formě je možno snadno oddělit od jeho opticky aktivní formy tvorbou diastereomerních solí běžnými postupy při použití opticky aktivních kyselin.
Pro oddělení optických isomerů je možno použít také dělicí sloupce. Totéž platí pro všech osm isomerů sloučenin obecného vzorce I.
Dále budou popsány charakteristické farmakologické účinky sloučenin podle vynálezu uvedením výsledků farmakologických zkoušek ve srovnání se známými agonisty adrenergních beta-receptorů.
Farmakologické účinky
Test 1: Stimulační účinek na beta3 adrenergní receptory
Aby bylo možno zjistit inhibiční účinky na spontánní pohyblivost, bylo užito zkoušky s izolovanými proužky krysího tlustého střeva. K tomuto účelu byly odebrány části krysího tlustého střeva přibližně cm od spojení s tenkým střevem a byly připraveny proužky, které byly upevněny do lázně pro izolované orgány, naplněné živným prostředím. Byl užit Krebsův pufr, obsahující 0,03 mM kyseliny askorbové, 0,03 mM EDTA a 10 /UM phentolaminu, teplota lázně 37 °C, provzdušnění směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého, počáteční zátěž proužku 0,5 g, byl prováděn záznam spontánní hybnosti. Každá ze zkoumaných látek byla přidávána do lázně kumulativně v intervalu 10 minut a pak byla vypočítána hodnota ECCrt podle plochy pod křivkou AUC v průběhu 10 minut spontánní hybnosti, výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1.
* · • · · · ··
- 19 Tabulka 1
Inhibiční účinek na spontánní hybnost na izolovaném tlustém střevě krysy
sloučenina příklad č. EC50
1 15 1,4
2 11 3,7
3 45 3,3
4 43 3,8
5 32 12
6 28 15
7 60 42
8 69 90
SR 58611A
7,7
Test 2: Stimulační účinek na beta3 adrenergní receptory
K průkazu účinku na rozklad tuku byla použita izolovaná tuková tkáň krysy. Tato tkáň byla odstraněna kolem varlat krysích samců SD a protřepávána 30 minut v živném prostředí, kterým byl Krebs-Henseleitův hydrogenuhličitanový pufr obsahující BSA a surovou bakteriální kolagenázu, pufr byl udržován na 37 °C a provzdušněn 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Protřepaná suspenze byla zfiltrována přes mul a filtrát byl odstředěn 1 minutu při 700 ot/min, pak byl materiál odsát a odložen až na horní vrstvu adipocytů. Bylo přidáno čerstvé živné prostředí a buněčný materiál byl třikrát promyt. Nakonec bylo přidáno nové prostředí k získání suspenze tukových buněk.
- 20 Ke svrchu získané suspenzi byla přidána zkoumaná látka v nosném prostředí nebo pouze nosné prostředí. Reakce probíhala 30 minut při protřepávání při 30 °C a provzdušnění směsí 95 % kyslíku a 5 .% oxidu uhličitého. Reakce byla ukončena přidáním kyseliny trichloroctové a po odstředění 15 minut při 3000 ot/min byl supernatant oddělen. Supernatant byl upraven na pH vhodné hodnoty pomocí pufru a pak bylo přidáno oxidační činidlo a barevné reakční činidlo a ke stanovení obsahu vzniklého glycerolu byla měřena optická hustota OD pro 3,5-diacetyl-l,4-dihydrolutidin, jehož maximum absorpce je při 410 nm. Podle výsledku této zkoušky je lipolytická účinnost (hodnota EC__) pro sloučeninu 1 z příkladu XV, 21 nM, srovnávací hodnota ECc„ pro isoproterenol je 10 nM.
Test 3: Stimulační účinek na beta2 adrenergní receptory
Ke sledování relaxačního účinku byly užity proužky svalu z izolované průdušnice morčete. Proužky byly izolovány tak, že byla vyjmuta průdušnice a proužky pak byly odděleny běžnými postupy. Každý proužek byl upevněn do orgánové lázně, obsahující jako živné prostředí Tyrodův pufr, udržovaný na 37 °C a provzdušněný směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého, počáteční napětí bylo 1,0 g. Zkoumané látky byly přidávány do lázně kumulativně v intervalech 10 minut a změny relaxace hladkého svalu průdušnice byly zaznamenávány pomocí pisátka. Uvolňující účinek byl vyjádřen jako molární koncentrace zkoumané látky, při níž dochází k 50% uvolnění ve srovnání s maximální relaxací, dosaženou při použití isoproterenolu (hodnota ΕΟ^θ). Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 2.
• ·
- 21 Tabulka 2
Relaxační účinek na izolovaný sval průdušnice morčete
sloučenina č. příklad č. EC50
1 15 4200
2 11 790
3 45 .890
4 43 820
5 32 15000
6 28 1100
7 69 820
SR 58611A 14000
Test 4: Stimulační účinek na betal adrenergní receptoru
Ke sledování účinku na zvýšení srdeční frekvence bylypoužity izolované proužky předsíně morčete. -Pravá předsíň morčete byla izolována běžným způsobem a upevněna do orgánové lázně, obsahující jako živné prostředí Krebsův pufr s 0,03 mM kyseliny askorbové, 0,03 mM EDTA a 10/UM phenanthraminu, pufr byl udržován na teplotě 37 °C a provzdušněn směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Počáteční napětí bylo 0,5 g, síla stahu srdečního svalu a srdeční frakvence byly zaznamenávány pomocí příslušného zařízení. Zkoumané látky byly přidávány do lázně kumulativně v intervalech 2,5 minut a byla stanovena koncentrace, která vyvolá 10% zvýšení srdeční frekvence (hodnota ΕΟ^θ). Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 3.
• · · · · · • * · φ · • · • · · • *· · ··
- 22 Tabulka 3
Zvýšení srdeční frekvence na izolované pravé předsíni morčete sloučenina příklad č. ECio
1 15 30 000
2 11 30 000
3 45 30 000
4 43 30 000
5 32 30 000
7 69 30 000
58611A 30 000
Test 5: Sledování relaxačního účinku na izolovaný hladký sval detrusor močového měchýře krysy
Krysí močové měchýře byly izolovány běžným způsobem pro přípravu proužků. Izolované proužky byly upevněny do orgánové lázně, naplněné Krebsovým roztokem s teplotou 37 °C při provzdušnění směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého, počáteční napětí bylo 1,0 g. Každá zkoumaná látka byla do lázně přidána kumulativně v intervalech 10 minut. Účinnost každé zkoumané látky byla vyjádřena jako relativní relaxace, přičemž jako 100 % byla definována relaxace po přidání l^uM isoproterenolu, vypočítané hodnoty EC50 jsou shrnuty v následující tabulce 4.
• ·
- 23 Tabulka 4
Relaxační účinek na detrusor izolovaného močového měchýře krysy
sloučenina příklad č. EC50 (nM)
1 15 16
clenbuterol 31
isoproterenol 10
Test 6: Sledování inhibičního účinku na spontánní hybnost tlustého střeva krysy in vivo
Krysy byly anestetizovány urethanem (šlo o krysí samce kmene Wistar) a pak byla břišní dutina otevřena a v otevřené poloze sterilně zachycená stehem (5.0, Nichiyo Kogyo) a převaděčem (F-081S, Star Medioal) byla zaznamenávána kontrakce svalu proximálního tlustého střeva přibližně 3 cm od spojení s tenkým střevem na straně sternella. Olověný drát převaděče byl spojen s předzesílovačem víceúčelového typu přes přemostění (FB-01, Star Medical), spontánní hybnost tlustého střeva byla zaznamenávána přístrojem Thermal Array Recorder (Nihon Koden), celkový stupeň kontrakce v průběhu 10 minut byl srovnáván před a po podání kumulativní dávky zkoumané látky.
Každá zkoumaná látka byla podána v množství 0,05 ml na 100 g polyethylenovou kanylou, zavedenou do stehenní žíly a podávání bylo provedeno kumulativně a současně bylo • < · · · · · • ···· · ··· • · · ·· ·«·· · • · · * · · · • · ·· - · · · · zaznamenáváno, zda se spontánní hybnost vrací na normální hodnoty. Spontánní hybnost byla zaznamenávána přístrojem Magmate (Medical Research Equipment), hodnota Εϋ^θ byla vypočítána podle plochy pod křivkou v průběhu 10 minut. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 5.
Tabulka 5
Potlačení spontánní hybnosti tlustého střeva u anestetizovaných krys při nitrožilním podání
sloučenina příklad č. ED50 (/Ug/kg, iv)
1 15 0,27
2 11 0,23
SR 58611A 12
Test 7: Inhibiční účinek na vznik průjmu při použití krysího modelu průjmu, vyvolaného stresem
Zkoumané látky byly perorálně podávány krysím samcům kmene Wistar, kteří byli udržováni na lačno od 17,00 do 19,00 pžedchozího dne, po jedné hodině byly krysy umístěny do vertikálních klecí pro sledování stresu, ponořených do vody, přičemž otvory klecí byly uzavřeny. Každých 30 minut byla sledována povaha exkretů po dobu 3 hodin, výsledky byly zaznamenány jako koeficient průjmu při použití následující stupnice: 0: bez exkrece, 1: pevné výkaly, 2: měkké výkaly, 3: mírný průjem, 4: vodnaté výkaly. Případy s hodnocením 3 nebo vyšším, byly považovány za průměr a byl vypočítáván podíl krys, u nichž byl průměr potlačen. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 6.
- 25 T a b u 1 .k .a 6
Potlačení průjmu na krysím modelu průjmu, vyvolaného stresem při perorálním podání sloučenina příklad č.
dávka mg/kg
1 15 60
2 11 50
3 45 30
4 43 50
SR 58611A 20
Test 8: Relaxační účinek na anestetizovaný močový měchýř krysy
Krysy byly anestetizovány urethanem (šlo o krysí samce kmene Wistar) a pak byly otevřeny břišní dutiny a na horní části močového měchýře byl proveden malý řez, do nějž byl zaveden měchýřek, opatřený trojcestným kohoutem a převaděčem tlaku, spojený s injekční stříkačkou s náplní fyziologického roztoku chloridu sodného, mimoto byl otvorem zaveden katetr pro moč a pak byl řez uzavřen stehem a tlak v měchýři byl udržován na hodnotě přibližně 100 mm vody. Zkoumané látky byly podávány polyethylenovou kanylou, zavedenou do stehenní žíly. Pokles tlaku v měchýři po podání každé zkoumané látky byl měřen a zaznamenán jako ukazatel účinnosti zkoumané látky. Získané výsledky jsou schrnuty graficky na obr. 1.
• · • · * · · · · ·
- 26 Test 9: Účinnost na stahy močového měchýře, vyvolané elektrickým podrážděním periferního konce pánevního mervu u anestetizovaných krys
Krysy byly anestetizovány urethanem a alfa-chloralosou a pak byly břišní dutiny otevřeny ve střední čáře, močovody na obou stranách byly podvázány a odděleny u ledvin a moč byla absorbována. Pak byly přerušeny hypogastrické nervy na obou stranách a baze penisu byla podvázána k přerušení močové roury. V horní části močového měchýře byl proveden malý otvor, který byl po zavedení polyethylenové trubice uzavřeny. Druhý konec polyethylenové trubice byl spojen s převaděčem tlaku (TO 400, Nihon Koden) k měření tlaku uvnitř močového měchýře.
Do močového měchýře byl vstřiknut fyziologický roztok chloridu sodného až do tlaku 100 mm vody. Změny tlaku uvnitř měchýře byly zaznamenávány příslušným zařízením (WT 685G, Nihon Koden). Po očištění levého pánevního nervu od tukové tkáně v blízkosti močového měchýře a oddělení nervu od centrálního úseku byla na periferní konec pánevních nervů uložena platinová elektroda. Stimulátor (SEN-3301, Nihon Koden) byl použit pro tvorbu pravoúhlých pulsů (20 Hz, 0,3 msec, 5 V) po dobu 5 sekund každých 5 minut. V průběhu pokusu byla břišní dutina doplněna kapalným parafinem, udržovaným na teplotě 37 °C, aby nedošlo k vysušení nervů a orgánů.
Jakmile se ustálila stálá reakce na elektrické podněty, byl polyethylenovou trubicí, zavedenou do stehenní žíly podáván fyziologický roztok v množství 0,05 ml na 100 g hmotnosti krysy po dobu přibližně 1 minuta a pak byla po 20 minutách podána zkoumaná látka.
·· · · · · · · · · • · · · ··· · ··· . ······· ··· · · ··· ···· ··· ···· 0« »· « · · · ·*
- 27 Při provádění tohoto testu potlačovala sloučenina 1 kontrakce močového měchýře při nižší dávce než clenbuterolhydrochlorid, jak je zřejmé z obr. 2.
Tyto výsledky jasně prokazují, že sloučeniny podle vynálezu mají silný stimulační účinek na beta3 adrenergní receptory a také jejich selektivita pro tyto receptory je vysoká.
Při podávání těchto látek nebylo možno pozorovat známky toxicity ani po podání vysoké dávky 1000 mg/kg krysím samcům s hmotností 300 až 350 g, takže látky jsou velmi bezpečné.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat ve formě farmaceutických prostředků spolu s farmaceutickými nosiči, které jsou běžně užívány pro podobné účely.
Z inertních farmaceutických nosičů je možno uvést například laktosu, glukosu, mannit, dextrin, škrob, bílý cukr, metakřemičitan hořečnatohlinitý, syntetický křemičitan hlinitý, krystalickou celulosu, vápenatou sůl karboxymethylcelulosy, mikrokrystalickou celulosu, bezvodý kukuřičný škrob, methylcelulosu, arabskou gumu, želatinu, hydroxypropylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, stearan hořečnatý, mastek, karboxyvinyl-ové polymery, oxid titaničitý, laurylsulfát sodný, glycerol, estery glycerolu s mastnými kyselinami, čištěný lanolin, polysorbitan, macrogol, rostlinné oleje, vosky, neiontová smáčedla, propylenglykol a vodu a podobně.
Farmaceutické prostředky mohou mít formu tablet, kapslí, gramulátů, prášků, suspenzí, sirupů, čípků, gelů, roztoků nebo suspenzí pro injekční podání a podobně. Tyto farmaceutické prostředky je možno připravit běžnými postupy.
• · • · · · • · » ·
9 « 9 9 99 9 9
9 9 9 99
9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99 9
- 28 Uvedené farmaceutické prostředky mohou obsahovat účinné látky podle vynálezu v množství 0,01 % nebo vyšším, s výhodou v množství 0,1 až 50 %. Prostředky mohou také obsahovat další účinné látky.
V případě použití sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí jako agonistů beta3 adrenergních receptorů je možno uvedené látky podávat perorálně nebo parenterálně, výhodné je zejména perorální podání. Dávka účinné látky bude záviset na způsobu podání, na příznacích onemocnění, na věku nemocného a také na tom, zda běží o léčebné nebo preventivní podávání, avšak obvykle se bude denní dávka pro nemocného pohybovat v rozmezí 0,01 až 1000 mg, s výhodou 0,1 až 100 mg a zvláště 0,1 až 50 mg. Tuto dávku je možno podat najednou nebo rozděleně až ve čtyřech dílčích dávkách v průběhu dne, podaných v příslušných intervalech.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími referenčními příklady a příklady, které však nemají v žádném případě sloužit k omezení rozsahu vynálezu. V těchto příkladech byla struktura získaných výsledných látek stanovena pomocí spektra při ^H-NMR nebo pomocí hmotové spektrometrie .
• ·
- 29 P_>ř_í_k_l_a_d_y___2_£_2_Ζ_θ_2_θ_2_ί___2_Z_.S-á_l_e_z_u
Referenční příklad 1
Příprava 3-( 3-methoxyfenyl)-cyklohexanonu
Směs, připravená smícháním 75,0 g* 3-jodanisoluj 15,0 g 2-cyklohexen-1-oluj 45,0 g hydrogenuhličitanu draselného; 45,0 g tetrabutylamoniumchloridu; a 1,80 g octanu palladnatého,* ve 300,0 ml acetonitrilu,' jako rozpouštědla, byla zahřívána v proudu argonu, při vnější teplotě 80,0°C; po dobu 80,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěnaJ a po přidání vodného roztoku chloridu amonného, byla extrahována s diethyletherem, Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a poté byla vysušena s bezvodým síranem hořečnatým,
Surový produkt, získaný po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, byl izolován, a přečištěn chromátografií na silikageluj za použití směsi n-hexan : ethylacetát* ( 20 : 1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 6,10 g žádaného 3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanonu; ve výtěžku 19,60%.
^H-NMR (CDCl^)JdeltaJppm: (spektra nukleární magnetické rezonance) 1,65 - 2,18; ( 4H; m. )*, 2,25 - 2,61 * ( 4HJ m.); 2,90 - 3,00;
( ih; m. ); 3,79; ( 3h; a. ); 6,76 - 6,82; ( 3h; m. ); 7,20 7,26; ( ih; m. ).
• · • · · ·
Referenční příklad 2
Příprava N-benzyl-N-/3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexyl/-aminu; ve formě trans-; a cis-diastereoizomerů
Směs, připravená smícháním 13,10 gj 3-(3-methoxyfenyl)cyklohexanonuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popraného Referenčního příkladu 1)J 6,88 g benzylaminuj a 1,22 g kyseliny p-toluensulfonové, byla zahřívána v 200,0 ml benzenu; za refluxu; a za použití Dean-Starkovy aparatury; po dobu 1,50 hodiny, přičemž se z reakční směs odstraňovala voda.
Poté, co byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna, bylo k ní přidáno 200,0 ml methanolu; a poté, za postupného
g tetrahydroboritanu sodného; a reak ční směsVmíchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny. Po následném zahuštění reakční směsi za sníženého tlaku, byla k ní přidána voda, a směs byla extrahována s chloroformem, Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; následně s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; 8 poté byla vysušena s bezvodým síranem horečnatým.
Surový produkt, získaný po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, byl izolován, a přečištěn chromatografií na sloupci se silikagelem, za použití směsi n-hexan : ethylacetát; ( 5 : 1 až 1 : 1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 15,80 g žádaného N-benzyl-N-/3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexyl/-aminu; ve formě směsi diastereoizomerů,ve výtěžku 83,40%.
Opakovanou chromatografií výše zmíněné, získané sloučeniny, ve formě směsi 2 diastereoizomerů, na sloupci se silikagelem, za použití směsi n-hexan : ethylacetát; ( 5 : 1)J jako elučního činidla, bylo možno oddělit dva diastereoizomeryJ a sice trans-fonmu; získanou elucí z prvé frakce * a cis-formu;
• · • · ···· ·· · · • · · · získanou z frakce pozdější.
Trans-forma;(Rx,rX):
1H-NMR; ( CDC13); delta; 1 ,40 - 2,00; ( 9H; m. ); s. ); 3,81; ( 2h; 3. ); ( 6H; m. ).
2,90 - 3,O9J
6,68 - 6,83;
2h;
3h;
m.
m.
3,80; (3h;
7,20 - 7,40;
Cis-formaJ. (RX,SX):
1H-NMR»( CDC13); delta; ppm :
; ( 5h; m. ); 1,76 - 2,20; 3,78; ( 3H; 3. ); 3,80; ( 7,15 - 7,35; ( 5H; m. ).
1,06-1,58
2h;
3h;
m. ); m. );
( .
2H,
4h;
• 3.
m.
2,45 - 2,72;
); 6,68 - 6,85;
Referenční příklad 3.
Příprava trans; formy 3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexylaminu.hydrochloridu
Eu roztoku, připravenému rozpuštěním 6,59 g; ( trans)-Nbenzyl-N-/3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexyl/-aminu; ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Referenčního příkladu 2); ve 20,0 ml ethyláce tátu, bylo přidáno, za současného chlazení ledem;. 20,0 mi; 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu.Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.
• ·
- 32 Poté, co byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna, bylo k ní přidáno 1,30 g* 10%ního palladia na aktivním uhlí; a 60,0 ml kyseliny octové; a do reakční směsi byl uváděn při vnější teplotě 80,0°C vodík, po dobu 8,0 hodin.
Poté,, co byla tekutá složka z reakční směsi odfiltrována, byla směs za sníženého tlaku zahuštěna; ( opakované azeotropické zpracování s ethanolem a toluenem).
Bylo získáno 5,40 g žádaného;(trans)-3-(3-methoxyfenyl)cyklohexylaminu.hydrochloridu; ( kvantitativní výtěžek ).
1h-nmr; (CDC13); delta; ppm :( volná sloučenina )
1,40 - 1 ,.93; ( 10H; m. ); 2,84 - 3,oo; ( 1H; m. >; 3,30 - 3,35;
( 1H; m. ); 3,so; ( 3h; s. ); 6,68 - 6,85; ( 3H; m. ); 7,16 -
7,26; ( 1η; m. ).
Debenzylace cis-formy, provedená analogickým postupemr poskytuje ( cis )-3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexylamin, hydrochlorid 1,H-NMR; (CDOD; ); delta; ppm :
1,34 - 1,65; ( 4H;. m. ); 1 ř82 - 2,22; ( 4HJ m. )J 2,60 - 2,72; ( ih; m.. ); 3,17 - 3,30;. ( ih; m. );. 3,78; ( 3h; s. ); 6,71 6,85; ( 3H; m. ); 7,19 - 7,25; ( 1H; m. ).
Následující sloučeniny byly synthetizovány analogickým postupem, popsaným už v Referenčních příkladech 1; až 3.
- 33 Referenční příklad 4
Příprava 3-(4-methoxyfenyl)-cyklohexanonu
1h-nmr; (CDC13); delta; ppm :
1,76 - 1,84;( 2h; m. ); 2,03 - 2,15; ( 2h; m< 2,35 - 2,57
( 4H; m . ); 2,90 - 3,03; ( ih; m. ); 3, ,8o; ( 3h; s. ); 6,87
( 2H; d .; j = 6,71 Hz ); 7,14; ( 2h; d< .; j = 6,71 Hž ).
Referenční příklad 5
Příprava ( trans)-N-benzyl-N-/3-(4-methoxyfenyl)-cyklohexyl/aminu. hydrochloridu 1H-NMR; (CDC13); delta; ppnr l, 25 - 2,.30; ( 8HJ. m.); 3,19; ( 1H; široký a. )J 3,35; ( 1HJ
m. ); 3,75; ( 3H; a. ); 4,12; ( 2H; široký a. ); 6,75;( 2H;
d.; j = 8,55 Hz ); 7,13; ( 2h; d.; j = 8,55 hž ); 7,33 - 7,38; ( 3H; m. ); 7,66 - 7,69; ( 2H; m. ); 9,92; ( 2H; široký a. ).
Příprava (cis)-N-benzyl-N-/3-(4-methoxyfenyl)-cyklohexyl/aminu, hydrochloridu 1H-NMP; (CDCip; delta; ppm :
1,19 - 1,27; ( 2H; m. ); 1,58 - 1,94; ( 4H; m. ); 2,19-2,42; ( 3H; m. ); 2,88; ( 1H; široký a. ); 3,98; ( 2H; široký a. ); 6,78; ( 2h; d.; j = 8,55 Hz ); 7,os; ( 2h; d.; j = 8,55 );
7,35 - 7,38; ( 3H; m. ); 7,61 - 7,64; ( 2H; m. ); 9,88; (2H; široký a» )►
- 34 Referenční příklad 6
Příprava (trans)-3-(4-methoxyfenyl)-cyklohexylaminu.hydrochloridu ^H-NMR;.(CDC13 + CD^OB ); delta; ppm ::
1,53 - 2,16; ( 8h; m.); 2,88 - 3,oo; ( ih; m. ); 3,53 - 3,62; ( ih; m. ); 3,80; ( 3h; a. ); 6,86; ( 2h; d.; j = 8,55 Hz ); 7,17; ( 2h; d.; j = 8,55 Hz ).
Příprava (cis)-3-(4-methoxyfenyl)-cyklohexylaminu.hydrochloridu 1H-NMR;(CDC13 + CB^OD ); delta; ppm :
1,34 - 1,61; ( 4H; m. ); 1,84 - 2,04; (2H; m. ); 2,09 - 2,26; ( 2H; m. ); 2,53 - 2,65; ( ih; m. ); 3,12 - 3,25; ( 1H; m. );
3,so; ( 3h; a. ); 6,85; ( 2h; d.; j = 8,55 Hz ); 7,13; (2H;a.; J = 8,55 Hz ).
R e f e~r enční příklad 7
Příprava 3-(2-me thoxyfenyl)-cyklohexanonu 1H-NMR; (CDCI-j); delta; ppm :
2,00 - 2,22; ( 2H; m. ); 2,25 - 2,63J (4HJ m. )J 3,30 - 3,49; ( ih; m. ); 3,82; ( 3h; s. ); 6,so - 7,00; ( 2h; m. ); 7,15 7, 24; ( 2H; m. ).
e • ·
Referenční příklad 8
Příprava (trana)-3-(2-methoxyfenyl)-cyklohexylaminu.hydrochloridu 1H-NMRJ ( CDG13); delta; pprn r
1,50 - 2,32; ( 8H; m.); 3,40 - 3,55; ( 1H; m. ); 3,71 - 3,80;
( ih; m. ); 3,73; ( 3h; a. ); 6,71 - 6,90; ( 2h; m. ); 7,10 7r20; ( 2H;. m. ).
Příprava (cia)-3-(2-methoxyfenyl)-cyklohexy laminu. hydrochloridu 1H-N®r;. (CDC13); delta; pprn ::
1,35 - 2,00; ( 6H; m. ); 2,20 - 2,30; ( 2H; m. ); 2,91 - 3,10; ( 1H;. m. ); 3,22 - 3,35; ( 1H; m. ); 3,79; ( 3H; a. ); 6,80 6,92; ( 2H; m. ); 7,13 - 7,20; ( 2H; m. ).
Referenční příklad 9
Příprava 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-buten-2-onu
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 30,10 gj 3,4-dimethoxybenzaldehyduj, v 900.\0 ml acetonu; bylo přidáno 23,20 ml piperidinu; a 13,40 ml kyaeliny octové. Vzniklá reakční aměs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 4,0 hodin.
Poté, co bylo z reakční aměai oddestilováno za aníženého tlaku rozpouštědlo, byl zbytek rozpuštěn v 600,0 ml ethylacetátu;
• ·
- 36 a vzniklý roztok byl promyt a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného} a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.
Po vysušení s bezvodým síranem horečnatým, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestilováHo} a získaný produkt, ve formě žlutě zbarvené/krystalické látky, byl promyt s isopropyletherem.
Bylo získáno 21,0 gj. žádaného 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-3buten-2-onu} ve výtěžku 56,40%, 1H-NMR; ( CDC13); deltaf ppm t
2,38; ( 3h; s. 3,92; ( óh; s. ); 6,61; ( ih; d.; j = 15,90 Hz; 6,88; ( ih; a.; j = 7,94 Hz ); 7,os; ( ih; s. ); 7,13;
( ih; d.; j = 7,94 Hz ); 7,47; ( ih; d.; j = 15,90 Hz ),
Referenční příklad 10
Příprava ethy1-2-(3,4-dimetjoxyfenyl)-4,6-dioxocyklohexankarboxylatu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 73,70 gj diethylmalonatu; v 700,0 ml ethanolu, bylo postupně přidáno 51,60 gj terč, -butoxidu draselného.
Ku vzniklé reakční směsi byl poté přidán po kapkách roztok,. připravený rozpuštěním 79,10 gj 4-(3,4-dimethoxyfenyl)3-buten-2-onuJ ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 9); v 500,.0 ml ethanolu; a tato reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny.
Poté, co bylo z reakční směsi oddestilováno za sníženého tlaku rozpouštědlo, byla ku směsi nalita ledem vychlazená voda;
a následně bylo upraveno pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové pH směsi na hodnotu 4,0«
Usazený krystalický produkt byl odsát na filtruj promyt s vodou,; a poté byl na vzduchu vysušen.
Bylo získáno 122,0 gj žádaného 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4,6dioxocyklohexanukarboxylatu; ve výtěžku 99,60%.
1H-NMR; ( CDC13); delta; ppm ::
,05 - 1 ,25; ( 3H; m. )J 2,40 - 2,98; ( 3HJ m. )*, 3,44 - 3,65J ( 2h; m. ); 3,86; ( óh; s. ); 4,04 - 4,31; ( 2h; m. ); 6,71 6,84; (2h; m. ); 7,26; ( ih; s. ).
Referenční příklad 11
Příprava 5-(3,4-dimethoxyfenyl)-cyklohexan-1,3-dionu
Ku 122,0 gj ethy1-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4,6-dioxocyklohexankarboxylatuj ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 10 )J bylo přidáno 760,0 ml} 10%ního vodného roztoku hydroxidu draselného. Vzniklá reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětných chladičem po dobu 3,50 hodiny.
Po ochlazení reakční směsi ledem, bylo pH upraveno pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 1,0J a směs byla poté míchána po dobu 1,0 hodiny při teplotě 50,0°C. Po ochlazení směsi byl usazený produkt, ve formě krystalické látky, odsát na filtru,, a poté byl promyt s přečištěnou vodou, a isopropyletheram.
Bylo získáno 85,0 gj žádaného 5-(3,4-dimethoxyfenyl)-cyklohexan-1,3-dionu, ve výtěžku 90,50%.
• « · · • · • · • ·
1H-NMR; ( DMSO-d6); delta; ppm :
2,40 - 2,77; ( 4H; m. ); 3,59 - 3,63; ( 2H; m. ); 3,75; (3H;
а. ); 3,76; ( 3h; 3. ); 5,36; ( ih; s. ); 6,84; ( 2h; a. );
б, 97, ( ih; a. ).
Referenční příklad 12
Příprava 5- (3,4-dime thoxyfenyl)-3-ethoxy-2-cyklohexen-1-onu
Do 500,0 ml ethanolu bylo nasuspendováno 31,80 gj 5-(3,4dimethoxyfenyl)-cyklohexan-1,3-dionu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 11 )J a po přidání 20,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ku vzniklé suspenzi, byla reakční směs zahřívána za refluxu,pod zpětným chladičem, po dobu 3,0 hodin.
Poté byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna; a zbytek byl rozpuštěn v chloroformu, a promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení s bezvodým síranem hořečnatým, byla směs za sníženého tlaku zahuštěna, a vzniklý surový produkt, ve formě krystalické látky, byl promyt s diethyletherem.
Bylo získáno 10,30 g žádaného, 5-(3,4-dimethoxyfenyl)-3ethoxy-2-cyklohexan-1-onu; ve výtěžku 29,10%.
1H-NMR; ( CDC13); delta; ppm :
1,38; ( 3h; t.; j = 7,32 Hz ); 2,48 - 2,70; ( 4h; m. ); 3,26 3,38: ( ih; m. ); 3,87 - 3,99; ( sh; m. ),; 5,43; ( ih; a. ); 6,76 - 6,86; ( 3H; m. ).
• · • · 4 ··« · · · · • · · · · · · · ··· • · · · · · · · · · · · · • · « · * ♦ · · · · ·*·· ·· ♦· ·· ·· ··
- 39 Referenční příklad 13
Příprava 5-(3,4- dimethoxyfenyl)-2-cyklohexan-1-onu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 16,70 g* 5-(3,4dimethoxyfenyl)-3-ethoxy-2-cyklohexen-1-onuJ ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 12); ve 260,0 ml ethanoluj bylo postupně přidáno 6,88 g tetrahydroboritanu sodného.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 60,0°C po dobu 1,50 hodiny, Po oddesiilováňíkrgzpouštědla z reakční směsi,(za sníženého tlaku}, byl zbytek nalit do ledem vychlazené vodyj a poté byl extrahován s ethylacetátem; a vysušen s bezvodým síranem hořečnatým. Po zahuštění ethylacetátového extraktu za sníženého tlaku, byl získán žlutě zbarvený produkt olejovité konzistence,, který byl rozpuštěn ve 20,0 ml ethylacetátu. Ku vzniklému roztoku bylo přidáno 50,0 mi; 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátuj a tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 13,0 hodin.
Poté byla reakční směs promyta postupně s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a s nasyceným vodným roztokem chloridu sodnéhoj a poté byla vysušena s bezvodým síranem hořečnatým.Poté bylo ze sníženého tlaku oddestilováno ze směsi rozpouštědlo, a byl získán žlutě zbarvený produkt olejovité konzistence, který byl následně přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi n-hexan : ethylacetát; ( 2 1); jako elučního činidla.
Výsledná krystalická látka byla promyta s diethyletherem. Bylo získáno 6,76 g, žádaného 5-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-cyklohexen-1-onu,, ve výtěžku 48,10%.
1H-NMRJ ( CDC13); delta; ppm :
2,46 - 2,76; ( 4H; m. ); 3,Ě< - 3,37; ( 1HJ m. ); 3,87J ( 3H; s. ); 3,88; ( 3h; s. ); 6,13; ( m; a.; j = 10,40 Hz ); 6,76 - 6,87; ( 3h; m. ); 7,02 - 7,09; ( ih; m. ).
·· r · ·· · · • · · · · · · · » • · · · · · · · * · · • ··· ·· <· · « · * • ·· ··«· · · ···· Λ* ·· ·· ·· ··
- 40 Referenční příklad 14
Příprava 3— (3,4-dime thoxyfenyl)-cyklohexanonu
Směs, připravená smícháním 6,76 gj 5-(3,4-dimethoxyfenyl)2-cyklohexen-l-onuJ ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 13)* ve 100,0 ml ethanolu; se 684,-0 mg 10%ního palladia na aktivním uhlí, byla přenesena do reakční nádoby,, vypláchnuté plynným vodíkem. Reakční směs byla poté vystavena působení vodíku při atmosferickém tlaku po dobu 30,0 minut, a při teplotě místnosti.
Po skončení reakce, byl katalyzátor odfiltrován; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku oddestilováno, a byl získán produkt olejovíté konzistence, který byl rozpuštěn v 50,0 ml ethylacetátu. Ku vzniklému roztoku byl poté přidán roztok 4N chlorovodíku v ethylacetátu ; ( 2,0 ml); a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 minut.
Po oddestilování rozpouštědla ze směsi, za sníženého tlaku, byl získaný surový, krystalický produkt, prowyt s n-hexanem.
Bylo získáno 6,72 gj žádaného 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-cyklohexanonu, ve výtěžku 98,50%.
1H-NMR; ( CDCl^)J delta; ppm :
1,74 - 1,91; ( 2H; m. ); 2,07 - 2,16; ( 2H; m. )J 2,37 - 2,62; ( 4h; m. ); 2,91 - 3,.03; ( ih; m. ); 3,87; ( 3h; s. ); 3,89; ( 3h; s. ); 6,74 - 6,85; ( 3h; m. ).
Referenční příklad 15 • ·
• · · · · · · • · · · « < · • · · · · · · ···« ·· ·· ··
- 41 Příprava ( trans); a (cis)-N-benzyl-N-/3-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl/-aminu
Směs, připravená smícháním 6,90 gj 3-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexanonuj í žískaného??v.zyámeinpředcházejícíhor výše popsaného Referenčního příkladu 14)J a 3,16 g*t benzylaminu; ve 150,0 ml benzenu,, byla zahřívána za přítomnosti 630,0 mg kyseliny p-toluensulfonové; za refluxuj a za použití Dran-Starkovy aparatury, po dobu 1,50 hodiny, přičemž docházelo ku odstraňování vody. Po oddestilování benzenu za sníženého tlaku,, byl zbytek za chlazení ledem rozpuštěn ve 120,0 ml methanolu,' a ku vzniklému roztoku bylo postupně přidáno 1,12 g tetrahydroboritanu sodného. Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs zahuštěna; a po přidání vody,byla extrahována s chloroformem.Získaný extrakt byl promyt postupně s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodné^By^^odlesliiovln^rozpŽuštědla za sníženého tlaku, byl získán slabě žlutě zbarvený produkt olejovíté konzistence, který byl izolován a přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi n-hexan : ethylacetát; (5:1 —> 1 ; 1—>.1 : 2 ); jako elučního činidla.
Bylo získáno :
3,16 g (trans)-N-benzyl-N-/3-(3,4-dimethoxyfenyl)-cyklohexyl/aminu, ve výtěžku 33,20%;
a
3,09 g ( cis)-N-benzyl-N-/3-(3,4-dimethoxyfenyl)-cyklohexyl/aminuj ve výtěžku 32,40%
Spektra nukleární magnetické rezonance pro (trans)-izomer :
( CDCip; delta; ppm :
1,43 - 1,95; (9h; m. ); 2,89 - 2,98; ( ih; nu); 3,07; ( ih; š.a. ); 3,80; ( 2h; s. ); 3,84; ( 3h; 3.); 3,86; ( 3h; s. );
6,73 - 6,81· ( 3H; nu ); 7,24 - 7,37; ( 5H; m. ).
Spektra nukleární magnetické rezonance pro (cis)-izomer :
1H-NMP; (CD.C13); delta; ppm :
1,14 - 1,53; (5B; nu ); 1,80 - 2,18; ( 4H; nu ); 2,47 - 2,55; ( ih; nu ); 2,55 - 2,70; ( ih; nu ); 3,84; ( 2h; 3. ); 3,86;
( 3h; 3. ); 3,87; ( 3h; s. ); 6,74 - 6,83; ( 3h; ); 7,24 7,33; ( 5H; nu ).
Referenční příklad 16
Příprava 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-cyklohexylaminu.hydrochloridu
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 3r16 g; N-benzyl-N/3-(3,4-dimethoxyfenyl)-cyklohexyl/-aminu; v ethylacetátu, byl přidán 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.
Poté, co byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna, bylo ku zbytku, rozpuštěnému ve 100,0 ml kyseliny octové,přidáno 640,0 mg 10%ního palladia na aktivním uhlí. Po přenesení reakční směsi do reakční nádoby, vypláchnuté plynný vodíkem, byla směs vystavena působení plynného vodíku, za atmosferického • · • · • · tlaku; a při teplotě 80,0oCJ po dobu 3,0 hodin.
Po skončení reakce, byl katalyzátor odfiltrován, 8 rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku od&estilováno; a byl získán surový produkt , krystalického charakteru, který byl následně promyt s diethyletherenr.
Bylo získáno 2,80 g* žádaného 3-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexylaminu. hydrochloriduj v kvantitativním výtěžku.
Spektra nukleární magnetické rezonance pro ( trans)-izomer:
1H-NMS;(CDC13);delta; ppm :
1,48 - 2r28J ( 8H; m. ); 3,13 - 3,20; ( 1HJ m. ); 3,71 - 3,93; ( 7H; m. ); 6,69 - 6,79; ( 3H; m. ).
Spektra nukleární magnetické rezonance pro (cis)-izomer:
1H-NMRJ. (CHCI-}); delta; ppm :
1,39 - 1,59; ( 4H; m. ); 1,87 - 2,17*, (4HJ. m. )J 2,59 - 2,68J ( ih; nu ); 3,18 - 3,32; ( ih; m. ); 3,82; (3h; m. ); 3,84;
( 3h; s. ); 6,77 - 6,90; ( 3h; m. ).
Referenční příklad 17
Příprava 3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanonu
Smícháním 2,80 g kovového hořčíku, a 22,0 gj 3-bromanisolu, v 50,0 ml tetrahydrofuranu, za přítomnosti joduj a následně přidaného katalytického množství 0,83 gj bromidu mědného, bylo připraveno Grignardovo reagens, ku kterému byl přidán po kapkách, za stálého míchání a chlazení ledem, roztok; připravený • · • · · · • · • · · · rozpuštěním 9,60 g; 2-cyklohexen-1-onu; v 10,0 ml tetrahydrofuíanu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin, byla k ní přidána kyselina chlorovodíková, a směs byla poté extrahována a ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty byly poté vysušeny a bezvodým síranem hořečnatým; a po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, byl získán slabě žlutě zbarvený produkt, olejovíté konzistence, který byl následně izolován,a přečištěn sloupcovou chromátografií na silikagelu, ža použití směsi n-hexan : ethylacetátj (5 : 1), jako elučního činidla.
Bylo získáno 9,70 gj žádaného 3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanonu, ve výtěžku 47,60%.
Referenční příklad 18
Příprava směsi trans-HJ a trans-L formy\ N-/3-(3-methoxyfenyl)cyklohexyl/-N-(1-fenylethyl)-aminu , Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,05 gj 3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanonu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 17); a 1,22 gj (S)-1-fenylethylaminuj ve 20,0 ml ethanolu, bylo přidáno 0,50 g Raneyova niklu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti, za současného zavádění plynného vodíku.
Poté, co byl v reakci výchozí materiál spotřebován, byl katalyzátor odfiltrován, a filtrát byl za sníženého tlaku oddestilovánj a zbylý, sl3bě žlutě zbarvený produkt, olejovité konzistence, byl poté izolován, a přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsiy chloroform methanolj ( 50 : 1); jako elučního činidla.
• · • · · ·
Bylo získáno 1,62 gj žádaného N-/3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexyl/-N-( 1 -fenylethyD-aminuj jako směs trana-HJ a trans-Lj formy, ve výtěžku 52,50%,
Poměr trana formy^ku cia formě/v reakci byl, jak bylo potvrzeno kontrolou vysokovýkonnou kapalinovou chromátografií; cca 12 : 1.
Opakovanou sloupcovou chromátografií bylo možno oddělit trans-H formuj od trana-L formy.
Tr8ns-H forma
Synthesa materiálu pro sloučeninu, popisované dále v rámci Příkladu 11j(opticky aktivní sloučenina ).
1H-NMRJ( CDCI-j); delta; ppm :
1,34 - 1,87j ( 11H; m. ); 2,82 - 2,90; ( 2H; m. ); 3,77; (3H; 3,82 - 3,90; ( 1Hj m. ); 6,73 - 6,83j ( 3Hj m. )*, 7,13 7,37j ( 6H; m. ).
Trana-L forma
Synthesa materiálu pro sloučeninu, popisovanou dále v rámci Příkladu 12j ( opticky aktivní sloučenina ), 1H-NMP; ( CD^OD ); deltaj ppm :
1,36 - 1,97; ( 1IHj m. )j 2,87 - 2,92j( 2Hj m. )j 3,80j (3H; a. ); 3,84 - 3,91; ( 1H; m. ); 6,71 - 6,83; ( 3H; m. )| 7,18 - 7,32; ( 6Hj m, ).
• · • · · ·
- 46 Referenční příklad 19
Příprava směsi trans-H; 8 trans-L;3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexylaminu
Sloučenina, získaná v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 18; t.j. směs trans-H; a trans-L forem N-/3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexyl/-N-(1 -fenylethyl)-aminu; byla vystavena působení plynného vodíku v ethanolu, za přítomnosti 10%ního palladia na aktivním uhlíjvza současného zahřívání reakční směsi na teplotu 50,0°C,
Byla získána směs trans-H; a trans-L; 3-(3-methoxyfenyl)cyklohexylaminu.
Redukce, trans-H; a trans-L formy, provedená analogickým postupem, poskytuje opticky aktivní 3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexylamin.
Dělení opticky aktivních izomerů
Směs trans-H; a trans-L; 3-(3-methox,yfenyl)-cyklohexylaminuj ( 35,70 g); byla rozpuštěna ve 20,0 ml ethanolu; a ku vzniklému roztoku byl přidán roztok, připravený rozpuštěním 26,50 g; ( S)-mandlové kysěliny;( 2-fenyl-2-hydroxyethanová kyselina); v 50,0 ml ethanolu; a vzniklá reakční směs byla míchána při chiaeení ledem po dobu 30,0 minut.
Usazená krystalická látka byla při filtraci odsáta; a poté byla na vzduchu vysušena»
Bylo získáno 24,0 gj 3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexylaminu. (S)-yandelátu; ve výtěžku 38,60%; enantiomerní přebytek 78,50%; označeného jako Krystal 1.
- 47 Zmíněná, v předcházející operaci získaná sloučenina, označená jako Krystal 1J byla nasuspendována do 48,0 ml ethanolu. Vzniklá suspenze byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30,0 minut; poté byla ochlazena na teolotu místnosti*, a následně byla za chlazení ledem míchána. Vzniklá krystalická látka byla při filtraci odsáta; a na vzduchu byla vysušena.
Bylo získáno 19,10 g, výše zmíněné sloučeniny ve formě sole, ve výtěžku 79,60%; enantiomerní přebytek 99,60%; a tato látky byla označena jako Krystal 2.
Analogickým postupem, provedeným ještě jednou, bylo získáno 18,40 g; výše zmíněné sloučeniny ve formě sole, ve výtěžku 96,0%; enantiomerní přebytek 99,60%; přičemž tato látka byla označena jako Krystal 3.
Optická čistota sloučenin, označených jako Krystal 1 a 2* b,yl8 analysována, po převedení na volné sloučeniny, pomocí vysokovýkonné kapalinové chromátografie.
U sloučeniny, označené jako Krystal 3; byla optická čistota zjištěna spomocí vysokovýkonné kapalinové chromátografie, po acetylaci primární aminoskupiny, postupem, popsaným v dalším Referenčním příkladě.
Po přidání 150,0 ml vody, ku sloučenině, označené jako Krystal 3J a zalkalizování směsi s koncentrovanou čpavkovou vodou, byla směs extrahována s ethylacetátem. Poté, co byly ethylacetátové extrakty promyty postupně s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a poté s nasyceným vodným roztokem chlordi) sodného, byly vysušeny s bezvodým síranem • · · · • · • · · ·
- 48 horečnatým, a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
^lo získáno 14,0 g; opticky aktivního ( trans)-3-(3~ methoxyfenyl)-cyklohexylaminu! ve kvantitativním výtěžku.
1H-NMR;( CDC13); delta; ppm :
1,42 - 2,04; ( 10H; m. ); 2,90 š.s. ); 3,79; ( 3h; s. ); 6,71 ( ih; m. );
Hydrochlorid; Teplota tání :
Optická otáčivostj/alfa/^ :
Hmotnostní spektrometrie(m/z) :
3,01; (ih; m. ); 3,38; ( ih;
6,84; ( 3H; m.); 7,16 - 7,23;
123,5 - 125,0°C
-13,9°; (c = 1,0; chloroform)
206,0 (M+1) (S)-mendelát; Teplota tání :
181,0 - 182,5O°C
Optická otáčivostj/aífa/p +32,60°;( c = t,0; chloroform)
Referenční příklad 20
Příprava N-acetyl-N-/3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexyl/-aminu
Směs, připravená smícháním 1,0 ml acetanhydridu; a 0,50 ml pyridinu ; byla přidána ku 10,0 mg; (trans)-3-(3-methoxyfenyl)cyklohexylaminu; (získahého v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 19); a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 50,0°C;po dobu 2,0 hodin.
Poté byla reakční směs nalita do ledem vychlazeného^vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného', a následně byla extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta postupně a 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové; nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného;* a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného*, a poté byla vysušena s bezvodým síranem horečnatým. Po odde-stilování rozpouštědla za sníženého tlaku, bylo získáno 8,0 mg ; žádaného, N-8cetyl-N-/3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexyl/-aminu; ve výtěžku 53,30%.
^H-NMR; (CDC13); delta; ppm :
l, 25 - 1,99; (8H; m. )*, 2,03*, ( 3H*, a.); 2,55 - 2,70; ( 1H*,
m. ); 3,so; ( 3h; a. ); 4,28 - 4,32; ( ih; m. ); 5,?6; (ih; š.3. ); 6,72 - 6,82; (3h; m. ); 7,19 - 7,25; ( ih; m. ).
Referenční příklad 21
Příprava (trans)-3-(3-aminocyklohexyl)-fenolu
Ku 14,0 g*, ( trans)-3-t3-mSthaxyfenyl)-cyklohexylaminu; ( získaného v rámci výše popsaného Referenčního příkladu 19); bylo postupně přidáno 140,0 ml; 47%ní kyseliny bromovodíkové; a výsledná reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny. Poté, co bylo pomocí přidaného hydrogenuhličitanu sodného;( ve formě prášku); upraveno pH směsi na pH 7,0; bylo přidáním koncentrované čpavkové vody upraveno pH na pH 9,0.
Usazená krystalická látka byla poté na filtru odsáta; a po promytí s vodou byla během 5,0 hodin vysušena v prášícím vzduchu při teplotě 45,0°C.
• · · · • · · • · · · ··· ···· · · · ···« · · a· · · · · ··
- 50 Bylo získáno 8,58 gj žádaného (trans)-3-(3-aminocyklohexyl)-fenoluj ve výtěžku 65,80%.
1H-NMR;( CD30D); delta; ppm :
1,49 - 1,84; ( 8H; m. ); 2,79 - 2,87’, ( 1H; m. ); 3,23J’( 1HJ š.s. ); 6,58; ( ih; d.d.; j = 1,22; 7,93 hz ); 6,67 - 6,6s; ( 2h; m. ); 7,07; ( ih; t.; j = 7,93 Hz ).
Referenční příklad 22
Příprava (trans)-3-/3-(N-terc.-butoxykarbonyl8minocyklohexyl)/fenolu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 7,39 gj (trans)-3(3-aminocyklohexyl)-fenolu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 21); v 50,0 ml dimethylformamidu; byl přidán roztok, připravený smícháním 8,43 g di-terc.-butylkarbonatu ve 20,0 ml dimethylformamidu; a 11,70 g triethylaminu. Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Poté byl ku reakční směsi přidán ethylacetát, a poté, co byla směs 3x promyta s vodou; a 1x s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, byla vysušena s bezvodým síranem hořečnatým.
Po oddestilování rozpouštědla ze směsi za sníženého tlaku, byl získaný surový produkt izolován, a přečištěn chromatografií na sloupci se silikagelem, za použití směsi n-hexan : ethylacetát; (3:1), jako elučního činidla.
8ylo získáno 10,10 g žádaného (trans)-3-/3-(N-terc.-butoxykarbonylaminocyklohexyl)/-fenolu, ve výtěžku 89,50%.
• · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ···· ·· ·· ··
- 51 (CDC13); delta; pptn :
,47 - 1,96; ( 17H; m. )J 2,63 - 2,71 *,( 1H; m. )*, 3,99;(1H; š.s. ); 4,81; ( ih; š.s. ); 6,65 - 6,78; ( 3h; m. ); 7,15; ( ih; t.; J = 7,32 Hz ).
Referenční příklad 23
Příprava ethy1-/3-/3-(N-terč.-butoxykarbonylaminocyklohexy1)fenoxy //-acetátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 10,10 gj (trans)3-/3-(N-terč.-butoxykarbonylaminocyklohexy1)/-fenolu;( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 22); v 50,0 ml acetonu; bylo přidáno 9,55 g uhličitanu draselného; a 5,76 g ethylbromacetátu; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,50 hodiny.
Po skončení reakce byla vysrážená sůl odfiltrována; a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku oddestilováno. Výsledný surový produkt byl izolován; a přečištěn chromatografií na sloupci se silikagelem ; za použití směsi n-hexan : ethylacetát; ( 3 *· 1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 12,80 g žádaného ethy1-/3-/3-(N-terc.-butoxykarbonylaminocyklohexyl)-fenoxy //-acetátu; ve výtěžku 98,40%.
1H-NMR; ( CDC13); delta; ppm :
i,30; ( 3h; t.; j = 7,32 Hz ); 1,46 - 1,99; ( 17H; m. ); 2,55 2,70; ( ih; m. ); 4,00; ( ih; š.s. ); 4,27; ( 2h; k.; j = 7,32 Hz ); 4,61; (2h; s. ); 4,so; ( ih; š.s. ); 6,71; ( ih; d.d.; J = 2,44; 7,94 Hz ); 6,73 - 6,86; ( 2h; m. ); 7,21; ( ih; t.; J = 7,94 Hz ).
• 9 · 9 • ·
- 52 Referenční příklad 24
Příprava ethy 1-3-(3-aminocyklohexyl)-fenoxyacetátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 12,80 g} ethyl-/3/3-(N-terc.-butoxykarbonylaminocvklohexyl)-fenoxy//-acetátu} ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 23)} v 15,0 ml ethylacetátu, bylo přidáno 25,0 ml,’ 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu, a vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 25,0 hodin.
Poté byla ku reakční směsi přidána voda, a po slabém zalkalizování s koncentrovanou čpavkovou vodou, byla směs extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze^ byla organická vrstva promyta postupně s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného} a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného} a po vysušení s bezvodým síranem hořečnatým, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestilováno.
Bylo získáno 8,47 g/žádaného ethy1-3-(3-aminocyklohe2yl)fenoxyacetátu, ve formě látky olejovité konzistence, ve výtěžku 89,70%.
1H-NMR} (CDCl-j)} delta} ppm :
1,30} ( 3H} t.; J = 7,32 Hz )} 1,44 - 1,87} ( 8H} m. )} 2,15}
( 2h; š. ,s. )} 2 ,94 - 2,98} ( IH} m. )} 3,36 - 3,39} ( 1H}'m.)}
4,27} ( 2HJ k.} J = 7,32 Hz )} 4,60} ( 2H} s. )} 6,70} (ih;
d.d.} J =2,44} 7,94 Hz )} 6 ,82 - 6,88}( 2H} ; m.)} 7,20} ( ih;
t.} J — 7,94 Hz ).
Optická otáčivoi st}/alfa/D t -13,1°}(c = 1,09}methanol)
Sůl kys.fumarové}Teplota tání : 148,0 - 149,5O°C
Optická otáčivost}/alfa/p -10,3°}( c = 1,00} meťhainol)
- 53 Hodnocení elementární analysou sloučeniny dle vzorce
Vypočteno :
Nalezeno :
C 61,06; H 6,92; N 3,56; %
C 60,93; H 6,93; N 3,40; %
Referenční příklad
Příprava ethy1-2-/2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl/-4-oxooenta noátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 25,70 gj ethylečetoacetátu, ve 420.0 ml benzenu, dras§lny; ledem terc.-butoxid/^a pote, byl přidán za stálého chlazení paistupně 24,50 gj 4-methoxyfenacylbromidu; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení výše zmíněné operace, byla reakční směs ochlazena; .a „poté byla promyta s 5%ním vodným roztokem hydroxidu sodného; a přečištěnou vodou,' a poté byla vysušena s bezvodým síranem horečnatým, a následně bylo za sníženého tlaku oddestilováno rozpouštědlo.
Bylo získáno 26,20 g)žádaného ethyl-2-/2-(4-methoxyfenyl)2-oxoethyl/-4-oxopentanoátu, ve výtěžku 87,0%.
1H-NMR;(CDC13); delta; ppm :
1,29; ( 3h; t.; j = 7,32 Hz ); 2,44; ( 3h; a. ); 3,47;( ih; d.d.; J = 5,49; 18,30 Hz ); 3,67; ( 1H; d.d.; J = 8,54; 18,30 Hz ); 3,87; ( 3h; a. ); 4,22; ( 3h; m. ); 6,93; ( 2h; d.; j = 8,55 Hz ); 7,96; ( 2h; d.; j = 8,55 Hz );
-54• · • · • ·
Referenční příklad 26
Příprava 3-(4-methoxyfenyl)-2-cyklopenten-1-onu
Ku 26,20 g* ethy1-2-/2-(4-methoxyfenyl)-2-oxoethyl/-4oxopentanoátu; bylo přidáno 1.000,0 ml *, líního vodného roztoku hydroxidu draselného*, 8 vzniklá směs byla zahřívána ze refluxuj pod zpětným chladičem^po,dobu 1,0 hodiny.
V následné operaci bylo ku směsi přidáno tolik hydroxidu draselného, aby koncentrace vodného roztoku hydroxidu draselného se zvýšila na 10,0%; ( přidání roztoku 146,0 g hydroxidu draselného ve 200,0 ml vody); 8 tato reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Poté, co byla směs po skončené, výše popsané operaci ochlazena, byla extrahována s ethylacetátem; a ethylacetátový extrakt byl promyt s vodou, a poté byl vysušen s bezvodým síranem horečnatým. Po oddestilování rozpouštědla ze směsi za sníženého tlaku, byl získaný surový, krystalický produkt promyt s diethyletherem.
Bylo získáno 11,40 gj žádaného 3-(4-methoxyfenyl)-2cyklopenten-1-onu, ve výtěžku 64,40%.
1H-NMR; (CDC13); delta; ppm :
2,56 - 2,59; ( 2h; rn.); 3,oi - 3,04; (2H; m.); 3,87*, (3h; a.); 6,48; ( ih; a. ); 6,96; ( 2h; d.; j = 8,55 Hz ); 7,63; (2h; d.; j = 8,55 Hz );
Referenční příklad 27
Příprava 3-(4-me thoxyfenyl)-cyklopentanonu
Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 11,20 gj 3-(4-methoxyfenyl)-2-cvklopenten-1-onu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 26); ve ethanoluj bylo přidáno 1,10 gj 10%ního palladia na aktivním uhlí, a tato směs byla přenesena do reakční nádoby, vypláchnuté plynným vodíkem, a následně byla vystavena působení plynného vodíku, ze atmosferického tlaku; a při teplotě 40,0°C; po dobu 4,0 hodin.
Po skončení reakce byl katalyzátor odfiltrován; a po oddestilován^rozpouštědla ze sníženého tlaku ze směsi, byl získán sl3bě žlutě zbarvený produkt, olejovíté konzistence, který byl následně přečištěn chromatografií přes sloupec silikagelu, za použití směsi n-hexan : ethylacetát; (5 : 1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 5,90 gj žádaného 3-(4-methoxyfenyl)-cyklopentanonu, ve výtěžku 52,20%, ^-NLíR^ CDC13); delta; ppm :
1,91 - 2,03; ( ih; m. ); 2,24 - 2,51; ( 4h; m. ); 2,65; (ih; d.d.; J = 7,32; 17,70 Hz ); 3,34 - 3,40; ( 1H; m. ); 3,80; ( 3h; s. ); 6,88; (2h; <3.; j = 8,55 Hz ); 7,is; ( 2h; a.; J = 8,55 Hz ).
Referenční příklad 28
Příprava N-benzy1-N-/3-(4-methoxyfeny1)-cyklopentyl/-aminu
Směs, připravená smícháním 7,37 gj 3-(4-methoxyfenyl-4cyklopentanonuj e 4,15 g benzylaminu, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem,a. za použití ©san-S^arkovy aparatury;
·· ·· ·· ·· • · · · · · · • ···· · * · · • · ► · · · · · · · • · · · · · · • · ·· · · · ·
- 56 ve 150,0 ml benzenu,* za přítomnosti 820,0 mg p-toluensulfonové kyseliny, přičemž se z reakce odstraňovala voda.
Po.oddestilování rozpoušle8Sav§e^směsi/za sníženého tlaku, byl zbytek rozpuštěn ve 150,0 ml methanolu, za chlazení ledem, a ku směsi bylo přidáno postupně 1,63 g tetrahydroboritanu sodného.Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 12,50 hodiny. po zhuštění
Po skončení výše popsané operace, byla^ku směsi přidána voda; a směs byla extrahována s chloroformem. Chloroformový ex trakt byl promyt postupně s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného-J a s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného^ a po vysušení s bezvodým síranem hořečnatým bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestilováno.
Byl získán světle žlutě zbarvený produkt, olejovité konzistence, který byl poté přečištěn chromátografií na sloupci se silikagelem, a za použití směsi n-hexan : ethyl8cetátj(2 : 1)J jako elučního činidla.
Bylo získáno 10,0 g žádaného N-benzyl-N-/3-(4-methoxyfenyl4cyklopentyl/-aminu,. ve výtěžku 91 ,70%.
1H-NMR; ( CDCl3)’,delts; ppm :
1,51 - 2,43; (6H; m. ); 3,00 - 3,20; ( 1H; m. )’ 3,37 - 3,47; (ih; m. ); 3,84 - 3,89; (5h; m. ); 6,94; ( 2h; d.; j = 7,94 Hz); 7,24 - 7,44; ( 7H; m. ).
Referenční příklad 29
Příprava 3-(4-methoxyfenyl)-cyklopentylaminu. hydrochloridu • · • · · ·
Ku roztoku, připraveném rozpuštěním 10,0 g' N-benzyl-N/3-(4-methoxyfenyl)-cyklopentyl/-aminu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše pops8ného Referenčního příkladu 28 ); ve 120,0 ml ethanolu, bylo přidáno 55,0 mi; 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 40,0°Cjpo dobu 3,0 hodin.
Krystalická sloučenina ( hydrochlorid), získaná po zahuštění* reakční směsi, byla rozpuštěna ve 130,0 ml kyseliny octové; a ku tomuto roztoku bylo přidáno 1,30gJ 10%ného palladia na aktivním uhlí. Tato směs byla přenesena do reakční nádoby, vypláchnuté plynným vodíkem, a následně byla vystavena působení plynnévodíku, za atmosferického tlaku, a při teplotě 80,0°C, po dobu 5,0 hodin.
Po skončení výše popsané reakce, byl katalyzátor odfiltrován, a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odestilováno.Byla získána slabě žlutě zbarvená, krystalická sloučenina, která byla promyta s diethyleiherem.
Bylo získáno 4,55 gj žádaného 3-(4-methoxyfenyl)-cyklopentylaminu. hydrochloridu; ve výtěžku 99,80%, 1H-NMR; ( CDC13); delta; ppm : ( směs cis- , a trans; formy) 1,59 - 1,62; ( ih; m. ); i,si - 2,26; ( ioh; m. ); 2,50 - 2,55; (ςη; m. ); 2,85 - 3,05; ( ih; m. ); 3,30 - 3,50; (ih; m. );
3,70 - 3,80; ( 8H; m. )J 6,75; ( 4HJ d.J J = 7,94 Hz ); 7,05J ( 2h; d.; j = 7,94 Hz ); 7,15;( 2h; d.; j = 7,94 Hz ).
Referenční příklad 30
Příprava 1 -me thoxy-4- (3-me thoxyme thy lencyklopent.yl )-benzenu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 8,51 gj 3-(4-methoxyf enyl )-cyklopentanonuJ (získaného v rámci výše popsaného Referenčního příkladu 27 )J a 16,90 gj methoxymethyltrifenylfosfoniumchloridu; ve 200,0 ml tetrahydrofuranu, bylo při stálém dodržovaní vnitrní teploty 10,0°C, nebo nižší; přidáno postupně 6,70 gj terč.-butoxidu draselného; a vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 2,50 hodiny.
Poté byla reakční směs nalita do vody; a následně byla extrahována s ethylacetátem. Ethyláce tátovy extrakt byl promyt s vodou, a pojvysušení extraktu s bezvodým síranem horečnatým, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestilováno.
Byl získán hnědě zbarvený produkt, olejovité konzistence, který byl poté přečištěn chromatografií na sloupci se silikagelem, za použití směsi n-hexan : ethylacetát; ( 20 : 1), jako elučního činidla.
Bylo získáno 4,73 g žádaného;1-methoxy-4-(3-methoxymethylencyklopentyl)-benzenuj ve výtěžku 48,40%, 1H-NMR; ( CDC13); delta; ppm :( směs E formy*, 8 Z-formy)
1.55 - 1,76; (1H; m. ); 2,04 - 2,83; ( 5H; m. ); 2,94- 3,10; (ih; m. ); 3,58; ( 3h; s. ); 3,78; ( 3h; s. );. 5,93 - 5,95 ; ( ih; m. ); 6,84; ( 2h; a.; j = 8,55 Hz ); 7,16;( ih; d.;j =
8.55 Hz ); 7,17; ( ih; d.; j = 8,55 hz ).
Referenční příklad 31
Příprava 3-(4-methoxyfenyl)-cyklopentan karboxaldehydu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,73 g; 1-methoxy-4(3-methoxymethylencyklopentyl)-benzenu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 30);
• · · ··· · · · · • · · * ··♦ · ··· • · · · · » ·· ··«« · • · · ···· · · · ·»·· ·· ·· ·· ·· ·· roztoku ve 100,0 ml ethylacetátu, bylo přidáno 10,0 mi; 4NYchlorovodíku v ethylacetátu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 minut. Poté, co byla reakční směs promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a přečištěnou vodou, byla vysušena s bezvodým síranem hořečnatým, a poté bylo ze směsi za sníženého tlaku oddestilováno rozpouštědlo.
Bylo získáno 4,30 gj žádaného 3-(4-methoxyfenyl)-cyklopentanuTka.rtooxaldehydu; ve výtěžku 97,30%.
1H-NMR;(COCl3);delta;ppm:( směs cis- a trans- formy)
1,56 - 2,43; ( 12H; m. )J 2,94 - 3r12; (4HJ m. ); 3,79; ( 6H; a. ); 6,85; (4h; d.; j = 8,55 Hz ); 7,15; ( 2h; d.; j = 8,55 Hz); 7,17; ( 2h; d.; j = 8,55 Hz ); 9,69; ( ih; 3.); 9,70; (ih; s. ).
Referenční příklad 32
Příprava N-benzyÍ'^3- (4-me thoxyfenyl) -cyklopentylmethylaminu
Směs, připravená smícháním 4,30 gj 3-(4-methoxyfenyl)cyklopentan-karboxaldehyduj a 2,49 g; benzylaminuj ve 100,0 mí> benzenu; byla za přítomnosti 452,0 mg£p-toluensulfonové kyseliny zahřívána za refluxu, za použití Dgan-Starkovy aparatury, po dobu 3,0 hodin, přičemž se z reakce odstraňovala voda.
Po oddestilování benzenu ze směsi za sníženého tlaku, byl zbytek rozpuštěn ve 100,0 ml methanolu; a za chlazení ledem, bylo ku směsi přidáno 890,0 mgjtetrahydroboritanu sodného,’ a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Poté, co byla směs zahuštěna, byla k ní přidána voda; a • · · · · · • · byla následně extrahována s chloroformem. Chloroformový extrakt byl promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného’, a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.Poté byl extrakt vysušen s bezvodým síranem hořečnatým*, a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku oddestilováno.
Byl získán slabě žlutě zbarvený produkt, olejovíté konzistence, který byl přečištěn chromatografií přes sloupec se silikagelem, za použití směsi n-hexan : ethylacetát; ( 2 : 1—>1 : 1 --->1 : 2), jako elučního činidla. _N_
Bylo získáno 5,60 gj žádaného N-benzyD0-(4-me thoxyf enyl)cyklopentylmethylaminu, ve výtěžku 96,10%.
1H-NMP; (CDCl^)JdeltaJ ppm :( směs cis- a trans- formy ) l, 21 - 2,34; (7H; m.); 2,58 - 2,64; (2HJ m. )J 2,98 - 3,O1J (1HJ
m. ); 3,75; ( 3h; s. ); 3,79; ( 2h; 3. ); 6,81; ( 2h; d.; j = 7,94 Hz ); 7,24 - 7,32; ( 5H; m. ).
Příprava N-benzyl-N-/3-( 4-methoxyfenyl)-cyklopentylmethy1/aminu. hydrochloridu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,60 gj N-benzyl-N/3-(4-methoxyfenyl)-cyklopentylmethyl/-aminuj ( získaného v rámci předcházející, výše popsané operace); ve 100,0 ml ethylacetátu, bylo přidáno 10,0 mlj 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Usazená krystalická látk^ byla odfiltrována*, a poté byla na vzduchu vysušena.
Bylo získáno 6,30 gj žádaného N-benzyl-N-/3-(4-methoxyfenyl)-cyklopentylmethyl/-aminu*hydrochloridu; v kvantitativním výtěžku.
Referenční příklad 33
Příprava 3-(4-methoxyfenyl)-cyklopentylaminu.hydrochloridu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 6,30 g't N-benzyl-N/3- (4-me thoxyf enyl)-cyklopentylme thyl/-aminu.hydrochloridu; ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 32); ve 130,0 ml kyseliny octové; bylo přidáno 1,10 g 10%ního palladia na aktivním uhlí. Tato směs byla přenesena do reakční nádoby, vypláchnuté plynným vodíkem, a následně byla vystavena působení plynného vodíku, za atmosferického tlaku, při teplotě 80,0°C* po dobu 2,0 hodin.
Poté, co byla reakce skončena, byl katalyzátor odfiltrován, a rozpouštědlo bylo ze směsi za sníženého tlaku oddestilováno. Byl získán slabě žlutě zbarvený, krystalický produkt, který byl promyt s diethyletherem.
Bylo získáno 4,31 gj žádaného 3-(4-methoxyfenyl)-cyklopentylmethylaminu.hydrochloridu, ve výtěžku 94,0%.
1H-NMR; (CD^OD); delta; ppm: ( směs cis-J a trans-; formy)
1,19 - 2,49; (7H; m. ); 2,94 - 3,10; (3H; m. ); 3,76;( 3H; 3. ); 6,83; ( 2h; d.; j = 8,55 Hz ); 7,16; ( 2h; d.; j = 8,55 hz ).
Referenční příklad 34
Příprava 2-cyklopenten-1-olu
Ku směsi, připravené smícháním 25,90 g*t 2-cyklopenten-1óňu* á ll$r0 gj chloridu ceričitého. heptahydrátu; ve 400,0 ml methanolu, bylo přidáno za stetého chlazení ledem, postupně; 12,60 g]tetrahydroboritanu sodného. Vzniklá reakční směs byla poté ··· ···· ··· ···· · · ·v · · · · ··
- 62 míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny·
Poté byla reakční směs nalita do ledem vychlazené vody, a následně byla extrahována s etherem. Etherové extrakty byly vysušeny s bezvodým síranem hořečnatým, a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestilováno.
Bylo získáno 7,10 gj žádaného) 2-cyklopenten-1-oluJ ve výtěžku 26,70%.
^-NMR; (CD-jOD); delta; ppm :
l, 56 - 1r73J (2H; m. )J 2,18 - 2,35J (2HJ m.)J 2,45 - 2,56;(1HJ
m. ); 5,82 - 5,85; ( 1HJ m. )J 5,98 - 6,00} ( 1HJ m. ).
Referenční příklad 35
Příprava e thyl-4-(3-oxocyklopentyl)-benzoátu
Ku směsi, připravené v atmosféře argonu smícháním 1,21 gj octanu palladnatéhoj 31,70 g octanu draselného; a 31,20gJ ntetrabutylamoniumchloridu; ve 100,0 ml acetonitrilu, byl přidán postupně roztok, připravený rozpuštěním 9,03 gj 2-cyklopenten-1-0luJ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Referenčního příkladu 34v 80,0 ml acetonitrilu; a poté roztok, připravený rozpuštěním 59,30 gj 4-jodbenzoátu; v 70,0 ml acetonitrilu. Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 60,0ο0ζ* po dobu 28,0 hodin.
Poté, co byl ku směsi přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného, byla směs zfiltrována přes cerit, a poté extrahována s diethyletherem. Etherový extrakt byl promyt s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a následně vysušen s bezvodým síranem hořečnatým, Poté bylo ze směsi oddestilováno za sníženého tlakUy • · · · · ·
-...... ·· ·· « ·
rozpouštědlo.
Zbytek, ve formě produktu olejovité konzistence^ byl poté přečištěn chromatografií přes sloupefi se ilikagelem, za použití směsi n-hexan : ethylacetát; ( 20 : 1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 7,29 gj žádaného ethyl-4-(3-oxocyklopentyl)benzoátuj ve výtěžku 29,30%.
(CDCip; delta*, ppm :
1,39; ( 3h; t.; j = 7,32 Hz ); 1,91 - 2,06; ( ih; m. ); 2,23 2,51; ( 4h; m. ); 2,67; ( ih; a.a.; j = 7,33; 17,70 Hz ); 3,41 3,50; ( ih; m. ); 4,36; ( 2h; k.; j = 7,32 Hz ); 7,33; ( 2H;
d.; j = 8,55 Hz ); 8,02; ( 2h; a.; j = 9,55 Hz ).
Referenční příklad 36
Příprava 3-(3-methoxyfenyl)-cvklopentanonu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z ethylacetacetátu; a 3-methoxyfenasylbromidu; analogickým^os tupý, popsanými výše v rámci Referenčních příkladů 25 až 27.
1H-NMR; (CDC13); delta; ppm :
1,90 - 2,06; ( ih; m. ); 2,22 - 2,51; ^4h; m. ); 2,66;( ih; a.a.; j = 7,32; 18,30 Hz ); 3,33 - 3,46; ( ih; m. ); 3,81;
( 3H; s. ); 6,78 - 6,86; ( 3H; m. ); 7,26; ( 1Η; m. ).
* • · • · • · · · · ·
- 64 Následující, dále uvedené sloučeniny, byly připraveny analogickými postupy, popsanými v rámci Referenčních příkladů 28/ až 29*, výše.
Referenční příklad 37
Příprava N-benzyl-N-/3-(3-methoxyfenyl)-cyklopentyl/-aminu 1H-NMR; (GDCl^)Jdeltaj pprn :( směs cis-; a trans?; forem )
1,42 - 2,16; (13H; m. ); 2,30 - 2,40; (1H; m.)J 2,92 - 3,05; ( ih; m. ); 3,19 - 3,36; ( 3h; m. ); 3,74;( 6h; s. ); 3,77;
( 4h; s. ); 6,69 - 6,85; ( 6h; m. ); 7,15 - 7,31; ( 12h; m.);
Referenční příklad 38
Příprava 3-(3-methoxyfenyl)-cyklopentylaminu. hydrochloridu 1H-NMR;(CD^OD); delta; ppm: ( směs cis-; a trans-; forem ). 1,70 - 2,37; (11H; m. ); 2,48 - 2,58;( 1H; m.); 3,00 - 3,20; (1H; m. ); 3,31 - 3,38; ( ih; m. ); 3,71 - 3,85; (4H; m. ); 6,74-6,88; ( 6H; m. ); 7,20; ( 2H; t.; J = 7,94 Hz ).
Příklady 1J až 84J uvedeny na dalších stranách • ·
Příklad 1
Příprava směsi diastereoizomerů ( diastereoizomer k*/trans H/J a diastereoizomer BJ /trans L/J(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-N-/3-( 3-methoxyfenyl)-cyklohexyl/-ace tamidu
Ku roztoku, připravenému smícháním (2R)-2-(3-chlorfenyl)2-hydroxy-N-/3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexyl/-acetamidu; ( diastereoizomer A/trans-H/J a diastereoizomer BJ/ trans- L/)J a ( trans)-3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexylaminu.hydrochloriduj ( 5,40 g); v·dichlormethanu, bylo přidáno 4,17 gj kyseliny (R)-(-)-m-chlormandlovéJ 9,88 g BOP-reagensj t.j. benzotriazol1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-fosfoniumhexafluorátu; a 6,78 g* triethylaminuj a vzniklá reakční směs byl míchána přes noc.
Po ukončení reakce přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu sodného ku reakční směs^; byla smě3 extrahována s ethylacetátemj a poté byl izolovaný ethyláce tátový extrakt promyt postupně s 1%ní kyselinou chlorovodíkovou; nasyceným vodn^/roztokem hydrogenuhličitenu sodného*, a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a poté byl vysušen s bezvodým síranem hořečna tým.
Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, byl získán surový produkt, který byl následně izolován,a přečištěn chromátografií na sloupci se silikagelem, za použití směsi, n-hexan : ethylacetátj ( 4 : 1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 5,71 g diastereoizomerní směsi (2R)-2-(3chlorfenyl)-2-hydroxy-N-/3-(3-me thoxyfenyl)-cvklohexyl/-ace tamidu, ve výtěžku 68,40%.
Opakovanou sloupcovou chromátografií na silikagelu, za použití směsi n-hexan : ethylacetátj ( 4 : 1)J bylo možno oba diatereoizomery oddělit. Diastereoizomer A ( trans H)J byl získán elucí dřívější frakcej a diastereoizomer B; byl získán elucí pozdější frakce.
Diaatereoizomer A* ( trana-H):
1H-NMRJ (CDC13); delta; ppm :
l, 45 - 2,00; ( 8h; m. ); 2,40 - 2,49; (ih; m.); 3,79; (3h; s.);
4,20 - 4,26; ( ih; m. ); 5,oi; ( ih; a. ); 6,60 - 6,75; (4h;
m. ); 7,17 - 7,31; ( 4h; m. ); 7,44; ( ih; 3. ).
Diaatereoizomer B; ( trans-L):
1H-NMR;(CHC13); delta; ppm :
1,34:- 1,96; ( 8H; m. )J 2,49 - 2,64j ( 1HJ m. )J 3,79J (3HJ
a. ); 4,.18 - 4,29; ( 1H; m. ); 5,02 ; ( 1H; a. ); 6,64 - 6,67; ( 4H; m. ); 7,18 - 7,31; ( 4H; m. );. 7,45; ( ih; a. ).
Příklad 2
Příprava Diaatereoizomeru c;( cis-H); a diaatereoizomeru D;
( cis-L); (2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-N-/3-(3-methoxyfenyl)cyklohexyl/-acetamidu
Diaatereoizomer C; ( cis-H); a diaatereoizomer D;(cis-L); byly získány z (cis)-3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexylaminu.hydrochloriduj a kyseliny (R)-(-)-m-chlormandlové ; analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 1 ·
- 67 Diaatereoizomer C; ( cis-H):
1H-NMR*. (CDCl^) J deltaj ppm :
1,00 - 1,62; (4h; m. ); i,70 - 2,18; (4h; m. ); 2,53 - 2,74; (ih;.m. ); 3,79; ( 3h; a. ); 4,00 - 4,25; ( ih; m. ); 4,94.;
( ih; s. ); 6,23; ( ih; široký s. ); 6,70 - 6,78;( 3h; m. );
7,20 - 7,38; ( 4h; m. ); 7,40; ( ih; s. ).
Diaatereoizomer D; ( cia-L):
1 H-NMR; (CDCI-j); delta; ppm :
1,05 - 2,11; ( 8H; m. ); 2,55 - 2,65; (IH; m. ); 3,78; ( 3H;
3.); 3,70 - 4,02; ( ih; m. ); 4,93; (ih;. a. ); 6,31; ( ih; d.; amid NH );. 6,70 - 6,78; ( 3H; m. ); 7,16 - 7,27‘, ( 4H; m. );
7,38; ( ih; a. ).
Příklad 3
Příprava (1R)-1 - (3-chlorfenyl)-2-/3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexylamino/-eth8nolu; trana-H formy.
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,79 gj diaatereoizomeru A ; (2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-N-/3-(3-methoxyfenyl)cyklohexyl/-acetamidu; ( zíakaného v rámci výše popsaného Příkladu 1); v 85,0 ml bezvodého tetrahydrofuřanu, gř^dá^o 8 po kapkách’* a při teplotě míatnoati; 11,50 ml roztokuý^obashující 2M borandimethylaulfidový komplex. Vzniklá reekční 3měs byla poté zshříváne za refluxu pod zpětným chladičem^po dobu 2,0 hodin.
Poté, co bylo ku reakční směsi přidáno 10,0 ml methanolu, byla směs/ve formě suspenze^míchána po dobu 30,0 minut. Po skončení zmíněné operace bylo ku směsi přidáno 5,0 ml) 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu, a směs byla míchána po dobu dalších 30,0 minut.
Po zahuštění reakční směsi za sníženého tlaku, byl zbytek rozpuštěn v ethylacetátu, a vzniklý roztok byl postupně prorayt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a následně byl vysušen s bezvodým síranem horečnatým.
Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tl8ku, byl zbylý produkt ( v surové formě); izolován, a přečištěn chrómetografií na sloupci silikagelu, za použití směsi n-hexam : ethylacetát; ( 2 : 1)J jako elučního činidla.
Bylo získáno 2,15 g; žádaněji trans-H) formy)(1R)-1-(3chlorf eny 1) - 2-/3- (3-me thoxyf eny 1) -cyklohexy lamino) -e thanolu; ve výtěžku 79,90%.
1H-NMR; (CDC13); delta; ppm :
1,41 - 1,95; ( 8H; m. )*, 2,50 - 3,08; ( 4H; m. ); 3,80 ; (3h;
s. ); 4,66; ( ih; d.d.; j = 3,05; 9ri6 Hz ); 6,70 - 6,85; (3h;
m. ); 7,18 - 7,28; ( 4h; m.); 7,39; ( ih; s. ).
Hodnocení sloučeniny elementární analysou dle vzorce
G21H26eíN02 • •
Vypočteno :: C 70,08; Η 7,28; N. 3,89 %
Nalezeno :: C 69,87; Η 7,33; Ν· 3,81 %
Optická otáčivost/alfa/D: - 29,5°; (c = 1,01; methanol )
Teplota tání :
60,0 - 62,0°C • · · ··· ·· ·· ·· ·· ·· · ··· ···· • ·· ···· ··· ······ ·· · · ·· ··
- 69 Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(3-methoxyfenyl)- cyklohexylamino/-ethanolu. hydrochloridu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 320,0 mgjrvolné base ( 1R)—1-( 3-chlorfenyl)-2-/3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexylamino/ethanolu;( trans-H) forma; v 10,0 ml diethyletheru, bylo přidáno 5,0 mi; 4N; roztoku chlorovodíku v ethylscetátu; a vzniklá reakční'směa byla míchána po dobu 1,5Ó hodiny. Poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku ze směsi oddestilováno.
Bylo získáno 175,0 mg; žádaného (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2/3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu.hydrochloridu; ve formě bezbarvé, krystalické látky;. 8 ve výtěžku 49,70%.
( CDG13); delta; ppm :
1,48 -2,20; ( 7H; m. ); 2,25 - 2,46; (1H; m. ); 2,85 - 3,10; ( 1H; m. ); 3,20 - 3,60; ( 3H; m. ); 3,73; ( 3H; a. )’ 5,40; ( ih; d.; j = 9,77 Hz ); 5,70; ( ih; široký s.; ); 6,62; (ih; d.d.; J = 2,44; 7,93 Hz ); 6,77; ( 1HJ d.d.; J = 2,44; 7,93 Hz); 7,02 - 7,24; ( 4H; m. )*, 7,35J ( 1H; s. ); 8,17; ( 1H; široký a. ); 10,20; ( ih; široký s. ).
Hodnocení sloučeniny elementární analysou dle vzorce C2>H27C12N02 :
Vypočteno : C 63,64* H 6,87; N 3,53; % Nalezeno :: C 63,73; H 7,04; N 3,48; %
Optická otáčivost;/alfa/p :
-45,2°;(c = 1,00; methanol)
Teplota tání :
158,0 - 159,0°C • · ··· · · · · • · · · · · · · · · ·
- 70 Následující, dále uvedené sloučeniny v rámci Příkladů 4 až 6J byly synthetizovány analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3.
Příklad 4
Příprava (1 R)-1 -(3-chlorfenyl)-2-/3-(3-me thoxyf enyl )-cyklohex,ylamino/-ethanolu. hydrochloridu ( frans-L) forma )
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z diastereoizomeru B; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 1. 1H-NMR; ( CDC13); delta; ppm :
1,37 - 2,12; ( 8h; m. ); 2,60 - 3,08;( 4h; m. ); 3,80; ( 3h; s.); 4,65; ( ih; d.d.; j = 3,66; 9,10 Hz ); 6,70 - 6,83; ( 3h; m. ); 7,18 - 7,25; ( 4H; m. ); 7,39; ( 1H; s. ).
Příklad 5
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanoluj ( cis-H); forma ).
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z diastereoizomeru C; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 2· 1H-NMR;( CDC13); delta; ppm :
0,92 - 1,52; ( 4H; m. ); 1,76 - 2,14; ( 4HJ m. )J 2,46 - 2,69*, ( 3h; m. ); 3,01; ( ih; d.d.; j = 3,66; 12,20 Hz ); 3,80;( 3h;
• · • ·
a. ); 4,6ο; ( ih· d.d.; j = 3,66; 9,16 Hz ); 6,68 - 6,84;(3h; m. ); 7,14 - 7,30$ ( 4H; m. ); 7,37; ( ih; s. ).
Příklad 6
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanoluj ( cis-L) forma
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z diastereoizomeru D; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 2. 1H-NMR^ (CDC13); delta; ppm :
0,99 - 1,53; (4H; m. ); 1,77 - 2,16; (4H; m. ); 2,45 - 2,70;
( 3h; m. ); 3,oo; ( ih; d.d.; j = 3,66; 12,20 Hz ); 3,so;( 3h;
s. ); 4,6i; ( ih; d.d.; j = 3,66; 8,55 hz ); 6,69 - 6,81;(3h;
m. ); 7,16 - 7,28$ ( 4H; m. ); 7,37$ ( 1HJ 3. ).
Příklad 7
Příprava (trans-H)-formyJ(1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(3-hydroxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 2,21 g* ( trans-H)formy (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(3-methoxyfenyl)-cyklohexylamino/-e thanolu’, ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 3); ve 100,0 ml dichlormethanu; a vychlazenému na teplotu minus • · · • · · ·
10,0°c; byl přidán pomalu, po kapkách; 1M roztok borontribromidu ( borid bromitý); v dichlormethanu.
Vzniklá reakční směs byla poté, za postupného temperování na teplotu místnosti, míchána po dobu 2,0 hodin. Poté byla směs nalita najednou^v jedné dávce, za stálého chlazení ledem, do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, za účelem ukončení reakce. Poté byla reakční směs extrahována se směsí chloroformu a ethanolu; ( 5 : 1); 3 izolovaná organická vrstva byla promyta s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a poté byla vysušena s bezvodým síranem horečnatým.
Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, byl získán surový produkt, který byl izolován, a přečištěn chromatografií na sloupci se silikagelem, za použití směsi chloroformchloroform : methanol; ( 20 : 1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,72 gj žádaného (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3(3-hydroxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanoluj ( trans-H), formaj ve výtěžku 81,10%.
1H-NMR;( CDC13); deltajppm :
1,35 - 1,96; (8H;m.); 2,60 - 3,03; ( 4H; m. ); 4,73: ( IH; d.d.; J = 3,66; 9,16 Hz ); 6,59 - 6,79; ( 3H; m. )J 7,07 - 7,28;
( 4h; m. ); 7,35; ( ih; 3, ).
Následující sloučeniny, zahrnuté v Příkladech 87 až 1 o; byly synthetizovány analogickým postupem, použitým v rámci Příkladu 7; popsaném výše.
Příklad 8
Příprava (1B)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(3-hydroxyfenyl)_cyklohexylamino/-ethanolu; ( trans-L)- forma
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z trans-L formy, získané i v rámci výše popsaného Příkladu 4.
(CDQ13); delta; ppm :
1,40 - i,90;(8h; m. ); 2,61 T 3,oo; ( 4h; m. ); 4,74; ( ih;
d.d.; J = 3,05; 9,15 Hz ); 6,64 - 6,74; ( 3H; m. ); 7,10 - 7,25; ( 4h; m. ); 7,32; ( ih; s. ).
Příklad 9
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-hydrox,yfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu; ( cis-H) forma
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z cis-H formy’, získané v rámci výše popsaného Příkladu 5.
1H-NMR; (CDC13) deltaij.pgm :
1,01 - 1,49; (4H; rn. ); 1,75 - 2,13; ( 4H; m.); 2,44 - 2,74; ( 3h; m. ); 2,96; (ih; d.d.; j = 3,66; 12,20 Hz ); 4,68; (ih; d.d.; J = 3,66; 9,16 Hz ); 6,61 - 6,76; (3H‘, m. ); 7,10 - 7,28; (4H; m. ); 7,34; ( 1H; s. ).
Příklad 10 • *
··· · • · • ·
Příprava (1 R)-1 -(3-chlorfenyl)-2-/3-(3-hydroxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu. hydrochloridu; ( cis-L)- forma
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z cis-L formy, získané v rámci výše popsaného Příkladu 6.
1H-NMR; (CDC13 + CD3OD);delta; ppm :
1,30 - 2,60;. (9H; m. ); 2,85 - 3,3o; ( 3H; m.); 5,14 - 5,22; ( 1H; m. ); 6,65 - 6,71; ( 3H; m. ); 7,08 - 7,16; ( 1H; m. ); 7,28; ( 3h; t. ); 7,36; ( ih; s. ); 7,44; ( ih; s. ).
Příklad 11
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(3-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu.hydrochloridu; ( trans-H)-forma
Zpracování s BOC ( N-teřo.’-butyloxykarbony 1 )
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,50 gj (1R)-1-(3chlorfenyl)-2-/3-(3-hydroxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu; ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 7); ve 30,0 ml dimethylformamidu, byl přidán 1M roztok di-terc.-butylkarbonátu v dimethylformamidu; ( 4,35 ml); a 1,32 g triethylaminu; a vznik lá reakční směs byla míchána přes noc.
Poté, co byla ku reakční směsi přidána voda, byla směs extrahována s ethylacetátem. Oddělený ethylacetátový extrakty ( organická vrstva), byl promyt 3x a vodou,’ a 1x a nasyceným vo< ným roztokem chloridu sodného; a poté byl vysušen s bezvodým síranem hořečnatým.
Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku, byl zís kán surový produkt, který byl poté izolovány přečištěn chro- 75 matofrafií na sloupci se silikagelem, za použití směsi n-hexan : ethylacetát; ( 4 : 1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,28 gj (2R')*3^//2£t3-chlorfenyl)-2-hydroxyN-terč.-butoxykarbonyl/-ethylamino/«cyklohexyl/-fenolu; ( transH)*r- formy;; ve výtěžku 66,40%.
Alky láce
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,28 gj (2R)-3-/3//2-(3-chlorfeny1)-2-hydroxy-N-terc.-butoxykarbonyl/-e thylamino/cyklohexyl/-fenolu; získaného v rámci předcházející, výše popsané operace', v 50,0 ml acetonu, bylo přidáno 1,99 gj bezvodého uhličitanu draselného; 8 965,0 mg; ethylbromacetátu; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po skončení reakce byla usazená sůl odfiltrována,* 8 reakční směáůc by18 za sníženého tlaku zahuštěna. Výsledný surový produkt byl izolován, a přečištěn chromatografií na sloupci se siliksgelem, za použití směsi n-hexan : ethylacetát; ( 3 : 1 až 1 : 1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,49 gj (2R)-ethy1-/3-/3-//2-(3-chlorfenyl)2-hydroxy-N-terc.-butoxykarbonyl/-ethyl8mino/-cyklohexyl/-fenoxy/acetátuj ( trans-H)-forma)’ve výtěžku 97,40%.
Odstranění BOC
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,49 gj (2R)-ethyl/3-/3-//2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-N-terc.-butoxyk8rbonyl/ethylamino/-cyklohexyl/-fenoxy/acetátu,’ získaného v rámci předcházející, výše popsané operace; v 5,0 ml ethylacetátu, bylo přidáno 20,0 mi; 4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu,’ a ·· · · · · ·· • · · ··· · · · · • · · ···· · · · · • ··· ·· · · · · * · · ··· ···· ··· ······ ·« · · ·· ·· vzniklá reakční směs byle míchána při teplotě místnosti po dobu 2,50 hodiny. Poté byla směs zalkalizováne s nasyceným/vodným roztokem^hydrogenuhličitanu sodného) a následně byle extrahována s ethylacetátem.
Oddělená organická vrstva byla promyta s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného) a poté byla vysušena s bezvodým síranem hořečnatým. Poté, co bylo z$ promýté) a vysušené organické vrstvy oddestilováno za sníženého tlaku rozpouštědlo, byl zbytek rozpuštěn v 5,0 ml diethyletheru) a 5,0 ml ethylacetátu, a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 1θ,0 ml)4N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu) a tato směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.
Poté byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna, a byl zíákán surový, krystalický produkt, který byl promyt s isopropvletherem.
Bylo získáno 1,05 g) (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu.hydrochloridu) ( trans-H)- forma) ve výtěžků 79,90%.
1H-NMR) (CDCI3); delta) ppm ;( volná sloučenina )
1,30; (3H) · t.) J = 7,32 Hz ); 1,37 - 1,98) ( 8K) m.)) 2,61 -
3,11; ( 6H) m. ); 4,27) ( 2h; k.; J = 7,32 Hz )) 4,60) (2H)
3. ); 4,71) ( 1H) d.d.) J = 3,66; Q ' t 16 Hz )) 6,67 - 6,72)
( 1H) m. ); 6,81 - 6,87 ; ( 2H; m. ); 7,20 - 7,26) ( 4H) m.))
7,40) ( 1H) 3. ).
Hodnocení sloučeniny elementární analysou dle vzorce C24H31012N04 :
Vypočteno : C 61,54) H 6,67) N 2,99) %
Nalezeno : C 61,34) H 6,68) N 2,72) %
Optická otáčivost)/alfa/D:
-29,1°)( c = 1,01) methanol) ·· ·· • · · · • β · «- • •re· • ·· •· · · • · · ·· · • · ♦
• ·· · ·· ·· • φ* • · * ·· • ·<
··
- 77 Teplota tání :
137,0 - 138,0°C
Následující sloučeniny, zahrnuté v rámci Příkladů 12 až 14; byly synthetizovány analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11.
Příklad 12
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(3-ethoxy karbony lmethoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu; ( trans-L)-forma 1H-NMR;( CDC13)Jdelta; pprn :
1,29; ( 3H; t.; j = 6,70 Hz ); 1, 36 - 1,97;( 8H; m. ); 2,59 -
3,02; ( óh; m. ); 4,27; ( 2H; k.; J = 6,70 Hz ); 4, 60’ ( 2H;
3. ); 4,67; ( ih; d.d.; J = 3,66; 9,16 Hz ); 6,65 - 6,72;
( ih; m. ); 6,80 - - 6,86; ( 2H; m. ); 7,10 - 7,27; ( 4H; m. );
7,38; ( ih; 3. ) .
Příklad 13
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(3-ethoxy karbony lmethoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu; (cis-H)- forma 1H-NMR; (CDC13); delta; pprn :
o,98 - 1,47;( 4H; m. )J 1,28; ( 3HJ t.; J = 7,30 Hz ); 1,80 2,13; ( 4h; m. ); 2,45 - 3,00; ( 6h; m. ); 4,26; ( 2Η» k.; j =
7,30 Hz ); 4,59; ( 2H; s. ); 4,58 - 4,68; ( 1H; m. ); 6,69 4 4 • 4 ·
6,83: (3H; m. ); 7,15 - 7,28; (4H; m. ); 7,36; ( 1H; s. ).
Příklad 14
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(3-ethoxykarbonyIfenyl)cyklohexylamino/-ethanolu; ( cis-L)- forma 1H-NMR; (CDCl^);delta; ppm :
o,98 - i,51; (4h; m. ); 1,30; ( 3H;t.; j = 7,30 Hz ); 1,7812,18; ( 4h; m. ); 2,43 - 3,01; ( 6h; m. ); 4,27; (2h; k.; j =
7,30 Hz ); 4,60; ( 2H; 3. ); 4,58.- 4,68; ( 1H; m. ); 6,68 -
6,80; ( 2h;. m. ); 6,83; ( ih; d.; j = 7,30 Hz ); 7,17 - 7,26;
( 4h; m.); 7,36; ( ih; s. ).
Příklad 15
Příprava na triům-(2R)-/3-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyme thy1amino/-cyklohexyl/-fenoxy/-acetátuj ( trans-H)-forma
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 527,0 mg; sloučeniny získané v rámci výše popsaného Příkladu 11; t.j. (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(3-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-cyklohexylamino/ethanoluj ( volná base); v 15,0 ml methanolu, bylo přidáno 1,16 mlj 1N roztoku hydroxidu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Poté, co byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna; (opakované zpracování(azeotropické) s toluenem); byl zbytek • · · · • · ·· · ··· A · · · • · · ···· · ··· • · · · · · ·· ···· · ··· ···· ···
- 79 promyt a diethyletherem.
Bylo získáno 351,0 mg; žádaného natrium (2R)-/3-/3-/2( 3-chlorf enyl )-2-hydroxve thylamino/-cyklohexyl/-f enoxy/-8 ce tátu; ( trans-H)-forma); ve formě slabě žlutě zbarvené sloučeniny,práškovitého charakteru*, ve výtěžku 67,50%, 1H-NMR;. ( CD-jOD); delta; ppm- r
1,47 - 1,98; (8H; m. ); 2,68 - 2,88;( 3H; m. )J 3,00; ( 1H; široký s. ); 4,37; ( 2H; s. ); 4,75 - 4,-77; ( 1H; m. ); 6,68 - 6,84;
( 3h;. m» ); 7,10'- 7,38; ( 4h; m. ); 7,42; ( ih; s. ).
Následující, dále uvedené sloučeniny, byly synthetizovány analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 1 až 15.
Příklad 16
Příprava (2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-N-/3-(4-methoxyfenyl)cyklohexyl/-acetamidu; ( trans-H) forma ]H-NMR; ( CDC13); delta; ppm :
1,34 - 1,96; ( 8h; m.); 2,31 - 2,43; ( ih; m. ); 3,75 ;dH;d.; J = 4,27 Hz ); 3,78; ( 3HJ s. ); 4,23 - 4,26;( ih; m. ); 5,03; ( 1H; d.; J = 4,27 Hz ); 6,47; ( ih; široký d.; J = 7,32 Hz ); 6,82; ( 2H; d.; j = 8,55 Hz ); 7,03; ( 2h; d.; j = 8,55 Hz );
7,32 - 7,33; ( 3H; m. ); 7,45; ( 1Ht. s. ).
Příklad 17
Příprava (2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxy-N-/3-(4-methoxyfenyl) cyklohexyl/-acetamidu. ( trans-L)- forma 1H-NMP; (CDC13); delta; ppm :
1.31 - 1,96; (8H; m. ); 2,50 - 2,61;( 1H; m. ); 3,70 - 3,71;
( ih; m. ); 3,78; ( 3H; g. ); 4,22 - 4,27;( ih; m. ); 5,03;
( ih; a.; j = 3,66 Hz ); 6,60; ( ih; široký a.; j = 7,32 Hz ); 6,83; ( 2h; a.; j = 8,55 Hz ); 7,08; ( 2h; a.; j = 8,55 Hz );
7.31 - 7,.32; ( 3h; m.); 7,46; ( ih; 3. ).
Příklaa 18
Příprava (2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-h.ydroxy-N-/3- (4-methoxyfenyl)cyklohexyl/-acetamidu; ( cis-H)-forma 1H-NMR; (CDC13); delta; ppm :
1,09 - 1,57; ( 4H; m. ); 1,77 - 2,10; ( 4H; m. ); 2,-54 - 2,63;
( ih; m. ); 3,62; ( ih; d.; j = 4,27 Hz ); 3,78; ( 3h; 3. );
3,81 - 3,97; ( ih; m. ); 4,96; ( ih; a.; j = 3,66 Hz ); 6,01; (ih; široký a.; j = 7,94 Hz ); 6,82; ( 2h; a.; j = 8,55 Hz );
7,08;. ( 2h; a.; j = 8,55 Hz ); 7,27 - 7,28;( 3h; m. ); 7,39;
( ih; s. ).
Příklad 19
Příprava (2R)-2-(3-chlorfenyl) -2-hydroxy-N-/3-(4-me thoxyfenyl)cyklohexyl/-acetamidu; ( cÍ3-L)-forma
- 81 1H-NMR; ( CDCip; delta; ppm :
1,06 - 1,60; ( 4H; m. ); I,79 - 2,14; ( 4H; m.); 2,54 - 2,66;
( ih; m. );. 3,54 - 3,56; ( ih; m. ); 3,78; ( 3h; 3.); 3,81 3,.98;. (ih; m. ); 4,97; ( ih; d.; j = 3,66 hz ); 6,07; (ih; široký d.; j = 3,05 Hz ); 6,82; ( 2h; d.; j = 8,55 Hz ); 7,09;
( 2h; d.; j = 8,55 Hz ); 7,27 - 7,28; ( 3h; m. ); 7,39;( ih; s.),
Příklad 20
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(4-methoxyfenyl)-cvklohexylamino/-ethanoluj ( trans-H)- forma
1H-NMR; ( CDC13); ppm :
1,37 - 1 ,-91; ( 8H; m. ); 2,62; ( ih; d.d.; J = 8,55; 12,20 Hz);
2,77 - 2,90; ( 1H; m. ); 2,96; ( ih; d.d.; J = 3,66; 12,20 Hz );
3,02 - 3,05; ( 1H; m. 3,79; ( 3h; s. ); 4,64; ( ih; d.d.; j =
3,66; 8,55 Hz ); 6,84; ( 2h; a ♦ • ř j = 9,16 Hz ); 7,14; ( 2h; d.;
J = 9,16 Hz ); 7,25 - 7,26-, ( 3h; m. ) * 7 ’ t 11 40; ( ih; s. ).
Příklad 21
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(4-methoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu; ( trans-L)- forma 1H-NMR;(CDC13);delta; ppm :
1,36 - 1,93; ( 8H; m. ); 2,62; ( 1H; d.d.; J = 8,55; 12,20 Hz );
• · · · • ·
2,73:- 2,87) ( 1H; m. ); 2,97) ( 1Η· d.d.; J = 3,66) 12,20 Hz )) 3,02 - 3,05) ( 1H) m. ); 3,79; ( 3Η) a. )) 4,65; < 1HJ d.d.; J = 3,66; 8,.55 Hz )) 6,85*, (2H) d.; d = 8,55 Hz ); 7,13*, ( 2H; d.*, J = 8,55 Hz ); 7,25 - 7,26; ( 3HJ m. )J 7,40; ( 1HJ s. ).
Příklad 22
Příprava (IR)—1 — (3-chlorfenyl)-2-/3-(4-methoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu; ( cia-H)- forma 1H-NMR; (CDC13); delta; ppm :
0,98 - 1,51; ( 4H; m. ); 1,79-- 2,16; ( 4H; m. ); 2,46 - 2,70; ( 3H) m. ); 3,02; ( 1H‘, d.d.', J = 3,66; 12,20 Hz ); 3,79; ( 3H;
s. ); 4,61; ( 1H; d.d.; J = 3,66; 8,55 Hz ); 6,84; ( 2H; d.; J = 8,55 Hz ); 7,11; ( 2h; d.; j = 8,55 Hz ); 7,23 - 7,25; ( 3h; m.)) 7,37; ( ih; 3. ).
Příklad 23
Příprava (1R)-1 -(3-chlorfenyl)-2-/3-(4-me thoxyfenyl)-cyklohexy1amino/-ethanolu; ( cis-L)-forma 1H-NMR;(CDC13);delta; ppm :
l, 00 - 1,51' (4H, m. )', 1,78 - 2,17)( 4H; m.) \ 2,44 - 2,71 ',(3Η',
m. ); 3,00; ( 1H, d.d.; J = 3,66; 12,20 Hz ); 3,79', ( 3h; 3.);
4,61; ( 1H; d.d.; J = 3,66, 8,54 Hz ); 6,84; ( 2H; d.; J = 8,55 Hz); 7,12; (2h; d.; j = 8,55 hz); 7,21 - 7,25; (3h; m); 7,37;
( ih; 3. ).
- 83 Příklad 24
Příprava (IR)—1—(3-chlorfenyl)-2-/3-(4-hydroxyfenyl)-cyklohexyl emino/-ethanolu; ( trans-Η); forma
H-NMRJ ( CElCI-j); delta} ppm :
1,37 - 1,91; ( 8H; m. )} 2,66;(
2,74 - 2,88; ( 1Η* m. )} 2,94}(
3,00 - 3,07; ( ih; m. ); 3,30;(
d.d.; J = 3,66; 9,16 Hz ); 6,75;
( 2H; d.j J = 8,55 Hz ); 7,23 ih; d.d.; j = 9,16; 12,20 Hz); ih; d.d.; j = 3,66; 12,20 Hz );
3H; široký s.)} 4,68} ( 1Η;
( 2h; d.; j = 8,55 Hz ); 7,06; ,25; ( 3h; m.); 7,39; (ih; s.).
Příklad 25
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(4-hydroxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanoluj ( trans-L)} forma 1H-NMR;( CDCl^); delta’, ppm :
1,36 - 1,93; ( 8h; m.); 2,65; (ih; d.d.; j = 8,55; 12,20 Hz ); 2,71 - 2,84; ( ih; m. ); 2,96; (ih; d.d.;j = 3,66; 12,20 Hz );
3,00 - 3,06; ( ih; m. ); 3,30; ( 3h; široký a. ); 4,67; ( ih; d.d.; j = 3,66; 8,55 Hz )» 6,75; (2h; d.; j = 8,55 hz ); 7,06;
( 2h; d.; j = 8,55 Hz ); 7,23 - 7,25; ( 3h; m. ); 7,3s; (ih; s.).
Příklad 26 • · · · • · • ·
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(4-hydrox.yfenyl)-cyklohexylamino)-ethanolu; ( cia-H); forma 1H-NMR; ( CDC13); delta; ppm :
1,04 - 1,51; ( 4E; m. ); 1,69 - 2,10J (4HJ m. )J 2,33 - 3,O2J ( 4H; m. ); 3,90; ( 3H; široký a. ); 4,79*, ( 1HJ d.d.; J = 2,44;
9,16 Hz ); 6,73; ( 2h; d.; j = 8,54 Hz ); 6,93; ( 2h; d.; j =
8,54 Hz ); 7,13 - 7,23; ( 3HJ m. ); 7,34*, ( 1H*, a. ).
Příklad 27
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(4-hydroxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu; ( cia-L)- forma 1H-NMR;(CDC13 + CD30D); delta; ppm :
l, 00 - 1,54; (4h; m. ); 1,76 - 2,14; (4h; m.); 2,40 - 2,96;(4>;
m. ); 4,66 - 4,75; (1H; m. )', 6,74 - 6,77; ( 2H; m. ); 7,00 7,05; ( 2H; m. ); 7,25; ( 3H; široký a. ); 7,37; ( ih; a. ).
Příklad 28
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu. hydrochloridu; (trana-H)Jforma 1H-NMR; (CD3OD); delta; ppm :
1,27; ( 3h; t.; j = 7,32 Hz ); 1,68 - 1,96; (6h; m.); 2,00 • · ·· · ··· ···· • · · · · · · · a · · • · · · ·· ·· a a a a · • · · ···· · · · • · · · · a ·· a a a a a a
- 85 2,24; ( 2H; m. )J 2,96 - 3,06; (1H*, m. )*, 3,10.; ( 1HJ d.d.; J = 10,40; 12,80 Hz ); 3,25 - 3,26; (ih; m.); 3,50 - 3,59; (1H; tu. ); 4,23; ( 2H; k.; J = 7,32 Hz ); 4,66; (2h; a.); 5,00; (ih;
d.d.; j = 3,05; 10,40 Hz ); 6,88; ( 2h; d; j = 9,16 Hz); 7,23; ( 2h; d.; j = 9,16 Hz ); 7,33 - 7,39; (3h; m. ); 7,5o;( ih; s.),
Příklad 29
Příprava (1R)—1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu. hydrochloriduj (trans-L)-forma 1H-NMP;( CD3OD); delta; ppm :
i,27;(3H;t.; j = 7,32 hz ); 1,68 - 1,95; ( 6h; m. ); 2,03 2,23; ( 2H; m. ); 2,95 - 3,05; ( 1H; m.); 3,ίο;( ih; d.d.; J = 10,40; 12,20 Hz ); 3,22 - 3,3o; ( ih; m. ); 3,49 - 3,58;( ih;
m. ); 4,23;, ( 2H; k.; J = 7,32 Hz ); 4,66; ( 2H; s. ); 4,98;
( ih; d.d.; j = 3,05; 10,40 Hz ); 6,88; ( 2h; d.; j = 8,55 hz ); 7,23; ( 2h; d.; j = 8,55 Hz ); 7,33 - 7,39; (3h; m.); 7,50;(ih; s · ).
Příklad 30
Příprava (1 R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu; ( cis-H)- forma 1H-NMR; ( CDC13); delta; ppm :
l, 10?- i,5o; (4h; m.); 1,32; ( 3h; t.; j = 6,72 Hz ); 1,76 -
2,.22; ( 4H; m. ); 2,41 - 2,58; ( 1H; m. ); 2,67 - 2,83; (2H;
m. ); 2,83 - 3,20; ( 3h; m. ); 4,27; ( 2h; k.; j = 6,72 Hz ); 4,58; ( 1H; d.d., J = 3,06; 9,16 Hz ); 6,82*, (2H; d.J J =
8,55 Hz ); 7,09; ( 2H; d.; J = 8,55 Hz ); 7,20 - 7,30; (3H, m.); 7,38; ( ih; 3. ).
Příklad 31
Příprava (1R)-1 - (3-chlorfenyl)-2-/3-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu; ( cis-L)- forma 1H-NMR;( CHC13); delta; ppm :
1,05 - 1,53; (4h; m.); 1,30; ( 3h; t.; j = 7,33 Hz ); 1,772t75; ( 9H; m. ); 2,99 - 3,08; ( 1HJ. m. ); 4,27; (2H;k.; J=
7,33 Hz ); 4,59; ( 2H; 3. ); 4,70; ( ih; d.d.; j = 3,05; 9,15 Hz );, 6,83; ( 2Η; d.J J = 6,72 Hz ); 7,11J ( 2KJ d.J J -6,72
Hz ); 7,18 - 7r3o; ( 3h; m. ); 7,37; ( ih;s. ).
Příklad 32
Příprava natrium (2R)-(4-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hyďroxyethylamino/-cyklohexyl/-fenoxy)-acetátu; ( trans-Η)-forma • ·
• ·
- 87 Příklad 333
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(2-methoxyfenyl)-cvklohexylamino/-ethanolu; ( trana-H)-forma 1H-NMRJ (CDC13); delta;ppm ::
l, 39 - 2,06; (8HJm. )J 2,55 - 2,75*, ( 1H*r m. ); 2,98 - 3,15*, (2HJ
m. ); 3,25 - 3,45;. ( 1HJ m. ); 3,82; ( 3H; 3.); 4,61 - 4,78;
( ih; m. ); 6,80 - 7,01; ( 2h; m. ); 7,13 - 7,38; (5h; m. ); 7*42; ( 1H; a. ).
Příklad 34
Příprava (1R)-1-(3xchlorfenyl)-2-/3-(2-methoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu; ( trans-L)- forma 1H-NMR;(CDC13)Jdelta; ppm :
l, 40 - 2,08; (8H; m. )J 2,60 - 2,80J (1HJ m. ); 2,94 - 3,16; ( 2H; m. ); 3,24 - 3,43; ( IH; m. ); 3,82; ( 3H; 3. ); 4,61*r 4,78; ( 1H; m. ); 6,80 - 7,03; ( 2H; m. ); 7,11 - 7,36; (5H;
m. ); 7,42; ( ih; a. ).
Příklad 35
Příprava (1R)—1 -(3-chlorfenyl)-2-/3-(2-methoxyfenyl)-cyklohexyl8minoý-ethanolu. hydtochloridu; ( cia-H)-form8 • · · · • 9
1H-NMR;( CDC13); delta; ppm :
l, 33 - 1,50; ( 2H; m. ); 1,57 - 1,98; (6B; m. ); 2,22 - 2,41; ( 2H; m. ); 2,88 - 3,,34; ( 4H; m. ); 3,78; ( 3H; a. ); 5,36 ;
( ih; d.; 6,74 - 6,84; ( 2h; m. ); 7,05 - 7,29;(5h;
m. ); 7,42; ( ih; s. ); 8,56; ( ih; š.s. ); 10,02; ( ih; š.a,).
Příklad 36
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(2-methoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu. hvdrochloridu; ( cis-L)- forma
1H-NMR • 9 (cncip; delta J ppm :
1 ,40 - 1 ,71; (4h; m. ); 1,80 -1,91; ( ih;. m. ); 1,96 - - 2, ,os;
( ih; m. ); 2,20 - 2,35-, (ih; m. ); 2,90 - 3,31; ( 4H; m. );
3,82; ( 3h; a. ); 5,2O; ( ih; d.d.; j = 10. ,38; 2, ,44 Hz ); 6,83 -
6,96; ( 2h; m. ); 7,13 - 7,33; ( 5h; m. ); 7,44; ( ih; 3. ).
Příklad 37
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-3-/3-(2-hydroxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanoluj ( trans-H)- forma 1H-NMR; ( CDCl-j); delta; ppm :
1,40 - 2,10; (9h; m. ); 2,78; ( ih; a.d.; j = 12,21; 9,16 Hz ); 2,91; ( 1H; d.d.; J = 12,21; 3,05 Hz ); 3,03 - 3,11 *, ( 1HJ m. )J
3,20 - 3,35; (1H; m. ); 4,80; ( IH; d.d.; J = 9,16; 3,66 Hz );
6,68 * 6,75; ( 1H; m. ); 6,80 - 6,91; ( 1HJ m.); 7,00 - 7,28) ( 5H; m. ); 7,35; ( 1H; a. ).
• 4
4
Příklad 38
Příprava (IR)—1—(3-chlorfenyl)-2-/3-(2-hydroxyfenyl)-cyklohexylemino/-ethenolu; ( trans-L)-forma 1H-NMRJ ( CDC13); delta; ppm :
1,40 - 2,10; (8H; nr. )J 2,69 - 3,10*, ( 4H; m. ); 2,75; ( ih; d.d.; J = 12,21; 9,77 Hz ); 2,88; ( 1H; d.d.; J = 15,29; 3,66 Hz ); 3,15 - 3,33; ( 1HJ m. )J 4,72; ( 1HJ d.d.; J = 9,46;
3,66 Hz ); 6,79; ( IH; d.d.; J = 7,93*, 1 ,22 Hz ); 6,83 - 6,90 ( ih; m. ); 7,04; ( ih; d.d.; j = 7,93; 1,83 Hz ); 7,10 - 7,is; ( ih; m. ); 7,20 - 7,33; (3h; m. ); 7,39; ( ih; s).
Příklad 39
Příprava (IR)—1—(3-chlorfenyl)-2-/3-(2-hydroxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu; ( cis-H)- forma ]H-NMR; (CDC13); delta; ppm :
1,09 - 1,54; ( 4H; m. ); 1,75 - 2,20; ( 4H; m. ); 2,64 - 3,05; ( 4H; rn. ); 4,74; ( 1H; d.d.; J = 9,63; 3,66 Hz ); 6,73 - 6,88; ( 2H; m. ); 6,98 - 7,05J ( ih; m. ); 7,09 - 7,16; ( 1H; m. );
7,20 - 7,30; ( 3H;m. ); 7,37*, ( 1H; 3. ).
Příklad 40 • · • · • · · · • ·
Příprava (IR)—1 — (3-chlorfenyl)-2-/3-(2-hydroxyfenyl)-c.yklohexylamino/-ethanolu; ( cia-L)-forma (CDC13); delta; ppm :
1,20 - 1,53* ( 4H; m. )J 1,64 - 1 ,93; (2HJ m. )*, 2,00 - 2,14’, (1H; m. ); 2,23 - 2,36; ( 1H; nu )J 2,.70 - 3J4J ( 4H; m. );
5,14; ( ih; d.; mažňýy); 6,73 - 6,ss; ( 2h; m.); 6,93 - 7,03;
( 2Η; nu ); 7,13 - 7,26; (3Η; m. ); 7,38; ( 1Η; g. ).
Příklad 41
Příprava (1 R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(2-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu; ( trans-H)- forma 1H-NMR; (CDCIj), delta; ppm :
1,25; ( 3h; t.; j = 7,32 ηγ ); 1,57 - 1,83; (4h; m. ); 1,93 2,25; ( 3H; m. ); 2,40 - 2,55; (1Η; nu); 2,40 - 2,55;( 1H; m.);
2,87 - 3,00; (1H; m. ); 3,43 - 3,73; <3H; nu ); 4,07 - 4,23;
( 2h; m. ); 4,53; ( ih; d.; j = 16,48 Hz ); 4,48; (ih; d.; j =
16,48 Hz ); 5,59; ( 1Η; d.; možný ); 5,94; ( ih; š.s. ); 6,63;
(ih; d.; j = 7,93 Hz ); 6,91; ( ih; t.; j = 7,32 Hz ); 7,03 7,33; ( 5h; m. ); 7,45; ( 1H; 3. ); 8,42; ( ih; š.s.); 9,84;
( ih; ( š.s. ).
Optická otáčivostJ/alfa/p: -13,5°; ( c = 0,30; ichiJornífínrm)
Příklad 42
Příprava (1R)-1 -(3-chlorfenyl)-2-/3-(2-ethox.y karbony lmethoxyfenyl)-cyklohexylemino/-ethanolu; ( trans-L)- forma 'h-NMR;(CHC13); delta; ppm : 1,27; ( 3h; t.; j = 7,32 Hz ); 3,63; (4h; m.); 4,18; (2h; k.;
J = 16,48 Hz ); 4,81; ( 1HJ d.; 3. ); 6,00; ( ih; š.s. ); 6,66; ( ih; t.; j = 7,93 Hz ); 7,07 8,02; (ih; š.s. ); 10,28; ( ih;
Optická otáčivost;/alfa/p :
,57 - 2,55;( 8H; m. ); 3,18 = 7,32 Hz ); 4,64; ( ih; d.; J = 16,48 Hz ); 5,56; ( ih; š. ( ih; d.; j = 7,93 Hz ); 6,93; 7,35; (5H; m. ); 7,46; (ih; a,); š.s. ).
-6,8°;(c = 0,31;chlorofořm )
Fří.klad 43
Příprava (1R)-(3-chlorfenyl)-2-/3-(2-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-c5klohexylamino/-ethanolu. hydrochloridu; (cis-H)-forma 1H-NMR;(CDC13)JdeltaJppm :
i,oo:·- 1,6o; (4h; m. ); 1,28; (3h; t.; j = 7,32 hz ); 1,80 2,25;( 4H; m. )J 2,40 - 2,80; ( 2HJ m. )J 2,96 - 3,18; ( 2HJ m.); 4,24; ( 2H; k.; J = 7,32 Hz ); 4,56 - 4,73; (3H; m. );
6,65 - 6,76; ( 1H; m. ); 6,90 - 7,oo; ( τη; rn. ); 7,08 - 7,33; ( 5h; m. ); 7,37; ( ih; s. ).
Optická otáčivost;/alfa/^:
-24,5°;(c = 0,25;chloroform)
Příklad 44
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(2-ethoxykarbonvlmethoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu. hydrochloridu; ( cis-L)-forma 1H-NMR;( CDC1);delta; ppnr :
1,24; (3h; t.; j = 7,32 Hz ); 1,38 - 2,00; ( čh; m. ); 2,27 2,50; (2Η; m. ); 2,97 - 3,37’, (4H; m. ); 4,05 - 4,23; (2H; m.); 4,58; ( 2h; a. ); 5,38; ( 1H; m. ); 5,57; (ih; š.s. ); 6,67;
( ih; d.; j = 7,93 Hz ); 6,89; ( ih; t.; j = 7,93 Hz ); 7,05 7r3o; ( 5h; ψ·. ); 7,43; ( m; s. ); 8,52; ( ih; š.s,); 10,σ2;
( ih-; š.s, ).
Optická otáčivostJ/alfa/jji +9,4°; ( c = 0,11; chloroform )
Příklad 45
Příprava na triům-(2R)-(2-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxye thylamino/ -cyklohexyl/-fenoxy(-acetátu; ( trans-H)- forma 'e-MB; (CD^OL·); delta; ppm ::
l, 10 - i,64;( 4h; m.); 1,75 - 2,20; (4h; m. ); 2,72 - 3,00; (3h;
m. ); 3,24; ( ih; m. ); 4,39; ( 2h; s. ); 4,43; ( ih; a.d.;j = 9,-76; 3,66 hz ); 6,74 - 6,90; ( 2h; m. ); 7,00 - 7,36; ( 5h; m.); 7,41; ( ih; s. ).
Příklad 46 • · • * · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ··
- 93 Příprava (2R)- (3-/3-/2-(3--chlorfenyl)-2-h,ydroxyethylamino/-cyklohexyl/-fe noxy)-octové kyseliny; ( trans-H)-forma
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 220,0 mg; (1R)-1-(3chlorf eny 1) - 2-/3- (3-e thoxy karbony lme thoxyfe ny 1) -cy klohexy lamino/ethanolu. hydrochloridu; (získaného v rámci výše popsaného Příkladu 11); v 10,0 ml ethanolu; bylo přidáno 2,50 ml;1N vodného roztoku hydroxidu sodného; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Po zahuštění směsi za sníženého tlaku, bylo k ní přidáno 2,0 ml vody; a po následném přidání 2,03 mlJúlNi vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, byla za stálého míchání; a chlazení ledem i usazená krystalická látka odfiltrována; a následně vysušena.
Bylo získáno 153,0 mgj žádané;(2R)-(3-/3-/2-(3-chlorfenyl)2-hydroxyethylamino/-cyklohexyl/-fenoxy/-octové kyseliny, ve formě bíle zbarvené krystalické látky, práškovitého charakteru, ve výtěžku 81 ,0%.
Příklad 47
Příprava (2R )-2-/4-/3-/2-(3-chlorf eny l)-2-hydrox,yethylaniino/cyklohexyl/-fenoxy/-N- (2-methoxye-ihyl)-ace tamidu
Ku 320,0 mg 2-methoxyethylaminu bylo přidáno 100,0 mg; (IR)· 1 -(3-chlorfeny1)-2-/3-(4-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-cyklohexy1amino/-ethanolu. hydrochloridu; ( trans-H)- forma; získaného v rámi výše popsaného Příkladu 28J a vzniklá reakžní směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 71,0 hodin.
Poté byla reakční směs izolována,' a přečištěna chromatografií na sloupci se sílikagelem, za použití směsi chloroform t ···· ·· ·· ·· ·· *7
- 94 methanol10 : 1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 97,0 mg; žádaného/ (2R)-2-/4-/3-/2-(3-chlorf enyl)-2-hydroxye thylamino/-cyklohexyl/-fenoxy/-N-(2-me thoxyethyl)-acetamidu' ve výtěžku 90%.
1H-NMRJ. (CDCI-j); delta, ppm :
1,36 - 1,90; (8h; m. ); 2r58; ( 2h; široký s.); 2,6<; ( iH;a.d.; J = 9,16; 12,20 Hz ); 2,78 - 2,90; (1H; m. )J 2,93; ( 1H‘, d.d.;
J = 3,66; 12,20 Ha ); 2,99 - 3,13; ( ih; m. ); 3,36; ( 3H; s. ); 3,42 - 3,58; ( 4H; m. ); 4,46; ( 2H’r s. ); 4,66; ( 1H; d.d.; J = 2,66; 9,16 Hz ); 6,85*, ( 2H; d.; J = 8,55 Hz ); 6,97*, (1HJ široký a. ); 7,15; ( 2h; d.; j = 8,55 hz ); 7,23 - 7,27; ( 3h; m. ); 7,40; ( IH* a. ).
Příklad 48
Příprava (2R)-2-/4-/3-/2-(3-chlorfeny1)-2-hydroxye thylamino/cyklohexyl/-fenoxy/-N.-e thy láce tamidu
V nadpise uvedená sloučenina, byla připravena z produktu, získaného v rámci Příkladu 28; t.j. (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2/3-(4-θ thoxykarbonylmethoxyfenyl)-cyklohexylamino/-e thanolu. hydrochloriduj ( trans-H)-forma; a ethylaminu; analogickým postupem,. popsaným v předcházejícím, výše popsaném Příkladu 47.
1H-NKIR; (CDGl-j); delta; ppm :
1,19; ( 3h; t.; j = 7,32 Hz ); 1,39 - 2,16; ( sh; m. ); 2,78; ( ih; d.d.; j = 9,77; 12,20 Hz ); 2,96 - 3,15; ( ih; m. ); 3,24; (1H; široký s. ); 3,40J ( 2Ηζ kZ, J = 7,32 Hz ); 4,40; ( 2H; s.); 4,47; ( 1H; široký 3. ); 4,58; ( ih; široký s. ); 4,97; ( 1H; d.d.; J = 3,05; 9,77 Hz ); 6,61; ( 1H; široký s. ); 6,78; (2H;
- 95 a.; j = 8,55 Hz ); 7,14; ( 2h; d.; j = 8,55 Hz ); 7,23 - 7,27; ( 3h; m. ); 7,37; ( ih; s. ).
Příklad 49
Příprava (2R)-2-/4-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hvdroxyethylamino/cyklohexyl/-fenoxy/-1-piperidin-1-yl-ethanotou
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena z produktu získaného v rámci Příkladu 28; t.j. (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3(4-ethoxykarbonylmethylfenyl)-vyklohexylamino/-ethanolu.hydrochloridu; a piperidinu) analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 47.
]H-NMR;( CUC13); delta; ppm :·.
l, 36 - 1,90; ( 14H; m. ); 2,62; ( ih; d.d.; j = 9,16; 12,20 Hz); 2,66; ( 2H; široký s.)J 2,75 - 2,88; ( 1HJ m. )J 2,93; (1HJ d.d.; J = 3,66; 12,20 Hz ); 2,98 - 3,08J (1HJ m. )J 3,48 - 3,56; (4HJ
m. ); 4,63; ( 2H; s. ); 4,67; ( ih; d.; j = 3,66 Hz ); 6,77;
( 2h; a.; j = 8,55 Hz ); 7,12; ( 2h; d.; j = 8,55 hz ); 7,25 7,27; ( 3h; m.. ); 7,40; ( ih; s. ).
Příklad 50
Příprava (2R)-2-/4-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/cvklohexyl/-f enoxy/-N- (2-me thoxy e thy 1) -a ce tamidu • ·
- 96 V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z produktu, získaného v rámci Příkladu 3OJ. t.j, (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(4-e thoxykarbonylme thoxyfenyl)-cyklohexylamino/ethanoluj (cis-H); forma; a 2-methoxyethylaminuj analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 47.
1H-NMR;(CDCl^); delta; ppm :
l, 00 - 1,52; (4h; m.); 1,76 - 230; (6h; m.); 2,40 - 2,73;(3h;
m. ); 3,01; ( ih; d.d.; j = 3,66; 12,20 Hz ); 3,34; ( 3h; s.);
3,41 - 3,60; (4h; m. ); 4,47; ( 2H; s. ); 4,63; ( ih; d.d.; j = 3,66; 9,15 Hz ); 6,85; ( 2h; ď.; j = 8,55 hz ); 6,94; (ih; široký s. ); 7,13; ( 2h; d.; j = 8,55 hž ); 7,19 - 7,28; (3h; m.); 7,37; ( ih; s. ).
Příklad 51
Příprava (2R)-ethyl-/4-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/cyklohexyl/-fenoxy/-malonatu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z produktu, získaného v rámci Příkladu 26; t.j. 3-(4-methoxyfenyl)-2-cyklopentan-1-onu; za použití ethylbrommalonátu jako alkylačního činidla*, analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 1 1.
1H-NMR; (CDCI-j); delta; ppm ::
1.23 - 1,94; ( 13H.; m. ); 2,15 - 2,34; (2HJ m.); 2,42 - 2,58; ( IH; m. ); 2,90- 3,22; ( 2H; m. ); 4,27 - 4,36; (4HJ m. )J 5,08; ( 2H; široký s.)J 5,13J (1HJ s. ); 5,22; ( 1HJ d.J J = 6,10 Hz ); 6,83; (ih; d.; j = 8,55 Hz ); 7,04 - 7,08; (3h; mj;
7.23 - 7,27; (3H; m. )J 7,41; ( 1HJ s. ). ' • · · · • · • · » • · · ·
Příklad 5,2
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-(4-fenylcyklohexylamino)ethanolu
Ku roztoku, připraveném smícháním (R)-2-amino-1-(3-chlorfenyl)-ethanoluj ( 600,0 mg); a 610,0 mg; 4-fenylcyklohexanonuJ ve 30,0 ml methanoluj byl přidán 1„0 ml kyseliny octové; a 160,0 mg oxidu platičitéhoj a do takto připravené reakční směsi byl uváděn při teplotě místnosti plynný vodík.
Poté, co byl všechen výchozí materiál spotřebován, byl katalyzátor odfiltrován; a filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěn. Zbytek byl poté izolován; a přečištěn chromatografií na sloupci se silikagelem, za použití směsi chloroform : methanol; ( 30 : 1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 43,0 mgj žádaného (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-(4fenylcyklohexylamino)-ethanolu; ve výtěžku 4,0 %.
1H-NMR; (CDC13); delta; ppm :
1,04 - 1,56; (4H; m.); 1,80 - 2,05; ( 4H; m. ); 2,37 - 3,95; ( 4h; m. ); 4,69; ( ih; d.d. ); 7,11 - 7,30; ( sh; m. ); 7,39; ( ih; s. );
Kromě toho bylo získáno 65,0 mg dechlorované formy; t.j. (IR)— 1-feny 1-2-(4-fenylcyklohexylamino)-ethanolu; ve výtěžku 6,30%.
1H-NMR·. (CDC13); delta; ppm :
1,57 - 1,90; ( 9h; m. ); 2,50 - 2,73; ( 3h; m. ); 2,90 - 3,00; ( 2H; m. ); 4,70; ( 1H; d.d. ); 7,12 - 7,22; ( 10H; rn. ).
• ·
- 98 Příklad 53
Příprava (1R)-1 -(3-chlorfenyl)-2-/3-(3-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu
Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 686,0 mgj (R)-2-amino1-(3-chlorfenyl)-ethanolu; a 1,10 g*, 3-(3-ethoxykarbonylmethoxyf enyl)-cyklohexanonuj ve 35,0 ml methanolu, bylo přidáno 377,0 mg; kyantetrahydroboritanu sodného; a 1,20 mi; kyseliny octovéjpři teplotě místnosti; a vzniklá reakční směs byla mícháηθ přes noc..
Poté byly ku reakční směsi přidány, za stálého míchání, a chlazení ledem; 2,0 jnl koncentrované kyseliny chlorovodíkové.
míchání. . , .
Po uplynutí 2,0 hodin\<byly ku směsi přidaný voda; a čpavková voda,’ a po docílení alkalické reakce, byla směs extrahována s ethylacetátem. Po oddělení vodné a organické fáze, byla organická vrstva vysušena s bezvodým síranem hořečnatýmj a poté bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno.
Zbytek byl izolován; a přečištěn chromátografií na sloupci se silikagelem, za použití směsi ethylacetát : hexan; (5:1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,23 gj. žádaného (IR) —1 -(3-chlorfenyl)-2-/3(3-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanoluj ve formě bezbarvé látky, olejovité konžistencej ve výtěžku 71,0 %, 1H-NMR;. ( CDC13); delta; ppm :
1,3o; ( 3h; t.; j = 7,32 Hz ); 1,37 - 1,98; (sh; m. ); 2,61 3,11; ( 6h;. m. ); 4,27; (2H; k.; j = 7,32 hz ); 4,60; (2h; a.); 4,71; ( ih; d.d.; j = 3,66; 9,16 Hz ); 6,67 - 6,72; (ih; m.);
6,81 - 6,87; ( 2H; m. ); 7,20 - 7,26; ( 4HJ m.); 7,40;(ih; s.).
• · • ·
Příklad 54
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(3-methoxykarbonylmethoxyfenyl )-cyklohexylamino/-ethanolu
Ku roztoku, pripra [/rozpuštěním 1,0 gj (2R)-(3-/3-/2· ( 3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/-cyklohexyl/-fenoxy )-octové kyaelinyj( trans-H)- forma; získané v rámci výše popsaného Příkladu 46; v 10,0 ml methanolu; byl přidán přebytek diazomethanu v etherickém roztoku; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.
Poté, co bylo ze směsi oddestilováno za sníženého tlaku rozpouštědlo, byl zbytek izolován(a přečištěn chromatografií na sloupci se silikagelem, za použití směsi ethylacetát : hexan; (5 : i); jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,91 gj žádaného (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3( 3-methoxykarbonylmethoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu; ve výtěžku 88,0% .
Následující, dále uvedené sloučeniny, byly připraveny analogickým postupy, popsanými výše v rámci Příkladů 1} až 3.
Příklad 55
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(3,4-dimethoxyfenyl)-cyklohexyl/-aminoethanolu. hydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z produktu, získaného v rámci Referenčního příkladu 16; t.j.3v ( 3,4-dimethoxyfenyl)-cyklohexylaminu.hydrochloridu; ( transamino-sloučenina); a (R)-(-)-m-chlormandlové kyseliny.
• · · · • · · ·
- 100 1H-NMR;( CDCip; delta; ppm :( volná sloučenina )
1,45 - 1 ,88; (8K; m. )’, 2,49 - 3,06; (4H; m. )) 3,35 - 3,63;
( 2h; š.s.); 3,84; (3h; s. ); 3,86; ( 3h; s.); 4,72; (ih; š.s.);
6,74 - 6,81; ( 3h; m. ); 7,19 - 7,26; ( 3h; m. ); 7,39;( ih; a.).
Příklad 56
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(3,4-dimethoxyfenyl)-cyklohexyl/-aminoe thanolu
V. nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z cis-amino sloučeniny, t.j. 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-cyklohexylaminu. hydrochloriduj získané v rámci výše popsaného Referenčního příkladu 16; a (R)-(-)-m-chlormandlové kyseliny, 1H-NMR; (CDC13); delta; ppm :
l, 15 - 1,-42)( 4H; m. )J 1,85 - 2/3; (4H) m.) J 2,43 - 2,48; (1HJ
m. ); 2,65 - 2,73; ( 2H; m. ); 2,94 - 2,98; ( IH; m. )J 3,84;
( 3Η) s. ); 3,85; ( 3H; s. ); 3,84 - 3,85J ( 2Η; š.s.; ); 4,72; ( ih; d.) J = 7,32 Hz ); 6,71 - 6,80; ( 3H; m.); 7,21 - 7,27; ( 3H) m. ); 7,36; ( 1HJ s. ).
Příklad 57
Příprava (2R)-4-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/-cyklohexyl/-benzen-1,2-diolu. hydrochloridu • · · · • ·
101
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla synthetizována z produkitu, získaného v rámci Příkladu 55 J t.j. (1R)-1-(3-chlorfenyl )-2-/3- (3 ,,4-dime thoxyf enyl )-cyklohexyl/-aminoethanolu. hydrochloridu; analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 7*, uvedeného výše.
1H-NMR· (CD3OD_);.delta;. ppm :( volná sloučenina) l, 74 - 2,07; (8h; m.); 2,94 - 2,os;(2h; m.); 3,17 - 3,22; (ih;
m. ); 3,44 - 3,47; (1H; m.); 4,99 - 5,03;( ih; m.); 6,62; (1H; d.; j-= 7,94 Hz ); 6,72 - 6,75; (2h; m.); 7,31 - 7,37; (3Η; m.); 7,48; ( ih; s. ).
Příklad 58
Příprava (2R )-4-/3-/2- (3-chlorf enyl )-2-hydroxyethylamino/-c.yklohexyl/-benzen-l,2-diolu. hydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla synthetizována z produktu; získaného v rámci Příkladu 56; t.j. (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(3,4-dimethoxyfenyl)-cvklohexyl/-aminoethsnolu; analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7.
1H-NMR; (CH30D) J delta; ppm ( volná sloučenina )
1,28- 2,48;( 8Η; m.); 3,04 - 3,21; ( 4Η; m.); 6,54; ( 1Η; d.; J = 7,93 Hz ); 6,71 - 6,74; ( 3Η; m. ); 7,30 - 7,34; ( 3h; m.); 7,46; ( ih; 3. ).
Příklad 59
Příprava (2R)-ethy 1- (4-/3-/2- (3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/τčyklohexyl/-2-ethoxykarbonylmethoxyfenoxy )-acetátu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla synthetizována z produktu, získaného v rámci Příkladu 57; t.j. (2R)-4-/3-/2-(3chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/-cyklohexyl/-benzen-1,2-thiolu. hydrochloriduj analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11 .
1H-NMR; (CDC13); deltajppm : ( volná sloučenina T
1,53; (3H; t.; j = 7,32 Hz ); 1,54; (3h; t.; j = 7,32 hz ); 1,39 - 1,83; (8h; m.); 2,59 - 3,03; ( 6h; m.); 4,25;( 4h; k.; j = 7,32 Hz ); 4,67; ( 2H; s. ); 4,65 - 4,71; ( IH; m· ); 6,77 6,84; (3Η; m.); 7,20 - 7,30; (3Η; m. )*,. 7,39; ( 1Η; s. )
Příklad 60
Příprava (2R)-diethy 1-5-/3-/2- (3-chlorfenyl )-2-hýdroxyethylamino/cyklohexyl/-benz-1 ,3-dioxol-2,2-dikarboxylatu 1H-NMR;(CDC13); delta; ppm: ( volná sloučenina ) l, 34; ( 6h;. t.; j = 7,32 Hz ); 1,41 - 1,84; (sh; m.); 2,59 -
3,04; ( 6h; m.); 4,36; ( 2h; k.; j = 7,32 Hz ); 4,67; (ih; d.d.;
J = 3rO5; 9,16 Hz ); 6,72 - 6,86; (3HJ m.)J 7,25 - 7,27’, (3H;
m. ); 7,39J ( 1H; s. ).
P ř í k 1 8 d 61
Příprava (2R)-diethyl-5-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/-cyklohexyl/-henz-1,3-di oxol-2,2-dikarboxylatu
V nadpise uvedená sloučenina, byla synthetizována z produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 58* t.j. (2R)-4-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hvdroxyethyl8mino/-hexyl/-benzen-1,2diolu. hydrochloridu, analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11.
(CDC.l3); delta; ppm: ( volná sloučenina) l, 34; ( 6h; t.; j = 7,32 Hz ); 1,10 - 1,36; (2H; m.); 1,79 -
3,os; (12h; m.); 4,36; (4h; k.; j = 7,32 Hz ); 4,77; ( ih; d.d.; J = 3,05; 9,16 Hz ); 6,69 - 6,85*, (3H; m.)J 7,22 - 7,29J (3H;
m. ); 7,38; ( ih; s. ).
Příklad 62
Příprava natrium-(2R)-5-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/cyklohexyl/-benz-1,3-dioxol-2,2-dikarboxylatu
V nadpise uvedená sloučenina byla synthetizována z produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 60; t.j. (2R)diethy 1-5-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/-cyklohexy1/benz-1,3-dioxol-2,2-dikarboxylatu; analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 15.
1H-NMR;(DMSO-čt^);. delta; ppm ::
1,06 - 1,72; (8H; m.); 2,57 - 2,94J (4HJ m.); 3,38 - 3,56; (2HJ rn.;); 4,69; ( ih; š.d.; j = 5,49 h2 ); 6,52 - 6,67; ( 3h; m.); 7,23 - 7,39; ( 4Η; m.).
•· ····
- 104 Příklad 63
Příprava na triům-(2R)-5-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/-cyklohexyl/-benz-1,3-dioxol-2,2-dikarboxylatu
V nadpise uvedená sloučenina, byla synthetizována z produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 61; t.j. (2R)diethy 1-5-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/-cyklohexyl/benz-1,3-dioxol-2,2-d®karboxylatu; analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 15.
^-NMRJt DMSO-d6);delta; ppm :
l, 07 - 1,37; ( 4H; m.); 1,73 - 1,96; (4H; m.); 2,43 - 2,81;(4H;
m. ); 4,67 - 4,69; ( 1&; m.)J 6,54 - 6,68; ( 3H; m.); 7,25 - 7,38; ( 4H; m.).
Příklad 64
Příprava sole'maléiaošé kyseliny;(1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(3ethoxykarbonyImethoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 8,47 gj ethyl-3-(3aminocyklohexyl)-fenoxyacetátuJ v 50,0 ml ethanolu, bylo přidáno 4,72 gj (R)-3-chlorstyrenoxidu; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětn/m chladičem po dobu 7,50 hodiny.
Poté,co byla reakční směs ochlazena, byla za sníženého tlaku zahuštěna; a zbytek ve formě produktu olejovité konzistence, byl izolován; a přečištěn chromatografií na silikagelu( sloupcová chromátografie); za použití směsi; n-hexan : ethvlacetát; ( 1 : 5); jako elučního činidla.
Bylo zákáno 8,15 g‘, (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(3-ethoxy• · • · · · · · · • · · ···· · · · · • · · · · · · e ···· · « * · · ♦ · · · · · ···· · * ·· ·· ·· ·β
- 105 karbonylmethoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu; ( trans-H)formaj(vyskytující se také ve formě volně base v rámci Příkladu 11, popsaného výše); ve formě produktu olejovité konzistence; ve výtěžku 61,80%.
Ku roztoku 5,0 g; (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(3-ethoxykarbo nylmethoxyfenyl)-cvklohexylamino/-ethanolu; ( trans-H ) forma\ ( ve formě volné base); v 60,0 ml ethanolu, bylo přidáno 1,37 gj kyseliny maleinové; ( kyselina í (Z)-butandiová kyselina); a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin·
Usazená krystalická látka byla odfiltrována; a vysušena. Bylo získáno 2,92 g; (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(3-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)-cyklohexylamino/-ethanolu, ve formě sole maleinové kyselinyJ\/ve formě bíle zbarvené^ krystalické látky, práškovitého charakteru ; ve výtěžku 51%( vztaženo na sůl maleinové kyseliny).
1H-W, ^CD^OD); delta; ppm ::
1,29; ( 3h; t.; j = 7,32 Hz ); 1,70 - 2,22; ( ss; m.); 3,06 3,15;. ( 2H; m.); 3,25r- 3,26; ( 1Η; m.); 3,53 - 3,57; (1HJ m.)J
4,24; ( 2h; k.; j = 7,32 Hz ); 4,69; ( 2h; 3.); 4,97 - 5,02;
( ih; m.); 6,26; (2h; s.); 6,76; (ih; d.; σ = 7,94 hz ); 6,90 6,96; ( 2h; m.); 7,25; ( ih; t.; j = 7,94 Hz ); 7,35 - 7,37;
( 3h; m.); 7,50; ( ih; 3. ).
Teplota tání : 157,50 - 160,0°c;( rozklad)
Hodnocení sloučeniny dle G28H34eiN08: následujícího vzorce elementární analysou:
Vypočteno : C 61,37; H 6,25; N 2,56; %
Nalezeno : c 61,52; H 6,38; N. 2,45; %
• · · · · · • · · · • *> · · · · • · · · • · · • · · • · · ·
106 Příklad 65
Příprava (1R) -1 - (3-chlorfenyl)-2-/3-(4-me thoxyfenyl)-cyklopentyl/-aminoethanolu. hydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena ze produktuj získaného v rámci Referenčního příkladu 29; t.j. 3( 4-methoxyfenyl)-cyklopentylaminu.hydrochloridu; a (R)-(-)-mchlormandlové kyseliny; analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladů 1j’až 4.
1H-WRJ (CDCl^), delta; ppm :( volná sloučenina)
1,38 - 2,36;( 6H; m.); 2,65 - 2,73; (1HJ m.); 2,87;< 1HJ d.d.; J = 3,6(5; 12,20 Hz )J 2,99; ( IH; m.)J 3,23 - 3,79*, (3HJ m.)J 3,79; (3h; s.); 4,70; ( ih; d.d.; j = 3,66; 9,16 Hz ); 6,85;
(> 2h; d.; j = 8,55 Hz ); 7,14; ( 2h; m.); 7,25; (3h; s.); 7,40; ( ih; s.).
Následující, dále uvedené sloučeniny, byly získány analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7.
Příklad 66
Příprava (2R)-4-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/-cyklopentyl/-fenolu ( amin výchozího materiálu:(trans-H)forma ]H-NMR; (CDCI-j); delta; ppm :
l, 40:- 2,04; ( 6H; m.); 2,32 - 2,37J( 1H; m.)J 2,68 - 2,84;(2HJ
m. ); 2,98; ( ih; m.); 4,73;( ih; d.d.; j = 3,66; 9,16 Hz ); 6,76; ( 2h; d.; j = 8,55;)7,os; (2h; d.; j = 8,55 hz); 7,26;
( 3h; s.); 7,39; ( ih; s.).
• · · · • ·
Příklad 67
Příprava (25)-4-/3-/2- (3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/-cyklopentyl/-fenolu;
( 8min výchozího materiálu : (trans-L)- forma 1H-NMR; (CDCI-j); delta; ppm :
l, 17 - 2,31;(7H; m.); 2,67 - 2,83;( 2H; m.); 3,12 - 3,31;(2H;
m. ); 4,73; ( ih; d.d., J = 3,66; 9r16 Hz ); 6,74; ( 2H; d.J
J = 7,93 Hz ); 7,02; ( 2H; m. ); 7,24; ( 3H; 3.); 7,36; (ih; s»),
Příklad 68
Příprava (25)-4-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylsmino/-cyklooentyl/-fenoluj ( amin výchozího materiálu : cis-forma*,- aměs cis-H a cia-L formy) 1H-NMR; (CDCip; delta; ppm :
( volná sloučenina; směs diastereoizomerů )
1,34 - 2,26; ( 7H; m.); 2,64 - 3,29; (4HJ m.); 4,73J( IH; d.J
J = 8,55 Hz ); 6,73; ( 2h; d.; j = 8,55 Hz ); 6,89; 6,99;
( každý 2H; d.; j = 8,88; 7,94 Hz ' >; 7,2’; ( 3H; m.' ); 7,33
( ih; s.).
Příklad 69
108 • * • ·
Příprava (2R)-ethyl-(4-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/cyklopentyl/-fenoxy/-acetátu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 66; t.j. (2R)-4-/3-/2-(3-chlorf enyl )-2-hydroxye thy lamino/-cyklopentyl/fenolu; analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11.
1H-NMR; ( CD-jOD); delta; ppmi ( HC1 sůl ) i,2$;-(3h; t.; j = 7,32 hz ); 1,68 - 2,53; ( 7h; m.); 3,06 3,32; ( 3h; m.); 3,74 - 3,82; ( ih; m.); 4,24; (2h; k.; j =
7,32 Hz ); 4,66; ( 2H; 3.); 4,98; ( 1H; d.J J = 9,77 Hz); 6,87; ( 2h; d.; j = 7,32 Hz ); 7,20; ( 2h; m.); 7,37; ( 3h; s,); 7,50; ( ih; s. ).
Příklad 70
Příprava (2R)-e thyl-(4-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxye tuylamino/cyklopentyl/-fenoxy )-acetátu 1H-NMR; (CD^OH); delta; ppm: ( HC1 sůl )
1,29; (3H; t.; J = 7,32 Hz ); 1,76 - 2,53; ( 7H; m.); 3,06 3,32; ( 3h; m.); 3,74; ( 1H; m.); 4,24; ( 2H; k.; j = 7,32 Hz); 4,66; ( 2h; 3.); 4,98; (ih; d.; j = 9,77 Hz ); 6,87; ( 2h; d.; j = 9,16 Hz ); 7,19; ( 2h; d.; j = 9,16 Hz ); 7,24; ( 3h; a.);
7,37; ( ih; 3. ).
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 67;t.j. (2R)-4-/3/ 2-(3-chlorfenyl)-2-gydroxyethylamino/-cyklopentyl/-fenolu; analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladu 11.
• · « <· · · · · · · · • ··· ·· ·· ···· · • · · ·»·· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··
- 109 Následujícír dále uvedené sloučeniny, byly připraveny analogickými postupy, popsanými výše v rámi Příkladů 65 až 69.
Příklad 71
Příprava (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(4-methoxyfenyl)-cyklopentyl/-aminoethanolu 1H-NMR; (CDC13); delta; ppm ( volná sloučuinaj směs diastereoizomerů )
1,44 - 2,15; ( 12H; m.); 2,35; ( 1H; m.); 2,68 - 2,87; (4H; m.); 3,00; ( ih; m. ); 3,22 - 3,37; ( 4h; m. ); 3,78; ( 6h; s. ); 4,77; ( 2h; d.d.; j = 3,66; 5,49 Hz ); 6,84; ( 4h; d.; j = 8,55 Hz ); 7,14; ( 4h; d.; j = 7,94 Hz ); 7,26; (óh; s.); 7,39; ( 2h; s.).
Příklad 72
Příprava diastereoizomerní sloučeniny z Příkladu 73; (uvedeného dále); t.j. (2R)-ethy1-(4-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethy 1amino/-cyklopent.yl/-fenoxy )-acetátu 1H-NMR; (CD.Cl^); delta; ppnr :: ( volná sloučenina)
1,30; ( 3h; t.; j = 7,32 hz ); 1,33 - 2,34; C 6h; m.); 2,61 3,35; ( 6h; m.); 4,27; ( 2h; k.; j = 7,32 Hz ); 4,59; (2h; s.); 4,66; (1Η; d.d.; J = 3,66; 8,5.4 Hz ); 6,83; ( 2Η; d.; ď = 8,54 Hz ); 7ri3; ( 2h; d.; j = 8,54 hž ); 7,17; (3h; s.); 7,39;( ih; s. ).
• · · ·
Příklad 73
Příprava diastereoizomerní sloučeniny z Příkladu 72J t.j. (2R)ethyl-(4-/3-/2-/3r’Chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/-cyklopentyl/fenoxy )-acretátu ^H-NMR/' CllCl^); delta; ppm : ( volná sloučenina )
1,3.0; ( 3H; t.; J = 7,32 Hz ); 1 ,36 - 2,37; (6H^m. )J 2,61 3,25; ( óh; m.; ); 4,27; ( 2H; k.; j = 7,32 hz ); 4,59; ( 2h;
s. ); 4,68; (ih; d.d.; j = 3,66; 5,49 hž ); 6,83; ( 2h; d.; j =
8,54 hz ); 7,11; ( 2h; d.; j = 8,5.4 Hz ); 7,25; ( 3h; s.); 7,38; ( ih; s. ).
Příklad 74
Příprava (2R)-die thyl-(4-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/-cyklopentyl/-fenoxy/-malonátu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 68J t.j. ( 2R )-4-/3-/2-(3-chlorf eny l)-2-hydroxyethy lamino/-cyklopentyl/fenolu; analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11.
1H-BMR; (cnci3); delta; ppm:. ( volná sloučenina )
1,30; ( óh; t.; j = 7,32 Hz ); 1,39 - 2,33; ( 7h·; m. ); 2,62 2,72; ( 3h; m. ); 2,92 - 3,45; ( 3h; m. ); 4,31; ( 4h; k.; j =
7,32 Hz ); 4,68; (IH; d.; J = 5,49 Hz )J 5,16; ( 1HJ s. ); 6,89; ( 2h; d.; j = 8,54 Hz); 7,13; (2h; m.); 7,25; ( 3h; 3.); 7,38;
( ih; s, ).
• · • · «>
111
Příklad 75,
Příprava (2R)-2-/4-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/cyklopentyl/-fenoxy /-Ni- (2-me thoxye thy 1) -a ce tamidu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 47.
(CDC13); delta; ppm: ( volná sloučenina ) l, 36 - 2,33*,. (7H; m.); 2,69 - 2,94; (5H; m.); 3,26 - 3,36; (1H;
m. ); 3,34; ( 3H; a. ); 3,48 - 3,52; ( 4H; m.); 4,46; ( 2H; m.); 4,68; ( ih; d.; j = 5,65 Hz ); 6,85; ( 2h; d.; j = 8,55 Hz );
6,94; ( 1H; š.s. ); 7,13 - 7,25; ( 5h; m.); 7,38; ( ih; 3.).
Příklad 76
Příprava .díaatereoizomeru AJ a diastereoizomeru BJ (1R)-1-(3chlorfenyl)-2-/3-(3-me thoxyfenyl)-cyklopentyl/-aminoethanolu. hydrochloridu
V nadpise uvedené, žádané sloučeniny, byly připraveny z produktu, získaného v rámci výše popsaného Retenčního příkladu
38; t.j. 3-(3-methoxyfenyl)-cvklopentylaminu.hýdrochloridu; a (R)-(-)-m-chlormandlové kyseliny; analogickým postupem, popsaným výše, v rámci Příkladů 1[až 4.
Diastereoizomer A 1H-NMR; (CDC13); delta; ppm: ( volná sloučenina ) l, 46 - 1,62; (2H; m.); 1,79 - 2,38; ( 4H; m.); 2,65 - 2,72; (ih;
m. ); 2,87 - 3,34; ( 3h; m.); 3,67; ( 2h; š.s.); 3,78; (3h; s.);
• »
4/74; ( ih; a.d.; j = 3,05; 9,16 Hz ); 6,71 - 6,83; ( 3h; m.);
7,16 - 7,24; ( 4H; m.); 7,38; ( 1H; 3. k
Diastereoizomer B-J (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(3-methoxyfenyl)cyklopentyl/-aminoethanolu. hydrochloridu (CHC13); delta; ppm: ( volná sloučenina ) l, 46 - 1,62; (2H; m.); 1,79 - 2,38; (4HJ m.); 2,67 - 2,7O;(1H;
m. ); 2,87 - 3,34; ( 3h; m.); 3,49; ( 2h; š.s.); 3,78; ( 3h; s.); 4,73; ( ih; d.; j = 6,10 Hz ); 6,70 - 6,83; ( 3h; m.); 7,16 7,23; ( 4h; m.); 7,37; ( ih; s. ).
Příklad 77
Příprava diastereoizomeru AJ a diastereoizomeru Β» (2R)-3-/3/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethýlamino/-cyklopentyl/-fenolu
V nadpise uvedené, žádané sloučeniny, byly připraveny z produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 76; t.j. diastereoizomeru A; a diastereoizomeru BJ (1R)-1-(3-chlorfenyl)2-/3-(3-methoxyfenyl)-cyklopentyl/-sminoethanolu.hydrochloridu, analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 7.
Diastereoizomer A :
1H-NMR; (CD3OD); delta; ppm :
l, 72 - 2,44; ( 6Η; m.); 2,94 - 3,22; (3HJ m.); 3,60 - 3,69; (1HJ
m. ); 5,00; ( ih; s. ); 6,62 - 6,74; ( 3h; m.); 7,06 - 7,12;(ih; m.); 7,31 - 7,36; ( 3Η; m.); 7,49; ( 1Η; 3. ).
• · ·
Diastereoizomer B; (2R)-3-/3-/2-(3-cnlor£enyl)-2-hvdroxyethylamino/-cyklopentyl/-fenolu;
1H-NMR;(aD3OL·);. delta; ppm :
l, 52 - 2,44; ( 6H; nu); 2,82 - 3,27; ( 3H; nu); 3,45 - 3,52; ( ih; m.); 4,89; ( ih; a.; j = 9,16 hz ); 6,6i - 6,72; ( 3h;
m. ); 7,06 - 7,11; ( ih; nu); 7,29 - 7,31; ( 3H; m.); 7,45;
( ih; s.).
Příklad 78
Příprava diastereoizomeru AJ a diastereoizomeru BJ (2R)-ethyl(3-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxvethylamino/-cyklopentyl/-fenoxy/-ecetátu. hydrochloridu
V nadpise uvedené, žádané sloučeniny, byly připraveny z produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 77; t.j, diastereoizomeru A; a diastereoizomeru B.J (2R)-3-/3-/2-(3-chlorfen.yl)-2-hydroxyethylamino/-cyklopentyl/-fenolu; analogickým postupem, popsaným výše, v rámci Příkladu 11.
Diastereoizomer A :
]H-NMR; (CDjC13); delta; ppm: ( volná sloučenina )
1,29; ( 3h; t.; j = 7,32 hz; ); 1,50 - 2,37; ( 7h; nu); 2,68 2,76; ( ih; m.); 2,90 - 3,29; ( 3ň; m.); 3,95; ( 2h; š.s.); 4,26; ( 2h; k.; j = 7,32 Hz ); 4,58; ( 2Η; a.); 4,78; (ih; d.; j = 6,10 hž ); 6,69; ( ih; ď.; j = 7,93 hz ); 6,78 - 6,88;(2h; nu); 7,15 - 7,26; ( 4H; nu); 7,38; ( ih; s. ).
• · · · • ·
114
Diastereoizomer BJ (2R)-ethyl-(3~/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydr<pxy ethylamino/-cyklopentyl/-f enoxy )-ace tátu 1H-NJ4Rý ( COG13); ppm ( volná sloučenina )
1,30; ( 3h; t.; j = 7,32 Hz ); 1,43 - 2,37; ( 7h; m.); 2,67 2,75; ( ih; m.); 2,94 - 3,28; ( 5h; m.); 4,27; ( 2h; k.; j =
7,32 Hz );. 4,60; ( 2h; s.); 4,75; ( ih; d.; j = 5,49 Hz ); 6,70 ( ih; d.; j = 7,93 Hz ); 6,68 - 6,89; ( 2h; m.); 7,17- 7,26;
( 4H; m.); 7,39; ( 1Η; a. ).
Příklad 79
Příprava (1 R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(4-methoxyfenyl)-cyklopenty lme thyl/-aminoe thanolu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z produktu, získaného v rámci výše popsaného Referenčního příkladu 33; t.j. 3-(4-methoxyfenyl)-cyklopentylmethylaminu, hydrochloridu;. a (R)-(-)-m-chlormandlové kyseliny; analogickým postupem, popsaným v rámci Příkladů l^až 4; uvedených výše.
1H-NMR; (CDG13),delta; ppm: ( volná sloučenina )
1,20 - 2,30; ( 7H; m.); 2,58 - 3,06; (7H;m.); 3,78; ( 3H; s.); 4,67; ( ih; d.d.; j = 3,66; 8,55 Hz ); 6,83; ( 2h; d.; j = 8,55 Hz ); 7,14; ( 2h; d.; j = 8,55 hz ); 7,24; (3h; m.); 7,38; ( ih s.);
• · · · • · ·· · ··· · · · · • · · ···· · · · · • ··· ·· ·· ···· · ··· ···· · · · ·«·· ·· ·· ·· · · · ·
- 115 Příklad: 80
Příprava (2R)-4-/3?-/2-(3- chlorfenyl)-2-hydroxyethylaminomethyl/-cyklopentyl/-fenolu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 79J t.j. (1R)-1-(3-chlorfenyl)-2-/3-(4-methoxyfenyl)cyklopentylmethyl/-aminoethanolu* analogickým postupem, popsaným výše,v rámci Příkladu 7.
1H-N®R; (MSO-ďg); delta;, ppm :
1,18 - 2,33; (8H; m.); 2,70' - 3,00‘ ( 5H; m. ); 4,79; ( ih; d.d.; J = 3,05; 8,55 Hz ); 6,66; ( 2H; d.; J = 8,55 Hz ); 7,01; ( 2H; d.; J = 8,55 Hz ); 7,33; ( 3H; m.); 7,42; ( 1H; s. ).
Příklad 81
Příprava (2R)-ethyl-(4-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylaminomethyl/-cyklopentyl/-fenoxy)-acetátu, hydrochloridu
V nadpise uvedená sloučenina, byla připravena z produktu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 80; t.j. (2R)-4-/3-/2-(3-chlorefnyl)-2-hydroxyethylaminomethyl/cyklopentyl/~fenolu; analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11· 1H-NMR; (CDC13); delta; ppm: ( volná sloučenina ) l, 28 - 2,30; (7H; m.); 2,65 - 2,73; ( 3H; m.); 2,93 - 3,01; (2H;
m. ); 3,64; ( 2H; š.s. ); 4,25; ( 2H; k.; J = 7,32 Hz ); 4,57;
• ·
- 116
(2h; a. ); 4,75; ( ih; a.; j = 6,10 Hz ); 6,82; ( 2h; a.; j =
8,55 Hz ); 7,12; ( 2h; a.; j = 8,55 hz ); 7,22; ( 3h; m.); 7,37; ( ih; a» ).
Příklad 82
Příprava (2R)-diethyl-/4-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylaminomethyl/-cyklopentyl/-fenoxy/-malonátu. hydrochloridu 1H-NMR; (CDCl^);delta; ppm: ( volná sloučenina )
1,29 ; ( 6h; t.; J = 7,32 Hz ); 1,32 - 2,61; ( 7Η>.); 2,67 -
2,75:; ( 3h; m. ); 2,90 - 2,96; ( 2H; m.); 3,62;. ( 2H; š.s. );
4,30 ; ( 4h; k.; j = 7,32 Hz ); 4,76; ( 1HJ d.; J = 6,10 Hz );
5,16.; ( ih; 3. ); 6,88; ( 2H; d.; J = 7,94 Hz ); 7,13; ( 2H;
a.; j = 7,94 Hz ); 7,23; ( 3h; s.); 7,38; (ih; s. ).
Příklad 83
Příprava (2R)-2-/4-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylaminomethyl/-cyklopentyl/-fenoxy/-N-(2-methoxyethyl)-ecetamidu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena z produktu, získaného v rámci výše popsaného Příkladu 81J t.j. (2R)-e thy 1- (4-/3-/2- (3-chlorf eny 1 )-2-hydrox.ye thylaminome thyl/cyklopentyl/-fenoxy)-acetátu.hydrochloridu; analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 47.
117 • ·
• · • ·
1H-NMR; ( CDClj); delta; ppm' : ( volná sloučenina )
1,19 - 2r3i; ( 7H; m.); 2,58 - 2,72; (3Hf m.); 2,83 - 3,06;
( 4h; m.); 3,33; ( 3h; s.); 3,47 - 3,52; ( 4h; m.); 4,45; (2H; sj; 4,68; ( ih; d.d.; j = 3,66; 9,16 Hz ); 6,83; ( 2H; d.;
j = 8,55 Hz ); 6,99; ( ih; š.s. ); 7,15; ( 2H; d.; j = 8,55 h2 ); 7,23; ( 3h; s. ); 7,38’, ( ih; s.).
Příklad 84
Příprava ethyl-(2R)-4-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/cyklohexyl/-benzoátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 770,0 mg; (R)-2-amino1-(3-chlorfenyl)-ethanolu; a 1,15 g', ethyl-4-(3-oxocyklopentvl)benzoátuj v 60,0 ml ethanolu; bylo přidáno 80,0 mgj chloridu plstnatého ; a 2,80 ml kyseliny octové.
Poté, co by 18 reekční nádoba s předloženou, směsí,. připravenou v předešlé, výše popsané operaci, vypláchnuta vodíkem, byla prováděna aminační reakce za přítomnosti plynného vodíku,při teplotě místnosti; a za atmosferického tlaku; po dobu 30,0 minut. Po skončení reakce byl katalyzátor odfiltrován; a směs byla za sníženého tlaku zbavena rozpouštědla, až na zbytek; ve formě produktu olejovité konzistence, který byl přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného zalkalizován; a poté byl extrahován s ethylacetátem.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou; a po následném vysušení s bezvodým síranem horečnatým bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestilováno.
Byl získán oranžově zbarvený, krystalický produkt,který byl poté přečištěn chromatografií na sloupci se silikagelem, za použití směsi chloroform-chloroform £ ethanolj ( 20 : 1);
• · · · · · ·<·· • · · · · · · · * · · • · · · ·· · · · · · · · ··· ···· · · · ···· ·· ·· ·· ·· ··
- 118 jako elučního činidla. Výsledná krystalická látka byla dále promyta ještě se směsíjn-hexan : ethylacetát; ( 2 : 1); jeko elučního činidla.
Bylo získáno 314,0 mg; žádaného ethyl-(2R)-4-/3-/2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/-cyklohexyl/-benzoátu,' ve výtěžku 16,40%.
]H-NMR; (CDCIj); delta; ppm :
1,38; ( 3H; t.; J = 7,32 Hz ); 1,45 - 2,20; (7H; m.); 2,37 2,46; ( ih; m.); 2,65- 2,73; ( ih; m.); 2,93 - 3,23; ( 3h; m.); 4,36; ( 2h; k.; j = 7,32 Hz ); 4,68; ( ih; d.d.; j = 3,05;
8,54 Hz ); 7,26 - 7,31; ( 5h; m.); 7,39; ( ih; S.); 7,79; (2H; d.; J = 8,55 Hz ).

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde znamená atom vodíku nebo halogenu,
    R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkoxykarbonylovými skupinami nebo karboxyskupinami, nižší alkoxyskupinu, substituovanou nižší alkylaminokarbonylovou skupinou, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxy skup inu, substituovanou cyklickou aminokarbonylovou skupinou o 4 až 6 atomech uhlíku, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu,
    R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkoxykarbonylovými skupinami nebo karboxyskupinami nebo
    R2 a společně tvoří methylendioxyskupinu, substituovanou karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou, man nezávisle znamenají 0 nebo 1, • · • · • · » · • · « · • · ·
    - 120 jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmakologického hlediska.
  2. 2. Fenylethanolaminové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž znamená atom chloru, R2 znamená hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, methoxyskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkoxykarbonylovými skupinami nebo karboxylovými skupinami, methoxyskupinu, substituovanou nižší alkylaminokarbonylovou skupinou, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinou nebo methoxyskupinu, substituovanou cyklickou aminokarbonylovou skupinou o 4 až
    6 atomech uhlíku, R^ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo methoxyskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkoxykarbonylovými skupinami nebo karboxylovými skupinami, přičemž R2 a R^ mohou společně tvořit methylendioxyskupinu, substituovanou kárboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou, m = 0 a n = 1.
  3. 3. Fenylethanolaminové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž znamená atom chloru, R2 znamená methoxyskupinu, substituovanou kárboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou, m = 0 a n = 1.
  4. 4. Fenylethanolaminové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž asymetrický atom uhlíku, na nějž je vázána primární hydroxylová skupina l-fenyl-2-(3-fenylcyklohexylamino)ethanolu má absolutní konfiguraci (R).
  5. 5. Fenylethanolaminové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny (lR)-l-(3-chlorfenyl)-2-/(lR),(3R)-3-(3-ethoxykarbonylmethoxyfenyl)cyklohexylamino/ethanol, (IR)-1-(3-chlorfenyl)-2-/(IS),(3S)-3-(3-ethoxykarbonylme thoxyf enyl )cyklohexylamino/ethanol,
    - 121 • · · · • · • · (IR)-1-(3-chlorfenyl)-2-/(IR),(3R)-3-(3-karboxymethoxyfenyl)cyklohexylamino/ethanol, (IR)—1—(3-chlorfenyl)-2-/(IS),(3S)-3-(3-karboxymethoxyfenyl)cyklohexylamino/-ethanol, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmakologického hlediska.
  6. 6. Způsob výroby fenylethanolaminových sloučenin obecného vzorce I kde znamená atom vodíku nebo halogenu,
    R2 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkoxykarbonylovými skupinami nebo karboxyskupinami, nižší alkoxyskupinu, substituovanou nižší alkylaminokarbonylovou skupinou, popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxyskupinu, substituovanou cyklickou aminokarbonylovou skupinou o 4 až 6 atomech uhlíku, nižší alkoxykarbonylovou skupinu nebo karboxyskupinu,
    R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkoxykarbonylovými skupinami nebo karboxyskupinami nebo • · · · • · • ·
    - 122 a Rg společně tvoří methylendioxyskupinu, substituovanou karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou, man nezávisle znamenají 0 nebo 1, jakož i farmakologicky přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kde má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III nebo se solí této sloučeniny, kde
    R2, Rg, man mají svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelné soli.
  7. 7. Způsob výroby fenylethanolaminových sloučenin podle nároku 1, obecného vzorce VI, vyznačuj ící se t í m , že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV
    - 123 - se sloučeninou obecného vzorce III nebo její solí za vzniku sloučeniny obecného vzorce V kde
    R-p man mají svrchu uvedený význam,
    R4 a R[_ znamenají atom vodíku, hydroxy skup inu nebo nižší alkoxyskupinu, načež se redukuje amidová skupina sloučeniny vzorce V za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
    - 124 - kde jednotlivé obecné symboly mají svrchu uvedený význam, nebo její farmakologicky přijatelné soli.
  8. 8. Způsob výroby fenylethanolaminových sloučenin podle nároku 1, obecného vzorce X, vyznačuj ící se t í m , že se ve sloučenině obecného vzorce VII chrání aminoskupina vhodnou ochrannou skupinou^ za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIII kde
    Ffy, man mají svrchu uvedený význam,
    - 125 -
    Rg znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu a
    P znamená ochrannou skupinu na atomu dusíku, a tato látka se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX nebo se sloučeninou vzorce IX'
    X— r7 [IX], načež se odstraní ochranná skupina na atomu dusíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X kde , man mají svrchu uvedený význam,
    R? znamená nižší alkyl, substituovaný jednou nebo dvěma nižšími alkoxykarbonylovými skupinami,
    Rg znamená nižší alkoxykarbonyl,
    Rg znamená nižší alkoxyskuplnu, substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkoxykarbonylovými skupinami, znamená atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkoxykarbonylovými skupinami, přičemž
    Rg .a R1q mohou společně tvořit methylendioxyskupinu, substituovanou nižší alkoxykarbonylovou skupinou, • · · · • · • ·
    X znamená zbytek kyseliny >
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  9. 9. Způsob podle nároku 8,vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce X nebo její sůl podrobí deesterifikační reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI kde
    R^, man mají svrchu uvedený význam,
    R^^ znamená nižší alkoxyskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma karboxylovými skupinami,
    R12 znamená atom vodíku nebo nižší alkoxyskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma karboxylovými skupinami, nebo R11 a R12 mohou společně tvořit methylendioxyskupinu, substituovanou karboxylovou skupinou, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  10. 10. Způsob podle nároku 8,vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce X nebo sloučenina obecného vzorce XI, kde R^, Rg, R^^, m a n mají svrchu uvedený význam a R^^ a R^2 znamenají atomy vodíku, nebo sůl této sloučeniny nechá reagovat s nižším alkylaminem, popřípadě substituovaným nižší alkoxyskupinou nebo s cyklickým aminem o 4 až 6 atomech uhlíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII
    - 127 - kde
    R^, man mají svrchu uvedený význam, znamená nižší alkoxyskupinu, substituovanou nižší alkylaminokarbonylovou skupinou, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkoxyskupinami nebo nižší alkoxyskupinu, substituovanou cyklickou aminokarbonylovou skupinou o 4 až 6 atomech uhlíku a znamená atom vodíku, nebo farmaceuticky přijatelné soli této látky.
  11. 11. Způsob výroby fenylethanolaminových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačuj íc í se t í m , že se nejprve připraví sloučenina obecného vzorce XV ze sloučeniny obecného vzorce XIII • ·
    - 128 -
    OH
    CH—CH2—NH2 [XIII] a sloučeniny obecného vzorce XIV a pak se výsledná iminoskupina redukuje za získání sloučeniny obecného vzorce I kde , R^, R^ a n mají svrchu uvedený význam a m znamená 0, nebo farmakologicky přijatelné soli této látky.
  12. 12. Způsob výroby fenylethanolaminových sloučenin podle nároku 1, obecného vzorce I • · kde
    R^, R2, Rg a n mají svrchu uvedený význam a m znamená O, nebo farmakologicky přijatelných solí těchto látek, vyznačující se tím, že se zpracovávají sloučeniny obecného vzorce XIII a obecného vzorce XIV přímou redukcí působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru.
    • ···
  13. 13. Způsob výroby meziproduktu pro výrobu fenylethanolaminových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se sloučenina podrobí katalytické redukci v přítomnosti sloučeniny obecného vzorce XVII
    R15 NH2 [XVII] a Raneyova niklu, Čímž se získá převážně sloučenina obecného vzorce XVIII kde a Rg mají svrchu uvedený výhnam,
    R^g znamená nižší alkyl, substituovaný arylovým zbytkem, n znamená 1, nebo sůl této sloučeniny s aminoskupinou a fenylovou skupinou v konfiguraci trans a tato látka se pak podrobí redukci • ·
    131 vodíkem v přítomnosti katalyzátoru a v přítomnosti redukčního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIX nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jde o důležitý meziprodukt pro výrobu fenylethanolaminových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
  14. 14. Deriváty obecných vzorců V, VIII, XV, XVIII a XIX včetně opticky aktivních forem jako důležité meziprodukty pro výrobu fenylethanolaminových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
  15. 15. Fenylethanolaminové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, pro použití k léčebným účelům.
  16. 16. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m , že jako svou účinnou složku obsahuje fenylethanolaminové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceutickým nosičem nebo pomocnými látkami.
  17. 17. Způsob léčení a/nebo prevence zrychlené hybnosti zažívací soustavy nebo zrychlené hybnosti této soustavy, spojené s křečemi, vyznačující se tím, že se podává člověku nebo jinému živočichu účinná dávka fenylethanolaminové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
  18. 18. Způsob léčení a/nebo prevence disurie, například polakisurie nebo inkontinence moči, vyznačující
    - 132 -
    9 · se t í m , že se člověku nebo jinému živočichu podává účinná dávka fenylethanolaminových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
  19. 19. Způsob léčení a/nebo prevence obezity a cukrovky, vyznačující se tím, že se člověku nebo jinému živočichu podává účinná dávka fenylethanolaminových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
  20. 20. Použití fenylethanolaminových sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení a/nebo prevenci zrychlené hybnosti zažívací soustavy, popřípadě spojené s křečemi, disurie, například polakisurie nebo inkontinence moči, obezity nebo cukrovky u člověka nebo u jiných živočichů.
CZ981265A 1995-10-26 1996-10-24 Fenylethanolaminové sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ126598A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27855495 1995-10-26
JP24962296 1996-09-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ126598A3 true CZ126598A3 (cs) 1998-09-16

Family

ID=26539396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981265A CZ126598A3 (cs) 1995-10-26 1996-10-24 Fenylethanolaminové sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6069176A (cs)
EP (1) EP0940387B1 (cs)
JP (1) JP3926390B2 (cs)
KR (1) KR100483635B1 (cs)
AT (1) ATE239694T1 (cs)
AU (1) AU715216B2 (cs)
CZ (1) CZ126598A3 (cs)
DE (1) DE69628051T2 (cs)
ES (1) ES2193266T3 (cs)
HU (1) HUP9802318A3 (cs)
NO (1) NO981858L (cs)
WO (1) WO1997015549A1 (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4685201B2 (ja) * 1996-08-19 2011-05-18 キッセイ薬品工業株式会社 頻尿および尿失禁の予防・治療剤
WO1998024754A1 (en) * 1996-12-04 1998-06-11 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Cyclopentylamine derivatives, process for the preparation thereof, and bactericides
WO1999051564A1 (en) * 1998-04-06 1999-10-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Propanolamine derivatives
ATE326219T1 (de) 1998-08-18 2006-06-15 Hoffmann La Roche Verwendung von aryl-cyclohexylamine derivaten zur herstellung von nmda-rezeptorblockern
EP0982026B1 (en) * 1998-08-18 2006-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of aryl-cyclohexylamine derivatives in the manufacture of NMDA receptor blockers
US6828460B2 (en) 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
EP1258253A1 (en) * 2000-01-28 2002-11-20 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel remedies with the use of beta3 agonist
OA12253A (en) 2000-04-26 2006-05-11 Warner Lambert Co Cyclohexylamine derivative as subtype selective NMDA receptor antagonists.
JP2003535073A (ja) * 2000-06-01 2003-11-25 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー サブタイプ選択性ｎｍｄａレセプター拮抗物質としてのシクロヘキシルアミン誘導体
MXPA02010503A (es) * 2000-06-06 2003-03-10 Warner Lambert Co Ciclohexilaminas biciclicas y su uso como antagonistas del receptor nmda.
US6537994B2 (en) 2000-07-17 2003-03-25 Wyeth Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists
US6465501B2 (en) 2000-07-17 2002-10-15 Wyeth Azolidines as β3 adrenergic receptor agonists
US6525202B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6498170B2 (en) 2000-07-17 2002-12-24 Wyeth Cyclamine sulfonamides as β-3 adrenergic receptor agonists
US6451814B1 (en) 2000-07-17 2002-09-17 Wyeth Heterocyclic β-3 adrenergic receptor agonists
US6506901B2 (en) * 2000-07-17 2003-01-14 Wyeth Substituted 2-(S)-hydroxy-3-(piperidin-4-yl-methylamino)-propyl ethers and substituted 2-aryl-2-(R)-hydroxy-1-(piperidin-4-yl-methyl)-ethylamine β-3 adrenergic receptor agonists
US6458817B1 (en) 2000-07-17 2002-10-01 Wyeth Substituted arylsulfides, arylsulfoxides and arylsulfones as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6514991B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-04 Wyeth Phenyl-oxo-tetrahydroquinolin-3-yl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6395762B1 (en) 2000-07-17 2002-05-28 American Home Products Corporation Phenyl amino squarate and thiadiazole dioxide beta-3 adrenergic receptor agonists
US6509358B2 (en) 2000-07-17 2003-01-21 Wyeth Piperidino-phenyl amino squarate and thiadiazole dioxide beta-3 adrenergic receptor agonists
US6444685B1 (en) 2000-07-17 2002-09-03 Wyeth N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6410734B1 (en) 2000-07-17 2002-06-25 Wyeth 2-substituted thiazolidinones as beta-3 adrenergic receptor agonists
WO2003092614A2 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 Hickle Randall S Lipid removal from the body
GB0217211D0 (en) * 2002-07-24 2002-09-04 Syngenta Participations Ag Organic compounds
EP1559427B1 (en) 2002-11-07 2011-03-09 Astellas Pharma Inc. Remedy for overactive bladder comprising acetic acid anilide derivative as the active ingredient
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
SI1599468T1 (sl) * 2003-01-14 2008-02-29 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituirani arilni in heteroarilni derivati kot modulatorji metabolizma ter profilaksa in zdravljenje motenj v zvezi z njim, kot diabetesain hiperglikemije
HRP20050696B1 (en) 2003-01-14 2008-10-31 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
AU2004285289A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, containing a beta-3-adrenoceptor agonist and an alpha antagonist and/or a 5-alpha-reductase inhibitor
US20050250944A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 Jian Chen Synthesis and uses of synephrine derivatives
KR20070073887A (ko) * 2004-10-12 2007-07-10 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 신규한 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제, 이를 함유하는약제학적 조성물, 및 이의 제조공정
JP4889501B2 (ja) * 2004-10-20 2012-03-07 田辺三菱製薬株式会社 フェニルエタノールアミン化合物の製造方法及びその中間体
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
WO2007083640A1 (ja) * 2006-01-18 2007-07-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 頻尿及び尿失禁の予防又は治療剤
US20080064758A1 (en) * 2006-08-23 2008-03-13 Medicinova, Inc. Method of treatment or prophylaxis of depression
KR100821567B1 (ko) 2006-11-01 2008-04-15 한국화학연구원 광학 활성 2-설포닐옥시-1-페닐에탄올 유도체의 제조방법
EP2066619A2 (en) * 2006-11-02 2009-06-10 Arete Therapeutics, INC. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
US8217027B2 (en) * 2006-12-21 2012-07-10 Abbott Laboratories Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds
KR101581289B1 (ko) * 2007-05-31 2015-12-31 세프라코 아이엔시. 모노아민 재흡수 억제제로서 페닐 치환된 시클로알킬아민
RU2524949C2 (ru) * 2007-11-23 2014-08-10 Лео Фарма А/С Новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний
CN102958908A (zh) * 2010-06-30 2013-03-06 利奥制药有限公司 钙敏感受体激动化合物的新多晶型
WO2012000498A1 (en) * 2010-06-30 2012-01-05 Leo Pharma A/S New polymorphic form of a calcimimetic compound
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
AP2013006742A0 (en) 2010-08-03 2013-02-28 Altherx Inc Combinations of beta-3 adrenergic receptor agonists and muscarinic receptor antagonsits for treatment of overactive bladder
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
CN103221410B (zh) 2010-09-22 2017-09-15 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
ES2394349B1 (es) 2012-08-29 2013-11-04 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar
JP6450660B2 (ja) * 2014-08-25 2019-01-09 住友化学株式会社 塩、酸発生剤、レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法
US9956194B2 (en) 2014-12-03 2018-05-01 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
UA126268C2 (uk) 2015-01-06 2022-09-14 Арена Фармасьютікалз, Інк. СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ СТАНІВ, ПОВ'ЯЗАНИХ З РЕЦЕПТОРОМ S1P<sub>1 </sub>
MA42807A (fr) 2015-06-22 2018-07-25 Arena Pharm Inc Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1
EP3365321B1 (en) 2015-10-23 2023-12-13 B3AR Therapeutics, Inc. Solabegron zwitterion and uses thereof
KR102859841B1 (ko) 2018-06-06 2025-09-12 아레나 파마슈티칼스, 인크. S1p1 수용체와 관련된 병태의 치료 방법

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4940226B1 (cs) * 1970-05-02 1974-10-31
US3803232A (en) * 1970-09-30 1974-04-09 Ciba Geigy Corp Arylcarboxamidines
JPS517617B2 (cs) * 1972-08-25 1976-03-09
US4350685A (en) * 1981-02-06 1982-09-21 Smithkline Corporation Antiallergic imidodisulfamides
JPS62198639A (ja) * 1986-02-26 1987-09-02 Takasago Corp α−アリ−ルカルボニル誘導体の製造法
US4755505A (en) * 1987-08-18 1988-07-05 American Home Products Corporation 1-[2-(dialkylamino)alkyl]-4,5-dihydro-4-(aryl)-1-benzazocine-2,6(1H,3H)-diones as anti-arrhythmic agents
JPH0819032B2 (ja) * 1987-11-20 1996-02-28 三井東圧化学株式会社 ２−（４−ヒドロキシフェニル）−シクロヘキサノンの製造方法
FR2643076B1 (fr) * 1989-02-14 1991-06-21 Midy Spa Carboxyalkyl-ethers de la 2-amino-7-hydroxytetraline
DE4006937A1 (de) * 1990-03-06 1991-09-12 Basf Ag 4-(4-tert.-butylphenyl)cyclohexylamine und diese enthaltende fungizide
JP2971938B2 (ja) * 1990-11-01 1999-11-08 ダイセル化学工業株式会社 分離剤
GB9107827D0 (en) * 1991-04-12 1991-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JP2932330B2 (ja) * 1991-10-28 1999-08-09 雪印乳業株式会社 含窒素化合物の水素化還元方法
DE4210569A1 (de) * 1992-03-31 1993-10-07 Hoechst Ag Verwendung von substituierten µ-Hydroxyethylaminen als fungizide Wirkstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
DE69628051T2 (de) 2004-02-26
HUP9802318A3 (en) 2001-04-28
NO981858L (no) 1998-06-24
ATE239694T1 (de) 2003-05-15
NO981858D0 (no) 1998-04-24
EP0940387A1 (en) 1999-09-08
JP3926390B2 (ja) 2007-06-06
HUP9802318A2 (hu) 1999-08-30
DE69628051D1 (de) 2003-06-12
EP0940387A4 (en) 2000-07-05
ES2193266T3 (es) 2003-11-01
WO1997015549A1 (en) 1997-05-01
KR19990067089A (ko) 1999-08-16
EP0940387B1 (en) 2003-05-07
AU715216B2 (en) 2000-01-20
US6069176A (en) 2000-05-30
KR100483635B1 (ko) 2005-12-21
AU7335896A (en) 1997-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ126598A3 (cs) Fenylethanolaminové sloučeniny, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
JPWO1997015549A1 (ja) β３作動薬として有用なフェニルエタノールアミン化合物、その製法およびその製造における中間体
DK168761B1 (da) Phenylethere og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåder til fremstilling heraf samt far maceutiske midler indeholdelde disse
EP0583485B1 (en) Ethanolamine derivatives having sympathomimetic and anti-pollakiuria activities
CS159292A3 (en) 4-/2-(2-hydroxy-2-phenylethylamino)ethoxy/phenylacetic acid and itsbioprecursors, process for preparing said bioprecursors and their use
US8278338B2 (en) Saturated and unsaturated 3-pyridyl-benzocycloalkylmethyl-amines for use in treating pain, depression and/or anxiety
JPH08503208A (ja) 新規な３，３−ジフェニルプロピルアミン類、その使用および製造法
DK157678B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af amider af hydroxyfenylalkylaminoaetanoler eller terapeutisk acceptable salte deraf samt acetofenonderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
JP2013209390A (ja) モノアミン再取り込み阻害剤としてのシクロアルキルアミン
KR20000076314A (ko) 신규한 화합물, 그것의 용도 및 제조
US6353025B1 (en) Phenylaminoalkylcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
PT91575B (pt) Processo para a preparacao de benzilaminas di-substituidas, uteis como medicamentos
GB2029407A (en) Phenethanolamines
CA2584610A1 (en) Novel dicarboxylic acid derivatives
RU2196130C2 (ru) Производные аминоэтилфеноксиуксусной кислоты и лекарственные средства для успокоения боли и облегчения отхождения камней при мочекаменной болезни
US6790865B2 (en) 2-methylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
EP0170121A1 (en) 2-Hydroxy-3-aryloxypropyl or 2-hydroxy-2-benzofuranyl ethyl tertiary amine having an anti-hyperglycaemic and/or anti-obesity activity
PL195667B1 (pl) Nowe związki cykliczne zawierające łańcuch cyklopropylenowy, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki i ich zastosowanie
US20040171640A1 (en) Substituted 1-phenethylpiperidine compounds used as inter alia analgesics
CA2471046C (en) Treatment of faecal incontinence and other conditions with 1r, 2s-methoxamine
CA2235840C (en) Phenylethanolamine compounds useful as .beta.3 agonist, process for producing the same, and intermediates in the production of the same
NZ586109A (en) New polymorphic forms of n-[4-(trifluoromethyl)benzyl]-4-methoxybutyramide
NZ245157A (en) Arylethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions thereof
PL117485B1 (en) Process for manufacturing novel derivatives of n-substituted 3-phenylopropylaminefenilpropilamina
RU2125983C1 (ru) Производные этаноламина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic