ES2218016T3 - Derivados de 3-amino-3-aril-propan-1-ol su produccion y su utilizacion. - Google Patents
Derivados de 3-amino-3-aril-propan-1-ol su produccion y su utilizacion.Info
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Abstract
Derivados 3-amino-3-aril-propan-1-ol de **fórmula** en la que R1, R2 forman, en cada caso independientemente entre sí, C1-6-alquilo ó R1 y R2 juntos un anillo de (CH2)2-6. que también puede ser benzocondensado o fenil-substituido R3 representa H ó Metilo R4, R5 forman, en cada caso independientemente entre sí, C1-6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo, fenilo, bencilo, fenetilo ó R4 y R5 juntos forman un anillo de (CH2)3-6 ó CH2CH2OCH2CH2 A representa un resto del grupo de fenilo substituido o un resto sencillo o substituido varias veces con restos elegidos entre los significados indicados para R6 a R10, es decir resto de furanilo, tiofenilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo ó quinazolinilo, donde R6 a R10 significan, en cada caso independientemente entre si, H, F, Cl, Br, I, CF3, OR11, OCF3, SR11, SO2CH3, SO2CF3, C1-6- alquilo, fenilo, CN COOR11, NO2 ó R6 y R7 ó R7 y R8 forman juntos con anillo de OCH2O ó OCH2CH2O, R11 significa C1-6-alquilo, fenilo bencilo, fenetilo X es un bencilo substituido; y sus diastereoisómeros o enantiómeros en forma de sus bases o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
Description
Derivados de
3-amino-3-aril-propan-1-ol
su producción y su utilización.
La invención se refiere a derivados de
3-amino-3-aril-propan-1-ol
de fórmula general I
en la
que
R^{1}, R^{2} forman, en cada caso
independientemente entre sí,
C_{1-6}-alquilo ó R^{1} y
R^{2} juntos un anillo de
(CH_{2})_{2-6}. que también puede ser
benzocondensado o fenil-substituido
R^{3} representa H ó metilo
R^{4}, R^{5} forman, en cada caso
independientemente entre sí,
C_{1-6}-alquilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
fenilo, bencilo, fenetilo ó R^{4} y R^{5} juntos forman un
anillo de (CH_{2})_{3-6} ó
CH_{2}CH_{2}OCH_{2} CH_{2}
A representa un resto del grupo de fenilo
substituido de fórmula XIII
o un resto sencillo o substituido varias veces
con R^{6} a R^{10} de furanilo, tiofenilo, pirrolilo,
piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo ó
quinazolinilo,
donde
R^{6} a R^{10} significan, en cada caso
independientemente entre si,
H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, OH, OR^{11},
OCF_{3}, SR^{11}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3},
C_{1-6}-alquilo, fenilo, CN
COOR^{11}, NO_{2} ó R^{6} y R^{7} ó R^{7} y R^{8}
forman juntos con anillo de OCH_{2}O ó OCH_{2}CH_{2}O,
X es un bencilo substituido de fórmula XI
o un benzoilo substituido de fórmula
XII
en la
que:
R^{12} a R^{14} en cada caso,
independientemente entre si, significan
H, F, Cl, Br, CHF_{2}, CF^{3}, OR^{11},
SR^{11}, OCF_{3}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3},
C_{1-6}-alquilo, fenilo, CN,
COOR^{11}, NO_{2} con
R^{11} H,
C_{1-6}-alquilo, fenilo, bencilo
fenetilo
y sus diastereoisómeros o enantiómeros en forma
de sus bases o sales de ácidos fisiológicamente compatibles así como
su producción y utilización como medicamento.
El tratamiento de estados dolorosos crónicos y no
crónicos tiene un gran significado en la medicina, ya que el dolor
forma parte de los síntomas básicos en la clínica. Actualmente
existe una necesidad a nivel mundial de una terapia del dolor
adicional, no exclusivamente opioide, pero sin embargo efectiva. La
urgente necesidad de actuar para conseguir un tratamiento a medida
del paciente y preciso en cuanto a la finalidad de dolores crónicos
y no crónicos, entendiéndose aquí el tratamiento del dolor con éxito
y satisfactorio, está documentado por el gran número de trabajos
científicos publicados en los últimos tiempos en el sector de la
analgesia aplicada o bien de la investigación de bases para la
nocicepción.
Los opioides clásicos como, por ejemplo la
morfina, son muy efectivos en la terapia de dolores fuertes hasta
fortísimos. Sin embargo, su utilización está limitada por los
efectos secundarios conocidos como por ejemplo depresión
respiratoria, vómitos, sedación, constipación, adicción, dependencia
y el desarrollo de tolerancia. Por esta razón, solamente pueden
administrarse con ciertas medidas de precaución, como por ejemplo
disposiciones especiales de prescripción durante períodos más largos
o con dosificaciones superiores (Goodman, Gilman, The
Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York
1990). Además son menos efectivos en algunos estados de dolor,
especialmente en el caso de dolores neuropáticos.
Ya se han descrito derivados de
3-amino-3-aril-propan-1-ol
en la literatura:
- -
- La US 4 143 158 describe (1)-\alpha-dimetil-amino-\alpha-(cis-2-benciloxi-ciclohexil)-m-cresol para la inhibición de la liberación de prolactina.
- -
- La US 3 975 436 describe \alpha-dimetil-amino-\alpha-(cis-2-benciloxi-ciclohexil)-m-cresol para la antagonización de los efectos farmacológicos de anestésicos generales.
- -
- En la US 3 937 818 se describen los compuestos de \alpha-dimetil-amino-\alpha-(cis-2-benciloxi-ciclohexil)-m-cresol y \alpha-dimetil-amino-\alpha-(cis-2-etoxi-ciclohexil)-m-cresol para la antagonización de los efectos de un anestésico general.
El objetivo de la invención consistía en
encontrar una nueva clase de estructuras de substancias con efecto
analgésico que fueran adecuadas para la terapia del dolor. Otros
objetivos consistían en encontrar principios activos que fueran
adecuados también para su utilización como anestésico local y/o
antiarrítmico y/o antimético y/o nootrópico (neurotrópico) y/o para
el tratamiento / terapia de enfermedades cardiovasculares y/o
incontinencia urinaria y/o diarrea y/o prurito y/o
inflamaciones.
Se ha descubierto que la clase de compuestos de
fórmula general I se destaca por un pronunciado efecto analgésico.
Además, los compuestos de fórmula general I muestran una clara
afinidad con la sitio de enlace 2 del canal de sodio (enlace BTX) y
con la sitio de enlace de benzotiacepina del canal de calcio del
tipo L (enlace de diltiazem). Debido a ello, la clase de compuestos
de fórmula general I también es adecuada para su utilización como
anestésico local y/o antiarrítmico y/o antimético y/o nootrópico
(neurotrópico) y/o el tratamiento / terapia de enfermedades
cardiovasculares y/o incontinencia urinaria y/o diarrea y/o prurito
y/o inflamaciones.
La invención se refiere, por lo tanto, a
derivados de
3-amino-3-aril-propan-1-ol
de fórmula general I y sus diastereoisómeros o enantiómeros en
forma de sus bases o sales de ácidos fisiológicamente
compatibles.
Se prefieren los compuestos de fórmula general I
en los que R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo de
(CH_{2})_{2-6}, que también puede ser
benzocondensado o fenil-substituido, R^{3} a
R^{5}, A y X tienen el significado según la definición de fórmula
general I ó
compuestos de fórmula general I en los que
R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo de
(CH_{2})_{4}, que también puede ser benzocondensado o
fenil-substituido, R^{3} a R^{5}, A y X tienen
el significado según la definición de fórmula general I ó
compuestos de fórmula general I, en la que
R^{3} representa un resto del grupo de hidrógeno o metilo,
R^{1}, R^{2}, R^{4} a R^{5}, A y X tienen el significado
según la definición de fórmula general I ó
compuestos de fórmula general I, en los que A
significa un resto del grupo del fenilo substituido de fórmula
XIII
en la
que:
R^{6} a R^{10} en cada caso
independientemente entre si, representan H, F, Cl, Br, I, CF_{3},
OH, OR^{11}, OCF_{3}, SR^{11}, SO_{2}CH_{3},
SO_{2}CF_{3}, C_{1-6}-alquilo,
fenilo CN, COOR^{11}, NO_{2} ó R^{6} y R^{7} ó R^{7} y
R^{8} forman juntos un anillo de OCH_{2}O ó
OCH_{2}CH_{2}O,
R^{11} significa
C_{1-6}-alquilo, fenilo, bencilo,
fenetilo o tiofeno o furano y
R^{1} a R^{5} y X tienen el significado según
la definición de fórmula general I ó
compuestos de fórmula general I, en la que
R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo de
(CH_{2})_{2-6}, que también puede ser
benzocondensado o fenil-substituido, R^{3}
representa un resto del grupo de hidrógeno o metilo, R^{4} a
R^{5}, A y X tienen el significado según la definición de fórmula
general I ó
compuestos de fórmula general I, en la que
R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo de
(CH_{2})_{4}, que también puede ser benzocondensado o
fenil-substituido, A representa un resto del grupo
de fenilo substituido de fórmula XIII ó tiofeno o furano, R^{3} un
resto del grupo de hidrógeno o metilo, R^{4} a R^{5} y X tienen
el significado según la definición de fórmula general I, o
compuestos de fórmula general I, en la que
R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo de
(CH_{2})_{4}, A representa un resto del grupo de fenilo
substituido de fórmula XIII ó tiofeno o furano, R^{3} un resto del
grupo de hidrógeno o metilo, y R^{4} a R^{5} y X tienen el
significado según la definición de fórmula general I, o
compuestos de fórmula general I, en la que
R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo de (CH_{2}4, A es
furano, R^{3} representa un resto del grupo de hidrógeno o metilo,
R^{4} a R^{5} y X tienen el significado según la definición de
fórmula general I, o
compuestos de fórmula general I, en la que X
representa un resto del grupo de bencilo substituido de fórmula XI o
benzoilo substituido de fórmula XII, R^{1} a R^{5} y A tienen el
significado según la reivindicación 1.
Entre otros compuestos preferidos se cuentan:
-
Dimetil-{[2-(2-metil-benciloxi)-ciclohexil]-fenil-metil}-amina
y su correspondiente hidrocloruro.
-
[2-(dimetil-amino-fenil-metil)-ciclohexil]-4-trifluoro-metil-benzoato
y su correspondiente hidrocloruro.
-
[2-(dimetil-amino-fenil-metil)-ciclohexil]-4-metoxi-benzoato
y su correspondiente hidrocloruro.
-
{[2-(2-cloro-benciloxi)-ciclohexil]-(2-cloro-fenil)-metil}-dimetil-amina
y su correspondiente hidrocloruro.
-
{(2-cloro-fenil)-[2-(4-metil-benciloxi)-ciclohexil]-metil}-dimetil-amina
y su correspondiente hidrocloruro.
-
{[2-(4-fluoro-benciloxi)-ciclohexil]-fenil-metil}-dimetil-amina
y su correspondiente hidrocloruro.
En un tipo de ejecución especial de la invención
se utilizan como principio activo en un medicamento los enantiómeros
de un compuesto según invención en una relación no equimolar, siendo
el porcentaje de un enantiómero en la mezcla de enantiómeros, de
preferencia del 5 al 45 por ciento en peso, medicamento que,
eventualmente, puede contener otros principios activos.
La expresión
"C_{1-6}-alquilo" significa
dentro del marco de la presente invención hidrocarburos de cadena
lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Como ejemplo se
mencionan metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo, neopentilo y
n-hexilo.
La expresión
"C_{3-7}-cicloalquilo"
significa dentro del marco de la presente invención hidrocarburos
cíclicos saturados o restos de alquilo de cadena lineal o ramificada
que contienen hidrocarburos cíclicos saturados, con un total de 3 a
7 átomos de carbono. Por ejemplo se mencionan el ciclopropilo,
ciclopropil-metilo,
metil-ciclopropilo, ciclobutilo,
1-ciclopropil-etilo,
2-ciclopropil-etilo, ciclopentilo,
ciclopentil-metilo, ciclohexilo ó cicloheptilo.
Otro objeto de la presente invención son
procedimientos para la producción de compuestos de fórmula general
I. Para la preparación de los compuestos de fórmula I se produce una
reacción de las bases Mannich de fórmula II con un nucleófilo
adecuado, como, por ejemplo de un compuesto organometálico
(H_{3}C)Y en el que Y significa, por ejemplo, MgCl, MgBr,
MgI ó Li, o con un agente reductor, como por ejemplo
boro-hidruro sódico,
ciano-boro-hidruro sódico o un
análogo complejo de estos compuestos a temperaturas entre -70ºC y
+110ºC. Los éteres o ésteres de fórmula general I se pueden obtener
de los correspondientes alcoholes según métodos estándar mediante la
reacción de los alcoholes con los correspondientes halogenuros de
bencilo o benzoilo en presencia de bases inorgánicas u orgánicas.
Los ésteres también se pueden obtener por la condensación de los
alcoholes con ácidos carboxílicos (R.C. Larock; Comprehensive
Organic Transformations; CH Publishers; Nueva York, Weinheim
Cambridge 1989).
La reacción de una base Mannich de fórmula II con
un compuesto Grignard MeY, en el que Y significa MgCl, MgBr ó MgI, o
con un compuesto orgánico de litio MeLi puede realizarse en un éter
alifático, por ejemplo dietil-éter y/o
tetrahidro-furano, un hidrocarburo, por ejemplo
hexano o tolueno, o en mezclas de hidrocarburos y éteres alifáticos,
a temperaturas entre -70ºC y +110ºC. Los compuestos orgánicos de
litio MeLi pueden obtenerse de compuestos
organo-halogenados MeZ, en los que Z significa Cl,
Br ó I, mediante la reacción con, por ejemplo, una solución de
butil-litio / hexano por intercambio de
halógeno-litio.
En la reacción de una base Mannich de fórmula II
con un compuesto organometálico MeY se obtienen de preferencia,
dependiendo de las condiciones de reacción, alcoholes terciarios con
la configuración relativa de fórmula Ia, en los que el grupo de
amino-aril-metilo cis está
dispuesto con el grupo hidroxilo, si R^{1} y R^{2} forman un
sistema de anillo. En los sistemas de cadena abierta, se obtiene la
esteroquímica relativa análoga que se puede especificar como
anti. Los compuestos de fórmula Ia se pueden obtener por
separación cromatográfica de columnas o por cristalización, también
sus sales, por ejemplo de los hidrocloruros.
La reacción de una base Mannich de fórmula II con
un agente reductor puede realizarse en alcoholes, agua, un éter, un
hidrocarburo, un hidrocarburo de halógeno o mezclas de estos
disolventes a temperaturas entre -70ºC y + 110ºC. Las condiciones de
la reacción se pueden seleccionar aquí de manera que se obtiene, de
preferencia, o bien exclusivamente uno de los dos estereoisómeros Ib
e Ic posibles.
Las bases de Mannich de fórmula II se pueden
obtener por la reacción de enaminas de fórmula III con una sal de
iminio de fórmula IV, en la que Y significa, por ejemplo, Cl^{-},
AlCl_{4}^{-}, Br^{-} o I^{-}.
Las enaminas se obtienen según procedimientos
conocidos en la literatura de las cetonas de fórmula V y de aminas
secundarias, por ejemplo dimetil-amina, pirrolidina,
piperidina o morfolina (Acta Chem. Scan. B 38 (1984)
49-53). Las sales de iminio se obtienen según
procedimientos conocidos en la literatura mediante la reacción de
animales de fórmula VI con cloruros de ácido, por ejemplo cloruro de
acetilo o cloruro de tionilo, (Houben-Weyl -
Methoden der Organischen Chemie, E21b (1995)
1925-1929).
Aquí no es necesario aislar las sales de iminio
de fórmula IV, sino se pueden producir in situ y reaccionar con
enaminas de fórmula III hasta obtener bases de Mannich de fórmula II
(Angew. Chem. 106 (1994) 2531-2533). Debido a la
tautomería de enamin-imina análoga a la tautomería
de ceto-enólica se pueden utilizar en lugar de las
enaminas de fórmula III también iminas de fórmula VII.
Alternativamente las cetonas de fórmula V también se pueden hacer
reaccionar directamente con sales de iminio de fórmula IV.
Sin embargo, las bases de Mannich de fórmula II
también se pueden producir directamente mediante la reacción de
enaminas de fórmula III con un aldehído aromático de fórmula VII y
una amina secundaria HNR^{4}R^{5}, también en forma del
hidrocloruro correspondiente HNR^{4}R^{5}, HCl, en presencia de
trietil-amina,
cloro-trimetil-silano y ioduro
sódico (Synlett (1997) 974-976).
Las bases de Mannich de fórmula II se obtienen
con los procedimientos arriba descritos, dependiendo de la
condiciones de reacción, de preferencia con la configuración
relativa de fórmula IIa, en las que el grupo amino esta dispuesto
anti frente a R^{1}. Los compuestos de fórmula IIa se
pueden obtener libres de diastereoisómeros por cristalización,
también de sus sales, por ejemplo de los hidrocloruros, o por
separación cromatográfica.
Menos esteroselectiva se desarrolla por contra la
preparación de bases de Mannich de fórmula II por adición 1,4 de
aminas secundarias HNR^{4}R^{5} en enonas de fórmula IX que se
obtienen de la condensación aldólica de cetonas de fórmula V con
aldehídos aromáticos de fórmula VII (patente de EE.UU 4.017.637).
Este procedimiento es adecuado, por lo tanto, para la preparación de
otros estereoisómeros posibles.
El significado de los restos R^{1} a R^{5} o
bien A corresponde al significado según la fórmula I.
Si se utilizan aminas quirales para la
preparación de enaminas de fórmula III o iminas de fórmula VII, se
pueden obtener en la siguiente reacción de Mannich bases Mannich de
fórmula II enriquecidas con enantiómeros hasta libres de
enantiómeros (Houben-Weyl = Métodos de la Química
Orgánica - Methoden der Organischen Chemie, E21B (1995)
1925-1929).
Los derivados de
3-amino-3-aril-propan-1-ol
de fórmula general I, substituidos con fenol, se pueden preparar,
por ejemplo, a partir de los correspondientes derivados de
metil-éter con hidruro de aluminio de diisobutilo en un hidrocarburo
aromático, por ejemplo tolueno, a una temperatura entre 60 y 120ºC
(Synthesis (1975) 617-630).
Los compuestos de fórmula I pueden transformarse
de la manera conocida en sus sales mediante ácidos fisiológicamente
compatibles, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido metano-sulfónico, ácido fórmico,
ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico,
ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido
glutamínico y/o ácido aspártico. De preferencia se realiza la
formación de sal en un disolvente, por ejemplo dietil-éter,
diisopropil-éter, alquil-éster del ácido acético, acetona y/o
2-butanona. Para la preparación de los hidrocloruros
es adecuado, además, el
trimetil-cloro-silano en solución
acuosa.
Las substancias correspondientes a la fórmula I
son inofensivas desde el punto de vista toxicológico de manera que
son adecuadas en medicamentos como principio activo farmacéutico.
Otro objeto de la presente invención lo constituyen, por lo tanto,
medicamentos que contienen, como mínimo, un compuesto de fórmula
general I como principio activo. De preferencia, los medicamentos
según invención son adecuados como analgésico.
El resultado de las investigaciones bioquímicas
es que las substancias según invención muestran, además de su efecto
analgésico, también una afinidad pronunciada con la sitio de enlace
2 del canal de sodio (enlace BTX) y con el sitio de enlace de
benzotiacepina del canal de calcio del tipo L (enlace de diltiazem).
Por lo tanto, las substancias según invención son adecuadas, además
de la utilización especialmente preferida en la terapia del dolor,
también para la utilización como anestésico local y/o antiarritmico
y/o antimético y/o nootrópico (Neurotrópico) y/o para el tratamiento
/ terapia de enfermedades cardiovasculares y/o incontinencia
urinaria y/o diarrea y/o prurito y/o inflamaciones.
Las formulaciones farmacéuticas contienen, además
de como mínimo, un derivado de
3-amino-3-aril-propan-1-ol
de fórmula I, excipientes, substancias de relleno, disolventes,
diluyentes, colorantes y/o ligantes. La selección de substancias
auxiliares así como las cantidades a utilizar de las mismas depende
si la administración del medicamento es oral, intravenosa,
intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, bucal o
local, por ejemplo en caso de infecciones de la piel, de las mucosas
y en los ojos. Para la aplicación oral son adecuados preparados en
forma de comprimidos, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jarabes
y siropes; para la administración parenteral, tópica e inhalativa
son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados deshidratados
de fácil reconstitución así como pulverizaciones. Los compuestos de
fórmula I según invención, en un depósito, en forma disuelta o en un
parche, en caso dado con adición de medios promotores de la
penetración en la piel, son preparados adecuados para la aplicación
percutánea. Las formas de preparación de aplicación percutánea
pueden liberar de forma retardada los compuestos de fórmula I según
invención.
La cantidad del principio activo que se ha de
administrar al paciente depende del peso del paciente, del tipo de
aplicación, de la indicación y del grado de gravedad de la
enfermedad. Normalmente se aplican de 0,5 a 500 mg/kg de, como
mínimo, un derivado de
3-amino-3-aril-propan-1-ol
de fórmula I.
Los estudios en cuanto a la efectividad
analgésica se realizaron en el ratón por el test de Writhing
inducido por fenil-quinona (modificado según IC.
Hendershot y J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125,
237-240).
Para este fin se utilizaron ratones machos NMRI
con un peso de 25 a 30 g. A grupos de 10 animales por cada dosis de
substancias se administraron de forma intraperitoneal, 10 minutos
después de la administración intravenosa de las substancias de
ensayo, 0,3 ml/ratón de una solución acuosa al 0,02% de
fenil-quinona (fenil-benzoquinona,
Fa. Sigma, Deisenhofen; preparación de la solución mediante adición
del 5% de etanol y conservación en baño de agua a 45ºC). Los
animales se colocaron individualmente en jaulas de observación.
Mediante un contador de teclas se contó el número de movimientos de
estiramiento inducidos por el dolor (las así llamadas reacciones de
Writhing = combado del cuerpo hacia abajo con extensión de las
extremidades posteriores) 5 a 20 minutos después de la
administración de fenil-quinona. Como control se
utilizaron animales que solamente recibieron una solución de sal
común fisiológica. Todas las substancias se ensayaron con la
dosificación estándar de 10 mg/kg. La inhibición porcentual (% de
inhibición) de la reacción de Writhing por una substancia se
calculó según la siguiente fórmula:
% inhibición = 100
-\frac{\text{reacciones de Writhing de los animales
tratados}}{\text{reacciones de Writhing de los animales de
control}} *
100
Para algunas substancias se calcularon por medio
del análisis de regresión (programa de evaluación Martens EDV
Service, Eckental) los valores ED_{50} con un rango de fiabilidad
del 95% de la reacción de Writhing, en base a la reducción de las
reacciones de Writhing en función de la dosis, en comparación con
los grupos de control de fenil-quinona del ensayo
paralelo. Todos los compuestos según invención, investigados,
mostraban un efecto analgésico pronunciado. Los resultados se han
resumido en la Tabla 1.
| Ejemplo | % de inhibición de la reacción de Writhing |
| con 10 mg/kg por vía intravenosa | |
| 1 | 85 |
| 2 | 48 |
| 3 | 43 |
| 4 | 32 |
| 5 | 74 |
| 6 | 68 |
El material de membrana biológico se aisló del
córtex cerebral de la rata. Como ligando se utilizó
[^{3}H]-cis-(+)-diltiazem (5 nM en
la fórmula). La incubación se llevó a cabo durante 20 minutos a
25ºC. Como enlace no específico se define la radiactividad, que se
mide con presencia de (\pm)-diltiazem (10^{-6}
en la fórmula).
La parte no unida del ligando radiactivo se
separa después de terminar la incubación con ayuda de un proceso de
filtración a través de Whatman Glasfiber
GF/B-membranas. Las membranas se miden a
continuación en el contador \beta después de un proceso de lavado.
El método se preparó partiendo de la publicación de Schoemaker y
Langer (H. Schoemaker y S.Z. Langer (1985) Eur. J. Pharmacol.
111, 273-277). El valor K_{D} para este
sitio de enlace altamente afín se determinó con 4,10 + 0,75 nM (N =
3, es decir valor medio \pm SEM de 3 series de ensayo
independientes, realizados en ensayos paralelos triples).
El sitio de enlace 2 del canal de sodio es el así
llamado sitio de enlace de batracotoxin-(BTX). Como ligando se
utilizó [^{3}H]-batracotoxinina A 20
\alpha-benzoato (10 nM en la fórmula). Estas
partículas del canal de iones (sinaptosomas) se enriquecieron desde
el córtex cerebral de ratas según Gray y Whittaker (E.G. Gray y V.P.
Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88). Como
enlace no específico se define la radiactividad que se mide en
presencia de veratridina (0,3 nM en la fórmula). Incubación a 37ºC
durante 120 minutos. Las condiciones de ensayo se realizaron según
la publicación de Pauwels, Leysen y Laduron (P.J. Pauwels, J.E.
Leysen y P.M. Laduron (1986) Eur. J. Pharmacol. 124,
291-
298).
298).
El valor K_{D} para este sitio de enlace es de
24,63 \pm 1,56 nM. (N = 3, es decir valor medio \pm SEM de tres
series de ensayo independientes realizados en ensayos paralelos
triples).
Además de la inhibición porcentual de los
sistemas del ensayo con concentraciones fijas de la substancia de
ensayo (10 \muM en la fórmula) se comprobaron las dependencias de
dosis. Aquí se obtienen valores IC_{50} los cuales pueden
convertirse en constantes de inhibición (K_{i}) según la
"Ecuación Cheng-Prusoff" (Y.C. Cheng y W.H.
Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22,
3099-3108). Los valores IC_{50} se obtuvieron con
ayuda del programa de computadora "Figure P" (versión 6.0,
Biosoft, Cambridge, Inglaterra). Los valores Km se calcularon según
Lineweaver y Burk (H. Lineweaver y D. Burk (1934) J. Am. Chem. Soc.
56, 658-666). Para formular valores K_{D}
se utilizó el programa de computadora "Ligand" (versión 4,
Biosoft, Inglaterra).
En la tabla 2 se han resumido los resultados de
los estudios bioquímicos.
| Ejemplo | Enlace de Diltiazem a 10 \muM | Enlace BTX a 10 \muM |
| 1 | 82 | 99 |
| 2 | 98 | |
| 3 | 65 | 89 |
| 4 | 73 | 92 |
| 5 | 89 | 98 |
| 6 | 86 | 97 |
Los siguientes ejemplos sirven para una
explicación más detallada del procedimiento según invención.
Los rendimientos de los compuestos preparados no
se han optimizado.Todas las temperaturas están sin corregir. La
indicación éter significa dietil-éter. Como fase estacionaria para
la cromatografía de columnas se utilizó gel de sílice 60 (0,040 -
0,063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt. Los ensayos
cromatográficos de capa delgada se realizaron con placas
prefabricadas HPTLC, gel de sílice 60 F 254, de la firma E. Merck,
Darmstadt. La separación de racematos se realizó en una columna de
Chiracel OD 250 x 4,6 mm con columna previa de la firma Daicel. Las
proporciones de mezcla de los eluyentes para todos los ensayos
cromatográficos se han indicado siempre en volumen/volumen. TA
significa temperatura ambiente, % vol. porcentaje sobre volumen, m%
porciento en peso y %ee exceso de enantiómero en %.
1er
Paso
Se disolvieron 10 g (56 mmol) de
N,N,N',N'-tetrametil-c-fenil-metano-diamina
(J. A. Chem. Soc. 77, (1955) 1114-1116) en
100 ml de éter y se enfriaron a 0ºC en baño de hielo. Bajo nitrógeno
se añadieron por goteo 4,0 ml (56 mmol) de cloruro de acetilo.
Después de las primeras gotas se precipitó una sal blanca, la
temperatura aumentó ligeramente. Después de 15 horas a TA se
decantó, se lavó el sólido tres veces cada una con 100 ml de éter,
se filtró con una frita de gas de protección bajo nitrógeno y se
secó al vacío por bomba de aceite hasta alcanzar una constante de
peso. De esta forma se obtuvieron 7,7 g de cloruro de
bencilidén-dimetil-amonio (80,9%
del valor teórico).
2º
Paso
Se disolvieron 7,1 ml (44 mmol) de
1-(pirrolidín)-1-ciclohexano en 45
ml de dicloro-metano y se enfriaron bajo nitrógeno
con un baño de hielo seco / isopropanol hasta alcanzar los -70ºC.
Agitando se añadieron 7,5 g (44 mmol) de cloruro de
bencilidén-dimetil-amonio del paso
1, se calentó la mezcla en el transcurso de dos a tres horas hasta
-30ºC y se almacenó durante 15 horas a está temperatura. Para la
preparación se añadieron 60 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado
y se agitó durante 5 minutos. A TA se lavó con 50 ml de éter, se
mezcló la fase acuosa con 440 ml de una solución de amoniaco (25%
vol.) y se extrajo rápidamente tres veces cada una con 150 ml de
éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron con sulfato sódico,
se filtraron y se concentraron en un rotavapor sin aportación de
calor (500 a 10 mbar). De este forma se obtuvieron 10,1 g de la base
bruta (99,5% del valor teórico). Se disolvieron 9,81 g (42,4 mmol)
de la base bruta en 83 ml de 2-butanona y se
añadieron consecutivamente 0,76 ml (42,2 mmol) de agua y 5,36 ml
(42,4 mmol) de
cloro-trimetil-silano. Se conservó
la fórmula durante 15 horas a TA, el sólido precipitado se aspiró,
se lavó con pequeñas porciones de éter y se secó al vacío por bomba
de aceite hasta alcanzar la constante de peso. De esta forma se
obtuvieron 8,92 g del hidrocloruro de
2-(dimetil-amino-fenil-metil)-ciclohexanona
(78,6% del valor teórico).
3er
Paso
A 26 ml (39 mmol) de hidruro de
diisobutil-aluminio (1,5 M en tolueno) se añadieron
por goteo bajo nitrógeno a TA 3,0 g (13,0 mmol) de la
2-(dimetil-amino-fenil-metil)-ciclohexanona
obtenida según el ejemplo 1 (2º paso), disueltos en 26 ml de
tolueno. Agitando se calentó durante 15 horas bajo reflujo. Para la
preparación se añadieron lentamente por goteo 13 ml de etanol y 13
ml de agua, se conservó la suspensión durante varias horas a 0ºC, se
filtró a través de una frita de vidrio y se lavó varias veces con un
poco de tolueno. El filtrado se concentró en un rotavapor (500 a 10
mbar), los restos de disolvente se eliminaron en alto vacío (aprox.
0,1 mbar). Se obtuvieron 2,62 g (86,6% del valor teórico) de
2-(dimetil-amino-fenil-metil)-ciclohexanol.
4º
Paso
Se disolvió 1,00 g (4,29 mmol) de
2-(dimetil-amino-fenil-metil)-ciclohexanol
en 5,0 ml de dimetil-sulfóxido p.a. y se añadieron
bajo nitrógeno 577 mg (5,14 mmol) de t-butilato
potásico disuelto en 1,0 ml de dimetil-sulfóxido
p.a. La mezcla de la reacción se calentó durante 30 minutos hasta
alcanzar 50ºC, se añadieron por goteo 904 mg (6,43 mmol) de cloruro
de 2-metil-bencilo y se agitó
durante otras 15 horas a 50ºC. Para la preparación se añadieron 10
ml de agua y se extrajo tres veces, cada una con 15 ml de éter. Los
extractos unidos se lavaron con 10 ml de una solución de hidróxido
potásico (2 M) y agua respectivamente y se extrajeron tres veces,
cada una con 25 ml de ácido clorhídrico (5 m%). El índice alcalino
(pH \geq 10) de los extractos ácidos unidos se ajustó con sosa
cáustica (32 m%) y se extrajo tres veces, cada una con 25 ml de
dicloro-metano. Los extractos orgánicos unidos se
secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron en un
rotavapor (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 414 mg de base bruta. La
base bruta se disolvió en 4 ml de 2-butanona y se
añadieron consecutivamente 11 \mul (0,61 mmol) de agua y 155
\mul (1,22 mmol) de
cloro-trimetil-silano. La
formulación se conservó durante 15 horas a TA, se aspiró el sólido
precipitado, se lavó con pequeñas porciones de éter y secó al vacío
por bomba de aceite hasta alcanzar la constante de peso. De esta
forma se obtuvieron 221 mg del hidrocloruro de
dimetil-{[2-(2-metil-benciloxi)-ciclohexil]-fenil-metil}-amina
(13,8% del valor teórico) que se descompone al calentarlo a partir
de los 79ºC.
1er
Paso
A 80,0 g (299 mmol) de la
2-(dimetil-amino-fenil-metil)-ciclohexanona
preparada según el ejemplo 1 (2º paso) se añadieron disueltos en 650
ml de metanol, por partes, 28,3 g (747 mmol) de
boro-hidruro de sodio y se agitó después durante una
hora. Para la preparación se añadieron 680 ml de ácido clorhídrico
diluido (1 N) y se extrajo con 500 ml de éter. El índice alcalino
(pH \geq 10) de la fase acuosa se ajustó con solución de amoniaco
(25%vol.) y se extrajo tres veces, cada una con 250 ml de éter. Los
extractos orgánicos unidos se secaron con sulfato sódico, se
filtraron y se concentraron en un rotavapor (500 a 10 mbar). Se
obtuvieron 65,2 g (95% del valor teórico) de
2-(dimetil-amino-fenil-metil)-ciclohexanol.
2º
Paso
Se disolvieron 1,34 g (6,43 mmol) de cloruro de
4-(trifluoro-metil)-benzoilo en 4 ml
de dicloro-metano y se añadieron a -10ºC (baño de
refrigeración de metanol/hielo) 870 mg (8,57 mmol) de
trietil-amina. A continuación se añadió por goteo
1,0 g (4,29 mmol) de
2-(dimetil-amino-fenil-metil)-ciclohexanol
disuelto en 2 ml de dicloro-metano y se agitó
después durante 15 horas. Para la preparación se añadieron 2 ml de
una solución de hidróxido potásico (0,5 N), se separó la fase
orgánica, se secó con sulfato sódico, se filtró y se concentró en un
rotavapor (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 1,7 g de base bruta. De la
base bruta se obtuvieron según el ejemplo 1 (4º paso) con
cloro-trimetil-silano / agua en
2-butanona 877 mg del hidrocloruro de
[2-(dimetil-amino-fenil-metil)-ciclohexil]-4-trifluoro-metil-benzoato
(34% del valor teórico) con un punto de fusión superior a 230ºC.
Se disolvieron 1,06 g (6,43 mmol de cloruro de
4-metoxi-benzoilo en 4 ml de
dicloro-metano y se añadieron a -10ºC (baño de
refrigeración por metanol/hielo) 870 mg (8,57 mmol) de
trietil-amina. A continuación se añadió por goteo
1,0 g (4,29 mmol) del
2-(dimetil-amino-fenil-metil)-ciclohexanol
preparado según el ejemplo 2 (1er paso) disuelto en 2 ml de
dicloro-metano y se agitó después durante 15 horas.
Para la preparación se añadieron 2 ml de solución de hidróxido
potásico (0,5 N), se separó la fase orgánica, se secó con sulfato
sódico, se filtró y se concentró en un rotavapor (500 a 10 mbar). Se
obtuvieron 1,78 g de base bruta. De la base bruta se obtuvo según el
ejemplo 1 (4º paso) con
cloro-trimetil-silano / agua en
2-butanona 1,00 g del hidrocloruro de
[2-(dimetil-amino-fenil-metil)-ciclohexil]-4-metoxi-benzoato
(58% del valor teórico) con un punto de fusión superior a 230ºC.
1er
Paso
A 471 ml (469 mmol) de solución de ioduro sódico
(1 M en aceto-nitrilo), refrigerados al baño de
hielo hasta 0º C, se añadieron agitando 17,4 g (213 mmol) de
hidrocloruro de dimetil-amina recientemente
deshidratada, se añadieron por goteo 60 ml (427 mmol) de
trietil-amina y 60 ml (469 mmol) de
cloro-trimetil-silano y se agitó
después durante una hora a TA. Bajo refrigeración por hielo se
añadieron 24 ml (213 mmol) de
2-cloro-benzaldehído y se agitó otra
hora a TA. Se enfrió de nuevo por baño de hielo hasta 0ºC, se
añadieron 34 ml (213 mmol) de
1-(pirrolidín)-1-ciclohexeno y se
siguió agitando durante dos horas a TA. Para la preparación se
mezcló la formulación bajo refrigeración por hielo con 300 ml de
ácido clorhídrico semiconcentrado, se agitó durante 10 minutos, se
lavó dos veces, cada una con 300 ml de éter, y se ajustó el índice
alcalino (pH aprox. 9) con 770 ml de una solución diluida de
amoniaco (5% vol.). Se extrajo tres veces, cada una con 300 ml de
éter, los extractos orgánicos unidos se secaron con sulfato sódico,
se filtraron y se concentraron en un rotavapor (500 a 10 mbar) sin
aportación de calor. De esta forma se obtuvieron 38,3 g de
2-[(2-cloro-fenil)-dimetil-amino-metil]-ciclohexanona
(68% del valor teórico).
2º
Paso
Se disolvieron 10,0 g (37,6 mmol) de
2-[(2-cloro-fenil)-dimetil-amino-metil]-ciclohexanona
en 190 ml de metanol y se añadieron por partes 2,85 g (75,2 mmol)
de boro-hidruro sódico. Para la preparación se
añadieron agitando 170 ml de ácido clorhídrico (1 M) y se extrajo
con 100 ml de éter. El índice alcalino (pH > 10) se ajustó con 15
ml de una solución de amoniaco (25% vol.) y se extrajo tres veces,
cada una con 100 ml de éter. Los extractos unidos se secaron con
sulfato sódico libre de agua, se filtraron y se concentraron en un
rotavapor (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 8,10 g de base bruta (80,3%
del valor teórico). De 1,98 g (7,39 mmol) de esta base se obtuvieron
según el ejemplo 1 (4º paso) con
cloro-trimetil-silano / agua en
2-butanona 1,74 g del hidrocloruro de
2-[(2-cloro-fenil)-dimetil-amino-metil]-ciclohexanol
(78% del valor teórico) que se descompone a partir de 131ºC.
3er
Paso
Se disolvieron 902 mg (5,60 mmol) de cloruro de
2-cloro-bencilo y 1,0 g (3,73 mmol)
de
2-[(2-cloro-fenil)-dimetil-amino-metil]-ciclohexanol
en 6,0 ml de dimetil-sulfóxido p.a., se añadieron
bajo nitrógeno 503 mg (4,48 mmol) de t-butilato
potásico sólido y se calentó durante 15 horas hasta 100ºC. Para la
preparación se añadieron 10 ml de agua y se extrajo tres veces, cada
una con 15 ml de éter. Los extractos unidos se lavaron con 10 ml de
una solución de hidróxido potásico (2 M) y agua, respectivamente, y
se extrajo tres veces, cada una con 25 ml de ácido clorhídrico (5
m%). El índice alcalino (pH > 11) de los extractos ácidos unidos
se ajustó con sosa cáustica (32 m%) y se extrajeron tres veces, cada
una con 25 ml de dicloro-metano. Los extractos
orgánicos unidos se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se
concentraron en un rotavapor (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 277 mg
de base bruta. De esta base bruta se obtuvieron según el ejemplo 1
(4º paso) con cloro-trimetil-silano
/agua en 2-butanona 151 mg del hidrocloruro de
{[2-(2-cloro-benciloxi)-ciclohexil]-(2-cloro-fenil)-metil}-dimetil-amina
(9,4% del valor teórico) con un rango de fusión de 108 - 100ºC.
Se disolvió 1,00 g (4,29 mmol) del
2-(dimetil-amino-fenil-metil)-ciclohexanol
preparado según el ejemplo 1 (3er paso) en 5 ml de
dimetil-sulfóxido p.a. y se añadieron a 50ºC 503 mg
(4,48 mmol) de t-butilato potásico. A continuación
se calentó hasta 100ºC y se añadieron 323 \mul (2,61 mmol) de
cloruro de fluoro-bencilo. Esta adición se repitió
todavía dos veces después de dos horas en cada caso y la mezcla de
reacción se calentó a continuación durante otras 15 horas hasta
100ºC. La preparación se realizó según el ejemplo 1 (4º paso),
obteniéndose 166 mg del hidrocloruro de
{[2-(3-fluoro-benciloxi)-ciclohexil]-fenil-metil}-dimetil-amina
(11% del valor teórico) que se descompone al calentarlo a partir de
los 203ºC.
A una suspensión de 108 mg (4,48 mmol) de hidruro
sódico en 1 ml de dimetil-formamida p.a. se añadió
una solución de 1,00 g (4,29 mmol) del
2-(dimetil-amino-fenil-metil)-ciclohexanol
preparado según el ejemplo 2 (1er paso) en 5 ml de
dimetil-formamida p.a. La mezcla de reacción se
calentó a 100ºC y se añadieron 323 \mul (2,61 mmol) de cloruro de
3-fluoro-bencilo. Esta adición se
repitió, en cada caso después de dos horas, otras dos veces y la
mezcla de reacción se calentó a continuación durante otras 15 horas
hasta 100ºC. La preparación se realizó según el ejemplo 1 (4º paso),
obteniéndose 393 mg del hidrocloruro de
{[2-(4-fluoro-benciloxi)-ciclohexil]-fenil-metil}-dimetil-amina
(24% del valor teórico) que se descompone al calentarlo a partir de
210ºC.
Claims (27)
1. Derivados
3-amino-3-aril-propan-1-ol
de fórmula general I
en la
que
R^{1}, R^{2} forman, en cada caso
independientemente entre sí,
C_{1-6}-alquilo ó R^{1} y
R^{2} juntos un anillo de
(CH_{2})_{2-6}. que también puede ser
benzocondensado o fenil-substituido
R^{3} representa H ó Metilo
R^{4}, R^{5} forman, en cada caso
independientemente entre sí,
C_{1-6}-alquilo,
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
fenilo, bencilo, fenetilo ó R^{4} y R^{5} juntos forman un
anillo de (CH_{2})_{3-6} ó
CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}
A representa un resto del grupo de fenilo
substituido de fórmula XIII
o un resto sencillo o substituido varias veces
con restos elegidos entre los significados indicados para R^{6} a
R^{10}, es decir resto de furanilo, tiofenilo, pirrolilo,
piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalacinilo ó
quinazolinilo,
donde
R^{6} a R^{10} significan, en cada caso
independientemente entre si, H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, OR^{11},
OCF_{3}, SR^{11}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3},
C_{1-6}-alquilo, fenilo, CN
COOR^{11}, NO_{2} ó R^{6} y R^{7} ó R^{7} y R^{8} forman
juntos con anillo de OCH_{2}O ó OCH_{2}CH_{2}O,
R^{11} significa
C_{1-6}-alquilo, fenilo bencilo,
fenetilo
X es un bencilo substituido de fórmula XI
o un benzoilo substituido de fórmula
XII
en la
que:
R^{12} a R^{14} en cada caso,
independientemente entre si, significan H, F, Cl, Br, CHF_{2},
CF^{3}, OR^{11}, SR^{11}, OCF_{3}, SO_{2}CH_{3},
SO_{2}CF_{3}, C_{1-6}-alquilo,
fenilo, CN, COOR^{11}, NO_{2} con
R^{11} H,
C_{1-6}-alquilo, fenilo, bencilo
fenetilo
y sus diastereoisómeros o enantiómeros en forma
de sus bases o sales de ácidos fisiológicamente
compatibles.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque R^{1} y R^{2} forman juntos un
anillo de (CH_{2})_{2-6} que puede ser
benzocondensado o fenil-substituido, R^{3} a
R^{5}, A y X tienen el significado según la reivindicación 1.
3. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque R^{1} y R^{2} forman juntos un
anillo de (CH_{2})_{4} que puede ser benzocondensado o
fenil-substituido, R^{3} a R^{5}, A y X tienen
el significado según la reivindicación 1.
4. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque R^{3} representa hidrógeno, R^{1},
R^{2}, R^{4}, R^{5}, A y X tienen el significado según la
reivindicación 1.
5. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque R^{1} y R^{2} forman juntos un
anillo de (CH_{2})_{2-6} que puede ser
benzocondensado o fenil-substituido, R^{3}
representa hidrógeno, R^{4}, R^{5}, A y X tienen el significado
según la reivindicación 1.
6. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque R^{1} y R^{2} forman juntos un
anillo de CH_{2})_{4} que puede ser benzocondensado o
fenil-substituido, A significa un resto del grupo
del fenilo substituido de fórmula XII o tiofenilo o furanilo,
R^{3} a R^{5} y X tienen el significado según la reivindicación
1.
7. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque R^{1} y R^{2} forman juntos un
anillo de (CH_{2})_{4}, A significa un resto del grupo de
fenilo substituido de fórmula XII o tiofenilo o furanilo, R^{3} a
R^{5} y X tienen el significado según la definición de la
reivindicación 1.
8. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque R^{1} y R^{2} forman juntos un
anillo de (CH_{2})_{4}, A significa tiofenilo, R^{3} a
R^{5} y X tienen el significado según la definición de la
reivindicación 1.
9. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque R^{1} y R^{2} forman juntos un
anillo de (CH_{2})_{4}, A significa furanilo, R^{3} a
R^{5} y X tienen el significado según la definición de la
reivindicación 1.
10. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque X representa un resto del grupo del
bencilo substituido de fórmula XI, R^{1} a R^{5} y A tienen el
significado según la reivindicación 1.
11. Compuestos según la reivindicación 1:
-
Dimetil-{[2-(2-metil-benciloxi)-ciclohexil]-fenil-metil}-amina
y su correspondiente hidrocloruro.
-
[2-(dimetil-amino-fenil-metil)-ciclohexil]-4-trifluoro-metil-benzoato
y su hidrocloruro.
-
[2-(dimetil-amino-fenil-metil)-ciclohexil]-4-metoxi-benzoato
y su correspondiente hidrocloruro.
-
{[2-(2-cloro-benciloxi)-ciclohexil]-(2-cloro-fenil)-metil}-dimetil-amina
y su hidrocloruro.
-
{[2-(3-fluoro-benciloxi)-ciclohexil]-fenil-metil}-dimetil-amina
y su correspondiente hidrocloruro.
-
{[2-(4-fluoro-benciloxi)-ciclohexil]-fenil-metil}-dimetil-amina
y su correspondiente hidrocloruro.
12. Medicamento caracterizado porque
contiene como principio activo, como mínimo, un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 11.
13. Medicamento caracterizado porque
contiene como principio activo una mezcla de los enantiómeros de un
compuesto según las reivindicaciones 1 a 11, donde los enantiómeros
no existen en cantidades equimolares, y, en caso dado, otros
principios activos.
14. Medicamento caracterizado porque
contiene como principio activo una mezcla de enantiómeros de un
compuesto según las reivindicaciones 1 a 11, donde uno de los
enantiómeros tiene un porcentaje relativo entre el 5 y el 45 por
ciento sobre masa en la mezcla de enantiómeros, y, en caso dado,
otros principios activos.
15. Procedimiento para la producción de un
compuesto según las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado
porque se produce la reacción de una base Mannich de fórmula
general
en la que R^{1} a R^{5} y A tienen el
significado según la fórmula general I, con un compuesto Grignard de
fórmula general (H_{3}C)Y en la que Y significa MgCl, MgBr
ó Mgl, o MeLi o un agente reductor, de preferencia del grupo de
boro-hidruro sódico,
ciano-boro-hidruro sódico, hidruro
de aluminio y litio, hidruro de diisobutil-aluminio
o un análogo complejo de estos compuestos, obteniéndose un alcohol
de fórmula general
Id
en la que R^{1} a R^{5} y A tienen el
significado de fórmula general
I,
un alcohol de fórmula general Id con HaIX, en la
que Hal tiene el significado de halógenos del grupo de F, Cl, Br ó I
y X tiene el significado según la fórmula general I, en presencia de
bases inorgánicas u orgánicas dentro de un rango de temperaturas de
0º - 150º C, o se condensa con XOH en un rango de temperaturas de 0º
- 150ºC transformándola así en un compuesto de fórmula general
I.
16. Utilización de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 11 para la producción de un medicamento para la
lucha contra el dolor.
17. Utilización según la reivindicación 16 para
la producción de un medicamento para la lucha contra dolores
neuropáticos.
18. Utilización según la reivindicación 16 para
la producción de un medicamento para la lucha contra dolores
crónicos.
19. Utilización de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 11 para la producción de un medicamento con
efecto anestésico local.
20. Utilización de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 11 para la producción de un medicamento con
efecto antiarrítmico.
21. Utilización de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 11 para la producción de un medicamento con
efecto antimético.
22. Utilización de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 11 para la producción de un medicamento con
efecto nootrópico (neurotrópico).
23. Utilización de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 11 para la producción de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
24. Utilización de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 11 para la producción de un medicamento para el
tratamiento de la incontinencia urinaria.
25. Utilización de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 11 para la producción de un medicamento para el
tratamiento de la diarrea.
26. Utilización de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 11 para la producción de un medicamento para el
tratamiento del prurito.
27. Utilización de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 11 para la producción de un medicamento para el
tratamiento de inflamaciones.
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