CZ20032455A3 - Substituované dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-aminy, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents
Substituované dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-aminy, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032455A3 CZ20032455A3 CZ20032455A CZ20032455A CZ20032455A3 CZ 20032455 A3 CZ20032455 A3 CZ 20032455A3 CZ 20032455 A CZ20032455 A CZ 20032455A CZ 20032455 A CZ20032455 A CZ 20032455A CZ 20032455 A3 CZ20032455 A3 CZ 20032455A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- piperidin
- cyclohexyl
- ylmethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 65
- YDJWSFJCRATAJZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-[1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-3-yl]methanamine Chemical class C1C(CN(C)C)CCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 YDJWSFJCRATAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 14
- -1 propoxy, butoxy Chemical group 0.000 claims description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 125000006217 methyl sulfide group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- VVDUZZGYBOWDSQ-UHFFFAOYSA-M eschenmoser's salt Chemical compound [I-].C[N+](C)=C VVDUZZGYBOWDSQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- KAZYCBDNNBWEIO-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-1-(1-phenylcyclohexyl)-4-(2-phenylethyl)piperidin-4-ol Chemical compound CN(C)CC1CN(C2(CCCCC2)C=2C=CC=CC=2)CCC1(O)CCC1=CC=CC=C1 KAZYCBDNNBWEIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HOLHLWIBKJMWDG-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-(2-fluorophenyl)-1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-4-ol Chemical compound CN(C)CC1CN(C2(CCCCC2)C=2C=CC=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1F HOLHLWIBKJMWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBZYUAZHURKZQD-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-(3-hydroxyphenyl)-1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-4-ol Chemical compound CN(C)CC1CN(C2(CCCCC2)C=2C=CC=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CC(O)=C1 HBZYUAZHURKZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSABBFFJLCNOOB-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-(3-methoxyphenyl)-1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-4-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CN(CC2)C2(CCCCC2)C=2C=CC=CC=2)CN(C)C)=C1 MSABBFFJLCNOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QUENHVLNQBKCOE-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-ethenyl-1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(C=C)(O)C(CN(C)C)CN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 QUENHVLNQBKCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CKELZRQWLQBGNH-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-ethyl-1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1C(CN(C)C)C(CC)(O)CCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 CKELZRQWLQBGNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFUUHGOWIIYTGI-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-methyl-1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)(C)C(CN(C)C)CN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 LFUUHGOWIIYTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UNBAYYGMZSJUQL-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-octyl-1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1C(CN(C)C)C(CCCCCCCC)(O)CCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 UNBAYYGMZSJUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSJABBXCALAMFV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-3-[(dimethylamino)methyl]-1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-4-ol Chemical compound CN(C)CC1CN(C2(CCCCC2)C=2C=CC=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LSJABBXCALAMFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXKRZGPUFVQKOL-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-[(dimethylamino)methyl]-1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-4-ol Chemical compound CN(C)CC1CN(C2(CCCCC2)C=2C=CC=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 KXKRZGPUFVQKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JMDSPAUQLLZHRW-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-3-[(dimethylamino)methyl]-1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1C(CN(C)C)C(CCCC)(O)CCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JMDSPAUQLLZHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OBASDBHRXUCXKQ-UHFFFAOYSA-N [F].[Br] Chemical group [F].[Br] OBASDBHRXUCXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AXMNGEUJXLXFRY-UHFFFAOYSA-N azaspirodecane Chemical compound C1CCCC21CCNCC2 AXMNGEUJXLXFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- USSRQDDXGZPZGV-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-1-(1-phenylcyclohexyl)-4-(2-phenylethyl)piperidin-4-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CC1CN(C2(CCCCC2)C=2C=CC=CC=2)CCC1(O)CCC1=CC=CC=C1 USSRQDDXGZPZGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMHROVDQOUWQQV-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-(2-fluorophenyl)-1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-4-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CC1CN(C2(CCCCC2)C=2C=CC=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CC=C1F SMHROVDQOUWQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSRLSDNIOGTESM-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-(3-hydroxyphenyl)-1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-4-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CC1CN(C2(CCCCC2)C=2C=CC=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CC(O)=C1 KSRLSDNIOGTESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOUHHJJSZOLOHY-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-(3-methoxyphenyl)-1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-4-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC(C2(O)C(CN(CC2)C2(CCCCC2)C=2C=CC=CC=2)CN(C)C)=C1 MOUHHJJSZOLOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFYMAAKSEORPOU-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-ethenyl-1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-4-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(C=C)(O)C(CN(C)C)CN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 FFYMAAKSEORPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBBJPBBLZXMNBI-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-ethyl-1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-4-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(CN(C)C)C(CC)(O)CCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 CBBJPBBLZXMNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RDWTWDTUYGREFR-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-methyl-1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-4-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CC(O)(C)C(CN(C)C)CN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 RDWTWDTUYGREFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPCUOXDEZORPBS-UHFFFAOYSA-N 3-[(dimethylamino)methyl]-4-octyl-1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-4-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C(CN(C)C)C(CCCCCCCC)(O)CCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JPCUOXDEZORPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHIABOOGPFRVIO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-3-[(dimethylamino)methyl]-1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-4-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CC1CN(C2(CCCCC2)C=2C=CC=CC=2)CCC1(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 HHIABOOGPFRVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDMXAJXGRQIGPI-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-[(dimethylamino)methyl]-1-(1-phenylcyclohexyl)piperidin-4-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)CC1CN(C2(CCCCC2)C=2C=CC=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 HDMXAJXGRQIGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 238000005703 Whiting synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 1
- DUAFCLIHVUOPNM-UHFFFAOYSA-N 8-(cyclohexen-1-yl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane Chemical compound O1CCOC11CCN(C=2CCCCC=2)CC1 DUAFCLIHVUOPNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 241000295146 Gallionellaceae Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000276489 Merlangius merlangus Species 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFSDKHSIWNGPU-UHFFFAOYSA-M [I-].FC1=CC=CC=C1[Mg+] Chemical compound [I-].FC1=CC=CC=C1[Mg+] VHFSDKHSIWNGPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBBYSGKRCOANEX-UHFFFAOYSA-M [I-].[Mg+]C1=CC=CC(Cl)=C1 Chemical compound [I-].[Mg+]C1=CC=CC(Cl)=C1 XBBYSGKRCOANEX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C YCCXQARVHOPWFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH-]=C IJMWREDHKRHWQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKUUDDGRDRPAQQ-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=C[C-]=C1 FKUUDDGRDRPAQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HQDAZWQQKSJCTM-UHFFFAOYSA-M magnesium;octane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCCCCCC[CH2-] HQDAZWQQKSJCTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical class C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000026416 response to pain Effects 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical compound C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Substituované dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-aminy, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných dimethyl-[l-(l-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-aminů, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahujících a použití těchto látek pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Bolest patří k základním symptomům v klinické medicíně . V současné době existuje celosvětová potřeba účinné terapie bolestivých stavů. Velká poptávka po cílově orientovaném ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů, orientovaé pro pacienty, přičemž pod tím se rozumí úspěšné a ke spokojenosti pacientů vedoucí ošetření, je dokumentována ve velkém počtu vědeckých prací, které se v poslední době objevily v oblasti užívaných analgetik, jakož i v oblasti základního výzkumu pro nocicepci. Tak jsou například známé z J.Med. Chem. 1981, 24, 496 - 499 a Arzneim.-Forsch./Drug Res. 44 (II), Nr. 10 (1994), 1141 1144 deriváty fencyklidinu s analgetickým účinkem.
Klasické opioidy, jako je například morfin, jsou při terapii silných až velmi silných bolestí účinné. Jako doprovodné jevy však vykazují mimo jiné dýchací potíže, zvracení, útlumové stavy, obstipaci, jakož i vznik tolerance.
• · ·· ··
Kromě toho jsou při neuropatických nebo incidentielních bolestech, jaké se vyskytují často obzvláště u pacientů s nádory, méně účinné.
Tramadolhydrochlorid - (lRS,2RS)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanol - zaujímá mezi centrálně účinnými analgetiky zvláštní posici, neboť tato účinná látka vyvolává silné potlačení bolesti, bez toho, že by měla pro opioidy známé vedlejší účinky (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 33 (1993)).
Úkolem předloženého vynálezu je objevení nových analgeticky účinných substancí, které by byly vhodné k ošetření silných bolestí, obzvláště pro ošetření chronických a neuropatických bolestí. Kromě toho by měly tyto účinné látky vykazovat pokud možno málo vedlejších účinků opioidních analgetik, jako je například nevolnost, zvracení, závislost, dýchací potíže a obstipace.
Podstata vynálezu
Podle předloženého vynálezu byl tento úkol vyřešen nalezením substituovaných dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-aminů obecného vzorce I , přičemž tyto sloučeniny mají výborný analgetický účinek.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou substituované dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-aminy obecného vzorce I ····
ve kterém
Rl značí vodíkový atom, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, vinylovou skupinu, fenylovou skupinu, jednou vebo vícekrát substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy, atomem vodíku, fluoru chloru nebo bromu, methoxyskupinou, ethxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou SMe, hydroxyskupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou, benzylovou skupinu, jednou vebo vícekrát substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy, atomem vodíku, fluoru chloru nebo bromu, methoxyskupinou, ethxysku- pinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou SMe, hydroxyskupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou, fenylethylovou skupinu, jednou vebo vícekrát substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy, atomem vodíku, fluoru • · · ··· · • · · · ·· ·· chloru nebo bromu, methoxyskupinou, ethxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou SMe, hydroxyskupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou, naftylovou skupinu, jednou vebo vícekrát substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy, atomem vodíku, fluoru chloru nebo bromu, methoxyskupinou, ethxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou SMe, hydroxyskupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou a
R2 značí atom vodíku, fluoru chloru nebo bromu, methoxyskupinu, ethxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, skupinu SMe, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo vazbu na dvojnou vazbu, a nebo jejich enantiomery, diastereomery, base nebo soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Obzvláště výhodné jsou následující substituované dimethyl- [1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-aminy:
3-dimethylaminomethyl-4-methyl-l-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid,
3-dimethylaminomethyl-4-ethyl-l-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid,
3- dimethylaminomethyl-l-(1-fenyl-cyklohexyl)-4-vinyl-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid,
4- butyl-3-dimethylaminomethyl-l-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid,
3-dimethylaminomethyl-4-oktyl-l-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid,
9
·· 99
3-dimethylamínomethyl-4- (3-methoxy-fenyl) -1- (1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid,
3- dimethylaminomethyl-4- (2-fluor-fenyl) -1- (1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid,
4- (3-chlor-fenyl) -3-dimethylaminomethyl-l- (1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid,
4-benzyl-3-dimethylaminomethyl-l-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid,
3-dimethylaminomethyl-4-fenethyl-l-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid,
3-dimethylaminomethyl-4-(3-hydroxy-fenyl)-1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-aminů obecného vzorce I , které mohou být různě substituované Rl a R2. Když je přítomné buď pouze Rl nebo R2, nachází se dvojná vazba v piperidinovém kruhu mezi polohou 3 a 4
·· ···· ··· • ·
Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu se provádí v následujících krocích:
Z cyklohexanonu vzorce II a 1,4-dioxa-8-aza-spi-
II
III
Enamin vzorce IV se přímo dále nechá reagovaX s feny lmagnesiumchloridem vzorce V na amin vzorce VI
IV
VI
Amin vzorce VI se v dalším kroku hydrolysuje a vypadává jako hydrochlorid.
9
9 9 9
VI
Tento hydrochlorid vzorce s variantou Eschenmoserovy soli Mannichovu basi vzorce IX
VII se nechá reagovat vzorce VIII dále na
Potom se provádí reakce s produkty vzorce XI
IX
Grignardovým činidlem na ·· ··· ·
Sloučeniny obecného vzorce XI se dále nechají reagovat s řadou reagencií, které vnášejí výše uvedený zbytek R2, obzvláště s halogenovanými uhlovodíky, ethery, estery, močovinami, amidy, karbonáty a příbuznými sloučeninami, na sloučeniny obecného vzorce XII
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se dají za použití fyziologicky přijatelných kyselin, jako je například kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina mandlová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina glutamová a/nebo kyselina asparagová, převést o sobě známým způsobem na své soli. Výhodně se tvorba solí provádí v rozpouštědle, například diethyletheru, diisopropyletheru, φ · ♦
·· ···« • · • · • · · • · φ « φ • • φφ ·
alkylesterech kyseliny octové, acetonu a/nebo 2-butanonu.
Pro výrobu hydrochloridů je kromě toho vhodný trimethylchlorsilan v methylethylketonu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I jsou toxikologicky neškodné, takže představují vhodné farmaceutické účinné látky.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou tedy léčiva, která obsahují jako účinnou látku alespoň jeden substituovaný dímethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-amin obecného vzorce I a/nebo jeho enantiomery, diastereomery, base nebo soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Výhodně jsou při tom obsažené směsi enantiomerů účinné látky v neekvimolárním množství, přičemž jeden z enantiomerů má relativní podíl 5 až 45 % hmotnostních, vztaženo na směs.
Léčiva podle předloženého vynálezu jsou vhodná pro ošetření bolestí.
Předmětem předloženého vynálezu je dále použití alespoň jednoho substituovaného dímethyl-[-(1-fenyl-cyklohexyl) -piperidin-3-ylmethyl] -aminu obecného vzorce I a/nebo jeho enantiomerů, diastereoinerů, basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiva pro ošetření bolestí.
Pro přípravu odpovídajících farmaceutických přípravků se použijí vedle alespoň jednoho substituovaného dímethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-aminu obec-
• « ·*· ·· ···· ♦ I» • · • · · • · ·· ného vzorce I nosiče, plnidla, rozpouštědla, zřeďovací činidla, barviva a/nebo pojivá. Volba pomocných látek, jakož i jejich použitá množství, závisí na tom, zda se má léčivo aplikovat orálně, intravenosně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulárně, intranasálně, buccálně nebo místně, například na infekce na kůži, sliznici a do očí.
Pro orální aplikaci jsou vhodné přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šfáv a sirupů, pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci jsou vhodné roztoky, suspense, lehce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje. Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I v depotu, v rozpuštěné formě nebo v náplastech, popřípadě za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutání aplikační přípravky. Orálně nebo perkutáně aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu protrahovaně.
Množství účinné látky, aplikované u pacientů, kolísá v závislosti na hmotnosti pacienta, na aplikační formě, indikaci a tíži onemocnění. Obvykle se aplikuje 50 mg/kg až 500 mg/kg alespoň jednoho dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-aminu obecného vzorce I .
Příklady provedení vynálezu
Všeobecné oznámky
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění způsobu podle předloženého vynálezu, neomezují však nijak všeobecnou myšlenku vynálezu.
• · · · 0000*0 « 0 • · ·· · 0 0 0 0 ··· ·· *0 «0 »0
Výtěžky vyrobených sloučenin nejsou nijak optimalisovány.
Všechny teploty tání jsou nekorigované.
Pokud není uvedeno jinak, používá se petrolether s oblastí teploty varu 50 až 70 °C .
Jako stacionární fáze pro sloupcovou chromatografií se používá silikagel Kieselgel 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Zkoušky chromatografií na tenké vrstvě se provádějí za pomoci hotových destiček HPTLC , Kieselgel 60 F 254 , firmy E. Merck, Darmstadt.
Poměry míšení pohyblivé fáze pro všechny chromatografické zkoušky jsou uváděné vždy jako objem/objem.
Příklad 1
Dihydrochlorid 3-dimethylaminomethyl-4-methyl-l-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-olu (1)
1. stupeň
Π 111 ,v
Pro přípravu 8-cyklohex-l-enyl-l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]děkanu vzorce IV se rozpustí 54 ml (0,5 mol) cyklohexanonu se 200 ml (1,5 mol) 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]děkanu vzorce III v 0,5 1 diethyletehru a roztok se míchá po dobu 30 minut, načež se při teplotě 0 °C v průběhu 60 minut přikape 31 ml chloridu titaničitého v 0,5 1 n-hexanu. Po ukončení přídavku se vsázka pomalu zahřeje na teplotu 20 °C a míchá se po dobu 24 hodin. Vzniklá sraženina se odsaje a vypustí. Získaný filtrát se zahustí a přímo se nechá dále reagovat. Výtěžek činí 83 g (0,37 mol, 71 %).
TMS Cl
VI
- spiro [ 4,5 ] děkanu vzorce IV se nechá reagova.t se 200 ml 2M roztoku fenylmagnesiumchloridu vzorce V . K tomu se předloží 52 ml trimethylchlorsilanu v 0,75 1 methylenchloridu se 2 ml vody a přikapává se enamin vzorce IV , načež se za chlazení v ledové lázni přidává Grignardovo činidlo a dále se míchá po dobu 3 hodin. Hydrolysuje se potom 200 ml roztoku chloridu amonného a vodná fáze se extrahuje 0,5 1 methylenchloridu. Získaný produkt vzorce IV se čistí porno13 ® 4» 4 ·> · · 444444 •4 β « 4 444444 4 4
444 44 4 4444 • 444* 4 4 44 44 44 cí sloupcové chromatografie na silikagelu za použiti diisopropyletheru. Výtěžek činí 36 g (0,12 mol, 32 %) .
3. stupeň
Amin vzorce VI se v dalším kroku hydrolysuje a vypadává jako hydrochlorid vzorce VII. K tomu se 36 g (0,12 mol) sloučeniny vzorce VI smísí se 250 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě 20 °C a směs se míchá po dobu 12 hodin. Potom se roztokem amoniaku zalkalisuje a extrahuje se diethyletherem. Volná base se získá pomocí trimethylchlorsilanu jako hydrochlorid. Výtěžek činí 21 g (0,072 mol, 60 %).
Vil
Vlil
IX »· · * ·«' · · ···· • · » · » · · · · · · • · ··· ·····« · < ··· ·· · ·*·· • 44 44 ·» ·· 44 44
Hydrochlorid vzorce VII se nechá reagovat s variantou Eschenmoserovy soli vzorce VIII na Mannichovu basi vzorce IX. Při tom se míchá 6,0 g (20 mmol) sloučeniny vzorce VII se 2,1 g (22 mmol) sloučeniny vzorce VIII v 50 ml vysušeného tetrahydrofuranu po dobu 48 hodin při teplotě 20 °C , načež se reakční směs vlije do basického vodného roztoku amoniaku a volná base vzorce IX se třikrát extrahuje 100 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší se a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se rozpustí v 50 ml methylethylketonu a smísí se s 5 ml trimethylsilylchloridu. Získá se takto 3,0 g (8 mmol, 40 %) sloučeniny vzorce IX.
5. stupeň
Po převedení hydrochloridu vzorce IX na volnou basi se provede reakce sloučeiny vzorce IX s methylmagnesiumchloridem vzorce X na sloučeinu vzorce XI a po vysrážení jako hydrochlorid na sloučeninu vzorce 1 .
IX x XI 1
K tomu se 0,57 g (1,8 mmol) sloučeniny vzorce IX rozpustí ve 2,5 ml tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu • · · a · ····«· · · • · · ·· · · · * · *·· ·· ·» ·· ·· ··
-20 °C. Pod atmosférou ochranného plynu se přidá 1,0 ml (3 mmol) 3M roztoku methylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá přes noc. Potom se pro hydrolysu přidají 2 ml roztoku chloridu amonného a vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Po vysrážení jako dihydrochlorid činí výtěžek sloučeniny vzorce 1 0,2 g (0,3 mmol, 16 %).
Teplota rozkladu sloučeniny vzorce 1 je okolo 220 °C .
Příklad 2
Dihydrochlorid 3-dimethylaminomethyl-4-ethyl-l-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-olu (2)
Předpis pro syntesu je popsán v příkladě 1 . Namísto methylmagnesiumchloridu se zde použije ethylmagnesiumchlorid. Při reakci 0,57 g (1,8 mmol) sloučeniny vzorce IX činí výtěžek sloučeniny vzorce 2 21 mg (0,036 mmol, 2 %).
Sloučenina se rozkládá od 190 °C .
Příklad 3
Dihydrochlorid 3-dimethylaminomethyl-4-vinyl-l-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-olu (3)
Předpis pro syntesu je popsán v příkladě 1 . Namísto methylmagnesiumchloridu se zde použije vínylmagnesiumchlorid. Při reakci 0,57 g (1,8 mmol) sloučeniny vzorce IX činí výtěžek sloučeniny vzorce 3 37 mg (0,09 mmol, 3 %).
Sloučenina se rozkládá od 190 °C .
Příklad 4
Dihydrochlorid 4-butyl-3-dimethylaminomethyl-l-(1-fenyl16 • · · 9 9 ♦ · <9 9999
9 9 9 9999 99 9
999 999999 9 9 ·· <9 9 9999 • 9» 99 Μ 99 99 «9
-cyklohexyl)-piperidin-4-olu (4)
Předpis pro syntesu je popsán v příkladě 1 . Namísto methylmagnesiumchloridu se zde použije butylmagnesiumchlorid. Při reakci 0,57 g (1,8 mmol) sloučeniny vzorce IX činí výtěžek sloučeniny vzorce 4 37 mg (0,09 mmol, 3 %). Teplota tání této sloučeniny činí 225 °C .
Příklad 5
Dihydrochlorid 4-oktyl-3-dimethylaminomethyl-l-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-olu (5)
Předpis pro syntesu je popsán v příkladě 1 . Namísto methylmagnesiumchloridu se zde použije oktylmagnesiumchlorid. Při reakci 0,57 g (1,8 mmol) sloučeniny vzorce IX činí výtěžek sloučeniny vzorce 5 104 mg (0,22 mmol, 12 %).
Příklad 6
Dihydrochlorid 3-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-fenyl)-1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-olu (6)
Předpis pro syntesu je popsán v příkladě 1 . Namísto methylmagnesiumchloridu se zde použije 3-methoxy-fenylmagnesiumbromid. Při reakci 0,57 g (1,8 mmol) sloučeniny vzorce IX činí výtěžek sloučeniny vzorce 6 491 mg (1,07 mmol, 60 %). Teplota tání této sloučeniny činí 245 °C .
Příklad 7
Dihydrochlorid 3-dimethylaminomethyl-4-(2-fluoro-fenyl)-1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-olu (7) • 9 9 * · · »· 9 99 9 • · · 9 9 9* 9 •9 999 999999 9 9 ··· 99 9 9999
9 9 9· 99 99 99 99
Předpis pro syntesu je popsán v příkladě 1 . Namísto methylmagnesiumchloridu se zde použije 2-fluoro-fenylmagnesiumjodid. Při reakci 0,57 g (1,8 mmol) sloučeniny vzorce IX činí výtěžek sloučeniny vzorce 7 267 mg (0,55 mmol, 31
%). Sloučenina se rozkládá od 96 °C .
Příklad 8
Dihydrochlorid 3-dimethylaminomethyl-4-(3-chloro-fenyl)-1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-olu (8)
Předpis pro syntesu je popsán v příkladě 1 . Namísto methylmagnesiumchloridu se zde použije 3-chloro-fenylmagnesiumjodid. Při reakci 0,57 g (1,8 mmol) sloučeniny vzorce IX činí výtěžek sloučeniny vzorce 8 177 mg (0,35 mmol, 19
%). Sloučenina se rozkládá od 96 °C .
Příklad 9
Dihydrochlorid 3-dimethylaminomethyl-4-(benzyl)-1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-olu (9)
Předpis pro syntesu je popsán v příkladě 1 . Namísto methylmagnesiumchloridu se zde použije benzylmagnesiumchlorid. Při reakci 0,57 g (1,8 mmol) sloučeniny vzorce IX činí výtěžek sloučeniny vzorce 9 213 mg (0,48 mmol, 27 %).
Příklad 10
Dihydrochlorid 3-dimethylaminomethyl-4-(fenylethyl)-1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-olu (10)
| • · · | « · · · | • · | • ·· · |
| • · · · | • · · · | * Φ | 4 |
| • | |||
| • · · « | • · · ·« | • · · | 4 |
| • · · · · | * · · · | • · | 4i · |
Předpis pro syntesu je popsán v příkladě 1 . Namísto methylmagnesiuinchloridu se zde použije fenylmagnesiumchlorid. Při reakci 0,57 g (1,8 mmol) sloučeniny vzorce IX činí výtěžek sloučeniny vzorce 10 255 mg (0,56 mmol, 31 %).
Sloučenina se rozkládá od 234 °C .
Příklad 11
Dihydrochlorid 3-dimethylaminomethy-4-(3-hydroxy-fenyl)-1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-olu (11)
Předpis pro syntesu je až do posledního kroku analogický jako je popsáno v příkladě 6 , potom se methylether štěpí na fenol. K tomu se 0,5 g (1,2 mmol) volné base sloučeniny 6 rozpustí v 5 ml toluenu a při teplotě 0 °C a pod dusíkovou stmosférou se smísí s 10 ml roztoku dibutylaluminiumhydridu (1,5 M v toluenu). Po dvanáctihodinovém míchání se vsázka hydrolysuje pomocí 5 ml ethylesteru kyseliny octové a 5 ml ethylalkoholu, rozpouštědlo se ve vakuu odstraní a získaný zbytek se rozpustí v methylethylketonu a smísí se s 1,0 ml trimethylsilylchloridu. Výtěžek sloučeniny 11 činí 71 mg (0,15 mmol, 12 %). Tato sloučenina má teplotu tání v rozmezí 245 až 248 °C .
Farmakologické zkoušky
Zkouška writhing-testem na myších
Analgetická účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu se zkouší fenylchinonem indukovaným writhing-testera na myších, modifikovaným podle I. C. Hendershota a J. Forsaitha, popsaným v J. Pharmacol. Exptl. Ther. 125. 237 až 240 (1959) . K tomu se použijí samci myší o hmotnosti ·· ·· ·· ·· ···· • ♦··· ·· · •v · · · »····· « · » · ♦ · · · « · * · «·· ·· ·· ·♦ ·· *· v rozmezí 25 až 30 g . Skupiny vždy po 10 zvířatech dostanou pro dávku substance 10 minut po intravenosním podání sloučeniny podle předloženého vynálezu pro myš 0,3 ml 0,02% vodného roztoku fenylchinonu (fenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za přídavku 5 % ethylalkoholu a udržování ve vodní lázni při teplotě 45 °C) , aplikováno intraperitoneálně. Potom se zvířata umístí jednotlivě do pozorovacích klecí. Za pomoci tlačítkového počítadla se 5 až 20 minut po podání fenylchinonu zjišťuje počet bolestí indukovaných natahovacích pohybů (writhing-reakce = protlačení těla s vyloučením vedlejších extrémů). Jako kontrola se používají zvířata, která dostanou pouze fyziologický roztok chloridu sodného s fenylchinonem.
Všechny substance se testuj í ve standardních dávkách 10 mg/kg. Procentuální inhibice (% inhibice) whiting-reakce substancí se vypočte podle následujícího vzorce :
whiting-reakce ošetřených zvířat . 100 % inhibice = 100 - -whiting-reakce kontrolních zvířat
Všechny zkoumané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly středně silný až silný analgetický účinek.
Získané výsledky jsou shrnuté v následující tabulce 1
| • 00 | 0 0 · · 0 0 0 | 0 0 • | 0 | 0 0 0 0 0 | ||
| 0 0 0 | • | 0 | ||||
| • · | 0 | • * | ··* | 0 0 | 0 | 0 |
| • 0 | • | • | 0 0 | • | 0 | 0 0 |
| 0 0 0 | 00 | 0« 0 0 | 00 | 0 » |
Tabulka 1
Zkouška analgesie writhing-testem na myších
| Příklad | inhibice writhing-reakce při 10 mg/kg intravenosně |
| 1 | 33 |
| 5 | 31 |
| 6 | 54 |
| 8 | 40 |
| 9 | 35 |
| 11 | 73 |
Formaldehydový test na myších
Pokusy pro stanovení antinociceptivního účinku sloučenin 6 a 11 podle předloženého vynálezu se provádějí pomocí formaldehydového testu na samcích bílých myší (NMRI, 20 až 30 g)·
Ve formaldehydovém testu se rozlišuje první (dřívější) fáze (0 - 15 minut po formalinové injekci) a druhá (pozdější) fáze (15 - 60 minut po formalinové injekci) (D. Dubuisson a kol., Pain, Vol. 4, str. 161 - 174 (1977)). Dřívější fáze představuje jako přímá reakce na formalinovou injekci model pro akutní bolest, zatímco pozdější fáze je považována jako model pro persistující (chronickou) bolest (T. J. Coderre a kol., Pain, Vol. 52, str. 259 - 285 (1993)).
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se zkoušej í ve • * · · 4 ·· «· · ·· · **»· · 9 4 9 · » « • * · · · ··♦ 999 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 99 9 9 9 9 druhé fázi formaldehydového testu, aby se získaly výpovědi o účincích sloučenin podle předloženého vynálezu při chronicko/zánětlivé bolesti.
Jednorázovou subkutání formalinovou injekcí (20 μΐ, 1% vodný roztok) do hřbetní strany pravé zadní tlapky se u volně pohyblivých pokusných zvířat indukuje nociceptivní reakce, která se projevuje zřetelným olizováním a okusováním odpovídající tlapky.
Pro časovou oblast pokusu ve druhé (pozdější) fázi formaldehydového testu (21. až 24. min po aplikaci formalinu) se kontinuálně zjišťuje nociceptivní reakce pozorováním zvířat. Kvantifikace reakce na bolest se provádí sumarisací sekund, ve kterých zvířata v časové oblasti pokusu olizují a okusují odpovídající tlapku. Po injekci sloučenin, které jsou ve formaldehydovém testu antinociceptivně účinné, jsou popsané reakce zvířat redukovány, eventuelně dokonce zrušeny. V souladu s pokusy, při kterých zvířata dostala před aplikací formalinu injekčně sloučeniny podle předloženého vynálezu, bylo kontrolním zvířatům před aplikací formalinu vstříknuto vehikulum, to znamená rozpouštědlo. Na základě kvantifikace reakce na bolest se zjišťuje účinek substance ve formalinovém testu jako změna ve srovnání s kontrolou v procentech. V závislosti na druhu aplikace sloučenin podle předloženého vynálezu se volí doba aplikace před injekcí formalinu (intravenosně : 5 min).
Výsledky zvolených pokusů ve formaldehydovém testu na myších jsou shrnuté v následující tabulce 2.
• φφ «φ φ φ φφφφφφ • ΦΦΦ φφφφ φφ · φφφ φφφφ φφ φ φ · φφφ φ φφφ φφφ φ φφφ φφ φ φφφφ φφφ φφ φφφφ φφ φφ
Tabulka 2
| Příklad | % inhibice proti kontrole 10 mg/kg i.v. |
| 6 | 55 |
| 11 | 59 |
| • 44 | 44 44 | 4 4 | 4 44 4 |
| 4 4 4 4 | 4 4 4 4 | • 4 | 4 |
| • 4 4 | 44 4 444 | • 4 4 | 4 |
| 4 4 4 | 4 4 4 | 4 4 | • 4 |
| 4 4 4 44 | 44 44 | • 4 | 4 4 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (14)
1. Substituované dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-aminy obecného vzorce I ve kterém
R1 značí vodíkový atom, rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, vinylovou skupinu, fenylovou skupinu, jednou vebo vícekrát substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy, atomem vodíku, fluoru chloru nebo bromu, methoxyskupinou, ethxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou SMe, hydroxyskupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou, benzylovou skupinu, jednou vebo vícekrát substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy, atomem vodíku, fluoru chloru nebo bromu, methoxyskupinou, ethxysku- pinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou SMe,
hydroxyskupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou, fenylethylovou skupinu, jednou vebo vícekrát substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy, atomem vodíku, fluoru chloru nebo bromu, methoxyskupinou, ethxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou SMe, hydroxyskupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou, naftylovou skupinu, jednou vebo vícekrát substituovanou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s 1 až 5 uhlíkovými atomy, atomem vodíku, fluoru chloru nebo bromu, methoxyskupinou, ethxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, skupinou SMe, hydroxyskupinou a/nebo trifluormethylovou skupinou a
R2 značí atom vodíku, fluoru chloru nebo bromu, methoxyskupinu, ethxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, skupinu SMe, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo vazbu na dvojnou vazbu, a nebo jejich enantiomery, diastereomery, base nebo soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
2. Substituované dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-aminy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 značí nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy a R2 má významy uvedené v nároku 1.
3. Substituované dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin- 3-ylmethyl ] -aminy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 značí vinylovou skupinu a R2 má významy uvedené v nároku 1.
• ♦ · · ♦
φ
4. Substituované dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin- 3-ylmethyl ] -aminy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 značí fenylovou skupinu, substituovanou fluorem, chlorem, hydroxyskupinou nebo methoxyskupinou a R2 má významy uvedené v nároku 1.
5. Substituované dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-aminy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 značí benzylovou skupinu a R2 má významy uvedené v nároku 1.
6. Substituované dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-aminy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 značí fenylethylovou skupinu a R2 má významy uvedené v nároku 1.
7. Substituované dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin- 3 -ylmethyl] -aminy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R2 značí hydroxyskupinu a R1 má významy uvedené v nároku 1.
8. Substituované dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-aminy podle nároku 1 obecného vzorce I, kterými j sou :
3-dimethylaminomethy1-4-methyl-1-(1-f any 1-cyklohexyl)-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid,
3-dimethylaminomethyl-4-ethyl-l-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid,
3-dimethylaminomethyl-l-(1-fenyl-cyklohexyl)-4-vinyl-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid,
4-butyl-3-dimethylaminomethyl-l-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid,
3-dimethylaminomethyl-4-oktyl-l-(1-fenyl-cyklohexyl)-píperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid,
3-dimethylaminomethyl-4-(3-methoxy-fenyl)-1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid,
3- dimethylaminomethyl-4-(2-fluor-fenyl)-1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid,
4- (3-chlor-fenyl)-3-dimethylaminomethyl-l-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid,
4-benzyl-3-dimethylaminomethyl-l-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid,
3-dimethylaminomethyl-4-fenethyl-l-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid,
3-dirnethylaminomethyl-4-(3-hydroxy-fenyl)-1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-4-ol nebo odpovídající dihydrochlorid.
9. Způsob výroby substituovaných dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-aminů obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se z cyklohexanonu vzorce II a 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]děkanu vzorce III se vytvoří za přítomnosti chloridu titaničitého enamin vzorce IV tento se dále nechá reagovat s fenylmagnesiumchloridem vzorce V za přítomnosti trimethylchlorsilanu na amin vzorce VI
IV
V!
potom se získaný amin vzorce VI hydrolysuje a vypadává jako hydrochlorid vzorce VII
VI
VII φφφφ ·· φφφφ • * · · · · φ ·· φφφ ΦΦΦΦ·· · · φφφ φφ φ · · ♦ · φφφ φφ φφ φφ «φ ·· tento hydrochlorid se nechá reagovat s variantou Eschenmoserovy soli vzorce VIII na Mannichovu basi vzorce IX
VII Vlil IX načež se provede reakce volné base vzorce IX s Grignardovým činidlem, které má zbytek Rl , na sloučeniny vzorce XI které se pomocí obvyklých metod čistí a isolují se jako soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami, přičemž
- sloučeniny vzorce XII se získají tak, že se sloučeniny obecného vzorce XI se dále nechaj i reagovat s reagenciemi, které nahradí hydroxyskupinu v poloze 4 sloučenin vzorce •
« 4
4 4 4
999 99
9« 4 4 • 4 4 ► 4 4 · • 4 4« • 4
99 99 »» 4444
XI za výše uvedený zbytek R2, vyjma hydroxyskupiny, obzvláště s halogenovanými uhlovodíky, ethery, estery, močovinami, amidy, karbonáty a příbuznými sloučeninami
- a sloučeniny vzorce XIII se získají tak, vzorce XI dehydratují že sloučeniny
XI XIII
- a sloučeniny vzorce XIV se získají tak, že se sloučeniny vzorce XIII redukují vodíkem
XIII
XIV
10. Léčivo, obsahující jako účinnou látku alespoň jeden substituovaný dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-amin obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho enantiomery, diastereomery, base nebo soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
11. Léčivo podle nároku 10 , obsahující jako účinnou látku směs enantiomerů substituovaného dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl) -piperidin-3-ylmethyl] -aminu obecného vzorce I podle nároku 1 , přičemž oba enantiomery se nenacházejí v ekvimolárních množstvích.
12. Léčivo podle nároku 11 , přičemž jeden z enantiomerů má relativní podíl 5 až 45 % hmotnostních, vztaženo na směs enantiomerů.
13. Léčivo podle některého z nároků 10 až 12 pro ošetření bolestí.
14. Použití alespoň jednoho substituovaného dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-aminu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jeho enantiomerů, diastereomerů, basí nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami pro výrobu léčiv pro ošetření bolestí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10112198A DE10112198A1 (de) | 2001-03-14 | 2001-03-14 | Substituierte Dimethyl-[1-(1-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-amine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032455A3 true CZ20032455A3 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=7677392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032455A CZ20032455A3 (cs) | 2001-03-14 | 2002-03-13 | Substituované dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-aminy, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7049327B2 (cs) |
| EP (1) | EP1370529B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004526726A (cs) |
| KR (1) | KR20040012733A (cs) |
| CN (1) | CN1496352A (cs) |
| AT (1) | ATE315551T1 (cs) |
| BR (1) | BR0208243A (cs) |
| CA (1) | CA2440758A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032455A3 (cs) |
| DE (2) | DE10112198A1 (cs) |
| DK (1) | DK1370529T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP034768A (cs) |
| ES (1) | ES2256499T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0302800A2 (cs) |
| IL (1) | IL157893A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03007967A (cs) |
| NO (1) | NO20034029L (cs) |
| PE (1) | PE20020926A1 (cs) |
| PL (1) | PL364415A1 (cs) |
| RU (1) | RU2003129061A (cs) |
| SK (1) | SK11122003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002072550A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200307964B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105646332B (zh) * | 2014-11-09 | 2018-05-25 | 复旦大学 | 氨基甲基哌啶类衍生物及其制备方法和药物用途 |
| KR102603671B1 (ko) | 2017-01-17 | 2023-11-17 | 메비아스 디스커버리 인코포레이티드 | 치환된 3-디알킬아미노메틸-피페리딘-4-일-벤즈아미드 및 이를 제조 및 사용하는 방법 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL40064A0 (en) * | 1972-08-07 | 1972-10-29 | Univ Tel Aviv | Phencyclidine and its derivatives as short-time acting midriatics |
| US4598153A (en) * | 1984-12-19 | 1986-07-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Metaphit, a specific acylating agent for the [3 H] phencyclidine |
| US5155212A (en) * | 1986-05-21 | 1992-10-13 | Abbott Laboratories | Phencyclidine and phencyclidine metabolites assay, tracers, immunogens, antibodies and reagent kit |
| ATE212981T1 (de) * | 1994-09-30 | 2002-02-15 | Novartis Erfind Verwalt Gmbh | 1-acyl-4-aliphatische aminopiperidin verbindungen |
| AU8024998A (en) * | 1997-06-03 | 1998-12-21 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Novel phencyclidine derivatives, preparation methods and pharmaceutical compositions containing same |
| ID29137A (id) * | 1998-07-27 | 2001-08-02 | Schering Corp | Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1 |
| DE10000312A1 (de) * | 2000-01-05 | 2001-07-12 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate |
-
2001
- 2001-03-14 DE DE10112198A patent/DE10112198A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-03-13 RU RU2003129061/04A patent/RU2003129061A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-03-13 CA CA002440758A patent/CA2440758A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-13 SK SK1112-2003A patent/SK11122003A3/sk unknown
- 2002-03-13 KR KR10-2003-7011908A patent/KR20040012733A/ko not_active Withdrawn
- 2002-03-13 PL PL02364415A patent/PL364415A1/xx unknown
- 2002-03-13 PE PE2002000199A patent/PE20020926A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-13 IL IL15789302A patent/IL157893A0/xx unknown
- 2002-03-13 WO PCT/EP2002/002723 patent/WO2002072550A1/de not_active Ceased
- 2002-03-13 EP EP02750542A patent/EP1370529B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 HU HU0302800A patent/HUP0302800A2/hu unknown
- 2002-03-13 ES ES02750542T patent/ES2256499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 DE DE50205593T patent/DE50205593D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-13 BR BR0208243-8A patent/BR0208243A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-03-13 CN CNA028064135A patent/CN1496352A/zh active Pending
- 2002-03-13 JP JP2002571466A patent/JP2004526726A/ja not_active Withdrawn
- 2002-03-13 DK DK02750542T patent/DK1370529T3/da active
- 2002-03-13 MX MXPA03007967A patent/MXPA03007967A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-13 CZ CZ20032455A patent/CZ20032455A3/cs unknown
- 2002-03-13 AT AT02750542T patent/ATE315551T1/de active
-
2003
- 2003-09-11 NO NO20034029A patent/NO20034029L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-09-12 EC EC2003004768A patent/ECSP034768A/es unknown
- 2003-09-12 US US10/660,729 patent/US7049327B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-13 ZA ZA200307964A patent/ZA200307964B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1370529A1 (de) | 2003-12-17 |
| IL157893A0 (en) | 2004-03-28 |
| US20040127516A1 (en) | 2004-07-01 |
| RU2003129061A (ru) | 2005-04-10 |
| DE50205593D1 (de) | 2006-04-06 |
| PE20020926A1 (es) | 2002-10-26 |
| NO20034029L (no) | 2003-11-13 |
| HUP0302800A2 (hu) | 2003-11-28 |
| ES2256499T3 (es) | 2006-07-16 |
| ZA200307964B (en) | 2004-09-14 |
| DE10112198A1 (de) | 2002-09-19 |
| CN1496352A (zh) | 2004-05-12 |
| US7049327B2 (en) | 2006-05-23 |
| PL364415A1 (en) | 2004-12-13 |
| MXPA03007967A (es) | 2004-10-15 |
| KR20040012733A (ko) | 2004-02-11 |
| CA2440758A1 (en) | 2002-09-19 |
| SK11122003A3 (sk) | 2004-01-08 |
| NO20034029D0 (no) | 2003-09-11 |
| ATE315551T1 (de) | 2006-02-15 |
| EP1370529B1 (de) | 2006-01-11 |
| ECSP034768A (es) | 2003-10-28 |
| JP2004526726A (ja) | 2004-09-02 |
| DK1370529T3 (da) | 2006-05-22 |
| WO2002072550A1 (de) | 2002-09-19 |
| BR0208243A (pt) | 2004-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20070197601A1 (en) | Use of N-[Phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives in therapy | |
| US7951821B2 (en) | N-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide derivatives, preparation thereof, and use thereof in therapy | |
| RU2213743C2 (ru) | Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты) | |
| NZ212856A (en) | Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions | |
| RS20060317A (sr) | Derivati n-/fenil(alkil-2-piperidin-2-il)metil/ benzamida postupak za njihovo dobijanje i njihova terapeutska primena | |
| US4521428A (en) | Anorexigenic trifluoromethylphenyltetrahydropyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ293971B6 (cs) | Dimethyl-(3-arylbut-3-enyl)aminosloučeniny a způsob jejich výroby | |
| EP0399504B1 (en) | Aryloxyphenylpropylamines their preparation and use | |
| EP0318727B1 (en) | Aryloxphenylpropylamines and their preparation and use | |
| SK9812002A3 (en) | Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives | |
| CZ20032455A3 (cs) | Substituované dimethyl-[1-(1-fenyl-cyklohexyl)-piperidin-3-ylmethyl]-aminy, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití | |
| SK9802002A3 (en) | Aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives, the method for the production thereof, medicaments comprising said substances and their use | |
| JPS60120876A (ja) | 新規化合物またはその生理的に許容可能な塩及びこれらの製造法 | |
| CA2421835A1 (en) | Substituted 4-phenyl-1-(1-phenyl-cyclohexyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridines | |
| JPS6377882A (ja) | ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，７−メタノ−１，５−（もしくは−１，４−）ベンゾキサゾニン、その製法及び該化合物を含有する鎮痛剤 | |
| SK4952000A3 (en) | 3-amino-3-arylpropan-1-ol derivatives, process for their preparation, medicaments containing the same and their use | |
| US5290789A (en) | Penta and tetrasubstituted piperidines and compositions and method of treating psychosis | |
| US20080070898A1 (en) | Piperidine Derivative or Pharmaceutically Acceptable Salt Thereof | |
| CN118344360A (zh) | 1-苯基-四氢-β-咔啉类衍生物及其制备方法与应用 | |
| AU2006201053B2 (en) | Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease | |
| CZ20001251A3 (cs) | Deriváty 3-amino-3-aryIpropan-l-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití | |
| JPS6022711B2 (ja) | トランス−デカハイドロキノリン誘導体，その製造法，及びそれを含む医薬 | |
| NO851399L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive fenylidol-derivater. | |
| US20070185212A1 (en) | Substituted amino compounds as 5-HT/NA uptake inhibitors | |
| MXPA00003286A (en) | 3-amino-3-arylpropan-1-ol-compounds, their preparation and use |