RU2167146C2 - Диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения и способы их получения - Google Patents
Диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения и способы их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2167146C2 RU2167146C2 RU97103580/04A RU97103580A RU2167146C2 RU 2167146 C2 RU2167146 C2 RU 2167146C2 RU 97103580/04 A RU97103580/04 A RU 97103580/04A RU 97103580 A RU97103580 A RU 97103580A RU 2167146 C2 RU2167146 C2 RU 2167146C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrochloride
- enyl
- formula
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000002585 base Substances 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 42
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 42
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- -1 OC 1 -C 4 alkyl Chemical group 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 17
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 12
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 12
- HNWWAWKDVFVJRG-UHFFFAOYSA-N hydron;6-hydroxy-1h-pyridin-2-one;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC(=O)N1 HNWWAWKDVFVJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N methanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound OC.CC(C)OC(C)C RHMQNXNXUZLEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- AFRVLDCUUKXBNT-UUASQNMZSA-N (z)-3-(4-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpent-3-en-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(C(=C/C)\C(C)CN(C)C)C=C1 AFRVLDCUUKXBNT-UUASQNMZSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 5
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVWGKOYVOZJNRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-one Chemical compound CCC(=O)C(C)CN(C)C QVWGKOYVOZJNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDHLEFBSGUGHCL-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-one Chemical compound CN(C)CC1CCCCC1=O QDHLEFBSGUGHCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUFSZLYNACSUDL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2,4-tetramethylpent-3-en-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C(C(C)CN(C)C)=C(C)C)=C1 RUFSZLYNACSUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUCFVHQCAFKDQG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH] YUCFVHQCAFKDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- WINYCIXPFGVTOS-UHFFFAOYSA-M sodium;dichloromethane;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].ClCCl WINYCIXPFGVTOS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JHKJGWJFBYPMCY-UUASQNMZSA-N (z)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpent-3-en-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C(=C/C)\C(C)CN(C)C)=C1 JHKJGWJFBYPMCY-UUASQNMZSA-N 0.000 description 2
- HCLSGFYURMCBFL-RZNTYIFUSA-N (z)-3-[3-(difluoromethyl)phenyl]-n,n,2-trimethylpent-3-en-1-amine Chemical compound CN(C)CC(C)/C(=C/C)C1=CC=CC(C(F)F)=C1 HCLSGFYURMCBFL-RZNTYIFUSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZNRRUTVGXCKFC-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PZNRRUTVGXCKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C=C1 XLQSXGGDTHANLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHCVGGJYRMYIGG-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-(3-methoxyphenyl)-2-methylpropan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C(C)CN(C)C)=C1 YHCVGGJYRMYIGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICMRARPEXQPGCP-TZMCWYRMSA-N 3-[(3r,6s)-6-[(dimethylamino)methyl]-3-methylcyclohexen-1-yl]phenol Chemical compound C[C@@H]1CC[C@H](CN(C)C)C(C=2C=C(O)C=CC=2)=C1 ICMRARPEXQPGCP-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 2
- ICMRARPEXQPGCP-JSGCOSHPSA-N 3-[(3s,6r)-6-[(dimethylamino)methyl]-3-methylcyclohexen-1-yl]phenol Chemical compound C[C@H]1CC[C@@H](CN(C)C)C(C=2C=C(O)C=CC=2)=C1 ICMRARPEXQPGCP-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- VIBKCCHMNVUCEA-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(C(F)F)=C1 VIBKCCHMNVUCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHGHHLCZCGUXQQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(dimethylamino)-3-methylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound CN(C)CC(C)C(=C)C1=CC=CC(O)=C1 ZHGHHLCZCGUXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNZOPROZXFSESG-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(dimethylamino)-2,4-dimethylpent-2-en-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)CC(C)C(=C(C)C)C1=CC=CC(O)=C1 FNZOPROZXFSESG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJBOOUHRTQVGRU-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCCC(=O)C1 UJBOOUHRTQVGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPIPIDFQPSTYLH-RZNTYIFUSA-N 4-[(z)-5-(dimethylamino)-4-methylpent-2-en-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)CC(C)/C(=C/C)C1=CC=C(O)C=C1 RPIPIDFQPSTYLH-RZNTYIFUSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- UWJUQVWARXYRCG-HIFRSBDPSA-N O-Desmethyltramadol Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCCC[C@]1(O)C1=CC=CC(O)=C1 UWJUQVWARXYRCG-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- PPFLDVARPZCOIW-LXZKKBNFSA-N (1r,2r,5s)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-5-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CC[C@H](C)C2)CN(C)C)=C1 PPFLDVARPZCOIW-LXZKKBNFSA-N 0.000 description 1
- PPFLDVARPZCOIW-UKPHBRMFSA-N (1s,2s,5r)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-5-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CC[C@@H](C)C2)CN(C)C)=C1 PPFLDVARPZCOIW-UKPHBRMFSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 1
- MDCFQUKKHAJXKI-LZYBPNLTSA-N (e)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylhex-3-en-1-amine Chemical compound CN(C)CC(C)\C(=C/CC)C1=CC=CC(OC)=C1 MDCFQUKKHAJXKI-LZYBPNLTSA-N 0.000 description 1
- JHKJGWJFBYPMCY-GIDUJCDVSA-N (e)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpent-3-en-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C(=C\C)\C(C)CN(C)C)=C1 JHKJGWJFBYPMCY-GIDUJCDVSA-N 0.000 description 1
- MDCFQUKKHAJXKI-PXNMLYILSA-N (z)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylhex-3-en-1-amine Chemical compound CN(C)CC(C)/C(=C/CC)C1=CC=CC(OC)=C1 MDCFQUKKHAJXKI-PXNMLYILSA-N 0.000 description 1
- MFMBQRRCHLLMJE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)CCCCC1 MFMBQRRCHLLMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBTXSBPZBKNEDB-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-2,4-dimethylpentan-3-one Chemical compound CC(C)C(=O)C(C)CN(C)C BBTXSBPZBKNEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKNOMAJQYQFHKK-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-2-methyl-3-(3-methylphenyl)pentan-3-ol Chemical compound CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(C)=C1 BKNOMAJQYQFHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEUBDHMCKFQJKD-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylhexan-3-ol Chemical compound CN(C)CC(C)C(O)(CCC)C1=CC=CC(OC)=C1 PEUBDHMCKFQJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDTLJXKFAIZUNA-ZFWWWQNUSA-N 1-[(1r,4s)-2-(3-methoxyphenyl)-4-methylcyclohex-2-en-1-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2[C@@H](CC[C@H](C)C=2)CN(C)C)=C1 CDTLJXKFAIZUNA-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- CDTLJXKFAIZUNA-UKRRQHHQSA-N 1-[(1s,4r)-2-(3-methoxyphenyl)-4-methylcyclohex-2-en-1-yl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound COC1=CC=CC(C=2[C@H](CC[C@@H](C)C=2)CN(C)C)=C1 CDTLJXKFAIZUNA-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJHIUQWUSQZMOL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(difluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)C1=CC=CC(Br)=C1 UJHIUQWUSQZMOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(Br)=C1 WJIFKOVZNJTSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUAQNIUTKIWBGX-LBPRGKRZSA-N 2-[(6r)-6-[(dimethylamino)methyl]cyclohexen-1-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H]1CCCC=C1C1=CC=CC=C1O FUAQNIUTKIWBGX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FUAQNIUTKIWBGX-GFCCVEGCSA-N 2-[(6s)-6-[(dimethylamino)methyl]cyclohexen-1-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCCC=C1C1=CC=CC=C1O FUAQNIUTKIWBGX-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- PPFLDVARPZCOIW-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-5-methylcyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCC(C)C2)CN(C)C)=C1 PPFLDVARPZCOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIPDTKWDQMLZTK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)pentan-1-one Chemical compound CCCC(CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC(OC)=C1 XIPDTKWDQMLZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTMQWPMUWQAQR-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-5-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCC(CN(C)C)C(=O)C1 BMTMQWPMUWQAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHXYCFAPIOFIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]cyclopentan-1-one Chemical compound CN(C)CC1CCCC1=O QCHXYCFAPIOFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRTWNMQCBYRUKT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-methoxyphenyl)ethenyl]-n,n-dimethylpentan-1-amine Chemical compound CCCC(CN(C)C)C(=C)C1=CC=CC(OC)=C1 IRTWNMQCBYRUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SESLPVSJYWCICB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(dimethylamino)methyl]-1-hydroxycyclohexyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1CCCCC1(O)C1=CC=CC=C1O SESLPVSJYWCICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUAQNIUTKIWBGX-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(dimethylamino)methyl]cyclohexen-1-yl]phenol Chemical compound CN(C)CC1CCCC=C1C1=CC=CC=C1O FUAQNIUTKIWBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFAHDEVKBSAKEX-UHFFFAOYSA-N 2-acetylbenzoyl chloride Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O LFAHDEVKBSAKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWJUQVWARXYRCG-DZGCQCFKSA-N 3-[(1s,2s)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-hydroxycyclohexyl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H]1CCCC[C@@]1(O)C1=CC=CC(O)=C1 UWJUQVWARXYRCG-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- XYCKBGKBVTXFAQ-ZDUSSCGKSA-N 3-[(6r)-6-[(dimethylamino)methyl]cyclohexen-1-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H]1CCCC=C1C1=CC=CC(O)=C1 XYCKBGKBVTXFAQ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- XYCKBGKBVTXFAQ-CYBMUJFWSA-N 3-[(6s)-6-[(dimethylamino)methyl]cyclohexen-1-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@H]1CCCC=C1C1=CC=CC(O)=C1 XYCKBGKBVTXFAQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- MCNLDMRFOWNVRH-VIZOYTHASA-N 3-[(e)-1-(dimethylamino)-2-methylhex-3-en-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)CC(C)\C(=C/CC)C1=CC=CC(O)=C1 MCNLDMRFOWNVRH-VIZOYTHASA-N 0.000 description 1
- YRCCHTZYQVXUIV-LHHJGKSTSA-N 3-[(e)-5-(dimethylamino)-4-methylpent-2-en-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)CC(C)\C(=C/C)C1=CC=CC(O)=C1 YRCCHTZYQVXUIV-LHHJGKSTSA-N 0.000 description 1
- YRCCHTZYQVXUIV-MUKINBEESA-N 3-[(e,4r)-5-(dimethylamino)-4-methylpent-2-en-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)\C(=C/C)C1=CC=CC(O)=C1 YRCCHTZYQVXUIV-MUKINBEESA-N 0.000 description 1
- YRCCHTZYQVXUIV-LHDJSAJTSA-N 3-[(e,4s)-5-(dimethylamino)-4-methylpent-2-en-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)\C(=C/C)C1=CC=CC(O)=C1 YRCCHTZYQVXUIV-LHDJSAJTSA-N 0.000 description 1
- MCNLDMRFOWNVRH-CHHVJCJISA-N 3-[(z)-1-(dimethylamino)-2-methylhex-3-en-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)CC(C)/C(=C/CC)C1=CC=CC(O)=C1 MCNLDMRFOWNVRH-CHHVJCJISA-N 0.000 description 1
- YRCCHTZYQVXUIV-RZNTYIFUSA-N 3-[(z)-5-(dimethylamino)-4-methylpent-2-en-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)CC(C)/C(=C/C)C1=CC=CC(O)=C1 YRCCHTZYQVXUIV-RZNTYIFUSA-N 0.000 description 1
- YRCCHTZYQVXUIV-RCROBYIUSA-N 3-[(z,4r)-5-(dimethylamino)-4-methylpent-2-en-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)/C(=C/C)C1=CC=CC(O)=C1 YRCCHTZYQVXUIV-RCROBYIUSA-N 0.000 description 1
- YRCCHTZYQVXUIV-SBALOJEDSA-N 3-[(z,4s)-5-(dimethylamino)-4-methylpent-2-en-3-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)/C(=C/C)C1=CC=CC(O)=C1 YRCCHTZYQVXUIV-SBALOJEDSA-N 0.000 description 1
- UMTBGMDYYBKESP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]phenol Chemical compound CN(C)CC(C)C(C)(O)C1=CC=CC(O)=C1 UMTBGMDYYBKESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYOJLGHTBBSOM-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-(3-methoxyphenyl)-3-methylbutan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)(O)C(C)CN(C)C)=C1 YBYOJLGHTBBSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZODSUFCILVMFN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methyl-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC(C)=CC2=C1Br IZODSUFCILVMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLONBEBENFLHPJ-DVZOWYKESA-N 6-[(z)-5-(dimethylamino)-4-methylpent-2-en-3-yl]naphthalen-2-ol Chemical compound C1=C(O)C=CC2=CC(C(\C(C)CN(C)C)=C/C)=CC=C21 DLONBEBENFLHPJ-DVZOWYKESA-N 0.000 description 1
- 0 CC(C)CC(CC*)C(C(*)*)(c1ccc(*)c(*)c1*)O Chemical compound CC(C)CC(CC*)C(C(*)*)(c1ccc(*)c(*)c1*)O 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- HTSABYAWKQAHBT-UHFFFAOYSA-N trans 3-methylcyclohexanol Natural products CC1CCCC(O)C1 HTSABYAWKQAHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
- C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Описываются новые соединения - диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения формулы I, в которой R1 является C1-C5-алкилом, a R2 означает Н либо C1-C5-алкил, или R1 и R2 оба вместе представляют собой - (CH2)2-4-, -(CH2)2-CHR7 либо - СН2-CHR7 - СН2-, R3 означает Н либо C1-C5-алкил, R4 означает Н, ОН, C1-C4-алкил, О-C1-C4-алкил, OR8, CF3, R5 представляет собой Н, ОН, C1-C4-алкил, -О-C1-C4-алкил, CHF2, СF3, OR8 и R6 означает Н, ОН, C1-C4-алкил, -О- C1-C4-алкил, СF3, OR8, при условии, что два из радикалов R4, R5 либо R6 являются Н, или R4 и R5 оба вместе означают - CH=C(R9)-S-, при условии, что R6 является Н, или R5 и R6 оба вместе означают -CH=CH-C(OR10)= CH-, при условии, что R4 является Н, R7 означает C1-C8-алкил, R8 означает СО-С6Н4-R11, R9 означает Н либо C1-C4-алкил, R10 означает Н, R11 означает ОС(O)-C1-C3-алкил, в ортоположении, в виде их оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот, в форме энантиомеров или рацематов, при условии, что исключением является рацемат соединения формулы I, в которой R1 и R2 оба вместе представляют собой -(СН2)3-, R3, R4 и R3 означают Н и R5 является OCH3. Соединения обладают анальгезирующей активностью. Описывается также способ их получения. 3 с. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к диметил(3-арилбут- 3-енил)аминосоединениям, к способу их получения и к применению этих соединений в лекарственных средствах.
Лечение хронических и нехронических болезненных состояний играет в медицине важную роль. В настоящее время во всем мире существует большая потребность в дополнительном и не только за счет применения опиоидных препаратов высокоэффективном обезболивающем лечении. Настоятельная необходимость в осуществлении практических мер по целенаправленному, с учетом индивидуальных особенностей пациента лечению хронических и нехронических болезненных состояний, причем под этим следует понимать успешное и удовлетворительное для пациентов лечение их болезненных ощущений, находит свое отражение в появившихся в последнее время многочисленных научных публикациях, посвященных прикладной анальгетике, а также фундаментальным исследованиям по проблемам ноцицепции.
Опиоиды применяют в течение многих лет для обезболивающего лечения, хотя они и вызывают целый ряд побочных эффектов, таких, например, как непреодолимое патологическое влечение и психическая зависимость, депрессия, дыхания, ингибирующее воздействие на желудочно-кишечный тракт и запоры. По этой причине их применение допустимо только лишь при соблюдении соответствующих мер предосторожности, в частности специальных предписаний, особенно в тех случаях, например, когда препараты назначают на длительный период времени или в высокой дозировке (см. Goodman, Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeutics", изд-во Pergamon Press, Нью-Йорк, 1990).
Трамадолгидрохлорид, он же (1RS,2RS)-2-диметиламинометил -1-(3-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид, занимает среди основных эффективных анальгетических средств особое место, поскольку это активное вещество обладает сильным обезболивающим действием, не вызывая в отличие от опиоидов известных побочных явлений (см. Journ. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)). Трамадол представляет собой рацемат и состоит из равных количеств (+)-и (-)-энантиомеров. In vivo это действующее вещество образует метаболит О-десметилтрамадол, также представленный в виде смеси энантиомеров. Проведенные исследования показали, что как энантиомеры трамадола, так и энантиомеры метаболитов трамадола способствуют достижению анальгетического эффекта (см. Journ. Pharmacol. Expti. Ther. 260. 275 (1992)).
Положенная в основу изобретения задача состояла в разработке и создании обладающих анальгезирующим действием субстанций, предназначенных для лечения сильных болей и не вызывающих при этом побочных эффектов, типичных для опиоидов. Кроме того, создаваемые субстанции не должны были обладать свойствами, способствующими, как это наблюдается в ряде случаев при лечении трамадолом, проявлению побочных действий, таких, например, как тошнота и рвота.
Было установлено, что требованиям, выдвинутым при создании новых субстанций, отвечают определенные диметил(3-арилбут-3-енил)амины. Эти субстанции отличаются ярко выраженным анальгетическим действием, существенно превышающим по своей эффективности трамадол.
Предметом изобретения в соответствии с этим являются диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения формулы I
в которой R1 является C1-C5алкилом, a R2 означает H либо C1-C5алкил или R1 и R2 оба вместе представляют собой -(CH2)2-4-, -(CH2)2-CHR7 либо -CH2-, CH7R-CH2-, R3 означает H либо C1-C5алкил, R4 означает H, ОН, C1-C4алкил, O-C1-C4алкил, О-бензил, CF3, O-CF3, Cl, F либо OR8, R5 представляет собой H, ОН, C1-C4алкил, O-C1-C4алкил, O-бензил, CHF2 CF3, O-CF3, Cl, F либо OR8 и R6 означает H, ОН, C1-C4алкил, O-C1-C4алкил, O-бензил, CF3, O-CF3, Cl, F либо OR8, при условии, что два из радикалов R4, R5 либо R6 являются H, или R4 и R5 оба вместе означают -CH=C(R9)-O- либо -CH=C(R9)-S-, при условии, что R6 является H, или R5 и R6 оба вместе означают -CH=CH-C(OR10)=CH-, при условии, что R4 является H, R7 означает C1-C8алкил, C3-C8циклоалкил, O-C1-C4алкил, O-бензил, CF3, Cl либо F, R8 означает CO-C1-C5алкил, PO(O-C1-C4алкил)2, CO-C6H4-R11, CO(O-C1-C5алкил), CO-CHR12-NHR13, CO-NH-C6H3-(R14)2 либо представляет собой незамещенную или замещенную пиридиловую, тиениловую, тиазоиловую или фенильную группу, R9 означает H либо C1-C4алкил, R10 означает H либо C1-C3алкил, R11 означает OC(O)-C1-C3алкил в орто- положении либо CH2-N-(R15)2 в мета- или пара-положении, где R15 является C1-C4алкилом или оба радикала R15 вместе с N образуют 4-морфолиновый радикал, R12 и R13 являются идентичными либо различными и означают H, C1-C6алкил либо C3-C8циклоалкил или R12 и R13 оба вместе означают -(CH2)3-8-, R14 означает H, ОН, C1-C7алкил, O-C1-C7алкил, фенил, O-арил, CF3, Cl либо F, при условии, что оба радикала R14 являются идентичными или различными, в виде их оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот, в форме энантиомеров или рацематов, при условии, что исключением является рацемат соединения формулы I, в которой R1 и R2 оба вместе представляют собой -(CH2)3-, R3, R4 и R6 означают H и R5 является OCH3.
в которой R1 является C1-C5алкилом, a R2 означает H либо C1-C5алкил или R1 и R2 оба вместе представляют собой -(CH2)2-4-, -(CH2)2-CHR7 либо -CH2-, CH7R-CH2-, R3 означает H либо C1-C5алкил, R4 означает H, ОН, C1-C4алкил, O-C1-C4алкил, О-бензил, CF3, O-CF3, Cl, F либо OR8, R5 представляет собой H, ОН, C1-C4алкил, O-C1-C4алкил, O-бензил, CHF2 CF3, O-CF3, Cl, F либо OR8 и R6 означает H, ОН, C1-C4алкил, O-C1-C4алкил, O-бензил, CF3, O-CF3, Cl, F либо OR8, при условии, что два из радикалов R4, R5 либо R6 являются H, или R4 и R5 оба вместе означают -CH=C(R9)-O- либо -CH=C(R9)-S-, при условии, что R6 является H, или R5 и R6 оба вместе означают -CH=CH-C(OR10)=CH-, при условии, что R4 является H, R7 означает C1-C8алкил, C3-C8циклоалкил, O-C1-C4алкил, O-бензил, CF3, Cl либо F, R8 означает CO-C1-C5алкил, PO(O-C1-C4алкил)2, CO-C6H4-R11, CO(O-C1-C5алкил), CO-CHR12-NHR13, CO-NH-C6H3-(R14)2 либо представляет собой незамещенную или замещенную пиридиловую, тиениловую, тиазоиловую или фенильную группу, R9 означает H либо C1-C4алкил, R10 означает H либо C1-C3алкил, R11 означает OC(O)-C1-C3алкил в орто- положении либо CH2-N-(R15)2 в мета- или пара-положении, где R15 является C1-C4алкилом или оба радикала R15 вместе с N образуют 4-морфолиновый радикал, R12 и R13 являются идентичными либо различными и означают H, C1-C6алкил либо C3-C8циклоалкил или R12 и R13 оба вместе означают -(CH2)3-8-, R14 означает H, ОН, C1-C7алкил, O-C1-C7алкил, фенил, O-арил, CF3, Cl либо F, при условии, что оба радикала R14 являются идентичными или различными, в виде их оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот, в форме энантиомеров или рацематов, при условии, что исключением является рацемат соединения формулы I, в которой R1 и R2 оба вместе представляют собой -(CH2)3-, R3, R4 и R6 означают H и R5 является OCH3.
Предпочтительные диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения соответствуют формуле I, где R1 является C1-C3алкилом, а R2 означает H либо C1-C3алкил или R1 и R2 оба вместе представляют собой -(CH2)2-4- либо -(CH2)2-CHR7, R3 означает H либо C1-C3алкил, R4 означает H, ОН, CF3, Cl, F либо OR8, R5 представляет собой H, ОН, C1-C4алкил, O-C1-C4алкил, O-бензил, CHF2, CF3, Cl, F либо OR8 и R6 означает H, ОН, O-C1-C4алкил, O-бензил, CF3, Cl, F либо OR8, при условии, что два из радикалов R4, R5 либо R6 являются H, или R4 и R5 оба вместе означают - CH=C(R9)-O- либо -CH=C(R9)-S-, при условии, что R6 является H, или R5 и R6 оба вместе означают -CH=CH-C(OR10)=CH-, при условии, что R4 является H, и R7 означает C1-C4алкил, CF3, Cl либо F.
Особенно предпочтительны диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения формулы I, в которой R1 является CH3 либо C3H7, а R2 представляет собой H, CH3 либо CH2CH3 или R1 и R2 оба вместе означают -(CH2)2-3- либо -(CH2)2-CHR7, R3 означает H, CH3 либо CH2CH3, R4 означает H либо ОН, R5 означает H, ОН, OCH3, CHF2 либо OR8 и R6 означает H, ОН либо CH3, при условии, что два из радикалов R4, R5 либо R6 являются H, или R4 и R5 оба вместе представляют собой -CH= C(CH3)-S-, при условии, что R6 является H, или R5 и R6 оба вместе означают -CH=CH-C(OH)=CH-, при условии, что R4 является H, и R8 представляет собой CO-C6H4-R11, где R11 означает OC(O)-C1-C3алкил в орто-положении.
К наиболее предпочтительным относятся диметил(3-арилбут-3-енил) аминосоединения, где R1 является CH3, а R2 означает H либо CH3 или R1 и R2 оба вместе представляют собой -(CH2)2-3 либо -(CH2-CH(CH3)-, R3 означает H либо CH3, R4 означает H, R5 означает ОН либо OR8, R6 является H и R8 представляет собой CO-C6H4-R11, где R11 означает OC(О) -CH3 в орто-положении.
Еще одним предметом изобретения является способ получения диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединений формулы I, в которой R1 является C1-C5алкилом, а R2 означает H либо C1-C5алкил или R1 и R2 оба вместе представляют собой -(CH2)2-4-, -(CH2)2-CHR7 либо -CH2-CHR7-CH2-, R3 означает H либо C1-C5алкил, R4 означает H, C1-C4алкил, O-C1-C4алкил, O-бензил, CF3, O-CF3, Cl либо F, R5 представляет собой H, C1-C4алкил, O-C1-C4алкил, O-бензил, CHF2, CF3, O-CF3, Cl либо F и R6 означает H, C1-C4алкил, O-C1-C4алкил, O-бензил, CF3, O-CF3, Cl либо F, при условии, что два из радикалов R4, R5 либо R6 являются H, или R4 и R5 оба вместе означают -CH=C(R9)-O- либо -CH=C(R9)-S-, при условии, что R6 является H, или R5 и R6 оба вместе означают -CH=CH-C(OR10)=CH-, при условии, что R4 является H, R7 означает C1-C8алкил, C3-C8циклоалкил, O-C1-C4алкил, O-бензил, CF3, Cl либо F, R9 означает H либо C1-C4алкил и R10 означает H либо C1-C3алкил, за исключением соединения формулы I, в которой R1 и R2 оба вместе означают -(CH2)3-, R3, R4 и R6 являются H и R5 представляет собой OCH3, отличающийся тем, что β -диметиламинокетон формулы II
взаимодействием с металлоорганическим соединением формулы III
в которой Z означает MgCl, MgBr, MgI или Li, трансформируют в третичный спирт формулы IV
который затем дегидратируют с получением в результате соединения формулы I.
взаимодействием с металлоорганическим соединением формулы III
в которой Z означает MgCl, MgBr, MgI или Li, трансформируют в третичный спирт формулы IV
который затем дегидратируют с получением в результате соединения формулы I.
Взаимодействие β -диметиламинокетона с соединением Гриньяра формулы III, в которой Z означает MgCl, MgBr либо MgI, или с литийорганическим соединением формулы III может осуществляться в алифатическом простом эфире, например в диэтиловом эфире и/или тетрагидрофуране в диапазоне температур от -70oC до +60oC. Взаимодействие с соединением Гриньяра может проводиться с добавками либо без добавок проводника реакции, предпочтительно 1,2-дибромэтана. Литийорганические соединения формулы III могут быть получены взаимодействием соединения формулы III, в которой Z означает Cl, Br или J, например с раствором н-бутиллитий-гексан за счет обмена галоген-литий.
Полученные третичные спирты формулы IV можно дегидратировать с помощью кислот, прежде всего муравьиной кислоты либо соляной кислоты, при температурах в интервале от 0oC до 100oC.
Другим предметом изобретения является способ получения диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединений формулы I, в которой R1 является C1-C5алкилом, а R2 означает H либо C1-C5алкил или R1 и R2 оба вместе представляют собой -(CH2)2-4-, -(CH2)2-CHR7 либо -CH2-CHR7-CH2, R3 означает H либо C1-C5алкил, один из радикалов R4, R5 либо R6 означает ОН, а оба других радикала являются H, R7 означает C1-C8алкил, C3-C8циклоалкил, O-C1-C4алкил, O-бензил, CF3, Cl либо F, отличающийся тем, что соединение формулы I, в которой один из радикалов R4, R5 либо R6 означает O-CH3, а оба других радикала являются H, подвергают взаимодействию с гидридом диизобутилалюминия или соединение формулы I, в которой один из радикалов R4, R5 либо R6 означают O-бензил, а оба других радикала являются H, подвергают восстановительному дебензилированию.
Взаимодействие диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения с гидридом диизобутилалюминия проводят обычно в ароматическом углеводороде, например в толуоле, при температурах в интервале от 60oC до 130oC (см. Synthesis 1975. 617; DE 2409990, DE 2409991; Chem. Abstr. 84, 59862 1974)).
Восстановительное дебензилирование соединения формулы I согласно изобретению, в которой один из радикалов R4, R5 либо R6 означает O-бензил, может осуществляться в присутствии платины или палладия на носителе, например на активированном угле, в присутствии водорода в растворителе, например в уксусной кислоте или C1-C4алкиловом спирте, при давлении от 1 до 100 бар и в диапазоне температур от 20oC до 100oC.
Диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения общей формулы I, в которой один или несколько из ароматических заместителей R4, R5 и R6 означают OR8, а OR8 представляет собой фосфатную, карбонатную, карбаматную, карбоксилатную или арилокси - либо гетероарилоксигруппу, могут быть получены взаимодействием соответствующего диметил[3-(гидроксифенил)бут-3- енил]аминосоединения формулы I, в которой R4, R5 и/или R6 означают ОН-группу, в виде соли щелочного металла с диалкилхлорфосфатом, алкилхлорформиатом, арил - либо гетероарилизоцианатом, хлорангидридом карбоновой кислоты или арил - либо гетероарилгалогенидом. Указанные реакции проводят обычно в растворителе, например, в толуоле, дихлорметане, диэтиловом эфире и/или тетрагидрофуране, при температурах в интервале от -15oC до +110oC (см. Drugs of the Future 16, 443 (1991); Journ. Med. Chem. 30, 2008 (1989) и 32, 2503 (1989); Journ. Org. Chem. 43, 4797 (1978); Tetrahedron Lett. 1977. 1571; Journ. Pharm. Sci. 57, 774 (1968)). Взаимодействие с арил-, соответственно гетероарилгалогенидом осуществляют с добавками медного порошка и/или галогенида меди (1), служащего катализатором.
Диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения формулы I, в которой OR8 представляет собой α -аминокарбоксилатную группу, можно получить взаимодействием соответствующего диметил [3-(гидроксифенил)бут-3-енил]аминосоединения формулы I, в которой R4, R5 и/или R6 означает OH-группу, с соответствующей 2-трет-бутоксикарбониламинокарбоновой кислотой с использованием триэтиламина и реагентов сочетания, таких, как гексафторфосфат бензтриазол-1-илокситрипирролидинфосфония, в растворителе, например в дихлорметане.
Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы I с помощью физиологически приемлемых кислот, таких, например, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота и/или аспарагиновая кислота, могут переводиться по известной методике в их соли. Реакции солеобразования осуществляют предпочтительно в растворителе, например в диэтиловом эфире, диизопропиловом эфире, алкиловом эфире уксусной кислоты, ацетоне и/или 2-бутаноне. Для получения гидрохлоридов может использоваться, кроме того, триметилхлорсилан в водном растворе.
Предлагаемые согласно изобретению соединения обладают ярко выраженным анальгетическим эффектом и токсикологически совершенно безопасны. Их можно применять поэтому в качестве фармацевтических действующих веществ. Предметом изобретения в соответствии с этим является также применение диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединений формулы I в качестве действующих веществ в лекарственных средствах, предпочтительно в качестве таковых в анальгетиках.
Наряду по крайней мере с одним диметил(3-арилбут-3- енил)аминосоединением формулы I лекарственные средства по изобретению содержат также носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие вещества. Выбор этих вспомогательных веществ равно как и применяемые количества зависят от способов введения лекарственного средства, т.е. назначают ли его для орального, внутривенного, внутрибрюшинного, внутрикожного, внутримышечного, внутриназального, щечного или местного введения, например, при кожных инфекциях, поражениях слизистых оболочек и глаз. Для орального введения пригодны композиции в виде таблеток, драже, капсул, гранулятов, капель, микстур и сиропов; для парентерального, местного и ингаляционного введения могут применяться растворы, суспензии, легко реконструируемые сухие композиции, а также аэрозоли. В качестве примеров препаративных форм, предназначенных для чрескожного введения, можно назвать соединения по изобретению в депо в растворимой форме или в пластыре, при необходимости с добавками средств, способствующих кожной пенетрации. Из вводимых оральным путем или через кожу препаративных форм высвобождение соединений по изобретению может происходить постепенно.
Назначаемое пациенту количество действующих веществ варьируют в зависимости от веса пациента, от способа введения, от показания и степени тяжести заболевания. Обычно назначают дозировки от 10 до 500 мг по крайней мере одного диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения формулы I.
Примеры
Получение соединений согласно изобретению
Термин "простой эфир" означает диэтиловый эфир.
Получение соединений согласно изобретению
Термин "простой эфир" означает диэтиловый эфир.
В качестве неподвижной фазы в хроматографии на колонках использовали силикагель 60 (0,040-0,063 мм) фирмы E.Merck, Дармштадт.
Хроматографические исследования проводили с помощью пластинок для тонкослойной хроматографии высокого разрешения, силикагель 60 F 254 фирмы E.Merck, Дармштадт. Разделение рацематов осуществляли на колонке Chiracel OD фирмы Daicel Chemical Industries, LTD.
Соотношения в смесях элюентов для всех хроматографических исследований указаны в отношении объема (объем/объем).
Пример 1
(Z)-(RS)-[3-(метоксифенил)-2-метилпент-3-енил] диметиламин, гидрохлорид (1)
Стадия 1
(2RS,3RS)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол, гидрохлорид (2)
27,0 г (1,11 моля) магниевой стружки перемешивали в 150 мл тетрагидрофурана и по каплям добавляли 207,6 г (1,11 моля) 1-бром-3-метоксибензола, растворенного в 400 мл тетрагидрофурана. Далее нагревали в течение одного часа с обратным холодильником и затем охлаждали до температуры 5-10oC. При этой температуре добавляли по каплям 128,30 г (0,89 моля) (RS)-1- диметиламино-2-метилпентан-3-она, растворенного в 400 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляли стоять, после чего повторно охлаждали до температуры 5-10oC. После добавления 300 мл 20 мас.%-ного раствора хлористого аммония разбавляли 400 мл простого эфира. После разделения фаз дважды экстрагировали простым эфиром, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли перегонкой. Полученный остаток растворяли в 3,2 л 2-бутанона и смешивали с 120,60 г (1,11 моля) триметилхлорсилана и 20 мл воды. Таким путем получили 121,5 г гидрохлорида (2) (38% от теории) с температурой плавления 198-199oC.
(Z)-(RS)-[3-(метоксифенил)-2-метилпент-3-енил] диметиламин, гидрохлорид (1)
Стадия 1
(2RS,3RS)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилпентан-3-ол, гидрохлорид (2)
27,0 г (1,11 моля) магниевой стружки перемешивали в 150 мл тетрагидрофурана и по каплям добавляли 207,6 г (1,11 моля) 1-бром-3-метоксибензола, растворенного в 400 мл тетрагидрофурана. Далее нагревали в течение одного часа с обратным холодильником и затем охлаждали до температуры 5-10oC. При этой температуре добавляли по каплям 128,30 г (0,89 моля) (RS)-1- диметиламино-2-метилпентан-3-она, растворенного в 400 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляли стоять, после чего повторно охлаждали до температуры 5-10oC. После добавления 300 мл 20 мас.%-ного раствора хлористого аммония разбавляли 400 мл простого эфира. После разделения фаз дважды экстрагировали простым эфиром, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли перегонкой. Полученный остаток растворяли в 3,2 л 2-бутанона и смешивали с 120,60 г (1,11 моля) триметилхлорсилана и 20 мл воды. Таким путем получили 121,5 г гидрохлорида (2) (38% от теории) с температурой плавления 198-199oC.
Стадия 2
(Z)-(RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил] диметиламин, гидрохлорид (1)
200 г (0,69 моля) гидрохлорида (2) растворяли в одном литре концентрированной соляной кислоты и оставляли стоять при комнатной температуре. Соляную кислоту удаляли перегонкой под вакуумом. Остаток растворяли в 1 л ледяной воды и 10-молярным едким натром устанавливали значение pH 13. После экстракции простым эфиром, сушки органического экстракта и удаления перегонкой растворителя получили 162 г сырого продукта, который очищали путем перекристаллизации. В результате получили 79 г (42% от теории) гидрохлорида (1) с температурой плавления 169-170oC.
(Z)-(RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил] диметиламин, гидрохлорид (1)
200 г (0,69 моля) гидрохлорида (2) растворяли в одном литре концентрированной соляной кислоты и оставляли стоять при комнатной температуре. Соляную кислоту удаляли перегонкой под вакуумом. Остаток растворяли в 1 л ледяной воды и 10-молярным едким натром устанавливали значение pH 13. После экстракции простым эфиром, сушки органического экстракта и удаления перегонкой растворителя получили 162 г сырого продукта, который очищали путем перекристаллизации. В результате получили 79 г (42% от теории) гидрохлорида (1) с температурой плавления 169-170oC.
Пример 2
(Z)-(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил] фенол, гидрохлорид (3)
К 1,6 л 20 мас.%-ного раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле при комнатной температуре добавляли по каплям 182 г (Z)-(RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил] диметиламина, растворенного в 360 мл толуола. Затем в течение 11 ч нагревали с обратным холодильником. После охлаждения до 0oC по каплям добавляли при охлаждении 450 мл этанола. Далее перемешивали в течение 15 мин и разбавляли 1 л толуола. Затем при охлаждении добавляли по каплям 450 мл смеси этанол-вода (1:1). После перемешивания в течение одного часа при комнатной температуре выпавший в осадок гидроксид алюминия отфильтровывали и из органической фазы перегонкой удаляли растворители. Таким путем получали 167 г (97,6% от теории) сырого основания, которое растворяли в 1,67 л ацетона и смешивали с 65 мл концентрированной соляной кислоты. Таким путем в виде кристаллов получили 152 г (76% от теории) гидрохлорида (3) с температурой плавления 161-162oC.
(Z)-(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил] фенол, гидрохлорид (3)
К 1,6 л 20 мас.%-ного раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле при комнатной температуре добавляли по каплям 182 г (Z)-(RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил] диметиламина, растворенного в 360 мл толуола. Затем в течение 11 ч нагревали с обратным холодильником. После охлаждения до 0oC по каплям добавляли при охлаждении 450 мл этанола. Далее перемешивали в течение 15 мин и разбавляли 1 л толуола. Затем при охлаждении добавляли по каплям 450 мл смеси этанол-вода (1:1). После перемешивания в течение одного часа при комнатной температуре выпавший в осадок гидроксид алюминия отфильтровывали и из органической фазы перегонкой удаляли растворители. Таким путем получали 167 г (97,6% от теории) сырого основания, которое растворяли в 1,67 л ацетона и смешивали с 65 мл концентрированной соляной кислоты. Таким путем в виде кристаллов получили 152 г (76% от теории) гидрохлорида (3) с температурой плавления 161-162oC.
Пример 3
Энантиомеры соединения (3):
(+)-(Z)-(S)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил] фенол, гидрохлорид (+3) и
(-)-(Z)-(R)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил] фенол, гидрохлорид (-3)
Из полученного аналогично примеру 2 гидрохлорида (3) с помощью дихлорметанводного раствора гидрокарбоната натрия высвобождали основание. После сушки раствора дихлорметан отгоняли под вакуумом. Затем рацемат разделяли на хиральной ЖХВД-колонке. Из полученных энантиомеров взаимодействием с концентрированной соляной кислотой в ацетоне выделяли гидрохлориды с температурой плавления 166-167oC.
Энантиомеры соединения (3):
(+)-(Z)-(S)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил] фенол, гидрохлорид (+3) и
(-)-(Z)-(R)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил] фенол, гидрохлорид (-3)
Из полученного аналогично примеру 2 гидрохлорида (3) с помощью дихлорметанводного раствора гидрокарбоната натрия высвобождали основание. После сушки раствора дихлорметан отгоняли под вакуумом. Затем рацемат разделяли на хиральной ЖХВД-колонке. Из полученных энантиомеров взаимодействием с концентрированной соляной кислотой в ацетоне выделяли гидрохлориды с температурой плавления 166-167oC.
(+3): Выход: 42% от теории
[α] T = +3,6o (с=1,04; метанол)
(-3): Выход: 44% от теории
[α] T = -3,6o (с=1,04; метанол).
[α]
(-3): Выход: 44% от теории
[α]
Пример 4
3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил] фениловый эфир (Z)-(RS)-2-ацетоксибензойной кислоты, гидрохлорид (4)
Из полученного аналогично примеру 2 гидрохлорида (3) с помощью дихлорметан-водного раствора гидрокарбоната натрия высвобождали основание и после сушки раствора дихлорметан отгоняли под вакуумом. 0,67 г (3,0 ммоля) полученного основания растворяли в 7 мл сухого дихлорметана и при комнатной температуре смешивали с 0,6 г (3,24 ммоля) 2-ацетилбензоилхлорида, растворенного в 3 мл сухого дихлорметана. После 20-часового перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь смешивали с 20 мл раствора гидрокарбоната натрия и водную фазу дважды экстрагировали 10 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия. После удаления перегонкой растворителя получили 1,1 г сырой смеси, которую подавали на колонку, заполненную силикагелем. После элюирования простым эфиром получили 0,68 г основания, из которого с помощью водного триметилхлорсилана в простом эфире получили 0,68 г (54% от теории) гидрохлорида (4) с температурой плавления 86-88oC.
3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил] фениловый эфир (Z)-(RS)-2-ацетоксибензойной кислоты, гидрохлорид (4)
Из полученного аналогично примеру 2 гидрохлорида (3) с помощью дихлорметан-водного раствора гидрокарбоната натрия высвобождали основание и после сушки раствора дихлорметан отгоняли под вакуумом. 0,67 г (3,0 ммоля) полученного основания растворяли в 7 мл сухого дихлорметана и при комнатной температуре смешивали с 0,6 г (3,24 ммоля) 2-ацетилбензоилхлорида, растворенного в 3 мл сухого дихлорметана. После 20-часового перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь смешивали с 20 мл раствора гидрокарбоната натрия и водную фазу дважды экстрагировали 10 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия. После удаления перегонкой растворителя получили 1,1 г сырой смеси, которую подавали на колонку, заполненную силикагелем. После элюирования простым эфиром получили 0,68 г основания, из которого с помощью водного триметилхлорсилана в простом эфире получили 0,68 г (54% от теории) гидрохлорида (4) с температурой плавления 86-88oC.
Пример 5
(E)-(RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил] диметиламин, гидрохлорид (5)
75 г (0,26 моля) (2RS,3RS)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил) -2-метилпентан-3-ола, гидрохлорида (1) из примера 1 (стадия 1), растворяли в одном литре концентрированной муравьиной кислоты и нагревали в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем муравьиную кислоту отгоняли в водоструйном вакууме, остаток растворяли в ледяной воде и смешивали с едким натром -простым эфиром. После сушки органической фазы и удаления перегонкой растворителя получили 60 г (98% от теории) сырого основания ((Z)-изомер (2): (E)-изомер (5) = 6:4). Сырое основание подавали на колонку, заполненную силикагелем. После элюирования в системе диизопропиловый эфир-метанол = 7:1 получили 20 г основания, из которого с помощью водного триметилхлорсилана в 2-бутаноне получили 18,4 г (26% от теории) гидрохлорида (5) с температурой плавления 139-140oC.
(E)-(RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил] диметиламин, гидрохлорид (5)
75 г (0,26 моля) (2RS,3RS)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил) -2-метилпентан-3-ола, гидрохлорида (1) из примера 1 (стадия 1), растворяли в одном литре концентрированной муравьиной кислоты и нагревали в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем муравьиную кислоту отгоняли в водоструйном вакууме, остаток растворяли в ледяной воде и смешивали с едким натром -простым эфиром. После сушки органической фазы и удаления перегонкой растворителя получили 60 г (98% от теории) сырого основания ((Z)-изомер (2): (E)-изомер (5) = 6:4). Сырое основание подавали на колонку, заполненную силикагелем. После элюирования в системе диизопропиловый эфир-метанол = 7:1 получили 20 г основания, из которого с помощью водного триметилхлорсилана в 2-бутаноне получили 18,4 г (26% от теории) гидрохлорида (5) с температурой плавления 139-140oC.
Пример 6
(E)-(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил] фенол, гидрохлорид (6)
Из соединения (5), полученного аналогично примеру 5, с помощью дихлорметан-едкого натра высвобождали основание и после сушки раствора дихлорметан удаляли перегонкой. Из полученного основания в условиях, описанных в примере 2, получили гидрохлорид (6) с выходом 73% от теории и температурой плавления 80oC.
(E)-(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил] фенол, гидрохлорид (6)
Из соединения (5), полученного аналогично примеру 5, с помощью дихлорметан-едкого натра высвобождали основание и после сушки раствора дихлорметан удаляли перегонкой. Из полученного основания в условиях, описанных в примере 2, получили гидрохлорид (6) с выходом 73% от теории и температурой плавления 80oC.
Пример 7
Энантиомеры соединения (6):
(+)-(E)-(R)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил] фенол, гидрохлорид (+6) и
(-)-(E)-(S)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил] фенол, гидрохлорид (-6)
Из полученного аналогично примеру 6 гидрохлорида (6) с помощью дихлорметан-водного раствора гидрокарбоната натрия высвобождали основание. После сушки раствора дихлорметан отгоняли под вакуумом. Затем рацемат разделяли на хиральной ЖХВД-колонке. Из полученных энантиомеров взаимодействием с концентрированной соляной кислотой в ацетоне выделяли гидрохлориды с температурой плавления 154-155oC.
Энантиомеры соединения (6):
(+)-(E)-(R)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил] фенол, гидрохлорид (+6) и
(-)-(E)-(S)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил] фенол, гидрохлорид (-6)
Из полученного аналогично примеру 6 гидрохлорида (6) с помощью дихлорметан-водного раствора гидрокарбоната натрия высвобождали основание. После сушки раствора дихлорметан отгоняли под вакуумом. Затем рацемат разделяли на хиральной ЖХВД-колонке. Из полученных энантиомеров взаимодействием с концентрированной соляной кислотой в ацетоне выделяли гидрохлориды с температурой плавления 154-155oC.
(+6): Выход: 42% от теории
[α] T = +36,3o (с=0,96; метанол)
(-6): Выход: 44% от теории
[α] T = -33,7 (с=1,07; метанол).
[α]
(-6): Выход: 44% от теории
[α]
Пример 8
(Z)-(RS)-4-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил] фенол, гидрохлорид (7)
Стадия 1
(Z)-(RS)-[3-(4-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин (8)
Исходя из (RS)-1-диметиламино-2-метилпентан-3-она и 1-бром-4- метоксибензола, в условиях, описанных в примере 1 (стадия 1), получили (2RS,3RS)-1-диметиламино-3-(4-метоксифенил)-2 - метилпентан-3-ол, гидрохлорид, с выходом 44% и температурой плавления 188-189oC, который в условиях, описанных в примере 1 (стадия 2), с помощью концентрированной соляной кислоты переводили в (Z)-(RS)-[3-(4-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил] диметиламин (8). Соединение (8) получили в виде светло-желтого масла с выходом 46%.
(Z)-(RS)-4-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил] фенол, гидрохлорид (7)
Стадия 1
(Z)-(RS)-[3-(4-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил]диметиламин (8)
Исходя из (RS)-1-диметиламино-2-метилпентан-3-она и 1-бром-4- метоксибензола, в условиях, описанных в примере 1 (стадия 1), получили (2RS,3RS)-1-диметиламино-3-(4-метоксифенил)-2 - метилпентан-3-ол, гидрохлорид, с выходом 44% и температурой плавления 188-189oC, который в условиях, описанных в примере 1 (стадия 2), с помощью концентрированной соляной кислоты переводили в (Z)-(RS)-[3-(4-метоксифенил)-2-метилпент-3-енил] диметиламин (8). Соединение (8) получили в виде светло-желтого масла с выходом 46%.
Стадия 2
(Z)-(RS)-4-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил] фенол, гидрохлорид (7)
Из полученного на стадии 1 основания в условиях, описанных в примере 2, получили гидрохлорид (7) с выходом 79% от теории и температурой плавления 203oC.
(Z)-(RS)-4-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил] фенол, гидрохлорид (7)
Из полученного на стадии 1 основания в условиях, описанных в примере 2, получили гидрохлорид (7) с выходом 79% от теории и температурой плавления 203oC.
Пример 9
(Z)-(RS)-диметил(2-метил-3-м-толилпент-3- енил)амин, гидрохлорид (9)
Исходя из (RS)-1-диметиламино-2-метилпентан-3-она и 3-бромтолуола, в условиях, описанных в примере 1 (стадия 1), получили (2RS,3RS)-1-диметиламино-2-метил-3-(м-толил)пентан-3-ол, гидрохлорид, с выходом 24% и температурой плавления 154-155oC, который в условиях, описанных в примере 1 (стадия 2), с помощью концентрированной соляной кислоты переводили в (Z)-(RS)-диметил(2-метил-3-м-толилпент-3-енил)aмин, гидрохлорид (9). Соединение (9) получили с выходом 36% (в пересчете на используемый спирт) и температурой плавления 172oC.
(Z)-(RS)-диметил(2-метил-3-м-толилпент-3- енил)амин, гидрохлорид (9)
Исходя из (RS)-1-диметиламино-2-метилпентан-3-она и 3-бромтолуола, в условиях, описанных в примере 1 (стадия 1), получили (2RS,3RS)-1-диметиламино-2-метил-3-(м-толил)пентан-3-ол, гидрохлорид, с выходом 24% и температурой плавления 154-155oC, который в условиях, описанных в примере 1 (стадия 2), с помощью концентрированной соляной кислоты переводили в (Z)-(RS)-диметил(2-метил-3-м-толилпент-3-енил)aмин, гидрохлорид (9). Соединение (9) получили с выходом 36% (в пересчете на используемый спирт) и температурой плавления 172oC.
Пример 10
(E)-(RS)-диметил(2-метил-3-м-толилпент-3-енил)амин, гидрохлорид (10)
Исходя из (2RS, 3RS)-1-диметиламино-2-метил-3-(м-толил)пентан-3-ола, гидрохлорида, полученного аналогично примеру 9, в условиях, описанных в примере 5, получили гидрохлорид (10) с выходом 36% и температурой плавления 153oC.
(E)-(RS)-диметил(2-метил-3-м-толилпент-3-енил)амин, гидрохлорид (10)
Исходя из (2RS, 3RS)-1-диметиламино-2-метил-3-(м-толил)пентан-3-ола, гидрохлорида, полученного аналогично примеру 9, в условиях, описанных в примере 5, получили гидрохлорид (10) с выходом 36% и температурой плавления 153oC.
Пример 11
(Z)-(RS)-[3-(3-дифторметилфенил)-2-метилпент-3-енил] диметиламин, гидрохлорид (11)
Стадия 1
(2RS, 3RS)-3-(3-дифторметилфенил)-1-диметиламино-2-метилпентан- 3-ол, гидрохлорид (12)
7,0 г (34 ммоля) 1-бром-З-дифторметилбензола, полученного из З-бром-бензальдегида и диэтиламиносульфотрифторида согласно Org. React. 35. 513 (1988), растворяли в 110 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждали до -75oC. После добавления 34 ммолей 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане перемешивали в течение одного часа при -75oC. Затем по каплям добавляли 4,8 г (34 ммоля) (2RS)-1- диметиламино-2-метилпентан-3-она, растворенного в 15 мл сухого тетрагидрофурана. В течение 2,5 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры.
(Z)-(RS)-[3-(3-дифторметилфенил)-2-метилпент-3-енил] диметиламин, гидрохлорид (11)
Стадия 1
(2RS, 3RS)-3-(3-дифторметилфенил)-1-диметиламино-2-метилпентан- 3-ол, гидрохлорид (12)
7,0 г (34 ммоля) 1-бром-З-дифторметилбензола, полученного из З-бром-бензальдегида и диэтиламиносульфотрифторида согласно Org. React. 35. 513 (1988), растворяли в 110 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждали до -75oC. После добавления 34 ммолей 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане перемешивали в течение одного часа при -75oC. Затем по каплям добавляли 4,8 г (34 ммоля) (2RS)-1- диметиламино-2-метилпентан-3-она, растворенного в 15 мл сухого тетрагидрофурана. В течение 2,5 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры.
Для дальнейшей переработки при охлаждении ледяной баней добавляли по каплям 65 мл 5%-ной соляной кислоты таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 15oC. После разделения фаз органическую фазу экстрагировали 40 мл 5%-ной соляной кислоты. Объединенные водные фазы дважды промывали 50 мл простого эфира. Для высвобождения основания смешивали с концентрированным едким натром и экстрагировали дихлорметаном. Таким путем получили 7,8 г сырого продукта, который подавали на колонку, заполненную силикагелем. После элюирования в системе этиловый эфир уксусной кислоты-метанол = 1:1 получили 4,89 г основания, из которого с помощью водного триметилхлорсилана в 2-бутаноне получили 4,6 г (44% от теории) гидрохлорида (12) с температурой плавления 194- 195oC.
Стадия 2
(Z)-(RS)-[3-(3-дифторметилфенил)-2-метилпент-3-енил] диметиламин, гидрохлорид (11)
10 г (32 ммоля) (2RS,3RS)-3-(3-дифторметилфенил)-1-диметиламино-2-метилпентан-3-ола, гидрохлорида (12) из стадии 1, растворяли в 150 мл концентрированной муравьиной кислоты и в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником. Затем муравьиную кислоту отгоняли в водоструйном вакууме, остаток растворяли в ледяной воде и смешивали с едким натром - простым эфиром. После сушки органической фазы и удаления перегонкой растворителя получили 9,1 г (97% от теории) сырого основания, которое подавали на колонку, заполненную силикагелем. После элюирования в системе диизопропиловый эфир-метанол=7:1 получили 3,0 г основания, из которого с помощью водного триметилхлорсилана в 2-бутаноне получили 2,3 г (24% от теории) гидрохлорида (11)с температурой плавления 160-161oC.
(Z)-(RS)-[3-(3-дифторметилфенил)-2-метилпент-3-енил] диметиламин, гидрохлорид (11)
10 г (32 ммоля) (2RS,3RS)-3-(3-дифторметилфенил)-1-диметиламино-2-метилпентан-3-ола, гидрохлорида (12) из стадии 1, растворяли в 150 мл концентрированной муравьиной кислоты и в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником. Затем муравьиную кислоту отгоняли в водоструйном вакууме, остаток растворяли в ледяной воде и смешивали с едким натром - простым эфиром. После сушки органической фазы и удаления перегонкой растворителя получили 9,1 г (97% от теории) сырого основания, которое подавали на колонку, заполненную силикагелем. После элюирования в системе диизопропиловый эфир-метанол=7:1 получили 3,0 г основания, из которого с помощью водного триметилхлорсилана в 2-бутаноне получили 2,3 г (24% от теории) гидрохлорида (11)с температурой плавления 160-161oC.
Пример 12
(Z)-(RS)-6-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил] нафт-2-ол, гидрохлорид (13)
Из (1RS, 2RS)-6-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил) нафт-2-ола, гидрохлорида, полученного согласно Chirality 6, 389 (1994), в условиях, описанных в примере 1 (стадия 2), получили гидрохлорид (13) с 39%-ным выходом и температурой плавления 207-208oC.
(Z)-(RS)-6-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)пропенил] нафт-2-ол, гидрохлорид (13)
Из (1RS, 2RS)-6-(3-диметиламино-1-этил-1-гидрокси-2-метилпропил) нафт-2-ола, гидрохлорида, полученного согласно Chirality 6, 389 (1994), в условиях, описанных в примере 1 (стадия 2), получили гидрохлорид (13) с 39%-ным выходом и температурой плавления 207-208oC.
Пример 13
(E)-(RS)-[3-(3-метоксифенил) -2-метилгекс-3- енил] диметиламин, гидрохлорид (14) и
(Z)-(RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилгекс-3-енил] диметиламин, гидрохлорид (15)
Исходя из (2RS)-3-диметиламино-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-она и 1-бромпропана, в условиях, описанных в примере 1 (стадия 1), с использованием простого эфира в качестве растворителя получили (2RS,3SR)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилгексан-3-ол, гидрохлорид (16), с выходом 81% и температурой плавления 131-132oC.
(E)-(RS)-[3-(3-метоксифенил) -2-метилгекс-3- енил] диметиламин, гидрохлорид (14) и
(Z)-(RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-метилгекс-3-енил] диметиламин, гидрохлорид (15)
Исходя из (2RS)-3-диметиламино-1-(3-метоксифенил)-2-метилпропан-1-она и 1-бромпропана, в условиях, описанных в примере 1 (стадия 1), с использованием простого эфира в качестве растворителя получили (2RS,3SR)-1-диметиламино-3-(3-метоксифенил)-2-метилгексан-3-ол, гидрохлорид (16), с выходом 81% и температурой плавления 131-132oC.
30 г (0,1 моля) соединения (16) аналогично примеру 5 подвергали взаимодействию с 450 мл концентрированной муравьиной кислоты. Полученное таким путем сырое основание (28 г), состоявшее из смеси (Z)/(E)-изомеров, подавали на колонку, заполненную силикагелем. После элюирования в системе диизопропиловый эфир-метанол = 7:1 получили 7 г основания (E)-соединения (14) и 17 г основания (Z)- соединения (15). Оба основания с помощью водного триметилхлорсилана в 2-бутаноне были переведены в гидрохлориды.
(14): Выход: 5,9 г (21% от теории), tпл: 154oC
(15): Выход: 15,8 г (56% от теории), tпл: 110-112oC.
(15): Выход: 15,8 г (56% от теории), tпл: 110-112oC.
Пример 14
(E)-(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)бут-1-енил] фенол, гидрохлорид (17)
Из соединения (14), полученного аналогично примеру 13, с помощью дихлорметан-едкого натра высвобождали основание и после сушки раствора дихлорметан удаляли перегонкой. Из полученного таким путем основания в условиях, описанных в примере 2, получили гидрохлорид (17) с выходом 86% от теории и температурой плавления 214oC.
(E)-(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)бут-1-енил] фенол, гидрохлорид (17)
Из соединения (14), полученного аналогично примеру 13, с помощью дихлорметан-едкого натра высвобождали основание и после сушки раствора дихлорметан удаляли перегонкой. Из полученного таким путем основания в условиях, описанных в примере 2, получили гидрохлорид (17) с выходом 86% от теории и температурой плавления 214oC.
Пример 15
(Z)-(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)бут-1-енил] фенол, гидрохлорид (18)
Из соединения (15), полученного аналогично примеру 13, с помощью дихлорметан-едкого натра высвобождали основание и после сушки раствора дихлорметан удаляли перегонкой. Из полученного таким путем основания в условиях, описанных в примере 2, получили гидрохлорид (18)с выходом 86% от теории и температурой плавления 120-121oC.
(Z)-(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)бут-1-енил] фенол, гидрохлорид (18)
Из соединения (15), полученного аналогично примеру 13, с помощью дихлорметан-едкого натра высвобождали основание и после сушки раствора дихлорметан удаляли перегонкой. Из полученного таким путем основания в условиях, описанных в примере 2, получили гидрохлорид (18)с выходом 86% от теории и температурой плавления 120-121oC.
Пример 16
(RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-пропилбут-3-енил] диметиламин, гидрохлорид (19)
Исходя из (RS)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил) пентан-1-она и метилиодида, в условиях, описанных в примере 1 (стадия 1), с использованием простого эфира в качестве растворителя получили (2RS,3SR)-3-диметиламино-метил-2- (3-метоксифенил)гексан-2-ол, гидрохлорид (20), с выходом 76% и температурой плавления 137-138oC.
(RS)-[3-(3-метоксифенил)-2-пропилбут-3-енил] диметиламин, гидрохлорид (19)
Исходя из (RS)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил) пентан-1-она и метилиодида, в условиях, описанных в примере 1 (стадия 1), с использованием простого эфира в качестве растворителя получили (2RS,3SR)-3-диметиламино-метил-2- (3-метоксифенил)гексан-2-ол, гидрохлорид (20), с выходом 76% и температурой плавления 137-138oC.
30 г (0,1 моля) соединения (20) аналогично примеру 5 подвергали взаимодействию с 300 мл концентрированной муравьиной кислоты. Полученное сырое основание подавали на колонку, заполненную силикагелем. После элюирования в системе диизопропиловый эфир-метанол = 7:1 получили 24 г основания, из которого с помощью водного триметилхлорсилана в 2-бутаноне получили 23,1 г (74% от теории) гидрохлорида (19) с температурой плавления 120-121oC.
Пример 17
(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)винил]фенол, гидрохлорид (21)
Стадия 1
(1RS,2SR)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси-1,2-диметилпропил)фенол, гидрохлорид (22)
Исходя из (RS)-3-диметиламино-1-(3-метоксифенил) -2-метилпропан-1-она и метилиодида, в условиях, описанных в примере 1 (стадия 1), с использованием простого эфира в качестве растворителя получили (2RS,3SR)-4-диметиламино-2-(3-метоксифенил)-3-метилбутан- 2-ол, гидрохлорид (23), с выходом 46% и температурой плавления 178-179oC. Из соединения (23) с помощью дихлорметан-едкого натра высвобождали основание. После сушки раствора дихлорметан отгоняли под вакуумом. 23,7 г (0,1 моля) основания аналогично примеру 2 подвергали взаимодействию с гидридом диизобутилалюминия. Таким путем получили 18,5 г (71% от теории) гидрохлорида (22) с температурой плавления 183-184oC.
(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)винил]фенол, гидрохлорид (21)
Стадия 1
(1RS,2SR)-3-(3-диметиламино-1-гидрокси-1,2-диметилпропил)фенол, гидрохлорид (22)
Исходя из (RS)-3-диметиламино-1-(3-метоксифенил) -2-метилпропан-1-она и метилиодида, в условиях, описанных в примере 1 (стадия 1), с использованием простого эфира в качестве растворителя получили (2RS,3SR)-4-диметиламино-2-(3-метоксифенил)-3-метилбутан- 2-ол, гидрохлорид (23), с выходом 46% и температурой плавления 178-179oC. Из соединения (23) с помощью дихлорметан-едкого натра высвобождали основание. После сушки раствора дихлорметан отгоняли под вакуумом. 23,7 г (0,1 моля) основания аналогично примеру 2 подвергали взаимодействию с гидридом диизобутилалюминия. Таким путем получили 18,5 г (71% от теории) гидрохлорида (22) с температурой плавления 183-184oC.
Стадия 2
(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)винил] фенол, гидрохлорид (21)
10 г (37 ммолей) гидрохлорида (22) из стадии 1 растворяли в 150 мл концентрированной муравьиной кислоты и в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником. Затем муравьиную кислоту отгоняли в водоструйном вакууме, остаток растворяли в ледяной воде и смешивали с едким натром - простым эфиром. После сушки органической фазы и удаления перегонкой растворителя, получили 9,1 г сырого основания, из которого с помощью концентрированной соляной кислоты в ацетоне получили 7,5 г (83% от теории) гидрохлорида (21) с температурой плавления 228- 230oC.
(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)винил] фенол, гидрохлорид (21)
10 г (37 ммолей) гидрохлорида (22) из стадии 1 растворяли в 150 мл концентрированной муравьиной кислоты и в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником. Затем муравьиную кислоту отгоняли в водоструйном вакууме, остаток растворяли в ледяной воде и смешивали с едким натром - простым эфиром. После сушки органической фазы и удаления перегонкой растворителя, получили 9,1 г сырого основания, из которого с помощью концентрированной соляной кислоты в ацетоне получили 7,5 г (83% от теории) гидрохлорида (21) с температурой плавления 228- 230oC.
Пример 18
(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)-2-метилпропенил] фенол, гидрохлорид (24)
Стадия 1
(RS)-[3-(3-метоксифенил)-2,4-диметилпент-3-енил]диметиламин (25)
Исходя из (RS)-1-диметиламино-2,4-диметилпентан-3-она и 1-бром-3-метоксибензола, в условиях, описанных в примере 1 (стадия 1), получили (2RS, 3RS)-1-димeтилaминo-3-(3-мeтoкcифeнил)-2,4- димeтилпeнтaн-3-oл, гидрохлорид (26), с выходом 44% и температурой плавления 180-181oC.
(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)-2-метилпропенил] фенол, гидрохлорид (24)
Стадия 1
(RS)-[3-(3-метоксифенил)-2,4-диметилпент-3-енил]диметиламин (25)
Исходя из (RS)-1-диметиламино-2,4-диметилпентан-3-она и 1-бром-3-метоксибензола, в условиях, описанных в примере 1 (стадия 1), получили (2RS, 3RS)-1-димeтилaминo-3-(3-мeтoкcифeнил)-2,4- димeтилпeнтaн-3-oл, гидрохлорид (26), с выходом 44% и температурой плавления 180-181oC.
30 г (0,1 моля) соединения (26) аналогично примеру 5 подвергали взаимодействию с 450 мл концентрированной муравьиной кислоты. Полученное сырое основание подавали на колонку, заполненную силикагелем. После элюирования в системе диизопропиловый эфир-метанол = 7:1 получили 19 г основания (77% от теории) в виде светло-желтого вязкого масла.
Стадия 2
(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)-2-метилпропенил] фенол, гидрохлорид (24)
Из полученного на стадии 1 основания в условиях, описанных в примере 2, получили гидрохлорид (24) с выходом 84% от теории и температурой плавления 176-177oC.
(RS)-3-[1-(2-диметиламино-1-метилэтил)-2-метилпропенил] фенол, гидрохлорид (24)
Из полученного на стадии 1 основания в условиях, описанных в примере 2, получили гидрохлорид (24) с выходом 84% от теории и температурой плавления 176-177oC.
Пример 19
(RS)-диметил[2-(4-трифторметилфенил)циклопент- 2-енилметил]амин, гидрохлорид (27)
В условиях, описанных в примере 1 (стадия 1), подвергали взаимодействию (RS)-2-диметиламинометилциклопентанон и 1-бром-4-трифторметилбензол. 30 г полученного сырого продукта подавали на колонку, заполненную силикагелем. После элюирования в системе этиловый эфир уксусной кислоты-метанол=5:1 получили 11,6 г основания, которое с помощью водного триметилхлорсилана в 2-бутаноне переводили в 12,0 г (21% от теории) (1RS,2RS)-2-диметиламинометил -1-(4-трифторметилфенил)циклопентанола, гидрохлорида (28), с температурой плавления 213-214oC.
(RS)-диметил[2-(4-трифторметилфенил)циклопент- 2-енилметил]амин, гидрохлорид (27)
В условиях, описанных в примере 1 (стадия 1), подвергали взаимодействию (RS)-2-диметиламинометилциклопентанон и 1-бром-4-трифторметилбензол. 30 г полученного сырого продукта подавали на колонку, заполненную силикагелем. После элюирования в системе этиловый эфир уксусной кислоты-метанол=5:1 получили 11,6 г основания, которое с помощью водного триметилхлорсилана в 2-бутаноне переводили в 12,0 г (21% от теории) (1RS,2RS)-2-диметиламинометил -1-(4-трифторметилфенил)циклопентанола, гидрохлорида (28), с температурой плавления 213-214oC.
32,4 г (0,1 моля) гидрохлорида (28) аналогично примеру 5 подвергали взаимодействию с 450 мл концентрированной муравьиной кислоты. Полученное сырое основание подавали на колонку, заполненную силикагелем. После элюирования в системе диизопропиловый эфир-метанол = 7:1 получили 9,6 г основания, которое с помощью водного триметилхлорсилана в 2-бутаноне переводили в 8,9 г (29% от теории) гидрохлорида (27) с температурой плавления 219-220oC.
Пример 20
Энантиомеры соединения (27):
(+)-(S)-диметил [2-(4-трифторметилфенил)циклопент-2- енилметил] амин, гидрохлорид (+27) и
(-)-(R)-диметил [2-(4-трифторметилфенил)циклопент-2- енилметил] амин, гидрохлорид (-27)
Из соединения (27) с помощью дихлорметан-едкого натра высвобождали основание. После сушки раствора дихлорметан отгоняли под вакуумом. Рацемат затем разделяли на хиральной ЖХВД-колонке. Из полученных энантиомеров взаимодействием с концентрированной соляной кислотой в ацетоне получили гидрохлориды с температурой плавления 244-246oC.
Энантиомеры соединения (27):
(+)-(S)-диметил [2-(4-трифторметилфенил)циклопент-2- енилметил] амин, гидрохлорид (+27) и
(-)-(R)-диметил [2-(4-трифторметилфенил)циклопент-2- енилметил] амин, гидрохлорид (-27)
Из соединения (27) с помощью дихлорметан-едкого натра высвобождали основание. После сушки раствора дихлорметан отгоняли под вакуумом. Рацемат затем разделяли на хиральной ЖХВД-колонке. Из полученных энантиомеров взаимодействием с концентрированной соляной кислотой в ацетоне получили гидрохлориды с температурой плавления 244-246oC.
(+27): Выход: 42% от теории
[α] T = +33,8o (с=1,00; метанол)
(-27): Выход: 44% от теории
[α] T = -34,3o (с=1,06; метанол).
[α]
(-27): Выход: 44% от теории
[α]
Пример 21
(RS)-2-(6-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенол, гидрохлорид (29)
Исходя из (RS)-2-диметиламинометилциклогексанона и 1-бром-2- метоксибензола, в условиях, описанных в примере 1 (стадия 1), при использовании простого эфира в качестве растворителя получили (1RS,2RS)-2-диметиламинометил-1-(2-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (30), с выходом 47%.
(RS)-2-(6-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенол, гидрохлорид (29)
Исходя из (RS)-2-диметиламинометилциклогексанона и 1-бром-2- метоксибензола, в условиях, описанных в примере 1 (стадия 1), при использовании простого эфира в качестве растворителя получили (1RS,2RS)-2-диметиламинометил-1-(2-метоксифенил)циклогексанол, гидрохлорид (30), с выходом 47%.
Из соединения (30) с помощью дихлорметан-едкого натра высвобождали основание. После сушки раствора дихлорметан отгоняли под вакуумом. 30,0 г (0,1 моля) основания аналогично примеру 2 подвергали взаимодействию с гидридом диизобутилалюминия. Таким путем получили 22,7 г (78% от теории) (1RS,2RS)-2-(2-диметиламинометил-1- гидроксициклогексил)фенола, гидрохлорида (31), с температурой плавления 168-170oC.
28,6 г (0,1 моля) соединения (31) аналогично примеру 5 подвергали взаимодействию с 450 мл концентрированной муравьиной кислоты. Полученное сырое основание подавали на колонку, заполненную силикагелем, и элюировали в системе диизопропиловый эфир-метанол = 7:1. В результате получили 21 г основания, из которого с помощью концентрированной соляной кислоты в ацетоне получили 18,6 г (69% от теории) гидрохлорида (29) с температурой плавления 168oC.
Пример 22
Энантиомеры соединения (29):
(-)-(R)-2-(6-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенол, гидрохлорид (-29) и
(+)-(S)-2-(6-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенол, гидрохлорид (+29)
Из соединения (29) с помощью дихлорметан-водного раствора гидрокарбоната натрия высвобождали основание. После сушки раствора дихлорметан отгоняли под вакуумом. Затем рацемат разделяли на хиральной ЖХВД-колонке. Из полученных энантомеров взаимодействием с концентрированной соляной кислотой в ацетоне выделяли гидрохлориды с температурой плавления 271-272oC.
Энантиомеры соединения (29):
(-)-(R)-2-(6-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенол, гидрохлорид (-29) и
(+)-(S)-2-(6-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенол, гидрохлорид (+29)
Из соединения (29) с помощью дихлорметан-водного раствора гидрокарбоната натрия высвобождали основание. После сушки раствора дихлорметан отгоняли под вакуумом. Затем рацемат разделяли на хиральной ЖХВД-колонке. Из полученных энантомеров взаимодействием с концентрированной соляной кислотой в ацетоне выделяли гидрохлориды с температурой плавления 271-272oC.
(+29): Выход: 43% от теории
[α] T = +24,1o (с=0,96; метанол)
(-29): Выход: 44% от теории
[α] T = -23,5o (с=0,94; метанол).
[α]
(-29): Выход: 44% от теории
[α]
Пример 23
(RS)-диметил[2-(4-трифторметилфенил)циклогекс-2-енилметил] амин, гидрохлорид (32)
(RS)-2-диметиламинометилциклогексанон и 1-бром-4-трифторметилбензол подвергали взаимодействию в условиях, описанных в примере 1 (стадия 1). 30 г полученного сырого продукта подавали на колонку, заполненную силикагелем. После элюирования в системе этиловый эфир уксусной кислоты-метанол = 5:1 получили 18,9 г основания, которое с помощью водного триметилхлорсилана в 2- бутаноне переводили в 16,4 г (37% от теории) (1RS,2RS)-2-диметиламинометил-1-(4-трифторметилфенил) циклогексанола, гидрохлорида (33), с температурой плавления 234oC.
(RS)-диметил[2-(4-трифторметилфенил)циклогекс-2-енилметил] амин, гидрохлорид (32)
(RS)-2-диметиламинометилциклогексанон и 1-бром-4-трифторметилбензол подвергали взаимодействию в условиях, описанных в примере 1 (стадия 1). 30 г полученного сырого продукта подавали на колонку, заполненную силикагелем. После элюирования в системе этиловый эфир уксусной кислоты-метанол = 5:1 получили 18,9 г основания, которое с помощью водного триметилхлорсилана в 2- бутаноне переводили в 16,4 г (37% от теории) (1RS,2RS)-2-диметиламинометил-1-(4-трифторметилфенил) циклогексанола, гидрохлорида (33), с температурой плавления 234oC.
33,7 г (0,1 моля) гидрохлорида (33) аналогично примеру 5 подвергали взаимодействию с 450 мл концентрированной муравьиной кислоты. Полученное сырое основание подавали на колонку, заполненную силикагелем, и элюировали в системе диизопропиловый эфир-метанол = 7:1. Таким путем получили 12,3 г основания, которое с помощью водного триметилхлорсилана в 2-бутаноне переводили в 10,4 г (32,5% от теории) гидрохлорида (32) с температурой плавления 205-206oC.
Пример 24
(RS)-диметил [2-(2-метилбензо[b]тиофен-4-ил)циклогекс-2- енилметил]амин, гидрохлорид (34)
(RS)-2-диметиламинометилциклогексанон и 4-бром-2-метилбензо [b] тиофен подвергали взаимодействию в условиях, описанных в примере 1 (стадия 1), с использованием простого эфира в качестве растворителя и 1,2-дибромэтана в качестве проводника реакции. 25 г полученного сырого продукта подавали на колонку, заполненную силикагелем. После элюирования в системе этиловый эфир уксусной кислоты-метанол = 1:1 получили 12,6 г основания, которое с помощью водного триметилхлорсилана в 2- бутаноне переводили в 10,4 г (29% от теории) (1RS,2RS)-2- диметиламинометил-1-(2-метилбензо[b]тиофен-4-ил)циклогексанола, гидрохлорида (35), с температурой плавления 204oC.
(RS)-диметил [2-(2-метилбензо[b]тиофен-4-ил)циклогекс-2- енилметил]амин, гидрохлорид (34)
(RS)-2-диметиламинометилциклогексанон и 4-бром-2-метилбензо [b] тиофен подвергали взаимодействию в условиях, описанных в примере 1 (стадия 1), с использованием простого эфира в качестве растворителя и 1,2-дибромэтана в качестве проводника реакции. 25 г полученного сырого продукта подавали на колонку, заполненную силикагелем. После элюирования в системе этиловый эфир уксусной кислоты-метанол = 1:1 получили 12,6 г основания, которое с помощью водного триметилхлорсилана в 2- бутаноне переводили в 10,4 г (29% от теории) (1RS,2RS)-2- диметиламинометил-1-(2-метилбензо[b]тиофен-4-ил)циклогексанола, гидрохлорида (35), с температурой плавления 204oC.
34,0 г (0,1 моля) гидрохлорида (35) аналогично примеру 5 подвергали взаимодействию с 450 мл концентрированной муравьиной кислоты. Полученное таким путем сырое основание (28,4 г) подавали на колонку, заполненную силикагелем. После элюирования простым эфиром получили 17,5 г основания, которое с помощью водного триметилхлорсилана в 2-бутаноне переводили в 15,2 г (54,8% от теории) гидрохлорида (34) с температурой плавления 179-182oC.
Пример 25
(-)-(3S,6R)-3-(6-диметиламинометил-3-метилциклогекс-1- енил)фенол, гидрохлорид (-36) и
(+)-(3R, 6S)-3-(6-диметиламинометил-3-метилциклогекс-1-енил) фенол, гидрохлорид (+36)
Стадия 1
(1RS, 2RS, 5SR)-2-диметиламинометил-1-(3- метоксифенил)-5-метилциклогексанол, гидрохлорид (37)
95 мл (750 ммолей) 1-бром-3-метоксибензола растворяли в 425 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждали до -75oC. После добавления 750 ммолей 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане перемешивали в течение одного часа при -75oC. Затем по каплям добавляли 82 г (484 ммоля) (2RS,5SR)-2-диметиламинометил-5-метилциклогексанона, полученного из 3-метилциклогексанона, диметиламингидрохлорида и пара-формальдегида в ледяном уксусе, растворенного в 120 мл сухого тетрагидрофурана. В течение 2,5 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры.
(-)-(3S,6R)-3-(6-диметиламинометил-3-метилциклогекс-1- енил)фенол, гидрохлорид (-36) и
(+)-(3R, 6S)-3-(6-диметиламинометил-3-метилциклогекс-1-енил) фенол, гидрохлорид (+36)
Стадия 1
(1RS, 2RS, 5SR)-2-диметиламинометил-1-(3- метоксифенил)-5-метилциклогексанол, гидрохлорид (37)
95 мл (750 ммолей) 1-бром-3-метоксибензола растворяли в 425 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждали до -75oC. После добавления 750 ммолей 1,6-молярного раствора н-бутиллития в гексане перемешивали в течение одного часа при -75oC. Затем по каплям добавляли 82 г (484 ммоля) (2RS,5SR)-2-диметиламинометил-5-метилциклогексанона, полученного из 3-метилциклогексанона, диметиламингидрохлорида и пара-формальдегида в ледяном уксусе, растворенного в 120 мл сухого тетрагидрофурана. В течение 2,5 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры.
Для дальнейшей переработки по каплям добавляли при охлаждении ледяной баней 200 мл воды таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 15oC. После разделения фаз водную фазу трижды экстрагировали 50 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После удаления перегонкой растворителя остаток растворяли в 700 мл ацетона и смешивали с водным триметилхлорсиланом. При 4-5oC в виде кристаллов выпадали 67 г (48% от теории) гидрохлорида (37) с температурой плавления 173-175oC.
Стадия 2
Энантиомеры соединения (37):
(+)-(1R, 2R,5S)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил) -5-метилциклогексанол, гидрохлорид (+37) и
(-)-(1S, 2S,5R)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил) -5-метилциклогексанол, гидрохлорид (-37)
Из соединения (37) с помощью дихлорметан-едкого натра высвобождали основание. После сушки раствора дихлорметан отгоняли под вакуумом. Затем рацемат разделяли на хиральной ЖХВД-колонке. Из полученных энантиомеров взаимодействием с водным триметилхлорсиланом в 2- бутаноне выделяли гидрохлориды с температурой плавления 151-153oC.
Энантиомеры соединения (37):
(+)-(1R, 2R,5S)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил) -5-метилциклогексанол, гидрохлорид (+37) и
(-)-(1S, 2S,5R)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил) -5-метилциклогексанол, гидрохлорид (-37)
Из соединения (37) с помощью дихлорметан-едкого натра высвобождали основание. После сушки раствора дихлорметан отгоняли под вакуумом. Затем рацемат разделяли на хиральной ЖХВД-колонке. Из полученных энантиомеров взаимодействием с водным триметилхлорсиланом в 2- бутаноне выделяли гидрохлориды с температурой плавления 151-153oC.
(+ 37): Выходу 43% от теории
[α] T = +36,4o (с=1,01; метанол).
[α]
(-37): Выход: 44% от теории
[α] T = -37,7o (с= 1,01; метанол).
[α]
Стадия 3
(-)-(1R, 4S)-[2-(3-метоксифенил)-4-метилциклогекс-2-енилметил] диметиламин, гидрохлорид (-38) и
(+)-(1S, 4R)-[2-(3-метоксифенил)-4-метилциклогекс-2-енилметил] диметиламин, гидрохлорид (+38)
Метоксисоединения (-37) и (+37) из стадии 2 в условиях, описанных в примере 5, переводили в гидрохлориды (+38) и (-38) с выходом 87% от теории и температурой плавления 122-123oC.
(-)-(1R, 4S)-[2-(3-метоксифенил)-4-метилциклогекс-2-енилметил] диметиламин, гидрохлорид (-38) и
(+)-(1S, 4R)-[2-(3-метоксифенил)-4-метилциклогекс-2-енилметил] диметиламин, гидрохлорид (+38)
Метоксисоединения (-37) и (+37) из стадии 2 в условиях, описанных в примере 5, переводили в гидрохлориды (+38) и (-38) с выходом 87% от теории и температурой плавления 122-123oC.
Стадия 4
(-)-(3S,6R)-3-(6-диметиламинометил-3-метилциклогекс-1- енил)фенол, гидрохлорид (-36) и
(+)-(3R,6S)-3-(6-диметиламинометил-3-метилциклогекс-1-енил) фенол, гидрохлорид (+36)
Из полученных на стадии 3 оснований в условиях, описанных в примере 2, взаимодействием с гидридом диизобутилалюминия и последующим осаждением гидрохлоридов с помощью водного триметилхлорсилана в 2-бутаноне получили гидрохлориды (-36) и (+36) с выходом 79% от теории и температурой плавления 131-133oC.
(-)-(3S,6R)-3-(6-диметиламинометил-3-метилциклогекс-1- енил)фенол, гидрохлорид (-36) и
(+)-(3R,6S)-3-(6-диметиламинометил-3-метилциклогекс-1-енил) фенол, гидрохлорид (+36)
Из полученных на стадии 3 оснований в условиях, описанных в примере 2, взаимодействием с гидридом диизобутилалюминия и последующим осаждением гидрохлоридов с помощью водного триметилхлорсилана в 2-бутаноне получили гидрохлориды (-36) и (+36) с выходом 79% от теории и температурой плавления 131-133oC.
(-36): [α] = -75,5o (с=0,96; метанол)
(+36): [α] T = +77,7o (с=1,08; метанол).
(+36): [α]
Пример 26
(-)-(R)-3-(6-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенол, гидрохлорид (-39)
28,8 г (0,1 моля) (+)-(1R,2R)-3-(2- диметиламинометил-1-гидроксициклогексил) фенола, гидрохлорида, растворяли в 450 мл концентрированной муравьиной кислоты и в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником. Затем муравьиную кислоту отгоняли в водоструйном вакууме и из остатка с помощью дихлорметан-водного раствора карбоната натрия высвобождали основание, из которого с помощью концентрированной соляной кислоты в ацетоне получили 21,8 г (81,4% от теории) гидрохлорида (-39) с температурой плавления 216-217oC.
(-)-(R)-3-(6-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенол, гидрохлорид (-39)
28,8 г (0,1 моля) (+)-(1R,2R)-3-(2- диметиламинометил-1-гидроксициклогексил) фенола, гидрохлорида, растворяли в 450 мл концентрированной муравьиной кислоты и в течение 2 ч нагревали с обратным холодильником. Затем муравьиную кислоту отгоняли в водоструйном вакууме и из остатка с помощью дихлорметан-водного раствора карбоната натрия высвобождали основание, из которого с помощью концентрированной соляной кислоты в ацетоне получили 21,8 г (81,4% от теории) гидрохлорида (-39) с температурой плавления 216-217oC.
(-39): [α] T = -96,6o (с=1,04; метанол).
Пример 27
(+)-(S)-3-(6-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенол, гидрохлорид (+39)
В условиях, описанных в примере 26, из 28,8 г (0,1 моля) (-)-(1S,2S)-3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил) фенола, гидрохлорида, получили 21,8 г (81,4% от теории) гидрохлорида (+39) с температурой плавления 216-217oC.
(+)-(S)-3-(6-диметиламинометилциклогекс-1-енил)фенол, гидрохлорид (+39)
В условиях, описанных в примере 26, из 28,8 г (0,1 моля) (-)-(1S,2S)-3-(2-диметиламинометил-1-гидроксициклогексил) фенола, гидрохлорида, получили 21,8 г (81,4% от теории) гидрохлорида (+39) с температурой плавления 216-217oC.
(+39): [α] T = +89,0 (с=0,99; метанол).
Фармакологические исследования
Испытания анальгезии на мышах в тесте на болевой синдром
Исследования анальгетической эффективности проводили на мышах в тесте на болевой синдром, индуцированный фенилхиноном (модифицированный метод I.C. Hendershot, J. Forsaith, Journ. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)). В этих целях использовали мужских особей мышей линии NMRI весом 25-30 г. Группам по 10 животных в каждой, предназначенным для испытания одной дозы субстанции, через 10 мин после внутривенной инъекции соединения согласно изобретению в дозировке 0,3 мл/мышь вводили внутрибрюшинно 0,02%-ный водный раствор фенилхинона (фенилбензохинон, фирма Sigma, Дейзенхофен; приготовление раствора с добавками 5% этанола и выдержкой в водяной бане при 45oC). Подопытных животных помещали поодиночке в специальные клетки для наблюдения и с помощью кнопочного счетчика в интервалы времени от 5 до 20 мин после введения фенилхинона подсчитывали число индуцированных болевых разгибательных движений (так называемые реакции на болевой синдром, т.е. прогибание тела с вытягиванием задних конечностей). Исходя из зависимого от дозировки уменьшения числа реакций на болевой синдром по сравнению с таковыми у тестируемых одновременно контрольных групп, которым не вводили соединений по изобретению, посредством регрессионного анализа (обрабатывающая программа Martens EDV Service, Эккенталь) рассчитывали значения ED50 реакций на болевой синдром.
Испытания анальгезии на мышах в тесте на болевой синдром
Исследования анальгетической эффективности проводили на мышах в тесте на болевой синдром, индуцированный фенилхиноном (модифицированный метод I.C. Hendershot, J. Forsaith, Journ. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)). В этих целях использовали мужских особей мышей линии NMRI весом 25-30 г. Группам по 10 животных в каждой, предназначенным для испытания одной дозы субстанции, через 10 мин после внутривенной инъекции соединения согласно изобретению в дозировке 0,3 мл/мышь вводили внутрибрюшинно 0,02%-ный водный раствор фенилхинона (фенилбензохинон, фирма Sigma, Дейзенхофен; приготовление раствора с добавками 5% этанола и выдержкой в водяной бане при 45oC). Подопытных животных помещали поодиночке в специальные клетки для наблюдения и с помощью кнопочного счетчика в интервалы времени от 5 до 20 мин после введения фенилхинона подсчитывали число индуцированных болевых разгибательных движений (так называемые реакции на болевой синдром, т.е. прогибание тела с вытягиванием задних конечностей). Исходя из зависимого от дозировки уменьшения числа реакций на болевой синдром по сравнению с таковыми у тестируемых одновременно контрольных групп, которым не вводили соединений по изобретению, посредством регрессионного анализа (обрабатывающая программа Martens EDV Service, Эккенталь) рассчитывали значения ED50 реакций на болевой синдром.
Все прошедшие экспериментальную проверку соединения по изобретению проявили ярко выраженное анальгетическое действие, существенно превосходящее по своей эффективности трамадол.
Полученные результаты представлены в таблице.
Claims (6)
1. Диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения формулы I
в которой R1 является С1-С5-алкилом, а R2 означает Н либо С1-С5-алкил, или R1 и R2 оба вместе представляют собой -(СН2)2-4-, -(СН2)2-СНR7 либо -СН2-СНR7-СН2-;
R3 означает Н либо С1-С5-алкил;
R4 означает Н, ОН, С1-С4-алкил, О-С1-С4-алкил, CF3 либо OR8;
R5 представляет собой Н, ОН, С1-С4-алкил, О-С1-С4-алкил, CHF2, CF3, О-либо OR8;
R6 означает Н, ОН, С1-С4-алкил, О-С1-С4-алкил, CF3 либо OR8, при условии, что два из радикалов R4, R5 либо R6 являются Н, или R4 и R5 оба вместе означают -СН=С(R9)-S-, при условии, что R6 является Н, или R5 и R6 оба вместе означают -СН=СН-С(ОR10)=СН-, при условии, что R4 является Н;
R7 означает С1-С8-алкил;
R8 означает СО-С6Н4-R11;
R9 означает Н либо С1-С4-алкил;
R10 означает Н;
R11 означает ОС(О)-С1-С3-алкил в ортоположении,
в виде их оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот, в форме энантиомеров или рацематов, при условии, что исключением является рацемат соединения формулы I, в которой R1 и R2 оба вместе представляют собой -(СН2)3-, R3, R4 и R6 означают Н и R5 является ОСН3.
в которой R1 является С1-С5-алкилом, а R2 означает Н либо С1-С5-алкил, или R1 и R2 оба вместе представляют собой -(СН2)2-4-, -(СН2)2-СНR7 либо -СН2-СНR7-СН2-;
R3 означает Н либо С1-С5-алкил;
R4 означает Н, ОН, С1-С4-алкил, О-С1-С4-алкил, CF3 либо OR8;
R5 представляет собой Н, ОН, С1-С4-алкил, О-С1-С4-алкил, CHF2, CF3, О-либо OR8;
R6 означает Н, ОН, С1-С4-алкил, О-С1-С4-алкил, CF3 либо OR8, при условии, что два из радикалов R4, R5 либо R6 являются Н, или R4 и R5 оба вместе означают -СН=С(R9)-S-, при условии, что R6 является Н, или R5 и R6 оба вместе означают -СН=СН-С(ОR10)=СН-, при условии, что R4 является Н;
R7 означает С1-С8-алкил;
R8 означает СО-С6Н4-R11;
R9 означает Н либо С1-С4-алкил;
R10 означает Н;
R11 означает ОС(О)-С1-С3-алкил в ортоположении,
в виде их оснований и/или солей физиологически приемлемых кислот, в форме энантиомеров или рацематов, при условии, что исключением является рацемат соединения формулы I, в которой R1 и R2 оба вместе представляют собой -(СН2)3-, R3, R4 и R6 означают Н и R5 является ОСН3.
2. Диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения по п.1, отличающиеся тем, что R1 является С1-С3-алкилом, а R2 означает Н либо С1-С3-алкил или R1 и R2 оба вместе представляют собой -(СН2)2-4- либо -(СН2)2-СНR7, R3 означает Н либо С1-С3-алкил, R4 означает Н, ОН, CF3 либо OR8, R5 представляет собой Н, ОН, С1-С4-алкил, О-С1-С4-алкил, СНF2, CF3 либо OR8 и R6 означает Н, ОН, О-С1-С4-алкил, CF3 либо OR8, при условии, что два из радикалов R4, R5 либо R6 являются Н, или R4 и R5 оба вместе означают -СН=С(R9)-S-, при условии, что R6 является Н, или R5 и R6 оба вместе означают -СН=СН-С(OR10)=CH-, при условии, что R4 является Н, и R7 означает С1-С4-алкил.
3. Диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения по п.1 или 2, отличающиеся тем, что R1 является СН3 либо С3Н7, а R2 представляет собой Н, СН3 либо СН2СН3 или R1 и R2 оба вместе означают -(СН2)2-3 - либо -(СН2)2-СНR7, R3 означает Н, СН3 либо СН2СН3, R4 означает Н либо ОН, R5 означает Н, ОН, ОСН3, CHF2 либо OR8 и R6 означает Н, ОН либо CF3, при условии, что два из радикалов R4, R5 либо R6 являются Н, или R4 и R5 оба вместе представляют собой -СН= С(СН3)-S-, при условии, что R6 является Н, или R5 и R6 оба вместе означают -СН=СН-С(ОН)=СН-, при условии, что R4 является Н, и R8 представляет собой СО-С6Н4-R11, где R11 означает ОС(О)-С1-С3-алкил в ортоположении.
4. Диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения по одному или нескольким пп. 1-3, отличающиеся тем, что R1 является СН3, а R2 означает Н либо СН3 или R1 и R2 оба вместе представляют собой -(СН2)2-3 - либо -(СН2)2-СН(СН3)-, R3 означает Н либо СН3, R4 означает Н, R5 означает ОН либо OR8, R6 является Н и R8 представляет собой СО-С6Н4-R11, где R11 означает ОС(О)-СН3 в ортоположении.
5. Способ получения диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединений формулы I
где R1 является С1-С5-алкилом, а R2 означает Н либо С1-С5-алкил, или R1 и R2 оба вместе представляют собой -(СН2)2-4-, -(СН2)2-СНR7 либо -СН2-СНR7-СН2-;
R3 означает Н либо С1-С5-алкил;
R4 означает Н, С1-С4-алкил, О-С1-С4-алкил либо CF3;
R5 представляет сбой Н, С1-С4-алкил, О-С1-С4-алкил, CHF2 либо CF3, и R6 означает Н, С1-С4-алкил, О-С1-С4-алкил либо CF3, при условии, что два из радикалов R4, R5 либо R6 являются Н, или R4 и R5 оба вместе означают -СН= С(R9)-S-, при условии, что R6 является Н, или R5 и R6 оба вместе означают -СН=СН-С(OR10)=СН-, при условии, что R4 является Н;
R7 означает С1-С8-алкил;
R9 означает Н либо С1-С4-алкил;
R10 означает Н,
причем исключением является соединение формулы I, в которой R1 и R2 оба вместе означают -(СН2)3-, R3, R4 и R6 являются Н, а R5 представляет собой ОСН3, отличающийся тем, что β-диметиламинокетон формулы II
взаимодействием с металлоорганическим соединением формулы III
в которой Z означает MgCl, MgBr, MgI или Li,
трансформируют в третичный спирт формулы IV
который затем дегидратируют с получением в результате соединения формулы I.
где R1 является С1-С5-алкилом, а R2 означает Н либо С1-С5-алкил, или R1 и R2 оба вместе представляют собой -(СН2)2-4-, -(СН2)2-СНR7 либо -СН2-СНR7-СН2-;
R3 означает Н либо С1-С5-алкил;
R4 означает Н, С1-С4-алкил, О-С1-С4-алкил либо CF3;
R5 представляет сбой Н, С1-С4-алкил, О-С1-С4-алкил, CHF2 либо CF3, и R6 означает Н, С1-С4-алкил, О-С1-С4-алкил либо CF3, при условии, что два из радикалов R4, R5 либо R6 являются Н, или R4 и R5 оба вместе означают -СН= С(R9)-S-, при условии, что R6 является Н, или R5 и R6 оба вместе означают -СН=СН-С(OR10)=СН-, при условии, что R4 является Н;
R7 означает С1-С8-алкил;
R9 означает Н либо С1-С4-алкил;
R10 означает Н,
причем исключением является соединение формулы I, в которой R1 и R2 оба вместе означают -(СН2)3-, R3, R4 и R6 являются Н, а R5 представляет собой ОСН3, отличающийся тем, что β-диметиламинокетон формулы II
взаимодействием с металлоорганическим соединением формулы III
в которой Z означает MgCl, MgBr, MgI или Li,
трансформируют в третичный спирт формулы IV
который затем дегидратируют с получением в результате соединения формулы I.
6. Способ получения диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения формулы I
в которой R1 является С1-С5-алкилом, а R2 означает Н либо С1-С5-алкил, или R1 и R2 оба вместе означают -(СН2)2-4-, -(СН2)2-CHR7 либо -СН2-CHR7-CH2-;
R3 означает Н либо С1-С5-алкил;
один из радикалов R4, R5 либо R6 означает ОН, а оба других радикала являются Н;
R7 означает С1-С8-алкил,
отличающийся тем, что соединение формулы I, в которой один из радикалов R4, R5 либо R6 означает О-СН3, а оба других радикала являются Н, подвергают взаимодействию с гидридом диизобутилалюминия.
в которой R1 является С1-С5-алкилом, а R2 означает Н либо С1-С5-алкил, или R1 и R2 оба вместе означают -(СН2)2-4-, -(СН2)2-CHR7 либо -СН2-CHR7-CH2-;
R3 означает Н либо С1-С5-алкил;
один из радикалов R4, R5 либо R6 означает ОН, а оба других радикала являются Н;
R7 означает С1-С8-алкил,
отличающийся тем, что соединение формулы I, в которой один из радикалов R4, R5 либо R6 означает О-СН3, а оба других радикала являются Н, подвергают взаимодействию с гидридом диизобутилалюминия.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19609847.5 | 1996-03-13 | ||
DE19609847A DE19609847A1 (de) | 1996-03-13 | 1996-03-13 | Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU97103580A RU97103580A (ru) | 1999-04-27 |
RU2167146C2 true RU2167146C2 (ru) | 2001-05-20 |
Family
ID=7788151
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU97103580/04A RU2167146C2 (ru) | 1996-03-13 | 1997-03-12 | Диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения и способы их получения |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5811582A (ru) |
EP (4) | EP1069106B1 (ru) |
JP (2) | JP4205182B2 (ru) |
KR (2) | KR100538662B1 (ru) |
CN (1) | CN1157366C (ru) |
AR (1) | AR008991A1 (ru) |
AT (3) | ATE258544T1 (ru) |
AU (1) | AU725430B2 (ru) |
BR (1) | BR9700369B1 (ru) |
CA (1) | CA2199679C (ru) |
CO (1) | CO4520279A1 (ru) |
CZ (1) | CZ293971B6 (ru) |
DE (4) | DE19609847A1 (ru) |
DK (3) | DK0983995T3 (ru) |
ES (3) | ES2183030T3 (ru) |
HK (2) | HK1026197A1 (ru) |
HU (1) | HU224819B1 (ru) |
IL (1) | IL120430A (ru) |
NO (1) | NO308294B1 (ru) |
NZ (1) | NZ314384A (ru) |
PE (1) | PE55798A1 (ru) |
PL (1) | PL186050B1 (ru) |
PT (3) | PT1069106E (ru) |
RU (1) | RU2167146C2 (ru) |
SI (3) | SI1069106T1 (ru) |
SK (1) | SK284328B6 (ru) |
UA (1) | UA55373C2 (ru) |
ZA (1) | ZA972147B (ru) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4426245A1 (de) * | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
DE19732928C2 (de) * | 1997-07-31 | 2000-05-18 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel |
DE19830105C1 (de) * | 1998-07-06 | 2000-02-17 | Gruenenthal Gmbh | Acridinderivate |
ES2141688B1 (es) * | 1998-11-06 | 2001-02-01 | Vita Invest Sa | Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos. |
DE10000311A1 (de) * | 2000-01-05 | 2001-07-12 | Gruenenthal Gmbh | Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate |
DE10025948A1 (de) * | 2000-05-26 | 2001-11-29 | Gruenenthal Gmbh | Wirkstoffkombination |
DE10049483A1 (de) † | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate |
DE10049481A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate |
DE10059413A1 (de) * | 2000-11-30 | 2002-06-20 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von substituierten 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz |
US20050176790A1 (en) | 2001-02-28 | 2005-08-11 | Johannes Bartholomaus | Pharmaceutical salts |
US6974839B2 (en) | 2001-03-16 | 2005-12-13 | Dmi Biosciences, Inc. | Method of delaying ejaculation |
DE10132747A1 (de) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Aryl-but-3-enylamin- und 1-Aryl-but-2-enylaminverbindungen |
DE10146275A1 (de) * | 2001-09-18 | 2003-04-24 | Gruenenthal Gmbh | Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz |
PE20030527A1 (es) | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
DE10224624A1 (de) * | 2002-05-30 | 2003-12-11 | Gruenenthal Gmbh | Metabolite und Prodrugs von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol |
DE10225315A1 (de) * | 2002-06-06 | 2003-12-24 | Gruenenthal Gmbh | Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol |
DE10261091A1 (de) | 2002-12-20 | 2004-07-01 | Grünenthal GmbH | Gesättigte und ungesättigte Heteroarylcycloalkylmethyl-Amine |
DE10326097A1 (de) * | 2003-06-06 | 2005-01-05 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen |
DE10328316A1 (de) * | 2003-06-23 | 2005-01-20 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
DE102004034619A1 (de) * | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Grünenthal GmbH | Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer |
DE102005033732B4 (de) * | 2005-05-27 | 2014-02-13 | Grünenthal GmbH | Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane |
DE102005052588A1 (de) | 2005-11-02 | 2007-05-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung substituierter Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen mittels homogener Katalyse |
DE102005061429A1 (de) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Grünenthal GmbH | Substituierte Oxazol-Derivate |
DK2046726T3 (da) * | 2006-07-24 | 2010-05-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fremstilling af (2R,3R)-3-3-methoxyphenyl)-N,N, 2-trimethylpentanamin |
TWI448447B (zh) | 2006-07-24 | 2014-08-11 | Gruenenthal Chemie | 製備(1r,2r)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基-丙基)-酚之方法 |
CN101948397A (zh) * | 2010-09-07 | 2011-01-19 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法 |
EP2619174A4 (en) | 2010-09-20 | 2014-05-14 | Ind Swift Lab Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF L-PHENYL-3-DIMETHYLAMINOPROPANE DERIVATIVES |
EP2674414A1 (en) | 2012-06-15 | 2013-12-18 | Siegfried AG | Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1518663A1 (de) * | 1965-08-02 | 1969-12-18 | Gruenenthal Chemie | Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
US3978129A (en) * | 1972-01-28 | 1976-08-31 | A. H. Robins Company, Incorporated | Alkenyl- and alkanylamines |
GB1502635A (en) * | 1974-02-27 | 1978-03-01 | Schering Ag | Process for splitting steroid ethers |
DE2409990C2 (de) * | 1974-02-27 | 1982-11-25 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Meßwandler für Hochspannungsschaltanlagen mit Metallkapselung |
JPS598259B2 (ja) * | 1976-01-01 | 1984-02-23 | 武田薬品工業株式会社 | 新規シクロヘキセン誘導体 |
US4173649A (en) * | 1978-02-27 | 1979-11-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 5-Phenyl-2,4-pentadien-1-amines and method for inhibiting prostaglandin dehydrogenase |
FR2559765B1 (fr) * | 1984-02-16 | 1986-06-13 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la phenyl-3 propene-2 amine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
IT1213219B (it) * | 1984-09-28 | 1989-12-14 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati amminoalchilnaftalenici ad attivita' farmacologica. |
US5430044A (en) * | 1987-02-06 | 1995-07-04 | Fisons Corporation | Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties |
SE9202218D0 (sv) * | 1992-07-22 | 1992-07-22 | Kabi Pharmacia Ab | Pharmacologically active alfa-(tertiary-aminomethyl)-benzenemethanol derivatives, pharmaceutical composition containing them, therapeutical use thereof and processes for their preparation |
DE4426245A1 (de) * | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
-
1996
- 1996-03-13 DE DE19609847A patent/DE19609847A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-22 SI SI9730618T patent/SI1069106T1/xx unknown
- 1997-02-22 SI SI9730428T patent/SI0799819T1/xx unknown
- 1997-02-22 ES ES97102923T patent/ES2183030T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-22 AT AT00116745T patent/ATE258544T1/de active
- 1997-02-22 EP EP00116745A patent/EP1069106B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-22 ES ES99119109T patent/ES2218924T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-22 ES ES00116745T patent/ES2213526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-22 DK DK99119109T patent/DK0983995T3/da active
- 1997-02-22 DE DE59711477T patent/DE59711477D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-22 SI SI9730653T patent/SI0983995T1/xx unknown
- 1997-02-22 EP EP97102923A patent/EP0799819B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-22 DE DE59708160T patent/DE59708160D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-22 EP EP99119109A patent/EP0983995B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-22 AT AT99119109T patent/ATE263140T1/de active
- 1997-02-22 DE DE59711267T patent/DE59711267D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-22 PT PT00116745T patent/PT1069106E/pt unknown
- 1997-02-22 AT AT97102923T patent/ATE223888T1/de active
- 1997-02-22 PT PT99119109T patent/PT983995E/pt unknown
- 1997-02-22 EP EP99119108A patent/EP0983994A3/de not_active Withdrawn
- 1997-02-22 DK DK00116745T patent/DK1069106T3/da active
- 1997-02-22 PT PT97102923T patent/PT799819E/pt unknown
- 1997-02-22 DK DK97102923T patent/DK0799819T3/da active
- 1997-03-07 PE PE1997000175A patent/PE55798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-03-07 BR BRPI9700369-7A patent/BR9700369B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 NZ NZ314384A patent/NZ314384A/xx unknown
- 1997-03-11 KR KR1019970008046A patent/KR100538662B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 CA CA002199679A patent/CA2199679C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 AR ARP970100969A patent/AR008991A1/es active IP Right Grant
- 1997-03-12 HU HU9700574A patent/HU224819B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-03-12 RU RU97103580/04A patent/RU2167146C2/ru active
- 1997-03-12 ZA ZA9702147A patent/ZA972147B/xx unknown
- 1997-03-12 SK SK321-97A patent/SK284328B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-12 IL IL12043097A patent/IL120430A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-12 CZ CZ1997759A patent/CZ293971B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-12 AU AU16251/97A patent/AU725430B2/en not_active Ceased
- 1997-03-12 NO NO971137A patent/NO308294B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-03-12 CO CO97013358A patent/CO4520279A1/es unknown
- 1997-03-12 US US08/820,377 patent/US5811582A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-12 CN CNB971034877A patent/CN1157366C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-12 PL PL97318922A patent/PL186050B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-12 JP JP05769597A patent/JP4205182B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-12 UA UA97031138A patent/UA55373C2/ru unknown
-
2000
- 2000-08-24 HK HK00105323A patent/HK1026197A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-20 HK HK01101989A patent/HK1031864A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-03 KR KR1020050047916A patent/KR100602810B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-17 JP JP2008066934A patent/JP4846750B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2167146C2 (ru) | Диметил(3-арилбут-3-енил)аминосоединения и способы их получения | |
RU2178409C2 (ru) | 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановые соединения в качестве фармацевтически действующих веществ и способы их получения (варианты) | |
US6248737B1 (en) | 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effects | |
US6828345B2 (en) | O-substituted 6-methyltramadol derivatives | |
EP0711272A1 (en) | Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists | |
SK9812002A3 (en) | Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives | |
KR100748378B1 (ko) | 아미노메틸-페닐-사이클로헥사논 유도체 | |
US20040171640A1 (en) | Substituted 1-phenethylpiperidine compounds used as inter alia analgesics | |
US6815443B2 (en) | 5-Amino-1-pentene-3-ol substituted derivatives | |
US7064236B2 (en) | Substituted 1-aryl-but-3-enylamine and 1-aryl-but-2-enylamine compounds | |
MXPA97001865A (en) | Compounds of dimethyl- (3-aril-but-3-enil) -amino as active ingredients farmaceuti |