PT91575B - Processo para a preparacao de benzilaminas di-substituidas, uteis como medicamentos - Google Patents

Processo para a preparacao de benzilaminas di-substituidas, uteis como medicamentos Download PDF

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Jean-Louis Junien
Xavier Bernard Louis Pascaud
Francois Joseph Roman
Gilbert Aubard
Claude-Jean Gouret
Agnes Grouhel
Henri Jacobelli
Claude Soulard
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Description

O presente invento diz respeito a novas benzilaminas e*. , -=4-d i subs ti tuidas , seu processo de preparação e sua utilização sob forma de medicamentos em terapêutica , assim como os intermediários usados para a sua sintese .
Estas benzilaminas correspondem à fórmula
Rl CH2 CH \ / \ S \ >C CH XR5 / \
R2 N / \
R3 R4 na qual:
- Rl é fenilo eventualmente mono ou di-substituido por átomos de halogénio, por radicais alquilo inferiores, haloalquilo inferior ou alcoxi inferiores,
- R2 é alquilo inferior,
- R3 e R4, idênticos ou diferentes, são o hidrogénio, os radicais alquilo inferiores ou alquenilo inferiores ,
- R5 é fenilo eventualmente mono, di- ou trisubstituido por átomos de halogénio ou por radicais alcoxi inferiores.
Nas definições anteriores, o qualificativo inferior compreende os radiacais tendo de 1 a 5 átomos de carbono em cadeia linear ou ramificada. Além de que, os siginifiçados dos radicais Rl a R5 que seguem são particularmente apropriados aos compostos (I):
- Rl é fenilo podendo ser mono ou di-substituido por átomos de halogénio como o cloro, os radicais alquilo inferiores tais como metilo, haloalquilo inferiores como triflurometilo ou alcoxi inferiores como metoxi,
- R3 e R4 idênticos ou diferentes são o hidrogénio, alquilo inferior como metilo, etilo, propilo ou ainda alquenilo inferior como alilo
- R5 é fenilo eventualmente mono a trisubstituido por átomos de halogénio como o cloro, ou por radicais alcoxi inferiores como metoxi.
invento compreende igualmente os sais de adição das benzilaminas de fórmula (I) com os ácidos minerais ou orgânicos. Entre estes sais, são preferidos aqueles obtidos por reacção das benzilaminas com os ácidos terapeuticamente aceitáveis. Por exemplo, aqueles preparados com os ácidos acético, benzenosulfónico, camposulfónico, citrico, etano sulfónico, fumárico, bromidrico, clorídrico, láctico, maleico, málico, metanosulfónico, mucico, nitrico, pamóico, fosfórico, salicilico, esteárico, succínico, sulfúrico, tartrico.
A fórmula (I) apresenta um átomo de carbono assimétrico que tem como consequência a existência para cada composto de formas racémicas e de enantiómeros opticamente activos que fazem parte integrante do invento.
Deste modo, outras estruturas isómeras podendo ser consecutivas tem significados particulares dos radicais Rl a R5 ou à sua associação fazem igualmente parte do invento do mesmo modo que as formas salificadas do conjunto destes compostos assim como as suas formas solvatadas.
conjunto dos produtos (I) do invento são pouco tóxicos no animal e apresentam interessantes propriedades psicótropas que justificam a sua utilização em terapêutica sob forma de medicamentos.
Contudo, para esta aplicação, os compostos preferidos são aqueles nos quais Rl é fenilo, R5 é fenilo, R2'é «tilo, R3 e R4 semelhantes ou diferentes são o hidrogénio ou metilo e mais particularmente estas são as seguintes benzilaminas (I):
- -cinamil- cA-etil-benzilamina, racémica (—/—), levógira (-), dextrógira ( + ) e seus sais,
- c/ -cinamil-o< -etil-N-metil-benzilamina racémica ( + / - ), levógira (-), dextrógira (+) e seus sais,
-cÁ-cinamil-N ,N-dimetil-ok-etil-benzilamina racémica ( ± _ ) levógira (-), dextrógira (+) e seus sãis.
Deste modo, distingue-se igualmente um grupo de compostos (IA) de fórmula (I) na qual pelo menos um dos radicais Rl a R5 é um fenilo substituido e R3 e R4 que são idênticos ou diferentes são o hidrogénio ou alquilo inferior, R3 e R4 não sendo os dois o hidrogénio que, além das propriedades psicótropas anunciadas, mostra iirvitro, uma finidade para os receptotes opiáceos e mais particularmente os receptores mu e kapa.
Esta afinidade traduz-se in vivo no animal para uma acção sobre a motricidade da bexiga que fazem com que estes produtos (IA) tenham uma utilidade para os tratamentos das disfunções urinárias.
As benzilaminas preferidas deste grupo são
- ot-cinamil-IS^N-dimetil-cX-etil-p . clorobenzil amina
- oi-cinamil -N , N-dimet il - -etil-p. met ilbenzilamina
- -/-(3' , 41-dicloro)cinamil-N,N-dimetil-oZ-etil-p.metilbenzilamina.
invento visa igualmente um processo de preparação das benzilaminas de fórmula (I), caracterizado por ele consistir essencialmente e tal como descrito no esquema 1:
- para obter uma benzilamina de fórmula (1.1), respondendo à fórmula (I), na qual R3 e R4 são o hidrogénio, em hidrolisar um isocianato de fórmula:
P í z
R2
-· u 2 >
\ 7 CH 'NCO :h \
R5
- para obter uma benzilamina de fórmula (1.2), respondendo à fórmula (I) na qual R3 é metilo e R4 é o hidro génio ,
i) reduzir por um hidreto metálico um isocianato de fórmula (II.1) ou, ii) em acilar uma benzilamina (1.1) pelo ácido fórmico em presença de carbonildiimidazol num composto intejr mediário N-formilo:
PI CH2 CH . / ' // \
C CH R5 /
R2 NH I
CHO depois reduzir este intermediário por um hidreto metálico,
- para obter uma benzilamina de fórmula (1.2), correspondendo à fórmula (I) na qual R3 é alquilo inferior diferente de metilo ou alquenilo inferior e R4 é o hidrogénio ,
- em alquilar uma benzilamina de fórmula (1.1) por um halogeneto Z1R3 no qual R3 tem os significados anteriormente enunciados e Z1 é o cloro, o bromo ou o iodo, ou ii) em acilar uma benzilamina (1.1) por um reagente (R6-C0)n Z2 no qual R6 é o homólogo carbono directameri te inferior a R3 (R3 = CH2R6) e n tem por valor 1 desde que Z2 seja um halogéneo como o cloro ou o bromo ou desde que Z2 seja um radical hidroxilo, e n tem por valor 2 desde que Z2 representa um átomo de oxigénio para obter uma carboxamida intermediária de fórmula .2.1)
Rl CH2 \ y \ /\
R2 ΝΗ C-0 //
CH \
R.5
R.6 depois reduzir por um hidreto metálico a função carboxamida do intermediário
- para obter uma benzilamina de fórmula (1.3) na qual R3 e R4 idênticos são metilo, em desmetilar uma benzilamina (1.1) fazendo-a reagir com o formaldeido e, quer o ácido fórmico, quer um hidreto redutor metálico ou organo-me táiico
- para obter uma benzilamina de fórmula (1.3), respondendo à fórmula (I) na qual R3 é diferente do hidrogénio e R4 é alquilo inferior exceptuando metilo ou é alquenilo inferior.
i) em acilar uma benzilamina de fórmula (1.2) na qual R3 é diferente do hidrogénio por um agente de acilação de fórmula R7CO Z5 na qual R7 é o homólogo imediatamente inferior de R4 (R4 = CH2-R7) e Z5 representa o bromo ou o cloro para obter uma carboxamida intermediária :
p z
R
R7
depois efectuar uma redução da função earboxamida por um hidreto metálico, ii) ou em fazer reagir um reagente organomagnesia no R2Mg23 no qual R2 é alquilo inferior e Z3 um átomo de cloro, de bromo, ou de iodo sobre um amino-nitrilo de fórmu1 a :
Rl CH2 \ / \
C / \
NC N
Z \
R4 R3
CH // \
CH
R5 na qual R3 e R4 idênticos ou diferentes são alquilo ou alquenilo inferiores.
- para obter uma benzilamina de fórmula (1.3) respondendo à fórmula (I) na qual R3 é alquilo ou alquenilo inferior e R4 é metilo, em N-metilar uma benzilamina de fórmula (1.2) na qual R3 é alquilo ou alquenilo inferior pelo aldeido fórmico em presença de um redutor tal como um hidreto metálico ou orgânico-metálico.
presente invento diz igualmente respeito ao titulo de compostos intermediários usados para a preparação das benzilaminas (I), os compostos de fórmulas
II.1, II.2 e II.3 :
R1 ?H2 ,CH x / \ zz \ X c CH R5 / \
R 2 N C u
RL CH2 CH \R5 / \
R2 N z \
Ri CO-R?
RL CH2 CH XC CH R5
NC N \
R3 R4 ίII.3) nos quais:
- para os isocianatos (II.1) os significados de Rl, R2 e R5 são idênticos àqueles definidos para a fórmula (I) ,
- para as carboxamidas (II.2), os significados de Rl, R2, R3, R5 são idênticos aqueles definidos para (I), sendo o R7 o hidrogénio, um radical alquilo inferior, alquenilo inferior,
- para os nitrilos (II.3), Rl, R5 tem os significados idênticos aos daqueles definidos para (I), R3 e R4 igualmente, excepto o hidrogénio.
O processo de preparação dos compostos intermediários consiste :
- para preparar os compostos (II.1), em alquilar um composto (VIII) R1-CH2-W no qual Rl é tal como definido para (I) e W é um radical nitrilo (-CN) ou carboxilo (-COOH) por um halogeneto de alquilo de fórmula R2Z6, R2 sendo tal como definido para (I) e sendo Z6 um halogéneo, para obter, para W = -COOH um ácido de fórmula (VI) Rl(R2)-CH-COOH.
e, para W = -CN, obter um nitrilo de fórmula (VII) R1(R2)~ -CH-CN que é hidrolisado em ácido (VI), depois em alquilar o ácido (VI) por^um halogeneto de alquenilo (V) de fórmula Z7-CH2-CH=CH--R5, sendo Z7 um halogéneo e R5 tal como definido para (I) para obter os ácidos (III) Rl(R2)C(COOH)CH2-CH= =CH-R5 depois preparar os isocianatos (II.1) pela reacção de Curtius a.2) a partir destes ácidos.
- para preparar os compostos (II.2),
i) nos quais R3 é o hidrogénio e que correspondem então aos compostos de fórmula (II.2.1) já apresentados, em acilar uma benzilamina do invento de fórmula (1.1) por um reagente (R6-CO)nZ2 já definido a fim de obter a carboxamida intermediária (II.2) na qual R3 é o hidrogénio e R7 corresponde ao R6 do reagente anteriormente citado, e, ii) nos quais R3 é alquilo ou alquenilo inferior, e que corresponde então aos compostos de fórmula (II.2.2), em acilar uma benzilamina de fórmula
Rl· \
/
CH2 / \ \
CH \
CH
R5
NH ι
por um halogeneto de fórmula R7COZ5, no qual R7 é hidrogénio, alquilo inferior ou alquenilo inferior e Z5 é o bromo ou o cloro e,
-•para preparar os compostos (II.3) em fazer reagir um aldeído de fórmula (XI) Rl-CHO com uma amina de fórmula R3-NH-R4 e um cianeto de metal alcalino para obter um aminonitrilo intermediário de fórmula (X) Rl-(CN)CH-N(R3) R4 no qual Rl tem as definições apresentadas para (I) tendo igualmente R3 e R4 as definições de (I); exceptuando o hidrcs génio, depois em alquilar o aminonitrilo (X) por um halogeneto de alquenilo (V) já descrito.
-13·
ESQUEMA I
R, CH2 CH x // CH \ / c / \
c.l)
CH Rj
R. CH2 CH \ / \ 7 \ c
/ \
R2 nh2
h.l)
1.2
Ri CH2 CH \ / \ // \
C CH R$ /
R2 NH / R3 g-1)
Rj CH2 CH \ / \ // \
C CH R5 / \
R2 N / \
R3 CO
II.3
1.3
II.2.2.
R7
Os compostos (I) do invento diferenciam-se dos compostos conhecidos mais próximos pela sua estrutura quimica e igualmente pela sua aplicação. Deste modo, L. Miginac e B. Mauzé et Buli. Soc. Chim. Fr., 1968, (9), p. 3832-44 depois Buli. Soc. Chim. Fr., 1973, (5) (Pt. 2), p.
1832-8 relatam, ao longo do estudo da reacçâo dos derivados organometálicos cA-etilénicos substituidos sobre as aldimin^ nas a preparação do N-metilamino-l-difenil-1,4 butene-3 de fórmula C6H5-CH-(NH-CH3)-CH2-CH=C6H5 sem indicar aplicação.
Além disso, R.W. Jemison e col. em J. Chem. Soc., Perkin Trans. I., 1980, p. 1450-7 e 1450-61, ao longo do estudo de rearranjos de estruturas implicando os intermediários do tipo ilido e catalisados por bases, obtém-se e descreve-se um produto f) na página 1451 e na página 1454, que é ο Ν,N-dimetilamino-1(p-nitrofenil)-1 fenil-4 butene-3 sem indicar aplicação.
Estes produtos diferem das benzilaminas seguindo o invento pelo facto de o seu átomo de carbono em posição alfa na sequência benzilamina não é senão tri-substituida, enquanto que o das benzilaminas seguindo o invento transportam, a mais, um radical alquilo. Além disso, não está relatada nenhuma actividade farmacológica susceptível de aplicação terapêutica para estes produtos.
esquema II
b'.2)
Ri
CHO
XI
b.2)
f.2)
Rl \
c /
R2
CH CH / \// \ CH R5 \
CN -Ri \
c /
R2
CH2 CH / \ // \ CH R5 \
COOH
IV
III
Ri \
CH /
NC N
Rj XR<, X
a.2)
CH2 CH \ / \ // ^ c CH R5 / \ r2 nco
Rl
II.1
b. 2)
Ri CH2 ' / \ C / '
NC N
R) R«
11.3 //
CH
R5
-16Independentemente do processo de preparação dos compostos de fórmula (I), o invento visa igualmente a preparação dos intermediários (II.1), (II.2) e (II.3) .
A dos compostos (II.2) que compreende os produtos de fórmula (II.2.1) e (II.2.2) está indicada no esquema 1. O processo de preparação de (II.l) e (II.3) está indicado no esquema 2 anterior e consiste :
- em preparar os compostos intermediários de fórmula II.l a partir de compostos (VIII) de fórmula R1-CH2-W nos quais Rl é como definido para (I) e W é um radical nitrilo (-CN). ou ainda o radical carboxilo (-COOH) que são submetidos a duas alquilações sucessivas primeiro por um halogeneto de alquilo inferior R2Z6 depois por um halogeneto de alquenilo (V) preparado tal como indicado no esquema 3 e de fórmula Z7-CH2-CH=CH-R5 nos quais R5 tem os significados descritos para (I) e Z7 é um átomo de halogénio tal como o cloro ou o bromo,
- em preparar os compostos intermediários de fórmula (II. 3) por uma substituição ciano-amino de oxo segun do a'sintese de Strecker de benzaldeidos Rl-CHO (XI) e de aminas R3-NH-R4, compostos nos quais Rl é um fenilo tal como descrito para (I), R3 e R4 são os radicais descritos para (I) excepto o hidrogénio em presença de um cianeto alcalino para obter um amino nitrilo (X) que é em seguida submetido a uma alquilação por um halogeneto de alquenilo (V) para obter o intermediário (II.3).
ESQUEMA III
O c CH XIV ,/\/\ f.3)
HO CH R5 -
OHC
XVI
Li)
XV
ch2 /
*7
CH \ # \ CH Rj
processo de preparação dos intermediários está ilustrado nos esquemas 2 e 3 e está descrito em detalhe no que se segue:
- para obter como está indicado no esquema 3, um composto (V) no qual R5 tem os valores definidos para (I), e Z7 é um halogénio tal como o bromo ou o cloro, o processo consiste :
i) em fazer reagir um derivado carbonilado (XVI) R5-CHO no qual R5 tem os valores definidos para (I), com um fosfonoacetato de trialquilo em presença de hidreto metálico segundo a reacção a.3) de Wittig-Horner-Emmons para obter um éster (XV) no.qual R8 é alquilo inferior.
Como está descrito em Organic Syntheses, col. vol. V p. 509, a reacção consiste em introduzir a uma temperatura compreendida entre 0°e 20°C e numa duração compreendida entre 5 minutos e 1 h 30, um fosfonoacetato de trialquilo inferior a uma suspensão de hidreto metálico num solvente dipolar, depois adicionar o derivado carbonilado (XVI) e em aquecer o meio reaccional de 2 h a 8 dias depois separar o ester insaturado (XV) obtido.
O método preferido consiste para um mole de (XVI) em utilizar de 0,8 a 1,2 moles de fosfonoaceta to de trietilo e de 0,8 a 1,2 moles de hidreto de sódio e este em relação equimolecular entre èles. Assim, segundo a.3) adiciona-se o fosfonoacetato de trietilo entre 0° e 10°C à suspensão de hidreto de sódio em 1,2-dimetoxietano, em cerca de 30 minutos, depois o derivado carbonilado é introduzido e a mistura levada sob agitação a uma temperatura vizinha de 85°C durante 3 a 5 dias.
-19O éster (XV) formado é isolado e purificado, depois reduzido por um hidreto metálico ou metalo orgânico segundo a reacção b.3) nos solventes como os ésteres, os hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos.
Os elementos metálicos destes hidretos são o aluminio, o boro e os metais alcalinos são o litio e o sódio. Em titulo de agentes redutores preferidos utiliza-se o hidreto de litio-aluminio (HLA) em meio étereo no tetrahidrofurano (THF) ou o hidreto de di-isobutil-aluminio (DIBAL-H) (R) nos hexanos o THF ou ainda o tolueno que é o solvente preferido para este agente.
Assim, para reduzir um mole de éster (XV) utilizasse a quantidade suficiente de hidreto contendo de 1,2 a 10 equivalentes de hidrogénio activo, sendo a reacção efectuada a uma temperatura compreendida entre -70° e 40°C e em uma a oito horas. Deste modo, uma solução toluénica contendo 1,0 mole de éster é arrefecida a uma temperatura vizinha de -50°C depois introduz-se uma solução toluénica contendo 2,0 a 2,5 moles de DIBAL-H em cerca de uma hofa e mantendo-a a esta temperatura.
A reacção prossegue durante cerca de duas horas a -50°C depois o álcool (XIII) formado é isolado, purificado, e introduzido nas reacções de preparação do derivado halogenado (V) pormétodos clássicos descritos por exemplo em Advanced Organic Chemistry J. March, 3ã edição (Wiley) p.382-383, quer numa etapa segundo a reacção c.3) quer em duas etapas segundo as reacções d.3) e e.3) para o intermediário éster sulfónico (XII).
A reacção c.3) pode consistir em fazer reagir sobre o álcool os haloácidos ou os halogenetos de ácidos inorgânicos.
420E igualmente possivel na mesma reacção formar um derivado activado intermediário do álcool, derivado não isolado que, por reacção in situ com um halogeneto de metal alcalino’ como por exemplo o cloreto, brometo, iodeto de litio ou de sódio conduz ao derivado (V). Esta reacção consiste em fazer reagir sobre o álcool (XIII), num solvente aprótico, um halogeneto de trialquilo ou de triarilo silano para formar o derivado activado que reage em seguida com o halogeneto alcalino; os reagentes preferidos são os cloro-trialquilsilanos e os halogenetos de litio.
Assim, a reacção c.3) consiste em introduzir sob atmosfera de azoto e à temperatura de laboratório, um mole de álcool numa solução de acetonitrilo contendo de 1,8 a 2,2 moles de brometo de litio e de 2,35 a 2,75 mole de cloro trimetilsilano. A reacção prossegue com refluxo do solvente de 2 a 24 horas depois o derivado bromado (V) formado e isolado e eventuálmente purificado.
A preparação dos compostos (V) pelo intermediário do éster sulfónico (XII) no qual'R9 é alquilo alifático inferior ou arilo eventuálmente substituido e R5 já está definido, pelas reacções sucessivas d.3) e e.3) consiste em preparar o éster sulfónico (XII) segundo d.3) adicionando a um mole de álcool (XIII) em solução num solvente halogenado tal como o cloreto de metileno, de 0,8 a 1,2 mole de um agente aceitador de ácido, mineral ou orgânico, como de preferência a trimetilamina ou a 4-dimetilaminopiridina, depois a uma temperatura compreendida entre -20 e +30°C adicionar de 0,8 a 1,2 mole de um halogeneto de ácido sulfónico R9-SO2-Z4 no qual R9 está descrito mais em cima e Z4 é um halogéneo que é geralmente o cloro e, após reacção e tratamentos, em isolar o éster sulfónico(XII) e a purificá-lo por exemplo por destilação sob pressão reduzida, depois segundo a reacção e.3) obter o derivado (V) por substituição
-21halo-desulfoniloxi que consiste em fazer reagir o ester (XII) num solvente aprótico com um halogeneto no qual o halogéneo é mais particularmente o cloro ou o bromo associado ao sódio ou ao litio. A mistura é levada ao refluxo do solvente de 4 h a 7 dias para obter uma reacção completa.
De um modo preferido, para um mole de composto (XII) em solução em 2,5 a 3,5 1 de acetona, adiciona-se de 1,4 a 1,8 mole de brometo de litio. Após 24 h a 4 dias de reacção ao refluxo e derivado bromado (V) obtido é isolado e purificado por destilação.
ii) a partir de um ácido insaturado (XIV) esterifica-se este ácido por um álcool R8OH no qual R8 é alquilo alifático inferior para obter um éster (XV).
método de esterificação preferido f.3) consiste em utilizar como catalisador um ácido de Lewis tal como um trihalogeneto de boro e mais particularmente o complexo trifluoreto de boro - éter dietilico.
De modo habitual, a um mole de ácido em solução em 1 a 10 1 de álcool R8OH, adiciona-se 0,75 a 1,50 mole de complexo BF3-éter. A solução é aquecida ao refluxo de 2 a 48 h depois tratada para obter o éster (XV) que, eventualmente purificado, é em seguida introduzido nas reacções b.3) a e.3) já descritas.
- para obter, tal como se mostra no esquema 2 , um intermediário do invento de fórmula (II.1) :
Rl CH2 CH \ / \ / \
C CH R5 ;11 . 1) / \
R2 NCO na qual Rl, R2, R5 têm os valores indicados para (I)
i) quer em monoalquilar por um halogeneto de alquilo R2-Z6 no qual Z6 é halogéneo, um ácido fenil-acético R1-CH2-COOH (-VIII) para obter um ácido (VI) :
Rl-(R2)CH-COOH depois efectuar uma segunda alquilação com um drivado halogenado (V), anteriormente descrito e definido para obter o ácido fenilacético dialquilado (III) de fórmula:
Rl CH2 .CH XC CH R5 (III) / \
R2 COOH
As reacçoes de alquilação são realizadas por métodos conhecidos como aqueles apresentados em Advanced Organic Chemistry J. March, 3â ed. (Wiley) p. 421 que consistem em alquilar os aniões dos ácidos obtidos por reacção de bases fortes sobre os ácidos ou seus sais.
As bases fortes utilizadas para este efeito podem szr derivados metálicos ou organometálicos de metais alcalinos.
Assim, para obter os ácidos (VI) e de£ de que Rl não comporte o substituinte de natureza halogenada como os átomos de cloro ou os radicais trifluorometilo, em empregar o método descrito em Journal of Organic Chemistry 32, 9, p. 2797-2803, 1967; que consiste em preparar em solução no tetrahidrofurano o dianião do ácido (VIII) por acção \ de naftalenato de sódio depois fazer reagir um halogeneto que é de preferência um derivado iodado, para obter segundo a reacção c.2) o ácido (VI) depois, segundo a reacção b.2) em realizar a-segunda alquilação deste ácido com o derivado (V) segundo um método inspirado naquele descrito em Tetrahedron Lett. 1980, 21 (12) p. 1169-72 que consiste essencial mente para formar o dianião reactivo a utilizar o diisopropilamida de litio (DAL).
De um modo mais preciso, a primeira alquilação segundo c.2) consiste em preparar primeiro o naftalenato de sódio em meio étereo anidro como o THF por adição para u mole de naftaleno em solução em 0,5 a 1 1. de THF de 0,9 a 1 1. mol de sódio depois deixar a reacção desenvolverse de 4 a 24 h. e mais favoravelmente de 12 a 18 h., em adicionar esta solução numa outra solução de THF contendo de 0,3 a 0,5 mole de ácido (VIII) a fim'de formar o dianião rea ctivo por contacto durante 1 a 24 h. a uma temperatura compreeendida entre 10 e 50°C.
Habitualmente, a reacção está completa entre 3 e 5 h. a 20°C e introduz-se então de 0,3 a 1,2 mole de derivado halogenado R2-Z6 e mais precisamente, de 0,45 a 0,75 mole de derivado ou o halogéneo Z6 é o iodo.
-24A reacção está completa após agitação entre 1 e 48 h a uma temperatura compreendida entre 10 e 50°C. Mais favoravelmente a mistura é mantida 16 a 20 h a 20-30°C antes de ser tratada para obter o composto purificado (VI) esperado.
Este composto é em seguida introduzido na segunda reacção b.2) de alquilaçao que consiste em preparar in situ o DLA a partir de quantidades equimoleculares de diisopropilamina e de butilitio pois, para um mole de DLA assim preparado a adicionar o THF de 0,5 a 0,3 mole de ácido (VI) para obter o seu dianião. O derivado halogenado (V) é em seguida introduzido a uma temperatura compreendida entre--10 e 50°C depois a mistura é deixada reagir de 2 a 48 h segundo a reactividade dos compostos.
Assim, de um modo preferido a um mole de diisopropilamina em 500 ml de THF adiciona-se a -20°C cerca de 0,95 a 1 mole de butil litio depois de 0,4 a 0,5 moj le de ácido (VI) em solução em cerca de 250 ml de THF.
Após reacção de 1 a 2 horas entre 20 e 100°C para formar o dianião, a mistura é arrefecida a 0°C e aí adiciona-se de 0,4 a 0,5 mole do derivado halogenado (V).
A reacção é desenvolvida durante 1 a 2 h à temperatura ambiente depois a mistura é tratada para isolar e purificar o derivado (III) obtido, ii) quer em monoalquilar por um halogeneto de alquilo R2-Z6 anteriormente descrito um fenilacetonitrilo R1-CH2-CN (VIII) para obter segundo a reacção e.2) um fenil-acetonitrilo alquilado (VII) de fórmula R1(R2)-CH-CN no qual RI e R2 têm as definições descritas para (I).
Depois segundo a reacção de hidrólise d.2) prepara o ácido (VI) que é, em seguida, tratado pela reacção b.2) como .descrito anteriormente para obter o ácido (III).
Esta preparação é preferida desde que Rl seja substituída por átomos de halogéneo em particular o cloro ou por radicais haloalquilo inferiores como trifluo rometilo.
Para fazer isto, utiliza-se de preferência o método descrito em II Farmaco Ed. Sei XXV (6) 1970, p. 409-421 que consiste segundo a reacção e.2) em fazer reagir um halogeneto de alquilo R2-Z6 sobre um fenilacetonitrilo (VIII) por uma reacção utilizando um catalisador dito de transferência de fase, introduzindo um mole de acetonitrilo numa solução aquosa de 2,5 a 3 moles deste catalisador como o cloreto de benziltrietilamónio que é preferido, depois 0,75 a 1 mole de derivado R2-Z6 no qual Z6 é o bromo ou o cloro.
Após reacção de 1 a 48 h e, mais habitualmente de 3 a 5 h a mistura é tratada e o fenilacetonitrilo monoalquilado é purificado, geralmente por destilação sob pressão reduzida. Este nitrilo segundo a reacção d.2) é hidrolisado, primeiro pelo ácido bromidrico em meio etanólico depois por uma solução concentrada de hidróxido de sódio assim como ele é descrito no artigo citado.
iii) quer, segundo a reacção b'.2), análoga à reac ção b.2) já descrita, preparar o derivado dialquilado (IV) que é em seguida hidrolisado para obter o ácido (III);
A reacção de alquilação b'.2) consiste essencialmente em não utilizar senão metade da quantidade de DAL introduzido na reacção b.2), a hidrólise do nitrilo (IV) obtido pela reacção d.2) já descrita conduz em seguida ao ácido (III).
Os produtos intermediários do invento de fórmula (II.l) são preparados, segundo a reacção de Curtius a.2) a partir dos ácidos (III) preparados tal como vem descrito em i), ii), e iii).
Os vários métodos de rearranjo (Hofman, Curtius e Lessen) permitem preparar os isocianatos a partir de compostos derivados de ácidos que são respectivamente para as reacções citadas, as amidas, os ácidos e os hidroxamatos.
De modo preferido o processo de preparação dos compostos II.l do invento utiliza a reacção de Curtius que foi o objectivo de publicações indicadas por exemplo na secção Organic Name Reactions p. 21 do índice Merck lOã ed.. Ela consiste a partir de um ácido, em preparar sucessivamente o seu cloreto depois a azida correspondente e por fim por decomposição térmica deste ultimo em obter o isocianato desejado.
método vantajosamente praticado permite de realizar em uma única operação esta sucessão de reacções e consiste, num solvente halogenado apoiar em fazer reagir o ácido (III) com a azida de sódio em presença de diclorofosfato de alquilo ou de arilo como o diclorofosfato de etilo ou de fenilo e de uma trialquilamina como a trietilamina ou de uma amina aromática como a piridina que é preferida , depois em eliminar o solvente e proceder directamente ao rearranjo da azida formada por acção do calor.
-27Praticamente, para 1 mole de ácido em solução em 3 a 20 litros de diclorometano adiciona-se de 1 a 1,75 mol de diclorofosfato de fenilo depois de 2 a 3,5 mol de azida de sódio e de piridina em quantidades equimoleculares. A formação de azida é realizada a uma temperatura compreendida entre 10 e 40°C agitando de 4 a 24 h segundo a reactividade dos produtos.
Após tratamento de água e de ácido cic) ridrico, o diclorometano é eliminado por destilação adicionando um solvente inerte de ponto de ebulição superior a 100°C apto a ser utilizado como solvente da reacção de decomposição térmica do ácido em isocianato.
Mais favoravelmente; utiliza-se um sol^ vente aromático como o tolueno e a reacção de decomposição é efectuada à temperatura do refluxo deste solvente até ao fim da emanação gasosa o que necessita de uma duração compre endida entre 30 minutos e 8 horas.
O isocianato (II.l) é obtido após eva poração do solvente depois eventualmente purificado.
- e para obter, tal como se mostra no esquema 1, os compostos intermediários do invento de fórmula (II.2.1) e (II.2.2) respondendo à fórmula geral (II. 2) :
Rl CH2 CH \ / \ // \
C CH R5 / \
R2 NH I
CO I
R6
II.2.1.
Rl .CH2 CH \ Z \ \
C CH R5 / \
R2 N
R3X ^CO-R7
II.2.2
nos quais Rl, R2, R3 , R5 têm os valores indicados para (I) e R6 e R7 são hidrogénio, alquilo ou alquenilo inferior,
i) em acilar um composto do invento (1.1) no qual R3 e R4 são hidrogénio para a reacção d.l) para obter um composto (II.2.1) no qual R4 é o hidrogénio e R6 um radical anteriormente definido.
Esta acilação é realizada por um agente de fórmula (R6Co)nZ2 no qual R6 já definido é o homólogo carbonado directamente inferior ao radical R3 (R3=CH2-R6) e no qual desde que η=1 Z2 representa um átomo de halogénio tal como o cloro ou bromo, excepto desde que R6 é hidrogénio, ou Z2 representa um hidroxilo, e, desde que n=2 Z2 representa um átomo de oxigénio, ii) ou em acilar pela reacção g.l) uma benzilamina do invento (1.2) na qual R3 ou R4 é o hidrogénio, sendo o outro alquilo ou alquenilo inferior para obter um composto (II.2.2), no qual Rl, R2, R3 e R7 são anteriormente definidos
A acilação é então realizada por um agente de fórmula R7CoZ5 no qual R7 é exceptuando o hidrogénio, o homólogo carbonado ditectamente inferior a R4 (R4=CH2-R7) e no qual Z5 representa um halogénio tal como o cloro ou o bromo.
Desde que as reacções de acilação d.l) e g.l) façam intervir um reagente no qual Z2 ou Z5 são um ha_ logénio as reacções são realizadas em meio monofásico anidro em presença de uma base orgânica ou em meio bifásico em presença de um hidróxido de metal alcalino.
A reacção preferida efectua-se em meio monofásico em tolueno ou mais favoravelmente o diclorometano,
e consiste em adicionar numa solução contendo um mole de derivado a acilar de 1,0 a 1,5 mol de amina que é geralmente a trietilamina, depois em adicionar um composto R6-COZ2 ou R7-COZ5 no qual Z2 ou Z5 são o halogénio e este em quantidade equimolecular à trietilamina. A solução é em seguida mantida de 3 a 48 h a uma temperatura compreendida entre 15 e 30°C de modo a obter a reacção o mais completa possivel.
Além de que, para obter os compostos de fórmula (II.2.1) nos quais R6 é o hidrogénio utiliza-se de preferência o método de acilação que consiste em fazer reagir sobre os compostos o ácido fórmuco em presença de 1,1-carbonildiimidazol em relação equimolecular em relação ao ácido e num selvente apoiar como o tetrahidrofurano.
Favoravelmente para 1 mole de produto a acilar, introduz-se de 1 a 1,1 mole de cada um dos reagentes, efectuando-se a reacção em meio homogéneo a uma temperatura compreendida entre 15 e 30°C e durando 1 a 48 h para obter uma reacção completa.
Desde que a reacção de acilação consis te em fazer reagir um composto 1.1 sobre um agente no qual Z2 é hidroxilo, n é igual a 1 e R6 é diferente de hidrogénio um método consiste em preparar in situ um anidrido misto compreendendo este reagente depois acilar a amina 1.1 por este intermediário.
Favoravelmente, a reacção é efectuada nos solventes polares anidros de classe dos éteres óxidos.
O tetrahidrofurano é preferido e forma-se primeiro o anidro misto a uma temperatura compreendida entre -40 e 0°C adicionando para um mole de reagente de l;0 a 1,5 mole de amina terciária como a N-metilmorfolino depois de 0,9 a 1,2 mole de cloroformiato de isobutilo, adiciona-se em seguida um mole
-302
do derivado (1.1) a acilar e deixa-se a reacção desenvolver de 1 a 48 h a uma temperatura compreendida entre 0 e 60°C. Habitualmente, o resultado da reacção é satisfatório a uma temperatura compreendida entre 10 e 25°C após uma duração de 10 a 20 horas.
Nas condições vizinhas , é também possivel preparar in situ um anidro do agente de acilação ácido, pela diciclohexilcarbodiimida depois deixar reagir o anidrido formado sobre o derivado aminado (1.1).
Por fim, desde que o reagente de acilação é um anidrido quer dizer desde que n=2 e Z2 é o oxigénio, a reacção, desde que o ponto de ebulição do anidrido é inferior a 140°C pode-se efectuar sem solvente, fazendo reagir o composto 1.1 em grande excesso e à temperatura de refluxo do reagente. 0 método preferido consiste contudo em realizar a reacção utilizando como solvente a piridina e fazendo reagir para um mole de composto a acilar , de 1 a 5 mole de anidrido.
Correntemente, a utilização de 1,2 a
1,8 mole de anidrido ao refluxo da piridina durante 1 a 3 h conduz a resultados convenientes. Os rderivados (II.2.1) ou (II.2.2) obtidos são, se o seu estado o necessita, purificados por métodos habituais, ou introduzidos tal qual como nas reacções de reduções que seguem para conduzir às benzilaminas do invento de fórmula (1.2) e (1.3) como se mostra no esquema 1.
- e, para preparar como está descrito no esquema 2 um amino nitrilo produto intermediário do invento de estrutura (II.3):
R1 CH2 ZCH \ / \ 'Z \
C CH R5 / \
NC N / x
R3 R4 (II.3) na qual Rl e R5 têm os valores definidos para I, R3 e R4 tendo igualmente os valores definidos para I com excepção do hidrogénio, em:
i) fazer reagir segundo a reacção f.2) um aldeido (XI) de fórmula Rl-CHO com uma amina secundária R3-NH-R4 para obter o amino nitrilo (X) de fórmula NC(R1)-CH-N (R3) (R4 ) .
Esta reacção é frequentemente utilizada para a preparação de amino-ácidos segundo o método de Strecker, ela é aplicada na síntese dos compostos (X) e consiste em fazer reagir um mole de benzaldeido (XI) com 0,8 a 3,0 mol de cianeto de sódio ou de potássio e com 0,8 a 3,0 mol de um sal de amina secundária de fórmula R3-NH-R4 em meio alcoólico óu hidro-alcoólico, a uma temperatura compreendida entre 5°C e a temperatura de refluxodo meio e durante 1 a 24 h.
Os sais de amina secundários utilizados de preferência são hidrossolúveis como os cloridrato, bromidrato, sulfato...
O solvente reaccional compreende um álcool de baixo peso molecular e miscivel em todas as proporções com a água como o metanol ou o etanol. No caso de meio hidro alcoólico, ás proporções respectivas estão compreendidas entre 95 e 10% de álcool para o complemento a 100% pela água, permitindo esta relação obter de modo favorável um meio reaccional homogéneo.
De um modo corrente a uma solução de
1,1 a 1,3 mol de cianeto de sódio e de 1,1 a 1,3 mol de cloridrato de amina secundária em solução em 150 a 400 ml de água adiciona-se 1,0 mol de benzaldeido (XI) em solução em 75 a 200 ml de metanol. A mistura é agitada durante 3 a 5 h a uma temperatura compreendida entre 15 e 30°C depois tratada para isolar o amino-nitrilo(X) que é necessário purificado por destilação.
ii) depois em alquilar este composto com um derivado halogenado de fórmula (V) já descrito, para obter segundo a reacçâo b''.2) o intermediário do invento (II.3).
Esta reacçâo b.2) é análoga à reacçâo b'.2) e utiliza os mesmos reagentes que são utilizados nas condições operatórias idênticas.
Embora os processos que acabam de ser descritos utilizam as reacções conhecidas, a preparação dos principais produtos está descrito na parte experimental nos capítulos intitulados:
- Produits utilisés dans la synthése para os compostos de fórmula (X), (VI), (V) e (III),
- Exemples des produits de 1tinvention descritos no exemplo 1 para os compostos de fórmula (II.l) e no exemplo 2 para os produtos de fórmula (II.3).
' No titulo dos processos, o invento visa particularmente o da preparação dos compostos do invento de fórmula (I) racémicos ou opticamente activos que podem ser benzilaminas primárias (1.1) nos quais R3 e R4 são o hidrogénio ou secundários (1.2) nos quais R3 ou R4 são o hidrogénio ou ainda terciárias (1.3) nas quais R3 e R4 são diferentes do hidrogénio e têm os significados designados para a fórmula geral (I).
processo de preparação das benzilaminas do invento (1.1) no qual R3 e R4 são o hidrogénio consiste na hidrólise, segundo a reacção a.l) do esquema 1, dos isocianatos intermediários do invento (II.l) anteriormente descritos.
De um modo geral, esta hidrólise é catalisada pelos ácidos ou as bases de preferência inorgânicas tais como os ácidos bromídrico, sulfúrico, fosfórico e clorídrico que é o ácido preferido ou os hidróxidos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, sendo preferidos os hidróxidos de sódio e de potássio.
A hidrólise pode ser praticada em meio aquoso ou em presença de um solvente miscível com a água e não reactivo com os compostos da reacção tal como os éteres como os dioxanos e o tetrahidrofurano que é o solvente preferido em mistura com a água.
Assim, para um mole de derivado (II.l) para hidrolisar a reacção é praticada dissolvendo o produto êm 0,5 a 10 litros de THF depois adicionar água em proporções variáveis segundo o derivado a hidrolisar, podendo a composição relativa da mistura THF-água (v/v) variar nas proporções compreendidas entre 5-95 e 95-5.
-34O catalisador ácido é adicionado, por exemplo o ácido clorídrico sob forma de solução aquosa concentrada na proporção de 0,2 a 10,0 mol por mole de composto (II.1) e mais geralmente de 0,5 a 5 mol.
O meio reaccional é em seguida levado a uma temperatura compreendida entre 50°C e a temperatura de refluxo dos solventes e aquecido de 2 a 72 h para obter uma quantidade satisfatória de produto.
Habitualmente, é necessária uma duração de aquecimento de 5 a 24 horas ; após o que o solvente é eliminado por destilação, o residúo aquoso é tratado para isolar a amina primária (1.1) que é finalmente purificado por destilação, cristalização ou cromatografia como está descrito na parte experimental do texto.
O processo de preparação das benzilaminas do invento (1.2) nas quais R3 ou R4 é o hidrogénio podendo o outro radical ter os significados enunciados na fórmula geral (I) : alquilo, alquenilo inferior, consiste :
i) para obter directamente um composto no qual R3 ou R4 é metilo, em reduzir segundo a reacção b.l) do esquema 1 um isocianato (II.1) anteriormente descrito. Vantajosamente , usa-se como agente redutor um hidreto metálico ou organometálico nas condições apropriadas à redução especifica da função isocianato sem actuar sobre a ligação etilénica dos compostos.
Para este efeito, utiliza-se favoravelmente o hidreto de aluminio litio ou o hidreto de aluminio que é preferido. As reacçoes são efectuadas nos solventes inertes aos reagentes utilizados tais como nos éteres como por exemplo o éter dietilico, o 1,2-dimetoxi etano ou tetrahidrofurano (THF) que é preferido.
-35Igualmente de modo preferido, o hidreto de aluminio-zé preparado in situ a partir de halogenetos de alumínio e de hidretos metálicos como está por exemplo descrito em Reduction with complex metal hydrides - N.G. Gaylord., 1956, Ed. Interscience - p. 6 a 8, 51 a 53.
Vantajosamente, a reacção de redução no THF de um mole de isocianato (II.l) consiste num primeiro tempo em preparar in situ o hidreto de aluminio por reacção sobre 0,75 a 2 moles de cloreto de aluminio e de 2,25 a 6 moles de hidreto de aluminio litio, sendo estes reagentes utilizados numa relação molecular vizinha de 1 para 3, depois introduzir a uma temperatura compreendida entre -10 e + 30°C ó isocianato,-em deixar a reacção de redução desenvolver4se de 1 a 24 h à mesma temperatura, depois decompor o complexo reduzido obtido e isolar a N-metil amina de fórmula (1.2) pelos métodos habituais.
mais correntemente, as reduções são efectuadas a uma temperatura compreendida entre 10 e 20°C durante 2 a 6 h.
ii) para obter uma benzilamina na qual R3 é alquilo ou alquenilo inferior, sendo R4 o hidrogénio, quer:
- em alquilar, segundo a reacção c.l) do esquema 1, um composto do invento (1.1) por um halogeneto Z1-R3 no qual R3 é anteriormente definido e Zl é o cloro, o bromo ou o iodo, nas condições adaptadas a favorecer a mono-alquilação da amina, que é realizada nos solventes inertes aos reagentes como por exemplo o tolueno e o acetonitrilo, fazendo reagir um mole de benzilamina (1.1) com 0,5 a 1,5 mol de halogeneto .
De um modo preferido, utiliza-se de 0,80 a 1,20 mol de derivado onde o halogénio é o bromo ou o iodo e opcionalmente adiciona-se uma base, orgânica ou mineral , para favorecer a reacção que consiste em aquecer o meio reaccional a uma temperatura compreendida entre 20 e 110°C e durando esta de 2 a 5 h, os produtos sendo em seguida isolados e purificados pelos métodos habituais, particularmente por cromatografia,
- em reduzir, segundo a reacção e.l) do esquema 1 a função carboxamida de um composto intermediário do invento (II.2.1) anteriormente descrito para obter uma amina secundária do invento de fórmula (1.2).
A redução é efectuada por hidretos metálicos ou organometálicos apropriados e em condições adaptadas para reduzir selectivamente a função carboxamida.
Nestas condições e de modo análogo ao processo de redução dos isocianatos segundo a reacção b.l), o redutor preferido é o hidreto de aluminio que se utiliza nas condições operatórias idênticas àquelas anteriormente descritas.
O processo de preparação das benzilaminas do invento (1.3) nas quais R3 e R4 têm as definições enunciadas para (I) com excepção do hidrogénio e são alquilo ou alquenilo inferior, consiste :
i) para obter as benzilaminas (1.3) nas quais R3 e R4 são metilo, em praticar uma desmetilação das benzilaminas (1.1) do invento, segundo a reacção l.f) que consiste em fazer reagir sobre uma amina primária (1.1) quer o formaldeido em solução aquosa e o ácido fórmico segundo a reacção de Eschweiler-Clarke, quer no acetonitrilo, o formaldei-
-37do em solução aquosa e um agente redutor tal como um hidreto de boro e mais vantajosamente o cianoborohidreto de sódio nas condições descritas por exemplo em J. of Med. Chem. 1982, 25, 4, p. 446-451.
A desmetilação segundo a reacção de Eischweler-Clarke consiste, para tratar 1 mole de benzilamina (1.1), em adicionar de 2,0 a 5,0 mole de formaldeido em solução aquosa a 30-40% em peso por volume, e este a uma temperatura compreendida entre 10 e 50°C mais favoravelmente entre 10 e 30°C durante 30 minutos a 3 horas depois adicionar à emulsão formada de 2,0 a 10,0 mole de ácido fórmico, puro ou em solução aquosa de titulo superior a 50% (p/v), depois em aquecer a solução obtida a uma temperatura compreendida entre 50 e 100°C até ao fim da emanação gasosa, o que necessi^ ta, segundo os casos, de 35 minutos a 5 horas.
Segundo o método preferido, a um mole de benzilamina (1.1), adiciona-se homogeneizando energicamente uma solução aquosa de 2,1 mole de formaldeido. Desde que a mistura esteja infimamente realizada, adiciona-se à emulsão obtida 3 moles de ácido fórmico puro. A solução é aquecida progressivamente a 100°C e mantida a esta tamperatura até ao fim da emanação gasosa o que necessita de uma duração de uma hora.
A solução é em seguida tratada para isolar a benzilamina (1.3) formada que é em seguidá purificada pelos processos convencionais especialmente por cromatograf ia .
ii) e, para obter uma benzilamina (1.3) na qual R3 e R4 são diferentes e não são o hidrogénio, em reduzir a função carboxamida de um compostò (II.2.2) de preparação anteriormente descrita.
A reacção de redução h.l) é praticada com os mesmos reagentes e o mesmo modo operatório que a reacção e.l) descrita para a preparação das benzilaminas de fórmula (1.2).
iii) e, para obter as benzilaminas (1.3) nas quais R3 eR4 são diferentes e não são o hidrogénio, em fazer reagir sobre um composto intermediário do invento (II.3) e segundo a reacção i.l) mostrada no esquema 1, um reagente organometálieo como um derivado organo magnesiano de Grignard de fórmula R2 Mg Z3 no qual R2 é alquilo inferior e Z3 um halogénio e mais particularmente o bromo ou o cloro, segundo uma reacção descrita como por exemplo para N.J. Leonard e col., J. Am. Chem. Soc., 1956,78, p. 1986 e 1957, 79, p. 5279.
Esta substituição do radical nitrilo do composto (II.3)pelo radical R2 alquilo derivado organo magnesianao é efectuada nos éteres como o éter dietílico, o éter metil-t.butil, os éteres di-isoptopilico ou dibutilico ou ainda o tetrahidrofurano que é o solvente preferido, e consiste para um mole de composto (II.3) em fazer reagir 1,5 a 6 moles de derivado organo magnesiano a uma temperatura compreendida entre 5 e 50°C=eesta durante 30 minutos a 12 horas.
O método preferido consiste em adicionar a uma temperatura compreendida entre 10 e 20°C 1 mole de composto (II.3), eventualmente em solução em.THF de 4 a 5 moles do composto organomagnesiano igualmente em solução em THF .
A reacção prossegue durante 2 a 5 horas à mesma temperatura depois o complexo obtido é decomposto por adição de solução aquosa de cloreto de amónio. Após tratamentos, a benzilamina (1.3) é isolada e purificada pelos métodos já citados.
As benzilaminas do invento opticamente activas são preparadas por resolução das formas racémicas correspondentes.
Para realisar esta operação, os métodos de resolução são vários e enumerados nas obtas da literatura cientifica como Optical resolution procedures for Chemical Compounds Vol. 1 - Amines and related compounds - Ed. Paul Newman 1981.
No quadro do invento os enantiómeros são preparados por cristalização fraccionada dos seus diastereómeros formados por reacção da forma racémica com um ácido opticamente activo.
Para este efeito numerosos enantiómeros de ácidos podem permitir realizar estas resoluções que são efectuadas a partir dos produtos do invento de estrutura (1.1), (1.2) ou (1.3).
Vantajosamente, o processo do invento consiste em formar em água os diastereisómeros do ácido tartárico levógiro ou do ácido tártrico dextrógiro com os produtos racémicos de fórmula (1.1).
Habitualmente, nas condições praticadas o precipitado obtido é o sal constituído pelo enantiómero da benzilamina (1.1) de rotação oposta aquela do ácido tártrico utilizado.
A purificação dos produtos é realizada por cristalizações repetidas até à obtenção de um poder rotatório de valor estável.
Os modos operatórios que seguem ilustram, sem contudo a limitar, a preparação de derivados inter mediários essenciais e aquela das benzilaminas do invento.
Os produtos são, segundo as reacçoes efectuadas , obtidas tal e qual num estado de pureza satisfatório , ou purificados por técnicas apropriadas indicadas nos exemplos e que são geralmente a cristalização, a destilação sob vazio ou ainda a cromatografia sobre coluna. Neste último -caso, utiliza-se favoravelmente a técnica dita de cromatoflash sobre um suporte de silica (marca Merck produto Kieselgel 60, granulometria 230 a 400 mesh) .
Além disso, a pureza, a identidade e as características fisico-quimicas dos produtos preparados são relatados determinados por :
- seu ponto de ebulição sob o valor do vazio a quando da sua destilação,
- seu ponto de fusão, determinado pelo método do tubo capilar e cujo valor indicado não éstá corrigido,
- a cromatografia sobre camada fina (CCF) de silica (placas prontas a ser usadas : produto Merck ref. 60 F 254) segundo uma técnica que é rapidamente relembrada: os
produtos a estudar são depositados sobre a placa na relação de cerca de 100 mcg depois eluidos de modo ascendente por solventes ou suas misturas que são enumeradas a seguir, sendo as respectivas proporções indicadas em volumes para volumes na lista que se segue:
S . A - hexanos 100 / acetato de etilo 10
S.B - 60 / II 10
S.C - 40 / 11 10
S.D - 20 / II 10
S.E - 10 / II 10
S .F - diclorometano 20 / hexano 80
S .G - diclorometano
S.G - diclorometano
S.H - II 90 / acetona 10
S . I - II 85 / acetona 15
S. J - II 80/ II 20
S .K - II 98/ metanol 2
S.L - II 95/ II 5
S.M - II 90/ II 10
S.N — II 85/ <1 15
Após desenvolvimento, os cromatogramas são observados sob luz ultra violeta de 254 nm de comprimento de onda e/ou após revelação corada por pulverização do reagente de Dragendorff ou do reagente de tolidina. Os Rf observados assim como as referências dos solventes de eluição utilizados são indicados nos exemplos.
- a análise centesimal elementar cujos resultados, consoante as normas admitidas não são relatadas por meio de numeros mas são assinalados para ser efectuados pela representação do elemento doseado,
- a ressonância nuclear magnética do protão (RMN) é estudada a 60 ou 90 MHz, sendo os produtos solubilizados no deuteroclorofórmio. São indicados o aspecto dos sinais, sua deslocação química expressa em p.p.m em relação ao tetrametisilano utilizado como referência interna. Os protões dito imutáveis após adição de óxido de deutério são igualmente assinalados.
- A medida do poder rotatório é expresso pela rotação óptica especifica de produtos ) nas condições (concentração, solvente) indicados de modo convencional.
Por fim, vários reagentes ou solventes podem ser indicados sob a sua forma resumida corrente, como entre outros exemplos, THF para o tetrahidrofurano.
PRODUTOS UTILIZADOS NA SÍNTESE
- Produtos de estrutura (X)
X.a / -dimetilamino fenilacetonitrilo (Rl = C6H5 ; R3 = CH3)
Num reactor, a uma solução de 11,82 g (0,241 mol) de cianeto de sódio e de 19,61 g (0,240 mol) de cloridrato de dimetilamina em 40 ml de água, adiciona-se em uma hora, a uma temperatura compreendida entre 30 e 40°C uma solução de benzaldeido (0,200 mol) em 20 ml de metanol. A mistura é agitada 4 h à temperatura ambiente, depois precipitado em 150 ml de água gelada e extraida com o éter.
As fases étereas são lavadas sucessivamente com água, por uma solução a 25% de bissulfito de sódio, depois de novo com água. Após evaporação do éter, o residuo é purificado por destilação. Eb/0,7 = 74 - 79°C
Peso = 30,4 g Rend = 95%
Segundo este modo operatório a partir dos benzaldeidos e de cloridratos de aminas secundárias apro^ priadas foram preparadas as ..·< -amino-fenilacetonitrilos intermediários X.b a X. g.
X.b /»t-(N-alil, N-metil) amino-fenilacetonitrilo.
(RI = C6H5 ; R3 = CH3 ; R4 = CH2 = CH - CH2)
Rend = 78% Eb/0,1 = 85 - 90°C
X.c / qt-dimetilamino-p.clorofenilacetonitrilo.
(RI = p.Cl-C6H4 ; R3 = R4 = CH3)
Rend = 84% F cerca de 50°C (éter petróleo)
X.d / ^E-dimetilamino-3,4-diclorofenilacetonitrilo.
(RI = 3,4 (C1)2-C6H3< ; R3 = R4 = CH3)
Rend = 58% Eb/0,1 = 95 - 100°C
X.e / o<-dimetilamino-p.toluiacetonitrilo.
(RI = p.CH3-C6H4 ; R3 = R4 = CH3)
Rend = 64% Eb/0,1 = 80 - 85°C
X.f / ^.-dimetilamino-p.trifluorometilfenilacetonitrilo.
(RI = p.F3C-C6H4 ; R3 = R4 = CH3)
Rend = 67% F cerca 50°C (éter petróleo)
-44X.g / .-V-dimetilamino-p. metoxif enilacetonitrilo.
(RI = p.CH3O-C6H4 ; R3 = R4 = CH3)
Rend = 82% Eb/0,1 = 95 - 105°C
- Produtos de estrutura (VI) e (VII).
VI.a / Acido 2-p.metoxifenil-butanoico.
(RI = p.CH3O-C6H4 ; R2 = C2H5)
Num reactor protegido da humidade e sob atmosfera de azoto, introduz-se 29,4 g (0,23 mol) de naftaleno em 200 ml de THF. A esta solução adiciona-se 5,5 g (0,23 mol) de sódio em bocados previamente desengordurados pelo tolueno. Obtém-se uma solução esverdeada que é mantida sob ag_i tação durante um noite.
Além disso num outro reactor, 16,6 g, (0,10 mol) de ácido p.metoxifenilacético são dissolvidos em 200 ml de THF. A solução de naftalenato de sódio anteriormente preparada é introduzida sob agitação, a mistura é mantida 4 horas à temperatura ambiente depois adiciona-se em cerca de uma hora 23,4 g (0,15 mol) de iodoetano.
Após uma noite de agitação a suspensão é precipitada em 150 ml de solução de carbonato de sódio a 10% p/v. A fase aquosa éextraida com éter, as fases orgânicas reunidas lavadas por uma solução HCI N, depois com uma solução saturada em NaCl.
O éter é evaporado, o residuo cristalizado em 150 ml de éter de petróleo.
Peso = 16,1 g
Rend = 83%
64°C
Os intermediários ácidos VI b, c e d são preparados segundo o método operatório anterior a partir dos ácidos fenilacéticos substituidos e dos halogenetos de alquilo apropriados.
VI.b / Acido 2-p.toluil-butanóico.
(Rl = p.CH3-C6H4i; R2 = C2H5)
Rend = 89% F = 62°G
VI.c / Acido 3-metil-2-fenil butanoico (Rl = C6H5 ; R2 = (CH3)2-CH)
Rend = 67% F = 70°C
VI.e / Acido 2- (3,4-dicloro)fenil-butanoico (Rl = 3,4 -C12-C6H3 ; R2 = C2H5)
Num reactòr introduz-se a cerca de 5°C e sob agitação violenta 100,0 g (0,537 mol) de 3;4--diclorofenilacetonitrilo numa solução de 59,2 g (1,48 mol) de soda em pastilhas em 60 ml de água, depois adiciona-se 1,2 g (52 mol) de cloreto de benziltrietilamónio. A mistura é mantida 10 minutos a 5°C depois após retorno à temperatura ambiente, introduz-se 50,3 g (0,462 mol) de brometo de etilo em cerca de 40 minutos e em 20°C.
A mistura de cor vermelha é agitada 4 h depois abandonada uma noite a 4°C.
Após adição de 560 ml de água, extrai-se com benzeno. As fases orgânicas reunidas são lavadas por uma solução saturada em cloreto de sódio. O benzeno é evaporado, o intermediário nitrilo VII.e obtido é purificado por destilação :
Eb/0,2 = 110 - 120°C.
Peso = 100,0 g Rend = 81%
Sob atmosfera anidra, misturam-se 100,0 g (0,47 mol) do nitrilo VII.e e 21,5 ml de etanol absoluto a -15°C por uma corrente de ácido bromídrico gasoso. Após uma noite à temperatura ambiente adiciona-se 880 ml de acetona depois aquece-se e leva-se uma hora ao refluxo. A solução é concentrada no banho-maria e sob vazio depois adiciona-se ao residuo oleoso 800 ml de solução concentrada de hidróxido de sódio a 30% p/v e agita ao refluxo e sob agitação durante 30 horas.
A mistura é arrefecida, extraida com clorofórmio, a fase aquosa alcalina é acidificada a frio até pH 1 por uma solução concentrada de ácido sulfurico diluido a meio.
Após extracção com clorofórmio e tratamentos habituais das fases orgânicas, os solventes são evaporados e o residuo obtido cristalizado por purificação em 300 ml de éter de petróleo.
Peso = 80,0 g Rend = 74% F = 82°C
Segundo este modo operatório, os ácidos VI.f e VI.g foram preparados pelo intermédio dos seus correspondentes nitrilos VII.f e VII. g.''
VI.f / Acido 2- p.clorofenil-butanoico.
(Rl = p.Cl-C6H4 ; R2 = C2H5) nitrilo VII.f : Rend = 82% Eb/0,05 = 85 - 95°C ácido VI.f : Rend = 65% F = 84°C
-47VI.g / Acido 2- (m.trifluormetil) fenil-butanoico.
(Rl = m.F3C-C6H4 ; R2 = C2H5) nitrilo VII.g : Rend = 58% Eb/0,06 = 75 - 80°C ácido VI.g : Rend = 77% F = 72°C
- Produtos de estrutura (V).
V.a / 1 - ( 3-brornoÁl-propenil)-3,4-diclorobenzeno .
(Rl = 3,4 C12 - C6H3 ; Z7 = Br)
Num reactor protegido da humidade e sob atmosfera de azoto 100,6 g (0,46 mol) de ácido 3,4-dicloro cinâmico são postos em suspensão em 1700 ml de metanol.
Após adição de 56,6 ml de complexo BF3-éter (65,3 g, 0,46 mol) a mistura é levada ao refluxo sob agitação durante 18 h. A solução é evaporada, o residuo retomado por cerca de 1 1. de diclorometano, a solução obtida lavada com uma solução saturada em bicarbonato de sódio depois com água. Após destilação o residuo é purificado por cristalização em etanol. Obtém-se 99,2 g de 3,4-diclorocinamato de metilo sob forma de cristais brancos.
Rend = 93% F = 115°C
Sob atmosfera de azoto, adiciona-se a uma solução de 5,0 g (0,24 mol) do éster anterior em 540 ml de tolueno, a - 40°C e em cerca de uma hora, 300 g de uma solução toluénica 1,5 M de DIBAL-H (R). A mistura é mantida 2 h 30 m a -40°C depois após retorno a uma temperatura de cerca de 10°C, introduz-se com precauções 1 litro de solução de ácido sulfúrico a cerca 2 M.
-48A fase toluénica é separada, a fase ácida extraída com éter. As fases orgânicas reunidas são lavadas com uma solução saturada em bicarbonato de sódio depois secas sobre Na2S0..
Os solventes são eliminados por destilação e o residuo purificado por cromatografia sobre coluna.
A eluição pela mistura diclorometano-acetona 80/20 depois uma cristalização em haxano permite obter 47,9 g (Rend = 97%) de álcool 3,4-dicloro-cinâmico purificado F = 64°C.
Num reactor protegido da humidade e sob atmosfera de azoto, introduz-se uma solução de 25,1 g (0;29 mol) de brometo de litio em 225 ml de acetonitrilo.
Depois, a 40°C sob agitação, adiciona-se sucessivamente, em 30 minutos, 39,3 g (0,36 mol) de clorotrimetilsilano e em seguida em 20 minutos, 29,45 g (0,145 mol) de álcool 3,4-diclorocinâmico em solução em 125 ml de acetonitrilo.
A mistura, sob agitação, é mantida em refluxo 16 horas depois arrefecida e precipitada em;400 ml de éter e 250 ml de água gelada. A fase orgânica separada é lavada por uma solução saturada em bicarbonato de sódio depois com uma solução saturada em NaCl. Os solventes são eliminados e o produto bruto residual purificado por destilação.
Peso = 35,1 g Rend = 91% Eb/0,1 = 115 - 120°C
V.b/l-(3-cloro 1-propenil)- 3,4,5 trimetoxibenzeno.
(R5 = 3,4,5 (CH3O)3-C6H2 ; Z7 = Cl)
A uma temperatura de -10°C e sob atmo£ fera de azoto, introduz-se lentamente numa suspensão de 25,7 g (0,193 mol) de cloreto de alumínio em 300 ml de éter, uma suspensão de 22,0 g (0,58 mol) de hidreto de litio-aluminio em 300 ml de THF. A mesma temperatura, em solução em 280 ml de THF, são introduzidos 73,0 g (0,290 mol) de 3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-propenoato de metilo em 10 minutos. A mistura é em seguida agitada 15 minutos minutos depois precipitada numa solução gelada de ácido sulfurico 2,5 M, extraída com éter. As fases orgânicas reunidas são lavadas, secas. A evaporação dos solventes conduz ao álcool 3,4,5-trimetoxicinâmico que é utilizado tal e qual.
Uma solução de 62,6 g (0,279 mol) de álcool anterior em 500 ml de diclorometano é arrefecida num banho de água gelada. Adiciona-se aí sucessivamente e sob agitação 20,4 g de 4-dimetilaminopiridina, 63,9 g de p. tolueno-sulfocloreto e 38,9 ml de trietilamina. A solução é mantida 1 h à temperatura ambiente sob agitação depois diluida por adição de um litro de éter.
A suspensão é filtrada, a fase orgânica extraída com uma solução a 10% (p/v) de sulfato de cobre, depois com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e por fim com uma solução saturada em cloreto de sódio.
Após secagem e evaporação do éter, obtém-se 47,9 g (71%) de produto oleoso amarelo alaranjado que é instável e é imediatamente utilizado tal e qual para o seguimento das sínteses .
-50Produtos intermediários de estrutura (III).
III,a / Acido a*-cinamil-o<-etil-f enilacético.
(Rl = R5 = C6H5 ; R2 = C2H5)
Uma solução de 339 g de diisopropilamina (3,35 mol em 2,2 1 de THF anidro, num reactor de 12 litros protegido da humidade e sob atmosfera de azoto, é arrefecida a -10°C. Adiciona-se 330 ml de solução de butil-litio 10 M em hexano (3,30 mol), lentamente e a uma temperatura inferior a -10°C.
A solução é mantida 30 minutos a esta temperatura depois adiciona-se uma solução de 250 g (1,52 mol) de ácido 2-fenil butanoico em 300 ml de THF deixando a temperatura subir progressivamente até 15°C. Aquece-se em seguida a 55 - 60°C durante 3 h, arrefece-se a 5°C e introduz-se sem ultrapassar 15°C 300 g (1,52 mol) de brometo de cinamilo em solução em 250 ml de THF.
Mantendo-se sob agitação à temperatura do.laboratório durante 18 h depois sem ultrapassar 30°C adi^ ciona-se 2 1 de solução HC1 3N depois 1 1 de água ; extrai-se por 2 vezes 1,5 1 de acetato de etilo, adiciona-se 4 1 de he xanos às fases de extracções reunidas, lava-se a mistura por 2 vezes 1,2 1 de solução NaOHN.
As fases aquosas alcalinas são acidificadas por uma solução de HC1 concentrado depois extraídas por 2 vezes 1,5 1 de acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas por uma solução saturada em cloreto de sódio depois concentradas por destilação.
-510 produto bruto residual obtido (428 g) é purificado por cristalização em 2 1 de mistura hexanoacetato de etilo 3/1 v/v. 0 produto é obtido sob forma de finos cristais brancos.
Peso = 320 g Rend = 75%
F = 134 - 136°C CCF : 0,40 ; S.C
A partir do brometo de cinamilo e dos ácidos intermediários de estrutura VI anteriormente descritos são preparados os derivados II.b a III.f segundo o modo operatório de exemplo III.a.
III.b / Acido o/-cinamil-(/-etil-p .clorof enilacético „ (RI
Rdt
p.Cl-C6H4 86* Γ . R2 - C2H5 ; R5 185°C (éther)
C6H5)
CCM » 0,40 ; S.H
III.c / Acido çZ-cinamil-c*-etil-( 3,4-dicloro )f enilacético .
(RI
Rdt
3,4 C12-C6H3 ; R2 - C2H5 ; R5 - C6H5) 72* F - 125°c (étéys de pétr.) C
0,55
S.
III.d / Acido çA-cinamil-c/-etil-p.tolilacético.
(RI
Rdt
p.CH3-C6H4 ; R2 72* F - 169eC
C2H5 ; R5 - C6H5) (éter') CCM» 0,45
S.H
III.e / Acido pL-cinamil-νΛ-etil-( 3-trif luormetil )f enilacético (Ri
Rdt
m.F3C-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R5 - C6H5) 67* F - 135eC (étferj CCMi 0,40
S.H
-52III.f / Acido o<-cinamil-οΖ-etil-p.metoxif enilacético (Rl = p.CH3O-C6H4 ; R2 = C2H5 ; R5 = C6H5)
Rend = 54% F = 147°C (éter) CCF: 0,40 ; S.H
O processo do exemplo III.a aplicado ao 1-(3-bromo-l-propenil)-3,4-diclorobenzeno (intermediário V.a) com os ácidos intermediários (VI) permite obter os compostos III.g a IIlim.
III.g / Acido qí-( 3 1 , 4 '-dicloro )cinamil-çé-metil-f enilacético .
(Rl - C6H5 ; R2 - CH3 ; R5 - 3,4 C12-C6H3)
Rdt - 61% F - 116*C (hexaneu) CCM « 0,50 ; S.I
III.h / Acido o<-(3' ,41-dicloro)cinamil-oC-etil-fenilacético.
(Rl - C6H5 ; R2 - C2H5 ; R5 - 3,4 C12-C6H3)
Rdt - 58% F - 121eC (hexanes) CCMi 0,50 ; S.C
III.i / Acido o<-(31 ,41-dicloro)cinamil-Q<-isopropilfenilacético.
(Rl - C6H5 ; R2 - (CH3)2-CH ; R5 - 3,4 C12-C6H3)
Rdt - 69% F - 115eC (étér. pétr.) CCM« 0,45 ; S.H
III.j / Acidoc/-(3',41-dicloro)cinamil-c<-etil-p. tolilacético.
(Rl - P.CH3-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R5 - 3,4 C12-C6H3)
Rdt - 72 % F - 105’C (acétat éthixlo) CCM i 0,60 ; S.E
-53III.k / Acido «ί-( 3 1 ,4 1-dicloro ) cinamil-o<-etil-p. metoxifenilacético.
(Rl - p.CH3O-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R5 - 3,4 C12-C6H3)
Rdt - 70% P - 135*C (étór. pétr. ) CCM. 0,60 ; S.J
III.1 / Acido <-(31 ,41-dicloro)cinamil-ot-etil-p. clorof enil acético.
(Rl - p.Cl-C6H4 Rdt - 70 % F R2 - C2H5 i R5 3,4 160°C (éter. pétr. )
C12-C6H3) CCM. 0,60
S.L
III.m / AcidocA-(34'-dicloro)cinamil-o<-etil-(3-trifluormetil)fenilacético.
(Rl - m.F3C-C6H4 ; R2 - C2H5, ; R5 - 3,4 C12 C6H3)
Rdt - 62 % F - 96®C {hexanes) CCM. 0,40 ; S.L
PRODUTOS DO INVENTO : EXEMPLOS
Exemplo 1 : benzilisocianatos de fórmula (II.l)
Os produtos do invento dos exemplos
l.a a l.m que se seguem são preprados por reacção de Curtius numa etapa a partir de ácidos de fórmula (III) anteriormente descritos. Os isocianatos (II.l) instáveis, são purificados por cromatografias.
-54Estes são os óleos viscosos cuja pureza e identidade são verificadas pelas análises já descritas.
Além disso, e mais particularmente, estes compostos apresentam em espectrográfia infra vermelha uma banda caracteristica das funções isocianatos a 2200 - 2300cm-l.
Modo operatório :
Num reactor protegido da humidade, a 8 litros de diclorometano adiciona-se 1,0 ml de ácido (III) a tratar, 162,5 g (2,5 mol) de azida de sódio^e 197,75 g (202 ml; 2,5 mol) de piridina. Sob agitação e à temperatura ambiente 263,7 g (187 ml., 1,25 mol) de diclorofosfato de fenilo são introduzidos gota a gota em 15 minutos.
A mistura é agitada à temperatura do laboratório durante 18 a 20 h depois extraída sucessivamente com água depois com HCl 0,1 N. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio, este é filtrado depois adiciona-se ao filtrado 5 litros de tolueno ; a solução é destilada à pressão vulgar para eliminar o diclorometano.
O residúo toluénico é aquecido muito progressivamente e levado ao refluxo durante 45 minutos a 2 h, até ao fim da emanação gasosa. Após arrefecimento adiciona-se hexano, filtra-se a mistura depois elimina-se os solventes por destilação sob vácuo e sobre banho-maria. O resíduo corado, oleoso é purificado por cromatografia.
Exemplo l.a : o<-cinamil-o<-etil-benzilisocianato.
(II.l ; Rl - R5 - C6H5 ; R2 - C2H5)
Rdt - 94% CCM > 0,45 - 0,55 ; S.C
RMN : 0,80 (t, 3H) ; 2,00 (q,2H) ; 2,80 (d,2H)
1H) ; 6,50 (m,1H) ; 7,25 (n,5H) , 7,35 (»,5H)
Exemplo l.b : oi-cinamil--etil-p.clorobenzilisocianato.
(II.l ; Rl - P.C1-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R5 - C6H5)
Rdt - 86¾ ‘ CCM « 0,75 - 0,86 j S.F
RMN « 0,80 (t,3H) ; 1,95 (q,2H) ; 2,75 (d,2H) ; 5,70-6,60 (m,2H) ; 7,15-7,40 (m,9H)
Exemplo l.c : o<-cinamil-tZ -etil-( 3,4-dicloro )benzilisocianato .
(II.l ; Rl - 3,4 C12-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R5 - C6H5)
Rdt - 77% CCM : 0,30 - 0,40 ; S.P
RMN » 0,80 (t,3H) ; 1,95 (q,2H) ; 2,75 (d,2H) ; 5,70-6,60 (m,2H) ; 7,00-7,50 (m,8H)
Exemplo l.d : ^t-cinamil-<<-etil-p.metilbenziisocianato .
-56(II.1 ; Rl - P.CH3-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R5 - C6H5)
Rdt - 971 CCM « 0,80 - 0,90 ; S.G
RMN i 0,80 (t,3H) ; 2,00 (q,2H), 2,35 (s,3H) ; 2,85 (d,2H)
5,65-6,70 (m,2H) ; 7,00-7,40 (m,9H)
Exemplo l.e : c<-cinamil-^<-etil-m.(trifluormetil)benzilisocianato.
(II.l ; Rl - B.F3C-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R5 - C6H5)
Rdt - 891 CCM : 0,75 - 0,85 ; S.G.
RMN : 0,80 (t,3H) ; 2,00 (q,2H) ; 2,80 (d,2H) ; 5,75-6,60 (m,2H) ; 7,10-7,65 (m,9H)
Exemplo l.f : o1—cinamil-ck-etil-p.metoxibenzilisocianato.
(II.l ; Rl - P.CH30-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R5 - C6H5)
Rdt - 961 CCM ι 0,75-0,85 ; S.G
RMN , 0,80 (t,3H) ; 2,00 (q,2H) , 2,80 (d,2H) ; 3,8©<s,3H) 5,80-6,70 (m,2H) ; 6,80-7,50 (·,9Η,
Exemplo l.g : ( 3, 4 1-dicloro ) cinamil-°<-metil-benzilisocianato.
(II.1 ; Rl - C6H5 ; R2 - CH3 ; R5 - 3,4 C12-C6H3)
Rdt - 93¾ CCM ι 0,55 - 0,65 j S.F
RMN i 1,75 (t,3H) ; 2,70 (d,2H) j 5,60 - 6,50 (m,2H) ;
6,90-7,50 (m,8H)
Exemplo l.h : - ( 3 1 , 4 1 -dicloro )cinamil-o<. -etil-benzilisocia nato.
(II.1, Rl - C6H5 ; R2 - C2H5 ; R5 - 3,4 C12-C6H3)
Rdt - 78% CCM t 0,55 - 0,65 ; S.F
RMN : 0,90 (t,3H) ; 2,25 (n,2H) ; 3,25 - 3,90 (·,2Η) ;
6,30 (s,2H) ; 7,70 - 7,70 (·,8Η)
Exemplo l.i : o<-( 3 1 , 4 '-dicloro ) cinamil-o* -isopropilbenzilisocianato.
(II.1, Rl - C6H5 ; R2 - (CH3)2CH ;
R5 - 3,4 C12-C6H3)
Rdt - 76% CCM» 0,45 - 0,55 ; S.F
RMN : 0,30 - 1,25 (m,7H) ; 2,35 - 2,90 (m,2H) ; 5,70 6,65 (m,2H) ; 6,75 - 7,40 (m,8H)
Exemplo l.j : (31,4'-dicloro)cinamil-cA-etil-p.metilbenzilisocianato.
-58(II.1, Rl - p.CH3-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R5 - 3,4 C12-C6H3) Rdt - 91 % CCM» 0,85 ; S.F
RMN ι 0,75 (t,3H) ; 1,95 (q,2H) ; 2,25 (B,3H) ; 2,70 (d,2H) - 5,60-6,35 (m,2H) ; 6,90-7,30 (n,7H) Exemplo l.k : oí-( 34 '-dicloro )cinamil-cx-etil-p. metoxibenzilisocianato.
(II.l, Rl - P.CH30-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R5 - 3,4 C12-C6H3) Rdt - 89¾ ‘ CCM » 0,30 ; S.F
RMN « 0,80 (,3H) ; 2,00 (q,2H) ; 2,75 (d,2H) ; 3,80 (s,3H) 5,70-6,45 (m,2H) ; 6,80-7,35 (m,7H)
Exemplo 1.1 : o<-( 3 ' , 4 '-dicloro )cinamil-ot-etil-p.clorobenzilisocianato.
(II.l, Rl - P.C1-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R5 - 3,4 C12-C6H3) Rdt - 87 t CCM « 0,50 ; S.F
RMN » 0,80 (t,3H) ; 1,95 (q,2H) ; 2,75 (d,2H) ; 5,70 6,45 (o,2H) ; 6,90-7,60 (a,7H)
Exemplo l.m : °<-(31,4'-dicloro)cinamil--etil-m.trifluormetilbenzilisocianato.
(II.1, Rl - m.F3C-C6H4;R2 - C2H5 ; R5 - 3,4 C12-C6H3)
Rdt - 86 % CCM j 0,40 ; S.F
RMN « 0,85 (t,3H) ; 2,05 (q,2H) ; 2,80 (d,2H) ; 5,70 6,45 (m,2H) ; 6,95 - 7,70 (m,7H)
Exemplo 2 : c*-alquil-p<-amino fenilacetonitrilos de fórmula (II.3 )
Os compostos são preparados por alquilação dos fenil acetonitrilos (X) com os derivados halogenados (V), cujos intermediários anteriormente descritos nas preparações V.a e V.b.
Após reacção, os compostos obtidos, in£3 táveis, são quer purificados por cristalização quer introduzidos tal e qual no seguimento das reacções.
A pureza e identidade dos produtos é verificada por cromatografia sobre camadas finas e por RMN.
Modo operatório :
Num reactor protegido da humidade e sob atmosfera de azoto, 1,025 mole de n. butilitio (solução 10M/hexanos) é adicionado gota a gota a -20°C numa solução de 1,025 mole de diisopropilamina em 1 litro de tetrahidrofurano anidro.
A mistura é mantida 15 minutos a -20°C. A -72°C, introduz-se 1,0 mole de nitrilo (X) em solução em 200 ml de THF, a agitação é mantida 1 h 30 a esta temperatura
depois adiciona-se 1,025 mole de derivado halogenado (V) em solução em 500 ml de THF. Após 20 minutos a -72°C a mistura é agitada 1 h à temperatura ambiente.
Adiciona-se em seguida 1,5 1 de solução de NH4C1 a 10% (p/v) e 750 ml de mistura hexanos-acetato de etilo 1-1 (v/v).
A fase orgânica é separada, a fase aquosa reextraida pela mesma mistura de solventes. As fases orgânicas reunidas são lavadas por extracção com uma solução saturada em cloreto de sódio, depois secas sobre MgSO4. Os solventes são eliminados por destilação sob vazio e sobre banho-maria. O resíduo oleoso é, segundo os casos, cristali zado por adição de hexanos, ou utilizado tal e qual na reacção i.l descrita no esquema 1.
Segundo este modo operatório e por al quilação dos compostos (X) com os derivados halogenados (V) apropriados, os produtos dos exemplos 2.a a 2.g e 2.m a 2.s são preparados.
Exemplo 2.a : o(-cinamil-o^-dimetilamino-f enilacetonitrilo .
(II.3 ; Rl - R5 - C6H5 ; R3 - R4 - CH3)
Rdt - 68 * (brut) CCM ι 0,40-0,50 ; S.C.
RMN ι 2,30 (B, 6H) ; 2,85 (·, 2H) 5,55-5,90 (», 1H) ;
6,10-6,50 (η, 1H) ; 7,00-7,70 (·, 10H).
Exemplo 2.b : ^-cinamil-o^-dimetilamino-p.clorofenilacetonitrilo.
(II.3 ; Rl - P.C1-C6H4 ; R3 - R4 - CH3 ; R5 - C6H5)
Rdt - 70 % (brut) CCM « 0,70 - 0,80 ; S.G
RMN j 2,35 (s, 6H) ; 2,85 (·, 2H) ; 5,45-5,85 (B, 1H) ;
6,20-6,40 (m, 1H) ; 7,10-7,60 (m, 9H).
Exemplo 2,c : o<-cinamil-o<-dimetilamino-3,4-diclorofenil-acetonitrilo.
(II.3 ; Rl - 3,4C12-C6H3 ; R3 - R4 - CH3 j R5 - C6H5)
Rdt - 85 * F - 88®C (hexanes) CCM i 0,85 - 0,95 ; S.J. RMN « 2,30 (s, 6H) ; 2,80 (Β, 2H) ; 5,50-5,90 (a, ÍH) ; 6,15-6,40 (a, ÍH) ; 7,15-7,50 (m, 8H).
Exemplo 2.d : qt-cinamil-q<-dimetilamino-p.metilfenilacetonitrilo .
(II.3 ; Rl - P.CH3-C6H4 ; R3 - R4 - CH3 ; R5 - C6H5)
Rdt 86 t CCM « 0,25-0,35 ; S.G
F - 85eC (hexanes)
RMN t 2,35 (s, 6H) ; 2,65-3,15 (a, 2H) ; 5,50-5,85 (m, ÍH) ; 6,25-6,40 (m, ÍH) ; 7,10-7,50 (a, 9H).
Exemplo 2 ,e : ^-cinamil-o<-dimetilamino-p.trifluormetil-fenil-acetonitrilo.
(II.3 ; Rl - p.F3C-C6H4 ; R3 - R4 - CH3 ; R5 - C6H5)
Rdt - 99 % (brut) CCM « 0,70-0,80 ; S.G
RMN 2 2,35 (s, 6H) ; 2,90 (a, 2H) ; 5,45-5,85 (m, ÍH) ;
6,15-6,40 (a, ÍH) j 7,10-7,45 (a, 5H) ; 7,55-7,80 (a, 4H).
-62Exemplo 2.f : <gt-cinamil-cX-dimetilaroino-p. metoxif enilacetonitrilo.
(II.3 ; Rl - p.CH3O-C6H4 ; R3 - R4 - CH3 ; R5 - C6H5)
Rdt - 85 % P - 77eC (hexanee) CCM ι 0,85-0,95 ; S.G
RMN : 2,25 (s, 6H) ; 2,90 {, 2H) ; 3,85 (8, 3H) ;
5,50-5,85 (m, 1H) ; 6,20-6,45 (η, 1H) ; 6,80-7,55 (m, 9H).
Exemplo 2,g : o<-( 3 1 , 4 1-dicloro )cinamil - o<-dimetilaminof enil acetonitrilo.
(II.3 ; Rl - C6H5 ; R3 - R4 - CH3 ; R5 - 3,4 CI2-C6H3) Rdt - 78 % (brut) CCM « 0,35-0,45 ; S.C.
RMN : 2,25 (s, 6H) ; 2,85 (d, 2H) ; 6,05-6,50 (m, 2H) ; 7,05-7,55 (ra, 8H).
Exemplo 2,m : c^dimetilamino-o^. - ( 3 1 ,4 1 , 5 ' trimetoxi )cinamil-fenilacetonitrilo.
(II.3 ; Rl - C6H5 ; R3 - R4 - CH3 ; R5 - 3,4,5 (CH3O)3
-C6H2)
Rdt - 85 % (brut) CCM » 0,45- 0,55 ; S.E.
RMN i 2,25 (S,6H) ; 2, 75-3,05 (m, 2H) ; 3,90 (8 , 9H) ;
6,10-6,45 (·, 2H) ; 6, 60 (s, 2H) ; 7,20-7,65 (n , 5H)
Exemplo 2.η : g<-(N-alil-N-metil)amino-g^-cinamil-fenil acetonitrilo (II.3 j Rl - R5 - C6H5 ; R3 - CH3 ; R4 - CH2-CH-CH2) Rdt - 99 % (brut) CCM « 0,55 - 0,65 ; S.C.
RMN : 2,35 (s, 3H) ; 2,85 (d, 2H) ; 3,10 (d, 2H) , 4,95-6,60 (m, 5H) ; 7,10-7,60 (m, 10H)
Exemplo 2.o ; o<=-( N-alil-N-metil) amino-cZ-( 34 1-dicloro ) cinamil-fenilacetonitrilo.
(II.3 ; Rl - C6H5 3,4C12 - C6H3)
Rdt - 88 % (brut) RMN . 2,30 (s, 3H)
4,90-6,30 (m, 5H)
R3 - CH3 j R4
CCM i 0,80 ; 2,85 (t, 2H) ; 7,00-7,60 (m
CH2-CH-CH2 ; R5 0,90 ; S.C.
3,05 (d, 2H) ;
8H) .
Exemplo 2.p : ( 3 1 , 4 1-dicloro )cinamil-cX-dimetilamino-p .cio rofenilacetonitrilo.
(II.3 ; Rl -P.C1-C6H4 ; R3 - R4 - CH3 ; R5 - 3,4CI2 C6H3)
Rdt - 89 Ϊ (brut) CCM « 0,50 - 0,55 ; S.C.
RMN : 2,30 (s, 6H, ; 2,55-3,15 (·, 2H) ; 5,45-6,35 (u,2H)
6,85-7,60(η,7H)
Exemplo 2.q : <* - ( 3 1 , 4 1-dicloro )-cinamil-oó-dimetilamino-p.
metilfenilacetonitrilo (II.3 ; Rl - P.CH3-C6H4 ; R3 - R4 « CH3 ; R5 - 3,4C12 C6H3)
Rdt - 100 % (brut) CCM « 0,70 ; S.C.
RMN : 2,30 (s, 9H) ; 2,50-3,10 (m, 2H) ; 5,40-6,35 (B,2H)
6,75-7,50 (m,7H)
Exemplo 2.r : °^~(31 ,41-dicloro) cinamil-pc-dimetilamino-p.
trifluormetilfenilacetonitrilo.
(II.3 ; Rl - p.F3C-C6H4 ; R3 - R4 - CH3 ; R5 - 3,4C12 C6H3)
Rdt - 100 % (brut) CCM t 0,80 - 0,90 > S.G.
RMN : 2,30 (3, 6H) ; 2,60-3,15 (m, 2H) ; 5,40-6,30 (a,2H)
6,90-7,80 (m,7H)
Exemplo 2,s : cS-(3 1 ,41-dicloro)cinamil-oA-dimetilamino-p.metoxifenilacetonitrilo.
(II.3 ; Rl - P.CH30-C6H4 ; R3 - R4 - CH3 ; R5 - 3,4C12 C6H3)
Rdt - 82 % (brut) CCM ι 0,65-0,70 ; S.G.
RMN > 2,30 (s, 6H) ; 2,40-3,15 (m, 2H) ; 3,80 (s,3H) ; 5,45-6,35 (m,2H) 6,80-7,55 (m,7H)
-65Exemplo 3 : ot-cinamil-o*--etil-benzilamina.
(1.1 ; Rl = R5 = C6H5 ; R2 = C2H5 ; R3 = R4 = H)
Adicionam-se 58,0 g (0,209 mol) do com posto do exemplo 1-a : ^.-cinamil-o^—et il-benzilisocianato a uma mistura de 1,5 1 de tetrahidrofurano 0,2 1 de água e 50 ml de ácido clorídrico concentfado (d = 1,19). A solução sob agitação é aquecida ao refluxo durante 18 horas.
Após arrefecimento, o THF é eliminado por destilação sob vácuo ;e sobre banho-maria. Ao residuo, adiciona-se 200 ml de água, alcaliniza-se a mistura a frio até pH 10 por -adição de solução concentrada de hidróxido de sódio extraido três vezes com 150 ml de éter. As fases éte^ reas são reunidas, lavadas com água, depois desidratadas sobre sulfato de magnésio.
O éter é eliminado por destilação, o residuo oleoso de cor alaranjado (54,8 g) é purificado por destilação sob vácuo. O produto é obtido sob forma de óleo incolor viscoso.
Peso = 38,0 g
Eb/0,01 = 135-150 C.
Rend = 72% CCF
0,15-0.20
S .C.
RMN : 0,70 (t,3H) ; 1,45 (s,2H éch. D20)
2,60 (m,2H) ; 6,00(m,lH) ; 6,45 (m,lH) (m,10H)
1,80 (m,2H) 7.10-7,55
Cloridrato:
A uma solução de 13,04 g (53,3 mol) do produto anteriormente obtido»em 100 ml de éter, adiciona-se a uma temperatura inferior a 20°C, 20 ml de éter clorídrico
2,8 M.
A solução é evaporada e o residuo sólido branco cristalizado numa mistura éter-hexanos.
Peso : 10,07 g F = 85-110°C Rend = 67%
Anal. (C18H21N.HCI) C,H,C1,N as benzilaminas dos exemplos 4 a 15 descritos em cima são obtidos segundo o modo operatório do exemplo 3 anterior, a partir dos derivados isocianatos de fórmula (II-l), descritos nos exemplos l.b a l.m.
Exemplo 4 ; 3<-cinamil-oi-etil-p.clorobenzilamina.
(1.1 ; RI - p.Cl-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R3 - R4 - H ; R5 C6H5 )
A partir de l.b «
Rdt - 88 % (brut) CCM : 0,50-0,60 ; S.L.
RMN : 0,75 (t,3H) ; 1,60 (S,2H ech. D20) ; 1,40-2,00 (m,2H) ; 2,30-2,90 (m,2H) ; 5,70-6,60 (·,2Η) ; 6,85-7,75 (b,9H)
Chlorhydrate, monohydrate «
Rdt - 92 * P - 100-110-C (éthanol-eau)
Anal. (C18H20C1N.HCI.H20) C, H, Cl, N
Exemplo 5 : -cinamil-pZ-etil-3,4-diclorobenzilamina.
(1.1 ; Rl R5 - C6H5)
3,4C12-C6H3 ; R2
C2H5 ; R3 - R4 - Η ;
A partir de l.c :
Rdt - 78 % (brut) CCM t 0,60-0,80 ; S.L.
RMN « 0,75 (t,3H) ; 1,45 (S,2H ech. D20) ; 1,60-2,00 (m,2H) ; 2,30-2,85 (m,2H) ; 5,70-6,55 (m,2H) ; 7,15-7,65 (m,8H)
Chlorhydrate i
Rdt 85 1 F - 204-207eC (méthanol-ether)
Anal. (C18H19C12N.HCl) C, H, Cl, N
Exemplo 6 : ο<—cinamil-<ot-etil-p. metilbenzilamina .
(1.1 ; Rl - P.CH3-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R3 - R4 - H ;
R5 - C6H5)
A partir de 1.d :
Rdt - 22 % Eb/0,1 - 145-150eC CCM i 0,45-0,65 ; S.L.
RMN 1 0,60 (t,3H) ; 1,30-1,85 (m,2H) 1,80 (s,2H ech. D20) ; 2,20 (m,3H) ; 2,35-2,65 (·,2Η) ; 5,50-6,50 (n,2H) ;
6,85-7,35 (m,9H)
Anal. (C19H23N) C, Η, N
Exemplo 7 : ok-cinamil-<x-etil - ( m . trif luormetil )benzilamina .
(1.1 ; Rl - m.F3C-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R3 - R4 - H ;
R5 - C6H5)
A partir de l.e ι
Rdt - 71 % (brut) CCM ι 0,35-0,50 ; S.K.
RMN ι 0,70 (t,3H) ; 1,60 (s,2H ech. D20) ; 1,50-2,05 (m,2H) ; 2,60-2,85 (m,2H) ; 5,70-6,55 (m,2H) j 7,10-7,85 (·,9Η)
Chlorhydrate «
Rdt - 64 % F - 208*C (éther)
Anal. (C19H20F3N.HC1) C, H, Cl, F, N
Exemplo 8 : ot-cinamil-o<-etil-p.metoxibenzilamina .
(1.1 ; Rl - P.CH3O-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R3 - R4 - H ;
R5 - C6H5)
A partir de 1.f «
Rdt - 59 % Eb/0,1 - 160-165-C CCM . 0,70-0,90 j S.L.
RMN ι 0,75 (t,3H) ; 1,60 (s,2H ech. D20) ; 1,45-2,10 (m,2H) ; 2,50-2,75 (m,2H) ; 5,65-6,65 (m,2H) ; 6,80-7,55 (B,9H)
Chlorhydrate «
Rdt - 87 % F - 95-105’C (éther pétrole)
Anal. (C19H23NO.HC1) C, H, Cl, N, 0
Exemplo 9 : çZ-(3' ,4Í-dicloro) cinamil-ov-metil-benzilamina.
(1.1 ; Rl - C6H5 ; R2 - CH3 ; R3 - R4 - H ; R5 3,4C12-C6H3)
A partir de l.g « (brut) CCM « 0,30-0,50 ; S.M.
(t,3H) ; 1,60 (s,2H ech. D20) ; 2,50-2,70 5,65-6,20 (m,2H) j 6,90-7,60 (m,8H)
Chlorhydrate i
Rdt - 65 * F - 209-210’C («éthanol-ether)
Anal. (C17H17C12N.HCl) C, H, Cl, N
Rdt - 96 % RMN i 1,50 m.2H) :
Exemplo 10 : ¢/-( 3 ' , 4 '-dicloro ) cinamil-oZ-etil-benzilamina.
(1.1 ; Rl - C6H5 ; R2 - C2H5 ; R3 - R4 - H ;
R5 - 3,4C12-C6H3)
A partir de l.h »
Rdt 87 % (brut) CCM ι 0,65-0,70 ; S.E.
RMN » 0,90 (t,3H) ; 1, 90- 2,40 (η, 2H) ; 2,90-3,25 (n,2H)
6,30 (S,2H) ; 7,10-7, 70 (n,7H) ; 9,05- 9,65 (m,3H)
Chlorhydrate i
Rdt - 85 % F - 165-170’C {eéthanol-ether)
Anal. (C18H19C12N.HCl) C, H, Cl, N
Exemplo 11 : ob- ( 3 1 ,4 1 Adicloro ) cinamil-o>-isopropil-benzilamina.
-70(1.1 ; Rl - C6H5 ; R2 - (CH3)2-CH ; R3 - R4 - H ;
R5 - 3,4C12-C6H3)
A partir de 1.1 «
Rdt - 44 % (chroaatographie) CCM ι 0,25-0,45 ; S.K.
RMN , 0,70 (d,3H) ; 1,00 (d,3H) ; 1,70 (s, 2H ech. D20) ;
1.85- 2,90 (m,lH) ; 3,45-3,70 (q,2H) ; 5,60-6,40 (m,2H) ;
6.85- 7,50 (m,8H)
Chlorhydrate ι Rdt 87 * F - 129°C (éthanol-éther)
Anal. (C19H21C12N.HC1) C, H, Cl, N
Exemplo 12 : ot-( 3 1 ,41-dicloro) cinamil-o<-etil-p.metilbenzilamina.
(1.1 ; Rl - P.CH3-C6H4 ; R2 - CH5 ; R3 - R4 - H ; R5 - 3,4C12-C6H3)
A partir de.1.j i
Rdt - 61 % (chroaatographie) CCM « 0,70 ; S.M.
RMN ι 0,70 (t,3H) ; 1,50 (s, 2H ech. D20) ; 1,55-2,05 (m,2H) ; 2,30 (e,3H) ; 2,35-2,85 (a,2H) ; 5,70-6,45 (a,2H) ; 6,95-7,40 (a,7H)
Chlorhydrate »
Rdt - 85 * F - 190*C (aéthanol-éther)
Anal. (C19H21C12N.HCl) C, H, Cl, N
Exemplo 13 : ( 3 1 ,4 1 -dicloro ) cinamil-o'—isopropil-metoxibenzilamina.
(1.1 ; Rl - p.CH30-C6H4 ; R2 - CH5 ; R3 - R4 - H ; R5 - 3,4C12-C6H3)
A partir de l.k «
Rdt 92 1 (brut) CCM « 0,40 ; S.L.
RMN : 0,75 (t,3H) ; 1,50 (s, 2H ech. D20) ; 1,60-2,00 (m,2H) ; 2,25-2,85 (m,2H) ; 3,80 (s,3H) ; 5,70-6,40 (m,2H) ; 6,75-7,40 (m,7H)
Chlorhydrate «
Rdt - 92 » F - 158*C (acét. éthyle)
Anal. (C19H21C12NO.HCl) C, H, Cl, N, 0
-71Exemplo 14 : qt-( 3 1 ,4 1 -dicloro) cinamil-tk -etil-p,clorobenzilamina.
(1.1 ; RI - P.C1-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R3 - R4 - H ; R5 - 3,4C12-C6H3)
A partir de 1.1 s
Rdt - 76 * (chroaatographie) CCM i 0,55 ; S.L.
RMN ι 0,70 (t,3H) j 1,40-2,10 (a,4H dont 2 ech. D20) ; 2,40-2,85 (m,2H) ; 5,70-6,50 (m,2H) ; 6,90-7,65 (a,7H)
Chlorhydrate «
Rdt - 87 % F - 166eC (éther)
Anal. (C18H18C13N.HCl) C, H, Cl, N
Exemplo 15 : o<-( 3 1 ,4 1 -dicloro ) cinamil-<X-etil-m. trif luormebenzilamina.
(1.1 ; RI - mF3C-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R3 - R4 - H ; R5 - 3,4C12-C6H3)
A partir de l.a j
Rdt - 96 * (brut) CCM « 0,75 ; S.L.
RMN : 0,75 (t,3H) ; 1,30-2,10 (m,4H dont 2 ech. D20) ; 2,40-2,90 (m,2H) ; 5,70-6,40 (a,2H) ; 6,90-7,805 (a,7H) Chlorhydrate «
Rdt - 83 % F - 255*C (chlor. de aéthylène)
Anal. (C19H18C12F3N.HCl) C, H, Cl, F, N
Exemplo 16 : A - (-) tartarato de (+) o4-cinamil-o4-etilbenzilamina (1.1 : RI = R5
C6H5
R3
R4
H)
Num reactor de 6 litros, introduz-se 4,0 litros de água desmineralizada que se aquece ao refluxo sob agitação. Adiciona-se então 213,0 g (0,487 mol) de (±) oi-cinamil-o< -etil-benzilamina (produto do exemplo 3), depois
139,8 g (0,932 mol) de ácido L—(—) tártrico. A mistura é mantida ao refluxo durante 30 minutos depois filtrado a quente sobre Buchner.
A solução ligeiramente turva é abandonada uma noite para cristalização.
O precipitado formado é filtrado e seco sob vácuo a 60°C até peso constante. Obtém-se 127,0 g de produto. 0 filtrado é conservado para tratamentos.
O produto é recristalizado em 1,3 1 de água desmineralizada ao refluxo. Após uma noite de repouso, o precipitado é filtrado depois seco sob vácuo. Obtém-se 115,7 g de produto. O segundo filtrado é igualmente conservado .
Recristaliza-se do mesmo modo que anteriormente : obtêm-se 92,4 g de produto (0,230 mol). O terceiro filtrado é também conservado.
- Pureza óptica dos produtos :
As recolhas do insolúvel purificado e do segundo e terceiro filtrado de cristalização são tratados por uma solução de hidróxido de sódio depois extraídos com éter. Após evaporação do éter, o poder rotatório especifico dos resíduos é determinado por polarimetria.
Resultados.
Residuo do filtrado de segunda cristalização
25
ot D = + 12,3° ( c = 6,33 ; MeOH)
Residuo do filtrado de terceira cristalização
25
D = + 36,9° { c = 6,40 ; MeOH)
Residuo do precipitado de terceirâ cristalização
25
o< d = + 40,0° ( c = 6,26 ; MeOH)
precipitado obtido após a terceira cristalização é considerado de pureza óptica satisfatória :
Peso = 92,4 g F = 158°C Rend = 54,3%
Anal . C18H21N, C4H6O4) C, H, N, 0
25
D (base) = + 40,0° ( c = 6,26 ; MeOH)
RMN (base) : 0,70 (t,3H) ; 1,45 (s , 2H éch. D20) ; 1,80
(m, 2H) ; 2,60 (m, 2H) ; 6,00 (m, ÍH) / 6,45 (m, ÍH) ;
7,10-7,55 (m, 10H)
B - ( + ) tartrato de (-) ot-cinamil-c/-etil-benzilamina.
(1.1 : RI = R5 = C6H5 ; R2 = C2H5 ; R3 = R4 = H)
O filtrado obtido na primeira cristalização do produto A anterior é alcalinizado por uma solução concentrada de hidróxido de sódio depois extraido por 3 vezes com 500 ml de éter.
As fases étereas reunidas são lavadas por uma solução saturada em cloreto de sódio depois desidratadas sobre Na2SO4. 0 éter é eliminado por destilação.
Peso do residuo : 135,0 g
D -20,6° ( c = 5,7 ; MeOH)
O produto é introduzido ao refluxo em
2,3 1 de água e adiciona-se 88,7 g (0,59 mol) de ácido D-(+) tártrico. Após dissolução e filtração para eliminar as impu rezas mecânicas, a solução é abandonada uma noite.
O precipitado formado é filtrado e seco a 60°C sob vazio. Peso : 149,0 g. G filtrado da primeira cristalização é conservado.
insolúvel é recristalizado em 1,5 1 de água ao refluxo ; após uma noite de repouso, o precipitado é filtrado e seco. Peso : 127,0 g. O filtrado é conservado .
- Pureza óptica dos produtos.
Procede-se do mesmo modo que descrito em A com uma amostra dos filtrados da primeira e da segunda cristalização assim como com o produto obtido após a segunda cristalização.
Resultados.
-75Filtrado da primeira cristalização o D = + 18,0° ( c = 6,30 ; MeOH)
Filtrado da segunda cristalização <*- D = -23,0° ( c = 6,10 ; MeOH)
Precipitado da segunda cristalização <y- D =-39,3° ( c = 5,5 ; MeOH)
Este último produto é considerado de pureza óptica satisfatória e comparável à do produto A obtido anteriormente.
Peso Anal : 127,0 g F = 158°C (C18H21N, C4H6O4) C, Η, N, 0 Rend = 74,7%
25
ok D (base) = -39,3° ( c = 5,5 ; MeOH)
RMN (base) : 0.70 (t, 3H) ; 1,45 (s, 2H éch. D20) ; 1,80
(m , 2H) ; 2,60 (m, 2H) ; 6,00 1 [m, 1H) ; 6,45 (m, 1H),
7,10 - 7,55 (m, 10H)
Exemplo 17 : A - ( + ) o^-cinamil-c<-etil-p.clorobenzilamina (1.1 ; Rl = p.Cl-C6H4 ; R2 = C2H5 ; R3 = R4 = H; R5 = = C6H5)
Tal como descrito no exemplo 16 ante + rior e a partir da o*-cinamil-o<-etil-p.clorobenzilamina racémica do exemplo 4 e do ácido (-) tártrico isola-se o (-) tartrato de enantiómero dextrogiro que tratado em meio alcalino e extraido com diclorometano permite obter o produto sob forma de base.
Rend = 60% CCF : 0,5 ; S.L.
et D = + 66,4 (c = 6,0 ; MeOH)
RMN : 0,75 (t, 3H) ; 1,60 (s, 2H ech. D20) ; 1,40-2,00 (m, 2H) ; 2,30-2,90 (m, 2H) ; 5,70-6,60 (m, 2H) ; 6,85-7,75 (m, 9H)
Cloridrato :
Rend = 83% F = 204-205°C (éter) dA D = + 25,4°C (c = 5,0 ; MeOH)
Anal. (C18H20C1N,HC1) C, H, Cl, N
B - (-) <Z-cinamil-<x-etil-p.clorobenzilamina.
(1.1 ; Rl = p.Cl.C6H4 ; R2 = C2H5 ; R3 = R4 = H ; R5 = = C6H5) composto é obtido por tratamento do filtrado de cristalização do enantiómero (+) anterior depois, do mesmo modo que no exemplo 16B; preparação de diastereoisómero com o ácido tártrico (+) e purificação por cristalização. O composto é finalmente obtido sob a sua forma de base livre.
-ΊΊ-
Rend = 47% CCF : 0,5 ; S.L.
D = - 64,2° ( c = 6,2 ; MeOH)
RMN : 0,75 (t, 3H) ; 1,60 (s, 2H ech. D20) ; 1,40-2,00 (m, 2H) ; 2,30-2,90 (m, 2H) ; 5,70-6,60 (m, 2H) ; 6,85-7,75 (m, 9H)
Cloridrato :
Rend = 77% F = 202-204°C (éter) oá D = -23,6° ( c = 5,2 ; MeOH)
Anal. (C18H20C1N, HC1) C, H, Cl, N
Exemplo 18 : <^-cinamil-c><-etil-N-métil-benzilamina.
(1.2 ; Rl = R5z= C6H5 ; R2 = C2H5 ; R3 = CH3 ; R4 = H)
Num reactor de 12 1 arrefecido em banho de gelo, introduz-se sob atmosfera de azoto, 145,0 g (1,09 mol) de cloreto de aluminio. Lentamente e com precauções, adiciona-se 900 ml de THF anidro. A solução avermelha da obtida, adiciona-se 3,2 1 de solução 1 M de hidreto de litio aluminio (3,2 mol) em THF.
A mistura é agitada 15 minutos depois adiciona-se gota a gota e sem ultrapassar 5°C, 233,0 g (0,84 mol) de <*-cinamil-o<-etil-benzilisocianato (exemplo l.a) em solução em 200 ml de THF.
Após introdução a mistura é mantida sob agitação 4 h à temperatura do labòratório depois arrefecida a cerca de 5°C por um banho de gelo.
Adiciona-se 1,8 1 de eter metil-t.butilico depois gota a gota, com precauções, 195 ml de solução de NaOH a 10% (p/v). Adiciona-se em seguida 240 ml de água e deixa agitar a mistura 16 h à temperatura ambiente.
A suspensão é filtrada sobre buchner e sob vazio. O insolúvel é desprezado e o filtrado concentrado por destilação sob vácuo e sobre banho maria. O produto bruto residual é um óleo viscoso amarelo que é purificado por destilação. Produto purificado : Eb/0,02 = 135-150°C, que cristaliza no hexano.
Peso = 183,2 g F = 54-56°C Rend = 82%
CCF : 0,45-0,55 ; S.C.
Anal. (C19H23N) C, Η, N
RMN : 0,70 (t, 3H) ; 1,40 (s, IH ech. D20) ; 1,80 (q,2H); 2,20 (s, 3H) ; 2,70 (d, 2H) ; 6,00-6,45 (m, 2H) ; 7,10-7,60 (m, 10H)
Tal como praticado no exemplo anterior; a redução dos isocianatos dos exemplos 1-b,1-c,1-e,1-f e 1-i a 1-m conduz aos compostos do invento descritos nos exemplos 19 a 27.
Exemplo 19 : o<-cinamil- cx-etil-N-metil-p.cloro-benzilamina
(1.2 ; Rl - p.Cl-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R3 - CH3 ; R4 - Η ;
R5 - C6H5)
Rdt - 74 1 F - 50’C (hexanee) CCM ι 0,40-0,70 ; S.L
RMN ι 0,75 (t,3H) ; 1,40-1,90 (·, 3H dont 1 H ech.) ;
2,15 (s,3H) ; 2,60 (d,2H) ; 5,70-6,50 (a,2H) ; 7,10-7,45 (n,9H)
Chlorhydrate ι
Rdt - 82 1 F - 205-210*C («éthanol)
Anal. (C19H22C1N.HCl) C, H, Cl, N
Exemplo 20 : ^-cinamil-<x-etil-N-metil-3,4-dicloro-benzila. mina (1.2 ; Rl - 3,4C12-C6H3 ; R2 - C2H5 ; R3 - CH3 ; R4 - H ; R5 - C6H5)
Rdt - 59 1 F - 68eC (hexanee) CCM ι 0,50-0,70 ; S.L. RMN ι 0,75 (t,3H) ; 1,35 (S,1H ech) ; 1,75 (q,2H) ; 2,15 (s,3H) ; 2,65 (d,2H) ; 5,80-6,55 (e,2H) ; 7,10-7,70 (m, 8H)
Chlorhydrate t
Rdt - 75 1 F - 206-208eC (méthanol)
Anal. (C19H21C12N.HCl) C, H, Cl, N
Exemplo 21 : °*--cinamil- o<-etil-N-metil-(m. trif luormetil )ben zilamina
(1.2 ; Rl - B.F3C-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R3 - CH3 ; R4 « Η ; R5 - C6H5)
Rdt - 93 % (brut) CCM ι 0,80-0,90 ; S.L.
RMN : 0,70 (t,3H) ; 1,50 (s,lH ech.) ; 1,80 (q,2H) ; 2,20 (S,3H) ; 2,65 (d,2H) ; 5,70-6,55 5m, 2H) ; 7,10-7,80 (m,9H)
Chlorhydrate «
Rdt - 68 % F - 172*C (éthanol)
Anal. (C20H22F3N.HC1) C, H, Cl, F, N
Exemplo 22 : cx-cinamil- oE-etil-N-metil-p.metoxibenzilamina (1.2 ; Rl - p.CH3O-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R3 - CH3 ; R4 - H ; R5 - C6H5)
Rdt - 52 % (chromatographie) F - 95* CCM : 0,40-0,60 ;S.M. Anal. (C20H25N0) C, Η, N, 0
RMN « 0,75 (t,3H) ; 1,55 (β,ΙΗ ech) ; 1,80 (q,2H) ; 2,20 (S,3H) ; 2,65 (d,2H) ; 3,85 (β,3H) ; 5,75-6,40 (m, 2H) ; 6,60-7,60 («, 9H)
Exemplo 23 : ( 3 1 , 4 '-dicloro Jcinamil-<X.-isopropil-N-metilbenzilamina (1.2 ; Rl - C6H5 ; R2 - (CH3)2-CH ; R3 - CH3 ; R4 H R5 - 3,4C12-C6H3)
Rdt - 54 % (chromatographie) RMN i 0,70 (d,3H) ; 0,80 (d, 1,90 (q,lH) ; 2,30 (S,3H) ; (m,2H) ; 7,05-7,50 (m,8H)
CCM « 0,50-0,70 ; S.L. 3H) ; 1,40 (3,1H ech.) ; 2,80-3,00 (m, 2H) ; 6,00-6
Chlorhydrate «
Rdt - 79 % F - 156-160*C (éther)
Anal. (C20H23C12N.HC1) C, H, Cl, N
Exemplo 24 : -*—( 3 1 , 4 1-dicloro )cinamil- .»ç-etil-N-metil-p. meti lbe n zi lamina (1.2 ; Rl - CH3-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R3 R5 - 3,4C12-C6H3)
Rdt 45 1 (chroeatographie) CCM «
RMN : 0,70 (t,3H) ; 1,60-2,05 (m,2H) ; ech. D20) ; 2,30 (s,3H) ; 2,70 (d, 2H) ; 7,00-7,50 (m,7H)
Chlorhydrate »
CH3 ; R4 - H
0,60 ; S.K.
2,20 (S,4H dont 1
J 5, 70-6,45 (m,2H)
Rdt - 87 %
Anal. (C20H23C12N.HCl
F - 196*C (méthanol-éther) C, H, Cl, N
Exemplo 25 : a/-( 3 1 , 4 1-dicloro )cinamil-o<-etil-N-metil-p. metoxibenzilamina (1.2 ; Rl - P-CH30-C6H4 ;R2 - C2H5 ; R3 - CH3 ; R4 - H R5 - 3,4C12-C6H3)
Rdt »401 (chromatographie) CCM ι 0,55 ; S.L.
RMN : 0,70 (t,3H) ; 1,40 (S,1H ech. D20) ; 1,60-1,90 (q,2H) ; 2,15 (s,3H) ; 2,60 (d, 2H) ; 3,80 (s,3H) ; 5,70-6,40 (m,2H) j 6,70-7,40 (m,7H)
Chlorhydrate ι
Rdt - 77 % F - 186eC (acét. éthyle)
Anal. (C20H23C12N0.HCl) C, H, Cl, N, 0
Exemplo 26 : <*-( 3 ' , 4 '-dicloro )cinamil--etil-N-metil-p.clorobenzilamina (1.2 ; Rl - P.C1-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R3 - CH3 ; R4 - Η
R5 - 3,4C12-C6H3)
Rdt - 86 % (brut) CCM « 0,50 ; S.L.
-82RMN : 0,70 (t,3H) 2,20 (s,3H) ; 2,65 (m,7H)
Chlorhydrate :
1,35 (s,lH ech. D20) . 1,80 (q,2H) ; (d, 2H) ; 5,70-6,50 (n,2H) ; 6,90-7,50
Rdt - 79 %
Anal. (C19H20C13N.HC1)
F - 180*C (Béthanol-éther) C, H, Cl, N
Exemplo 27 : ot.-( 3 1 , 4 1-dicloro )cinamil-o<-etil-N-metil-m . trifluormetilbenzilamina (1.2 ; Rl - m.F3C-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R3 - CH3 ; R4 - H R5 - 3,4C12-C6H3)
Rdt - 88 % (brut) CCM : 0,70 ; S.L.
RMN : 0,75 (t,3H) ; 1,40 (β,ΙΗ ech. D20) ; 1,85 (q,2H) ;
2,20 (s,3H) ; 2,70 (d, 2H) ; 5,70-6,45 (B,2H) ; 6,95-7,85 (m,7H)
Chlorhydrate »
Rdt - 93 % F - 165*C (éther)
Anal. (C20H20C12F3N.HC1) C, H, Cl, F, N
Exemplo 28 : (-)—cinamil-o^-etil-N-metil benzilamina (1.2 ; Rl = R5 = C6H5 ; R2 = C2H5 ; R3 = CH3 ; R4 = H)
Num reactor protegido da humidade e sob atmosfera de azoto, introduz-se 180 ml de THF anidro,
7,7 g (0,167 mol) de ácido fórmico puro e 26,6 g (0,164 mol) de 1,11-carboçildiimidazol.
A solução é agitada uma hora à temperatura ambiente, depois adiciona-se 40,0 g (0,159 mol) de ( + )-cinamil-—etil-benzilamina obtida no exemplo 16 A em
solução em 430 ml de THF anidro.
A introdução é realizada em 15 minutos à temperatura ambiente depois a agitação é mantida durante 4 horas.
O THF é eliminado por destilação sob vazio e sobre banho maria e o residuo é retomado por 300 ml de solução HCI N. A mistura é extraida com éter e a fase ác_i da desprezada.
A fase éterea é extraida por uma solução saturada de bicarbonato de sódio, depois com água e por fim desidratada em sobre Na2SO4. O éter é concentrado até obter um volume residual de 200 ml. Esta solução residual etérea é mantida 24 h a 4°C.
O insolúvel cristalino que precipita é o ( + ) <A.-cinamil-«L-etil-N-formil-benzilamina (intermediário II.2 de fórmula II.2.1 ; Rl = R5 = C6H5 ; R2 = C2H5 ; R6 = = H).
Ele é filtrado, seco sob vazio a 60°C até peso constante.
Peso : 41,0 g F = 101°C Rend = 92,3%
D = + 38,5° ( c - 4,05 ; MeOH)
Num reactor protegido da humidade e sob atmosfera de azoto, introduz-se 25,5 g (0,192 mol) de cl<3 reto de aluminio. O reactor é arrefecido por um banho de carbogelo/acetona e adiciona-se 309 ml de éter anidro em cer ca de 15 minutos e sem ultrapassar 0°C. Obtêm-se uma solução que é mantida 30 minutos a 0°C.
Paralelamente, num reactor igualmente protegido de humidade e sob atmosfera de azoto, introduz-se
22,3 g (0,587 mol) de hidreto de litio aluminio e após arrefecimento por um banho carbogelo/acetona, 309 ml de THF anidro em cerca de 10 minutos.
A suspensão obtida é mantida sob agitação durante 15 minutos a 0°C depois transferida para o pr_i meiro reactor contendo a solução etérea de cloreto de aluminio. A transferência é efectuada em 10 minutos a uma temperatura inferior a 0°C.
Após 30 minutos de agitação, adiciona-se 41,0 g (0,247 mol) do intermediário anterior em solução em 120 ml de THF anidro, em 30 minutos e a uma temperatura vizinha de 0°C.
Após retorno a 20°C, a mistura reaccio nal é levada ao refluxo, sob agitação durante 2 horas. Arrefece-se a 0°C, depois introduz-se gota a gota 47,8 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 10% (p/v) depois 42 ml de água.
A mistura é abandonada uma noite, o insolúvel filtrado sobre buchner e lavado com THF. Os filtrados reunidos são evaporados sob vazio e sobre banho-maria Obtém-se um residuo bruto oleoso.
Peso : 36,1 g c* D = - 12,4° ( c = 6,39 ; MeOH)
O produto é purificado por cromatografia sobre coluna de silica.
-85A eluição por uma mistura de cloreto de metileno-metanol 98-2 (v/v) permite obter o produto purifica, do sob forma de um óleo incolor.
Peso : 32,6 g Rend = 83,5 % CCF : 0,45-0,55;S.L.
D = - 16,4° ( c = 6,1 ; MeOH)
RMN (base)/: 0,70 (t, 3H) ; 1,40 (s, ÍH éch. D20) ; 1,80 (q, 2H) ; 2,20 (s, 3H) ; 2,70 (d, 2H) ; 5,75-6,50 (m, 2H) ; 7,10-7,60 (m, 10H) (+) Tartrato dihidratado :
Num reactor Equipado em posição de refluxo dissolve-se 32,6 g (0,123 mol) do produto anterior em 250 ml de etanol a 95%.
Paralelamente, dissolvem-se 20,3 g (0,135 mol) de ácido D-(+) tártrico em refluxo em 250 ml de etanol a 95%.
Esta solução quente é introduzida na solução do produto. A mistura é agitada 15 minutos ao refluxo depois abandonada uma noite à temperatura ambiente.
O insolúvel é filtrado depois seco a 60°C sob vácuo;»
Peso : 51,0 g F = 127°C Rend = 91,8 %
Anal. (C19H23N, C4H6O6, 2H20) C, Η, Ν, O
Exemplo 29 : ( + ) ot-cinamil-of-etil-N-metil benzilamina.
(1.2 ; Rl = R5 = C6H5 ; R2 = C2H5; R3 = CH3 ; R4 = H)
Procedendo de modo idêntico àquele descrito no exemplo 28 e a partir de 40,0 g de (- )®<-cinamil-oó-etil benzilamina preparada no exemplo 16 B, obtêm-se:
( f ) ς/--cinamil-·»/- -etil-N-formil benzila mina.
(intermediário II.2.1 - Rl = R5 = C6H5 ; R2 = C2H5 ; R6 = = H)
Peso : 39,3 g F = 101°C Rend = 88,5%
D 37,9° (c = 5,82 ; MeOH)
Depois após redução de 39,0 g (0,140 mol) deste composto e tal como está descrito no exemplo 28, obtêm-se no estado bruto 36,4 g de produto :
<< D = + 15,3° ; ( c = 5,1 ; MeOH) que são purificados por cromatografia sobre coluna de silica.
Peso : 31,3 g
Rend = 84,2 %
CCF : 0,45-0,55;S.L.
oY D = + 16,3( ( c = 5,58 ; MeOH)
RNM : 0,70 (t, 3H) ; 1,40 (s, IH éch. D20) ; 1,80 (q, 2H),
2,20 (s, 3H) ; 2,70 (d, 2H) ; 5,75-6,50 (m, 2H) ; 7,10-7,60 (m, 10H).
(-) Tartrato dihidratado :
Preparado por salificação de 15,5 g (0,058 mol) de produto com 9,64 g (0,064 mol) de ácido l-(-) tártrico obtém-se o produto purificado
Peso : 25,2 g F = 128°C Rend = 96,2%
Anal. (C19H23N, C4H6O6 , 2H20) C, Η, Ν, O
Exemplo 30 : ^-cinamil-N,N-dimetil-oL-etil-benzilamina.
(1.3 ; Rl = R5 = C6H5 ; R2 = C2H5 ; R3 = R4 = CH3)
Num reactor protegido da humidade e sob atmosfera de azoto, introduz-se 2,8 1 de solução 2,0 M de brometo de etilmagnésio (5,6 mol) em THF.
Em 15 minutos, sob agitação e à temperatura ambiente, introduz-se 340,0 g (1,24 mol) de o^-dimeti^ lamino- o<-cinamil-fenilacetonitrilo (exemplo 2-a) em solução em 2 1 de THF.
A mistura é agitada à temperatura do laboratório durante 3 horas, depois adiciona-se sem ultrapa^ sar 20°C e com precauções 5,5 1 de solução aquosa saturada em cloreto de amónio:
A fase aquosa é decantada e extraida por 2 vezes com 800 ml da mistura hexanos-acetato de etilo 1-3 (v/v).
As fases orgânicas reunidas são extraídas por 2 vezes com 730 ml de solução HCl N. As fases aquosas ácidas reunidas são alcalinizadas por uma solução concen-
-88trada de hidróxido de sódio depois a mistura é extraida por 3 vezes com 800 ml de mistura hexanos-acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas são lavadas com água, secas sobre MgSO4 depois evaporadas sob vazio. O óleo amarelo residual é purificado por cristalização em hexano.
Peso : 166,1 g Rend = 48% F = 60-62°C
CCF : 0,35-0,45 ; S.C.
RNM : 0,80 (t, 3H) ; 1,90 (q,2H) ; 2,25 (s, 6H) ; 2,90 (d,
2H) ; 6,00-6,60 (m,2H) ; 7,10-7,55 (m,10H)
Cloridrato :
72,4 g (0,229 mol) do produto anterior são dissolvidos em 400 ml de éter
A esta solução, adiciona-se 140 ml de solução de éter clorídrico 2N (0,280 mol). Adiciona-se metanol para dissolver o sólido gomoso formado e abandona-se a solução 3 dias a 4°C.
O precipitado branco é filtrado e seco sob vazio.
Peso = 64,5 g Rend = 79% F = 182-184°C
Anal. (C20H25N.HC1) C, H, Cl, N
Os produtos dos exemplos 31 a 46 que seguem são obtidos segundo o modo operatório anterior introduzindo os ot-dimetilamino fenilacetonitrilos dos exemplos 2 a reagir com os halogenetos organomagnesianos apropriados.
Exemplo 31 : -cinamil-N ,N-dimetil-σ^-etil-p.clorobenzilamina.
(I. 3 ; RI = p.Cl-C6H4 ; R2 = C2H5 ; R3 = R4 = CH3 ; R5 = = C6H5)
A partir de 2.b et C2H5MgBr
Rdt - 49 * F - 45-50eC (éthanol)
CCM i 0,40-0,60 ; S.K.
RMN ι 0,75 (t,3H) ; 1,85 (q,2H) ; 2,25 (S,6H) ; 2,80 (d,2H) ; 5,95-6,55 (m,2H) j 7,10-7,45 (m,9H) Chlorhydrate « Rdt - 58 % F - 204’C (éthanol)
Anal. (C20H24CIN.HC1) C, H, C1,N
Exemplo 32 : tó-cinamil-N ,N-dimetil--^<-etil-( 3,4-dicloro )benzilamina (1.3 ; RI - 3,4C12-C6H3 ; R2 - C2H5 ; R3 - R4 - CH3 ; R5 - C6H5) A partir de 2.c et C2H5MgBr«
Rdt - 54 * F - 82’C (éther de pétrole)
CCM « 0,85-0,95 ; S.K.
RMN . 0,75 (t,3H) ; 1,85 (q,2H) ; 2,25 (s,6H) ; 2,80 (d,2H) ; 5,95-6,55 (m,2H) ; 7,10-7,60 (m,8H)
Chlorhydrate ι
Rdt - 72 * F - 215’C (méthanol)
Anal. (C20H23C12N.HCl) C, H, C1,N
Exemplo 33 : o<-cinamil-N ,Ν-dimetil-ov-etil--p.metilbenzilamina.
C6H5)
R3 · R4 - CH3 ; R5 r Hp 2. d et C2H5MgBr
Chlorhydrate «
Rdt » 83 % F - 197eC (aéthanol-éther)
Anal. (C21H27N.HCl) C, H, C1,N
Exemplo 34 : ot-cinamil-N , N-dimetil-c*-etil-p. trif luormetilbenzilamina.
(1.3 ; Rl - p.F3C-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R3 - R4 - CH3 ;
R5 - C6H5) A partir de 2.e et C2H5MgBr
Rdt - 33 % F - 52°C (éthanol) CCM « 0,75-0,85 ; S.K.
RMN : 0,75 (t,3H) ; 1,90 (q,2H) ; 2,30 (S,6H) ; 2,85 (d,2H) ; 6,00-6,60 (m,2H) ; 7,15-7,40 (a,5H) ; 7,60 (s, 4H)
Chlorhydrate ι
Rdt - 76 % F - 196-198eC (aéthanol-éther)
Anal. (C21H24F3N.HCl) C, H, Cl, F, N
Exemplo 35 : c*—cinamil-N ,N-dimetil--etil-p.metoxibenzilamina.
(1.3 ; Rl - p.CH3O-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R3 - R4 - CH3 ; R5 C6H5)
A partir de 2.£ et C2H5MgBr
Rdt - 47 * F · 55eC (hexanes) CCM » 0,20-0,40 ; S.L. RMN i 0,80 <t,3H) ; 1,90 (q,2H) ; 2,25 (s,6H) ; 2,85 (d,2H) ; 3,80 (s,3H) ; 6,00-6,60 (a,2H) ; 6,80-7,45 (m,9H) Chlorhydrate ι
Rdt - 77 * F - 167®C (aéthanol)
Anal. (C21H27NO.HC1) C, H, Cl, N
Exemplo 36 : c/-( 3 ' ,4 1-dicloro ) cinamil-N ,N-dimetil-o<.-etilbenzilamina.
(1.3 ; Rl - C6H5 ; R2 - C2H5 ; R3 - R4 - CH3 ; R5 3,4C12-C6H3)
A partir de 2.g et C2H5MgBr
Rdt - 58 % F - 76-80’C (hexanee, CCM ι 0,30-0,40 ; S.B. Anal. (C20H23C12N) C, H, C1,M
RMN < 0,75 (t,3H) ; 1,80 (q,2H) ; 2,25 (s,6H) ; 2,85 (d,2H) ; 6,05-6,50 (m,2H) j 7,05-7,55 (a,8H) namil-benzilamina.
Exemplo 37 : Ν , N-dimetil-o^-etil- o^-( 3 ' , 4 1 ,5 '-trimetoxi )ci-92-
(1.3 ; Rl - C6H5 ; R2 - C2H5 ; R3 - R4 - CH3 ; R5 - 3,4,5 (CH30)3-C6H2)
A partir de 2.ra et C2H5MgBr
Rdt -451 F - 116-118eC (néthanol)
CCM « 0,35-0,45 ; S.C.
Anal. (C23H31NO3) C, Η, Ν, O
RMN i 0,80 (t,3H) ; 1,95 (q,2H)) ; 2,25 (β,6Η) ; 2,75-3,05 (m,2H) ; 3,90 (s,9H) ; 6,10-6,45 (·,2Η) ; 6,60 (s, 2H) ;
7,20-7,70 (ra, 5H)
Exemplo 38 : N-alil-ot-cinamil- °<-etil-N-metilbenzilamina .
(1.3 ; Rl - R5 - C6H5 ; R2 - C2H5 ; R3 - CH3 ; R4 -
CH2-CH-CH2)
A partir de 2.n et C2H5MgBr
Rdt - 45 % Eb/0,025 - 150-165*C
CCM ; 0,15-0,25 ; S.D.
Anal. (C22H27N) C, Η, N
RMN : 0,75 (t,3H) ; 1,90 (q,2H) ; 2,35 (8 ,3H) ; 2,85
(d,2H) ; 3,10 (d,2H) ; 4,95-6,60 (b,5H) ; 7,10-7,60
(m, 10H)
Exemplo 39 : N-alil-o< - ( 3 1 , 4 1-dicloro ) cinamil-«x-etil-N-metilbenzilamina.
(1.3 ; Rl - C6H5 ; R2 - C2H5 ; R3 - CH3 ; R4 - CH2-CH-CH2 R5 - 3,4C12-C6H3)
A partir de 2.o et C2H5MgBr
Rdt - 23 % Eb/0,5 - 190*C CCM « 0,45-0,55 j S.A.
RMN « 0,75 (t,3H) ; 1,90 (q,2H)) j 2,30 (e,3H) ; 2,85 (d,2H) } 3,05 (d,2H) ; 4,90-6,30 (a, 5H) ; 7,00-7,60 (m,8H)
Chlorhydrate «
Rdt - 93 % F - 70-80*C (chlorure de aéthylène)
Anal. (C22H25C12N.HCl) C, H, C1,N
Exemplo 40 : ot-cinamil-N,N-dimetil-c^-metil-benzilamina (1.3 ; Rl - C6H5 ; R2 - CH3 ; R3 - R4 - CH3 ;
R5 - C6H5)
A partir de 2.a et CH3MgBr
Rdt - 75 % (brut) CCM « 0,50-0,65 ; S.M.
RMN : 1,30 (s,3H)) ; 2,15 (s,6H) ; 2,30-2,85 (m,2H) ; 5,50-6,40 (m,2H) ; 7,00-7,50 (m,10H)
Exemplo 41 : -cinamil-N,N-dimetil-°<-isopropil-benzilamina.
(1.3 ; Rl - C6H5 ; R2 - (CH3)2CH ; R3 - R4 - CH3 ;
R5 - C6H5)
A partir de 2.a et (CH3)2CHMgBr
Rdt - 31 t F env. 50eC (éthanol) CCM « 0,60 ·, S.A. RMN : 0,75 (m,6H) ; 2,40 (s,7H) ; 2,85-3,25 (·,2Η) ;
6,20-6,60 (m,2H) ; 7,00-7,60 (·,10Η)
Chlorhydrate «
Rdt - 92 % F - 134*C (acét. d'éthyle)
Anal. (C21H27N.HC1) C, H, Cl, N
Exemplo 42 : o<-cinamil-N ,Ν-dimetil-c*C-pentil-benzilamina .
(1.3 ; Rl - C6H5 ; R2 - CH3-(CH2)4 ; R3 - R4 - CH3 ;
R5 - C6H5)
A partir de 2.a et CH3(CH2)4MgBr
Rdt - 25 % (chronatographie) CCM i 0,80 ; S.M.
RMN ι 0,70-1,00 (m,3H) ; 1,00-1,50 (m,6H) ; 1,70-2,00 (m,2H) ; 2,25 (S,6H) ; 2,85 (d,2H) ; 6,00-6,60 (·,2Η) ; 7,00-7,50 (n,10H)
Exemplo 43 : <?<-( 3 1 , 4 1-dicloro ) cinamil-N ,N-dimetil-«_Z-etilp.clorobenzilamina.
(1.3 ; Rl - P.C1-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R3 - R4 - CH3 ;
R5 - 3,4C12-C6H3)
A partir de 2.p et C2H5MgBr
Rdt - 50 % (purifié) F - 66*C (éthanol) CCM « 0,80 ; S.A. RMN « 0,60-0,90 (t,3H) ; 1,65-2,10 (q,2H) j 2,25 (s,6H) ; 2,80 (d,2H) ; 6,00-6,50 (n,2H) ; 7,00-7,50 (·,7Η) Chlorhydrate i
Rdt I 96 % F - 134*C (méthanol)
Anal. C20H22C13N.HC1) C, H, Cl, N
Exemplo 44 : ( 3 1 , 4 1 -dicloro ) cinamil-N ,N-dimetil-o<-etil—p.metilbenzilamina.
(1.3 ; Rl - p.CH3-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R3 - R4 - CH3 ;
R5 - 3,4C12-C6H3)
A partir de 2.q et C2H5MgBr
Rdt - 23 % (purifié) F - 70°C (éthanol) CCM : 0,85 ; S.H RMN s 0,80 (t,3HJ ; 1,60-2,10 (m,2H) ; 2,20 (S,6H) ; 2,35 (S,3H) ; 2,65-3,05 (m,2H) ; 6,00-6,50 (m,2H) ; 7,00-7,50 <B,7H)
Chlorhydrate :
Rdt « 87 % F - 138*C (méthanol)
Anal. C21H25C12N.HC1) C, H, Cl, N
Exemplo 45 : ç/-(31 ,41-dicloro) cinamil-N,Ν-dimetil-o<-etil
-p.trifluormetilbenzilamina.
(1.3 ; Rl - F3C-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R3 - R4 - CH3 ;
R5 - 3,4C12-C6H3)
A partir de 2.r et C2H5MgBr
Rdt - 24 % (purifié) F - 66’C (éthanol) CCM « 0,20 ; S.G RMN . 0,75 (t,3H) ; 1,80-2,25 (m,2H) ; 2,35 (s,6H) ; 2,65-3,20 (m,2H) ;5,90-6,50 (m,2H) ; 7,00-7,90 (m,7H) Chlorhydrate «
Rdt I 85 % F - 150eC (acét. d'éthyle)
Anal. C21H22C12F3N.HC1) C, H, Cl, F, N
Exemplo 46 : (31 ,41-dicloro) cinamil-N,N-dimetil-o/-etil —p.metoxibenzilamina.
(1.3 ; Rl - p.CH30-C6H4 ; R2 - C2H5 ; R3 - R4 - CH3 ;
RS - 3,4C12-C6H3)
A partir de 2.s et C2H5MgBr
Rdt - 31 % (purifié) F - 90*C (éthanol) CCM « 0,55 ; S.M RMN , 0,80 (t,3H) ; 1,90 (q,2H) ; 2,20 (s,6H) ; 2,80 (d,2H) ; 3,80 (S,3H) ; 6,10-6,50 (·, 2H) ; 6,80-7,50 (®,7H)
Chlorhydrate « Rdt ! 90 % F - 210*C (aéthanol)
Anal. C21H25C12NO.HC1) C, H, Cl, N, 0
Exemplo 47 : »<-cinamil-etil-N-metil-N-propil-benzilamina.
(1.3 ; Rl = R5 = C6H5 ; R2 = C2H5 ; R3 = CH3 ; R4 = = C3H7)
a) sob atmosfera anidra dissolvem-se 15,0 g (57 mmol) de o<-cinamil--etil-N-metil-benzilamina (composto do exemplo 18) em 225 ml de diclorometano.
Após adição de 6,9 g (68 mmol) de trie_ tilamina, a solução é arrefecida e adiciona-se sem ultrapassar 5°C , 6,3 g (68 mmol) de cloreto de propionilo.
A suspensão é agitada 2 h 30 à tempera tura ambiente depois extraída sueessivamente por 400 ml de solução de amoníaco a 5%, 400 ml de solução de HC1 a 5% depois água até à neutralidade.
O cloreto de metileno é evaporado e o residuo oleoso (18,8 g) é purificado por cromatografia (composto II.2 de fórmula II.2.2 Rl = R5 = C6H5 ; R2 = C2H5 ;
R3 = CH3 ; R7 = C2H5)
Peso : 16,2 g
Rend = 89%
CCF : 0,40 ; S.G.
RNM : 0,75 (t,3H) ; 1,05 (t,3H) ; 1,75-2,50 (m,4H) ;
2,80-3,60 (m,5H) ; 5,75-6,50 (m,2H) ; 7,10-7,50 (m,10H)
b) Num reactor protegido de humidade, introduz-se 6,7 g (50 mmol) de cloreto de aluminio a - 7°C , depois rápidamente 85 ml de éter dietílico. A solução obtida é mantida sob agitação. Paralelamente, num outro reactor protegido da humidade, introduz-se 5,7 g (150 mmol) de hidreto de litio-alu minio depois a -70°C, 85 ml de THF anidro. A suspensão é mantida 20 minutos sob agitação a 8°C depois introduzida em solução éterea de cloreto de aluminio.
Uma solução de 16,0 g (50 mmole) de carboxamida preparada em a) em 40 ml de THF, adicióna-se a uma temperatura inferior a 25°C. A mistura é mantida uma hora à temperatura ambiente, depois arrefecida a 0°C. Os complexos são decompostos por adição de uma solução NaOH 10% depois adição de água.
O insolúvel é filtrado e o filtrado evaporado sob vácuo e sobre banho-maria. O residuo oleoso amarelo pálido (13 g) é purificado por cromatografia.
Peso = 12,0 g Rend = 78% CCF : 0,80 ; S.H.
RNM : 0,60-0,95 (q,6H) ; 1,20-1,60 (m,2H) ; 1,70-2,05 (q,2H) ; 2,15-2,60 (m,5H) ; 2,85 (d, 2H) ; 6,00-6,55 (m,10H)
-98Exemplo 48 ; ot-( 3,4-dicloro ) cinamil-N ,N-dimetil-o/-metilbenzilamina.
(1.3 ; Rl= C6H5 ; R2 = R3 = R4 = CH3 ; R5 = 3,4C12-C6H3)
Num balão mistura-se sob agitação e à temperatura ambiente 8,9 g (29 mmoles) de (3,4-dicloro) cinamil- d^metil-benzilamina (exemplo 9) , com 5,1 ml (68 mmol) de solução aquosa de formaldeído a 37% (p/v - d = = 1,083 ) .
A mistura heterogénea é agitada 30 minutos à temperatura ambiente, depois adiciona-se gota a gota em cerca de 5 .minutos, 3,3 ml (87,5 mmol) de ácido fórmico puro (d = 1,22). Obtém-se uma solução que é aquecida sob agitação em banho maria fervente durante 1 hora.
A solução é arrefecida, adiciona-se 50 ml de solução HCI 2N depois extrài-se por 3 vezes com 60 ml de éter. A fase aquosa ácida é alcalinizada a frio até pH 12, depois extraida por 3 vezes com 100 ml de éter.
As fases étereas lavadas com água depois secas sobre Mg SO4 são destiladas sobre banho maria.
residuo é purificado por cromatografia.
Peso : 4,3 g Rend = 44% CCF : 0,45-0,55 ; S.M.
RNM : 1;35 (s,3H) ; 2,20 (s,6H) ; 2,60 (m,2H) ;
5,70-6,30 (m,2H) ; 6,80-7,70 (m,8H).
Cloridrato :
Rend = 87 %
F = 174°C (metanol-éter)
Anal. (C19H21C12N.HCl) C, H, Cl, N
Exemplo 49 : (-) ot-cinamil-N,N-dimetil-cA-etil-benzilamina (1.3 ; Rl = R5 = C6H5 ; R2 = C2H5 ; R3 = R4 = CH3)
Num reactor sob atmosfera de azoto, introduz-se em 365 ml de acetonitrilo, 18,3 g (0,073 mmol) de (+)c^-cinamil-o/-etil-benzilamina obtida no exemplo 16A e 91,0 ml de solução de formaldeído a 37% (p/v) (1,12 mmol).
A 0°C e sob agitação adiciona-se 13,65 g (0,217 mmol)· de cianoborohidreto de sódio. Formam-se duas fases incolores, às quais se adiciona em seguida em cerca de 10 minutos e a 10°C, 13,53 ml (0,230 mol) de ácido acético puro. A mistura é agitada 1 hora a cerca de 30°C, depois a 20°C, adiciona-se 18 ml de solução de formaldeído a 37% (p/v) (0,220 mol) depois 4,50 g de cianoborohidreto de sódio (0,072 mol) e 4,55 ml de ácido acético puro.
Após 1 hora de agitação à temperatura ambiente, adiciona-se de novo os mesmos reagentes em quantidades idênticas, depois agita-se 2 h 30 à temperatura ambien te, depois adiciona-se 700 ml de éter e decanta-se a fase aquosa que é desprezada.
A fase orgânica é lavada por extracções sucessivas com 200 ml de solução de hidróxido de sódio N, depois com água e, por fim com uma solução saturada em cloreto de sódio. Após desidratação e evaporação do éter, obtém-se um resíduo de 21,0 g que se purifica por cristalização em 60 ml de etanol a 95%.
O insolúvel é filtrado e seco sob vazio à temperatura ambiente.
Peso : 16,6 g F = 48°C Rend = 81,4 %
CCF : 0,40-0,50 ; S.M.
u D -21,6° ( c = 6,0% ; MeOH)
RNM : 0,80 (t,3H) ; 1,90 (q,2H) ; 2,25 (s,6H) ; 2,90 (d,2H)
6,00-6,60 (m, 2H) ; 7,10-7,55 (m, 10H).
Cloridrato :
Preparado de modo habitual, a partir de 16,6 g (0,095 mmol) do produto anterior e de 44,0 ml de solução de éter clorídrico cerca de 4 N o produto bruto obtido após evaporação dos solventes é purificado por recristalização em 90 ml de acetato de etilo. O precipitado é filtrado e seco sob vazio.
Peso : 14,4 g F = 167°C Rend = 77,2 %
Anal. (C20H25N,HCl) C, H, Cl, N
D = + 26,7° ( c = 2,10 ; H20)
Exemplo 50 : ( + ) ok-cinamil-N,N-dimetil--etil-benzilamina (1.3 ; Rl = R5 = C6H5 ; R2 = C2H5 ; R3 = R4 = CH3)
Procedendo como está indicado no exern pio 49 anterior, e a partir de 18,3 g (0,073 mol) de (-)<=<-cinamil-cZ_etil-benzilamina preparada no exemplo 16 B o produto é obtido e purificado por cristalização em etanol a 95%.
Peso : 12,8 g F = 48°C Rend = 77,2%
CCF : 0,40-0,50 ; S.L.
ou D = + 20,8° (c = 5,8% ; MeOH)
RNM : 0,80 (t, 3H) ; 1,90 (q,2H) ; 2,25 (s,6H) ; 2,90 (d,2H); 6,00-6,60 ( m,2H) ; 7,10-7,55 ( m,10H) ;
Cloridrato :
Obtido como descrito no exemplo 49 e a partir de 12,8 g (0,046 mol) de produto e de 34 ml de éter clorídrico cerca de 4N, o produto é purificado por recristalização em 60 mlde acetato de etilo.
Peso : 11,4 g F = 167°C Rend = 78,5%
Anal. (C20H25N,HCl) C, H, Cl, N oC D = - 25,8° ( c = 2,15% ; H2O)
Exemplo 51 : (-) c/-cinamil-N,N-dimetil-oZ-etil-p.clorobenzilamina (1.3 ; Rl = p.Cl-C6H4 ; R2 = C2H5 ; R3 = R4 = CH3 ; R5 = = C6H5
O composto é preparado a partir da (+) °^-cinamil- <A-etil-p.clorobenzilamina do exemplo 17 A usando o modo operatório descrito no exemplo 49.
Rend = 68%
F = 62°C (etanol)
CCF : 0,70; S.L.
D
23,7° ( c = 2,60% ; MeOH)
RNM
5,95
0,75 (t,3H) ; 1,85 (q,2H) ; 2,25 (s,6H) 6,55 (m, 2H) ; 7,10-7,45 (m,9H).
2,80 (d,2H);
Exemplo 52 : ( + ) σ^-cinamil-N ,N-dimetil-o<-etil-p.clorobenzilamina.
(1.3 ; RI = p.Cl-C6H4 ; R2 = C2H5 ; R3 = R4 = CH3 ; R5 = = C6H5
A partir de (-) ot-cinamil-cx-etil-p. clorbenzilamina do exemplo 17 B e segundo o modo operatório do exemplo 49.
Rend = 59% F = 62°C (etanol) CCF : 0,70 ; S.L.
D = + 24,2° ( c = 2,55% ; MeOH)
RNM : 0,75 (t,3H) ; 1,85 (q,2H) ; 2,25 (s,6H) ; 2,80 (d,2H)
5,95-6,55 (m, 2H) ; 7,10-7,45 (m, 9H).
Os ensaios toxicológicos e farmacológicos realizados com as benzilaminas do invento de fórmula (I) descritas nos exemplos 3 a 52 que precedem, põem em evidência a sua fraca toxicidade·, ao mesmo tempo que interessan tes propriedades psicotropas que tornam estes compostos útei para o tratamento das afecções neuro-psiquicas.
Além disso, certos ensaios põem em evi^ dência o grupo de compostos de fórmula (I.A) e definidos por significados particulares anteriormente citados de Rl, R3/R4 e R5, uma actividade de ligação invitro nos receptores mu
Esta afinidade traduzindo-se in vivo por uma actividade sobre o tracto urinário que consiste numa acção sobre os parâmetros vesicais do rato.
estudo da toxicidade dos produtos do invento é pesquisada no rato por via oral pela determinação aproximada da sua DL 50, que é a dose letal provocando 50% de mortes nos animais nas condições da experiência. Ela é realizada sobre lotes de quatro ratos machos Swiss com um peso de cerca de 20 g postos em jejum na véspera do ensaio.
Cada determinação é efectuada com quatro doses de produtos correspondendo respectivamente a uma administração de 100, 300, 600 e 1000 mg de produto, expresso sob forma de base, por kg de animal.
Constata-se assim que os produtos do invento têm em geral uma toxicidade aguda de DL50 superior ou igual a 1.000 mg/kg. Excepcionalmente, alguns compostos apresentam uma DL50 cerca de 600 mg/kg.
As propriedades psicotropas dos compos tos foram determinadas pela protecção das convulsões induzidas pela picrotoxina no rato, que foi realizada segundo um método derivado daquele de Krall e col., Epilepsia, 1978, 19, p. 409-428.
A administração de picrotoxina provoca no animal uma crise convulsiva caracterizada por um sindroma de extensão mioclónica seguida de extensão dos membros, conduzindo à morte do animal. Certas substâncias, particularmente aquelas activas sobre o complexo GABA/benzodiazepinas/ /Cl-ionofora permitem proteger os animais desta crise convulsiva .
Praticamente, o estudo é realizado sobre lotes de 10 ratos machos Swiss, com um peso de cerca de 20 g, aos quais se administra o produto a estudar em solução aquosa quer por via intraperitoneal (i.p.) na razão de 50 mg/kg e sob um volume de 0,2 ml de solução por animal, quer por via o-ral (p.o) sob um volume de 2,0 ml de solução por animal:
Pratica-se em seguida uma injecção por via intraperitoneal de uma solução de picrotoxina na razão de 24 mg/kg sob um volume de 0,2 ml por animal, quer 30 minutos após a administração do produto por via intra-peritoneal , quer 60 minutos após a administração do produto por via oral.
A dose do produto injectado provocando uma crise clónica que conduz à morte dos animais não tratados. Nas condições do teste, observa-se nos animais tratados a supressão da fase tónica de extensão. Os resultados são expressos :
- quer em percentagem de animais protegidos desta fase sob acção de 50 mg/kg do composto em estudo administrado por via i.p. ou 100 mg/kg por via p.o.,
- quer em DE50 para cada uma destas vias, que é a dose eficaz de composto em estudo, expresso em mg/kg protegendo 50% dos animais desta fase de extensão.
tados geralmente
Resultado
Resultado
Resultado para os produtos nos quadros 1, 2
Sendo o valor significativo dos resul indicado do seguinte modo:
significativo a p. 0,05 significativo a p. 0,01 altamente significativo a p. 0,001
Os resultados do estudo do invento de fórmula (1.1), e 3 que seguem:
são relatados (1.2) e (1.3)
Quadro
1 : Resultados - Compostos 1.1.
Kxttple : i.p. ι 4 prot. oo Dl 58 i p.o. ι 2 prot. ι ι oo 015· ι
3 * 8« 1 “* 1« 2 ·»♦ .
4 . M 2 * ι I.T.
5 ι 5« 2 * ι I.T.
8 1 78 1 ** ι 71 2 ·♦· .
7 . 1·« 1 * < 1.?.
8 i 81 2 **» I.T.
9 ι 188 8 ‘** ι I.T.
11 . 98 1 * 1 I.T.
11 ι 7« 2 “ 1 1·· 2 • 88
12 . DI58 · 37,3 ι DBS· - 5·,·
13 ι DIS8 - 23,2 1 5« 2 ··· .
15 ι 015· > 25,1 I.T.
1U > 91 2 ··♦ ι 188 2 ·«· t
lil ι 188 2 · ι ÍH 2 ··· .
171 . 88 2 ··· t 5« 2 « .
17B . 8« 2 · ι 5« 2 • |
N.T. Não testado
-107
Quadro 2 : Resultados - Compostos 1.2.
ι litiple ι i.p. ι 4 prot.
oo DI5·
p.o. : 4 prot. oo 015·
18 : 8· 4 *·· 1 1·· 4 ---------! ttl .
19 ι 7« 4 ’* . I.T. 1
21 ι i.r 8· 4 ··« .
21 ι 9· 4 “* . 7· 4 ·· .
22 ι 8« 4 ι 1·« 4 f »t 1
23 i 8· 4 * ι 1·« 4 ..........J • tl
24 ι I.T. ι 015« < .........J 73,5 4 ι
25 : I.T. 5· 4 t .
28 ι 11· 4 ··* ι 1·· 4 .........| ««·
1 29 . 1·· 4 *·· ι 1·· 4 ·«·
N.T. não testado
Quadro : Resultados - Compostos 1.3
Kieiple
i.p. ι 4 prot. ι p.o. ι 4 prot. oo 0151 i ou DISI
3«
10« 4 se 4
4 *
4! 4
4
Sl 4
DISI < 41,3
I.T.
III 4
4
l.f.
DISI - 14,4
DISI * 37,7
I.!.
DISI < 78,4
I.T.
DISI · 4S,I
DISI · 21,4
DISI * 23,S
DISI «29,8
DISI · 35,4
DISI > 58,2
DISI * 4S,I
Sl 4
I.T.
4S
11! 4
11! 4
S!
III 4
11! 4
N.T. Não testado
Estes resultados põem em evidência, para os produtos do invento estudados, e independentemente da via de administração utilizada, uma actividade no teste de protecção às convulsões induzidas para a picrotoxina no rato.
Por outro lado, e tal como foi anteriormente anunciado, o grupo de compostos (IA) que são activos in vitro sobre os receptores opiáceos.
O seu estudo é realizado segundo a te£ nica descrita por F. Roman e col., em J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, p. 404-407 que consiste em estudar sobre os receptores membranares de cobaio o deslocamento de ligandos radioactivos específicos dos sob receptores opiáceos mu, delta e kapa por acção dos produtos em estudo.
Os resultados do estudo são apresentados no quadro 4 e são expressos em CI50 que são as concentra ções manomolares dos produtos em solução capazes de inibir 50% das ligações do ligando radioactivo especifico ligado ao receptor considerado. A morfina foi introduzida neste estudo a titulo de produto de referência.
-110Quadro 4 : Afinidade da ligação dos compostos (IA) do invento para os receptores mu, delta e kapa
Aífioité CI58
íxeiple
rec. id rec. delta rec. kappa
17B 11,4 I.T. I.T. t
19 2ÍÍ 3498 254 ι
23 81 1388 348 ι
24 21 1485 418 ι
25 55 1591 875 ι
25 28 1872 458 ι
31 88 1348 218 .
33 51 1238 128 ι
35 58 1288 298 .
35 98 588 228 >
37 188 158 238 ι
43 15 434 197 !
44 4 223 118 ι
45 12 258 235 t
52 7 I.T. 99 ι
Horpblie 7 152 127 ι
Se bem que globalmente inferiores àquelas mostradas para a morfina, as afinidades dos compostos aos receptores são contudo significativos. Para os compostos dos exemplos 43, 44 e 46, elas atingem a mesma ordem de intensidade que o produto de referência.
Igualmente de um modo geral, os compos tos apresentam uma afinidade preferencial mas não especifica para os receptores mui Num grau menor eles também são activos sobre os receptores kapa e bastante menos sobre os receptores delta.
A ac.itividade dos compostos opiáceos in vivo , sobre o tracto urinário foi descrito por vários autores. C. Soulard e col. em Advanced in the Biosciences vol. 75, 1989, mostram que sobre a bexiga do rato os compostos de afinidade mu e os compostos de afinidade kapa têm actividades diferentes.
Assim, os compostos mu inibem a motilidade vesical, os compostos kapa activam-na, e também se mostra que os compostos de afinidade mista mu-kapa têm uma actividade inibitória desta motilidade .
Estudados segundo um modo operatório semelhante, os compostos do invento (IA), que mostram uma afinidade mu e kapa têm igualmente no rato uma actividade sobre certos parâmetros funcionais da bexiga o que identifica o seu interesse para o tratamento de disfunções do tracto urinário.
O estudo realizado consiste numa cistomanometria transvesical no rato estimulado. Sob perfusão continua intravesical de soro fisiológico estéril, mede-se durante as fases de armazenamento e de emissão de urina:
- a pressão limiar, que é a pressão intravesical que precede imediatamente a fase de contracção do detrusor
- o volume de cada emissão urinária.
A técnica empregue consiste, no rato fêmea, em preparar os animais 48 h antes da experiência propriamente dita, realizando a implantação sob anestesia de dois catéteres no topo da bexiga e de um catéter na veia jugular esquerda, sendo a extremidade exterior destes catéteres protegida e mantida por uma atadura de esparadrapo.
No momento do ensaio, os animais são colocados em gaiolas apropriadas que estão equipadas para poder recolher e medir as urinas. Para cada animal, um cateter vesical é religado a um captador de pressão, o outro a um perfusor que liberta em continuo 0,2 ml/min de soro fisiológico estéril.
A pressão intravesical é medida em con tinuo durante a perfusão e permite observar :
- uma fase de enchimento da bexiga durante a qual a pressão aumente progressivamente,
- uma fase de aumento brusco desta pressão, durante a contracção do detrusor : a pressão de limiar, que é a pressão observada imediatamente antes da pressão da fase de contracção. Esta pressão de limiar é assinalada do mesmo modo que o volume urinário em cada micção.
O estudo consiste em observar a modificação destes parâmetros sob a acção dos produtos (IA) em estudo que são administrados em solução por via intravenosa por meio de catéter colocado na jugular esquerda.
A titulo de produtos de comparação a Diciclomina e o Baclofen que foram encarados para o tratamen to das bexigas hiperactivas (Drugs of Today, Vol. 24, nQ 5, 1988, p.337-348), também foram introduzidas neste estudo.
Quadro 5 : Actividade urológica
Sxeiple sDok i.r. ; iq/kg 4 rariatioe ι preatioa teail 2 variatioB rolaae
11 '· 5,« ♦ 354 ♦ 54
23 < 5,« * 194 ♦ 35
25 « 5,· ♦ «5 + 47
24 1 5,· ♦ 22» ♦ 93
31 « 8,5 ♦ 73 ♦ 44
33 . 8,5 + 199 ♦ 27
35 b· + 288 + 39
34 : 1,1 ♦ 125 * 34
37 > 5,1 ♦ 118 ♦ 53
43 > 1.· ♦ 189 ♦ 91
44 » «,S + 183 ♦ 54
44 • 1,· ♦ lll * 44
52 • 8,5 ♦ 72 * 38
Dicyclotiaí . 2,5 ♦ 28 * 28
Biclofea • 2,5 * 113 ♦ 32
Estes resultados são provantes da acti^ vidade destes compostos do invento sobre o tracto urinário do animal. Anota-se mais particularmente a actividade interessante dos compostos dos exemplos 31, 33, 35, 36, 43, 44, 46 e 52 do invento comparada àquela dos compostos de referência.
Assim, em relação ao Baclofen; que é o produto de comparação mais activo nestes ensaios, e tendo em conta as doses de compostos efectivamente administradas, os compostos dos exemplos 33 e 44 têm uma actividade de 5 a 10 vezes superior sobre a pressão limiar, enquanto que para a variação de volume os produtos dos exemplos 43 e 44 aparecem de 5 a 10 vezes mais activos.
Em consequência, os estudos farmacológicos que acabam de ser descritos o conjunto dos compostos (I) são usados para o tratamento das afecções neuro-psiquicas, e, sob forma de medicamentos, podem permitir o tratamento dos indivíduos que apresentam problemas de humor e/ou do comportamento.
Mais particularmente, os compostos (IA) anteriormente definidos possuem in vitro uma afinidade de ligação aos receptores opiáceos e particularmente nos receptores mu e kapa que parece corresponder a uma actividade notável sobre o tracto urinário ao nivel da bexiga.
Estes produtos são apropriados na terapia da disfunção das bexigas instáveis e sob forma de medicamentos eles têm a sua aplicação no tratamento dos problemas da micção e da incontinência.
Apresentados sob as formas farmacêuticas, de modo habitual as doses unitárias usadas estão compre endidas entre 1 e 500 mg, e mais particularmente, entre 5 e 200 mg de produto segundo a natureza e gravidade da afecção a tràtar. As doses terapêuticas diárias podem ser divididas em várias tomas e estão compreendidas entre 5 e 2000 mg de produto por dia.
De um modo geral, uma posologia diária de 50 a 500 mg de produto por dia, repartidas em duas a quatro tomas é satisfatório.
A administração dos produtos do invento aos doentes.a tratar, é realizada sob a forma de medicamentos de natureza adapatada a afecção a tratar.
Segundo os casos as preparações medica_ mentosas serão, como exemplos não limitativos, os comprimidos as drageias, cápsulas, pós, soluções, suspensões, geles.ou supositórios. Estas formas farmacêuticas são preparadas a partir dos produtos sob forma de base ou de seus sais e segundo os métodos correntemente praticados nesta industria.
Geralmente, nas formas medicamentosas de natureza sólida, o principio activo apresenta de 5 a 90% em peso do total da forma terminada enquanto os excipientes representam de 95 a 10%. Para as formas liquidas, ou podendo ser consideradas como tal, a quantidade de principio activo está compreendido entre 0,1 a 10% em peso da forma terminada enquanto os excipientes podem representar de 99,9 a 90% em peso desta forma.
Como exemplos, apresenta-se a formulação e a preparação dos solutos isotónicos injectáveis , a de comprimidos e a de geles administráveis por via oral.
Soluto isotónico injectável
- Fórmula :
Substância activa do exemplo 9 (cloridrato) 10 mg
Cloreto de sódio 9 mg
Agua destilada em quantidade suficiente para 1,0 ml
- Preparação :
O soluto isotónico é dividido em ampolas de volume apropriado que são, após selagem, esterilizado por meios térmicos conhecidos em si, ou bem o soluto é esterilizado por f-iltração, dividido em ampolas que são em seguida seladas, e sendo o conjunto das operações efectuado sob atmosfera estéril.
Neste último caso, prefere-se adicionar à fórmula descrita, 1% de álcool benzilico a titulo der agente bacteriostático, quer 10 mg deste álcool por ml de soluto.
Comprimidos
- Fórmula :
Substância activa do exemplo 31 Polivinilpirrolidona
Carboximetilamido
Estearato de magnésio
Silica coloidal
Lactose em quantidade suficiente para
10,0 a 50,0 mg 20,0 mg
8,0 mg
2,0 mg 0,4 mg
200,0 mg
- Preparação
O principio activo é misturado com a lactose depois granulado com a polivinilpirrolidona em solução. Os grãos são secos e tamisados sobre uma grelha de abertura de 1 mm. 0 carboximetilamido é misturado com a silica coloidal, depois adicionado aos granulados. Mistura-se em seguida intimamente com o estearato de magnésio depois comprimido à razão de 200,0 mg por comprimido.
Gel
Fórmula :
Substância activa do exemplo 30
(cloridrato) 0,20 a 0,60 g
Hidroxipropilcelulose 2,00 g
Sacarinato de sódio 0,01 g
Xarope de sorbitol a 70% (p/v) 25,00 g
Aroma natural de morango 0,50 g
Conservante 0,10 g
Agua purificada em quantidade para 100,00 g
- Preparação :
Os conservantes e o sacarinato de sódio são dissolvidos em água, depois, sob agitação, adiciona-se dispersando a hidroxipropilcelulose. A agitação é mantida até obtenção de um gel ao qual, sempre sob agitação, se adiciona o xarope de sorbitol depois finalmente o aroma.

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES di-substituidas de formula lâ. - Processo de preparação das benzilaminas R2 zNs R3 R4
    R5 (I)
    - Rl é fenilo eventualmente mono-, ou di-substiátomos de halogénio, por radicais alquilo inferior, na qual:
    tuido por haloalquilo inferior ou alcoxi inferior ,
    - R2 é alquilo inferior,
    - R3 e R4, idênticos ou diferentes , são hidrogénio, radicais alquilo inferior ou alquenilo inferior,
    - R5 é fenilo eventualmente mono- ou di- ou tri-substituido por átomos de halogénio ou por radicais alcoxi inferior, dos seus sais de adição com ácidos e das suas formas opticamente activas, caracterizado por:
    - para obter uma benzilamina de fórmula (1.1), correspondente à fórmula (I), na qual R3 e R4 são hidrogénio, se hidrolisar um isocianato de fórmula:
    -120-
    R1 .CH2 CH ^Cx XCHZ XR5 (II.l)
    R2X XNCO
    - para obter uma benzilamina de fórmula (1.2), correspondente à fórmula (I) na qual R3 é metilo e R4 é hidrogénio ,
    i) se reduzir por meio de um hidreto metálico um isocianato de fórmula (II.l) ou ii) se acilar uma ácido fórmico em presença de obter o intermediário benzilamina (1.1) por meio de carbonildi-imidazol de modo a
    Rl
    R2 xc'
    CH2 'MH
    CHD
    CH
    CH ‘R.5 depois se reduzir este composto intermediário por um hidreto metálico,
    - para se obter uma benzilamina de fórmula (1.2) respondendo fórmula (I) na qual R3 é diferente e hidrogénio e R4 é hidrogénio,
    i) se alquilar uma benzilamina de fórmula (1.1) por meio de um halogeneto de fórmula Z1R3 na qual R^ é diferente de hidrogénio e Z1 é cloro, bromo ou iodo, ou ii) uma primeira etapa, se acilar uma benzilamina (1.1) por meio de um agente de acilação de fórmula (R6CO)n Z2 na qual R6 é o homólogo imediatamente inferior de R3 (R3=CH2R6), e Z2 é quer hidroxilo, quer bromo ou cloro quando n é 1 e o oxigénio quando n é 2 para obter uma carboxamida intermediária de fórmula
    Rl
    R2X .,CH2 ^CH x x -í> x Cx CH
    R5 (II.2.1)
    MH
    CO
    R6 que se reduz por meio de um hidreto metálico numa segunda etapa
    - para obter uma benzilamina de fórmula (1.3) na qual R3 e R4 são ambos metilo, se desmetilar uma benzilamina (1.1) fazendo-a reagir sobre formaldeido é ácido fórmico segundo a reacção de Eschweiler-Clarke ou sobre formaldei do em presença de um agente redutor,
    - para obter uma benzilamina de fórmula (1.3), respondendo à fórmula (I) na qual R3 não é hidrogénio e R4 não é nem hidrogénio nem metilo,
    -122-
    i) numa primeira etapa, se acilar uma benzilamina de fórmula (1.2) na qual R3 é diferente de hidrogénio por um agente de acilação de fórmula R7CO Z5 na qual R7 é o homólogo imediatamente inferior de-R4 (R4 = -CH2-R7) e Z5 é bromo ou cloro para obter uma carboxamida di-substituida no azo to, de fórmula
    CH2
    R2Z X R3 CO
    R7
    Rl
    CH'
    CH
    R5 (II.2.2) que se reduz, numa segunda etapa , por meio de um hidreto metálico , ii) ou se fazer reagir um reagente organomagnésico de fórmula R2Mg Z3, sendo Z3 um halogénio, sobre um nitrilo de fórmula
    Rl CH2 xCx
    NC . N.
    CHX
    CH
    CH'
    R3 R4
    R5
    - para se obter uma benzilamina de fórmula (1.3) correspondente à fórmula (I) na qual R3 não é hidroqénio e R4 é metilo, se N-metilar uma benzilamina de fórmula (1.2) na qual R3 é alquilo ou alquenilo inferior por meio de aldeji do fórmico em presença de um redutor tal como um hidreto metálico ou orqano-metálico,
    - para se obter um sal de adição com um ácido, se salificar a benzilamina por meio de um ácido e para obter uma forma opticamente activa, se resolver um racêmico.
  2. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Rl ser fenilo.
  3. 3â. - Processo de acordo com as reivi£ dicações 1 ou·2, caracterizado por R5 ser fenilo.
  4. 4â. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R2 ser etilo.
  5. 5§. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por R3 ser hidroqénio ou metilo e R4 ser hidroqénio ou metilo.
  6. 6â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos um, de Rl e de R5 ser um fenilo substituido, e R3 e R4, idênticos ou diferentes, serem hidroqénio ou alquilo inferior, não sendo R3 e R4 ambos hidroqénio.
  7. 7â. - Processo para a preparação de um medicamento nomeadamente psicotrópico, caracterizado por se compreender a mistura de uma benzilamina ou um dos seus sais tal como definidos nas reivindicações 1 a 5 cóm um excipiente farmacêutico.
  8. 8â. - Processo de preparação de um medicamento psico trópico e activo sobre o tracto urinário, caracterizado por compreender a mistura de uma benzilamina e um dos seus sais , tal como definido na reivindicação 6 com um excipiente farmacêutico.
  9. 9â. - Processo para a preparação dos compostos intermediários de fórmula
    Rl CH2 xcz '
    R2 \lCO (II.1)
    R3 CO-R7
    Rl CH2 x χ
    CH (II.2) ou
    MC' X R3
    R4 (II.3) nas quais Rl a R5 têm os significados indicados na reivindicação 1, não sendo R3 e R4 hidrogénio no caso dos nitrilos (II.3), caracterizado por:
    - para preparar os compostos (II.l), se fazer reagir um composto de partida de fórmula (VIII) R1-CH2-W na qual Rl é tal como definido para as benzilaminas (I) e W é um radical nitrilo (-CH) ou carboxi (-COOH) sobre um halogeneto de alquilo de fórmula R2Z6 , sendo R2 tal como definido para os compostos (I) e sendo Z6 um halogéneo, para obter, quando W é carboxi, um ácido de fórmula (VI)
    Rl x CH-COOH
    R2 X e, quando W é nitrilo, um nitrilo de fórmula (VII)
    Rl χ.
    CH-CN
    R2 ' que é hidrolisado de modo a originar ó ácido de fórmula (VI) depois o ácido (VI) é alquilado por meio de um halogeneto de alquenilo (V) de fórmula Z7-CH2=CH-R5, sendo 27 um halogéneo e sendo R5 tal como definido para as benzilaminas (I) para obter um ácido de cadeia insaturada (III) que é transposto num isocianato (II.l) por uma reacção de Curtius.
    - para preparar os compostos (II. 2) ,
    i) se acilar uma benzilamina de fórmula
    Rl CH2 .CH 'CHX >5 (1.1)
    R2 NH2 por meio de um reagente de fórmula (R6CO)nZ2 no qual R6 é o homólogo carbonado directamente inferior a R3 (R3CH2=r6) e na qual Z2 é halogéneo ou hidroxilo quando η = 1 e Z2 é oxigénio quando n = 2, para obter uma carboxamida intermediária (II.2.1) ii) se acilar uma benzilamina de fórmula' R\ ZH2 *CJH Cs 'CH \
    R2 NHR3 por meio de um reagente de acilação de fórmula R7Co Z5, na qual R7 é alquilo inferior ou alquenilo inferior e Z5 é bromo ou cloro para obter uma carboxamida intermediária (II.2.2)
    - para preparar os compostos (II.3) se fazer reagir um aldeido de fórmula (XI) Rl-CHO com uma amina de fórmula R3-NH-R4 e um cianato de metal alcalino para obter um aminonitrilo de fórmula
    -127Rl^
    CH (X)
    NC >s
    R3 R4 sendo R4 e R3 tal como definidos para as benzilaminas (I), mas não sendo hidrogénio, depois, se alquilar o aminonitrilo (X) por meio de um halogeneto de alquenilo (V).
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