CZ75997A3 - Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučeniny, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech - Google Patents

Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučeniny, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech Download PDF

Info

Publication number
CZ75997A3
CZ75997A3 CZ97759A CZ75997A CZ75997A3 CZ 75997 A3 CZ75997 A3 CZ 75997A3 CZ 97759 A CZ97759 A CZ 97759A CZ 75997 A CZ75997 A CZ 75997A CZ 75997 A3 CZ75997 A3 CZ 75997A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
hydrogen atom
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ97759A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293971B6 (cs
Inventor
Helmut Heinrich Dr. Buschmann
Wolfgang Werner Alfred Prof. Dr. Strassburger
Elmar Josef Dr. Friderichs
Babette-Yvonne Dr. Koegel
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of CZ75997A3 publication Critical patent/CZ75997A3/cs
Publication of CZ293971B6 publication Critical patent/CZ293971B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučenin, způsobu jejich výroby, jakož i použití těchto sloučenin v léčivech.
Dosavadní stav techniky
Ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů má v medicíně veliký význam. Toto se odráží ve velikém počtu zveřejnění. V současné době existuje celosvětová potřeba přídavné, ne výlučně opoidní, ale dobře účinné terapie bolestivých stavů. Velká poptávka po ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů, které by bylo cílově orientivané a pro pacienty zaslouřené, přičemž pod tím se rozumí úspěšné a ke spokojenosti pacientů vedoucí ošetření, je dokumentována ve velkém počtu vědeckých prací, které se v poslední době objevily v oblasti užívaných analgetik, jakož i v oblasti základního výzkumu pro nocicepci.
Opioidy se používají již mnoho let jako analgetika pro aplikaci při bolestech, ačkoliv vyvolávají řadu vedlejších účinků, například žádostivost a závislost, dýchací potíže, gastro-intestinální inhibiční účinek a zácpu. Mohou se tedy podávat po delší časové období nebo ve větších dávkách pouze za zvláštních bezpečnostních opatření, jako jsou specielní předpisy (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergaman Press, New York (1990)).
Tramadolhydrochlorid - hydrochlorid (1RS,2RS)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyfenyl)cyklohexanolu - zaujímá mezi centrálně účinnými analgetiky zvláštní postavení, neboř tato účinná látka silně potlačuje bolest bez vedlejších účinků, známých pro opioidy (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)) . Tramadol je racemát a sestává ze stejných množství (+) - a (-)-enantiomeru. In vivo tvoří účinná látka metabolit O-desmethyl-tramadol, který se rovněž vyskytuje jako směs enantiomeru. Pokusy ukázaly, že jak enantiomery tramadolu, tak také enantiomery metabolitu tramadolu se účastní analgetického působení (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)).
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu je objevení analgeticky účinných substancí, které by byly vhodné k aplikaci při sil ných bolestech, bez toho, že by vyvolávaly vedlejší účinky, typické pro opioidy. Kromě toho by neměly mít hledané substance vedlejší účinky, které se v mnoha případech vyskytují při aplikaci tramadolu, například nevolnost a zvrace ní .
Bylo zjištěno, že vysoké požadavky, kladené na požado váné látky, splňují určité dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminy. Tyto substance se vyznačují výrazným analgetickým účinkem, který je ve srovnání s tramadolem výrazně zesílený
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou dimethyl- (3-a.ryl-but-3-enyl)-aminosloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R7 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy a v
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nebo + 2 7
R1 a R^ společně značí skupinu -(^2)2-4- > -(CH2)2-CHR nebo -CH2-CHR7-CH2- ,
RJ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-benzylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, O-trifluormethylovou skupinu, atom
O fluoru nebo chloru nebo skupinu OR ,
R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-benzylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu,
0-trifluormethylovou skupinu, atom fluoru nebo chloru
O nebo skupinu OR a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 0-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 0-benzylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, 0-trifluormethylovou skupinu, atom
O fluoru nebo chloru nebo skupinu OR , s tím opatřením, že dva ze zbytků R^, R3 nebo značí vodíkový atom, nebo R^ a R3 společně značí skupinu -CH=C(R^)-O- nebo -CH=C(r9)-S- , s tím opatřením, že R^ je vodíkový atom, nebo R^ a R^ značí společně skupinu -CH=CH-C(OR^)=CHs tím opatřením, že R^ značí vodíkový atom, přičemž
R značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, 0-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 0-benzylovou skujpinu, trifluormethylovou skupinu nebo atom chloru nebo fluoru, o x
R značí CO-alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy v alkylu, PO(O-alkyl)2~skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu CO-CgH^-R11, CO(O-alkyl)-skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu CO-CHR12-NHR13 , skupinu
CO-NH-C^H^-(r!4)2 nebo nesubstituovanou nebo substituovanou pyridylovou, thienylovou, thiazolylovou nebo fenylovou skupinu,
R9 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
Rl-θ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, rH značí OC(0)-alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu v ortho-poloze nebo skupinu CH2“N-(r15)2 v meta- nebo para-poloze, přičemž r!5 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo oba zbytky R^ xvoří společně s dusíkem 4-morfolinový zbytek,
13
Rx^ a R±J jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 19 13 uhlíkovými atomy, nebo R a R značí společně skupinu - a r!4 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, 0-alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, 0-arylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo atom chloru nebo fluoru, s tím opatřením, že oba zbytky R^ jsou stejné nebo různé, ve formě svých basí a/nebo solí s fyziologicky neškodnými kyselinami, jako enantiomery nebo racemáty, s tím opatřením, že je vyloučen racemát sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém r! a společně značí skupinu -(^2)3- , R^, R^ a R^ značí vodíkový atom a R^ značí skupinu OCH^ .
Výhodné jsou dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučeniny obecného vzorce I , ve kterém r! značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a
O
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 az 3 uhlíkovými atomy, nebo
-4- 7
R a R společně značí skupinu -(^2)2-4- nebo -(ch2)2-chr7 ,
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, r4 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, atom fluoru nebo chloru nebo skupinu OR8 , r5 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-benzylovou skupinu, difluormethy lovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom
O fluoru nebo chloru nebo skupinu OR a
R° značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, O-alkylovou skuI pinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-benzylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom fluoru nebo chloru
O nebo skupinu OR , s tím opatřením, že dva ze zbytků R\ nebo R° značí vodíkový atom, nebo R^ a -CH=C(R9)-S- , společně značí skupinu -CH=C(R9)-O- nebo s tím opatřením, že je vodíkový atom, nebo r5 a R^ značí s tím opatřením, že společně skupinu -CH=CH-C(OR79)=CHr4 značí vodíkový atom, přičemž
Rf maj í výše uvedený význam a ,
R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu nebo atom chloru nebo fluoru.
Obzvláště vhodné jsou dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
R7 značí methylovou skupinu nebo propylovou skupinu,
R^ značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo
O v a společně značí skupinu ~(CH2)2_3 nebo
-(ch2)2-chr7 ,
R·3 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, značí vodíkový atom nebo hydroxyskupinu, vodíkový atom, nebo r4 a R$ opatřením, že nebo R^ a R^ začí vodíkový atom, hydroxyskupinu, methoxyskupinu,
Q difluormethylovou skupinu nebo skupinu OR a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo trifluormethy lovou skupinu, /1 C /C s tím opatřením, že dva ze zbytků R4,, nebo R° značí společně značí skupinu -CH=C(CH^)-S- , s tím r6 je vodíkový atom, značí společně skupinu -CH=CH-C(OH)=CH- , s tím opatřením, že značí vodíkový atom, přičemž
O T -1
R značí skupinu CO-CgH^-R , přičemž rH značí OC(0)-alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu v orto-poloze.
Obzvláště výhodné jsou dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučeniny obecného vzorce I , ve kterém r! značí methylovou skupinu,
R^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, nebo
7
R a R společně značí skupinu -(CH2)2_2 nebo -(ch2)2-ch(ch3) ,
RJ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, značí vodíkový atom,
S 8
R začí hydroxyskupinu nebo skupinu OR a r6 značí vodíkový atom, přičemž
O i
R značí skupinu CO-CgH^-R , přičemž
I
1
R značí OC(0)-methylovou skupinu v orto-poloze.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučenin obecného vzorce I , ve kterém
Rl značí alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy a
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nebo
R+ a R^ společně značí skupinu -(CH2)2_4- » -(CH2)2-CHR7 nebo -CH2-CHR7-CH2- ,
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, r4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 0-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 0-benzylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, 0-tri.f luormethylovou skupinu, nebo atom fluoru nebo chloru, r5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, 0-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-benzylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, 0-trifluormethylovou skupinu, nebo atom fluoru nebo chloru a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-benzylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, 0-trifluormethylovou skupinu, nebo atom fluoru nebo chloru, s tím opatřením, že dva ze zbytků R^, R$ nebo R8 značí vodíkový atom,
nebo R^ a R^ společně značí skupinu -CH=C(R9)-0- nebo
-CH=C(R9)-S- , s tím opatřením, že R8 je vodíkový atom,
nebo R^ a R^ značí společně skupinu -CH=CH-C(Or10 )=CH-
s tím opatřením ι, že R^ značí vodíkový atom,
přičemž
R7 značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-benzylovou skujpinu, rrifluormethylovou skupinu nebo atom chloru nebo fluoru,
R9 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a rIO značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, s tím opatřením, že jsou vyloučeny sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém R a R společně značí skupinu -(CH2)3- , R3, R4 a r6 značí vodíkový atom a R3 značí skupinu OCH^ , jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat β-dimethylaminoketon obecného vzorce II
ve kterém mají R , R a R výše uvedený význam, s organokovovou sloučeninou obecného vzorce III
ve kterém
Z značí MgCl, MgBr, MgJ nebo Li, na terciární alkohol obecného vzorce IV
ve kterém mají až výše uvedený význam, který se potom dehydratuje na sloučeninu obecného vzorce I.
Reakce β-dimethylaminoketonu s Grignardovou sloučeninou obecného vzorce III , ve kterém značí Z MgCl, MgBr nebo MgJ , nebo s lithiumorganickou sloučeninou obecného vzorce III , se může provádět v alifatickém etheru, například diethyletheru a/nebo tetrahydrófuranu, při teplotě v rozmezí -70 °C až 60 °C . Reakce s Grignardovou sloučeninou může probíhat s nebo bez přídavku doprovodného činidla, výhodně 1,2-dibromethanu. Lithiumorganické sloučeniny obecného vzorce III se dají získat reakcí sloučeniny obecného vzorce III , ve kterém značí Z chlor, brom nebo jod například s roztokem n-butyllithia v hexanu výměnou lithia za halogen.
Získané terciární alkoholy obecného vzorce IV se daj dehydratovat kyselinami, obzvláště kyselinou mravenčí nebo kyselinou chlorovodíkovou, při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C .
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučenin obecného vzorce I , ve kterém r! značí alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy a z
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nebo + 2 7
R-1 a R^ společně značí skupinu -(012)2-4- » -(CH2)2-CHR nebo -CH2-CHR7-CH2- ,
Ra značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy a jeden ze zbytků R^, R$ a R^ značí hydroxylovou skupinu a oba ostatní značí vodíkový atom, přičemž z
R značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-benzylovou skujpinu, trifluormethylovou skupinu nebo atom chloru nebo fluoru, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I , ve které jeden ze zbytků R^, R$ nebo R^ značí skupinu O-CH3 a ostatní dva zbytky značí vodíkový atom, s diisobutylaluminiumhydridem, nebo se reduktivně debenzyluje sloučenina obecného vzorce I , ve které jeden ze * zbytků R^, R^ nebo R^ značí O-benzylovou skupinu a ostatní dva zbytky značí vodíkový atom.
Reakce dimethyl- (3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučeniny s diisobutylaluminiumhydridem se obvykle provádí v aromatickém uhlovodíku, například toluenu, při teplotě v rozmezí °C až 130 °C (Synthesis 1975. 617 ; DE 24 09 990 ; DE
09 991 ; Chem. Abstr. 84, 59862 (1974)).
Reduktivni debenzylace sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu, ve kterém jeden ze zbytků ,
R^ nebo R® značí 0-benzylovou skupinu, se dá provádět za přítomnosti platiny nebo palladia na nosiči, například aktivním uhlí, za přítomnosti vodíku v rozpouštědle, jako je například kyselina octová nebo alkylalkohol s 1 až 4 uhlíkovými atomy, za tlaku v rozmezí 0,1 až 10,0 MPa a při teplotě v rozmezí 20 °C až 100 °C .
Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučeniny obecného vzorce I , ve kterých jeden nebo více substituentů na aromátu r4, R5 a R^ značí skupinu OR® , přičemž tato skupina o
0R° značí fosfátovou skupinu, karbonátovou skupinu, karbamátovou skupinu, karboxylátovou skupinu, aryloxyskupinu nebo heteroaryloxyskupinu, se dají získat z odpovídající dimethyl-[3-(hydroxy-fenyl)-but-3-enyl]-aminosloučeniny obecného vzorce I , ve kterém R^, R^ a/nebo R® značí hydroxylovou skupinu, ve formě soli s alkalickým kovem reakcí s dialkylchlorfosfátem, s alkylchlorformiátem, s arylisokyanátem nebo heteroarylisokyanátem, s chloridem karboxylové kyseliny, s arylhalogenidem nebo s heteroarylhalogenidem. Tyto reakce se obvykle provádějí v rozpouštědle, jako je například toluen, dichlormethan, diethylether a/nebo tetrahydrofuran při teplotě v rozmezí -15 °C až 110 °C (Drugs of the Future 16 , 443 (1991) ; J. Med. Chem. 30. 2008 (1989) a 32, 2503 (1989) ; j. Org. Chem. 43, 4797 (1978) ; Tetrahedron Lett. 1977. 1571 ; J. Pharm. Sci. 57, 774 (1968)). Reakce s arylhalogenidy nebo heteroarylhalogenidy se provádějí za přídavku práškovité mědi a/nebo halogenidu mědného jako katalysátoru.
Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučeniny obecného
Q vzorce I , ve kterých skupina OR značí a-aminokarboxylátovou skupinu, je možno získat reakcí odpovídající dimethyl- [ 3-(hydroxy-fenyl)-but-3-enyl]-aminosloučeniny obecného vzorce I , ve kterém R^, R^ a/nebo R^ značí hydroxylovou skupinu, s odpovídající 2-t-butoxykarbonylamino-karboxylovou kyselinou za použití triethylaminu a kopulačních reagencií, jako je benzotriazol-l-yl-oxy-tripyrrolidinfosfoniumhexafluorfosfát, v rozpouštědle, jako je například dichlormethan .
Sloučeniny obecného vzorce I se dají za použití fyziologicky přijatelných kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina šfavelová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina mandlová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina glutamová a/nebo kyselina asparagová, převést o sobě známým způsobem na své soli. výhodně se tvorba solí provádí v rozpouštědle, například diethyletheru, diisopropyletheru, alkylesterech kyseliny octové, acetonu a/nebo 2-butanonu. Pro výrobu hydrochloridů je kromě toho vhodný trimethylchlorsilan ve vodném roztoku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají výborné analgetické účinky a jsou toxikologicky neškodné, takže jsou vhodné jako farmaceutické účinné látky v léčivech.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je tedy použití dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučenin obecného vzorce I jako účinných látek v léčivech, výhodně v léčivech pro ošetření bolestí.
Léčiva podle předloženého vynálezu obsahují vedle alespoň jedné dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučeniny obecného vzorce I nosné materiály, plnidla, rozpouštědla, zřeďovací činidla, barviva a/nebo pojivá. Volba pomocných látek, jakož i jejich použité množství závisí na tom, zda se má léšivo aplikovat orálně, intravenosně, intraperitoneálně, intramuskulárně, intranasálně nebo místně, například na infekce na kůži, sliznice a do očí.
Pro orální aplikaci jsou vhodné přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šťáv a sirupů, pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci jsou vhodné roztoky, suspense, lehce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje. Sloučeniny obecného vzorce I v depotu v rozpuštěné formě nebo v náplastech, popřípadě za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží, jsou vhodné ve formě perkutánních aplikačních přípravků. Orální nebo perkutánně použitelné formy přípravků mohou sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu uvolňovat protrahovaně.
Množství účinné látky, aplikované na pacienta, se pohybuje v závislosti na hmotnosti pacienta, na druhu aplikace, na indikaci a na tíži onemocnění. Obvykle se aplikuje 10 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti alespoň jedné dimethyl- (3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučeniny obecného vzorce I .
Příklady provedení vynálezu
Výroba sloučenin podle předloženého vynálezu
Jako stacionární fáze pro sloupcovou chromatografií se používá silikagel 60 (0,040 - 0,063 mním) firmy E. Merck,
Darmstadt.
Chromatografické zkoušky na tenké vrstvě se provádějí na hotových HPTLC-deskách, silikagel 60 F 254 , firmy E. Merck, Darmstadt.
Dělení racemátů se provádí na sloupci Ciracel OD firmy Daicel Chemical Industries LTD.
Poměry ve směsi pohyblivých fází pro všechny uváděné chromatografické zkoušky jsou vždy udávány jako objem/objem .
Příklad 1
Hydrochlorid (Z)-(RS)-[3-(3-methoxy-fenyl)- 2-methyl-pent-3-enyl]-dimethylaminu (1) . stupeň
Hydrochlorid (2RS , 3RS)-l-dimethylamino-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-pentan-3-olu (2)
27,0 g (1,11 mol) hořčíkových hoblin se míchá ve 150 ml tetrahydrofuranu a přikape se 207,6 g (1,11 mol) l-brom-3-methoxy-benzenu, rorpuštěného ve 400 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se po dobu jedné hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se zchladí na teplotu 5 °C až 10 °C . Při této teplotě se přikape 128,30 g (0,89 mol) (RS)-l-dimethylamino-2-methyl-pentan-3-onu, rozpuštěných ve 400 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se nechá stát a potom se znovu ochladí na teplotu v rozmezí 5 °C až 10 °C . Po přídavku 300 ml roztoku chloridu amonného o koncentaci 20 % hmotnostních se směs zředí 400 ml diethyletheru, po oddělení fází se vodná fáze extrahuje dvakrát diethyletherem, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se destilativně odstraní. Získaný zbytek se vyjme do 3,2 1 2-buta-
nonu a smísí se se 120,60 g (i.ii
lanu a 20 ml vody. Získá se takto
(2) (38 % teorie) s teplotou tání
2. stupeň
198 - 199 °C
Hydrochlorid (Z)-(RS)-[3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-dimethylaminu (1)
200 g (0,69 mol) hydrochloridu (2) se rozpustí v 1000 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a nechá se stát při teplotě místnosti. Kyselina chlorovodíková se potom ve vakuu destilativně odstraní a získaný zbytek se rozpustí v jednom litru ledové vody a hodnota pH se upraví pomocí 10 M hydroxidu sodného na 13 . po extrakci diethyletherem, vysušení organické fáze a destilativním odstra není rozpouštědla se získá 162 g surového produktu, který se vyčistí krystalisací. Získá se takto 79 g (42 % teorie) hydrochloridu (1) s teplotou tání 169 - 170 °C .
Příklad 2
Hydrochlorid (Z)-(RS)-3-[1-(2-dimethylamino-1-methylethyl)
-propenyl]-fenolu (3)
K 1,61 20% roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu se při teplotě místnosti přikape 182 g (Z)- (RS)-t 3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-dimethylaminu, rozpuštěných ve 360 ml toluenu, načež se reakční směs zahřívá po dobu 11 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu 0 °C se za chlazení přikape 450 ml
I ethylalkoholu, načež se míchá po dobu 15 minut a zředí se 1 1 toluenu. po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se vysrážený hydroxid hlinitý odsaje a z organické fáze serozpouštědlo destilativně odstraní. Získá se takto 167 g (97,6 % teorie) surové base, která se rozpustí v 1,67 1 acetonu a smísí se se 65 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Krystalisací se získá 152 g (76 % teorie) hydrochloridu (3) s teplotou tání 161 - 162 °C .
Příklad 3
Enantiomery (3) :
Hydrochlorid ( + )- (Z)-(S)-3-[1-(2-dimethylamino-l-methyl-ethyl)-propenyl]-fenolu (+3) hydrochlorid (-)- (Z) -(R)-3-[1-(2-dimethylamino-l-methyl-ethyl)-propenyl]-fenolu (-3)
Z hydrochloridu (3) , získaného podle příkladu 2 , se uvolní base pomocí směsi dichlormethanu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení roztoku se dichlormethan ve vakuu oddestiluje a racemát se potom dělí na chirálním HPLC-sloupci. Ze získaných enantiomerů se reakcí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou v acetonu isolují hydrochloridy s teplotou tání 166 - 167 °C .
(+3) : výtěžek : 42 % teorie [a]pt'm· = +3,6° (c = 1,04; methanol) (-3) : výtěžek : 44 % teorie [a]pt'm· = -3,6° (c = 1,04; methanol)
Příklad 4
Hydrochlorid 3-[1-(2-dimethylamino-1-methyl-ethyl)-propenyl]-fenylesteru kyseliny (Z)-(RS)-2-acetoxy-benzoové
Z hydrochloridu (3) , získaného podle příkladu 2 , se uvolní base pomocí směsi díchlormethanu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se po vysušení roztoku dichlormethan ve vakuu oddestiluje. 0,67 g (3,0 mmol) získané base se rozpustí v 7 ml vysušeného díchlormethanu a při teplotě místnosti se smísí s 0,6 g (3,24 mmol) 2-acetyl-benzoylchloridu, rozpuštěných ve 3 ml vysušeného díchlormethanu. Po dyacetihodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs smísí se 20 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vodná fáze se dvakrát extrahuje 10 ml díchlormethanu. Organické fáze se spojí a vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného. Po destilativním odstranění rozpouštědla se získá 1,1 g surové směsi, která se nanese na sloupec, naplněný silikagelem. Po eluci diethyletherem se získá 0,68 g base, ze které se získá za použití systému trimethylchlorsilan/voda v diethyletheru 0,68 g (54 % teorie) hydrochloridu (4) s teplotou tání 86
Or
Příklad 5
Hydrochlorid (E)-(RS)-[3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-dimethylaminu g (0,26 mol) hydrochlorid (2RS,3RS)-l-dimethylamino-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-pentan-3-olu (1) z příkladu 1 (stupeň 1) se rozpustí v jednom litru koncentrované kyseliny mravenčí a roztok se zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se kyselina mravenčí oddestiluje za vakua vodní vývěvy, získaný zbytek se vyjme do ledové vody a smísí se se směsí hydroxidu sodného a diethyletheru. Po vysušení organické fáze a destilativním odstranění rozpouštědlase získá 60 g 98 % teorie) surové base [(Z)-isomer (2) : (E)-isomer (5) =6 : 4], Surová base se nanese na sloupec, naplněný silikagelem. Po eluci směsí diisopropyletheru a methylalkoholu (7 : 1) se získá 20 g base, ze které se za použití systému trimethylchlorsilan/voda ve 2-butanonu získá 18,4 g (26 % teorie) hydrochloridu (5) s teplotou tání 139 - 140 °C .
Příklad 6
Hydrochlorid (E)-(RS)'-3-[l - (2- dimet hy lamino-1 -methyl -ethyl) -propenyl]-fenolu (6)
Z hydrochloridu (5) , vyrobeného podle příkladu 5 , se pomocí směsi dichlormethanu a hydroxidu sodného uvolní base a po vysušení roztoku se dichlormethan destilativně odstra22 ní. Ze získané base se za podmínek, uvedených v příkladě 2 , získá hydrochlorid (6) ve výtěžku 73 % teorie a s teplotou tání 80 °C .
Příklad 7
Enantiomery (6) :
Hydrochlorid (+)-(E)-(R)-3-[l-(2-dimethylamino-1-methyl-ethyl) -propenyl] -fenolu (+6) hydrochlorid (-)-(E)-(S)-3-[l-(2-dimethylamino-1-methyl-ethyl) -propenyl] -fenolu (-6)
Z hydrochloridu (6) , vyrobeného podle příkladu 6 , se pomocí směsi dichlormethanu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného uvolní base a po vysušení roztoku se dichlormethan destilativně ve vakuu odstraní. Racemát se potom dělí na chirálním HPLC-sloupci. Ze získaných enantiomerů se potom reakcí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou v acetonu isolují hydrochloridy s teplotou tání 154 až 155 °C .
(+6) : výtěžek ; 42 % teorie [α]ρΐ’ΐη· = +36,3° (c = 0,96; methanol) výtěžek : 44 % teorie [α]ρΐ·ΙΠ' = -33,7° (c = 1,07; methanol) (-6)
Příklad 8
Hydrochlorid (Z)-(RS)-4-[l-(2-dimethylamino-1-methyl-etI hyl)-propenyl]-fenolu (7)
1. Stupeň :
Hydrochlorid (Z) - (RS)-3-[4-methoxy-fenyl)-2-methyl-pent-3-enyl]-dimethylaminu (8)
Když se vychází z (RS)-l-dimethylamino-2-methyl-pentan-3-onu a l-brom-4-methoxy-benzenu, získá se za podmínek, uvedených v příkladě 1 (1. stupeň) , hydrochlorid (2RS,
3RS) -l-dimethylamino-3-(4-methoxy-fenyl)-2-methyl-pentan-3-olu ve výtěžku 44 % s teplotou tání 188 - 189 °C , který se převede za podmínek, uvedených v příkladě 1 (2. stupeň) s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hydrochlorid (Z)-(RS)-3-[4-methoxy-fenyl)-2-methy1-pent-3-enyl]-dimethylaminu (8) . Sloučenina (8) se získá jako světle žlutá olej ovitá látka ve výtěžku 46 % .
2. Stupeň :
Hydrochlorid (Z)-(RS)-4-[1-(2-dimethylamino-l-methyl-ethyl)-propenyl]-fenolu (7)
Z base, získané podle stupně 1 , se za podmínek, uvedených v příkladě 2 , získá hydrochlorid (7) ve výtěžku 79 % teorie s teplotou tání 203 °C .
Příklad 9
Hydrochlorid (Z)- (R,S)-dimethyl-(2-methyl-3-m-tolyl-pent-3-enyl)-aminu (9)
Když se vychází, z (RS)-l-dimethylamino-2-methyl-pentan-3-onu a 3-brom-toluenu, získá se za podmínek, uvedených v příkladě 1 (1. stupeň) , hydrochlorid (2RS, 3RS)-l-dimethylamin-2-methyl-3-(m-tolyl)-pentan-3-olu ve výtěžku 24 % s teplotou tání 154 - 155 °C , který se převede za podmí- nek, uvedených v příkladě 1 (2. stupeň) , s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hydrochlorid (Z)-(RS)-dimethyl-(2-methyl-3-m-tolyl-pent-3-enyl)-aminu (9) . Sloučenina (9) se získá 36 % (vztaženo na použitý alkohol)m s teplotou tání 172 °C .
Příklad 10
Hydrochlorid (E) -(R,S)-dimethyl-(2-methyl-3-m-tolyl-pent-3-enyl)-aminu (10)
Když se vychází z hydrochloridu (2RS, 3RS)-1-dimethylamino-2-methyl--3-(m-tolyl)-pentan-3-olu, vyrobeného podle příkladu 9, tak se za podmínek, uvedených v příkladě 5 , získá hydrochlorid (10) ve výtěžku 36 % s teplotou tání 153 °C .
Příklad 11
Hydrochlorid (Z)-(RS)-[3-(3-difluormethyl-fenyl)-2-methyl-pent-3-ethyl]-dimethylaminu (11)
1. Stupeň :
Hydrochlorid (2RS,3RS)-3-(3-difluormethyl-fenyl)-l-dimethylamino-2-methyl-perrtan-3-olu (12)
7,0 g (34 mmol) l-brom-3-difluormethyl-benzenu, vyrobeného zrn 3-brombenzaldehydu a diethylaminosíratrifluoridu podle Org. React. 35., 513 (1988) , se rozpustí ve 110 ml vysušeného tetrahydrofuranu a ochladí se na teplotu -75 °C. Po přídavku m34 mmol 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -75 °C , načež se přikape 4,8 g (34 mmol) (2RS)-l-dimethylamino-2-methyl-pentan-3-onu, rozpuštěných v 15 ml vysušeného tetrahydrofuranu. V průběhu 2,5 hodin se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti.
Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přikape 65 ml 5% kyseliny chlorovodíkové tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila 15 °C . Po oddělení fází se organická fáze extrahuje 40 ml 5% kyseliny chlorovodíkové a spojené vodné fáze se dvakrát promyjí 50 ml diethyletheru. Pro uvolnění base se potom smísí s koncentrovaným hydroxidem sodným a ext trahuje se dichlormethanem. Tímto způsobem se získá 7,8 g surového produktu, který se nanese na sloupec, naplněný silikagelem. Po eluci směsí ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (1 : 1) se získá 4,89 g base, ze které se získá za použiti systému trimethylchlorsilan/voda ve 2-butanonu 4,6 g (44 % teorie) hydrochloridu (12) s teplotou tání 194 - 195 °C .
2. Stupeň :
Hydrochlorid (Z)-(RS)-[3-(3-difluormethyl-fenyl)-2-methyl-pent-3-ethyl]-dimethylaminu (11) g (32 mmol) hydrochloridu (2RS,3RS)-3-(3-difluormethyl-fenyl)-1-dimethylamino-2-methyl-pentan-3-olu (12) ze stupně 1 se rozpustí ve 150 ml koncentrované kyseliny mravenčí a míchá se po dobu dvou hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se kyselina mravenčí oddestiluje za vakua vodní vývěvy, získaný zbytek se vyjme do ledové
I vody a smísí se se směsí hydroxidu sodného a diethyletheru. Po vysušení organické fáze a destilativním odstranění rozpouštědla se získá 9,1 g (97 % teorie) surové base, která se nanese na sloupec, naplněný silikagelem. Po eluci směsí diisopropyletheru a methylalkoholu (7 : 1) se získá 3,0 g base, ze které se získá za použití systému trimethylchlorsilan/voda ve 2-butanonu 2,3 g (24 % teorie) hydrochloridu (11) s teplotou tání 160 - 161 °C .
Příklad 12
Hydrochlorid (Z) - (RS) -6- [1- (2-dimethylamino-l-methyl-e'thyl) -propeny1]-naft-2-olu
Z hydrochloridu (1RS, 2RS)-6-(3-dimethylamino-l-ethyl-1-hydroxy-2-methyl-propyl)-nafΐ-2-olu, vyrobeného podle Chirality 6., 389 (1994) , se za podmínek, uvedených v příkladě 1 (2. stupeň) , získá hydrochlorid (13) ve 39% výtěžku s teplotou tání 207 - 208 °C .
Příklad 13
Hydrochlorid (E)- (RS)-[3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-hex-3-enyl]-dimethylamin (14) hydrochlorid (Z)-(RS)-[3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-hex-3-enyl]-dimethylamin (15)
Když se vychází z (2RS)-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl) -2-methyl-propan-l-onu a 1-brom-propanu, tak se za podmínek, uvedených v příkladě 1 (1. stupeň) za použití diethyletheru jako rozpouštědla, získá hydrochlorid (2RS, 3SR) -l-dimethylamino-3-(3-methoxy-fenyl)-2-methyl-hexan-3-olu (16) ve výtěžku 81 % teorie a s teplotou tání 131 - 132 °C . 30 g (0,1 mol) sloučeniny (16) se podle příkladu 5 nechá reagovat se 450 ml koncentrované kyseliny mravenčí. Tímto způsobem získaná surová base (28 g), sestávající ze směsi isomerů (Z)/(E) , se nanese na sloupec naplněný silikagelem a po eluci směsí diisopropyletheru a methylalkoholu (7 : 1) se získá 7 g base (E)-sloučeniny (14) a 17 g base (Z)-sloučeniny (15). Tyto base se převedou pomocí systému trimethylchlorsilan/voda ve 2-butanonu na hydrochloridy.
(14) Výtěžek : 5,9 g (21 % teorie) teplota tání : 154 °C (15) Výtěžek : 15,8 g (56 % teorie) teplota tání : 110 - 112 °C .
Příklad 14 »
Hydrochlorid (E)-(RS)-3-[1-(2-dimethylamino-l-methyl-ethyl)-but-1-enyl]-fenolu (17)
Ze sloučeniny (14) , vyrobené podle příkladu 13 , se pomocí dichlormethanu a hydroxidu sodného uvolní base a po vysušení roztoku se dichlormethan destilativně odstraní.
Z takto získané base se za podmínek, uvedených v příkladě 2, získá hydrochlorid (17) ve výtěžku 86 % teorie a s teplotou tání 214 °C .
Příklad 15
Hydrochlorid (Z)-(RS)-3-[1-(2-dimethylamino-l-methyl-ethyl)-but-l-enyl]-fenolu (18)
Ze sloučeniny (15) , vyrobené podle příkladu 13 , se pomocí dichlormethanu a hydroxidu sodného uvolní base a po vysušení roztoku se dichlormethan destilativně odstraní.
Z takto získané base se za podmínek, uvedených v příkladě 2 , získá hydrochlorid (18) ve výtěžku 86 % teorie a s teplotou tání 120 - 121 °C .
Příklad 16
Hydrochlorid (RS)-[3-(3-methoxy-fenyl)-2-propýl-but-3-enyl]-dimethylaminu (19)
Když se vychází z (2RS)-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-pentan-l-onu a methyljodidu, tak se za podmínek, uvedených v příkladě 1 (1. stupeň) za použití diethyletheru jako rozpouštědla, získá hydrochloríd (2RS,3SR)-l-dimethylamino-methyl-2-(3-methoxy-fenyl)-hexan-2-olu (20) ve výtěžku 76 % teorie a s teplotou tání 137 - 138 °C . 30 g (0,1 mol) sloučeniny (20) se podle příkladu 5 nechá reagovat se 300 ml koncentrované kyseliny mravenčí. Tímto způsobem získaná surová base se nanese na sloupec, naplněný silikagelem a po eluci směsí diisopropyletheru a methylalkoholu (7 : 1) se získá 24 g base, která se převede pomocí systému trimethylchlorsilan/voda ve 2-butanonu na 23,1 g (74 % teorie) hydrochloridu (19) s teplotou tání 120 až 121 °C .
Příklad 17
Hydrochloríd (RS)-3-[1-(2-dimethylamino-l-methyl-ethyl)-vinyl]-fenolu (21)
1. Stupeň :
Hydrochloríd (1RS, 2SR)-3-(dimethylamino-l-hydroxy-l,2-dimethyl-propyl)-fenolu (22)
Když se vychází z (1RS, 2SR)-3-dimethylamino-l-(3-methoxy-fenyl)-propan-l-onu a methyljodidu, tak se za podmínek, uvedených v příkladě 1 (1. stupeň) za použití diethyletheru jako rozpouštědla, získá hydrochloríd (2RS , 3SR)-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-fenyl)-3-methyl-butan-2-olu (23) ve výtěžku 46 % teorie a s teplotou tání 178 - 179 °C . Ze sloučeniny (23) se pomocí dichlormethanu a hydroxidu sodného uvolní base. Po vysušeni roztoku se dichlormethan ve vakuu oddestiluje. 23,7 g (0,1 mol) base se nechá reagovat podle příkladu 2 s diisobutylaluminiumhydridem, přičemž se získá 18,5 g (71 % teorie) hydrochloridu (22) s teplotou tání 183 až 184 °C .
2. Stupeň ;
Hydrochlorid (RS)-3-[1-(2-dimethylamino-l-methyl-ethyl)-vinyl]-fenolu (21) 1 g (37 mmol) hydrochloridů (22) ze stupně 1 se rozpustí ve 150 ml koncentrované kyseliny mravenčí a po dobu dvou hodin se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se kyselina mravenčí oddestiluje za vakua vodní vývčvy, získaný zbytek se vyjme do ledové vody a smísí se s hydroxidem sodným a diethyletherem. Po vysušení organické fáze a destilativním odstranění rozpouštědla se získá 9,1 g surové base, ze které se pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové v acetonu získá 7,5 g (83 % teorie) hydrochloridu (21) s teplotou tání 228 až 230 °C .
Příklad 18
Hydrochlorid (RS)-3-[1-(2-dimethylamino-l-methyl-ethyl) -2-methyl-propenyl]-fenolu (24)
1. Stupeň :
(RS) -[3-(3-methoxy-fenyl)-2,4-dimethyl-pent-3-enyl]-dimethylamin (25)
Když se vychází z (RS)-l-dimethylamino-2,4-dimethyl-pentan-3-onu a l-brom-3-methoxy-benzenu, tak se za podmí31 nek, uvedených v příkladě 1 (1. stupeň) , získá hydrochlorid (2RS,3SR)-l-dimethylamino-3-(3-methoxy-fenyl)-2,4-dimethyl-pentan-3-olu (26) ve výtěžku 44 % teorie a s teplotou tání 180 - 181 °C . 30 g (0,1 mol) sloučeniny (26) se podle příkladu 5 nechá reagovat se 450 ml koncentrované kyseliny mravenčí. Tímto způsobem získaná surová base se nanese na sloupec, naplněný silikagelem a po eluci směsí diisopropyletheru a methylalkoholu (7 : 1) se získá 19 g base (77 % teorie) ve formě světle žluté viskosní olejovité kapaliny.
2. Stupeň :
Hydrochlorid (RS)-3-[1-(2-dimethylamino-l-methyl-ethyl)-2-methyl-propenyl]-fenolu (24)
Z base, vyrobené podle stupně 1 , se za podmínek, uvedených v příkladě 2 , získá hydrochlorid (24) ve výtěžku 84 % teorie a s teplotou tání 176 - 177 °C .
Příklad 19
Hydrochlorid (RS)-dimethyl-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-cyklopent-2-enylmethyl]-aminu (27) (RS)-2-dimethylaminomethyl-cyklopentanon a l-brom-4-tr.ifluormethyl-benzen se nechají reagovat za podmínek, uvedených v příkladě 1 (1. stupeň) . 30 g získaného surového produktu se nanese na sloupec, naplněný silikagelem, načež se po eluci směsí ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (5 : 1) získá 11,6 g base, která se za použití systému trimethylchlorsilan/voda ve 2-butanonu převede na
12,0 g (21 % teorie) hydrochloridu (1RS,2RS)-2-dimethylam i notné thyi-1 - (4-trifluormethy 1-f enyl) -cyklopentanolu (28) s teplotou tání 213 - 214 °C .
32,4 g (0,1 mol) hydrochloridu (28) se podle příkladu 5 nechá reagovat se 450 ml koncentrované kyseliny mravenčí. Získaná surová base se nanese na sloupec, naplněný silikagelem a po eluci směsí diisopropyletheru a methylalkoholu (7 : 1) získá 9,6 g base, která se za použití systému trimethylchlorsilan/voda ve 2-butanonu převede na 8,9 g (29 % teorie) hydrochloridu (27) s teplotou tání 219 - 220 °C .
Příklad 20
Enantiomery hydrochloridu (27)
Hydrochlorid ( + ) -(S) -dimethyl-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-cyklopent-2-enylmethyl]-aminu (+27) a
hydrochlorid (-)-(R)-dimethyl-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-cyklopent-2-enylmethyl]-aminu (-27)
Z hydrochloridu (27) se pomocí dichlormethanu a hydroxidu sodného uvolni base. Po vysušení roztoku se dichlor methan ve vakuu oddestiluje a racemát se potom dělí na chirálním HPLC-sloupci. Ze získaných enantiomerů se reakcí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou v acetonu vyrobí hydrochloridy s teplotou tání 244 - 246 °C .
(+27) (-27) výtěžek : 42 % teorie = +33,8° (c = 1,00; methanol) výtěžek : 44 % teorie [a]pt’m· = -34,3° (c = 1,06; methanol)
Příklad 21
Hydrochlorid (RS)-2- (6-dimethylaminomethyl-cyklohex-l-enyl)-fenolu (29)
Když se vychází z (RS)-2-dimethylaminomethylcyklohexanonu a 1-brom-2-methoxy-benzenu, tak se za podmínek, uvedených v příkladě 1 (1. stupeň) za použití diethyletheru jako rozpouštědla, získá hydrochlorid (lRS,2RS)-2dimethylamínomethyl-1-(2-methoxy-fenyl)-cyklohexanolu (30) ve výtěžku 47 % teorie. Ze sloučeniny (30) se pomocí dichlormethanu a hydroxidu sodného uvolní base. Po vysušení roztoku se dichlormethan ve vakuu oddestiluje. 30,0 g (0,1 mol) base se nechá reagovat podle příkladu 2 s diisobutylaluminiumhydridem, přičemž se získá 22,7 g (78 % teorie) hydrochloridu (1RS,2RS)-2-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyklohexyl)-fenolu (31) s teplotou tání 168 až 170 °C .
28,6 g (0,1 mol) hydrochloridu (31) se podle příkladu 5 nechá reagovat se 450 ml koncentrované kyseliny mravenčí. Získaná surová base se nanese na sloupec, naplněný silikagelem ,a po eluci směsí diisopropyletheru a methylalkoholu (7 : 1) se získá 21 g base, která se za použití koncentrované kyseliny chlorovodíkové v acetonu převede na 18,6 g (69 % teorie) hydrochloridu (29) s teplotou tání 168 °C .
Příklad 22
Enantiomery hydrochlo^ridu (29) :
Hydrochlorid (-)-(R)-2- (6-dimethylaminomethyl-cyklohex-1-enyl)-fenolu (-29) hydrochlorid ( + )- (S)-2-(6-dimethylaminomethyl-cyklohex-1-enyl)-fenolu (+29)
Z hydrochloridu (29) se pomocí dichlormethanu a vodného roztoku hydroxidu sodného uvolní base. Po vysušení roztoku se dichlormethan ve vakuu oddestiluje a r.acemát se potom dělí na chirálním HPLC-sloupci. Ze získaných enantio merů se reakcí s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou v acetonu isolují hydrochloridy s teplotou tání 244 - 246 °C .
(+29) : výtěžek : 43 % teorie [a]^·1”· = +24,1° (c = 0,96; methanol) (-29) : výtěžek : 44 % teorie [αίρ*··111· = -23,5° (c = 0,94; methanol)
Příklad 23
Hydrochlorid (RS)-dimethyl-[2-(4-trifluormethyl-fenyl)-cyklohex-2-enylmethyl]-aminu (32) (RS)-2-dimethylaminomethyl-cyklohexanon a l-brom-4-trifluormethyl-benzen se nechají reagovat za podmínek, uvedených v příkladě 1 (1. stupeň) . 30 g získaného surového produktu se nanese na sloupec, naplněný silikagelem, načež se po elucí směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (5 : 1) získá 18,9 g base, která se za použit: systému trimethylchlorsilan/voda ve 2-butanonu převede na
16,4 g (37 % teorie)' hydrochloridu (1RS , 2RS)-2-dimethylaminomethyl-1-(4-trifluormethyl-fenyl)-cyklohexanolu (33) s teplotou tání 234 °C .
33,7 g (0,1 mol) hydrochloridu (33) se podle příkladu 5 nechá reagovat se 450 ml koncentrované kyseliny mravenčí. Získaná surová base se nanese na sloupec, naplněný silikagelem a po eluci směsí diisopropyletheru a methylalkoholu (7 : 1) získá 12,3 g base, která se za použití systému trimethylchlorsilan/voda ve 2-butanonu převede na 10,4 g (32,5 % teorie) hydrochloridu (32) s teplotou tání 205 - 206 °C .
Příklad 24
Hydrochlorid (RS)-dimethyl-[2-(2-methyl-benzo[b]thiofen-4-yl)-cyklohex-2-enylmethyl]-aminu (34) (RS)-2-dimethylaminomethyl-cyklohexanon a 4-brom-2-methyl-benzo[b]thiofen se nechají reagovat za podmínek, uvedených v příkladě 1 (1. stupeň) , za použití diethyletheru jako rozpouštědla a 1,2-dibromethanu jako doprovodné reagencie. 25 g získaného surového produktu se nanese na sloupec, naplněný silikagelem, načež se po eluci směsí et36 hylesteru kyseliny octové a methylalkoholu (1 : 1) získá
12,6 g base, která se za použití systému trimethylchlorsilan/voda ve 2-butanonu převede na 10,4 g (29 % teorie) hydrochloridu (1RS,2RS)-2-dimethylaminomethyl-1-(2-methyl-benzo[b]thiofen-4-yl)-cyklohexanolu (35) s teplotou tání 204 °C .
34,0 g (0,1 mol) hydrochloridu (35) se podle příkladu 5 nechá reagovat se 450 ml koncentrované kyseliny mravenčí. Získaná surová base (28,4 g) se nanese na slou pec, naplněný silikagelem a po eluci diethyletherem se získá 17,5 g base, která se za použití systému trimethylchlorsilan/voda ve 2-butanonu převede na 15,2 g (54,8 % teorie) hydrochloridu (34) s teplotou tání 179 - 182 °C .
Příklad 25
Hydrochlorid (-)- (3S,6R)-3-(6-dimethylaminomethyl-3-methyl-cyklohex-l-enyl)-fenolu (-36) a
hydrochlorid (+)- (3R, 6S)-3- (6-dimethylaminomethyl-3-methyl-cyklohex-l-enyl)-fenolu (+36)
1. Stupeň :
Hydrochlorid (1RS,2RS,5SR)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-fenyl)-5-methyl-cyklohexanolu (37) ml (750 mmol) 1-brom-3-methoxy-benzenu se rozpustí ve 425 ml vysušeného tetrahydrófuranu a roztok se ochladí na teplotu -75 °C . Po přídavku 750 mmol 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -75 °C . potom se přikape 82 g (484 mmol) (2RS,5SR)-2-dimethylaminomethyl-5-methyl-cyklohexanonu, vyrobeného ze 3-methylcyklohexanonu, dimethylaminhydrochloridu a paraformaldehydu v ledové kyselině octové, rozpuštěných ve 120 ml vysušeného tetrahydrofuranu. V průběhu 2,5 hodin se reakční směs nechá zahřát na teplotu místnosti.
Pro zpracování se za chlazení v ledové lázni přikape 200 ml vody tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila 15 °C . Po oddělení fází se Vodná fáze třikrát extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové a spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného. Po destilativním odstranění rozpouštědla se získaný zbytek rozpustí v 700 ml acetonu a smísí se se směsí trimethylchlorsilan/voda. Při teplotě v rozmezí 4 °C až 5 °C vykrystalisuje 67 g (48 % teorie) hydrochloridu (37) s teplotou tání 173 až 175 °C .
2. Stupeň :
Enantiomery hydrochloridu (37)
Hydrochlorid (+)-(IR,2R,5S)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-5-methyl-cyklohexanolu (+37) hydrochlorid (-)-(1S,2S,5R)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxy-fenyl)-5-methyl-cyklohexanolu (-37)
Z hydrochloridu (37) se pomocí díchlormethanu a hyd38 roxidu sodného uvolní base. Po vysušení roztoku se dichlormethan ve vakuu oddestiluje a racemát se potom dělí na chirálním HPLC-sloupci. Ze získaných enantiomerů se reakcí se systémem trimethylchlorsilan/voda ve 2-butanonu isolují hydrochloridy s teplotou tání 151 - 153 °C .
(+37) : výtěžek : 43 % teorie [alp1’”1' = +36,4° (c = 1,01; methanol) (-37) : výtěžek : 44 % teorie = -37,7° (c = 1,01; methanol)
3. Stupeň :
Hydrochlorid (-)-(lR,4S)-[2-(3-methoxy-fenyl)- 4-methyl-cyklohex-2-enylmethyl]-dimethylaminu (-38) hydrochlorid ( + )- (1S,4R)-[2-(3-methoxy-fenyl)-4-methyl-cyklohex-2-enyImethy1]-dimethylaminu (+38)
Methoxysloučeniny (-37) a (+37) ze 2. stupně se za podmínek, uvedených v příkladě 5 , převedou na hydrochloridy (+38) a (-38) ve výtěžku 87 % teorie a s teplotou tání 122 - 123 °C .
4. Stupeň :
Hydrochlorid (-)-(3S,6R)-3-(6-dimethylaminomethyl-3-methyl-cyklohex-l-enyl)-fenolu (-36) hydrochlorid (+) - (3R,6S) -3- (6-dimethylaminomethyl-3-meth.yl-cyklohex-l-enyl)-fenolu (+36)
Z basí, získaných ve stupni 3 , se za podmínek, uvedených v příkladě 2 , získají reakcí s diisobutylaluminiumhydridem a následujícím vysrážením hydrochloridů za použití systému trimethylchlorsilan/voda ve 2-butanonu hydrochloridy (-36) a (+36) 131 až 133 °C (-36) (+36) ve výtěžku 79 % teorie a s teplotou tání = -75,5° (c = 0,96; methanol) [a]£)t-m· = +77,7° (c = 1,08; methanol)
Příklad 26
Hydrochlorid (-)-(R)-3-(6-dimethylaminomethyl-cyklohex-l-enyl)-fenolu (-39)
28,8 g (0,1 mol) hydrochloridu (+)-(IR,2R)-3-(2-dimethylaminomethyl-l-hydroxy-cyklohexyl)-fenolu se rozpustí ve 450 ml koncentrované kyseliny mravenčí a po dobu dvou hodin se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se kyselina mravenčí oddestiluje za vakua vodní vývěvy a ze získaného zbytku se pomocí dichlormethanu a vodného roztoku uhličitanu sodného uvolní base, ze které se pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové v acetonu získá 21,8 g (81,4 % teorie) hydrochloridu (-39) s teplotou tání 216 až 217 °C .
(-39) : [αίρ1·1· = -96,6° (c = 1,04; měthanol)
Příklad 27
Hydrochlorid (+)- (S)-3-(6-dimethylaminomethyl-cyklohex-l-enyl)-fenolu (+39)
Za podmínek, uvedených v příkladě 26 , se ze 28,8 g (0,1 mol) hydrochloridu (-)-(1S,2S)-3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxy-cyklohexyl)-fenolu získá 21,8 g (81,4 % teorie) hydrochloridu (+39) s teplotou tání 216 až 217 °C .
(+39) : [α]£)ΐ·ιη' = +89,0° (c = 0,99; měthanol).
Farmakologické zkoušky
Zkouška analgesie Vrithingovým testem na myších
Analgetická účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu se zkouší fenylchinonem indukovaným Vrithing-testem na myších, modifikovaným podle I. C. Hendershota a J. Forsaitha v J. Pharmacol. Exptl. Ther. 125, 237 (1959) . K tomu se použijí samci myší NMRI o hmotnosti v rozmezí 25 až 30 g . Vždy 10 zvířat dostane pro dávku substance 10 minut po intravenosním podání sloučeniny podle předloženého vynálezu pro myš 0,3 ml 0,02% vodného roztoku fenylchinonu (fenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za přídavku 5 % ethylalkoholu a udržování ve vodní lázni při teplotě 45 °C) , aplikováno intraperitoneálně. Potom se zvířata umístí jednotlivě do pozorovacích klecí. Za pomoci tlačítkového počítadla se 2 až 20 minut po podání fényIchinonu zjišťuje počet bolestí indukovaných natahovacích pohybů (Vrithingova reakce = protlačení těla s vyloučením vedlejších extrémů) .
Ze snížení Vrithingovy reakce, závislého na dávce, ve srovnání s paralelně 'zkoušenými myšmi, kterým byl aplikován pouze fenylchinolin, byly vypočteny pomocí regresní analysy (vyhodnocovací program Martens EDV-service, Eckental) hodnoty Εϋ^θ (efektivní dávka s 50% inhibici Vrithingovy reakce) .
Všechny zkoumané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly význačný analgetický účinek, který byl ve srovnání s Tramadolem zesílený.
Získané výsledky jsou shrnuté v následující tabulce.
Tabulka
Zkouška analgesie Vrithingovým testem na myších
Sloučenina podle vynálezu ED50 (mg/kg)
vyrobená dle příkladu
2 1 1,37
3 (+)-enantiomer 2,25
3 (-)-enantiomer 0,98
4 1,64
12 0,97
13 2,96
15 1,33
18 2,07
20 (+)-enantiomer 1,40
22 (-)-enantiomer 2,12
24 1,35
25 (-)-enant i omer 0,90
26 (-)-enantiomer 1,04
27 (+)-enantiomer 1,60
Tramadol 3,68
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučeniny obecného vzorce I ve kterém
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými αχ/y o atomy
0l$0Q značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nebo
R^ a společně značí skupinu -(^2)2-4- > -(CH2)2CHR7 nebo -CH2-CHR7-CH2- ,
R3 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
R4 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-benzylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, 0-trifluormethylovou skupinu, atom
O fluoru nebo chloru nebo skupinu 0R° , značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-benzylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu,
O-trifluormethylovou skupinu, atom fluoru nebo chloru
O nebo skupinu OR a
R° značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-benzylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, 0-trifluormethylovou skupinu, atom
O fluoru nebo chloru nebo skupinu OR , s tím opatřením, že dva ze zbytků R^, R$ nebo R^ značí vodíkový atom, nebo
R^ a R^ společně značí skupinu -CH=C(R9)-O- nebo
-CH=C(r9)-S- , s tím opatřením, že R^ je vodíkový atom, nebo r5 a r6 značí společně skupinu -CH=CH-C(0r1Q)=CH- s tím opatřením, že R^ značí vodíkový atom, přičemž
R' značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-benzylovou skujpinu, trifluormethylovou skupinu nebo atom chloru nebo fluoru,
O
R značí CO-alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy v alkylu, PO(O-alkyl)2-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu CO-C^H^-R11, CO(O-alkyl)-skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy v alkylu, skupinu CO-CHR^^-NHR^^ , skupinu CO-NH-CgH^-(rI^)2 nebo nesubstituovanou nebo substituovanou pyridylovou, thienylovou, thiazolylovou nebo fenylovou skupinu,
R^ značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R10 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, rH značí 00(0)-alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu v ortho-poloze nebo skupinu CH2-N-(r15)2 v meta- nebo para-poloze, přičemž r!5 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo oba zbytky R^ tvoří společně s dusíkem 4-morfolinový zbytek,
R a R J jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy nebo cykioalkylovou skupinu se 3 až 1913
8 uhlíkovými atomy, nebo R a R značí společně skupinu -(CH2)3_g- a r!4 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, O-alkylovou skupinu s 1 až 7 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, O-arylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo atom chloru nebo fluoru, s tím opatřením, že oba zbytky R^4 jsou stejné nebo různé, ve formě svých basí a/nebo solí s fyziologicky neškodnými kyselinami, jako enantiomery nebo racemáty, s tím opatřením, že je vyloučen racemát sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém R4 a společně značí skupinu -(^2)3- , R^, R4 a R8 značí vodíkový atom a značí skupinu OCH3 .
2. Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučeniny podle nároku 1 , obecného vzorce I , ve kterém
R značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 az 3 uhlíkovými atomy, nebo . O
R a R společně značí skupinu -(^2)2-4- nebo -(CH2)2“CHR7 ,
R značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,
R4 značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, atom fluoru nebo chloru nebo skupinu OR8 , značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-benzylovou skupinu, difluormethy lovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom
O fluoru nebo chloru nebo skupinu OR a
R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-benzylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom fluoru nebo chloru
O nebo skupinu OR , s tím opatřením, že dva ze zbytků R^, R^ nebo R*’ značí vodíkový atom, nebo R^ a R$ -CH=C(R9)-S- , společně značí skupinu -CH=C(R9)-O- nebo s tím opatřením, že R^ je vodíkový atom, nebo r5 a R^ značí s tím opatřením, že společně skupinu -CH=CH-C(OR^9)=CHR^ značí vodíkový atom, přičemž
Rf
Ry a R
TO maj í výše uvedený význam a
R7 značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu nebo atom chloru nebo fluoru.
3. Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučeniny podle nároku 1 nebo 2 , obecného vzorce I , ve kterém značí methylovou skupinu nebo propylovou skupinu, π
R značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo
Rx a R'6 společně značí skupinu ~(CH2)23 nebo -(ch2)2-chr7 , značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, r4 značí vodíkový atom nebo hydroxyskupinu,
R^ začí vodíkový atom, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, g
difluormethylovou skupinu nebo skupinu OR a
R^ značí vodíkový atom, hydroxyskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, s tím opatřením, že dva ze zbytků R^-, R^ nebo R^ značí vodíkový atom, nebo r4 a R$ opatřením, že společně značí skupinu r6 je vodíkový atom,
CH=C(CH3)-Ss tím nebo r5 a R^ značí společně skupinu -CH=CH-C(OH)=CHs tím opatřením, že R^ značí vodíkový atom, přičemž
O 1 1 v . v
R značí skupinu CO-CgH^-R , pricemz
R značí 0C(0)-alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu v orto-poloze.
4. Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučeniny podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 3 , obecného vzorce I , ve kterém r! značí methylovou skupinu,
R^ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, nebo r! a R2 společně značí skupinu -(CH2)23 nebo -(ch2)2-ch(ch3) , α
RJ značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r4 značí vodíkový atom,
S 8
RJ začí hydroxyskupinu nebo skupinu OR a
R^ značí vodíkový atom, přičemž
Q 1 1 . v v
R značí skupinu CO-CgH^-R , pricemz
1 1
R značí 0C(0)-methylovou skupinu v orto-poloze.
5. Způsob výroby dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminoslou čenin obecného vzorce I ve kterém
R.1 značí alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy a
R značí vodíkový .atom nebo alkylovou skupinu s 1 az 5 uhlíkovými atomy, nebo
R+ a R^ společně značí skupinu -(CH2)2_4- « -(CH2)2-CHR7 nebo -CH2-CHR7-CH2- , «1 v
Ra značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,
R4 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí kovými atomy, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovým atomy, O-benzylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, 0-trifluormethylovou skupinu, nebo atom fluoru nebo chloru, r5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí kovými atomy, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovým atomy, O-benzylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, 0-trifluormethylovou skupinu, nebo atom fluoru nebo chloru a
R® značí vodíkový .atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlí kovými atomy, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovým atomy, O-benzylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, 0-trifluormethylovou skupinu, nebo atom fluoru nebo chloru,
A C Z s tím opatřením, že dva ze zbytků R , R° nebo R° značí vodíkový atom, nebo R4 a R® -CH=C(R9)-S- , společně značí skupinu -CH=C(R9)-O- nebo s tím opatřením, že R® je vodíkový atom, nebo R^ a R® značí společně skupinu -CH=CH-C(OR^^)=CHs tím opatřením, že R4 značí vodíkový atom, přičemž značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, 0-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-benzylovou skujpinu, trifluormethylovou skupinu nebo atom chloru nebo fluoru, značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, s tím opatřením, že jsou vyloučeny sloučeniny obecného
1 2
Vzorce I , ve kterém R a R společně značí skupinu -(CH2)3- , R3, R4 a r6 značí vodíkový atom a R3 značí skupinu OCH^ , vyznačující se tím, že se nechá reagovat β-dimethylaminoketon obecného vzorce II 'N /CH3
CHs organokovovou sloučeninou obecného vzorce III ve kterém
Z značí MgCl, MgBr, MgJ nebo Li, na terciární alkohol obecného vzorce IV ve kterém maj i až výše uvedený význam, který se potom dehydratuje na sloučeninu obecného vzorce I.
6. Způsob výroby dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučenin obecného vzorce I ve kterém r! značí alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy a
R2 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, nebo
R+ a R2 společně značí skupinu -(CH2)2-4 ’ -(CH2)2-CHR7 nebo -CH2-CHR7-CH2- ,
R2 značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy a jeden ze zbytků R^, R^ a R^ značí hydroxylovou skupinu a oba ostatní značí vodíkový atom, • · ··
54 • · · · ·· · · · · · ··· ··· ·· · ·· · · · · · · · · · · ··· · · · ·· ···· ·· ··· ·· ·· « přičemž
R7 značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, O-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, O-benzylovou skujpinu, trifluormethylovou skupinu nebo atom chloru nebo fluoru, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I , ve které jeden ze zbytků R4, r5 nebo R^ značí skupinu O-CH^ a ostatní dva zbytky značí vodíkový atom, s diisobutylaluminiumhydridem, nebo se reduktivně debenzyluje sloučenina obecného vzorce I , ve které jeden ze zbytků R4, R'’ nebo R^ značí O-benzylovou skupinu a ostatní dva zbytky značí vodíkový atom.
7. Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 jako účinné látky v léčivech.
8. Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 jako účinné látky v léčivech s analgetickým účinkem.
CZ1997759A 1996-03-13 1997-03-12 Dimethyl-(3-arylbut-3-enyl)aminosloučeniny a způsob jejich výroby CZ293971B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19609847A DE19609847A1 (de) 1996-03-13 1996-03-13 Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ75997A3 true CZ75997A3 (cs) 1998-04-15
CZ293971B6 CZ293971B6 (cs) 2004-09-15

Family

ID=7788151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1997759A CZ293971B6 (cs) 1996-03-13 1997-03-12 Dimethyl-(3-arylbut-3-enyl)aminosloučeniny a způsob jejich výroby

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5811582A (cs)
EP (4) EP1069106B1 (cs)
JP (2) JP4205182B2 (cs)
KR (2) KR100538662B1 (cs)
CN (1) CN1157366C (cs)
AR (1) AR008991A1 (cs)
AT (3) ATE223888T1 (cs)
AU (1) AU725430B2 (cs)
BR (1) BR9700369B1 (cs)
CA (1) CA2199679C (cs)
CO (1) CO4520279A1 (cs)
CZ (1) CZ293971B6 (cs)
DE (4) DE19609847A1 (cs)
DK (3) DK0983995T3 (cs)
ES (3) ES2213526T3 (cs)
HU (1) HU224819B1 (cs)
IL (1) IL120430A (cs)
NO (1) NO308294B1 (cs)
NZ (1) NZ314384A (cs)
PE (1) PE55798A1 (cs)
PL (1) PL186050B1 (cs)
PT (3) PT1069106E (cs)
RU (1) RU2167146C2 (cs)
SI (3) SI1069106T1 (cs)
SK (1) SK284328B6 (cs)
UA (1) UA55373C2 (cs)
ZA (1) ZA972147B (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19732928C2 (de) * 1997-07-31 2000-05-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel
DE19830105C1 (de) * 1998-07-06 2000-02-17 Gruenenthal Gmbh Acridinderivate
ES2141688B1 (es) * 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
DE10000311A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate
DE10025948A1 (de) * 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination
DE10049481A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10059413A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
DE10059411A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
US20050176790A1 (en) 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
NZ528935A (en) * 2001-03-16 2004-10-29 Dmi Biosciences Inc Method of delaying ejaculation
DE10132747A1 (de) * 2001-07-05 2003-01-23 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aryl-but-3-enylamin- und 1-Aryl-but-2-enylaminverbindungen
DE10146275A1 (de) 2001-09-18 2003-04-24 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
DE10224624A1 (de) * 2002-05-30 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Metabolite und Prodrugs von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
DE10225315A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol
DE10261091A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte Heteroarylcycloalkylmethyl-Amine
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
DE10326097A1 (de) * 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
DE10328316A1 (de) * 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE102004034619A1 (de) * 2004-07-16 2006-02-23 Grünenthal GmbH Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer
DE102005033732B4 (de) * 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
DE102005052588A1 (de) 2005-11-02 2007-05-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung substituierter Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen mittels homogener Katalyse
DE102005061429A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Grünenthal GmbH Substituierte Oxazol-Derivate
TWI496762B (zh) 2006-07-24 2015-08-21 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
SI2046726T1 (sl) * 2006-07-24 2010-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Priprava R R metoksifenil N N trimetilpentanamina
CN101948397A (zh) * 2010-09-07 2011-01-19 天津泰普药品科技发展有限公司 镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法
US8552219B2 (en) 2010-09-20 2013-10-08 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing L-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative
EP2674414A1 (en) 2012-06-15 2013-12-18 Siegfried AG Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518663A1 (de) * 1965-08-02 1969-12-18 Gruenenthal Chemie Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3978129A (en) * 1972-01-28 1976-08-31 A. H. Robins Company, Incorporated Alkenyl- and alkanylamines
NL7403348A (cs) * 1973-03-19 1974-09-23
DE2409990C2 (de) * 1974-02-27 1982-11-25 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Meßwandler für Hochspannungsschaltanlagen mit Metallkapselung
GB1502635A (en) * 1974-02-27 1978-03-01 Schering Ag Process for splitting steroid ethers
JPS598259B2 (ja) * 1976-01-01 1984-02-23 武田薬品工業株式会社 新規シクロヘキセン誘導体
US4173649A (en) * 1978-02-27 1979-11-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5-Phenyl-2,4-pentadien-1-amines and method for inhibiting prostaglandin dehydrogenase
FR2559765B1 (fr) * 1984-02-16 1986-06-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la phenyl-3 propene-2 amine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
IT1213219B (it) * 1984-09-28 1989-12-14 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati amminoalchilnaftalenici ad attivita' farmacologica.
US5430044A (en) * 1987-02-06 1995-07-04 Fisons Corporation Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties
SE9202218D0 (sv) * 1992-07-22 1992-07-22 Kabi Pharmacia Ab Pharmacologically active alfa-(tertiary-aminomethyl)-benzenemethanol derivatives, pharmaceutical composition containing them, therapeutical use thereof and processes for their preparation
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9700574A3 (en) 2000-01-28
PE55798A1 (es) 1998-10-24
NZ314384A (en) 1999-06-29
ATE258544T1 (de) 2004-02-15
JP4846750B2 (ja) 2011-12-28
SI0799819T1 (en) 2003-02-28
SI1069106T1 (en) 2004-04-30
PL318922A1 (en) 1997-09-15
DE59711267D1 (de) 2004-03-04
HK1026197A1 (en) 2000-12-08
EP1069106A3 (de) 2001-01-24
CN1157366C (zh) 2004-07-14
BR9700369B1 (pt) 2009-01-13
CA2199679C (en) 2005-07-05
AU1625197A (en) 1997-09-18
NO308294B1 (no) 2000-08-28
NO971137D0 (no) 1997-03-12
US5811582A (en) 1998-09-22
EP0799819A1 (de) 1997-10-08
ES2183030T3 (es) 2003-03-16
CN1163884A (zh) 1997-11-05
SK284328B6 (sk) 2005-01-03
RU2167146C2 (ru) 2001-05-20
EP0983994A3 (de) 2001-01-10
DE59711477D1 (de) 2004-05-06
HK1031864A1 (en) 2001-06-29
EP0799819B1 (de) 2002-09-11
HUP9700574A2 (hu) 1998-10-28
KR970065504A (ko) 1997-10-13
ZA972147B (en) 1997-09-17
PT1069106E (pt) 2004-06-30
ES2218924T3 (es) 2004-11-16
EP1069106A2 (de) 2001-01-17
HU224819B1 (en) 2006-02-28
SK32197A3 (en) 1997-12-10
ES2213526T3 (es) 2004-09-01
JPH107624A (ja) 1998-01-13
DE59708160D1 (de) 2002-10-17
EP0983994A2 (de) 2000-03-08
ATE263140T1 (de) 2004-04-15
UA55373C2 (uk) 2003-04-15
AU725430B2 (en) 2000-10-12
HU9700574D0 (en) 1997-04-28
SI0983995T1 (en) 2004-10-31
MX9701865A (es) 1997-09-30
NO971137L (no) 1997-09-15
ATE223888T1 (de) 2002-09-15
PT799819E (pt) 2003-01-31
PL186050B1 (pl) 2003-09-30
KR100538662B1 (ko) 2006-03-28
EP1069106B1 (de) 2004-01-28
CO4520279A1 (es) 1997-10-15
JP2008273937A (ja) 2008-11-13
DK1069106T3 (da) 2004-04-19
EP0983995A3 (de) 2001-01-10
AR008991A1 (es) 2000-03-08
JP4205182B2 (ja) 2009-01-07
KR100602810B1 (ko) 2006-07-20
CA2199679A1 (en) 1997-09-13
IL120430A (en) 2001-01-28
DE19609847A1 (de) 1997-09-18
BR9700369A (pt) 1998-10-27
PT983995E (pt) 2004-08-31
DK0799819T3 (da) 2002-12-02
EP0983995A2 (de) 2000-03-08
DK0983995T3 (da) 2004-05-24
CZ293971B6 (cs) 2004-09-15
IL120430A0 (en) 1997-07-13
EP0983995B1 (de) 2004-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ75997A3 (cs) Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminosloučeniny, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech
US6248737B1 (en) 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effects
USRE37355E1 (en) 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as pharmaceutical active ingredients
JPH107624A5 (cs)
US6673794B2 (en) Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives
KR100748378B1 (ko) 아미노메틸-페닐-사이클로헥사논 유도체
MXPA97001865A (en) Compounds of dimethyl- (3-aril-but-3-enil) -amino as active ingredients farmaceuti
HK1026196A (en) Pharmaceutically effective compounds of dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amine
HK1026197B (en) Pharmaceutically-active dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amine compounds
HK1031864B (en) Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl) amine derivatives with analgesic activity

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100312