ES2218924T3 - Compuestos de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina como principio activo farmaceutico. - Google Patents

Compuestos de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina como principio activo farmaceutico.

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Abstract

Derivados de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-aminas de fórmula 1 **FORMULA** en la que R1 es C1_5-alquilo y R2 significa H o C1_5-alquilo, significa H o C1_5-alquilo, significa H, OH, C1_4-alquilo, O-C1_4-alquilo, O-bencilo, CF3, O-CF3, Cl, F o OR8, y representa H, OH, C1_4-alquilo, O-C1_4-alquilo, O-bencilo, CHF2, CF3, O-CF3, Cl, F u OR8 y significa H, OH, C1, 4-alquilo, O-C1_4-alquilo, O-bencilo, CF3, O-CF3, Cl, F u OR8, con la condición de que dos de los restos R4, R5 o R6 sean H, o R4 y R5 juntos signifiquen CH=C(R9)O-o CH=C(R9)S con la condición de que R6 sea H, o R5 y R6 juntos signifiquen -CH=CH-C(OR10)=CH- con la condición de que R4 sea H, R8 signifique CO-C 1_5-alquilo, PO(O-C1, 4-alquilo)2, CO-C6H4-R11, CO(O-C1s5-alquilo), CO-CHR12-NHR13, CO-NH-C6H3-(R14)2 o un grupo de piridilo, tienilo, tiazoilo o fenilo, R9 signifique H o C1_4-alquilo, R10 signifique H o C1_3-alquilo, R11 signifique OC(O)-C1_3-alquilo en posición orto o CH2-N-(R15)2 en posición meta o para, formando R15 C1_4-alquilo o ambos restos R15 juntos con N el resto de 4-morfolina, R12 y R13 son iguales o diferentes y H, C1_6-alquilo o C_3_8-cicloalquilo o R12 y R13 juntos significan -(CH2)3-8, R14 ` significa H, OH, C1, 7-alquilo, O-C1, 7-alquilo, fenilo, O-arilo, CF3, Cl o F, con la condición de que los dos restos R14 sean iguales o diferentes, en forma de sus bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles, como enantiómeros o racematos.

Description

Compuestos de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina como principio activo farmacéutico.
La invención se refiere a compuestos de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina, procedimientos para su producción así como la utilización de estos compuestos en medicamentos.
El tratamiento de dolores crónicos y no crónicos tiene un gran significado en la medicina. Actualmente existe la necesidad a nivel mundial de una terapia del dolor adicional, no exclusivamente opioide, pero de buen efecto. La urgente necesidad de actuación para un tratamiento correcto del paciente y orientado con precisión con dolores crónicos y no crónicos, entendiéndose aquí el tratamiento efectivo y satisfactorio para el paciente, está documentada en el gran número de trabajos científicos publicados últimamente en el sector de la analgesia aplicada así como de la investigación de bases para la nocicepción.
Los opioides se utilizan desde hace muchos años como analgésicos para el tratamiento del dolor aunque provocan una serie de efectos secundarios como por ejemplo adicción y dependencia, depresión respiratoria, efecto inhibidor gastro-intestinal y obstipación. Por esta razón solamente se pueden administrar con medidas de precaución especiales, como por ejemplo disposiciones especiales en cuanto a la prescripción durante un período más largo o para dosificaciones mayores (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990). El hidrocloruro de tramadol, (1RS,2RS)-2-dimetil-amino-metil-1-(3-metoxi-fenil)-ciclohexanol hidrocloruro ocupa una posición especial entre los analgésicos de efecto central puesto que este principio activo provoca una inhibición fuerte del dolor sin los efectos secundarios conocidos para los opioides (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)). El tramadol es un racemato y se compone de iguales cantidades de enantiómeros (+) y (-). En vivo, el principio activo forma el metabolito O-desmetil-tramadol que también existe como una mezcla de enantiómeros. Las investigaciones han mostrado que tanto los enantiómeros del tramadol como también los enantiómeros del metabolito de tramadol participan en el efecto analgésico (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 260, 275 (1992)).
La EP 0 176 049 A2 del "Consiglio Nazionale delle Richerche" describe derivados de amino-alquil-naftaleno farmacológicamente activos. La EP 693 475 A1 de Grünenthal GmbH describe derivados de 1-fenil-3-dimetil-amino-propano farmacológicamente activos.
En el trabajo "Untersuchungen zur chemischen Struktur und analgetischen Wirkung von phenylsubstituierten Aminomethyl-cyclohexanolen" ("Investigaciones sobre la estructura química y el efecto analgésico de amino-metil-ciclohexanoles fenil-substituidos") de K. Flick et al., Arzneim., Forsch. 28 (l) Cuaderno 1a (1978) se estudió la efectividad analgésica de diferentes amino-metil-ciclohexanoles fenil-substituidos. Aquí se consideraron las relaciones entre estructura-efecto y el cociente de la toxicidad aguda y la efectividad analgésica como criterio de selección para los compuestos analgésicos interesantes.
El objetivo de la invención consistía en el desarrollo de substancias efectivas desde el punto de vista analgésico, adecuadas para el tratamiento de dolores fuertes sin provocar los efectos secundarios típicos para los opioides. Además, las substancias a desarrollar no debían tener los efectos secundarios, como por ejemplo nauseas y vómitos, que en algunos casos se presentan en el tratamiento con tramadol. Se ha descubierto que los requisitos impuestos a las substancias a desarrollar se cumplen por determinadas dimetil-(3-aril-but-3-enil)-aminas.
Estas substancias se destacan por un efecto analgésico pronunciado claramente mayor si se compara con el tramadol.
El objeto de la invención consiste, por lo tanto en derivados de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-aminas de fórmula I
1
en la que R^{1} es C_{1-5}-alquilo y R^{2} significa H o C_{1-5}-alquilo, R^{3} significa H o C_{1-5}-alquilo, R^{4} significa H, OH, C_{1-4}-alquilo, O-C_{1-4}-alquilo, O-bencilo, CF_{3}, O-CF_{3}, Cl, F o OR^{8}, R^{5} representa H, OH, C_{1-4}-alquilo, O-C_{1-4}-alquilo, O-bencilo, CHF_{2}, CF_{3}, O-CF_{3}, Cl, F o OR^{8} y R^{6} significa H, OH, C_{1-4}-alquilo, O-C_{1-4}-alquilo, O-bencilo, CF_{3}, O-CF_{3}, Cl, F u OR^{8}, con la condición de que dos de los restos R^{4}, R^{5} o R^{6} sean H, o R^{4} y R^{5} juntos signifiquen -CH=C(R^{9})-O- o -CH=C(R^{9})-S con la condición de que R^{6} sea H, o R^{5} y R^{6} juntos signifiquen -CH=CH-C(OR^{10})=CH- con la condición de que R^{4} sea H, R^{8} signifique CO-C_{1-5}-alquilo, PO(O-C_{1-4}-alquilo)_{2}, CO-C_{6}H_{4}-R^{11}, CO(O-C_{1-5}-alquilo), CO-CHR^{12}NHR^{13}, CO-NH-C_{6}H_{3}-(R^{14})_{2} o un grupo de piridilo, tienilo, tiazoilo o fenilo, R^{9} signifique H o C_{1-4}-alquilo, R^{10} signifique H o C_{1-3}-alquilo, R^{11} signifique OC(O)-C_{1-3}-alquilo en posición orto o CH_{2}-N-(R^{15})_{2} en posición meta o para, formando R^{15} C_{1-4}-alquilo o ambos restos R^{15} juntos con N el resto de 4-morfolina, donde R^{12} y R^{13} son iguales o diferentes y H, C_{1-6}-alquilo o C_{3-8}-cicloalquilo o R^{12} y R^{13} juntos significan -(CH_{2})_{3-8}, R^{14} significa H, OH, C_{1-7}-alquilo, O-C_{1-7}-alquilo, fenilo, O-arilo, CF_{3}, Cl o F, con la condición de que los dos restos R^{14} sean iguales o diferentes, en forma de sus bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles, como enantiómeros o racematos. Los compuestos preferidos de dimetil-(3-aril-3-but-3-enil)-amina corresponden a la fórmula I donde R^{1} es C_{1-3}-alquilo y R^{2} es H o C_{1-3}-alquilo, R^{3} es H o C_{1-3}-alquilo, R^{4} es H, OH, CF_{3}, Cl, F u OR^{8}, R^{5} es H, OH, C_{1-4}-alquilo, O-C_{1-4}-alquilo, O-bencilo, CHF_{2}, CF_{3}, Cl, F u OR^{8} y R^{6} es H, OH, O-C_{1-4}-alquilo, O-bencilo, CF_{3}, Cl, F u OR^{8}, con la condición de que dos de los restos R^{4}, R^{5} o R^{6} sean H, o R^{4} y R^{5} juntos sean juntos -CH=C(R^{9})-O- o -CH=C(R^{9})-S-, con la condición de que R^{6} sea H, o R^{5} y R^{6} juntos sean -CH=CH-C(OR^{10})=CH-, con la condición de que R^{4} sea H. Especialmente adecuados son los compuestos de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina de fórmula I, en la que R^{1} representa CH_{3} o C_{3}H_{7} y R^{2} representa H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3}, R^{3} significa H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3}, R^{4} significa H u OH, R^{5} significa H, OH, OCH_{3}, CHF_{2} u OH^{8} y R^{6} significa H, OH o CF_{3}, con la condición de que dos de los restos R^{4}, R^{5} o R^{6} sean H, o R^{4} y R^{5} juntos representen juntos -CH=C(CH_{3})-S-, con la condición de que R^{6} sea H, o R^{5} y R^{6} juntos signifiquen -CH=CH-C(OH)=CH-, con la condición de que R^{4} sea H y R^{8} represente CO-C_{6}H_{4}-R^{11} con R^{11} OC(O)-C_{1-3}-alquilo en posición orto. Especialmente preferidos son los compuestos de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina donde R^{1} es CH_{3} y R^{2} es H o CH_{3}, R^{3} es H o CH_{3}, R^{4} es H, R^{5} es OH u OR^{8}, R^{6} es H y R^{8} es CO-C_{6}H_{4}-R^{11} con R^{11} OC(O)CH_{3} en posición orto.
Otro objeto de la invención es un procedimiento para la producción de compuestos de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina de fórmula I en la que R^{1} es C_{1-5}-alquilo y R^{2} significa H o C_{1-5}-alquilo, R^{3} significa H o C_{1-5-}-alquilo, R^{4} significa H, C_{1-4}-alquilo, O-bencilo, CF_{3}, O-CF_{3}, Cl o F, R^{5} representa H, C_{1-4}-alquilo, O-C_{1-4}-alquilo, O-bencilo, CHF_{2}, CF_{3}, O-CF_{3}, Cl o F y R^{6} significa H, C_{1-4}-alquilo, O-C_{1-4}-alquilo, O-bencilo, CF_{3}, O-CF_{3}, Cl o F, con la condición de que dos de los restos R^{4}, R^{5} o R^{6} sean H, o R^{4} y R^{5} juntos signifiquen -CH=C(R^{9})-O- o -CH=C(R^{9})-S- con la condición de que R^{6} sea H, o R^{5} y R^{6} juntos signifiquen -CH=CH-C(OR^{10})=CH-, con la condición de que R^{4} sea H, R^{9} signifique H o C_{1-4}-alquilo y R^{10} signifique H o C_{1-3}-alquilo, caracterizado porque se produce la reacción de una \beta-dimetil-amino-cetona de fórmula II
2
con un compuesto organometálico de fórmula III
3
en la que Z significa MgCl, MgBr, Mgl o Li,
obteniéndose un alcohol terciario de fórmula IV
4
que se deshidrata a continuación para obtener un compuesto de fórmula I.
La reacción de una \beta-dimetil-amino-cetona con un compuesto Grignard de fórmula III, en la que Z significa MgCl, MgBr o MgJ, o con un compuesto orgánico de litio de fórmula III puede realizarse en un éter alifático, por ejemplo dietil-éter y/o tetrahidro-furano, con temperaturas entre -70º y +60ºC. La reacción con un compuesto Grignard puede realizarse con o sin adición de un reactivo de conducción, de preferencia 1,2-dibromo-etano. Los compuestos orgánicos de litio de fórmula III pueden obtenerse por la reacción de un compuesto de fórmula III, en la que Z significa Cl, Br o I, con, por ejemplo, una solución de n-butil-litio/hexano mediante el intercambio de halógeno/litio. Los alcoholes terciarios de fórmula IV obtenidos pueden deshidratarse con ácidos, especialmente ácido fórmico o ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 100ºC.
Otro objeto de la invención es un procedimiento para la producción de un compuesto de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina de fórmula I en la que R^{1} es C_{1-5}-alquilo y R^{2} significa H o C_{1-5}-alquilo, R^{3} significa H o C_{1-5}-alquilo, uno de los restos R^{4}, R^{5} o R^{6} significa OH y los otros dos restos son H, caracterizado porque se produce la reacción de un compuesto de fórmula I, en la que uno de los restos R^{4}, R^{5} o R^{6} significa O-CH_{3} y los otros dos restos son H, con un hidruro de diisobutil-aluminio o porque se desbencila de forma reductiva un compuesto de fórmula I, en la que uno de los restos R^{4}, R^{5} o R^{6} significa O-bencilo y los otros dos restos son H. La reacción de un compuesto de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina con hidruro de diisobutil-aluminio se realiza, normalmente, en un hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno, con una temperatura entre los 60 y los 130ºC (Synthesis 1975, 617; DE 24 09 990, DE 24 09 991; Chem. Abstr. 84, 59862 (1974)).
La desbencilación reductiva de un compuesto según la invención de fórmula I, en la que uno de los restos R^{4}, R^{5} o R^{6} significa O-bencilo se puede realizar en presencia de platino o paladio en un material portador, por ejemplo carbón activo, en presencia de hidrógeno en un disolvente, por ejemplo ácido acético o C_{1-4}-alquil-alcohol, con presiones entre 1 y 100 bar y temperaturas entre los 20 y 100ºC.
Los compuestos de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina de fórmula general I, en los que uno o varios de los substituyentes de aromatos R^{4}, R^{5} y R^{6} significan OR^{8} y OR^{8} representa un grupo de fosfato, carbonato, carbamato, carboxilato o aril-oxilo o heteroaril-oxilo, pueden obtenerse por la reacción de un compuesto correspondiente de dimetil-[3-(hidroxi-fenil)-but-3-enil]-amina de fórmula I, en la que R^{4}, R^{5} y/o R^{6} significa un grupo OH, en forma de una sal alcalina con un dialquil-cloro-fosfato, con un alquil-cloro-formiato, con un aril- o heteroaril-isocianato, con un cloruro del ácido carboxílico o un aril- o heteroaril-halogenuro. Estas reacciones, normalmente, se realizan en un disolvente, por ejemplo tolueno, dicloro-metano, dietil-éter, y/o tetrahidro-furano con temperaturas entre -15 y +110ºC (Drugs of the Future 16, 443 (1991); J. Med. Chem. 30, 2008 (1989) y 32, 2503 (1989); J. Org. Chem. 43, 4797 (1978); Tetrahedron Lett. 1977, 1571; J. Pharm. Sci. 57, 774 (1968). Las reacciones con un aril- o heteroaril-halogenuro se realizan con adición de polvo de cobre y/o un halogenuro de cobre-I como catalizador.
Los compuestos de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina de fórmula I, en la que OR^{8} representa un grupo de \alpha-amino-carboxilato, se pueden obtener por la reacción de un correspondiente compuesto de dimetil-[3-(hidroxi-fenil)-but-3-enil]-amina de fórmula I, en la que R^{4}, R^{5} y/o R^{6} significan un grupo OH, con un correspondiente ácido carboxílico 2-t-butoxi-carbonil-amino mediante la utilización de trietil-amina y reactivos de copulación, como el benzotriazol-1-il-oxi-tripirrolidín-fosfonio-hexafluoro-fosfato en un disolvente, por ejemplo dicloro-metano.
Los compuestos de fórmula I pueden transformarse en sus sales de la forma en si conocida, con ácidos fisiológicamente compatibles, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metano-sulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutamínico y/o ácido aspártico. De preferencia, la formación de la sal se realiza, de preferencia en un disolvente, como por ejemplo dietil-éter, diisopropil-éter, alquil-éster del ácido acético, acetona y/o 2-butanona. Para la preparación del hidrocloruro es adecuado, además, el trimetil-cloro-silano en solución acuosa.
Los compuestos según invención tienen un efecto analgésico pronunciado y son inofensivos desde el punto de vista toxicológico. Por lo tanto, son adecuados como principios activos farmacéuticos. Consecuentemente, también es objeto de la invención la utilización de un compuesto de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina de fórmula I como principio activo en medicamentos, de preferencia como principio activo en analgésicos.
Los medicamentos según invención contienen, además de, como mínimo, un compuesto de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina de fórmula I, excipientes, substancias de relleno, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes. La selección de las substancias auxiliares así como las cantidades a utilizar dependen de si la administración del medicamento es oral, intravenosa, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, bucal o local, por ejemplo en infecciones de la piel, en las mucosas o en los ojos. Para la aplicación oral son adecuados los preparados en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, granuados, gotas, jarabes y siropes, para la aplicación parenteral, tópica e inhalativa, las soluciones, suspensiones, preparados deshidratados de fácil reconstitución así como pulverizaciones. Los compuestos según invención en un depósito en forma disuelta o en un parche, en caso dado con adición de una substancia promotora de la penetración en la piel, son ejemplos para formas de preparación percutáneas adecuadas. De las formas de preparación de aplicación oral o percutánea los compuestos según invención pueden liberarse de manera retardada.
La cantidad del principio activo a administrar a los pacientes varía en función del peso del paciente, del tipo de aplicación, de la indicación y del grado de gravedad de la enfermedad. Normalmente, se utilizan de 10 a 500 mg por Kg de, como mínimo, un compuesto de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina de fórmula I.
Ejemplos Producción de los compuestos según invención
La indicación éter significa dietil-éter.
Como fase estacionaria para la cromatografía de columnas se utilizó gel de sílice 60 (0,040 - 0,063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt.
Los ensayos cromatográficos de capa delgada se realizaron con placas prefabricadas HPTLC, Kieselgel 60 F 254, de la firma Merck, Damrstadt.
Las separaciones de racematos se realizaron en una columna de quiracel OD de la firma Daicel Chemical Industries, LTD.
Las relaciones de mezcla de los eluyentes para todos los ensayos cromatográficos se han indicado en volumen/volumen.
Ejemplo 1 Hidrocloruro de (Z)-(RS)-[3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-pent-3-enil]-dimetil-amina
1er Paso
(2RS,3RS)-1-dimetil-amino-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-pentan-3-ol, hidrocloruro (2)
Se agitaron 27,0 g (1,11 mol) de virutas de magnesio en 150 ml de tetrahidro-furano y se añadieron por goteo 207,6 g (1,11 mol) de 1-bromo-3-metoxi-benceno disueltos en 400 ml de tetrahidro-furano. Se calentó durante una hora bajo reflujo y a continuación se enfrió a una temperatura entre los 5 y los 10ºC. Con esta temperatura se añadieron por goteo 128,30 g (0,89 mol) de (RS)-1-dimetil-amino-2-metil-pentan-3-ona, disueltos en 400 ml de tetrahidro-furano. Se dejó reposar la mezcla de la reacción y a continuación se enfrió de nuevo a una temperatura entre los 5 y los 10ºC. Después de añadir 300 ml de una solución de cloruro amónico al 20% sobre peso se diluyó con 400 ml de éter. Después de separar las fases se extrajo dos veces con éter, se secó con sulfato sódico y se eliminó el disolvente por destilación. El residuo obtenido se introdujo en 3,2 l de 2-butanona y se mezcló con 120,60 g (1,11 mol) de trimetil-cloro-silano y 20 ml de agua. Se obtuvieron 121,5 g del hidrocloruro (2) (un 38% del valor teórico) con un punto de fusión de 198-199ºC.
2º Paso
Z)-(RS)-[3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-pent-3-enil]-dimetil-amina, hidrocloruro (1)
Se disolvieron 200 g (0,69 mol) del hidrocloruro (2) en un litro de ácido clorhídrico concentrado y se dejaron reposar a temperatura ambiente. El ácido clorhídrico se eliminó por destilación al vacío. El residuo se disolvió en 1 l de agua helada y se ajustó un índice pH de 13 con sosa cáustica 10 molar. Después de la extracción con éter, secado de la fase orgánica y eliminación del disolvente por destilación se obtuvieron 162 g del producto bruto, que se purificó por recristalización. Se obtuvieron 79 g (un 42% del valor teórico) del hidrocloruro (1) con un punto de fusión de 169-170ºC.
Ejemplo 2 (Z)-(RS)-3[1-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-propenil]-fenol, hidrocloruro (3)
A 1,6 l de una solución de hidruro de diisobutil-aluminio al 20% sobre peso en tolueno se añadieron por goteo a temperatura ambiente 182 g de (Z)-(RS)-[3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-pent-3-enil]-dimetil-amina disueltos en 360 ml de tolueno. A continuación se calentó durante 11 horas bajo reflujo. Después del enfriamiento a 0ºC se añadieron por goteo 450 ml de etanol bajo refrigeración. A continuación se agitó durante 15 minutos y se diluyó con 1 l de tolueno. Después se añadieron por goteo 450 ml de una mezcla de etanol/agua (1:1) bajo refrigeración. Después de agitar durante una hora a temperatura ambiente se aspiró el hidróxido de aluminio precipitado y el disolvente se eliminó de la fase orgánica por destilación. Se obtuvieron 157 g (un 97,6% del valor teórico) de la base bruta, que se disolvió en 1,67 l de acetona y se mezcló con 65 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se cristalizaron 152 g (un 76% del valor teórico) del hidrocloruro (3) con un punto de fusión de 161-162ºC.
Ejemplo 3 Enantiómeros de (3): (+)-(Z)-(S)-3-[1-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-propenil]-fenol, hidrocloruro (+3), y (-)-(Z)-(R)-3-[1-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-propenil]-fenol, hidrocloruro (-3)
Del hidrocloruro (3) obtenido según el ejemplo 2 se liberó la base con dicloro-metano/solución acuosa de bicarbonato sódico. Después de secar la solución se destiló el dicloro-metano al vacío. El racemato se separó entonces en una columna HPLC quiral. De los enantiómeros obtenidos se aislaron por reacción con ácido clorhídrico concentrado en acetona los hidrocloruros con un punto de fusión de 166-167ºC.
(+3): Rendimiento: 42% del valor teórico [\alpha]^{RT}_{D} = +3,6º (c= 1,04; metanol)
(-3): Rendimiento: 44% del valor teórico [\alpha]^{RT}_{D} = -3,6º (c= 1,04; metanol)
Ejemplo 4 (Z)-(RS)-2-acetoxi-ácido benzóico-3-[1-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-propenil]-fenil-éster, hidrocloruro (4)
Del hidrocloruro (3) preparado según el ejemplo 2 se liberó la base con dicloro-metano/solución acuosa de bicarbonato sódico y después de secar la solución se eliminó el dicloro-metano por destilación. 0,67 g (3,0 mmol) de la base obtenida se disolvieron en 7 ml de dicloro-metano seco y se mezclaron a temperatura ambiente con 0,6 g (3,24 mmol) de cloruro de 2-acetil-benzoilo, disueltos en 3 ml de dicloro-metano seco. Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente se mezcló la mezcla de reacción con 20 ml de una solución de bicarbonato sódico y se extrajo dos veces la fase acuosa con 10 ml de dicloro-metano. Las fases orgánicas se reunieron y se secaron por encima de sulfato sódico. Después de la eliminación del disolvente por destilación se obtuvieron 1,1 g de la mezcla bruta que se introdujo en una columna rellena de gel de sílice. El resultado de la elución con éter fue de 0,68 g de base desde la cual se obtuvieron con trimetil-cloro-silano / agua en éter, 0,68 g (un 54% del valor teórico) del hidrocloruro (4) con un punto de fusión de 86-88ºC.
Ejemplo 5 (E)-(RS)-[3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-pent-3-enil]-dimetil-amina, hidrocloruro (5)
Se disolvieron 75 g (0,26 mol) de (2RS,3RS)-1-dimetil-amino-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-pentan-3-ol, hidrocloruro (1) del ejemplo 1 (paso 1) en un litro de ácido fórmico concentrado y se calentaron durante dos horas agitándolos. A continuación se separó el ácido fórmico por destilación al vacío por chorro de agua, el residuo se introdujo en agua helada y se mezcló con sosa cáustica/éter. Después de secar la fase orgánica y eliminar el disolvente por destilación se obtuvieron 60 g (un 98% del valor teórico) de la base bruta ((Z)-isómero (2): (E)-isómero (5) = 6:4). La base bruta se introdujo en una columna rellena de gel de sílice. El resultado de la elución con diisopropil-éter / metanol = 7:1 fue de 20 g de base desde la cual se obtuvieron con trimetil-cloro-silano/agua en 2-butanona 18,4 g (un 26% del valor teórico) del hidrocloruro (5) con un punto de fusión de 139-140ºC.
Ejemplo 6 (E)-(RS)-3-[1-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-propenil]-fenol, hidrocloruro (6)
De (5), preparado según el ejemplo 5, se liberó la base con dicloro-metano / sosa cáustica y se eliminó el dicloro-metano por destilación después de secar la solución. De la base obtenida se obtuvo bajo las condiciones indicadas en el ejemplo 2 el hidrocloruro (6) con un rendimiento del 73% del valor teórico y con un punto de fusión de 80ºC.
Ejemplo 7 Enantiómeros de (6): (+)-(E)-(R)-3-[1-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-propenil]-fenol, hidrocloruro (+6), y (-)-(E)-(S)-3-[1-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-propenil]-fenol, hidrocloruro (-6)
Del hidrocloruro (6) obtenido según el ejemplo 6 se liberó la base con dicloro-metano/solución acuosa de bicarbonato sódico. Después de secar la solución se separó el dicloro-metano al vacío por destilación. El racemato se separó, entonces, en una columna HPLC quiral. De los enantiómeros obtenidos se aislaron por reacción con ácido clorhídrico concentrado en acetona los hidrocloruros con un punto de fusión de 154-155ºC.
(+6): Rendimiento: 42% del valor teórico [\alpha]^{RT}_{D} = +36,3º (c= 0,96; metanol)
(-6): Rendimiento: 44% del valor teórico [\alpha]^{RT}_{D} = -33,7º (c= 1,07; metanol)
Ejemplo 8 (Z)-(RS)-4-[1-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-propenil]-fenol, hidrocloruro (7)
1er Paso
(Z)-(RS)-[3-(4-metoxi-fenil)-2-metil-pent-3-enil]-dimetil-amina (8)
Partiendo de (RS)-1-dimetil-amino-2-metil-pentan-3-ona y 1-bromo-4-metoxi-benceno se obtuvo, bajo las condiciones indicadas en el ejemplo 1 (1er Paso) el hidrocloruro de (2RS,3RS)-1-dimetil-amino-3-(4-metoxi-fenil)-2-metil-pentan-3-ol con un rendimiento del 44% y un punto de fusión de 188-189ºC que se transformó, bajo las condiciones indicadas en el ejemplo 1 (2º paso) con ácido clorhídrico concentrado en (Z)-(RS)-[3-(4-metoxi-fenil)-2-metil-pent-3-enil]-dimetil-amina (8). Se obtuvo el compuesto (8) en forma de un aceite amarillo claro con un rendimiento del 46%.
2º Paso
(Z)-(RS)-4-[1-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-propenil]-fenol, hidrocloruro (7)
De la base obtenida según el paso 1 se obtuvo, bajo las condiciones indicadas en el ejemplo 2, el hidrocloruro (7) con un rendimiento del 79% del valor teórico y con un punto de fusión de 203ºC.
Ejemplo 9 (Z)-(RS)-dimetil-(2-metil-3-m-tolil-pent-3-enil)-amina, hidrocloruro (9)
Partiendo de (RS)-1-dimetil-amino-2-metil-pentan-3-ona y 3-bromo-tolueno se obtuvo, bajo las condiciones indicadas en el ejemplo 1 (1er paso), el hidrocloruro (2RS,3RS)-1-dimetil-amino-2-metil-3-(m-tolil)-pentan-3-ol con un rendimiento del 24% y un punto de fusión de 154-155ºC que se transformó, bajo las condiciones indicadas en el ejemplo 1 (2º paso), con ácido clorhídrico concentrado en (Z)-(RS)-dimetil-(2-metil-3-m-tolil-pent-3-enil)-amina, hidrocloruro (9). El compuesto (9) se obtuvo con un rendimiento del 36% (referido al alcohol utilizado) con un punto de fusión de 172ºC.
Ejemplo 10 (E)-(RS)-dimetil-(2-metil-3-m-tolil-pent-3-enil)-amina, hidrocloruro (10)
Partiendo del hidrocloruro (2RS,3RS)-1-dimetil-amino-2-metil-3(m-tolil)-pentan-3-ol preparado según el ejemplo 9 se obtuvo, bajo las condiciones indicadas en el ejemplo 5, el hidrocloruro (10) con un rendimiento del 36% con un punto de fusión de 153ºC.
Ejemplo 11 (Z)-(RS)-[3-(3-difluoro-metil-fenil)-2-metil-pent-3-enil]-dimetil-amina, hidrocloruro (11)
1er Paso
(2RS,3RS)-3-(3-difluoro-metil-fenil)-1-dimetil-amino-2-metil-pentan-3-ol, hidrocloruro (12)
Se disolvieron 7,0 g (34 mmol) de 1-bromo-3-difluoro-metil-benceno, preparado a partir de 3-bromo-benzaldehido y trifluoruro de sulfo-dietil-amina según Org. React. 35, 513 (1988), en 110 ml de tetrahidro-furano seco y se enfriaron a -75ºC. Después de añadir 34 mmol de una solución de n-butil-litio 1,6-molar en hexano se agitó durante una hora a -75ºC. A continuación se añadieron por goteo 4,8 g (34 mmol) de (2RS)-1-dimetil-amino-2-metil-pentan-3-ona disueltos en 15 ml de tetrahidro-furano seco. La mezcla de reacción se calentó en el transcurso de 2,5 horas hasta alcanzar la temperatura ambiente. Para la elaboración se añadieron mediante goteo y bajo refrigeración por baño de hielo 65 ml de ácido clorhídrico al 5% de manera que la temperatura interior no sobrepasó los 15ºC. Después de la separación de fases se extrajo la fase orgánica con 40 ml de ácido clorhídrico al 5%. Las fases acuosas unidas se lavaron dos veces con 50 ml de éter. Para la liberación de la base se mezcló con sosa cáustica y se extrajo con dicloro-metano. De esta forma se obtuvieron 7,9 g de producto bruto que se introdujo en una columna rellena con gel de sílice. El resultado de la elución con etil-éster de ácido acético/metanol = 1:1 fue de 4,89 g de base desde la cual se obtuvieron con trimetil-cloro-silano/agua en 2-butanona, 4,6 g (un 44% del valor teórico) del hidrocloruro (12) con un punto de fusión de 194-195ºC.
2º Paso
(Z)-(RS)-[3(3-difluoro-metil-fenil)-2-metil-pent-3-enil]-dimetil-amina, hidrocloruro (11)
Se disolvieron 10 g (32 mmol) de (2RS,3RS)-3-(3-difluoro-metil-fenil)-1-dimetil-amino-2-metil-pentan-3-ol, hidrocloruro (12) del paso 1 en 150 ml de ácido fórmico concentrado y se calentaron durante dos horas bajo reflujo. A continuación se separó el ácido fórmico por destilación al vacío por chorro de agua, el residuo se introdujo en agua helada y se mezcló con sosa cáustica/éter. Después de secar la fase orgánica y eliminar por destilación el disolvente, se obtuvieron 9,1 g (un 97% del valor teórico) de la base bruta que se introdujo en una columna rellena de gel de sílice. El resultado de la elución con diisopropil-éter/metanol = 7:1 fue de 3,0 g de base desde la cual se obtuvieron con trimetil-cloro-silano/agua en 2-butanona 2,3 g (un 24% del valor teórico) del hidrocloruro (11) con un punto de fusión de 160-161ºC.
Ejemplo 12 (Z)-(RS)-6-[1-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-propenil]-naft-2-ol, hidrocloruro (13)
A partir del hidrocloruro (1RS,2RS)-6-(3-dimetil-amino-1-etil-1-hidroxi-2-metil-propil)-naft-2-ol preparado según Chirality 6, 389 (1994) se obtuvo, bajo las condiciones indicadasen el ejemplo 1 (2º paso) el hidrocloruro (13) con un rendimiento del 39% con un punto de fusión de 207-208ºC.
Ejemplo 13 (E)-(RS)-[3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-hex-3-enil]-dimetil-amina, hidrocloruro (14), y (Z)-(RS)-[3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-hex-3-enil]-dimetil-amina, hidrocloruro (15)
Partiendo de (2RS)-3-dimetil-amino-1-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propan-1-ona y 1-bromo-propano se obtuvo, bajo las condiciones indicadas en el ejemplo 1 (1er paso) mediante la utilización de éter como disolvente, el (2RS,3SR)-1-dimetil-amino-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-hexan-3-ol, hidrocloruro (16) con un rendimiento del 81% con un punto de fusión de 131-132ºC. Se produjo una reacción de 30 g (0,1 mol) del compuesto (16) según ejemplo 5 con 450 ml de ácido fórmico concentrado. La base bruta (28 g) obtenida de esta forma compuesta de una mezcla de (Z)/(E)-isómeros se introdujo en una columna rellena de gel de sílice. El resultado de la elución con diisopropil-éter/ metanol = 7:1 fue de 7 g de base del compuesto (E) (14) y 17 g de base del compuesto (Z) (15). Las bases se transformaron con trimetil-cloro-silano/agua en 2-butanona en los hidrocloruros.
(14) Rendimiento: 5,9 g (un 21% del valor teórico) Punto de fusión: 154ºC
(15) Rendimiento: 15,8 g (56% del valor teórico) Punto de fusión: 110-112ºC
Ejemplo 14 (E)-(RS)-3-[1-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-but-1-enil]-fenol, hidrocloruro (17)
De (14) preparado según el ejemplo 13, se liberó la base con dicloro-metano/sosa cáustica y después de secar la solución se eliminó el dicloro-metano por destilación. De la base así obtenida se obtuvo, bajo las condiciones indicadas en el ejemplo 2, el hidrocloruro (17) con un rendimiento del 86% del valor teórico y un punto de fusión de 214ºC.
Ejemplo 15 (Z)-(RS)-3-[1-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-but-1-enil]-fenol, hidrocloruro (18)
De (15) preparado según el ejemplo 13 se liberó la base con dicloro-metano/sosa cáustica y después de secar la solución se eliminó el dicloro-metano por destilación. De la base obtenida de esta forma, bajo las condiciones indicadas en el ejemplo 2, se obtuvo el hidrocloruro (18) con un rendimiento del 86% del valor teórico y con un punto de fusión de 120-121ºC.
Ejemplo 16 (RS)-[3-(3-metoxi-fenil)-2-propil-but-3-enil]-dimetil-amina, hidrocloruro (19)
Partiendo de (RS)-2-dimetil-amino-metil-1-(3-metoxi-fenil)-pentan-1-ona y yoduro de metilo se obtuvo, bajo las condiciones indicadas en el ejemplo 1 (1er paso) con utilización de éter como disolvente, el (2RS,3SR)-3-dimetil-amino-metil-2-(3-metoxi-fenil)-hexan-2-ol, hidrocloruro (20) con un rendimiento del 76% con un punto de fusión de 137-138ºC. Se produjo una reacción de 30 g (0,1 mol) del compuesto (20) según el ejemplo 5 con 300 ml de ácido fórmico concentrado. La base bruta obtenida se introdujo en una columna rellena de gel de sílice. El resultado de la elución con diisopropil-éter/metanol = 7:1 fue de 24 g de base desde la cual se obtuvieron con trimetil-cloro-silano/agua en 2-butanona 23,1 g (un 74% del valor teórico) del hidrocloruro (19) con un punto de fusión de 120-121ºC.
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Ejemplo 17 (RS)-3-[1-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-vinil]-fenol, hidrocloruro (21)
1er Paso
(1RS,2SR)-3-(3-dimetil-amino-1-hidroxi-1,2-dimetil-propil)-fenol, hidrocloruro (22)
Partiendo de (RS)-3-dimetil-amino-1-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propan-1-ona y yoduro de metilo se obtuvo, bajo las condiciones indicadas en el ejemplo 1 (1er paso) con utilización de éter como disolvente, (2RS,3SR)-4-dimetil-amino-2-(3-metoxi-fenil)-3-metil-butan-2-ol, hidrocloruro (23) con un rendimiento del 46% con un punto de fusión de 178-179ºC. De (23) se liberó la base con dicloro-metano/sosa cáustica. Después de secar la solución se separó el dicloro-metano al vacío por destilación. Se produjo la reacción de 23,7 g (0,1 mol) de la base según el ejemplo 2 con hidruro de diisobutil-aluminio. De esta forma se pudieron obtener 18,5 g (un 71% del valor teórico) del hidrocloruro (22) con un punto de fusión de 183-184ºC.
2º Paso
(RS)-3[1-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-vinil]-fenol, hidrocloruro (21)
Se disolvieron 10 g (37 mmol) del hidrocloruro (22) del paso 1 en 150 ml de ácido fórmico concentrado y se calentaron durante dos horas bajo reflujo. A continuación se separó el ácido fórmico por destilación al vacío de chorro de agua, el residuo se introdujo en agua helada y se mezcló con sosa cáustica/éter. Después de secar la fase orgánica y eliminar el disolvente por destilación se obtuvieron 9,1 g de la base bruta con la cual se obtuvieron con ácido clorhídrico concentrado en acetona 7,5 g (un 83% del valor teórico) del hidrocloruro (21) con un punto de fusión de 228-230ºC.
Ejemplo 18 (RS)-3-[1-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-2-metil-propenil]-fenol, hidrocloruro (24)
1er Paso
(RS)-[3-(3-metoxi-fenil)-2,4-dimetil-pent-3-enil]-dimetil-amina (25)
Partiendo de (RS)-1-dimetil-amino-2,4-dimetil-pentan-3-ona y 1-bromo-3-metoxi-benceno se obtuvo, bajo las condiciones indicadas en el ejemplo 1 (1er paso) (2RS,3RS)-1-dimetil-amino-3-(3-metoxi-fenil)-2,4-dimetil-pentan-3-ol, hidrocloruro (26) con un rendimiento del 44% con un punto de fusión de 180-181ºC. Se produjo la reacción de 30 g (0,1 mol) del compuesto (26) según el ejemplo 5 con 450 ml de ácido fórmico concentrado.
La base bruta obtenida se introdujo en una columna rellena de gel de sílice. El resultado de la elución con diisopropil-éter/metanol = 7:1 fue de 19 g de base (un 77% del valor teórico) en forma de un aceite viscoso amarillo claro.
2º Paso
(RS)-3-[1-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-2-metil-propenil]-fenol, hidrocloruro (24)
De la base obtenida según el paso 1 se obtuvo, bajo las condiciones indicadas en el ejemplo 2, el hidrocloruro (24) con un rendimiento del 84% del valor teórico y un punto de fusión de 176-177ºC.
Estudios farmacológicos Ensayo de analgesia según el test de Writhing en el ratón
La efectividad analgésica se investigó, según el ensayo de Writhing inducido por fenil-quinona en el ratón, modificado según I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959). Para este fin se utilizaron ratones NMRI machos con un peso de 25 a 30 g. A grupos, cada uno de 10 animales por dosis de substancias, se administraron por vía intraperitoneal, 10 minutos después de la administración intravenosa de un compuesto según invención, 0,3 ml/ratón de una solución acuosa al 0,02% de fenil-quinona (fenil-benzoquinona, firma Sigma, Deisenhofen; preparación de la solución con adición del 5% de etanol y conservación en baño de agua a 45ºC). Los animales se colocaron por separado en jaulas de observación, Mediante un contador de pulsadores se contó el número de movimientos de estiramiento inducidos por el dolor (las así llamadas reacciones de Writhing = combado del cuerpo hacia abajo con extensión de las extremidades posteriores) 5-20 minutos después de la administración de la fenil-quinona. En base a la disminución de las reacciones de Writhing, en función de la dosis, en comparación con grupos de animales paralelos a los que no se administró el compuesto según invención, se calcularon los valores ED_{50} de la reacción Writhing por medio de un análisis de regresión (programa de evaluación Martens EDV Service, Eckental).
Todos los compuestos según invención estudiados mostraron un efecto analgésico pronunciado mayor si se compara con el tramadol.
Los resultados se han resumido en la siguiente tabla.
TABLA Ensayo de analgesia según el test Writhing en el ratón
compuesto seg. invención preparado según el ejemplo ED_{50} (mg/kg.)
2 1,37
3 (+)-enantiómero 2,26
3 (-)-enantiómero 0,98
4 1,64
12 0,97
13 2,96
15 1,33
18 2,07
para comparación: tramadol 3,68

Claims (9)

1. Derivados de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-aminas de fórmula I
5
en la que
R^{1}
es C_{1-5}-alquilo y R^{2} significa H o C_{1-5}-alquilo,
R^{3}
significa H o C_{1-5}-alquilo,
R^{4}
significa H, OH, C_{1-4}-alquilo, O-C_{1-4}-alquilo, O-bencilo, CF_{3}, O-CF_{3}, Cl, F o OR^{8}, y
R^{5}
representa H, OH, C_{1-4}-alquilo, O-C_{1-4}-alquilo, O-bencilo, CHF_{2}, CF_{3}, O-CF_{3}, Cl, F u OR^{8} y
R^{6}
significa H, OH, C_{1-4}-alquilo, O-C_{1-4}-alquilo, O-bencilo, CF_{3}, O-CF_{3}, Cl, F u OR^{8},
con la condición de que dos de los restos R^{4}, R^{5} o R^{6} sean H, o
R^{4} y R^{5}
juntos signifiquen -CH=C(R^{9})-O- o -CH=C(R^{9})-S con la condición de que R^{6} sea H, o
R^{5} y R^{6}
juntos signifiquen -CH=CH-C(OR^{10})=CH- con la condición de que R^{4} sea H,
R^{8}
signifique CO-C_{1-5}-alquilo, PO(O-C_{1-4}-alquilo)_{2}, CO-C_{6}H_{4}-R^{11}, CO(O-C_{1-5}-alquilo), CO-CHR^{12}-NHR13, CO-NH-C_{6}H_{3}-(R^{14})_{2} o un grupo de piridilo, tienilo, tiazoilo o fenilo,
R^{9}
signifique H o C_{1-4}-alquilo,
R^{10}
signifique H o C_{1-3}-alquilo,
R^{11}
signifique OC(O)-C_{1-3}-alquilo en posición orto o CH_{2}-N-(R^{15})_{2} en posición meta o para, formando R^{15} C_{1-4}-alquilo o ambos restos R^{15} juntos con N el resto de 4-morfolina,
R^{12} y R^{13}
son iguales o diferentes y H, C_{1-6}-alquilo o C_{-3-8}-cicloalquilo o R^{12} y R^{13} juntos significan -(CH_{2})_{3-8},
R^{14}
significa H, OH, C_{1-7}-alquilo, O-C_{1-7}-alquilo, fenilo, O-arilo, CF_{3}, Cl o F, con la condición de que los dos restos R^{14} sean iguales o diferentes,
en forma de sus bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles, como enantiómeros o racematos.
2. Compuestos de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-aminas según la reivindicación 1, caracterizados porque:
R^{1}
significa C_{1-3}-alquilo y R^{2} significa H o C_{1-3}-alquilo.
R^{3}
significa H o C_{1-3}-alquilo.
R^{4}
significa H, OH, CF_{3}, Cl, F u OR^{8}.
R^{5}
representa H, OH, C_{1-4}-alquilo, O-C_{1-4}-alquilo, O-bencilo, CHF_{2}, CF_{3}, Cl, F u OR^{8}, y
R^{6}
significa H, OH, O-C_{1-4}-alquilo, O-bencilo, CF_{3}, Cl, F u OR^{8}
con la condición de que dos de los restos R^{4}, R^{5} o R^{6} sean H, o
R^{4} y R^{5}
juntos signifiquen -CH=C(R^{9})-O- o -CH=C(R^{9})-S-, con la condición de que R^{6} sea H, o
R^{5} y R^{6}
juntos signifiquen -CH=CH-C(OR^{10})=CH-, con la condición de que R^{4} sea H.
3. Compuestos de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque:
R^{1}
representa CH_{3} o C_{3}H_{7} y R^{2} representa H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3}.
R^{3}
significa H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3}.
R^{4}
significa H u OH, R^{5} significa H, OH, OCH_{3}, CHF_{2} u OR^{8} y R^{6} significa H, OH o CF_{3}, con la condición de que dos de los restos R^{4}, R^{5} o R^{6} sean H, o
R^{4} y R^{5}
representen juntos -CH=C(CH_{3})-S-, con la condición de que R^{6} sea H, o
R^{5} y R^{6}
juntos signifiquen -CH=CH-C(OH)=CH, con la condición de que R^{4} sea H, y
R^{8}
represente CO-C_{6}H_{4}-R^{11} con R^{11} OC(O)-C_{1-3}-alquilo en posición orto.
4. Compuestos de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-aminas según una de o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque:
R^{1}
significa CH_{3} y R^{2} significa H o CH_{3}.
R^{3}
significa H o CH_{3}.
R^{4}
es H, R^{5} significa OH o OR^{8}, R^{6} es H y R^{8} significa CO-C_{6}H_{4}-R^{11} donde R^{11} OC(O)-CH_{3} está en posición orto.
5. Procedimiento para la preparación de un compuesto de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina de fórmula I
6
en la que:
R^{1}
es C_{1-5}-alquilo y R^{2} significa H o C_{1-5}-alquilo,
R^{3}
significa H o C_{1-5}-alquilo,
R^{4}
significa H, C_{1-4}-alquilo, O-C_{1-4}-alquilo, O-bencilo, CF_{3}, O-CF_{3}, Cl o F.
R^{5}
representa H, OH, C_{1-4}-alquilo, O-C_{1-4}-alquilo, O-bencilo, CHF_{2}, CF_{3}, O-CF_{3}, Cl o F y
R^{6}
significa H, OH, C_{1-4}-alquilo, O-C_{1-4}-alquilo, O-bencilo, CF_{3}, O-CF_{3}, Cl o F.
con la condición de que dos de los restos R^{4}, R^{5} o R^{6} sean H, o
R^{4} y R^{5}
juntos signifiquen -CH=C(R^{9})-O- o -CH=C(R^{9})-S con la condición de que R^{6} sea H, o
R^{5} y R^{6}
juntos signifiquen -CH=CH-C(OR^{10})=CH-, con la condición de que R^{4} sea H,
R^{9}
significa C_{1-4}-alquilo y R^{10} significa H o C_{1-3}-alquilo, caracterizado porque se produce la reacción de una \beta-dimetil-amino-cetona de fórmula II
7
con un compuesto organometálico de fórmula III
8
en la que Z significa MgCl, MgBr, Mgl o Li,
obteniendo un alcohol terciario de fórmula IV
9
que se deshidrata a continuación para obtener un compuesto de fórmula I.
6. Procedimiento para la preparación de un compuesto de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina de fórmula I
10
en la que:
R^{1}
es C_{1-5}-alquilo y R^{2} significa H o C_{1-5}-alquilo.
R^{3}
significa H o C_{1-5}-alquilo,
uno de los restos R^{4}, R^{5} o R^{6} significa OH y los otros dos restos son H,
caracterizado porque se produce la reacción de un compuesto de fórmula I, en la que uno de los restos R^{4}, R^{5} o R^{6} significa O-CH_{3} y los otros dos restos son H, con hidruro de diisobutil-aluminio o se desbencila de forma reductiva un compuesto de fórmula I, en la que uno de los restos R^{4}, R^{5} o R^{6} significa O-bencilo y los otros dos restos son H.
7. Medicamento que contiene como principio activo farmacéutico, como mínimo, un compuesto de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina de fórmula I según la reivindicación 1 en forma de su base y/o su sal de un ácido fisiológicamente compatible, como enantiómero o racemato y, en caso dado, otros principios activos y/o substancias auxiliares.
8. Medicamento según la reivindicación 7 para el tratamiento del dolor.
9. Utilización de, como mínimo, un compuesto de dimetil-(3-aril-but-3-enil)-amina de fórmula I según la reivindicación 1 en forma de su base y/o su sal de un ácido fisiológicamente compatible, como enantiómero o racemato, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
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