UA70307C2 - 3-amino-3-arylpropane-1-ol derivatives, a method f3-amino-3-arylpropane-1-ol derivatives, a method for the preparation thereof and a medicament (variaor the preparation thereof and a medicament (variants) nts) - Google Patents
3-amino-3-arylpropane-1-ol derivatives, a method f3-amino-3-arylpropane-1-ol derivatives, a method for the preparation thereof and a medicament (variaor the preparation thereof and a medicament (variants) nts) Download PDFInfo
- Publication number
- UA70307C2 UA70307C2 UA2000041927A UA2000041927A UA70307C2 UA 70307 C2 UA70307 C2 UA 70307C2 UA 2000041927 A UA2000041927 A UA 2000041927A UA 2000041927 A UA2000041927 A UA 2000041927A UA 70307 C2 UA70307 C2 UA 70307C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- substituted
- formula
- medicinal product
- phenyl
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OAWCOYRQLKELDG-UHFFFAOYSA-N [2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexyl] 4-methoxybenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)OC1C(C(N(C)C)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OAWCOYRQLKELDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RVCDIGZZCIKTFM-UHFFFAOYSA-N [2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexyl] 4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RVCDIGZZCIKTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000005289 uranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 18
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- WVSQYKDRGSOGRK-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical group C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1O WVSQYKDRGSOGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N Batrachotoxin Natural products C=1CC2(C3=CCC4C5(C)CCC(C4)(O)OC53C(O)C3)OCCN(C)CC32C=1C(C)OC(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 5
- ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N tsg6xhx09r Chemical compound O([C@@H](C)C=1[C@@]23CN(C)CCO[C@]3(C3=CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@](C4)(O)O[C@@]53[C@H](O)C2)CC=1)C(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 4
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLAIUHMFJDHPGV-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1=O RLAIUHMFJDHPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- NNUFCPXGFRLSRB-UHFFFAOYSA-M benzylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CC1=CC=CC=C1 NNUFCPXGFRLSRB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HFNCOTSLOKKPHU-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1CCCCC1 HFNCOTSLOKKPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1CCl VQRBXYBBGHOGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDXMDVEZLOGMC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CCl)=C1 XBDXMDVEZLOGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZNVZJECQAMBV-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexen-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CCCCC1 KTZNVZJECQAMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-M 4-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical class COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 101000577938 Xenopus laevis Midkine-B Proteins 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002896 organic halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004402 sodium ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до похідних З-аміно-3-арилпропан-1-олу загальної формули
ЗХ д в о я? ж " М 1 Це н Іі
І де в, 2 і Сі в-алкіл, або В'ї В? ,; у кожному випадку незалежно один від одного означають С. в-алкіл, або Кі разом утворюють кільце (СН»)».в, яке може бути також бензо-злитим або феніл-заміщеним,
ВЗ означає Н або метил, 7, во у кожному випадку незалежно один від одного означають С; валюл, Сз.єциклоалкіл, феніл, бензил або фенетил, або В" і Е? разом утворюють кільце (СНо)з.6 або СНЗСНоОСНоСН»,
А означає арильний радикал, який може містити гетероатоми в кільцевій системі, і/або може бути заміщеним, в'З дії 1 т
Кк см щі 6)
ХІ
Х означає заміщений бензил формули ХІ або заміщений бензоїл формули ХІЇ М є) зо 13 ві?
БАД, о 7 ще (зе) «в) 35 КІ, і - де
В/2 - В" у кожному випадку незалежно один від одного означають Н, Е, СІ, Вг, СНЕ», СЕз, ОВ", 881,
ОСЕ., 502СН»з, 502СЕ»з, Сі .в-алкіл, феніл, СМ, СООК "! або МОз, де «
В означає Н, С..в-алкіл, феніл, бензил або фенетил, З т0 а також до їх діастереомерів або енантіомерів, у формі їх основ або солей з фізіологічно прийнятними с кислотами, а також до їх отримання і застосування у якості ліків. "з Лікування хронічних і нехронічних больових станів займає дуже важливе місце в медицині, оскільки біль є " м . - . . одним з основних клінічних симптомів. У цей час є насущна потреба в нових засобах лікування болю, які б не були виключно опіоїдними, але мали високу ефективність. Така потреба у засобі лікування хронічних і 45 нехронічних больових станів, зручному для пацієнта і гарантуючому селективну дію, тобто такому, що і забезпечує успішне і задовільне для пацієнта усунення болю, зазначена у великій кількості наукових робіт в ав | області прикладної аналгезії і фундаментальних досліджень в ноцицепції, опублікованих останнім часом. о Традиційні опіоїди, такі як морфін, вельми ефективні при лікуванні сильних і дуже сильних болів. Однак їх застосування обмежене через відомі побічні ефекти, такі як пригнічення дихання, блювота, седативний ефект, ав! 20 констатація, звикання, залежність і розвиток толерантності. Тому їх можна застосовувати протягом відносно ч тривалого часу або у відносно великих дозах тільки при дотриманні особливих запобіжних засобів, наприклад, " встановлених спеціальними правилами видачі рецептів (Соодтап, Сітап, Те РІагтасоіодіса! Вавів ої
ТНегареціїсв, Регдатоп Ргезв, Мем/ Могк 1990). Крім того, вони недостатньо ефективні при деяких больових станах, зокрема, невропатичному болю.
Задача, що лежить в основі даного винаходу, полягає у створенні нового структурного класу анальгетично
ГФ) активних речовин, придатних для лікування болю. Інші задачі винаходу полягають у створенні активних сполук, юю також придатних для застосування в якості місцевих анестезуючих і/або протиаритмійних і/або протиблювотних і/або ноотропних (нейротропних) засобів і/або для лікування кардіоваскулярних захворювань і/або недержання сечі і/або діареї і/або зуду і/або алкогольної і/або наркотичної залежності і/або залежності від ліків і/або запалень. 60 Було виявлено, що клас сполук загальної формули І відрізняється вираженою анальгезуючою дією. Крім того, сполуки загальної формули | показали очевидну спорідненість до ділянки зв'язування 2 натрієвого каналу (ВТХ-зв'язування) і до бензотіазепинової ділянки зв'язування кальцієвого каналу І!-типу (ділтіазем-зв'язування). Тому клас сполук формули І також придатний для виготовлення місцевих анестезуючих і/або протиаритмійних і/або протиблювотних і/або ноотропних (нейротропних) засобів і/або виготовлення засобів бо для лікування кардіоваскулярних захворювань і/або недержання сечі і/або діареї і/або зуду і/або алкогольної і/або наркотичної залежності і/або залежності від ліків і/або запалень.
Таким чином, винахід відноситься до похідних З-аміно-3-арилпропан-1-олу загальної формули | і до їх діастереомерів або енантіомерів, в формі їх основ або солей з фізіологічно прийнятними кислотами.
Переважними сполуками загальної формули І є такі, в яких КЕ! і В? разом утворюють кільце (СНо)».в, яке може бути також бензо-злитим або феніл-заміщеним, а КЗ-БУ, А і Х мають значення за визначенням загальної формули І, або сполуки загальної формули І, в яких Б 7 ії КК? разом утворюють кільце (СНо)ї, яке може бути також бензо-злитим або феніл-заміщеним, а Б-Р, А і Х мають значення за визначенням загальної формули І, або сполуки загальної формули І, в яких ВЕ? являє собою водень, а В, 2, К7-2Е5, А і Х мають значення, вказані для загальної формули І, або сполуки загальної формули І, в яких А означає радикал із групи, що включає заміщений феніл формули ХІЇЇ во ві в б 10
Кк - е
ХІТІ де 29-79 у кожному випадку незалежно один від одного означають Н, Е, СІ, Вг, І, СЕз, ОН, ОВ", ОСЕз, 88, 802СНз, 50оСЕ»з, Сі в-алкіл, феніл, СМ, СООВ"! або МО», або В? ї ВК" або К/ і КУ разом утворюють кільце су
ОСНО або кільце ОСНЬСН2оО, о
В"! означає Су. валкіл, феніл, бензил або фенетіл, або означає заміщений або незаміщений тіофен- радикал і фуран-радикал, а К!-Е5 і Х мають значення за визначенням загальної формули І, або сполуки загальної формули !, в яких Б! і К2 разом утворюють кільце зо (СНО) о-в, яке може бути також бензо-злитим або феніл-заміщеним, ВЗ являє собою водень, а В", ВЗ А іх - мають значення за визначенням загальної формули І, або о сполуки загальної формули І, в яких Б 7 ї ВК? разом утворюють кільце (СНо)ї, яке може бути також с бензо-злитим або феніл-заміщеним, А являє собою радикал із групи, що включає заміщений феніл формули ХІЇ, а також заміщений або незаміщений тіофен-радикал і фуран-радикал, БЕЗ являє собою водень, ав", в їх о мають значення за визначенням загальної формули І, або - сполуки загальної формули І, в яких ЕК! і К? разом утворюють кільце (СНо)ї, А являє собою радикал із групи, що включає заміщений феніл формули ХІІ, а також заміщений або незаміщений тіофен-радикал і фуран-радикал, ВЗ являє собою водень, а В", В? і Х мають значення за визначенням загальної формули І, або « сполуки загальної формули І, в яких ВК! і 2 разом утворюють кільце (СНо)/, А являє собою заміщений або незаміщений тіофен-радикал, ВЗ водень, а В", Б і Х мають значення за визначенням загальної формули І, або не) с сполуки загальної формули І, в яких ВК! і 2 разом утворюють кільце (СНо)/, А являє собою заміщений або :з» незаміщений фуран-радикал, ВЗ водень, а 7, ВЗ і Х мають значення за визначенням загальної формули І, або сполуки загальної формули І, в яких Х являє собою замішений бензил-радикал формули ХІ, а В В? А мають значення за визначенням загальної формули І. -І Крім того, переважні сполуки включають:
Діметил-(2-(2-метилбензилокси)циклогексил|феніметил)амін і відповідний гідрохлорид о (2-(діметиламінофенілметил)циклогексил)і-трифторметилбензоат і відповідний гідрохлорид 2) (2-(діметиламінофенілметил)циклогексил)4-метоксибензоат і відповідний гідрохлорид
Д2-(2-хлорбензилокси)циклогексил|-(2-хлорфеніл)метил) діметиламін і відповідний гідрохлорид о Х2-хлорфеніл)-(2-(4-метилбензилокси)циклогексил|-метил/)діметиламін і відповідний гідрохлорид "М Д2-(4-фторбензилокси)циклогексил|Іфенілметил/)діметиламін і відповідний гідрохлорид.
У одному з варіантів здійснення винаходу енантіомери сполуки за винаходом використовуються в нееквимолярній кількості, де відносна кількість одного з енантіомерів в енантіомерній суміші переважно дв становить 5-459оваг., в якості активної сполуки в лікарському препараті, який може також (необов'язково) містити інші активні сполуки.
Ф) У контексті даного винаходу вислів "С. в-алкіл" означає вуглеводні з прямими або розгалуженими ланцюгами, ка що містять від 1 до 6 атомів вуглецю. Прикладами можуть служити метил, етил, пропил, ізопропил, п-бутил, втор-бутил, трет-бутил, п-пентил, неопентил і п-гексил. во У контексті даного винаходу вислів "Сз /-цдциклоалкіл" означає насичені циклічні вуглеводні або алкільні радикали з прямими або розгалуженими ланцюгами, що включають насичені циклічні вуглеводні, з загальною кількістю від З до 7 атомів вуглецю. Прикладами можуть служити циклопропил, циклопропилметил, метилциклопропил, циклобутил, 1-циклопропилетил, 2-циклопропилетил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил або циклогептил. 65 Вислів "арил" в контексті даного винаходу означає переважно ароматичні карбоксильні радикали, незаміщені або, можливо, одно- або багатозаміщені радикалами К9-К79 за загальною формулою ХІЇ! і які можуть містити гетероатоми в кільцевій системі. Арил переважно являє собою заміщений феніл формули ХІЇ.
У контексті даного винаходу арильні радикали з гетероатомами переважно являють собою 5- або б-ланкові ненасичені гетероциклічні сполуки, що містять один або два гетероатоми, такі як азот, кисень і/або сірка, і, можливо, злиті з іншими кільцями і заміщені одним або декількома радикалами 29-89 за загальною формулою
ХІІ або незаміщені.
Прикладами ненасичених гетероциклічних сполук можуть служити фуран, тіофен, піррол, пірідин, пірімідин, хінолін, ізохінолін, фталазин і хіназолін.
Даний винахід також надає способи отримання сполук загальної формули І. Для отримання сполук формули 70 проводять реакцію основ Манніха формули | з відповідною нуклеофільною сполукою, наприклад, металоорганічною сполукою НзСІМ, де М означає, наприклад, МОСІ, МоВг, Мої або Гі, або відновним агентом, таким як борогідрид натрію, цианоборогідрид натрію, алюмогідрид літію, гідрид діїзобутилалюмінію або комплексні аналоги цих сполук, при температурах від -707С до ї1107"С. Складний або простий ефір загальної формули І може бути отриманий з відповідних спиртів за допомогою стандартних методик шляхом реакції 75 спиртів з відповідними бензил- або бензоїлгалогенідами в присутності неорганічних або органічних основ.
Складний ефір може бути також отриманий шляхом конденсації спиртів з карбоновими кислотами (К.С. агоск;
Сотргепепзіме Огдапіс Тгтапзіогтайопе; МСН Рибіїзпеге; Мем" Хогк, У/еіппеіт, Сатргіде 1989). о А 4
Кк бик 1 5
Кк Кк
ІІ с
Реакція основи Манніха формули ІІ із сполукою Грігнара Мем, де М означає МаСіІ, МоВг або Маї, або з о літійорганічною сполукою Меї! і може бути проведена в аліфатичному ефірі, наприклад, діетиловому ефірі і/або тетрагідрофурані, вуглеводні, наприклад, гексані або толуолі, або в суміші вуглеводнів і аліфатичних ефірів при температурах від -107С до 411070. Літійорганичні сполуки Меї і можуть бути отримані з галогенорганічних сполук Ме7, де 7 означає СІ, Вг або І, шляхом галогено-літієвого обміну внаслідок реакції, наприклад, з рч- розчином п-бутиллітію в гексані.
Внаслідок реакції основи Манніха формули І з металоорганічною сполукою МеУ, в залежності від умов о реакції, переважно отримують третинні спирти з відносною конфігурацією формули Іа, в якій аміннарилметильна «с група знаходиться в цис-позиції відносно гідроксильної групи, якщо В ! і В? утворюють кільцеву систему. У разі о систем з розімкненим ланцюгом одночасно отримують відносні стереохімічні аналоги, що визначаються як антиподи. Сполуки формули Іа можуть бути отримані в діастереомерично чистій формі шляхом розділення ї- колоночною хроматографією або шляхом кристалізації, в тому числі у вигляді їх солей, наприклад, гідрохлоридів.
В р Її їх в во З с 1 5 в Кк Кк и?
Іа
Реакція основи Манніха формули ІІ з відновним агентом може бути проведена в спиртах, воді, простому -і ефірі, вуглеводні, галогенованому вуглеводні або в сумішах цих розчинників при температурах від -707С до о я-1107С. Умови реакції в цьому випадку можуть бути вибрані таким чином, щоб отримувати переважно або виключно один з двох можливих стереоізомерів ІБ або Іс. (95) н - Н
Ге Шо ОА 4 09 А
Кк : до г т собою їЄ я ше
ІБ Іс о Основи Манніха формули ІІ можуть бути отримаю реакцією єнамінів формули ІІІ з сіллю імінію формули ІМ, в іме) не - якій У означає, наприклад, СІ" АЇІСі4, Вг або Г. 60 Яодий 1 А
Й ще я
І: І 5 1 Га
Кк
ІМ
65 ІІІ
Єнаміни отримують відомими засобами з кетонів формули М і вторинних амінів, наприклад, діметиламіна, пірролідина, піперідина або морфоліна (Асіа Спет. Зсапа. В 38 (1984) 49-53). Солі імінію отримують відомими засобами реакцією аміналів формули МІ з хлоридами кислот, наприклад, ацетилхлоридом або тіонилхлоридом (Ноширеп-УУеуї - Меїййодеп дег Огдапізепеп Спетіе Методики органічної хімій, Е21Б (1995) 1925-1929). о
А мой
Кк 4 1 м ри вия ю МК В 5 5 1
У вк В
ЧУ УТІ
Солі імінію формули ІМ в цьому випадку не обов'язково виділяти; вони можуть бути отримані на місці і вступати в реакцію з єнамінами формули ІІ з утворенням основ Манніха формули ІІ (Апдем. Спет. 106 (1994) 2531-2533). На основі єнамін-імінової таутомерії, аналогічній кето-єнольній таутомерії, замість єнамінів формули ПІ можуть бути також використані іміни формули МІІ. У альтернативі, кетони формули М можуть також безпосередньо реагувати з солями імінію формули ІМ.
Основи Манніха формули І можуть бути отримані і безпосередньо, реакцією єнамінів формули ПШ з ароматичним альдегідом формули МІ і вторинним аміном НМЕЛЕ?, також в формі відповідного гідрохлориду
НМА", НСЇ, в присутності триетиламіну, хлортриметилсилану і іодида натрію (Зупіей (1997) 974-976).
Ге с хх о; (8)
УїІї
У залежності від умов реакції, основи Манніха формули ІЇ переважно отримують засобами, описаними вище, з відносною конфігурацією формули Іа, в якій аміногрупа знаходиться в протилежному положенні відносно В 7. -
Сполуки формули Іа можуть бути отримані в діастереомерично чистій формі шляхом кристалізації в тому числі «3 у вигляді їх солей, наприклад, гідрохлоридів, або р (8) д 4 | «в)
Кк --
Кк ї їм 1 5
В Кк
Іта « шляхом хроматографічного розділення.
З іншого боку, отримання основ Манніха формули ІІ шляхом 1,4-додання вторинних амінів формули Х до т с єнонів формули ЇХ, які отримують шляхом альдольної конденсації кетонів формули М з ароматичними ч» альдегідами формули МІ, відбувається менш стереовибірково (патент США Мо4,017,673). Тому така методика " зручна для отримання інших можливих стереоізомерів. о О А О (А
А З А в ж Її т--н-я и наве ух -і 1 о 1 1 ів п В п ов ав! У МІІЇ ІХ ІІ
Значення радикалів В1- 5 А відповідають визначенню ормули І. (95)
Якщо для отримання єнамінів формули Ш або імінів формули МІ! використовують хіральні аміни, то (ав) енантіомерично концентровані до енантіомерично чистих основи Манніха формули І можуть бути отримані -ч наступною реакцією Манніха (Ношреп-УУеу! - Ме(подеп дег Огдапізспеп Спетіе Методики органічної хімійд, Е215 (1995) 1925-1929).
Похідні З-аміно-3-арилпропан-іолу загальної формули !, заміщені фенолом, можуть бути отримані, наприклад, з відповідних похідних метилового ефіру з гідридом діізобутилалюмінію в ароматичному вуглеводні, наприклад, толуолі, при температурі від 607"С до 130"7С (Зупіпезів (1975) 617-630).
ГФ) Сполуки формули І можуть бути відомими засобами перетворені в солі з фізіологічно прийнятними 7 кислотами, наприклад, соляною кислотою, бромоводородною кислотою, сірчаною кислотою, метансульфоновою кислотою, мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, щавлевою кислотою, сукциновою кислотою, винною во кислотою, мигдалевою кислотою, фумаровою кислотою, молочною кислотою, лимонною кислотою, глутаміновою кислотою і/або аспарагіновою кислотою. Солеутворення переважно проводиться в розчиннику, наприклад, діетиловому ефірі, дізопропиловому ефірі, алкілових ефірах оцтової кислоти, ацетоні і/або 2-бутаноні. Крім того, для отримання гідрохлоридів придатний триметилхлорсилан у водному розчині.
Речовини за формулою ! є токсикологічно прийнятними, тому вони можуть застосовуватися як в фармацевтично активні сполуки в лікарських препаратах. Таким чином, даний винахід також пропонує лікарські препарати, що включають щонайменше одну сполуку загальної формули І як активну сполуку. Лікарські препарати за винаходом найбільш придатні в якості анальгетиків.
Біохімічні дослідження показали, що, крім анальгезуючої дії, речовини за винаходом також виявляють виражену спорідненість до ділянки зв'язування 2 натрієвого каналу (ВТХ-зв'язування) і до бензотіазепинової ділянки зв'язування кальцієвого каналу І-типу (ділтіазем-зв'язування). Тому, крім переважного застосування для усунення болю, речовини за винаходом також придатні для застосування в якості місцевих анестезуючих або протиаритмійних і/або протиблювотних і/або ноотропних (нейротропних) засобів і/або для лікування кардіоваскулярних захворювань і/або недержання сечі і/або діареї і/або сверблячці і/або алкогольної і/або наркотичної залежності і/або залежності від ліків і/або запалень. 70 Крім щонайменше одного похідного 3-аміно-3-арилпропан-і-олу формули І, фармацевтичні склади включають носії, наповнювачі, розчинники, розріджувачі, барвники і/або зв'язуючі. Вибір допоміжних речовин і їх кількостей залежить від того, яким способом препарат буде застосовуватися - оральним, внутрішньовенним, внутрішньочеревним, внутрішньошкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньоносовим, букальним або місцево для лікування, наприклад, шкіряних інфекцій, інфекцій слизових оболонок або очних інфекцій. Препарати для /5 орального застосування переважно мають форму таблеток, таблеток з оболонкою, капсул, гранул, крапель, соків або сиропів, а розчини, суспензії, сухі препарати швидкого приготування та аерозолі найбільш придатні для парентерального, місцевого і інгаляційного застосування. Переважними прикладами препаратів для крізьшкірного застосування є сполуки формули І у вигляді препаратів тривалого вивільнення, в розчиненій формі або у вигляді наклейок, можливо, з добавками агентів, що посилюють проникність шкіри. З препаратів, що 2о застосовуються орально або крізьшкірно, сполуки формули І за винаходом можуть вивільнятися із затримкою.
Кількість активної сполуки, що призначається пацієнту, залежить від ваги пацієнта, способу застосування, симптомів і ступеня важкості захворювання. Як правило, призначають від 0,5 до 500мг/кг щонайменше одного похідного З-аміно-3-арилпропан-і-олу формули |.
Фармакологічні дослідження сч 25 Випробування анальгезуючої активності в больовому тесті на мишах
Випробування анальгезуючої активності проводилося з використанням фенілхінон-зумовленого больового і) тесту на мишах (модифікованого 1.С.Непаегейої, у9.Рогвайй (1959) ).Рпаптасої. Ехр. Тег, 125, 237-240). Для цієї мети використовували самців мишей ММКІ вагою 25-3Ор. На кожну дозу речовини, що приймалася групою з тварин, через 10 хвилин після внутрішньовенного введення речовин, що досліджувалися, внутрішньочеревно М зо вводили 0,Змл/мишу 0,0296-го водного розчину фенілхінона (фенілбензохінон виробництва Зідта, Оеізеппоїеп; розчин готували з доданням 595 етанолу і витримували на водяній бані при 457С). Кожну мишу окремо вміщували о в спостережну клітку. Використовуючи кнопковий лічильник, підраховували кількість больових випрямних рухів с (так званих больових реакцій, тобто випрямлень тіла з витягненням задніх кінцівок) через 5-20 хвилин після введення фенілхінона. У контрольному досліді випробування проводили на тваринах, що отримали тільки о фізіологічний розчин. Всі речовини випробовували при стандартній дозі 1Омг/кг. Процент пригнічення або ї- інгібірування больової реакції речовиною розраховували по формулі: овінгівірування - 100- больові реакції оброблених мишей уро больові реакції контрольних мишей
Величину ЕОво інгібірування больових реакцій розраховували за методом регресійного аналізу (програма « дю оцінки розроблена Магіепз ЕОМ Зегуісе, ЕсКепіаї) з довірчою вірогідністю 9595 для декількох речовин, виходячи - із зумовленого дозою зниження больових реакцій, у порівнянні з контрольними групами тварин, що с випробувалися паралельно, яким вводили тільки фенілхінон. :з» Всі перевірені сполуки за винаходом показали виражену анальгезуючу дію. Результати приведені в Табл.1.
Випробування анальгезуючої з о с о» й. в вв 52 Біохімічні дослідження о Дослідження на зв'язування в І-кальцієвому каналі: бензотіазепинова ділянка зв'язування (ділтіазем-зв'язування) ю Біологічний плівковий матеріал був виділений з кори головного мозку пацюка. У якості ліганда використовували |ЗНІ-цис-(к)-ділтіазем (5НМ на дозу). Інкубація 20 хвилин при 25"С. Радіоактивність, 60 виміряну в присутності (ж5)-ділтіазема (10М на дозу) визначали як неспецифічне зв'язування. Наприкінці інкубації незв'язану кількість радіоактивного ліганда видаляли фільтрацією крізь скловолоконно-борні (СР/В) ватманські мембрани. Після промивання вимірювали радіоактивність мембран ( Д-лічильником. Методику було вибрано відповідно до публікації Зспоетакег апа Іапдег (Н. ЗспоетаКег апа 5. 7. Іапдег (1985) Еипг. 9.
Рпагтасої. 111, 273-277). Величина Кр, визначена для цієї ділянки зв'язування з високою спорідненістю, бо становить 4,10:0,758М (М-3, тобто середнє значення (стандартна погрішність з трьох незалежних випробувальних серій, які були проведеш у вигляді трьох паралельних дослідів).
Дослідження на зв'язування в натрієвому каналі: ділянка зв'язування 2 (ВТХ-зв'язування)
Ділянка зв'язування 2 натрієвого каналу являє собою так звану батрахотоксинову (ВТХ) ділянку зв'язування. | ЗНІ|-батрахотоксина А20 о-бензоат (10нм на дозу) використали в якості ліганда. Ці іонні частки каналу (синаптосоми) були отримані шляхом концентрації з кори головного мозку пацюка за методикою Сгау апа
УУпівчакег (Е.б.Сгау апа М.Р.М/піцаКег (1962) У.Апаї. 76, 79-88). Радіоактивність, виміряну в присутності вєратридина (0,3ММ на дозу), визначали як неспецифічне зв'язування. Інкубація 120 хвилин при 377С. Умови досліду були вибрані відповідно до публікації Рашмеї5, І еузеп апа І адигоп (Р.).Рацмеїв5, У.Е. еузеп апа Р.М. 70 адигоп (1986) Єиг. ЮУ.Рпагтасої. 124, 291-298).
Величина Кб для цієї ділянки зв'язування становить 24,63:-1,56нМ (М-3, тобто середнє значення (стандартна погрішність з трьох незалежних випробувальних серій, які були проведеш у вигляді трьох паралельних дослідів).
Крім визначення проценту інгібірування випробуваних систем при фіксованих концентраціях речовин (1Омкм на дозу), досліджували залежність від дози. У цьому дослідженні знаходили значення ІС со і потім їх 75 перетворювали за "формулою Ченга-Прусова" (У.С. Спепд апа Мун. Ргизої (1973) Віоспет. РІагтасої. 22, 3099-3108) в константи інгібітора (К). Значення ІС 50 отримували за допомогою обробки комп'ютерною програмою "Рідоиге Р" (версія 6.0, Віозой, Сатьгідде, Епдіапа). Значення К у розраховували за методикою
І іпем'еамег апа Вигк (Н.Г іпемеамег апа О.Вигк (1934) 3. Ат. Спет. Зос. 56, 658-666). Для отримання значень Ко використовували комп'ютерну програму "І ідапа" (версія 4, Віозоїї, Епдіапа).
Результати біохімічних досліджень наведені в Табл.2. сч
МЕ ПО ЗИ ПО
7 пиши ни пиши о
Ел и ти ПО 51111118 ї- зо в вв о
Приклади со
Більш детально засіб за винаходом пояснюється за допомогою наведених нижче прикладів, які не обмежують обсягу винаходу. о
Виходи отриманих сполук не оптимізувалися. Всі температури неоткоректовані. Вислів "ефір" означає - дізтиловий ефір.
У якості нерухомої фази для колоночної хроматографії використовувався силікагель 60 (0,040-0,06Змм), виробництво Е. МегскК, Юагтвгіавії. «
Дослідження методом тонкошарової хроматографії проводилися з використанням готових пластин НРТІ С, 70 силікагель 60 Е 254, виробництво Е. Мегск, Юаптвіавдії. 8 с Розділення рацематів проводилося в колонці СпігасеІ ОО 250х4,6 з попередньою колонкою від Оіасеї|. ц Співвідношення змішаних рухомих фаз у всіх хроматографічних дослідженнях наводиться в одиницях "» "об'єм/об'єм" (об./об.).
КТ означає "кімнатна температура", 95 об. означає об'ємні проценти, 95 ваг. означає вагові проценти, а 90 н.е. означає надлишок енантіомера в процентах. -І Приклад 1
Діметил-(2-(2-метил-бензилокси)циклогексил|фенілметиліаміна гідро хлорид о 1-ша стадія оз Бензилідендіметиламонія хлорид 10г (5бмоль) М, М, М, М'-тетраметил-С-фенілметандиаміна (У. Ат. Спет. ос. 77 (1955) 1114-1116) о розчинили в 1ООмл ефіру і розчин охолодили до 0"С в льодяній бані. По краплях додали 4,Омл (5бмоль) "І ацетилхлориду в атмосфері азоту. Після перших крапель сталося випадіння білої солі, Її температура злегка підвищилася. Через 15 годин суміш декантували при КТ і твердий осадок промили тричі 100мл ефіру кожного разу, відфільтрували в атмосфері азоту через фриту для інертних газів, і висушили до постійної ваги під вакуумом від масляного насоса. У цей спосіб отримали 7,7г бензилідендіметиламонія хлориду (80,995 теоретичного виходу).
Ф, 2-га стадія 2-(діметиламінофенілметил)циклогексанон ко 7.мл (44моль) 1-(пірролідино)-1-дциклогексена розчинили в 45мл метиленхлориду і охолодили розчин до 70"С в бані з сухого льоду/зопропанолу в атмосфері азоту. Додали при перемішуванні 7,5г (44моль) бо бензилідендіметиламонія хлориду зі стадії 1, нагрівали суміш до З0"С протягом 2-3 годин і витримали при цій температурі 15 годин. Для виділення продукту додали бОмл напівконцентрованої соляної кислоти і потім перемішували суміш протягом 5 хвилин. Промили її ХОмл ефіру при КТ, до водної фази додали 440мл розчину аміаку (259506.) і швидко екстрагували суміш тричі 15О0мл ефіру кожного разу. Об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом натрію, профільтрували і сконцентрували на роторному випарнику без підведення б5 тепла (500-1Омбар). У цей спосіб отримали 10,1г неочищеної основи (99,5956 теоретичного виходу). 9,81мг неочищеної основи розчинили в 8Змл 2-бутанону і послідовно додали 0,7бмл (42,2моль) води і 5,3бмл
(42,4моль) хлортриметилсилану. Суміш витримали при КТ протягом 15 годин, осадок, що випав, відфільтрували з відсмоктуванням, промили невеликими порціями ефіру і висушили до постійної ваги під вакуумом від масляного насоса. У цей спосіб отримали 8,92г гідрохлориду 2-(діметиламінофенілметил)циклогексанону (78,6905 Теоретичного виходу).
З-я стадія 2-(діметиламінофенілметил)циклогексанол
З,Ог (13,Омоль) 2-(діметиламінофенілметил)циклогексанону, отриманого, як описано в стадії 2, розчинили в 26бмл толуолу, додали по краплях до 2бмл (З3Омоль) дііззобутилалюмінію гідриду (1,5М в толуолі) при КТ в атмосфері азоту. Суміш нагрівали при зрошуванні протягом 15 годин з перемішуванням. Для обробки повільно 7/0 по краплях додали 1Змл етанолу і 1Змл води і витримали суспензію при 0"С протягом декількох годин, профільтрували через скляну фриту і декілька разів промили невеликою кількістю толуолу. Фільтрат сконцентрували на роторному випарнику (500-10мбар), а залишки розчинника видалили під глибоким вакуумом (біля О0,1мбар). Отримали 2,62г (86,69о теоретичного виходу) 2-(діметиламінофенілметил)-циклогексанола. 4-я стадія
Діметил- 42-(2-метил-бензилокси)циклогексилІфенілметил)аміну гідрохлорид 1,00г (4,29моль) 2-(діметиламінофенілметил)уциклогексанолу розчинили в 5,0мл діметилсульфоксиду аналітичної марки і в атмосфері азоту додали 577мг (5,14моль) трет-бутилата калію, розчиненого в 1,0мл діметилсульфоксиду аналітичної марки. Реакційну суміш нагрівали при 50"С протягом 30 хвилин, по краплях додали З90б4мг (6,4Змоль) 2-метилбензилхлориду і перемішували суміш при 507С протягом ще 15 годин. Для обробки додали 1Омл води і екстрагували суміш тричі 15мл ефіру кожного разу. (?7)Об'єднані екстракти промили 1Омл розчину гідроксиду калію (2М) і води і екстрагували 25мл соляної кислоти (59оваг.). Об'єднані кислотні екстракти зробили лужними (рН»10) розчином гідроксиду натрію (3290оваг.-) і екстрагували тричі 25мл метиленхлориду кожного разу. Об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом натрію, профільтрували і сконцентрували на роторному випарнику (500-10мбар). Отримали 414мг неочищеної основи. Неочищену основу с розчинили в 4мл 2-бутанону і послідовно додали 1ї1мкл (0,б'моль) води і 155мкл (1,22моль) хлортриметилсилану. Суміш витримали при КТ протягом 15 годин і осадок, що випав, відфільтрували з о відсмоктуванням, промили невеликими порціями ефіру і висушили до постійної ваги під вакуумом від масляного насоса. У цей спосіб отримали 221мг гідрохлориду діметил-(2-(2-метил-бензилокси)циклогексил|-фенілметил)аміну (13,8960 теоретичного виходу), ЩО з розкладається при нагріванні вище за 7970.
Приклад 2 о (2-(діметиламінофенілметил)циклогексил|-4-трифторметилбензоату гідро хлорид со 1-ша стадія 2-(діметиламінофенілметил)циклогексанол -
Загальну кількість 28,3г (747моль) борогідриду натрію, розчиненого в б5ббмл метанолу, додали порціями до ї- 80,0г (299моль) 2-(діметиламінофенілметил)-циклогексанону, отриманого, як описано в Прикладі 1 (стадія 2), і потім переміщували суміш протягом години. Для обробки додали б8Омл розбавленої соляної кислоти (1М) і екстрагували суміш 500мл ефіру. Водну фазу зробили лужною (рН»10) 259506. розчином аміаку і екстрагували тричі 250мл ефіру кожного разу. Об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом натрію, профільтрували « і сконцентрували на роторному випарнику (500-10мбар). Отримали 65,2г (94956 теоретичного виходу) щей с 2-(діметиламінофенілметил)циклогексанолу. ц 2-га стадія "» (2-(діметиламінофенілметил)циклогексил|-4-трифторметилбензоату гідрохлорид 1,34г (6,4Змоль) 4-(трифторметил)бензоїлхлориду розчинили в 4мл метиленхлориду і додали 870мг (8,57моль) триетиламіну при 107С (в метанольно/льодяній бані). Потім по краплях додали 1,0г (4,29моль) -І 2-(даметиламінофенілметил)-циклогексанолу, розчиненого в 2мл метиленхлориду, і після цього перемішували суміш протягом 15 годин. Для обробки додали 2мл розчину гідроксиду калію (0,5М), органічну фазу відокремили, о висушили над сульфатом натрію, профільтрували і сконцентрували на роторному випарнику (500-1Омбар). о Отримали 1,7г неочищеної основи. За методикою Прикладу 1 (стадія 4) з використанням Ххлортриметилсилана/води в 2-бутаноні з неочищеної основи отримали 877мг гідрохлориду о (2-«-(діметиламінофенілметил)циклогексил|4-трифторметилбензоату (3495 теоретичного виходу) з точкою "І плавлення вище за 23070.
Приклад З (2-(діметиламінофенілметил)циклогексил)4-метоксибезоату гідрохлорид 1,06г (6,4Змоль) 4-метоксибензоїлхлориду розчинили в 4мл метиленхлориду і додали 87Омг (8,57моль) о триетиламіну при 107С (в метанольно/льодяній бані). Потім по краплях додали 1,0г (4,29моль) отриманого за методикою Прикладу 2 (стадія 1) 2-(діметиламінофенілметил)-циклогексанолу, розчиненого в 2мл ко метиленхлориду, і після цього перемішували суміш протягом 15 годин. Для обробки додали 2мл розчину гідроксиду калію (0,5М), органічну фазу відокремили, висушили над сульфатом натрію, профільтрували і бо сконцентрували на роторному випарнику (500-10мбар). Отримали 1,78г неочищеної основи. За методикою
Прикладу 1 (стадія 4) з використанням хлортриметилсилану/води в 2-бутаноні з неочищеної основи отримали 1,0г. гідрохлориду (|2-(діметиламінофенілметил)циклогексил|)4-метоксибензоату (5895 теоретичного виходу) з точкою плавлення вище за 23070.
Приклад 4 65 Д2-(2-хлорбензилокси)циклогексил|-(2-хлорфеніл)метил)діметиламіну гідро хлорид 1-ша стадія
2-К(2-хлорфеніл)діметиламінометил|циклогексанон 17 4г (213моль) свіжевисушеного діметиламіну гідрохлориду додали при перемішуванні до 471мг (469моль) розчину іодиду натрію (1М в ацетонітрилі), охолодженого до 0"С в льодяній бані, по краплях додали бОмл (427моль) триетиламіну і ббмл (469моль) хлортриметилсилану і потім перемішували суміш при КТ протягом години. При охолоджуванні у льоду додали 24мл (21З3моль) 2-хлор-бензальдегіда і продовжували перемішування при КТ протягом години. Суміш знов охолодили до 0"С в льодяній бані, додали З4мл (21Змоль) 1-(пірролідино)-1-циклогексена і продовжували перемішування при КТ протягом двох годин. Для обробки до суміші додали З00 мл напівконцентрованої соляної кислоти при охолоджуванні у льоду і перемішували протягом 7/0 ЗО хвилин, потім промили двічі по ЗОобмл ефіру і зробили суміш лужною (рН біля 9) 77Омл розбавленого розчину аміаку (59606.). Суміш екстрагували тричі по ЗО0Омл ефіру, і об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом натрію, профільтрували і сконцентрували на роторному випарнику (500-1Омбар) без підведення тепла. У цей спосіб отримали 38,3г 2-((2-хлорфеніл)діметиламінометил|циклогексанону (6895 теоретичного виходу). 2-га стадія 2-К(2-хлорфеніл)діметиламінометил|циклогексанолу гідрохлорид 10,Ог (37,бмоль) 2-(2-хлорфеніл)діметиламінометал|циклогексанону розчинили в 190мл метанолу і порціями додали 2,85г (75,2моль) борогідриду натрію. Для обробки додали 17Омл соляної кислоти (1М) при перемішуванні і екстрагували суміш 100мл ефіру. Потім її зробили лужною (рН»10) за допомогою 15мл розчину аміаку (259506.) 1 екстрагували тричі 100мл ефіру кожного разу. Об'єднані екстракти висушили над безводним сульфатом натрію, профільтрували і сконцентрували на роторному випарнику (500-10мбар). Отримали 8,10г неочищеної основи (80,395 теоретичного виходу). За методикою Прикладу 1 (стадія 4) з використанням хлортриметилсилану/води в 2-бутаноні з 1,98г (7,39моль) неочищеної основи отримали 1,74г гідрохлориду 2-К2-хлорфеніл)діметиламінометил|циклогексанолу (7895 теоретичного виходу), що розкладається при с температурі вище за 13170. 3-я стадія і)
Д2-(2-хлорбензилокси)циклогексил|-(2-хлорфеніл)метил)діметиламіну гідрохлорид 902мг (5,60моль) 2-хлорбензилхлориду і 1,0г (3,7Змоль) 2-(2-хлорфеніл) діметиламінометил|циклогексанолу розчинили в б,Омл діметилсульфоксиду аналітичної марки, додали 50Змг (4,48моль) твердого трет-бутилату
Зо калію в атмосфері азоту і нагрівали суміш при 1007 протягом 15 годин. Для обробки додали 10мл води і екстрагували суміш тричі по 15мл ефіру. Об'єднані кислотні екстракти промили по 1Омл розчину гідроксиду калію - (2М) ії води і екстрагували тричі по 25мл соляної кислоти (59оваг.). Об'єднані кислотні екстракти зробили со лужними (рН»11) розчином гідроксиду натрію (329оваг.) і екстрагували тричі 25мл метиленхлориду кожного разу.
Об'єднані органічні екстракти висушили над сульфатом натрію, профільтрували і сконцентрували на роторному о з5 випарнику (500-10мбар). Отримали 277мг неочищеної основи. За методикою Прикладу 1 (стадія 4) з ч- використанням хлортриметил-силану/води в 2-бутаноні з цієї неочищеної основи отримали 151мг
Д2-(2-хлорбензилокси)циклогексилі|-(2-хлорфеніл)метил)-діметиламіну гідрохлориду (9,495 теоретичного виходу) з температурою плавлення в діапазоні 108-100". «
Приклад 5
Д2-(3-фторбензилокси)циклогексилІфенілметил)діметиламіну гідрохлорид - с 1,00г (4,29моль) 2-(діметиламінофенілметил)циклогексанолу, отриманого за методикою Прикладу 1 (стадія ц 3), розчинили в 5мл діметилсульфоксиду аналітичної марки і додали 50Змг (4,48моль) трет-бутилата калію при "» 50"7С. Потім суміш нагріли до 1002С і додали 32Змкл (2,61моль) З-фторбензилхлориду. Це додавання повторили ще два рази через кожні дві години і потім реакційну суміш нагрівали при 1007С протягом ще 15 годин. Обробку проводили по методиці Прикладу 1 (стадія 4) і в результаті отримали 16бмг -І 12-(З-фторбензилокси)-циклогексил|фенілметил)-діметиламіну гідрохлориду (1195 теоретичного виходу), що розкладається при нагріванні до температури вище за 20370. о Приклад 6 о Д2-(4-фторбензилокси)циклогексилІфенілметил)діметиламіну гідрохлорид
Розчин 1,00г (4,29моль) 2-(діметиламінофенілметил)циклогексанолу, отриманого за методикою Прикладу 2 о (стадія 1), в бмл діметилформаміду аналітичної марки додали до суспензії 108мг (4,48моль) гідриду натрію в "І 1мл діметилформаміду аналітичної марки. Реакційну суміш нагріли до 1007С і додали 32Змкл (2,61моль)
З-фторбензилхлориду. Це додавання повторили ще два рази через кожні дві години і потім реакційну суміш нагрівали при 1007С протягом ще 15 годин. Обробку проводили за методикою Прикладу 1 (стадія 4) і в результаті отримали 39Змг 412-(4-фторбензилокси)циклогексил|фенілметил)діметиламіну гідрохлориду (2490 о теоретичного виходу), що розкладається при нагріванні до температури вище за 21076. з Ф ормула винаходу 60 1. Похідні З-аміно-3-арилпропан-1-олу загальної формули б5
Claims (32)
- Кк - А ' з о в шт 2 І й Е в: де В'тав2 у кожному випадку незалежно один від одного означають С. в-алкіл, або В ї вк? разом утворюють ланцюг (СНо)»6, який може бути також бензолосконденсованим або фенілзаміщеним, ВЗ означає Н або метил, В та Во у кожному випадку незалежно один від одного означають С. в-алкіл, Сз.6-циклоалкіл, феніл, бензил /5 або фенетил, або В" і Е? разом утворюють ланцюг (СН»)з.6 або СНОСНоОСН»оСН», А означає арильний радикал, який може містити гетероатоми в кільцевій системі і/або може бути заміщеним, Х означає заміщений бензил формули ХІ виз в в! т с кі або заміщений бензоїл формули ХІЇ ваз ви с щі 6) Е! | й со І, ча де о 22 - "Я у кожному випадку незалежно один від одного означають Н, Е, СІ, ВГ, СНЕ», СЕз, ОК", 88, ОСЕ,, 502СН»з, 502СЕ»з, Сі.-в-алкіл, феніл, СМ, СООК "! або МО», де с В означає Н, Суі.в-алкіл, феніл, бензил або фенетил, о а також їх діастереомери або енантіомери, в формі їх основ або солей з фізіологічно прийнятними кислотами, Зо які мають фармацевтичну активність. ї-
- 2. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що К і В? разом утворюють ланцюг (СН»2)».в, який може бути також бензолсконденсованим або фенілзаміщеним, а 23-85, А і Х мають значення за п. 1.
- 3. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що В! і КЕ? разом утворюють ланцюг (СНо)4, який може бути також « бензолсконденсованим або фенілзаміщеним, а в3- в, А і Х мають значення за п. 1. з с
- 4. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що В є воднем, а В, Б, В", В», А і Х мають значення за п. 1.ц
- 5. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що А означає радикал із групи, що включає заміщений феніл "» формули ХІЇЇ їж , Е! з -І («в) ве 10 ОО --її. КЛ о 50 де У 29-79 у кожному випадку незалежно один від одного означають Н, Е, СІ, Вг, І, СЕз, ОН, ОВ", ОСЕз, 88, 502СНз, 80оСЕз, Сі.в-алкіл, феніл, СМ, СООК" або МО», або 5 і ВК" або В" і К8 разом утворюють ланцюг ря ОСНо»О або ланцюг ОСНЬСНОО, В" означає С. в-алкіл, феніл, бензил або фенетил, а також означає заміщений або незаміщений тіофеніл і ураніл, а - і Х мають значення за п. іФ) ілав'-в5іх 1 ко
- 6. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що В і В? разом утворюють ланцюг (СН»)»-в, який може бути також бензолсконденсованим або фенілзаміщеним, ВЗ є воднем, а в, в», А і Х мають значення за п. 1. 60
- 7. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що В! і КЕ? разом утворюють ланцюг (СНо)4, який може бути також бензолсконденсованим або фенілзаміщеним, А - радикал з групи, що включає заміщений феніл формули ХІЇ! за п. 5, а також тіофеніл і фураніл, ВЗ являє собою водень, а В", В? і Х мають значення за п. 1.
- 8. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що КК! і К2 разом утворюють ланцюг (СНо)4, А - радикал з групи, в що включає заміщений феніл формули ХІЇ за п. 5, а також тіофеніл і фураніл, ЕЗ являє собою водень, а В", В? Ї Х мають значення за п. 1.
- 9. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що В і КЕ? разом утворюють ланцюг (СНо)4, А - заміщений або незаміщений тіофеніл, ВЗ є воднем, а в, В? ї Х мають значення за п. 1.
- 10. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що В! і КЕ? разом утворюють ланцюг (СН), А - заміщений або незаміщений фураніл, ВЗ є воднем, а В", В? і Х мають значення за п. 1.
- 11. Сполуки по п. 1, які відрізняються тим, що Х є заміщений бензил формули Хі, а В! - 25 ії А мають значення за п. 1.
- 12. Сполуки за п. 1: диметил-12-(2-метилбензилокси)циклогексил|фенілметил)іамін і відповідний гідрохлорид, (2-(диметиламінофенілметил)циклогексил)4-трифторметилбензоат і відповідний гідрохлорид, (2-(диметиламінофенілметил)циклогексил)4-метоксибензоат і відповідний гідрохлорид, Д2-(2-хлорбензилокси)циклогексил|-(2-хлорфеніл)метил)диметиламін і відповідний гідрохлорид, Д2-(3-фторбензилокси)циклогексил|фенілметил)диметиламін і відповідний гідрохлорид, Д2-(4-фторбензилокси)циклогексил|фенілметил)диметиламін і відповідний гідрохлорид. 19
- 13. Спосіб одержання сполуки формули 1, який відрізняється тим, що основу Манніха загальної формули ІІ о А , і вг ХА, - 2 ко їж І! де В", В, В", В і А мають значення за визначенням загальної формули І, піддають взаємодії з сполукою Грігнара загальної формули (НзС)У, де У означає, наприклад, МоСсІі, МоВг, Маї або Мег/ її, або відновним агентом, переважно з групи, що включає борогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію, алюмогідрид літію, гідрид (о) діізобутилалюмінію і комплексні аналоги цих сполук, з одержанням спирту загальної формули Ід Не А , з (8) ч- і вав -в о в! Їй о та 1 5, є о дек -К?" ї А мають значення за визначенням загальної формули Ї, потім спирт загальної формули Ід піддають взаємодії з НаїХ, де На! означає галогени з групи, що включає ї- Е, СІ, Вг і І, а Х має значення за визначенням загальної формули І, в присутності неорганічних або органічних основ в діапазоні температур 0-150752, або піддають реакції конденсування з ХОН в діапазоні температур 0-1507С і таким чином перетворюють в « сполуку загальної формули І.
- 14. Лікарський засіб, що містить активні інгредієнти і фармацевтично прийнятний наповнювач, т с який відрізняється тим, що щонайменше один активний інгредієнт є сполука загальної формули І! або її ч діастереомером або енантіомером, в формі її основи або солі з фізіологічно прийнятною кислотою. -»
- 15. Лікарський засіб за п. 14, який відрізняється тим, що він призначений для полегшення болю.
- 16. Лікарський засіб за п. 15, який відрізняється тим, що він призначений для полегшення невропатичного болю. -
- 17. Лікарський засіб за п. 15, який відрізняється тим, що він призначений для полегшення хронічного болю. о
- 18. Лікарський засіб за п. 14, який відрізняється тим, що він має місцеву анестезуючу дію.
- 19. Лікарський засіб за п. 14, який відрізняється тим, що він має протиаритмійну дію. о
- 20. Лікарський засіб за п. 14, який відрізняється тим, що він має протиблювотну дію. о 20
- 21. Лікарський засіб за п. 14, який відрізняється тим, що він має ноотропну (нейротропну) дію.
- 22. Лікарський засіб за п. 14, який відрізняється тим, що він призначений для лікування кардіоваскулярних "м захворювань.
- 23. Лікарський засіб за п. 14, який відрізняється тим, що він призначений для лікування нетримання сечі.
- 24. Лікарський засіб за п. 14, який відрізняється тим, що він призначений для лікування діареї. 22
- 25. Лікарський засіб за п. 14, який відрізняється тим, що він призначений для лікування сверблячки. Ге!
- 26. Лікарський засіб за п. 14, який відрізняється тим, що він призначений для лікування алкогольної залежності. де
- 27. Лікарський засіб за п. 14, який відрізняється тим, що він призначений для лікування наркотичної залежності. 60
- 28. Лікарський засіб за п. 14, який відрізняється тим, що він призначений для лікування залежності від ліків.
- 29. Лікарський засіб за п. 14, який відрізняється тим, що він призначений для лікування запалень.
- ЗО. Лікарський засіб, що містить активний інгредієнт і фармацевтично прийнятний наповнювач, який відрізняється тим, що як активний інгредієнт він містить суміш енантіомерів сполуки загальної формули і, можливо, інші активні інгредієнти. 65
- 31. Лікарський засіб за п. ЗО, який відрізняється тим, що суміш енантіомерів містить два енантіомери в нееквімолярних кількостях, і, можливо, інші активні сполуки.
- 32. Лікарський засіб за п. ЗО, який відрізняється тим, що відносна кількість одного з енантіомерів становить від 5 до 45 95 мас. суміші енантіомерів. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) ча о со «в) і - -с . и? -І («в) (95) о 50 що Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19915602A DE19915602A1 (de) | 1999-04-07 | 1999-04-07 | 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA70307C2 true UA70307C2 (en) | 2004-10-15 |
Family
ID=7903731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000041927A UA70307C2 (en) | 1999-04-07 | 2000-04-04 | 3-amino-3-arylpropane-1-ol derivatives, a method f3-amino-3-arylpropane-1-ol derivatives, a method for the preparation thereof and a medicament (variaor the preparation thereof and a medicament (variants) nts) |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6288278B1 (uk) |
| EP (1) | EP1043306B1 (uk) |
| JP (1) | JP2000327643A (uk) |
| KR (1) | KR100686475B1 (uk) |
| CN (1) | CN1147461C (uk) |
| AR (1) | AR023374A1 (uk) |
| AT (1) | ATE263138T1 (uk) |
| AU (1) | AU777873B2 (uk) |
| BR (1) | BR0008681A (uk) |
| CA (1) | CA2303721A1 (uk) |
| CO (1) | CO5170510A1 (uk) |
| DE (2) | DE19915602A1 (uk) |
| DK (1) | DK1043306T3 (uk) |
| ES (1) | ES2218016T3 (uk) |
| HK (1) | HK1031722A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0001397A2 (uk) |
| IL (1) | IL135452A (uk) |
| NO (1) | NO325029B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ503397A (uk) |
| PE (1) | PE20001647A1 (uk) |
| PL (1) | PL339487A1 (uk) |
| PT (1) | PT1043306E (uk) |
| SI (1) | SI1043306T1 (uk) |
| SK (1) | SK4952000A3 (uk) |
| UA (1) | UA70307C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200001747B (uk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19915601A1 (de) * | 1999-04-07 | 2000-10-19 | Gruenenthal Gmbh | 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung |
| DE10108307A1 (de) | 2001-02-21 | 2002-08-29 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Propan-1,3-diamin-Derivate |
| DE60219687T2 (de) * | 2001-12-27 | 2007-12-27 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Aroylpyrrolheteroeryl und methanole zur behandlung von störungen des zentralnervensystems |
| DE10213051B4 (de) * | 2002-03-23 | 2013-03-07 | Grünenthal GmbH | Substituierte 4-Aminocyclohexanole |
| DE102005033732B4 (de) * | 2005-05-27 | 2014-02-13 | Grünenthal GmbH | Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4017637A (en) * | 1973-03-26 | 1977-04-12 | American Home Products Corporation | Benzylamine analgesics |
| US3975436A (en) * | 1974-03-27 | 1976-08-17 | American Home Products Corporation | Benzylamine narcotic antagonists |
| US3937818A (en) * | 1974-03-27 | 1976-02-10 | American Home Products Corporation | Benzylamine narcotic antagonists |
| US4143158A (en) * | 1978-03-24 | 1979-03-06 | American Home Products Corporation | Inhibition of prolactin release by an opiate antagonist |
| DK0665830T3 (da) * | 1992-10-26 | 1997-09-01 | Goedecke Ag | Tilidin-dihydrogenorthophosphat, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende det. |
| DE19915601A1 (de) * | 1999-04-07 | 2000-10-19 | Gruenenthal Gmbh | 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung |
-
1999
- 1999-04-07 DE DE19915602A patent/DE19915602A1/de not_active Ceased
-
2000
- 2000-03-04 SI SI200030414T patent/SI1043306T1/xx unknown
- 2000-03-04 DK DK00104740T patent/DK1043306T3/da active
- 2000-03-04 EP EP00104740A patent/EP1043306B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-04 ES ES00104740T patent/ES2218016T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-04 AT AT00104740T patent/ATE263138T1/de active
- 2000-03-04 PT PT00104740T patent/PT1043306E/pt unknown
- 2000-03-04 DE DE50005841T patent/DE50005841D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-14 NZ NZ503397A patent/NZ503397A/en unknown
- 2000-04-03 AR ARP000101521A patent/AR023374A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-04 IL IL13545200A patent/IL135452A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-04 UA UA2000041927A patent/UA70307C2/uk unknown
- 2000-04-04 PE PE2000000296A patent/PE20001647A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-05 HU HU0001397A patent/HUP0001397A2/hu unknown
- 2000-04-05 CO CO00024764A patent/CO5170510A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-05 CA CA002303721A patent/CA2303721A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-05 BR BR0008681-9A patent/BR0008681A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-06 SK SK495-2000A patent/SK4952000A3/sk unknown
- 2000-04-06 NO NO20001782A patent/NO325029B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-06 AU AU26450/00A patent/AU777873B2/en not_active Ceased
- 2000-04-06 KR KR1020000017864A patent/KR100686475B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-04-06 PL PL00339487A patent/PL339487A1/xx unknown
- 2000-04-06 ZA ZA200001747A patent/ZA200001747B/xx unknown
- 2000-04-06 JP JP2000105260A patent/JP2000327643A/ja active Pending
- 2000-04-06 CN CNB001049801A patent/CN1147461C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-07 US US09/545,519 patent/US6288278B1/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-03-20 HK HK01101988A patent/HK1031722A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-11 US US10/659,680 patent/USRE39530E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8609706B2 (en) | Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners | |
| Robertson et al. | The absolute configurations and pharmacological activities of the optical isomers of fluoxetine, a selective serotonin-uptake inhibitor | |
| TWI836124B (zh) | 拮抗ｌｐａ１受體之脲化合物 | |
| UA58589C2 (uk) | Тієнілазолілалкоксіетанаміни, спосіб їх одержання, проміжні продукти для їх одержання та фармацевтична композиція | |
| UA55373C2 (uk) | Сполуки диметил-(3-арилбут-3-еніл)аміну, способи їх отримання і лікарський засіб на їх основі | |
| IE901790L (en) | Aryloxyphenylpropylamines their preparation and use | |
| SK285259B6 (sk) | Deriváty 3-amino-3-arylpropan-1-olu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie | |
| PT91575B (pt) | Processo para a preparacao de benzilaminas di-substituidas, uteis como medicamentos | |
| KR100835549B1 (ko) | 치환된 1-아미노부탄-3-올 유도체, 이의 제조방법, 및 이들 화합물을 함유하는 약제 | |
| UA70307C2 (en) | 3-amino-3-arylpropane-1-ol derivatives, a method f3-amino-3-arylpropane-1-ol derivatives, a method for the preparation thereof and a medicament (variaor the preparation thereof and a medicament (variants) nts) | |
| MXPA02006700A (es) | Derivados sustituidos de aminometil-fenil-ciclohexano. | |
| CA2858837C (en) | Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives | |
| SK9802002A3 (en) | Aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives, the method for the production thereof, medicaments comprising said substances and their use | |
| US6815443B2 (en) | 5-Amino-1-pentene-3-ol substituted derivatives | |
| US7569585B2 (en) | 1, 5-diaminopentan-3-ol compounds and related treatment methods | |
| CZ20001251A3 (cs) | Deriváty 3-amino-3-aryIpropan-l-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití | |
| MXPA00003286A (en) | 3-amino-3-arylpropan-1-ol-compounds, their preparation and use | |
| DK152671B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-methoxy-n-oe2-oe2-(1-methyl-2-piperidinyl)ethylaaphenylaabezamid-n-oxid | |
| NZ627327B2 (en) | Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives |