CZ20001251A3

CZ20001251A3 - Deriváty 3-amino-3-aryIpropan-l-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Info

Publication number: CZ20001251A3
Application number: CZ20001251A
Authority: CZ
Inventors: Bernd Dr. Sundermann; Hagen-Heinrich Dr. Hennies; Babette-Yvonne Kögel; Helmut Dr. Buschmann
Original assignee: Grünenthal GmbH
Priority date: 2000-04-06
Filing date: 2000-04-06
Publication date: 2000-11-15

Abstract

Řešení se týká derivátů 3-amino-3-arylpropan-l-olu obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty významy uvedené v popisné části, způsobujejich výroby, léčiv tyto látky obsahující ajejich použití pro výrobu léčiv.

Description

Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů 3-amino-3-arylpropan-l-olu, způsobu jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití pro výrobu léčiv.

Dosavadní stav techniky

Ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů má v medicíně veliký význam, neboř bolest patří k základním symptomům v klinické medicíně. V současné době existuje celosvětová potřeba přídavné, ne výlučně opoidní, ale dobře účinné terapie bolestivých stavů. Velká poptávka po cílově orientovaném ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů, orientovaé pro pacienty, přičemž pod tím se rozumí úspěšné a ke spokojenosti pacientů vedoucí ošetření, je dokumentována ve velkém počtu vědeckých prací, které se v poslední době objevily v oblasti užívaných analgetik, jakož i v oblasti základního výzkumu pro nocicepci.

Klasické opioidy, jako je například morfin, jsou při terapii silnějších až nejsilnějších bolestí dobře účinné. Jejich použití je však omezené tím, že vyvolávají řadu vedlejších účinků, například dýchací potíže, zvracení, zácpu, obstipaci, žádostivost, závislost a vznik tolerance. Mohou se tedy podávat po delší časové období nebo ve větších dávkách pouze za zvláštních bezpečnostních opatření, jako jsou specielní předpisy (Goodman, Gilman, The Pharmacolo• · • · • · ··· ··· · · · · • 0 0 0 0 9 999 * · · *

99 9«9 9 9990 9 £ 99 9

9000 90 f «909 • · 09 ·· · (β · « 0 gical Basis of Therapeutics, Pergaman Press, New York (1990)). Kromě toho jsou při některých bolestivých stavech, obzvláště při neuropatických bolestech, méně účinné.

Úkolem předloženého vynálezu je objevení nové strukturní třídy analgeticky účinných substancí, které by byly vhodné k aplikaci při bolestech. Dalším úkolem předloženého vynálezu je nalezení účinných látek, které by byly vhodné také pro použití jako lokální anestetika a/nebo antiarytmika a/nebo antiemetika, a/nebo nootropika (neurotropika) a/nebo pro ošetření/terapii kardiovaskulárních onemocnění a/nebo močové inkontinence a/nebo průjmů a/nebo svědění a/nebo závislosti na alkoholu a/nebo drogách a/nebo léčivech a nebo zánětlivých onemocnění.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou deriváty 3-amino- 3- ary lpr opan-1- olu obecného vzorce I

x ve kterém

9

R a R značí vždy nezávisle na sobě alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo o

R a R tvoří dohromady (CH^)2_g^_kruh, který může být také benzokondensovaný nebo fenylsubstituovaný, « 0 0 0· 0 0 • · 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0

0 0 0 0

0

0 ·0 0 0 0 0

0 0 O 0

0 0 0 0 0

0 0 0 0

0 0 » » α

R značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

R^ a značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu, nebo

R^ a R^ tvoří dohromady (Cl·^)3_g-kruh nebo CH2CH2OCH2CH2kruh,

A značí arylovou skupinu, která má popřípadě v kruhovém systému heteroatomy a/nebo může být substituovaná,

X značí substituovanou benzylovou skupinu obecného vzorce XI

nebo substituovanou benzoylovou skupinu obecného vzorce XII

ve kterých · · » · · · «» • · · · · 4 4 · 4 4

4444 4 444 4 ·· 4 • 4 4 4 4 4 4 4444 t « 4 4 4

4444 44 4 «444 «4 4· 4 4« 44 _af r!4 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou 11 11 skupinu, skupinu OR nebo SR , trifluormethoxyskupinu, skupinu SO₂CH₃ nebo SO₂CF₃, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenyiovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu COOR nebo nitroskupinu, přičemž rH značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenyiovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu a jejich diastereomery nebo enantiomery ve formě svých basí nebo soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.

Bylo zjištěno, že třída sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje výrazným analgetickým účinkem. Kromě toho vykazují sloučeniny obecného vzorce I značnou afinitu k vazebným místům 2 sodíkových kanálů (BTX-vazba) a k benzothio azepinovým vazebným místům L-typu vápníkových kanálů (diltiazem-vazba). Tím je vhodná třída sloučenin obecného vzorce I také pro výrobu lokálních anestetik a/nebo antiarytmika a/nebo antiemetika a/nebo nootropika (neurotropika) a/nebo pro výrobu léčiv pro ošetření/terapii kardiovaskulárních onemocnění a/nebo močové inkontinence a/nebo průjmů a/nebo svědění a/nebo závislosti na alkoholu a/nebo drogách a/nebo léčivech a nebo zánětlivých onemocnění.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém o

R a R tvoří dohromady (CH₂)₂_^-kruh, který může být také benzokondensovaný nebo fenylsubstituovaný a • · • · · « · to totototo • ···· · · 9 · · · · « • · · to to to ······· « · « • · · · · · · «··« ·· toto ·· · toto toto

V S z v

R az R , A a X maj í výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

-í o

R a R tvoří dohromady (0112)4-kruh, který může být také benzokondensovaný nebo fenylsubstituovaný a

S

R až R , A a X mají výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém a

R značí vodíkový atom a

R^, R^ , r4, A a X maj í výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

A značí substituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce

XIII

ve kterém zr -1 n

R° až R^±u značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, skupinu OR¹¹, trifluormethoxyskupinu, skupinu SR¹¹, SO2CH3 nebo SO2CF3, alkylovou skupinu s 1 až 6 • 0 0 0 9 • » 9 · « « •••»0« 0 « «

0 0 0 0

0 0 · » uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu COORU nebo nitroskupinu, nebo r6 a R^ nebo R^ a R® tvoří společně 0CH₂0-kruh nebo OCH₂CH₂O-kruh, přičemž rH značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou nebo furanovou skupinu, a Rl až r5 a X maj í výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

Ί 0

R a R tvoří dohromady (CH₂)₂_g-kruh, který může být také benzokondensovaný nebo fenylsubstituovaný, α

R značí vodíkový atom a r4, R^, A a X maj í výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém d O

R-l a R^ tvoří dohromady (CH^^-kruh, který může být také benzokondensovaný nebo fenylsubstituovaný,

A značí substituovanou fenylovou skupinu vzorce XIII nebo substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou nebo furanovou skupinu, • * · • 0 <0 • » 0

0 0 0

0» 0 0 Μ α

R značí vodíkový atom a

R⁴, R⁵ a X maj í výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

R⁴ a tvoří dohromady (Cl^^-kruh,

A značí substituovanou fenylovou skupinu vzorce XIII nebo substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou nebo furanovou skupinu,

O

R značí vodíkový atom a

R⁴, a X maj í výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

R⁴ a R^ tvoří dohromady (^2)4-kruh,

A značí substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou skupinu,

R značí vodíkový atom a

R¹ a R^ tvoří dohromady (^2)4-kruh,

A značí substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu, • · • · « • 0 α

R značí vodíkový atom a

R^, R$ a X maj í výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

X značí substituovanou benzylovou skupinu obecného vzorce XI a s

R až R a A maj i výše uvedený význam.

K dalším výhodným sloučeninám se počítá : ' dimethyl-{[2-(2-methylbenzyloxy)-cyklohexyl]-fenylmethyl}amin a odpovídající hydrochlorid [2-(dimethylaminofenylmethyl)-cyklohexyl]-4-trifluormethylbenzoát a odpovídající hydrochlorid [2-(dimethylaminofenylmethyl)-cyklohexyl]-4-methoxybenzoát a odpovídaj ící hydrochlorid {[2-(2-chlorbenzyloxy)-cyklohexyl]-(2-chlorfenyl)-methyl}dimethylamin a odpovídající hydrochlorid {(2-chlorfenyl)-[2-(4-methylbenzyloxy)-cyklohexyl]-methyl}dimethylamin a odpovídající hydrochlorid a {[2-(4-fluorbenzyloxy)-cyklohexyl]-fenylmethyl}-dimethylamin a odpovídající hydrochlorid.

Při obzvláštní formě provedení vynálezu se použijí ♦ · · · • 0 0 • 0 · 00 ·

• · « » • 0 0 0

0 0 0 * 0 0 0

• « enantiomery sloučeniny podle předloženého vynálezu jako účinná látka v léčivu v neekvimolárním poměru, přičemž podíl jednoho enantiomeru ve směsi enantiomerů činí výhodně 5 až 45 % hmotnostních, přičemž léčivo může popřípadě obsahovat další účinné látky.

Výraz alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, n-butylovou, sek.-butylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou, neopentylovou a n-hexylovou skupinu.

Výraz cykloalkylová skupina se 3 až 7 uhlíkovými atomy značí v rámci předloženého vynálezu nasycený cyklický uhlovodíkový zbytek nebo přímé nebo rozvětvené alkylové zbytky, které nasycené cyklické uhlovodíkové zbytky obsahují, s celkem 3 až 7 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést cyklopropylovou, cyklopropylmethylovou, methylcyklopropylovou, cyklobutylovou, 1-cyklopropylethylovou, 2-cyklopropylethylovou, cyklopentylovou, cyklopentylmethylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu.

Výraz arylová skupina značí v rámci předloženého vynálezu nesubstituované nebo popřípadě zbytky R° až R ^υpodle obecného vzorce XIII jednou nebo vícekrát substituované, výhodně aromatické, karbocykleny, které mohou obsahovat v kruhovém systému heteroatomy. Výhodně značí arylová skupina substituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce XIII.

Výhodně značí arylové zbytky s heteroatomy podle předloženého vynálezu pětičlenné nebo šestičlenné, nenasycené, popřípadě s dalšími kruhy kondensované heterocyklické sloučeniny, nesubstituované nebo jednou nebo několikrát substituované zbytky až R¹® podle obecného vzorce XIII , které obsahuji jeden nebo dva heteroatomy, jako je dusík, kyslík a/nebo síra.

Například je možno uvést ze skupiny nenasycených heterocyklických sloučenin furan, thiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, chinolin, isochinolin, ftalazin nebo chinazolin.

Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat Mannichovy base obecného vzorce II s vhodným nukleofilem, jako například organokovovou sloučeninou vzorce (HjC)Y ve kterém Y značí například MgCl, MgBr, MgJ nebo Li , nebo s redukčním činidlem, jako je například natriumborhydrid, natriumkyanoborhydrid, lithiumaluminiumhydrid nebo diisobutylaluminiumhydrid, nebo komplexním analogem těchto sloučenin, při teplotě v rozmezí -70 °C až 110 °C . Ethery nebo estery obecného vzorce I se dají získat z odpovídajících alkoholů pomocí standardních metod reakcí alkoholů s odpovídajícími benzylhalogenidy nebo benzoylhalogenidy za přítomnosti anorganických nebo organických basí. Estery se mohou získat také kondensací alkoholů s karboxylovými kyselinami (R.C. Larock; Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers; New York, Veinheim, Cambridge 1989).

O A

II • · 4 4 4 • · ·· · 4 4 · • ♦ · 4 · · · 4 4 ·

4 4 4 4 « * · 4 4 «

Reakce Mannichovy base obecného vzorce II s Grignardovou sloučeninou MeY , ve které Y značí MgCl, MgBr nebo MgJ , nebo s organolithnou sloučeninou MeLi se může provádět v alifatickém etheru, například diethyletheru a/nebo tetrahydrofuranu, v uhlovodíku, například hexanu nebo toluenu, nebo ve směsích z uhlovodíků a alifatických etherů, při teplotě v rozmezí -70 °C až 110 °C . Organolithné sloučeniny MeLi se dají získat z organohalogenových sloučenin MeZ , ve kterých Z značí atom chloru, bromu nebo jodu, reakcí s například roztokem butyllithium/hexan za výměny halogen-lithium.

Při reakci Mannichovy base obecného vzorce II s organokovovou sloučeninou MeY se získá v závislosti na reakčních podmínkách výhodně terciární alkohol s relativní konfigurací obecného vzorce Ia , ve kterém je aminoarylmethylová skupina uspořádána v poloze cis k hydroxyskupině, když R a R tvoří kruhový systém. U systémů s otevřeným řetězcem se dosáhne analogické relativní stereochemie, která je specifikována jako anti . Sloučeniny obecného vzorce Ia se dají získat diastereomerně čisté dělením pomocí sloupcové chromatografie nebo krystalisace, také svých solí, například hydrochloridů.

FL

R²-

Ia

Reakce Mannichovy base obecného vzorce II s redukčním ·« · to to

·· · to· to* ··· ♦ · ♦ · • ••to ···« •to ··«···· to> · • · · · · · 9 ·· · ·♦ činidlem se může provádět v alkoholech, vodě, etherech, uhlovodících, halogenovaných uhlovodících nebo ve směsích těchto rozpouštědel při teplotě v rozmezí -70 °C až 110 °C. Reakční podmínky při tom mohou být volené tak, aby se získal výhodně, popřípadě výhradně, jeden z obou možných stereoisomerů lb a lc

Mannichovy base obecného vzorce II se dají získat reakcí enaminů obecného vzorce III s iminiovou solí obecného vzorce IV , ve kterém Y značí například Cl“, AICI4^-,

Br nebo J”,

+.R

III

IV

Enaminy se vyrobí pomocí způsobů známých z literatury z ketonů obecného vzorce V a sekundárních aminů, například dimethylaminu, pyrrolidinu, piperidinu nebo morfolinu (Acta Chem. Scand. B 38 (1984) 49 až 53). Iminiové soli se vyrobí pomocí způsobů známých z literatury reakcí aminalů obecného vzorce VI s chloridy kyselin, například acetylchloridem nebo thionylchloridem (Houben-Veyl, Methoden der Organischen Chemie, E21b (1995) 1925 až 1929)

• •

9 9

9 · • · 9

9 9 * «9

O

R

VI

VII

Iminiové soli obecného vzorce IV se při tom nemusí isolovat, ale mohou se vyrábět in šitu a nechat se reagovat s enaminy obecného vzorce III na Mannichovy base obecného vzorce II (Angew. Chem. 106 (1994) 2531 až 2533). Na zákla dě enamin-imin-tautomerie, analogické keto-enol-tautomerii, jsou použitelné namísto enaminů obecného vzorce III také iminy obecného vzorce VII. Alternativně se mohou nechat reagovat ketony obecného vzorce V také přímo s iminiovými solemi obecného vzorce IV .

Mannichovy base obecného vzorce II se mohou ale také přímo vyrobit reakcí enaminů obecného vzorce III s aromatickým aldehydem obecného vzorce VIII a sekundárním aminem HNR^R^ , také ve formě korespondujícího hydrochloridu HNR⁴R~\hC1 , za přítomnosti triethylaminu, chlortrimethylsi lanu a jodidu sodného (Synlett (1997) 974 až 976)

VIII

Mannichovy base obecného vzorce II se získají výše popsaným způsobem v závislosti na reakčních podmínkách výhodně s relativní konfigurací vzorce Ha , ve kterém je uspořádána aminoskupina v poloze anti k R^. Sloučeniny obecného vzorce Ha se dají získat diastereomerně čisté • fe »· * · · fe fefefefe • fefe « • fefe ♦ • · fefe ♦ · · fefe fefe fefefe fe · fe · fefefefe fefefefe • fefefefe· % fe · fe · • · · «fefefe • · · fefe fefe krystalisací, také svých solí, například hydrochloridů, nebo chromatografickým dělením ,R

N'

15

R¹ R Ha

Méně stereoselektivně probíhá naproti tomu získávání Mannichových basí obecného vzorce II 1,4-adicí sekunrárních aminů HNR R na enony obecného vzorce IX , které se získají z aldolové kondensace ketonů obecného vzorce V s aromatickými aldehydy obecného vzorce VIII (US-P 4 017 637). Tento pracovní postup je tedy vhodný pro získání jiných možných stereoisomerů.

Významy zbytků až _t popřípadě A významům uváděným u vzorce I .

odpovídaj í

Když se pro získání enaminů obecného vzorce III nebo iminů obecného vzorce VII použijí chirální aminy, tak je možno v následující Mannichově reakci enantiomerně bohaté až enantiomerně čisté Mannichovy base obecného vzorce II (Houben-Veyl, Methoden der organischen Chemie, E21b (1995) 1925 až 1929).

Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu obecného vzorce I , které jsou substituované fenolem, se dají vyrobit například z odpovídajících methyletherových derivátů s diisobutylaluminiumhydridem v aromatickém uhlovodíku, například toluenu, při teplotě v rozmezí 60 °C až 130 °C (Synthesis (1975) 617 až 630).

Sloučeniny obecného vzorce I se dají známým způsobem převést na své soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina šfavelová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina mandlová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina glutamová a/nebo kyselina asparagová. Výhodně se tvorba solí provádí v rozpouštědle, například diethyletheru, diisopropyletheru, alkylesterech kyseliny octové, acetonu a/nebo 2-butanonu. Pro výrobu hydrochloridů je kromě toho vhodný trimethylchlorsilan ve vodném roztoku.

Látky odpovídající obecnému vzorci I jsou toxikologicky neškodné, takže jsou vhodné jako farmaceutické účinné látky v léčivech. Dalším předmětem předloženého vynálezu tedy jsou léčiva, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I jako účinnou látku. Léčiva podle předloženého vynálezu jsou obzvláště vhodná jako analgetika.

Biochemické zkoušky ukázaly, že látky podle předloženého vynálezu vykazují vedle svého analgetického účinku také význačnou aktivitu k vazebnému místu 2 sodíkového kanálu (BTX-vazba) a k benzothiazepinovému vazebnému místu L-typu vápníkového kanálu (dilitiazem-vazba). Látky podle předloženého vynálezu j sou tedy vhodné vedle ovzvláště výhodného

• 0 • 000 • 0 0 0

0 0 • 0·

0000 0 0 • 0 0 použití v terapii bolestivých stavů také k použití jako lokální anestetika a/nebo antiarytmika a/nebo antiemetika a/nebo mootropika (neurotropika) a/nebo pro ošetření/terapii kardiovaskulárních onemocnění a/nebo močové inkontinence a/nebo průjmů a/nebo svědění a/nebo závislosti na alkoholu a/nebo drogách a/nebo medikamentech, a/nebo zánětů.

Farmaceutické přípravky obsahují vedle alespoň jednoho derivátu 3-amino-3-arylpropan-l-olu obecného vzorce I nosiče, plnidla, rozpouštědla, zřeďovací činidla, barviva a/nebo pojivá. Volba pomocných látek, jakož i jejich použitá množství, závisí na tom, zda se má léčivo aplikovat orálně, intravenosně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulárně, intranasálně, buccálně nebo místně, například na infekce na kůži, sliznici a do očí. Pro orální aplikaci jsou vhodné přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šfáv a sirupů, pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci jsou vhodné roztoky, suspense, lehce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje. Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I v depotu, v rozpuštěné formě nebo v náplastech, popřípadě za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutání aplikační přípravky. Orálně nebo perkutáně aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu protrahovaně.

Množství účinné látky, aplikované u pacientů, kolísá v závislosti na hmotnosti pacienta, na aplikační formě, indikaci a tíži onemocnění. Obvykle se aplikuje 0,5 mg až 500 mg/kg alespoň jednoho derivátu 3-amino-3-arylpropan-l-olu obecného vzorce I .

• fe · · • fe • fe • fefefe • · · ·

• fe · • · ·

Farmakologické zkoušky

Zkouška analgesie Vrithingovým testem na myších

Analgetická účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu se zkouší fenylchinonem indukovaným Vrithing-testem na myších, modifikovaným podle I. C. Hendershota a J. Forsaitha v J. Pharmacol. Exptl. Ther. 125, 237 až 240 (1959) . K tomu se použijí samci myší NMRI o hmotnosti v rozmezí 25 až 30 g . Vždy 10 zvířat dostane pro dávku substance 10 minut po intravenosním podání sloučeniny podle předloženého vynálezu pro myš 0,3 ml 0,02% vodného roztoku fenylchinonu (fenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za přídavku 5 % ethylalkoholu a udržování ve vodní lázni při teplotě 45 °C) , aplikováno intraperitoneálně. Potom se zvířata umístí jednotlivě do pozorovacích klecí. Za pomoci tlačítkového počítadla se 5 až 20 minut po podání fenylchinonu zjišťuje počet bolestí indukovaných natahovacích pohybů (Vrithingova reakce = protlačení těla s vyloučením vedlejších extrémů) . Jako kontrola se používají zvířata, která dostanou pouze fyziologický roztok chloridu sodného. Všechny substance se testují ve standardních dávkách 10 mg/kg. Procentuální inhibice Vhitingovy reakce substancí se vypočte podle následujícího vzorce :

Vhitingova reakce ošetřených zvířat . 100 % inhibice = 100

Vhitingova reakce kontrolních zvířat

Ze snížení Vrithingovy reakce, závislého na dávce, ve srovnání s paralelně zkoušenými myšmi, kterým byl aplikován

00 00 · ·· ·· • · · 0 0 0 0 · · ·

000· 0 000 0 00 0

00 000 0000000 00 0 0000 00 0 0 000

0· 00 0 Φ* 00 pouze fenylchinolin, byly vypočteny pomocí regresní analysy (vyhodnocovací program Martens EDV-service, Eckental) pro některé látky hodnoty ED^q s 95% oblastí důvěry Vrithingovy reakce.

Všechny zkoumané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly význačný analgetický účinek. Získané výsledky jsou shrnuté v následující tabulce 1 .

Tabulka 1

Zkouška analgesie Vrithingovým testem na myších

Příklad	inhibice Vrithingovy reakce při 10 mg/kg intravenosně
1	85
2	48
3	43
4	32
5	74
6	68

Biochemické zkoušky

Vazebné zkoušky na L-vápníkovém kanálu : benzothiazepinové vazebné místo (diltiazem-vazba)

Biologický membránový materiál se isoluje z kůry mozα kové krys. Jako ligand se použije [ H]-cis-(+)-diltiazem (5 nM ve vsázce). Inkubace probíhá po dobu 20 minut při • to toto • · · · • · · «

9 9 9 9

9 9 · • to • · · · teplotě 25 °C . Jako nespecifická vazba je definována radioaktivita, která je změřena za přítomnosti (±)-diltiazemu (10 ° M ve vsázce). Nenavázaný podíl radioaktivních ligandů se po ukončení inkubace oddělí pomocí filtračního procesu přes Vhatman Glasfiber GF/B-membrány. Membrány se potom po promývacím procesu změří na β-čítači. Metoda byla vypracována podle publikace Schoemakera a Langera (H. Schoemaker a S. Z. Langer (1985), Eur. J. Pharmacol. 111. 273 až 277). Hodnota Kp pro tato vysoce afiní vazebná místa byla stanovena na 4,10 ± 0,75 nM (N = 3, to znamená střední hodnota ± SEM ze tří nezávislých řad pokusů, které byly prováděny ve trojnásobně paralelních pokusech).

Vazebné zkoušky na sodíkovém kanálu : vazebné místo 2 (BTX-vazba)

Vazebné místo 2 sodíkového kanálu je takzvané batrachotoxin-(BTX) vazebné místo. Jako ligand se použije [^H]-batrachotoxinin A20 a-benzoát (10 nM ve vsázce). Tyto ionenkanal-částice (synaptosomy) byly obohaceny z krysí kůry mozkové podle Graye a Vhittakera (E. G. Gray a V. P. Vhittaker (1962), J. Anat. 76., 79 až 88). Jako nespecifická vazba je definována radioaktivita, která je změřena za přítomnosti veratridinu (0,3 mM ve vsázce). Inkubace se provádí při teplotě 37 °C po dobu 120 minut. Podmínky pokusu jsou dodržovány podle publikace Pauwelse, Leysena a Ladurona (P. J. Pauwels, J. E. Leysen a P. M. Laduron (1986), Eur. J. Pharmacol. 124. 291 až 298).

Hodnota Κ-θ pro toto vazebné místo je 24,63 ± 1,56 nM (N = 3, to znamená střední hodnota ± SEM ze tří nezávislých řad pokusů, které byly prováděny ve trojnásobně paralelních pokusech).

• 0 00 ·0 0

0 0 0 • 0 0 0 • 0 0 0 ·· 0« ♦ ·

0000 • 0 00 *0 • 0 · 0 0 • 0 00· · 0

0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 · ·· ·· 00

Vyhodnocení

Vedle procentuální inhibice testovaných systémů při fixních koncentracích testovaných substancí (10 μΜ ve vsázce) , byly zkoušeny závislosti na dávce. Při tom se získají hodnoty IC^q , které se mohou přepočítat podle Cheng-Prusoffovy rovnice (Y. C. Cheng a V. H. Prusoff (1973), Biochem. Pharmacol. 22, 3099 až 3108) na inhibiční konstanty (K^). Hodnoty IC^q se získají pomocí počítačového programu Figuře P (Version 6.0, Biosoft, Cambridge, England). Hodnoty Km se vypočtou podle Lineweavera a Burka (H. Lineweaver a D. Burk (1934), J. Am. Chem. Soc. 56., 658 až 666). Aby se hodnoty znázornily, byl použit počítačový program

Ligand (Version 4, Biosoft, England).

Výsledky biochemických pokusů jsou shrnuty v následující tabulce 2 .

Tabulka 2

Biochemie

Příklad	ditilazem-vazba při 10 μΜ	BTX-vazba při 10 μΜ
1	82	99
2		98
3	65	89
4	73	92
5	89	98
6	86	97

·»* « 4 « » · · · · 4 • ·44» 4 · 4 ·

• 9 · · ·4«

4 · ·

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady slouží k bližšímu objasnění způsobu podle předloženého vynálezu, neomezují však nijak všeobecnou myšlenku vynálezu.

Výtěžky vyrobených sloučenin nejsou nijak optimalisovány.

Všechny teploty jsou nekorigované.

Jako stacionární fáze pro sloupcovou chromatografií se používá silikagel Kieselgel 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.

Zkoušky chromatografií na tenké vrstvě se provádějí za pomoci hotových destiček HPTLC , Kieselgel 60 F 254 , firmy E. Merck, Darmstadt.

Dělení racemátů se provádí na sloupci Chiracelu OD 250 x 4,6 mm s předsloupcem firmy Daicel.

Poměry míšení pohyblivé fáze pro všechny chromatografické zkoušky jsou uváděné vždy jako objem/objem.

« · • · •0 0· ·0 0 0 0 0 0

0··0 0 ·

0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 ·

0 0 0 0· 0

Příklad 1

Dimethyl-{[2-(2-methyl-benzyloxy)cyklohexyl]fenylmethyl}amin hydrochlorid

Stupeň 1

Benzylidendimethylamoniumchlorid g (56 mmol) N,N,N’,N’-tetramethyl-C-fenylmethandiaminu (J. Am. Chem. Soc. 77 (1995), 1114 až 1116) se rozpustí ve 100 ml diethyletheru a v ledové lázni se ochladí na teplotu 0 °C . Pod dusíkovou atmosférou se přikape 4,0 ml (56 mmol) acetylchloridu. Po prvních kapkách se vysráží bílá sůl a teplota se lehce zvýší. Po 15 hodinách při teplotě místnosti se směs oddekantuje, pevná látka se třikrát promyje vždy 100 ml diethyletheru, přefiltruje se přes fritu pod dusíkovou atmosférou a za vakua olejové vývěvy se suší do konstantní hmotnosti. tímto způsobem se získá 7,7 g benzylidendimethylamoniumchloridu (80,9 % teorie).

Stupeň 2

2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanon

7,1 ml (44 mmol) 1-pyrrolidino)-1-cyklohexenu se rozpustí ve 45 ml dichlormethanu a pod dusíkovou atmosférou se ochladí na lázni suchý led/isopropylalkohol na teplotu -70 °C . Za míchání se přidá 7,5 g (44 mmol) benzylidendimethylamoniumchloridu ze stupně 1 , reakční směs se v průběhu dvou až tří hodin zahřeje na teplotu -30 °C a při této teplotě se ponechá po dobu 15 hodin. Pro zpracování » »

O » · ♦ · • «· »

• · · • · · · · ·· ·♦ • · · · e ♦ ··· · • · · · * ♦ · · · »

9 !» 9 • ·· se přidá 60 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 5 minut. Při teplotě místnosti se promyje 50 ml diethyletheru, vodná fáze se smísí se 440 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) a rychle se třikrát extrahuje vždy 150 ml diethyletheru. Spojené organické extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce bez přívodu tepla (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 10,1 g surové base (99,5 % teorie). 9,81 g (42,4 mmol) surové base se rozpustí v 83 ml 2-butanonu a postupně se přidá 0,76 ml (42,2 mmol) vody a 5,36 ml (42,4 mmol) chlortrimethylsilanu. Vsázka se ponechá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, vysrážená pevná látka se odsaje, promyje se malými množstvími diethyletheru a za vakua olejové vývěvy se suší do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá 8,92 g hydrochloridu 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu (78,6 % teorie) .

Stupeň 3

2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol

Ke 26 ml (39 mmol) diisobutylaluminiumhydridu (1,5 M v toluenu) se přikape pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu (vyrobeného podle příkladu 1 , stupeň 2) , rozpuštěného ve 26 ml toluenu. Reakční směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Pro zpracování se pomalu přikape 13 ml ethylalkoholu a 13 ml vody, suspense se ponechá po několik hodin při teplotě 0 °C , přefiltruje se přes skleněnou fritu a několikrát se promyje malým množstvím toluenu. Filtrát se na rotační odparce zahustí (50 až 1 kPa) a zbytky rozpouštědel se od4 ·

· • ·· »· 9 9 • 9 9 • · · 9

9 9 ·

9 9 9 • · · 4 * ® · * • · ·

C · · 4 • «> 9 9 straní za vysokého vakua. (asi 10 Pa). získá se takto 2,62 g (86,6 % teorie) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanolu.

Stupeň 4

Dimethyl-{[2-(2-methylbenzyloxy)cyklohexyl]fenylmethyl}amin hydrochlorid

1,00 g (4,29 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanolu se rozpustí v 5,0 ml dimethylsulfoxidu p.a. a pod dusíkovou atmosférou se přidá 577 mg (5,14 mmol) terč.-butylátu draselného, rozpuštěných v 1,0 ml dimethylsulfoxidu p.a.. Reakční směs se zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 50 °C , přikape se 904 mg (6,43 mmol) 2-methylbenzylchloridu a míchá se dalších 15 hodin při teplotě 50 °C . Pro zpracování se přidá 10 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Spojené extrakty se promyjí 10 ml roztoku hydroxidu draselného (2 M) a vodou a třikrát se extrahují vždy 25 ml kyseliny chlorovodíkové (5%). Spojené kyselé extrakty se zalkalisují hydroxidem sodným (32%) na hodnotu pH s: 10 a třikrát se extrahují vždy 25 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 414 mg surové base. Tato surová base se rozpustí ve 4 ml 2-butanonu a postupně se přidá 11 μΐ (0,61 mmol) vody a 155 μΐ (1,22 mmol) chlortrimethylsilanu. Vsázka se udržuje po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, vysrážená pevná látka se odsaje, promyje se malými množstvími diethyletheru a usuší se za vakua olejové vývěvy do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá 221 mg hydrochloridu dimethyl-{[2-(2-methylbenzyloxy)cyklohexyl]fenylfe fe

I methyljaminu (13,8 % teorie) který se při zahřátí od teploty 79 °C rozkládá.

Příklad 2 [2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexyl]-4-trifluormethylbenzoát hydrochlorid

Stupeň 1

2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol

K 80,0 g (299 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 , stupeň 2 , rozpuštěného v 650 ml methylalkoholu, se po částech přidá celkem 28,3 g (747 mmol) natriumborhydridu a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Pro zpracování se přidá 680 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1 N) a extrahuje se 500 ml diethyletheru. Vodná fáze se zalkalisuje roztokem amoniaku (25% obj.) na pH s 10 a třikrát se extrahuje vždy 250 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 65,2 g (94 % teorie) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanolu.

Stupeň 2 [2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexyl]-4-trifluormethylbenzoát hydrochlorid

1,34 g (6,43 mmol) 4-(trifluormethyl)benzoylchloridu se rozpustí ve 4 ml dichlormethanu a při teplotě » « • · ·

-10 °C (chladící lázeň methylalkohol/led) se přidá 870 mg (8,57 mmol) triethylaminu. Potom se přikape 1,0 g (4,29 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanolu, rozpuštěných ve 2 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá po dobu 15 hodin. Pro zpracování se přidají 2 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5 Ν) , organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,7 g surové base a z této surové base se postupem podle příkladu 1 , stupeň 4 , získá s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2 butanonu 877 mg hydrochloridu [2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexyl]-4-trifluormethylbenzoátu (34 % teorie) s teplotou tání přes 230 °C .

Příklad 3 [2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexyl]-4-methoxybenzoát hydrochlorid

1,06 g (6,43 mmol) 4-methoxybenzoylchloridu se rozpustí ve 4 ml dichlormethanu a při teplotě -10 °C (chladící lázeň methylalkohol/led) se přidá 870 mg (8,57 mmol) triethylaminu. Potom se přikape 1,0 g (4,29 mmol) 2-(dimethylaminof enylmethyl) cyklohexanolu , vyrobeného podle příkladu 2 , stupeň 1 , rozpuštěný ve 2 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá po dobu 15 hodin. Pro zpracování se přidají 2 ml roztoku hydroxidu draselného, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahusti se na rotační odparce (50 až 1 kPa). získá se takto 1,78 g surové base a z této surové base se postupem podle příkladu 1 , stupeň 4 , získá s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2 butanonu 1,00 g hydrochloridu [2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexyl]-427

-methoxybenzoátu (58 % teorie) s teplotou tání přes 230 °C .

Příklad 4 {[2-(2-chlorbenzyloxy)cyklohexyl]-(2-chlorfenyl)methyl}dimethylamin hydrochlorid

Stupeň 1

2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanon

Ke 471 ml (469 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrilu) , ochlazenému na ledové lázni na teplotu 0 °C , se za míchání přidá 17,4 g (213 mmol) čerstvě vysušeného dimethylaminhydrochloridu, přikape se 60 ml (427 mmol) triethylaminu a 60 ml (469 mmol) chlortrimethylsilanu a reakční směs se míchá po dobu jedné hociny při teplotě místnosti. Za chlazení ledem se přidá 24 ml (213 mmol) 2-chlorbenzaldehydu a dále se míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C , přidá se 34 ml (213 mmol) 1-(pyrrolidino)-1-cyklohexanu a míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 300 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 300 ml diethyletheru a zalkalisuje se pomocí 770 ml roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se směs třikrát extrahuje vždy 300 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se bez přívodu tepla odpaří. Tímto způsobem se získá 38,3 g 2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu (68 % teo28 • 4 · · • 4 · 4 · · 4

rie) .

Stupeň 2

2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol hydrochlorid

10,0 g (37,6 mmol) 2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu se rozpustí ve 190 ml methylalkoholu a po částech se přidá 2,85 g (75,2 mmol) hydridu sodného. Pro zpracování se za míchání přidá 170 ml kyseliny chlorovodíkové (1 M) a extrahuje se 100 ml diethyletheru. Reakční směs se zalkalisuje 15 ml roztoku amoniaku (20 % obj.) (pH > 10) a třikrát se extrahuje vždy 100 ml diethyletheru. Extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa). Získá se takto 8,10 g surové base (80,3 % teorie). Z 1,98 g (7,39 mmol) této base se získá postupem podle příkladu 1, stupeň 4, se směsí chlortrimethylsilan/voda ve 2-butanonu 1,74 g hydrochloridu 2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanolu (78 % teorie) , který se rozkládá od teploty 131 °C .

Stupeň 3 {[2-(2-chlorbenzyloxy)cyklohexyl]-(2-chlorfenyl)methyl}dimethylamin hydrochlorid

9,02 mg (5,60 mmol) 2-chlorbenzylchloridu a 1,0 g (3,73 mmol) 2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanolu se rozpustí v 6,0 ml dimethylsulfoxidu p.a., pod dusíkovou atmosférou se přidá 503 mg (4,48 mmol) pevného terč.-butylátu draselného a reakční směs se po dobu 15 • * • · fefe 9 ·β • fefefefe • fefe · fefe fe »« a· '*· • fefe· fe fefefefefe 4 «· O hodin zahřívá na teplotu 100 °C . Pro zpracování se přidá 10 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Spojené extrakty se promyjí 10 ml roztoku hydroxidu draselného (2 M) a 10 ml vody a třikrát se extrahují vždy 25 ml 5% kyseliny chlorovodíkové. Spojené kyselé extrakty se zalkalisují hydroxidem sodným (32%) na hodnotu pH li a třikrát se extrahují vždy 25 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 277 mg surové base. Z této surové base se podle příkladu 1 , stupeň 4 , se směsí chlortrimethylsilan/voda ve 2-butanonu získá 151 mg {[2-(2-chlorbenzyloxy)cyklohexyl]-(2-chlorfenyl)methyl}dimethylaminu (94 % teorie) s teplotou tání 108 až 100 °C .

Příklad 5 {[2-(3-fluorbenzyloxy)cyklohexyl]fenylmethyl]dimethylamin hydrochlorid

1,00 g (4,29 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanolu, vyrobeného podle příkladu 1 , stupeň 3 , se rozpustí v 5 ml dimethylsulfoxidu p.a. a při teplotě 50 °C se přidá 503 mg (4,48 mmol) terč.-butylátu draselného. Potom se reakční směs zahřeje na teplotu 100 °C a přidá se 323 μΐ (2,61 mmol) 3-fluorbenzylchloridu. Tento přídavek se ještě dvakrát opakuje vždy po dvou hodinách a reakční směs se potom zahřívá po dobu 15 hodin na teplotu 100 °C. Zpracování se provádí podle příkladu 1 , stupeň 4 , přičemž se získá 166 mg {[2-(3-fluorbenzyloxy)cyklohexyl]fenylmethyl ] dimethylamin hydrochloridu (11 % teorie) , který se při zahřátí od teploty 203 °C rozkládá.

• 0 0 0 « » · »

Příklad 6 {[2-(4-fluorbenzyloxy)cyklohexyl]fenylmethyl]dimethylamin hydrochlorid

K suspensi 108 mg (4,48 mmol) hydridu sodného v 1 ml dimethylformamidu p.a. se přidá roztok 1,00 g (4,29 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanolu, vyrobeného podle příkladu 2 , stupeň 1 , v 5 ml dimethylformamidu p.a.. Reakční směs se zahřeje na teplotu 100 °C a přidá se 323 μΐ (2,61 mmol) 3-fluorbenzylchloridu. Tento přídavek se ještě dvakrát opakuje vždy po dvou hodinách a reakční směs se potom zahřívá po dobu 15 hodin na teplotu 100 °C. Zpracování se provádí podle příkladu 1 , stupeň 4 , přičemž se získá 393 mg {[2-(4-fluorbenzyloxy)cyklohexyl]fenylmethyl]dimethylamin hydrochloridu (24 % teorie) , který se při zahřátí od teploty 210 °C rozkládá.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu obecného vzorce I ve kterém

R-*· a značí vždy nezávisle na sobě alkylovou skupinu s

1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo

R^ a R^ tvoří dohromady (Cl·^)2_g-kruh, který může být také benzokondensovaný nebo fenylsubstituovaný,

R^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

R^ a R^ značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až

6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až

6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu, nebo r4 a R^ tvoří dohromady (CH2)3_g-kruh nebo CH2CH2OCH2CH2kruh,

A značí arylovou skupinu, která má popřípadě v kruhovém systému heteroatomy a/nebo může být substituovaná, ·· ·· *· to «· ·· • ♦ · · · · » » · · • · ··· ···· ·»·» to ·· toto* ««to··»» toto · • » · · ·· · »'··* «· ·· <· * *· »·

X značí substituovanou benzylovou skupinu obecného vzorce XI nebo substituovanou benzoylovou skupinu obecného vzorce XII ve kterých _af r74 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou ϊ -i skupinu, skupinu OR nebo SR , trifluormethoxyskupinu, skupinu SO₂CH₃ nebo SC^CF^, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu COOR nebo nitroskupinu, přičemž

R-¹·¹ značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu a jejich diastereomery nebo enantiomery ve formě svých basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami.

• β 9· ♦· 9 ·· ··

9 4 · «00 900* • 9 9 ·* · 9 9 9 9 ·· * • 9» 9«· 90999*9 90 ·

0909 ·9 · 000· «9 99 ·9 * · * ··
2. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

1 9

R a R tvoří dohromady (CI^) 2_g-k*-uh, který může být také benzokondensovaný nebo fenylsubstituovaný a
3*5

R až R , A a X maj i vnároku 1 uvedený význam.

3. Deriváty 3-amino-3~arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

R a R tvoří dohromady (CF^^-kruh, který může být také benzokondensovaný nebo fenylsubstituovaný a

3 5

R až R , A a X mají v nároku 1 uvedený význam.
4. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

R značí vodíkový atom a

Rl, R^, R⁴, R^, A a X mají v nároku 1 uvedený význam.
5. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značí substituovanou XIII fenylovou skupinu obecného vzorce ;m «· «0 ·* * ·* ·· • ♦0 0 0 0 ···« • 0 0·· 0 00* 0 *0 · • 0 · 00* 000000« »0 0

0000 · 0 · 0000

00 00 0« · 00 00 ve kterém z- 1 π

R° až R ^υ značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, skupinu -1-1 -1-1

OR , trifluormethoxyskupinu, skupinu SR , SO2CH3 nebo SO2CF3, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu COOR⁴⁴ nebo nitroskupinu, nebo

R^ a R² nebo R^ a R® tvoří společně OCH^O-kruh nebo OCH^Cl^O-kruh, přičemž

Rll značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu, nebo substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou nebo furanovou skupinu, a r! až R^ a X maj1 v nároku 1 uvedený význam.
6. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

1 O

R¹ a R^z tvoří dohromady (CH2)2_g-kruh, který může být také benzokondensovaný nebo fenylsubstituovaný, q

R značí vodíkový atom a

R⁴, R⁵, A a X maj í v nároku 1 uvedený význam.

• 0« «» 0 ·0 ··

0 0 0 0 · 0 » • 0 0 0 ♦ «0 ♦

0 0* · 0 · 0000000 00 · 0000 00 · «000 0« *0 0« 0 * * · ·
7. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

1 2

R a R tvoří dohromady (CE^^-kruh, který může být také benzokondensovaný nebo fenylsubstituovaný,

A značí substituovanou fenylovou skupinu vzorce XIII nebo substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou nebo furanovou skupinu, α

R značí vodíkový atom a

R⁴, r5 a X mají v nároku 1 uvedený význam.
8. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

1 o

R a tvoří dohromady (CE^^-kruh,

A značí substituovanou fenylovou skupinu vzorce XIII nebo substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou nebo furanovou skupinu,

R značí vodíkový atom a

R⁴, r5 a X mají v nároku 1 uvedený význam.
9. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

R¹ a R² tvoří dohromady (CE^^-kruh,

A značí substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou

9 ·

9 9 9 * • 9 9 9

9 9 9 9 9

9 · 9 9

99 99

9 9 9

9 9999

9 · • 999 9 9 9

9 9 9

99 99 skupinu, α

R značí vodíkový atom a

R^, r5 a X maj í v nároku 1 uvedený význam.
10. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

-i o

R^x a R tvoří dohromady (Cř^^-kruh,

A značí substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu, α

R značí vodíkový atom a

R^, R^ a X maj í v nároku 1 uvedený význam.
11. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém

X značí substituovanou benzylovou skupinu obecného vzorce XI a

Rl až R^ a A maj í v nároku uvedený význam.
12. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I , kterými j sou dimethyl-{[2-(2-methylbenzyloxy)-cyklohexyl]-fenylmethyl}amin a odpovídající hydrochlorid [2-(dimethylaminofenylmethyl)-cyklohexyl]-4-trifluormethyl• · • · · • · ··· • · · · • · · · benzoát a odpovídající hydrochlorid [2-(dimethylaminofenylmethyl)-cyklohexyl]-4-methoxybenzoát a odpovídající hydrochlorid {[2-(2-chlorbenzyloxy)-cyklohexyl]-(2-chlorfenyl)-methyl}dimethylamin a odpovídající hydrochlorid {(2-chlorfenyl)-[2-(4-methylbenzyloxy)-cyklohexyl]-methyl}dimethylamin a odpovídající hydrochlorid a {[2-(4-fluorbenzyloxy)-cyklohexyl]-fenylmethyl}-dimethylamin a odpovídající hydrochlorid.
13. Léčivo, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden derivát 3-amino-3-arylpropan-l-olu obecného vzorce I podle nároků 1 až 12.
14. Léčivo, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje směs enantiomerů některého z derivátů 3-amino-3-arylpropan-l-olu obecného vzorce I podle nároků 1 až 12, přičemž oba enantiomery se nevyskytují v ekvimolárním množství, a popřípadě další účinné látky.
15. Léčivo, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje směs enantiomerů některého z derivátů 3-amino-3-arylpropan-l-olu obecného vzorce I podle nároků 1 až 12, přičemž jeden z enantiomerů má relativní podíl v rozmezí 5 až 45 % hmotnostních, vztaženo na směs enantiomerů, a popřípadě další účinné látky.

• 00

0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 • 00 0 ·· · • 0000 ·· ·· 0

0 0 0 0 0 0

00 0 0« 00 'N'

I 5

R ,R
16. Způsob výroby derivátů 3-amino-3-arylpropan-l-olu obecného vzorce I podle nároků 1 až 12 , vyznačující se tím, že se nechá reagovat Mannichova base obecného vzorce II ,

0 A

R li, ve kterém maj í až a A významy ubedené u vzorce I , s Grignardovým činidlem obecného vzorce (H₃C)Y , ve kterém

Y značí MgCl, MgBr nebo MgJ, nebo s MeLi , nebo s redukčním činidlem, výhodně ze skupiny zahrnující natriumborhydrid, natriumkyanoborhydrid, lithiumaluminiumhydrid nebo diisobutylaluminiumhydrid, nebo s komplexním analogem těchto sloučenin, na alkohol obecného vzorce Id ·· ·· ·· · ··· ··· • · ··· · · · · • ·· ··· ····· • to·· ·· · •to ·· ·· · • to • to ve kterém maj í až a A alkohol obecného vzorce Id

Hal-X významy uvedené u vzorce I , se nechá reagovat se sloučeninou přičemž

Hal značí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a

X má význam uvedený u vzorce I , za přítomnosti anorganických nebo organických basí při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , nebo se kondensuje se sloučeninou

X-OH , ve které má X význam uvedený u vzorce I , při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C a tak se převede na sloučeninu obecného vzorce I .
17. Použití sloučenin podle nároků 1 až 12 pro výrobu léčiv pro ošetření bolestí.
18. Použití podle nároku 17 pro výrobu léčiv pro ošetření neuropatických bolestí.

• fe fefe * ·· · • fefe ♦ • · fefe · » ···· » fefe fefe • · • fefefe • · fefe I fefefe · • ···» · • fefe · · · • · · · · ·· ·· a
19. Použití podle nároku 17 pro výrobu léčiv pro ošetře ní chrinických bolestí.
20. Použití sloučenin podle nároků 1 až 12 pro výrobu léčiv s lokálně anestetickým účinkem.
21. Použiti sloučenin podle nároků 1 až 12 pro výrobu léčiv s antiarytmickým účinkem.
22. Použití sloučenin podle nároků 1 až 12 pro výrobu léčiv s antiemetickým účinkem.
23. Použití sloučenin podle nároků 1 až 12 pro výrobu léčiv s nootropickým účinkem.
24. Použití sloučenin podle nároků 1 až 12 pro výrobu léčiv pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění.
25. Použití sloučenin podle nároků 1 až 12 pro výrobu léčiv pro ošetření močové inkontinence.
26. Použití sloučenin podle nároků 1 až 12 pro výrobu léčiv pro ošetření průjmů.
27. Použití sloučenin podle nároků 1 až 12 pro výrobu fefe «· fefe fefefe fefe fe · fefefe · · • fefe · · · · • fefefe fefe · • fe fefe fefe fe • · • · · · • fefe · • fefe fe • fefe · • fefe · fefe fefe léčiv pro ošetření svědivosti.
28. Použití sloučenin podle nároků 1 až 12 pro výrobu léčiv pro ošetření závislosti na alkoholu.
29. Použití sloučenin podle nároků 1 až 12 léčiv pro ošetření závislosti na drogách.

pro výrobu
30. Použití sloučenin podle nároků 1 až 12 léčiv pro ošetření závislosti na medikamentech pro výrobu
31. Použití sloučenin podle nároků 1 až 12 pro výrobu léčiv pro ošetření zánětů.