SK285259B6 - Deriváty 3-amino-3-arylpropan-1-olu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie - Google Patents

Deriváty 3-amino-3-arylpropan-1-olu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK285259B6
SK285259B6 SK496-2000A SK4962000A SK285259B6 SK 285259 B6 SK285259 B6 SK 285259B6 SK 4962000 A SK4962000 A SK 4962000A SK 285259 B6 SK285259 B6 SK 285259B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
cyclohexanol
corresponding hydrochloride
dimethylaminophenylmethyl
hydrochloride
mmol
Prior art date
Application number
SK496-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK4962000A3 (en
Inventor
Bernd Sundermann
Hagen-Heinrich Hennies
Babette-Yvonne Kgel
Helmut Buschmann
Original Assignee
Grnenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grnenthal Gmbh filed Critical Grnenthal Gmbh
Publication of SK4962000A3 publication Critical patent/SK4962000A3/sk
Publication of SK285259B6 publication Critical patent/SK285259B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/70—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Opisujú sa deriváty 3-amino-3-arylpropan-1-olu všeobecného vzorca (I), spôsob ich výroby, ich použitie na výrobu liečiv a liečivá s ich obsahom.

Description

Vynález sa týka derivátov 3-amino-3-arylpropan-l-olu, spôsobu ich výroby, liečiv tieto látky obsahujúcich a ich použitia na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Ošetrenie chronických a nechronických bolestivých stavov má v medicíne veľký význam, lebo bolesť patrí k základným symptómom v klinickej medicíne. V súčasnosti existuje celosvetová potreba prídavnej, nie výlučne opioidnej, ale dobre účinnej terapie bolestivých stavov. Veľká potreba cieľovo orientovaného ošetrenia chronických a nechronických bolestivých stavov, orientovaná na pacientov, pričom sa pod tým chápe úspešné a k spokojnosti pacientov vedúce ošetrenie, je dokumentovaná vo veľkom počte vedeckých prác, ktoré sa v poslednom čase objavili v oblasti užívaných analgetík, ako i v oblasti základného výskumu pre nocicepciu.
Klasické opioidy, ako je napríklad morfín, sú pri terapii silnejších až najsilnejších bolestí dobre účinné. Ich použitie je však obmedzené tým, že vyvolávajú rad známych vedľajších účinkov, napríklad dýchacie ťažkosti, zvracanie, utlmovanie, obstipáciu, návyk, závislosť a vznik tolerancie. Môžu sa teda podávať dlhšie časové obdobie alebo vo väčších dávkach iba za zvláštnych bezpečnostných opatrení, ako sú špeciálne predpisy (Goodman, Gilman, „The Pharmacological Basis of Therapeutics“, Pergamon Press, New York (1990)). Okrem toho sú pri niektorých bolestivých stavoch, najmä pri neuropatických bolestiach, menej účinné.
Úlohou predloženého vynálezu je objavenie novej štruktúrnej triedy analgeticky účinných substancií, ktoré by boli vhodné na aplikáciu pri bolestiach. Ďalšou úlohou predloženého vynálezu je nájdenie účinných látok, ktoré by boli vhodné tiež na použitie ako lokálne anestetiká, a/alebo antiarytmiká, a/alebo antiemetiká, a/alebo nootropiká (neurotropiká), a/'alebo na ošetrenie/terapiu kardiovaskulárnych ochorení, a/alebo močovej inkontinencie, a/alebo hnačky, azalebo svrbenia, a/alebo závislosti od alkoholu, a/alebo drog, a/alebo liečiv, a/alebo zápalových ochorení. Spravidla sú vhodné tieto látky tiež na ošetrenie depresií a/'alebo zvýšenie vigilancie, a/alebo zvýšenie libida.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu všeobecného vzorca (I)
R1 a R2
(I), znamenajú vždy nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo
R1 a R2 tvoria spolu (CH2)26-kruh, ktorý môže byť tiež substituovaný fenylom,
R3 znamená alkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, prípadne s jedným, alebo dvomi hete roatómami, zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z dusíkového atómu, kyslíkového atómu a atómu síry, v kruhovom systéme a substituentmi R6 až R8 na arylovom kruhu alebo substituovanú fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle všeobecného vzorca (XII).
R4 a R5 znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenyletylovú skupinu, alebo
R4 a R5 tvoria dohromady (CH2)3.6-kruh alebo CH2CH2OCH2CH2-kruh,
R6 až R8 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, difluórmetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, skupinu OR14, NR15R16, SR14, fenylovú skupinu, skupinu SO2CH3, SO2CF3, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu alebo skupinu COOR14 alebo CONR15R16, alebo
R6 a R7 tvoria dohromady OCH2O, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O alebo (CH2)4-kruh, pričom
R14 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenetylovú skupinu,
R15 a R16 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenetylovú skupinu a
A znamená arylovú skupinu, ktorá má prípadne jeden, alebo dva heteroatómy, zvolené zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, v kruhovom systéme a/alebo môže byť raz, alebo viackrát substituovaná zvyškami R9 až R13, a
R9 až R13 znamená nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, skupinu OR14, trifluórmetoxyskupinu, skupinu SR14, SO2CH3, SO2CF3> alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu COOR14 a nitroskupinu, alebo
R9 a R10 alebo R10 a R11 tvoria spoločne OCH2O-kruh alebo OCH2CH2O-kruh a ich diastereoméry alebo enantioméry vo forme svojich báz alebo solí s fyziologicky prijateľnými kyselinami, pričom je vylúčený l-benzyl-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, jeho diastereoméry a jeho enantioméry vo forme svojich báz a jeho reakčný produkt s metyljodidom. Predmetom vynálezu je i spôsob výroby derivátov a ich použitie ako liečiva.
Zistilo sa, že trieda zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa vyznačuje výrazným analgetickým účinkom. Okrem toho vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) značnú afinitu k väzbovým miestam 2 sodíkových kanálov (BTX-väzba) a k benzotio-azepínovým a k fenylalkylamínovým väzbovým miestam L-typu vápnikových kanálov (diltiazem- a verapamil-väzba) a inhibujú synaptozomálne opätovné preberanie noradrenalínu (inhibícia NA-uptake). Tým je vhodná trieda zlúčenín všeobecného vzorca (I) tiež na výrobu lokálnych anestetík a/alebo antiarytmík, a/alebo antiemetík, a/alebo nootropík (neurotropiká), a/alebo na výrobu liečiv na ošetrenie/terapiu kardiovaskulárnych ochorení, a/'alebo močovej inkontinencie, a/alebo hnačky, a/alebo svrbenia, a/alebo závislosti od alkoholu, a/alebo drog, a/alebo liečiv, a/alebo zápalových ochorení. Spravidla je vhodná trieda zlúčenín všeobecného vzorca (I) tiež na ošetrenie depresií a/alebo zvýšenie vigilancie, a/alebo zvýšenie libida.
Vynález sa teda týka substituovaných 3-amino-3-arylpropan-l-olov všeobecného vzorca (1)
v ktorom majú zvyšky R1 až R5 a A uvedený význam a zodpovedajúcich diastereomérov alebo enantiomérov vo forme ich báz alebo solí s fyziologicky prijateľnými kyselinami, pričom je vylúčený 1 -benzyl-2-(dimetylaminofenylmetyljcyklohexanol, jeho diastereoméry a jeho enantioméry vo forme ich báz a jeho reakčný produkt s metyljodidom.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria dohromady (CH2)2.6-kruh, obzvlášť (CH2)4-kruh, ktorý môže byť prípadne fenylsubstituovaný a
R3 až R5, A a X majú uvedený význam, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R3 znamená substituovanú alkylfenylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle všeobecného vzorca (XII) a
R1, R2, R4, R5 a A majú uvedený význam, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R3 znamená arylový zvyšok, prípadne s heteroatómami v kruhovom systéme a so substituentmi R6 až R8 na arylovom kruhu a
R1, R2, R4, R5 a A majú uvedený význam, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
A znamená substituovanú fenylovú skupinu všeobecného vzorca (XI)
R9 až R13 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, skupinu OR14, trifluórmetoxyskupinu, skupinu SR14, skupinu SO2CH3, alebo SO2CF3, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu COOR14 alebo nitroskupinu alebo
R9 a R10 alebo R10 a R11 tvoria dohromady OCH2Oalebo OCH2CH2-O-kruh a
R14 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenyletylovú skupinu, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú tiofénovú alebo nesubstituovanú alebo substituovanú furánovú skupinu, a
R1 až R5 majú uvedený význam, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria dohromady (CH2)2.6-kruh, obzvlášť (CH2)4-kruh, ktorý môže byť prípadne fenylsubstituovaný,
R3 znamená substituovanú alkylfenylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle všeobecného vzorca (XII) a R4, R5 a A majú uvedený význam, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria dohromady (CH2)4-kruh, obzvlášť (CH2)4-kruh, ktorý môže byť prípadne fenylsubstituovaný,
R3 znamená arylovú skupinu, prípadne s heteroatómami v kruhovom systéme a so substituentmi R6 až R8 na arylovom kruhu a
R4, R5 a A majú uvedený význam, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria dohromady (CH2)4-kruh, ktorý je prípadne fenylsubstituovaný,
A znamená substituovanú fenylovú skupinu vzorca (XI) alebo substituovanú alebo nesubstituovanú tiofénovú alebo substituovanú alebo nesubstituovanú furánovú skupinu,
R3 znamená substituovanú alkylfenylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle všeobecného vzorca (XII) a R4 a R5 majú uvedený význam, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria dohromady (CH2)4-kruh, ktorý je prípadne fenylsubstituovaný,
A znamená substituovanú fenylovú skupinu vzorca (XI) alebo substituovanú alebo nesubstituovanú tiofénovú alebo substituovanú alebo nesubstituovanú furánovú skupinu,
R3 znamená arylovú skupinu, prípadne s heteroatómami v kruhovom systéme a so substituentmi R6 až R8 na arylovom kruhu a
R4 a R5 majú uvedený význam, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria dohromady (CH2)4-kruh,
A znamená substituovanú alebo nesubstituovanú tiofénovú skupinu,
R3 znamená substituovanú alkylfenylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle všeobecného vzorca (XII) a
R4 až R5 majú uvedený význam, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria dohromady (CH2)4-kruh,
A znamená substituovanú alebo nesubstituovanú tiofénovú skupinu,
R3 znamená arylovú skupinu, prípadne s heteroatómami v kruhovom systéme a so substituentmi R6 až R8 na arylovom kruhu, a
R4 a R3 majú uvedený význam, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria dohromady (CH2)4-kruh,
A znamená substituovanú alebo nesubstituovanú furánovú skupinu,
R3 znamená arylovú skupinu, prípadne s heteroatómami v kruhovom systéme a so substituentmi R6 až R8 na arylovom kruhu, a
R4 a R5 majú uvedený význam, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria dohromady (CH2)4-kruh,
A znamená substituovanú alebo nesubstituovanú furánovú skupinu,
R3 znamená substituovanú alkylfenylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle všeobecného vzorca (XII) a R4 a R5 majú uvedený význam.
K ďalším výhodným zlúčeninám patria:
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l -(3-metoxyfenyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-(3-fluórfenyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dirnetylaminofenylmetyl)-l-feriylcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 3-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-hydroxycyklohcxyl]fenol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-(4-metoxyfenyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(4-chlórfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-(4-iluórfenyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
2-(dimctylaminofenylmetyl)-l-p-tolylcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-(3-chlórfenyl)-2-[dimetylamino-(3-metoxyfenyl)metyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(4-dimetylaminofcnyl)-2-[dimetylaminofenylmetyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -benzof 1,3]dioxol-4-yl-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(3,4-dimetoxyfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-(3-metoxybenzyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
-benzyl-2-(dimetylammofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-(4-fluór-3-trifluórmetylfenyljcykiohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-(4-trifluórmetoxybenzyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-furán-3-ylcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-butyl-2-(dimetyIaminofenyImetyl)cykIohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(3,4-dichlórfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- (+)-1 -(3,4-dichlórfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a hydrochlorid, (-)-1 -(3,4-dichlórfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 4-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -hydroxycyklohexyljfenol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -naftalén-2-ylcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[dimetylamino-(4-trifluórmetylfenyl)metyl]-l-(3-metoxybenzyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid, l-(4-chlórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -(2-fluórbenzyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-(4-fluórbenzyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-(2,5-dimetoxyfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(2-chlór-4-fluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(4-/e/-c-butylbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l -(3-fluórbenzyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-(2-chlórbenzyl)-2-(dimctylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -benzo[l ,3]dioxol-5-yl-2-[dimetylamino-(3-metoxyfenyljmetyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-(3-chlórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-(2,4-dichlórbenzyl)-2-(dimety!aminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -benzyl-2-ldimetylaminofenyl-(3-fenoxyfenyl)metyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-benzyl-2-[dimetylaminofenyl-(3-metoxyfenyl)metyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -(trifluórmetylbenzyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[dimetylamino-(3-metoxyfenyl)metyl]-l-(3-metoxybenzyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl]-I-naftalén-2-ylcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -benzyl-2-[(3,4-dichlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[(3,4-dichlórfenyl)dimetylaminometyl]-1 -fenetylcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
-benzyl-2-[dimctylamino-(4-fluórfenyl)metyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[(3-chlórfenyl)dimetylaminometyl]-l-fenylcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-(2,4-dichlórfcnyl)-2-(3-dimetylaminometyl)-l-cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -benzyl-2-[(3-chlórfenyl)dimetylamínometyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-ber>zyl-2-[(2-chlórfenyl)dimetyIaminometyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
-(4-/erc-butylbenzyl)-2-[(3,4-dichlórfenyl)dimetylaminometyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[dimetylamino-(4-fluórfenyl)metyl]-l-(3-trifluórmetylbenzyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)bicyklohexyl-l-ol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -(4-metoxybenzyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(2,4-difluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(4-/é>rc-butylbenzyl)-2-[(3-chlórfenyl)dimetylaminometyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[dimetylamino-(3-fenoxyfenyl)metyl]-1 -fenetylcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[dimetylamino-(3-fenoxyfenyl)metyl]-l-(3-trifluórmetylbenzyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(2,5-difluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(3,4-difluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(2-chlór-6-fluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-(2,3-difluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -benzyl-2-[(4-chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-dimetylamino-3-etyl-2-metyl-l,5-difenylpentan-3-ol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(2-chlórbenzyl)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-benzyl-2-[(4-brómfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[(4-chlórfenyl)dimetylaminometyl]-l-(4-trifluórmetylfenyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[(4-chlórfenyl)dimetylaminometyl]-l-(3-trifluórmetylbenzyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(4-/erc-butylbenzyl)-2-|dimetylamino-(3-fenoxyfenyl)metyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 4-{dimetylamino-[2-hydroxy-2-(4-trifluórmetylfenyl)cyklohexyljmetylj-benzonitril a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylamino-o-tolylmetyl)-l-fenylcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -benzyl-2-(dimetylamino-o-tolylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-(3-fenylpropyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl]-l-[2-(4-fluórfenyl)ctyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[dimetylaminotiofen-2-ylmetyl]-l-(3-trifluórmetylbenzyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- metyl-4-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -hydroxycyklohexyl]benzoát a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -benzyl-2-(dimetylaminofenylmetyl)-4-fenylcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(4-brómfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -naftalen-1 -ylcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-(2-metylsulfanylfenyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -benzyl-2-(dimetylaminonaftalen-2-ylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -benzyl-2-(dimetylaminopentafluórfenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid, l-benzyl-2-(fenylpiperidin-l-ylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -(4-trifluórmetylfenyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 3-(4-rerc-butylbenzyl)-1 -dimetylamino-2-mctyl-1 -fcnylpentan-3-ol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylamino-o-tolylmetyl)-l-fenetylcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid a
- 1 -(4-rerc-butylbenzyl)-2-[dimetylaminotiofen-2-ylmetyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ako diastereoméry alebo enantioméry vo forme svojich báz alebo solí s fyziologickými kyselinami.
Pri zvláštnej forme vyhotovenia vynálezu sa použijú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu za zahrnutia vylúčených zlúčenín ako zmes enantiomérov ako účinná látka v liečive v neekvimolámych množstvách, pričom podiel jedného enantioméru v zmesi enantiomérov je výhodne 5 až 45 % hmotnostných, pričom liečivo môže prípadne obsahovať ďalšie účinné látky.
Výraz „alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami“ znamená v rámci predloženého vynálezu priamu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami. Ako príklady možno uviesť metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, n-butylovú, seá-butylovú, terc -butylovú, n-pentylovú, neopentylovú a n-hexylovú skupinu.
Výraz „cykloalkylová skupina s 3 až 6 uhlíkovými atómami“ znamená v rámci predloženého vynálezu nasýtený cyklický uhľovodíkový zvyšok alebo priame alebo rozvetvené alkylové zvyšky, ktoré obsahujú nasýtené cyklické uhľovodíkové zvyšky, s celkom 3 až 6 uhlíkovými atómami. Ako príklady možno uviesť cyklopropylovú, metylcyklopropylovú, cyklobutylovú, 2-cyklopropyletylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo cykloheptylovú skupinu.
Výraz „arylová skupina“ znamená v rámci predloženého vynálezu prípadne raz alebo viackrát substituované, výhodne aromatické kruhové systémy, ktoré môžu prípadne obsahovať v kruhovom systéme heteroatómy. Výhodne sú arylové skupiny raz alebo viackrát substituované zvyškami
R9 až R13. Výhodné päťčlenné alebo šesťčlenné nenasýtené, prípadne s ďalšími kruhmi kondenzované, prípadne raz alebo viackrát substituované heterocyklické zlúčeniny, môžu obsahovať v kruhovom systéme jeden alebo dva heteroatómy, ako je dusík, kyslík a/alebo síra.
Napríklad je možné uviesť zo skupiny heteroarylových zlúčenín furán, tiofén, pyrol, pyridín, pyrimidín, chinolín, izochinolín, ftalazín alebo chinazolín.
Ďalej je predmetom predloženého vynálezu spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I), s výnimkou 1 -benzyl-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanolu, jeho diastereomérov alebo enantiomérov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa nechajú reagovať Mannichove bázy všeobecného vzorca (II)
s vhodným nuklcofilom, výhodne organokovovou zlúčeninou vzorca
R3Y, v ktorom
Y znamená MgCl, MgBr, Mgl alebo Li, pri teplote v rozmedzí -70 °C až 110 °C.
Reakcia Mannichovej bázy všeobecného vzorca (II) s Grignardovou zlúčeninou R3Y, v ktorej Y znamená MgCl, MgBr alebo Mgl, alebo s organolítnou zlúčeninou R3Li, sa môže vykonávať v alifatickom éteri, napríklad dietyléteri a/alebo tetrahydrofuráne, v uhľovodíku, napríklad hexáne alebo toluéne, alebo v zmesiach z uhľovodíkov a alifatických éterov, pri teplote v rozmedzí -70 °C až 110 °C. Príprava Grignardovej zlúčeniny R3Y sa môže vykonávať za prídavku alebo bez prídavku pomocného činidla, výhodne 1,2-dibrómmetánu. Alternatívne sa môžu aromatické Grignardove zlúčeniny R3Y získať reakciou aromatického jodidu R3I s organohorečnatou zlúčeninou, napríklad izopropylmagnéziumchloridom alebo diizopropylmagnéziom, výmenou jód-horčík. Organolítne zlúčeniny R3Li sa dajú získať z organohalogénových zlúčenín R3Z, v ktorých Z znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, reakciou napríklad s roztokom butyllítium/hexán za výmeny halogén-lítium.
Pri reakcii Mannichovej bázy všeobecného vzorca (II) s organokovovou zlúčeninou R3Y sa získa v závislosti od reakčných podmienok výhodne terciámy alkohol s relatívnou konfiguráciou všeobecného vzorca (la), v ktorom je aminoarylmetylová skupina usporiadaná v polohe cis k hydroxyskupine, keď R1 a R2 tvoria kruhový- systém. Pri systémoch s otvoreným reťazcom sa dosiahne analogická relatívna stereochémia, ktorá je špecifikovaná ako anti. Zlúčeniny všeobecného vzorca (la) sa dajú získať diastereoméme čisté delením pomocou stĺpcovej chromatografie alebo kryštalizácie, tiež svojich solí, napríklad hydrochloridov.
Mannichove bázy všeobecného vzorca (II) sa dajú získať reakciou enamínov všeobecného vzorca (III) s imíniovou soľou všeobecného vzorca (IV), v ktorom Y znamená napríklad Cľ, A1C1'4, Br alebo T.
Enamíny sa vyrobia pomocou spôsobov známych z literatúry z ketónov všeobecného vzorca (V) a sekundárnych amínov, napríklad dimetylamínu, pyrolidínu, piperidínu alebo morfolínu (Acta Chem. Scand. B 38, 1984, 49 až 53). Imíniové soli sa vyrobia pomocou spôsobov známych z literatúry reakciou amínov všeobecného vzorca (VI) s chloridmi kyselín, napríklad acetyíchloridom alebo tionylchloridom (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chcmie, E21b, 1995, 1925 až 1929).
Imíniové soli všeobecného vzorca (IV) sa pritom nemusia izolovať, ale môžu sa vyrábať in situ a nechať sa reagovať s enamínmi všeobecného vzorca (III) na Mannichove bázy všeobecného vzorca (II) (Angew. Chem., 106, 1994, 2531 až 2533). Na základe enamm-imín-tautomérie, analogickej keto-enoltautomérii, sú použiteľné namiesto enamínov všeobecného vzorca (III) tiež imíny všeobecného vzorca (VII). Alternatívne sa môžu nechať reagovať ketóny všeobecného vzorca (V) tiež priamo s iminiovými soľami všeobecného vzorca (IV).
Mannichove bázy všeobecného vzorca (II) sa môžu ale tiež priamo vyrobiť reakciou enamínov všeobecného vzorca (III) s aromatickým aldehydom všeobecného vzorca (VIII) a sekundárnym amínom HNR4R5, tiež vo forme korešpondujúceho hydrochloridu HNR4R5.HC1, za prítomnosti trietylamínu, chlórtrimetylsilánu a jodidu sodného (Synlett, 1997, 974 až 976).
A í (viii) to
Mannichove bázy všeobecného vzorca (II) sa získajú opísaným spôsobom v závislosti od reakčných podmienok výhodne s relatívnou konfiguráciou vzorca (Ila), v ktorom je usporiadaná aminoskupina v polohe anti k R1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila) sa dajú získať diastereoméme čisté kryštalizáciou, tiež svojich solí, napríklad hydrochloridov alebo chromatografickým delením.
O A
Menej stereoselektívne prebieha oproti tomu získavanie Mannichových báz všeobecného vzorca (II) 1,4-adíciou sekundárnych amínov všeobecného vzorca (X) na enóny všeobecného vzorca (IX), ktoré sa získajú z aldolovcj kondenzácie ketónov všeobecného vzorca (V) s aromatickými aldehydmi všeobecného vzorca (VIII) (US-P 4 017 637). Tento pracovný postup je teda vhodný na získanie iných možných stereoizomérov.
(V) (Vili (IX) (X) (H)
Významy zvyškov R1 až R5, prípadne A, zodpovedajú významom uvádzaným pri vzorci (1).
Keď sa na získanie enamínov všeobecného vzorca (III) alebo imínov všeobecného vzorca (VII) použijú chirálne aminy, tak je možné v nasledujúcej Mannichovej reakcii získať enantioméme bohaté až enantioméme čisté Mannichove bázy všeobecného vzorca (II) (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, E21 b, 1995, 1925 až 1929).
3-Amino-3-arylpropan-1-olové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R3 obsahuje fenolický substituent, sa dajú vyrobiť napríklad zo zodpovedajúcich metyléterových derivátov s diizobutylalumíniumhydridom v aromatickom uhľovodíku, napríklad toluéne, pri teplote v rozmedzí 60 °C až 130 °C (Synthesis, 1975, 617 až 630).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa dajú známym spôsobom previesť na svoje soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina metánsulfónová, kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina šťaveľová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina mandľová, kyselina fumárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina glutámová a/alebo kyselina asparágová. Výhodne sa výroba solí vykonáva v rozpúšťadle, napríklad dietyléteri, diizopropylctcri, alkylesteroch kyseliny octovej, acetóne a/alebo 2-butanóne. Na výrobu hydrochloridov je okrem toho vhodný trimetylchlórsilán vo vodnom roztoku.
Látky zodpovedajúce všeobecnému vzorcu (I) sú toxikologický neškodné, takže sú vhodné ako farmaceutické účinné látky v liečivách. Ďalším predmetom predloženého vynálezu teda sú liečivá, obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca (I) ako účinnú látku. Liečivá podľa predloženého vynálezu sú obzvlášť vhodné ako analgetiká.
Biochemické skúšky ukázali, že látky podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) vykazujú okrem svojho analgetického účinku tiež významnú aktivitu k väzbovému miestu 2 sodíkového kanálu (BTX-väzba), k benzotiazepínovému a fenylalkylaminovému väzbovému miestu L-typu vápnikového kanálu (diltiazem- a verapamilväzba) a inhibujú synaptozomálne opätovné preberanie noradrenalínu (inhibícia NA-uptake). Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú teda obzvlášť vhodné na použitie ako lokálne anestetiká a/alebo antiarytmiká, a/alebo antiemetiká, a'alebo nootropiká (neurotropiká), a/alebo na ošetrenie/terapiu kardiovaskulárnych ochorení, a/alebo močovej inkontinencie, a'alebo hnačiek, a/alebo svrbenia, a/alebo závislosti od alkoholu, a/alebo drog, a/alebo liečiv, a/alebo zápalových ochorení. Spravidla sú vhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tiež na ošetrenie depresií a'alebo zvýšenie vigilancie, a/alebo zvýšenie libida.
Analgetiká podľa predloženého vynálezu obsahujú okrem aspoň jedného derivátu 3-amino-3-arylpropan-I-oiu všeobecného vzorca (I) nosiče, plnivá, rozpúšťadlá, zrieďovacie činidlá, farbivá a/alebo spojivá. Voľba pomocných látok, ako i ich použité množstvá, závisia od toho, čí sa má liečivo aplikovať orálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskuláme, intranazálne, bukálne alebo miestne, napríklad na infekcie na koži, sliznici a do očí. Na orálnu aplikáciu sú vhodné prípravky vo forme tabliet, dražé, kapsúl, granulátov, kvapiek, štiav a sirupov, na parenterálnu, topickú a inhalačnú aplikáciu sú vhodné roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky, ako i spreje. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca (I) v depote, v rozpustenej forme alebo v náplastiach, pripadne za prídavku prostriedkov podporujúcich penetráciu kožou, sú vhodné perkutánne aplikačné prípravky. Orálne alebo perkutánne aplikovateľné formy prípravkov môžu uvoľňovať zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu spomalene.
Množstvo účinnej látky, aplikovanej u pacientov, kolíše v závislosti od hmotnosti pacienta, od aplikačnej formy, indikácie a závažnosti ochorenia. Zvyčajne sa aplikuje 0,5 mg až 500 mg/kg aspoň jedného derivátu 3-amino-3-arylpropan-l-olu všeobecného vzorca (I).
Farmakologické skúšky
Skúška analgézie Writhingovým testom na myšiach
Analgetická účinnosť zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa skúša fenylchinónom indukovaným Writhingtestom na myšiach, modifikovaným podľa I. C. Hendershota a J. Forsaitha v J. Pharmacol. Exptl. Ther. 125, 237 až 240 (1959). Na to sa použijú samce myší NMRI s hmotnosťou v rozmedzí 25 až 30 g. Vždy 10 zvierat dostane dávku substancie 10 minút po intravenóznom podaní zlúčeniny podľa predloženého vynálezu na myš 0,3 ml 0,02 % vodného roztoku fenylchinónu (fenylbenzochinón, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za prídavku 5 % etylalkoholu a udržiavanie vo vodnom kúpeli pri teplote
Tabuľka 1 - Skúška analgézie Writhingovým testom na myšiach °C), aplikované intraperitoneálne. Potom sa zvieratá umiestnia jednotlivo do pozorovacích klietok. Pomocou tlačidlového počítadla sa 5 až 20 minút po podaní fenylchinónu zisťuje počet bolesťou indukovaných naťahovacích pohybov (Writhingova reakcia = pretlačenie tela s natiahnutím zadných končatín). Ako kontrola sa používajú zvieratá, ktoré dostanú iba fyziologický roztok chloridu sodného. Všetky substancie sa testujú v štandardných dávkach 10 mg/kg. Percentuálna inhibícia Writhingovej reakcie substancii sa vypočíta podľa nasledujúceho vzorca:
Writhingova reakcia ošetrených zvierat. 100 % inhibicie = 100-Writhingova reakcia kontrolných zvierat
Zo zníženia Writhingovej reakcie, závislej od dávky, v porovnaní s paralelne skúšanými myšami, ktorým sa aplikoval iba fenylchinolín, boli vypočítané pomocou regresnej analýzy (vyhodnocovací program Martens EDVService, Eckental) pre niektoré látky hodnoty ED50 s 95 % oblasťou dôvery Writhingovej reakcie.
Všetky skúmané zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazovali významný analgetický účinok. Získané výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 1.
Príklad Inhibícia Writhingovej reakcie pri 10 mg/kg intravenózne Príklad Inhibícia Writhingovej reakcie pri 10 mg/kg intravenózne Príklad Inhibícia Writhingovej reakcie pri 10 mg/kg intravenózne
1 85 29 96 58 98
2 88 30 85 59 59
3 83 31 76 60 63
4 75 32 100 61 90
5 100 33 84 62 94
6 83 34 99 63 86
7 85 35 81 64 88
8 81 36 100 65 76
9 73 37 93 66 91
10 97 38 85 67 84
11 99 39 94 68 55
12 95 40 72 69 45
13 100 41 88 70 98
14 70 42 76 71 55
15 73 43 80 72 89
16 75 44 100 73 75
17 100 45 82 74 37
18 100 46 68 75 57
+19 74 47 89 76 60
-19 88 48 94 77 54
20 96 49 100 78 73
21 97 50 85 79 71
22 68 51 99 80 61
23 100 52 70 81 75
24 97 53 90 82 100
25 100 54 98
26 94 55 92
27 82 56 94
28 100 57 84
Biochemické skúšky
Skúšky na inhibíciu spätného prijímania noradrenalínu
Aby sa mohla vykonať táto in vitro štúdia, izolujú sa čerstvé synaptozómy z krysích mozgových oblastí. Ide o použitie tzv. „P2“-frakcie, ktorá sa preparuje podľa Graye a Whittakera (E. G. Gray a V. P. Whittaker (1962), J. Anat., 76, 79 až 88). Pre NA-uptake sa tieto vazikuláme častice izolujú z hypotalamu mozgu samčích krýs.
Zistili sa nasledujúce údaje pre NA-transportér: NA-uptake: Km = 0,32 + 0,11 pM (N = 4, to znamená stredná hodnota ± SEM zo 4 nezávislých pokusných radov, ktoré sa vykonávali v trojnásobných paralelných pokusoch).
Detailný opis metódy je opísaný v literatúre (M. CH. Frink, H.H. Hennies, W. Engelberger, M. Haurand a B. Wilffert (1996), Arzneim.- Forsch./Drug Res., 46, III, 11, 1029 až 1036).
Väzbové skúšky na L-vápnikovom kanáli Benzotiazepínové väzbové miesto (diltiazem-väzba)
Biologický membránový materiál sa izoluje z mozgovej kôry krýs. Ako ligand sa použije [3H]-cis-(+)-diltiazem (5 nM vo vsádzke). Inkubácia prebieha počas 20 minút pri teplote 25 °C. Ako nešpecifická väzba je definovaná rádioaktivita, ktorá je zmeraná za prítomnosti (±)-diltiazemu (10‘6 M vo vsádzke). Nenaviazaný podiel rádioaktívnych ligandov sa po skončení inkubácie oddelí pomocou filtračného procesu cez Whatman Glasfiber GF/B-membrány. Membrány sa potom po prcmývacom procese zmerajú na [3-čítači. Metóda bola vypracovaná podľa publikácie Schoemakera a Langera (H. Schoemaker a S. Z. Langer (1985), Eur. J. Pharmacol. 111, 273 až 277). Hodnota KD pre tieto vysoko afinitné väzbové miesta bola stanovená na 4,10 ± + 0,75 nM (N = 3, to znamená stredná hodnota + SEM z troch nezávislých radov pokusov, ktoré boli vykonávané v trojnásobne paralelných pokusoch).
Fenylalkylamínové väzbové miesto (verapamil-väzba)
Biologický materiál (iónový kanál-častice) bol vyrobený podľa publikácie Reynoldsa, Goulda a Snydera (1. J. Reynolds, R. J. Gould a S. H. Snyder (1983), J. Pharmacol. 95, 319 až 321).
Ako rádioligand sa použil N-metyl-[3H]-verapamil (2 nM vo vsádzke). Ako nešpecifická väzba je definovaná taká rádioaktivita, ktorá sa zistí za prítomnosti nerádioak tívneho verapamilu (10'4 M vo vsádzke). Inkubácia sa vykonáva pri teplote 25 °C počas 45 minút. Potom sa vykoná filtrácia cez filter Whatman GF/B a nasleduje premytie. Stanovenie rádioaktivity, zostávajúcej na filtri (väzba iónového kanálu) sa vykonáva pomocou β-čítača.
Hodnota KD pre toto väzbové miesto sa zistila 138,6 nM (N = 2, to znamená stredná hodnota z 2 nezávislých radov pokusov, ktoré sa vykonávali v trojnásobných paralelných pokusoch).
Väzbové skúšky na sodíkovom kanáli Väzbové miesto 2 (BTX-väzba)
Väzbové miesto 2 sodíkového kanálu je tzv. batrachotoxín-(BTX) väzbové miesto. Ako ligand sa použije [3H]-batrachotoxinin A20 ci-benzoát (10 nM vo vsádzke). Tieto iónkanál-častice (synaptozómy) boli obohatené z krysej mozgovej kôry podľa Graya a Whittakera (E. G. Gray a V. P. Whittaker (1962), J. Anat., 76, 79 až 88). Ako nešpecifická väzba je definovaná rádioaktivita, ktorá je zmeraná za prítomnosti veratrídínu (0,3 mM vo vsádzke). Inkubácia sa vykonáva pri teplote 37 °C počas 120 minút. Podmienky pokusu sú dodržiavané podľa publikácie Pauwelsa, Leysena a Ladurona (P. J. Pauwels, J. E. Leysen a P. M. Laduron (1986), Eur. J. Pharmacol., 124, 291 až 298).
Hodnota KD pre toto väzbové miesto je 24,63 + 1,56 nM (N = 3, to znamená stredná hodnota + SEM z troch nezávislých radov pokusov, ktoré sa vykonávali v trojnásobne paralelných pokusoch).
Vyhodnotenie
Okrem percentuálnej inhibície testovaných systémov pri fixných koncentráciách testovaných substancií (NA-uptake: 1 μΜ vo vsádzke; iónkanál-skúška: 10 pM vo vsádzke) sa skúšali závislosti od dávky. Pritom sa získajú hodnoty IC50, ktoré sa môžu prepočítať podľa „ChengPrusoffovej rovnice“ (Y. C. Cheng a W. H. Prusoff (1973), Biochem. Pharmacol., 22, 3099 až 3108) na inhibičné konštanty (K, i. Hodnoty IC50 sa získajú pomocou počítačového programu „Figúre P“ (Version 6.0, Biosoft, Cambridge, England). Hodnoty Km sa vypočítajú podľa Lineweavera a Búrka (H. Lineweaver a D. Burk (1934), J. Am. Chem. Soc., 56, 658 až 666). Aby sa hodnoty KD znázornili, použil sa počítačový program „Ligand“ (Version 4, Biosoft, England).
Výsledky biochemických pokusov sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabuľka 2 Biochémia
Príklad NA-uptake-inhibíciapri 1 pM Verapamil-väzba pri 10 pM Diltiazem-väzba pri 10 pM BTX-väzba pri 10 pM
i 41 76 65 77
2 52 76 52 80
3 41 68 50 78
4 49 57 46 70
5 70 56 54 97
6 51 60 96 90
7 38 56 78 86
8 50 56 68 88
9 62 91 89
10 48 61 69 88
11 54 61 85 79
12 87 69 51 69
13 95 88 94
14 100 88 89
Príklad NA-uptake-inhibícia pri 1 μΜ Verapamil-väzbapri 10 μΜ Diltiazem-väzba pri 10 μΜ BTX-väzbapri 10 μΜ
15 44 87 97 94
16 89 91 100 98
17 57 72 54 70
18 84 75 81 95
19 50 81 97
+ 19 62 82 85 92
-19 36 83 85 96
20 68 69 68
21 17 71 85 94
22 91 80 72 98
23 99 100 94
24 98 93 92
25 98 85 91
26 5 87 85
27 89 96 97
28 63 89 100
29 96 72 88
30 98 98 96
31 43 90 85
32 100 90 94
33 83 86 98
34 96 100 100
35 100 87 92
36 91 98
37 100 94 90
38 17 67 97
39 61 76 97
40 58 86 98
41 100 87 94
42 82 50 89
43 14 73 94
44 99 71 95
45 89 67 96
46 35 93 96
47 100 84 100
48 29 86 96
49 100 93 90
50 100 93 95
51 10 77 99
52 38 98 99
53 49 92 97
54 96 76 98
55 38 76 94
56 92 88 99
57 99 83 97
58 0 80 100
59 26 64 86
60 56 79 95
61 100 89 98
62 80 83 93
63 94 95 99
64 36 87 100
65 0 72 78
66 15 65 89
67 83 98 97
68 49 88 98
69 76 93 96
70 74 91 93
71 88 74 81
72 64 97 99
73 61 89 93
Príklad NA-uptake-inhibíciapri 1 μΜ Verapamil-väzba pri 10 μΜ Diltiazem-väzba pri 10 μΜ BTX-väzba pri 10 μΜ
74 24 83 93
75 0 89 93
76 80 73 90
77 27 27 56
78 84 95 96
79 58 67 93
80 18 100 100
81 66 83 99
82 0 85 98
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie spôsobu podľa predloženého vynálezu, neobmedzujú však nijako všeobecnú myšlienku vynálezu.
Výťažky vyrobených zlúčenín nie sú nijako optimalizované.
Všetky teploty sú nekorigované.
Ako stacionárna fáza pre stĺpcovú chromatografiu sa používa silikagél Kieselgel 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Skúšky chromatografiou na tenkej vrstve sa vykonávajú pomocou hotových doštičiek HPTLC, Kieselgel 60 F 254, firmy E. Mcrck, Darmstadt.
Delenie racemátov sa vykonáva na stĺpci Chiracclu OD 250 x 4,6 mm s predstĺpcom firmy Daicel.
Pomery miešania pohyblivej fázy pre všetky chromatografické skúšky sa uvádzajú vždy ako objem/objem.
Príklad 1
2-(Dimetylaminofenylmetyl)-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
Benzylidéndimetylamóniumchlorid g (56 mmol) N,N,N',N'-tetrametyl-C-fenylmetándiamínu (J. Am. Chem. Soc., 77, 1955, 1114 až 1116) sa rozpustí v 100 ml dietyléteru a na ľadovom kúpeli sa ochladí na teplotu 0 °C, načo sa pod dusíkovou atmosférou prikvapká 4,0 ml (56 mmol) acetylchloridu. Po prvých kvapkách vypadne biela soľ a teplota sa trochu zvýši. Po 15 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes oddekantuje, pevná látka sa trikrát premyje vždy 100 ml dietyléteru, pod dusíkovou atmosférou sa prefiltruje cez fritu a za vákua olejovej vývevy sa suší do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získa 7,7 g benzylidéndimetylamóniumchloridu (80,9 % teórie).
Stupeň 2 2-(Dimety)aminofenylmetyl)cyklohexanón
7,1 ml (44 mmol) l-(pyrolidino)-l-cyklohexénu sa rozpustí v 45 ml dichlórmetánu a pod dusíkovou atmosférou sa ochladí na kúpeli suchý ľad/ izopropylalkohol na teplotu -70 °C. Za miešania sa pridá 7,5 g (44 mmol) benzylidénamóniumchloridu zo stupňa 1, reakčná zmes sa počas dvoch až troch hodín zahreje na teplotu -30 °C a pri tejto teplote sa nechá počas 15 hodín. Kvôli spracovaniu sa pridá 60 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa počas 5 minút. Pri teplote miestnosti sa zmes premyje 50 ml dietyléteru, vodná fáza sa zmieša so 440 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) a rýchlo sa trikrát extrahuje vždy 150 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a odparia sa na rotačnej odparke bez prívodu tepla (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 10,1 g surovej bázy (99,5 % teórie). 9,81 g (42,4 mmol) surovej bázy sa rozpustí v 83 ml 2-butanónu a postupne sa pridá 0,76 ml (42,2 mmol) vody a 5,36 ml (42,4 mmol) chlórtrimetylsilánu. Vsádzka sa nechá počas 15 hodín pri teplote miestnosti, vyzrážaná pevná látka sa odsaje, premyje sa malým množstvom dietyléteru a suší sa za vákua olejovej vývevy do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získa 8,92 g hydrochloridu 2-(dimetylaminofcnylmetyljcyklohexanónu (78,6 % teórie).
Stupeň 3 2-(Dimetylaminofenylmetyl)-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid
1,08 g (44,5 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml tetrahydrofuránu p.a., načo sa prikvapká 5,57 ml (44,5 mmol) 3-brómanizolu, rozpustených v 40 ml tetrahydrofuránu tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. Z 11 g (41,1 mmol) hydrochloridu 2-(dimctylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, získaného podľa stupňa 2, sa uvoľní pomocou 100 ml vody a 10 ml hydroxidu sodného (32 %) bázy, trikrát sa extrahuje vždy 100 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla odparia (50 až 1 kPa). 8,57 g (37 mmol) tejto bázy sa rozpusti v 10 ml tetrahydrofuránu, prikvapká sa ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 40 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až I kPa). Získa sa takto 12,4 g surovej bázy (99 % teórie). Táto surová báza sa rozpustí v 125 ml 2-butanónu a postupne sa pridá 0,33 ml (18,3 mmol) vody a 4,63 ml (36,5 mmol) chlórtrimetylsilánu. Vsádzka sa nechá počas 15 hodín pri teplote miestnosti, vyzrážaná pevná látka sa odsaje, premyje sa malým množstvom dietyléteru a usuší sa za vákua olejovej vývevy do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získa 8,27 g 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -(3-metoxyfenyl)cyklohexanol, hydrochloridu (59,4 % teórie) s teplotou topenia 227 až 229 °C.
Príklad 2 2-(Dimetylaminofenylmetyl)-l-(3-fluórfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,87 g (36,0 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 4,02 ml (36,0 mmol) 3-brómfluórbenzénu, rozpustených v 30 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti, 7,0 g (30 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyljcyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 40 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 9,27 g surovej bázy (93,6 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 6,04 g 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l -(3-fluórfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid (54,8 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 140 °C rozkladá.
Príklad 3
2- (Dimetylaminofenylmetyl)-l -fenylcyklohexanol, hydrochlorid
0,87 g (36,0 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 3,8 ml (36,0 mmol) brómbenzénu, rozpusteného v 30 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti, 7,0 g (30 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa pridá 40 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 100 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 8,99 g surovej bázy (96,0 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 6,85 g 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l -fenylcyklohexanol, hydrochloridu (65,4 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 140 °C rozkladá.
Príklad 4
3- [2-(Dimetylaminofenylmetyl)-l-hydroxycyklohexyl]fenol, hydrochlorid
Stupeň 1 (3-Brómfenoxy)trimetylsilán
K 49,3 g (0,285 mmol) 3-brómfenolu sa pod dusíkovou atmosférou prikvapká 23,4 g (0,145 mol) hexametylsilazanu, roztok sa pomaly zahreje na teplotu 150 °C a mieša sa jednu hodinu až do skončenia vývinu plynu. Kvôli čisteniu sa reakčná zmes destiluje pri 0,6 kPa, pričom hlavná frakcia vrie pri teplote 79 °C. Týmto spôsobom sa získa 66,7 g (3-brómfenoxy)trimetylsilánu (95,5 % teórie).
Stupeň 2 3-[2-(Dimetylaminofenylmetyl)-l-hydroxycyklohexyl]fenol, hydrochlorid
1,25 g (51,6 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 12,7 g (51,6 mmol) 3-(brómfenoxy)trimetylsilánu zo stupňa 1, rozpustených v 30 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 10,0 g (43,0 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyljcyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, za chladenia ľadovým kúpeľom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a mieša sa potom počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa pridá 150 ml kyseliny chlorovodíkovej (1 M), pričom vzniknú dve fázy a v acetóne rozpustná olejovitá látka. Vodná fáza a v acetóne rozpustená olejovitá látka sa ľahko zalkalizujú hydrogenuhličitanom sodným (pH asi 8) a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 7,51 g surovej bázy, ktorá sa dá na stĺpec 5,5 x 50 cm, naplnený silikagélom. Elúcia sa vykonáva pomocou zmesi etylesteru kyseliny octovej a metylalkoholu 24 : 1, pričom sa získa 0,85 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, vyzráža pomocou systému chlórtrimetylsilán/voda v 2-butanóne hydrochlorid. Z tohto sa pomocou 10 ml vody a hydrogenuhličitanu sodného uvoľní báza (pH asi 8), trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 670 mg bázy, ktorá sa dá na stĺpec 3x17 cm, naplnený silikagélom. Elúcia sa vykonáva pomocou zmesi etylesteru kyseliny octovej a n-hexánu 2 : 3, pričom sa získa 580 mg bázy, z ktorej sa získa s 0,16 ml kyseliny chlorovodíkovej (32 %) a 5 ml acetónu 0,53 g 3-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-! -hydroxycyklohexyljfenol, hydrochloridu (3,4 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 140 °C rozkladá.
Príklad 5
2-(Dimetylaminofenylmetyl)-1 -(4-metoxyfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,88 g (36,3 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml tetrahydrofuránu p.a., načo sa prikvapká 4,55 ml (36,3 mmol) 4-brómanizolu, rozpustených v 30 ml tetrahydrofuránu tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 7,0 g (30,3 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu, za chladenia ľadovým kúpeľom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 40 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 10,5 g surovej bázy (102 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 4,24 g 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-(4-metoxyfenyljcykiohexanol, hydrochloridu (37,2 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 150 °C rozkladá.
Príklad 6 l-(4-Chlórfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,63 g (25,9 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 4,97 ml (25,9 mmol) 4-brómchlórbenzénu, rozpustených v 30 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 5,0 g (21,6 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 40 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 7,24 g surovej bázy (97,4 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 5,43 g 1 -(4-chlórfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid (66,0 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 175 °C rozkladá.
Príklad 7 2-(Dimetylaminofenylmetyl)-l-(4-fluórfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,50 g (20,7 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,28 ml (20,7 mmol) 4-brómfluórbenzénu, rozpustených v 20 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 4,0 g (17,3 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 80 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 5,50 g surovej bázy (97,2 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 3,61 g 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-(4-fluórfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid (57,4 % teórie), ktorý sa pri zahriati od 150 °C rozkladá.
Príklad 8 2-(Dimetylaminofenylmetyl)-l-p-tolylcyklohexanol, hydrochlorid
0,50 g (20,7 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,55 ml (20,7 mmol) 4-brómtoluénu, rozpustených v 20 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 4,0 g (17,3 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyljcyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 80 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 5,35 g surovej bázy (95,7 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,73 g 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -p-tolyleyklohexanol, hydrochloridu (27,8 % teórie) s teplotou topenia 168 až 169 °C.
Príklad 9
1- (3-Chlórfenyl)-2-[dimetylamino-(3-metoxyfenyl)metyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1 C-(3-Metoxyfenyl)-N,N,N',N'-tetrametylmetándiamín
18.3 ml (0,15 mol) 3-anizaldehydu sa za miešania počas 5 hodín zahrieva na teplotu 50 °C s 58 ml (0,30 mol) roztoku dimetylamínu (40 % vo vode) a potom sa ďalej mieša počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa pridá 20 ml nasýteného roztoku uhličitanu draselného a pevný uhličitan draselný, až sa dosiahne hodnota pH asi 9. Potom sa trikrát extrahuje vždy 200 ml etylesteru kyseliny octovej, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou uhličitanu draselného, prefiltrujú a odparia sa na rotačnej odparke (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 27,0 g C-(3-metoxyfenyl)-N,N,N',N'-tetrametylmetándiamínu (86,3 % teórie).
Stupeň 2 (3-Metoxybenzylidén)dimetylamóniumchlorid g (144 mmol) C-(3-metoxyfenyl)-N,N,N',N'-tetrametylmetándiamínu zo stupňa 1 sa rozpustí v 200 ml dietyléteru a v ľadovom kúpeli (metylalkohol/ľad) sa ochladí na teplotu -10 °C. Pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká
10,3 ml (144 mmol) acetylchloridu, pričom sa vyzráža biela soľ a teplota sa ľahko zvýši. Po 15 hodinách pri teplote miestnosti sa zmes oddekantuje, pevná látka sa trikrát premyje vždy 100 ml dietyléteru, pod dusíkovou atmosférou sa prefiltruje cez fritu a suší sa za vákua olejovej vývevy do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získa 19,8 g (3-metoxybenzylidénjdimetylamóniumchloridu (68,8 % teórie).
Stupeň 3
2- [Dimetylamino-(3-metoxyfenyl)metyl]cyklohexanón
15.3 ml (95 mmol) (l-pyrolidino)-l-cyklohexénu sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu a pod dusíkovou atmosférou sa ochladí pomocou kúpeľa suchý ľad/izopropylalkohol na teplotu -70 °C. Za miešania sa potom pridá 19 g (95 mmol) (3-metoxybenzylidén)dimetylamóniumchloridu zo stupňa 2, reakčná zmes sa zahreje počas 2 až 3 hodín na teplotu -30 °C a pri tejto teplote sa nechá počas 15 hodín. Kvôli spracovaniu sa pridá 60 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa počas 5 minút. Pri teplote miestnosti sa extrahuje 50 ml dietyléteru, vodná fáza sa zmieša so 100 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) a rýchlo sa trikrát extrahuje vždy 200 ml dietyléteru. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia sa na rotačnej odparke bez prívodu tepla (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 19,1 g surovej bázy (76,6 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 2, získa s použitím zmesi chlórtrimetylsilán/voda v 2-butanóne 18,0 g hydrochloridu 2-[dimetylamino-(3-metoxyfenyl)metyl]cyklohexanónu (63,7 % teórie) s teplotou topenia 142 °C.
Stupeň 4 l-(3-Chlórfenyl)-2-[dimetylamino-(3-metoxyfenyl)metyl]cyklohexanol, hydrochlorid
0,55 g (22,4 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,6 ml (22,4 mmol) 3-brómchlórbenzénu, rozpustených v 20 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Zo 6 g (20,1 mmol) hydrochloridu 2-[dimetylamino-(3-metoxyfenyl)metyl]cyklohexanónu, vyrobeného podľa stupňa 3, sa pomocou 60 ml vody a 5 ml hydroxidu sodného (32 %) uvoľní báza, trikrát sa extrahuje vždy 60 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia sa na rotačnej odparke bez prívodu tepla (50 až 1 kPa). 4,9 g (18,7 mmol) tejto bázy sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 80 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 6,51 g surovej bázy (100 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 5,0 g l-(3-chlórfenyl)-2-[dimetylamino-(3-metoxyfenyl)metyl]-cyklohexanol, hydrochloridu (70,1 % teórie) s teplotou topenia 131 až 133 °C.
Príklad 10 l-(4-Dimetylaminofenyl)-2-[dimetylaminofenylmetyl]cyklohexanol, hydrochlorid
0,50 g (20,7 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 5 ml tetrahydrofuránu p.a., načo sa prikvapká 4,14 ml (20,7 mmol) 4-bróm-N,N-dimetylanilínu, rozpustených v 10 ml tetrahydrofuránu tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote 55 °C. 4,0 g (17,3 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu, za chladenia ľadovým kúpeľom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 40 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 6,24 g surovej bázy (102 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z tohto sa pomocou 30 ml vody a 4 ml hydroxidu sodného (32 %) uvoľní báza, trikrát sa extrahuje vždy 60 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia sa na rotačnej odparke (50 až 1 kPa). Získa sa takto 1,90 g surovej bázy (26,9 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,88 g l-(4-dimetylaminofenyl)-2-[dimetylaminofenylmetyl]cyklohexanol, hydrochloridu (10,9 % teórie) s teplotou topenia 124 až 125 °C.
Príklad 11
-Benzo[l ,3]dioxol-4-yl-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
2,61 g (13 mmol) 4-bróm-l,2-metyléndioxybenzénu sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu a pod dusíkovou atmosférou sa ochladí pomocou kúpeľa suchý ľad/izopropylalkohol na teplotu -70 °C. Za miešania sa potom pridá 9,35 ml (15 mmol) n-butyllítia (1,6 M v hexáne) tak, aby teplota reakčnej zmesi neprestúpila -60 °C. Mieša sa počas minút a potom sa pridá 3,0 g (13 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyljcyklohexanónu, rozpustených v 10 ml tetrahydrofuránu, za chladenia ľadovým kúpeľom a počas dvoch hodín sa reakčná zmes zahreje na teplotu miestnosti. Kvôli spracovaniu sa pridá za chladenia ľadovým kúpeľom 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 70 ml etyl-esteru kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia sa na rotačnej odparke (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 4,67 g surovej bázy (102 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa s použitím zmesi chlórtrimetylsilán/voda v 2-butanóne 3,05 g hydrochloridu 1 -benzo[l ,3]dioxol-4-yl-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanolu (60,3 % teórie) s teplotou topenia 209 °C.
Príklad 12 (3,4-Dimetoxyfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
2,82 g (13 mmol) 3-brómveratolu sa rozpustí v 20 ml tetrahydrofuránu a pod dusíkovou atmosférou sa ochladí pomocou kúpeľa suchý ľad/izopropylalkohol na teplotu -70 °C. Za miešania sa potom pridá 9,35 ml (15 mmol) n-butyllítia (1,6 M v hexáne) tak, aby teplota reakčnej zmesi neprestúpila -60 °C. Mieša sa počas 30 minút a potom sa pridá 3,0 g (13 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, rozpustených v 10 ml tetrahydrofuránu, za chladenia ľadovým kúpeľom a v priebehu dvoch hodín sa reakčná zmes zahreje na teplotu miestnosti. Kvôli spracovaniu sa pridá za chladenia ľadovým kúpeľom 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 70 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia sa na rotačnej odparke (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 5,09 g surovej bázy (106 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa s použitím zmesi chlórtrimetylsilán/voda v 2-butanóne 3,73 g hydrochloridu (3,4-dimetoxyfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanolu (70,8 %) s teplotou topenia 205 až 207 “C.
Príklad 13 2-(Dimetylaminofenylmetyl)-l-(3-metoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,63 g (25,9 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 5,21 g (25,9 mmol) 3-metoxybenzylbromidu, rozpustených v 20 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 5,0 g (21,6 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyljcyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 40 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 80 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až I kPa). Získa sa takto 7,53 g surovej bázy (98,6 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanónc 4,43 g 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-(3-metoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid (52,8 % teórie), ktorý sa pri zahrievaní od teploty 169 °C rozkladá.
Príklad 14
-Benzyl-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,63 g (25,9 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 4,43 g (25,9 mmol) benzylbromidu, rozpustených v 20 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 5,0 g (21,6 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpusti v 10 ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 40 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 80 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 6,84 g surovej bázy (97,9 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,61 g l-benzyl-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohcxanol, hydrochlorid (20,7 % teórie), s teplotou topenia 223 až 225 °C.
Príklad 15
2-(Dimetylaminofcnylmetyl)-1 -(4-fluór-3-trifluórmetylfenyljcyklohexanol, hydrochlorid
0,25 g (10,3 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 15 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,2 g (10,3 mmol) 5-bróm-2-fluórbenzotrifluoridu, rozpustených v 15 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 1,0 g (8,57 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyljcyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 15 ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 80 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,9 g surovej bázy (126 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 2,14 g 2-(dimctylaminofenylmetyl)-l-(4-fluór-3-trifluórmetylfenyl)-cyklohexanol, hydrochloridu (63,7 % teórie), s teplotou topenia 234 až 237 °C.
Príklad 16
2-(Dimetylaminofenylmetyl)-1 -(4-trifluórmetoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,10 g (4,2 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 1,0 g (4,2 mmol) 4-(trifluórmetoxy)benzylbromidu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 0,8 g (3,5 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 30 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysu šia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 1,65 g surovej bázy (121 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,64 g 2-(dimetylaminofenylmetyl)- 1 -(4-trifluórmetoxybenzyl)-cyklohexanol, hydrochloridu (41,7 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 178 °C rozkladá.
Príklad 17 2-(Dimetylaminofenylmetyl)-l-furan-3-ylcyklohexanol, hydrochlorid
1,0 g (6,8 mmol) 3-brómfuránu sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu a pod dusíkovou atmosférou sa ochladí pomocou kúpeľa suchý ľad/izopropylalkohol na teplotu -70 °C. Za miešania sa potom pridá 5,1 ml (8,1 mmol) n-butyllítia (1,6 M v hexáne) tak, aby teplota reakčnej zmesi neprestúpila -60 °C. Mieša sa počas 30 minút a potom sa pridá 1,57 g (6,8 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, rozpustených v 10 ml tetrahydrofuránu, za chladenia ľadovým kúpeľom a v priebehu dvoch hodín sa reakčná zmes zahreje na teplotu miestnosti. Kvôli spracovaniu sa pridá za chladenia ľadovým kúpeľom 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 50 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia sa na rotačnej odparke (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 2,15 g surovej bázy (106 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa s použitím zmesi chlórtrimetylsilán/voda v 2-butanóne hydrochlorid. Z toho sa pomocou 20 ml vody a 3 ml hydroxidu sodného (32 %) uvoľní báza, trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia sa na rotačnej odparke (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 1,29 g surovej bázy (63,4 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 4 x x 30 cm, naplnený silikagélom. Elúcia sa vykonáva zmesou diizopropyléter/metylalkohol 4,7 : 0,3, pričom sa získa 0,33 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,28 g 2-(dimctylaminofenylmetyl)-l-furan-3-ylcyklohexanol, hydrochloridu (12,4 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 130 °C rozkladá.
Príklad 18
-Butyl-2-(dímetyIamínofenylmctyi)cykIohexanol, hydrochlorid
2,43 g (7,2 mmol) (l-brómnaftalen-2-yloxy)-íerc-butyldimetylsilánu sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu a pod dusíkovou atmosférou sa ochladí pomocou kúpeľa suchý ľad/izopropylalkohol na teplotu -70 °C. Za miešania sa potom pod dusíkovou atmosférou pridá 5,4 ml (8,6 mmol) n-butyllítia (1,6 M v hexáne) a mieša sa počas 30 minút. Potom sa pridá 2,7 g (7,2 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl) cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, rozpustených v 10 ml tetrahydrofuránu a v priebehu dvoch hodín sa reakčná zmes zahreje na teplotu miestností. Kvôli spracovaniu sa pridá za chladenia ľadovým kúpeľom 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 50 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia sa na rotačnej odparke (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 4,65 g surovej bázy (223 % teórie), ktorá sa zmieša s 10 ml n-hexánu, 9 ml metylalkoholu a 4,7 ml kyseliny chlorovodí kovej (2 N). Vodná fáza sa oddelí, metylalkohol sa na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) oddestiluje, roztok sa zalkalizuje roztokom uhličitanu sodného (1 M) (pH asi 9) a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 50 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 2,34 g surovej bázy (53,4 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec
3,5 x 15 cm, naplnený silikagélom. Elúcia sa vykonáva zmesou diizopropyléter/metylalkohol 2:3, pričom sa získa 0,23 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,13 g 1-butyl-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochloridu (5,5 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 110 °C rozkladá.
Príklad 19 (-)-1 -(3,4-Dichlórfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid a
(+)-1 -(3,4-dichlórfenyl)-2-(dimetyIaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,78 g (32,1 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 7,13 g (31,0 mmol) l-bróm-3,4-dichlórbenzénu, rozpustených v 20 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 6,0 g (26,0 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 15 ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 40 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 10,4 g surovej bázy (106% teórie).
1,96 g (5,2 mmol) tejto bázy sa rozpustí v 20 ml 2-butanónu, pridá sa 0,78 g (5,2 mmol) kyseliny L(+)-vínnej, za zahriatia sa rozpustí a nechá sa stáť jeden týždeň pri teplote 4 °C, pričom vznikne biela zrazenina. Táto sa odfiltruje, niekoľkokrát sa premyje malým množstvom 2-butanónu a dietyléteru, rozpustí sa v 20 ml vody, báza sa uvoľní pomocou 2 ml hydroxidu sodného (32 %) a trikrát sa extrahuje vždy 30 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia sa na rotačnej odparke (50 až 1 kPa). Získa sa takto 0,69 g (1,8 mmol) surovej bázy. Optická čistota sa zisťuje pomocou HPLC. Surová báza sa rozpustí v systéme hexán-izopropylalkohol-dietylamín (990: 10: 1)(0,1 %obj.),ztoho sanastriekne 20 μΐ a eluuje sa pohyblivou fázou hexán/izopropyl-alkohol/dietylamín (990 : 10 : 1) pri toku 1 ml/min. cez stĺpec Chiracel OD 250 x 4,6 mm s predstĺpcom (firma Daicel). Deteguje sa pri vlnovej dĺžke 254 nm. Stupeň čistoty je okolo 98,8 %. Zo surovej bázy sa získa podľa príkladu 1, stupeň 3, s chlórtrimetylsilánom a vodou v 2-butanóne 0,32 g (0,77 mmol) (-)-l-(3,4-dichlórfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochloridu (29,7 % teórie) s hodnotou otáčavosti [a]D 20 = -27,9 (c = 1,097 v metanole).
Materský roztok zmesi báza/kyselina vínna sa zahustí a ako pri získanej zrazenine sa báza uvoľní hydroxidom sodným a potom sa vyzráža hydrochlorid zmesou chlórtri metylsilánu a vody v 2-butanóne. Z toho sa opäť pomocou hydroxidu sodného uvoľní báza a získa sa takto 0,62 g (1,6 mmol) surovej bázy. Táto surová báza sa rozpustí v 6 ml 2-butanónu, pridá sa 0,25 g (1,6 mmol) kyseliny D(-)vínnej, vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, niekoľkokrát sa premyje malým množstvom 2-butanónu a dietyléteru, rozpustí sa v 20 ml vody, pomocou 2 ml hydroxidu sodného (32 %) sa uvoľní báza a trikrát sa extrahuje vždy 30 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 0,33 g (0,87 mmol) surovej bázy. Optická čistota sa zisťuje pomocou HPLC, pričom stupeň čistoty je okolo
98.5 %. Zo surovej bázy sa získa podľa príkladu 1, stupeň 3, s chlórtrimetylsilánom a vodou v 2-butanóne 0,12 g (0,29 mmol) (+)-l-(3,4-dichlórfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyljcyklohexanol, hydrochloridu (11,1 % teórie) s hodnotou otáčavosti [a]D 20 = +27,3 (c = 1,081 v metanole).
Príklad 20
4-[2-(D imetylaminofenylmetyl)-1 -hydroxycyklohexyljfenol, hydrochlorid
0,38 g (15,5 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 5 ml tetrahydrofuránu p.a., načo sa prikvapká 3,81 g (15,5 mmol) l-(4-brómfcnoxy)-l-etoxyetánu, rozpustených v 5 ml tetrahydrofuránu tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote 55 °C. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyljcyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 15 ml tetrahydrofuránu, za chladenia v ľadovom kúpeli sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 80 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 5,25 g surovej bázy, ktorá sa rozpustí v 20 ml dietyléteru a zmieša sa s 10 ml kyseliny chlorovodíkovej (1 N). Vodná fáza sa oddelí a pridá sa toľko hydrogenuhličitanu sodného, až sa dosiahne hodnota pH asi 8. Potom sa trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,96 g surovej bázy (46,3 % teórie), z ktorej sa pomocou 0,49 ml kyseliny chlorovodíkovej (32 %) a 20 ml acetónu získa 1,8 g 4-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -hydroxycyklohexyljfenol, hydrochloridu (38,6 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 140 °C rozkladá.
Príklad 21 2-(Dimetylaminofenylmetyl)-l-naftalén-2-ylcyklohexanol, hydrochlorid
K 1,37 g (14,2 mmol) vysušeného chloridu horečnatého, rozpusteným v 35 ml tetrahydrofuránu, sa pod dusíkovou atmosférou pridá 1,01 g (25,9 mmol) draslíka a za miešania sa reakčná zmes zahreje na teplotu 65 °C. Suspenzia sa zahrieva tri hodiny k varu pod spätným chladičom, prikvapká sa 2,99 g (14,0 mmol) 2-brómnaftalénu, rozpustených v 10 ml tetrahydrofuránu, mieša sa ďalej počas
1.5 hodiny, ochladí sa na teplotu miestnosti, načo sa prikvapká 2,65 g (13,0 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, rozpustených v 10 ml tetrahydrofuránu a počas 15 hodín sa mieša pri tep lote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 80 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefdtrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 4,2 g surovej bázy (102 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa s použitím zmesi chlórtrimetylsilán/voda v 2-butanóne hydrochlorid. Z toho sa pomocou 20 ml vody a 3 ml hydroxidu sodného (32 %) uvoľní báza, trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prcfiltrujú a zahustia sa na rotačnej odparke (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa surová báza, z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,42 g 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-naftalen-3-yl-cyklohexanol, hydrochlorídu (9,2 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 240 °C rozkladá.
Príklad 22 2-[Dimetylamino-(4-trifluórmetylfenyl)metyl]-l-(3-metoxybenzyljcyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1 N,N,N',N'-tetrametyl-C-(4-trifluórmetylfenyl)metándiamín
K 55 g (0,315 mol) 4-(trifluórmetyl)benzaldehydu sa za miešania a za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 81 ml (0,632 mol) roztoku dimetylamínu (40 % vo vode) a reakčná zmes sa mieša počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa pridá 40 ml nasýteného roztoku uhličitanu draselného a pevný uhličitan draselný, kým sa nedosiahne hodnota pH asi 9. Potom sa zmes trikrát extrahuje vždy 300 ml etylesteru kyseliny octovej, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého uhličitanu draselného, prcfiltrujú a zahustia sa na rotačnej odparke (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 68,3 g Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyl-C-(4-trifluórmetylfenyl)metándiamínu (87,8 % teórie).
Stupeň 2 2-[Dimetylamino-(4-trifluórmetylfenyl)metyl]cyklohexanón g (256 mmol) N,N,N',N'-tetrametyl-C-(4-trifluórmetylfenyljmetándiamínu zo stupňa 1 sa rozpustí v 450 ml dietyléteru a v ľadovom kúpeli sa ochladí na teplotu 0 °C. Pod dusíkovou atmosférou sa prikvapká 18,3 ml (256 mmol) acetylchloridu a reakčná zmes sa mieša počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Vsádzka sa potom ochladí pomocou kúpeľa suchý ľad/'izopropylalkohol na teplotu -70 °C, prikvapká sa 38,7 g (256 mmol) 1 -(pyrolidino)-1 -cyklohexénu, rozpustených v 300 ml dichlórmetánu, reakčná zmes sa zahreje v priebehu troch hodín na teplotu -30 °C a nechá sa pri tejto teplote počas 15 hodín. Kvôli spracovaniu sa pridá 200 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa počas 5 minút. Fázy sa potom oddelia, vodný roztok sa pri teplote miestnosti extrahuje 150 ml dietyléteru, zmieša sa so 400 ml roztoku amoniaku (5 % obj.) a rýchlo sa trikrát extrahuje vždy 400 ml dictyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla (50 až 1 kPa) zahustia. Týmto spôsobom sa získa 63,1 g surovej bázy (82,4 % teórie). Z tejto surovej bázy sa získa podľa príkladu 1, stupeň 3, pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 51,4 g 2-[dimetylamino-(4-trifluórmetylfenyl)metyl]-cyklohexanón, hydrochloridu (59,8 % teórie) s teplotou topenia 139 až 140 °C.
Stupeň 3 2-[Dimetylamino-(4-trifluórmetylfenyl)metyl]-l-(3-metoxybenzyljcyklohexanol, hydrochlorid
0,29 g (12,0 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 5 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,42 g (12,0 mmol) 3-metoxybenzylbromidu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 3,0 g (10,0 mmol) 2-[dimetylamino-(4-trifluórmetylfcnyl)metyljjcyklohexanónu, vyrobeného podľa stupňa 2, sa rozpustí v 5 ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 50 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 5,60 g surovej bázy (133 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 3,26 g 2-[dimetylamino-(4-trifluórmetylfenyl)metyl]-1 -(3-metoxy-benzyl)cyklohexanol, hydrochlorídu (70,9 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 133 °C rozkladá.
Príklad 23
-(4-Chlórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 15 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 1,99 g (15,6 mmol) 4-chlórbenzylbromidu, rozpustených v 15 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 15 ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 60 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 4,48 g surovej bázy (96,5 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,74 g 1-(4-chlórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-cyklohexanol, hydrochlorídu (34,0 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 208 °C rozkladá.
Príklad 24
2-(Dimetylaminofenylmetyl)-1 -(2-fluórbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 15 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 1,85 g (15,6 mmol) 2-fluórbenzylbromidu, rozpustených v 15 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyljcyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 15 ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestností sa trikrát extrahuje vždy 60 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,50 g surovej bázy (79,0 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,75 g 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -(2-fluórbenzyI)cyklohexanol, hydrochloridu (35,7 %), ktorý sa pri zahriatí od 175 °C rozkladá.
Príklad 25 2-(Dimetylaminofenylmetyl)-l-(4-fluórbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 15 ml dictylctcru p.a., načo sa prikvapká 1,87 g (15,6 mmol) 4-fluórbenzylbromidu, rozpustených v 15 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 15 ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 60 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 4,51 g surovej bázy (102 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 2,59 g 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-(4-fluórbenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu (52,8 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 203 °C rozkladá.
Príklad 26 l-(2,5-Dimetoxyfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 15 ml tetrahydrofuránu p.a., načo sa prikvapká 3,39 g (15,6 mmol) l-bróm-2,5-dimetoxybenzénu, rozpustených v 15 ml tetrahydrofuránu tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša počas 1,5 hodiny pri teplote 65 °C. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 15 ml tetrahydrofuránu, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 60 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 5,17 g surovej bázy (108 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 4,43 g 1-(2,5-dimetoxyfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochloridu (84,2 % teórie), s teplotou topenia cez 240 °C.
Príklad 27 l-(2-Chlór-4-fluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,79 g (15,6 mmol) 2-chlór-4-fluórbenzyIbromidu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 15 ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 60 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 4,52 g surovej bázy (92,8 % teórie). Táto surová báza sa rozpusti v 45 ml 2-butanónu a malom množstve etylesteru kyseliny octovej, postupne sa pridá 0,11 ml (6,0 mmol) vody a 1,52 ml (12,0 mmol) chlórtrimetylsilánu a vsádzka sa nechá počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) oddestiluje, získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml dietyléteru, zvyšná pevná látka sa odfiltruje, premyje sa malými množstvami dietyléteru a za vákua olejovej vývevy sa suší do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získa 4,45 g l-(2-chlór-4-fluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochloridu (83,2 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 100 °C rozkladá.
Príklad 28
1- (4-Zerc-Butylbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,33 g (13,5 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,46 g (13,5 mmol) 4-terc-butylbenzylbromidu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 60 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 4,18 g surovej bázy (98,1 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 2,16 g l-(4-íerc-butylbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochloridu (46,2 %), s teplotou topenia 227 až 229 °C.
Príklad 29
2- (DimetyIaminofenylmetyl)-l-(3-fluórbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 1,89 g (15,6 mmol) 3-fluórbenzylbromidu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 15 ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 60 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 4,59 g surovej bázy (104 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z toho sa pomocou 40 ml vody a 5 ml hydroxidu sodného (32 %) uvoľní báza, trikrát sa extrahuje vždy 40 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 3,42 g surovej bázy (77,2 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 2,72 g 2-(dimetylaminofenylmctyl)-l-(3-fluórbenzyljcyklohexanol, hydrochloridu (55,5 %) s teplotou topenia 146 až 147 °C.
Príklad 30 l-(2-Chlórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 15 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,00 ml (15,6 mmol) 2-chlórbenzy)bromidu, rozpustených v 15 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 15 ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 60 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 4,50 g surovej bázy (97 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu I, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z toho sa pomocou 40 ml vody a 5 ml hydroxidu sodného (32 %) uvoľní báza, trikrát sa extrahuje vždy 40 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 2,90 g surovej bázy, ktorá sa dá na stĺpec 3,5 x 15 cm, naplnený silikagélom. Elúcia sa vykonáva pomocou systému etylacetát/n-hexán 2 : 5, pričom sa získa 1,59 g bázy. Z tejto bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,75 g l-(2-chlórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyljcyklohexanol, hydrochloridu, ktorý sa pri zahriatí od 130 °C rozkladá.
Príklad 31
-Benzof 1,3]dioxol-5-yl-2-[dimetylamino-(3-metoxyfenyl)metyi)cyklohcxanol, hydrochlorid
2,61 g (13,0 mmol) 4-bróm-l,2-metyléndioxybenzénu sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu a pod dusíkovou atmosférou sa ochladí pomocou kúpeľa suchý ľad/izopropylalkohol na teplotu -70 °C. Za miešania sa potom pridá 7,9 ml (13 mmol) n-butyllítia (1,6 M vhcxáne) tak, aby teplota neprestúpila -60 °C a mieša sa počas 30 minút. Potom sa prikvapká za chladenia ľadovým kúpeľom 3,0 g (10,8 mmol) 2-[dimetylamino-(3-metoxyfenyl)metyl]cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 9, rozpustených v 10 ml tetrahydrofuránu a v priebehu dvoch hodín sa reakčná zmes zahreje na teplotu miestnosti. Kvôli spracovaniu sa pridá za chladenia ľadovým kúpeľom 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 20 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a zahustia sa na rotačnej odparke (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 4,10 g surovej bázy (98,8 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,96 g 1-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-(dimetylamino-(3-metoxyfenyl) metyljcyklohexanol, hydrochloridu (43,2 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 109 °C rozkladá.
Príklad 32 l-(3-Chlórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 15 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,00 ml (15,6 mmol) 3-chlórbenzylchloridu, rozpustených v 15 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 15 ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 60 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 4,55 g surovej bázy (98 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z toho sa pomocou 40 ml vody a 5 ml hydroxidu sodného (32 %) uvoľní báza, trikrát sa extrahuje vždy 40 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 2,87 g surovej bázy, ktorá sa zmieša so zmesou etylacetát/n-hexán 2 : 5. Nerozpustný zvyšok sa odfiltruje a usuší, pričom sa získa 2,1 J g bázy. Z tejto bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,68 g l-(3-chlórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyljcyklohexanol, hydrochloridu (32,8 % teórie) s teplotou topenia 185 až 188 °C.
Príklad 33 l-(2,4-Dichlórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 3,04 g (15,6 mmol) 2,4-dichlórbenzylchloridu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyljcyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 15 ml dietyléteru, za chladenia ľadom sa prikvapká ku Grignardovej vsádzke a počas 15 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa za chladenia ľadovým kúpeľom pridá 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a pri teplote miestnosti sa trikrát extrahuje vždy 60 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až I kPa). Získa sa takto 2,14 g surovej bázy (97 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydroSK 28S259 B6 chlorid. Z toho sa pomocou 20 ml vody a 5 ml hydroxidu sodného (32 %) uvoľní báza, trikrát sa extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bczvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,19 g surovej bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, pomocou zmesi chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne získa 0,45 g (8,1 % teórie) l-(2,4-dichlórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochloridu, ktorý sa pri zahriatí rozkladá od 140 °C.
Príklad 34
1- Benzyl-2-[dimetylaminofenyl-(3-fenoxyfenyl)metyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2- [Dimetylamino-(3-fenoxyfenyl)metyl]cyklohexanón
K 67 ml (66,6 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrile), ochladenému ľadovým kúpeľom na teplotu 0 °C, sa za miešania pridá 2,47 g (30,3 mmol) čerstvo vysušeného dimetylamín-hydrochloridu, prikvapká sa 8,4 ml (60,5 mmol) trietylamínu a 8,4 ml (66,6 mmol) chlórtrimetylsilánu a mieša sa jednu hodinu pri teplote miestnosti. Pri chladení ľadom sa pridá 6,0 ml (30,3 mmol) 3-fenoxybenzaldehydu a ďalej sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znova ochladí na teplotu 0 °C, pridá sa 4,58 g (30,3 mmol) l-(pyrolidino)-l-cyklohexénu a ďalej sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa vsádzka za chladenia ľadom zmieša so 45 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 10 minút, dvakrát sa premyje vždy 45 ml dietyléteru a zalkalizuje sa 115 ml zriedeného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom sa extrahuje trikrát vždy 45 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla zahustia (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 7,41 g surovej bázy (75,7 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 2, získa s chlórtrimetylsilánom a vodou v 2-butanóne 4,83 g hydrochloridu 2-[dimetylamino-(3-fenoxyfenyl)metyl]cyklohexanónu (44,4 % teórie).
Stupeň 2 l-Benzyl-2-[dimetylaminofenyl-(3-fenoxyfenyl)metyl]cyklohexanol, hydrochlorid
0,27 g (11,1 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 5 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 1,90 ml (11,1 mmol) benzylbromidu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Z 3,7 g (11,4 mmol) hydrochloridu 2-[dimetylamino-(3-fenoxyfenyljmetyljcyklohexanónu, získaného podľa stupňa 1, sa uvoľní pomocou 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) bázy, trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla odparia (50 až 1 kPa). 3,0 g (9,3 mmol) tejto bázy sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,51 g surovej bázy (91,1 % teórie). Táto surová báza sa rozpustí v 125 ml 2-butanónu a postupne sa pridá 0,33 ml (18,3 mmol) vody a 4,63 ml (36,5 mmol) chlórtrimetylsilánu. Vsádzka sa nechá počas 15 hodín pri teplote miestnosti, vyzrážaná pevná látka sa odsaje, premyje sa malým množstvom dietyléteru a usuší sa za vákua olejovej vývevy do konštantnej hmotnosti. Týmto spôsobom sa získa hydrochlorid. Z neho sa uvoľní báza pomocou 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.), táto sa trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 2,55 g surovej bázy (65,9 % teórie), ktorá sa dá na stĺpec 5 x 30 cm, naplnený silikagélom. Elúcia sa vykonáva pomocou systému etylacetát/n-hexán 1 : 4, pričom sa získa 1,92 g bázy. Z tejto bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,51 g l-benzyl-2-[dimetylaminofenyl-(3-fenoxyfenyl)metyl]cyklohexanol, hydrochloridu (12,1 % teórie) s teplotou topenia 189 až 190°C.
Príklad 35 l-Benzyl-2-[dimetylaminofenyl-(3-metoxyfenyl)metyl]cyklohexanol, hydrochlorid
0,32 g (13,0 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,22 ml (13,0 mmol) benzylbromidu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. 3,0 g (10,8 mmol) 2-[dimetylamino-(3-metoxyfenyl)metyl]cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 9, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,58 g surovej bázy (93,7 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z neho sa uvoľní báza pomocou 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.), táto sa trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 3,2 g surovej bázy (76,2 % teórie), ktorá sa dá na stĺpec 5 x x 33 cm, naplnený silikagélom. Elúcia sa vykonáva pomocou systému etylacetát/n-hexán 1 : 4, pričom sa získa 1,69 g bázy. Z tejto bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,60 g
1- benzyl-2-[dimetylaminofenyl-(3-metoxyfenyl)metyl]-cyklohexanol, hydrochloridu (38,0 % teórie) s teplotou topenia 101 ažll5°C.
Príklad 36
2- (Dimetylaminofenylmetyl)-l-(3-trifluórmetylbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,33 g (13,5 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,62 ml (13,5 mmol) 3-chlórmetylbenzotrifluoridu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. 2,60 g (11,2 mmol) 2-[dimetylaminofenylmetyl]cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 15 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 60 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefíltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 4,49 g surovej bázy (104 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z neho sa uvoľní báza pomocou 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.), táto sa trikrát extrahuje vždy 30 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefíltrujú sa a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 3,49 g surovej bázy. Z tejto bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,80 g 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-(3-trifluórmetylbenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu (37,4 % teórie) s teplotou topenia 184 až 186 °C.
Príklad 37
2-[Dimetylamino-(3-metoxyfenyl)metylj-1 -(3-metoxybenzyljcyklohexanol, hydrochlorid
0,32 g (13,0 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,61 g (13,0 mmol) 3-metoxybenzylbromidu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. 3,0 g (10,8 mmol) 2-[dimetylamino-(3-metoxyfenyl)metyl]cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 9, sa rozpusti v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefíltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,87 g surovej bázy (101 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z neho sa uvoľni báza pomocou 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.), táto sa trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 2,34 g surovej bázy (61,2 % teórie). Z tejto bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 2,04 g 2-[dimetylamino-(3-metoxyfenyl)metyl]-l-(3-metoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu (48,4 % teórie), ktorý sa pri zahriati od 75 °C rozkladá.
Príklad 38 2-[(2-Chlórfenyl)dimetylaminometyI]-l-naftalen-2-yl-cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1 2-[(2-Chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanón
K 471 ml (469 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetónitrile), ochladenému ľadovým kúpeľom na teplotu °C, sa za miešania pridá 17,4 g (213 mmol) čerstvo vysušeného dimetylamín-hydrochloridu, prikvapká sa 60 ml (427 mmol) trietylamínu a 60 ml (469 mmol) chlórtrimetylsilánu a mieša sa jednu hodinu pri teplote miestnosti. Pri chladení ľadom sa pridá 24 ml (213 mmol) 3-chlórbenzaldehydu a ďalej sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znova ochladí pomocou ľadového kúpeľa na teplotu 0 °C, pridá sa 34 ml (213 mmol) l-(pyrolidino)-l-cyklohexénu a ďalej sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa vsádzka za chladenia ľadom zmieša s 300 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 10 minút, dvakrát sa premyje vždy 45 ml dietyléteru a zalkalizuje sa 770 ml zriedeného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom sa extrahuje trikrát vždy 300 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefíltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla zahustia (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 38,3 g surovej bázy (67,5 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu I, stupeň 2, získa s chlórtrimetylsílánom a vodou v 2 butanóne 33,6 g hydrochloridu 2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminomctyl]cyklohexanónu (52,0 % teórie).
Stupeň 2 2-[(2-Chlórfenyl)dimetylaminometyl]-1 -naftalen-2-yl-cyklohexanol, hydrochlorid
0,27 g (11,1 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 5 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,32 ml (11,1 mmol) 2-brómnaftalénu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. Z 3,0 g (11,2 mmol) hydrochloridu 2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyljcyklohexanónu, získaného podľa stupňa 1, sa uvoľní pomocou 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báza, trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefíltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla odparia (50 až 1 kPa). 2,50 g (9,3 mmol) tejto bázy sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefíltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 4,05 g surovej bázy (110 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, vyzráža pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z neho sa uvoľni báza pomocou 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.), táto sa trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefíltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 2,2 g surovej bázy (60,0 % teórie), ktorá sa dá na stĺpec 5 x 26 cm, naplnený silikagélom. Elúcia sa vykonáva pomocou systému etylacetát/n-hexán I : 4, pričom sa získa 0,95 g bázy. Z tejto bázy sa podľa príkladu I, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,47 g 2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl]-l-naftalen-2-yl-cyklohexanol, hydrochloridu (11,3 % teórie) s teplotou topenia cez 230 “C.
Príklad 39 l-Benzyl-2-[(3,4-dichlórfenyl)dimetylaminometyljcyklohcxanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2-((3,4-Dichlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanón
K 214 ml (214 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrile), ochladenému ľadovým kúpeľom na teplotu 0 °C, sa za miešania pridá 7,92 g (97,1 mmol) čerstvo vysušeného dimetylamín-hydrochloridu, prikvapká sa 27 ml (194 mmol) trietylamínu a 27 ml (214 mmol) chlórtrimetylsilánu a mieša sa jednu hodinu pri teplote miestnosti. Pri chladení ľadom sa pridá 17,0 ml (97,1 mmol) 3,4-dichlórbenzaldehydu a ďalej sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znova ochladí pomocou ľadového kúpeľa na teplotu 0 °C, pridá sa 14,7 g (97,1 mmol) l-(pyrolidino)-l-cyklohexénu a ďalej sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa vsádzka za chladenia ľadom zmieša so 130 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 10 minút, dvakrát sa premyje vždy 125 ml dietyléteru a zalkalizuje sa 300 ml zriedeného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom sa extrahuje trikrát vždy 125 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla zahustia (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 26,6 g surovej bázy (91,0 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 2, získa s chlórtrimetylsilánom a vodou v 2 butanóne 26,7 g hydrochloridu 2-((3,4-dichlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanónu (52,0 % teórie).
Stupeň 2
1- Benzyl-2-[(3,4-dichlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Z 3,5 g (10,4 mmol) hydrochloridu 2-((3,4-dich)órfenyl)dimetylamino-metyl]cyklohexanónu, získaného podľa stupňa 1, sa uvoľní pomocou 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báza, trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla odparia (50 až 1 kPa). 3,0 g (10,0 mmol) tejto bázy sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom k 6,0 ml (12,0 mmol) benzylmagnéziumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuránc) a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,05 g surovej bázy (77,9 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu I, stupeň 3, vyzráža pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 2,88 g l-benzyl-2-[(3,4-dichlórfenyl)dimetylaminometylj-cyklohexanol, hydrochloridu (67,1 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 200 °C rozkladá.
Príklad 40
2- ((3,4-Dichlórfenyl)dimetylaminometyl]-l-fenetylcyklohexanol, hydrochlorid
3,0 g (10,0 mmol) 2-((3,4-dichlórfenyl)dimetylaminometyljcyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 39, sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu, za chladenia ľadovým kúpeľom sa prikvapká k 12,0 ml (12,0 mmol) fenyletylmagnéziumchloridu (1 M roztok v tetrahydrofuráne) a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miest nosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,88 g surovej bázy (95,5 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne po prídavku 30 ml n-hexánu olejovitá látka. Po oddekantovaní rozpúšťadla sa táto olejovitá látka rozmieša v 5 ml vody a 20 ml dietyléteru, vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a usuší. Získa sa takto 3,04 g 2-((3,4-dichlórfenyl)dimetylaminometyl]-l-fenetylcyklohexanol, hydrochloridu (68,7 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 130 °C rozkladá.
Príklad 41
1- Benzyl-2-[dimetylamino-(4-fluórfenyl)metyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2- [Dimetylamino-(4-fluórfenyl)metyl]cyklohexanón
K 532 ml (532 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrile), ochladenému ľadovým kúpeľom na teplotu 0 °C, sa za miešania pridá 19,7 g (242 mmol) čerstvo vysušeného dimetylamín-hydrochloridu, prikvapká sa 67 ml (483 mmol) trietylamínu a 67 ml (532 mmol) chlórtrimetylsilánu a mieša sa jednu hodinu pri teplote miestnosti. Pri chladení ľadom sa pridá 30,0 ml (242 mmol) 4-fluórbenzaldehydu a ďalej sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znova ochladí pomocou ľadového kúpeľa na teplotu 0 °C, pridá sa 36,6 g (242 mmol) 1-(pyrolidino)-l-cyklohexénu a ďalej sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa vsádzka za chladenia ľadom zmieša s 300 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 10 minút, dvakrát sa premyje vždy 250 ml dietyléteru a zalkalizuje sa 750 ml zriedeného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom sa extrahuje trikrát vždy 250 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla zahustia (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 51,0 g surovej bázy (84,6 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 2, získa s chlórtrimetylsilánom a vodou v 2 butanóne 41,7 g hydrochloridu 2-[dimetylamino-(4-fIuórfenyl)metyl]cyklohexanónu (60,3 % teórie).
Stupeň 2 l-Benzyl-2-[dimetylamino-(4-fluórfenyl)metyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Z 3,2 g (11,2 mmol) hydrochloridu 2-(dimetylamino-(4-fluórfenyl)metyl]-cyklohexanónu, získaného podľa stupňa 1, sa uvoľní pomocou 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báza, trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla odparia (50 až 1 kPa). 2,69 g (10,8 mmol) tejto bázy sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom k 6,5 ml (12,9 mmol) benzylmagnéziumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuráne) a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,42 g surovej bázy (84,1 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stu peň 3, vyzráža pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z toho sa pomocou 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvoľní báza, trikrát sa extrahuje vždy 15 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 2,89 g surovej bázy (78,6 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 2,58 g I -benzyl-2-[dimetylamino-(4-fluórfenyl)metyl]cyklohexanol, hydrochloridu (63,3 % teórie), s teplotou topenia 178 “C.
Príklad 42
2-[(3-Chlórfenyl)dimetylaminometylJ-1 -fenylcyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1 2-[(3-Chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanón
K 94 ml (94 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrile), ochladenému ľadovým kúpeľom na teplotu 0 °C, sa za miešania pridá 3,48 g (42,7 mmol) čerstvo vysušeného dimetylamín-hydrochloridu, prikvapká sa 12 ml (85,4 mmol) trietylamínu a 12 ml (94 mmol) chlórtrimetylsilánu a mieša sa jednu hodinu pri teplote miestnosti. Pri chladení ľadom sa pridá 4,8 ml (42,7 mmol) 4-chlórbenzaldehydu a ďalej sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znova ochladí pomocou ľadového kúpeľa na teplotu 0 °C, pridá sa 6,9 ml (42,7 mmol)
1- (pyrolidino)-l-cyklohexénu a ďalej sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa vsádzka za chladenia ľadom zmieša so 60 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 10 minút, dvakrát sa premyje vždy 60 ml dietyléteru a zalkalizuje sa 150 ml zriedeného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom sa extrahuje trikrát vždy 60 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla zahustia (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 8,97 g surovej bázy (79,1 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 2, získa s chlórtrimetylsilánom a vodou v 2 butanóne hydrochlorid. Z toho sa pomocou 90 ml vody a 15 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvoľní báza, trikrát sa extrahuje vždy 50 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 7,05 g surovej bázy (62,1 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 2, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 7,38 g hydrochloridu 2-[(3-chlórfenyl)dimetylaminometyl]-cyklohexanónu (57,2 % teórie).
Stupeň 2
2- [(3-Chlórfenyl)dimetylaminometyl]-1 -fenylcyklohexanol, hydrochlorid
Z 2,5 g (8,27 mmol) hydrochloridu 2-[(3-chlórfenyl)dimetyl-aminometyl]cyklohexanónu, získaného podľa stupňa 1, sa uvoľní pomocou 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báza, trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla odparia (50 až 1 kPa). 2,0 g (7,5 mmol) tejto bázy sa rozpustí v 5 ml tetrahydrofuránu, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom k 4,5 ml (9,0 mmol) fenylmagnéziumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuráne) a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestností. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 2,30 g surovej bázy (88,8 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid 2-[(3-chlórfenyl) dimetylaminometyl]-1-fenylcyklohexanolu (76,2 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 139 °C rozkladá.
Príklad 43
-(2,4-Dichlórfenyl)-2-(3-dimetylaminofenylmetyl)-l -cyklohexanol, hydrochlorid
0,76 g (31,2 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká zmes 1,34 ml (15,6 mmol) dibrómetánu a 3,52 g 1 -bróm-2,4-dichlórbenzénu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. 3,0 g (15,6 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, získaného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 50 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 4,92 g surovej bázy (100 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, vyzráža pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z neho sa uvoľní báza pomocou 40 ml vody a 5 ml roztoku hydroxidu sodného (32 %), táto sa trikrát extrahuje vždy 40 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 4,53 g surovej bázy, ktorá sa dá na stĺpec 3,5 x 30 cm, naplnený silikagélom. Elúcia sa vykonáva pomocou systému etylacetát/n-hexán 1 : 4, pričom sa získa 2,74 g bázy. Z tejto bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,47 g l-(2,4-dichlórfenyl)-2-(3-dimetylaminofenylmetyl)-1-cyklohexanol, hydrochloridu (45,6 % teórie) s teplotou topenia 192 až 195 °C.
Príklad 44 l-Benzyl-2-[(3-chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanol, hydrochlorid
2,0 g (7,5 mmol) 2-[(3-chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 42, sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu, za chladenia ľadovým kúpeľom sa prikvapká k 4,5 ml (9,0 mmol) benzylmagnéziumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuráne) a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až I kPa). Získa sa takto 2,61 g surovej bázy (97,0 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,24 g l-benzyl-2-[(3-chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanol, hydrochloridu (41,8 % teórie) s teplotou topenia 161 až 163 °C.
Príklad 45
1- Benzyl-2-[(2-chlórfeny])dimetylaminometyl]cyklohexanol, hydrochlorid
0,27 g (11,3 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 5 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 1,93 g (11,3 mmol) benzylbromidu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. 2,5 g (9,4 mmol) 2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 38, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,18 g surovej bázy (94,4 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z neho sa uvoľní báza pomocou 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.), táto sa trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke (50 až 1 kPa) sa zahustia. Získa sa takto 1,63 g surovej bázy (76,2 % teórie), ktorá sa dá na stĺpec 3 x 25 cm, naplnený silikagélom. Elúcia sa vykonáva pomocou systému etylacetát/n-hexán 1 : 4, pričom sa získa 0,92 g bázy. Z tejto bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,43 g 1-benzyl-2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanol, hydrochloridu (11,5 %) s teplotou topenia 170 °C.
Príklad 46
-(4-íerc-Butylbenzyl)-2-[(3,4-dichlórfenyl)dimetylaminometyljcyklohexanol, hydrochlorid
0,24 g (9,9 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 5 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 1,81 g (9,9 mmol) 4-terc-butylbenzylchloridu, rozpustených v 5 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 2,48 g (8,3 mmol) 2-[(3,4-dichlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 39, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,69 g surovej bázy (99,6 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,54 g l-(4-terc-butylbenzyl)-2-[(3,4-dichlórfenyl)dimetylaminometyl]-cyklohexanol, hydrochloridu (38,3 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 210 °C rozkladá.
Príklad 47
2- [Dimetylamino-(4-fluórfenyl)metyľ|-1-(3-trifluórmetylbenzyljcyklohexanol, hydrochlorid
0,29 g (12,1 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 5 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,35 g (12,1 mmol) 3-chlórbenzotrífluoridu, rozpustených v 5 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. 2,51 g (10,1 mmol) 2-[dimetylamino-(4-fluórfenyl)metyl]cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 41, sa rozpustí v 5 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 4,15 g surovej bázy (101 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 3,10 g 2-[dimetylamino-(4-fluórfenyl)metyl]-l-(3-trifluórmetylbenzyl)-cyklohexanol, hydrochloridu (69,1 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 210 °C rozkladá.
Príklad 48
2-(Dimetylaminofenylmetyl]bicyklohexyl-l-ol, hydrochlorid
3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl]cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu, za chladenia ľadovým kúpeľom sa prikvapká k 7,8 ml (15,6 mmol) cyklohexylmagnéziumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuráne) a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 4,03 g surovej bázy (98,5 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 2,22 g 2-(dimetylaminofenylmetyl)-bicyklohexyl-l-ol, hydrochloridu (48,5 % teórie) s teplotou topenia 222 až 223 °C.
Príklad 49 2-(Dimetylaminofenylmetyl)-l-(4-metoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 15 ml tetrahydrofuránu p.a., načo sa prikvapká 2,44 g (15,6 mmol) 4-metoxybenzylchloridu, rozpustených v 15 ml tetrahydrofuránu tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša ešte počas 1,5 hodiny pri teplote 65 °C. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimetylaminofenylmctyljcyklohcxanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 15 ml tetrahydrofuránu, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 4,26 g surovej bázy (93,0 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 2,87 g 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-(4-metoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu (56,8 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 130 °C rozkladá.
Príklad 50
1- (2,4-Difluórbenzyl)-2-(dimetyIaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,29 g (11,9 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 5 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,47 g (11,9 mmol) 2,4-difluórbenzylbromidu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. 2,30 g (9,9 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 1,78 g surovej bázy (49,9 % teórie). Vodný roztok sa ešte trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru a 15 ml dichlórmetánu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 1,31 g surovej bázy (36,7 % teórie). Z oboch týchto surových báz sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z prvej bázy sa získa 0,95 g 1 -(2,4-difluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-cyklohexanol, hydrochloridu (20,2 % teórie) a z druhej bázy sa získa 1,27 g l-(2,4-difluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyljcyklohcxanol, hydrochloridu (32,4 % teórie) s teplotou topenia 178 °C.
Príklad 51 ]-(4-terc-Butylbenzyl)-2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyljcyklohexanol, hydrochlorid
0,22 g (9,0 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 5 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 1,65 g (9,0 mmol) 4-terc-butylbenzylchloridu, rozpustených v 5 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. 2,0 g (7,5 mmol) 2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 38, sa rozpusti v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 2,50 g surovej bázy (80,1 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,03 g 1 -(4-íerc-butylbenzyl)-2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl]-cyklohexanol, hydrochloridu (30,5 % teórie) s teplotou topenia nad 225 °C.
Príklad 52
2- [Dimetylamino-(3-fenoxyfenyl)metyl]-1 -fenetylcyklohexanol, hydrochlorid
2,0 g (6,2 mmol) 2-[dimetylamino-(3-fenoxyfenyľ)metyljcyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 34, sa rozpustí v 9 ml tetrahydrofuránu, za chladenia ľadovým kúpeľom sa prikvapká k 7,4 ml (9,0 mmol) fenyletylmagnéziumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuráne) a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 10 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 2,55 g surovej bázy (96,0 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z toho sa pomocou 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvoľní báza, trikrát sa extrahuje vždy 10 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 1,51 g surovej bázy (96,0 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 2-[dimetylamino-(3-fenoxyfenyl)metyl]-1 -fenetyleyklohexanol, hydrochlorid 1,31 g (45,2 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 120 °C rozkladá.
Príklad 53 2-[Dimetylamino-(3-fenoxyfenyl)metyl]-l-(3-lrifluórmetylbenzyljcyklohexanol, hydrochlorid
0,18 g (7,4 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 5 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 1,44 g (7,4 mmol) 3-chlórmetylbenzotriíluoridu, rozpustených v 5 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. 2,0 g (6,2 mmol) 2-[dimetylamino-(3-fenoxyfenyl)metyl]cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 34, sa rozpustí v 15 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 2,85 g surovej bázy (95,3 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z toho sa pomocou 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvoľní báza, trikrát sa extrahuje vždy 10 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 0,94 g surovej bázy (31,4 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,35 g (10,8 % teórie) 2-[dimetylamino-(3-fenoxyfenyljmetylj-1 -(3-trifluórmetylbenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu. Kvôli čisteniu sa hydrochlorid rozmieša so 120 ml cyklohexánu pri teplote 50 °C, ochladí sa v ľadovom kúpeli, oddekantuje sa a získaný zvyšok sa usuší. Získa sa takto 0,27 g hydrochloridu (8,4 % teórie).
Príklad 54 l-(2,5-Difluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,29 g (11,9 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 5 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,47 g (11,9 mmol) 2,5-difluórbenzylbromidu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 2,30 g (9,9 mmol) 2-[dimetylaminofenylmetyl]cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 10 ml dietyléte ru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,49 g surovej bázy (97,8 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z toho sa pomocou 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvoľní báza, trikrát sa extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 2,75 g surovej bázy (77,0 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 2,21 g (56,4 % teórie) 1-(2,5 -difluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochloridu s teplotou topenia 219 až 221 °C.
Príklad 55 l-(3,4-Difluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,29 g (11,9 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 5 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,47 g (11,9 mmol) 3,4-difluórbenzylbromidu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. 2,30 g (9,9 mmol) 2-[dimetylaminofenylmetyl]cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,58 g surovej bázy (100 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z toho sa pomocou 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvoľní báza, trikrát sa extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 2,31 g surovej bázy (64,7 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 2,0 g (51,0 % teórie) 1 -(3,4-difluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochloridu s teplotou topenia 185 až 188 °C.
Príklad 56 l-(2-Chlór-6-fluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,79 g (15,6 mmol) 2-chlór-6-fluórbenzylchloridu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. 3,00 g (13,0 mmol) 2-[dimetylaminofenylmetyljcyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 15 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 30 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 4,92 g surovej bázy (101 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 3,28 g (61,2 % teórie) l-(2-chlór-6-fluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochloridu, ktorý sa pri zahriatí od 225 °C rozkladá.
Príklad 57 l-(2,3-Difluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,41 g (16,8 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 3,47 g (16,8 mmol) 2,3-difluórbenzylbromidu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. 3,23 g (14,0 mmol) 2-[dimetylaminofenylmetyljcyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 15 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 5,13 g surovej bázy (102 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,67 g (30,0 % teórie) l-(2,3-difluórbenzyl)-2-(dimetylamino-fenylmetyljcyklohexanol, hydrochloridu, ktorý sa pri zahriatí od 140 °C rozkladá.
Príklad 58
1- Benzyl-2-[(4-chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2- [(4-Chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanón
K 407 ml (407 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrile), ochladenému ľadovým kúpeľom na teplotu 0 °C, sa za miešania pridá 15,1 g (185 mmol) čerstvo vysušeného dimetylamín-hydrochloridu, prikvapká sa 52 ml (370 mmol) trietylamínu a 52 ml (407 mmol) chlórtrimetylsilánu a mieša sa jednu hodinu pri teplote miestnosti. Pri chladení ľadom sa pridá 26,0 g (185 mmol) 4-chlórbenzaldehydu a ďalej sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znova ochladí pomocou ľadového kúpeľa na teplotu 0 °C, pridá sa 12,0 ml (185 mmol) l-(pyrolidino)-l-cyklohexénu a ďalej sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa vsádzka za chladenia ľadom zmieša s 280 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 10 minút, dvakrát sa premyje vždy 280 ml dietyléteru a zalkalizuje sa 700 ml zriedeného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom sa extrahuje trikrát vždy 280 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla zahustia (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 16,2 g su rovej bázy (33,0 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 2, získa s chlórtrimetylsilánom a vodou v 2 butanóne 14,8 g hydrochloridu 2-[(4-chlórfenyl)dimetylaminometyljcyklohexanónu (57,2 % teórie).
Stupeň 2 l-Benzyl-2-[(4-chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Z 2,5 g (8,27 mmol) hydrochloridu 2-[(4-chlórfenyl)dimetylaminometylj-cyklohexanónu, získaného podľa stupňa 1, sa uvoľní pomocou 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báza, trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla odparia (50 až 1 kPa). 1,80 g (6,75 mmol) tejto bázy sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom k 4,05 ml (8,13 mmol) benzylmagnéziumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuráne) a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 2,30 g surovej bázy (94,9 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanónc hydrochlorid l-benzyl-2-[(4-chlórfenyl)dimetylaminometyljcyklohexanolu (46,7 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 130 °C rozkladá.
Príklad 59 l-Dimetylamino-3-etyl-2-metyl-l,5-difenylpentan-3-ol, hydrochlorid
Stupeň 1
-(1 -Etylpropenyl)pyrolidín
K 40 g (0,464 mmol) 3-pentanónu, rozpustených v 1600 ml n-pentánu, sa prikvapká 99 g (1,39 moľ) pyrolidínu, rozpustených v 460 ml n-pentánu a roztok sa ochladí na ľadovom kúpeli na teplotu 0 °C. V priebehu jednej hodiny sa pri teplote 0 až 10 °C prikvapká 48,4 g (0,255 mol) chloridu titaničitého, rozpustených v 480 ml n-pentánu, reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a suspenzia sa prefiltruje. Filtrát sa zahustí na rotačnej odparke (50 až 1 kPa), pričom sa získa 44,3 g l-(l-etylpropenyl)pyrolidínu (68,6 % teórie).
Stupeň 2
-Dimetylamino-2-metyl-1 -fenylpentan-3-ón
K 700 ml (700 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitnle), ochladenému ľadovým kúpeľom na teplotu 0 °C, sa za miešania pridá 25,9 g (318 mmol) čerstvo vysušeného dimetylamín-hydrochloridu, prikvapká sa 89 ml (636 mmol) trietylamínu a 89 ml (700 mmol) chlórtrimetylsilánu a mieša sa jednu hodinu pri teplote miestnosti. Pri chladení ľadom sa pridá 33,8 g (318 mmol) benzaldehydu a ďalej sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znova ochladí pomocou ľadového kúpeľa na teplotu 0 °C, pridá sa 44,3 g (318 mmol) l-(l-etylpropenyl)pyrolidínu zo stupňa 1 a ďalej sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa vsádzka za chladenia ľadom zmieša so 480 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 10 minút, dvakrát sa premyje vždy 480 ml dietyléteru a zalkalizuje sa
1200 ml zriedeného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom sa extrahuje trikrát vždy 480 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla zahustia (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 51,3 g surovej bázy (73,6 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 2, získa s chlórtrimetylsilánom a vodou v 2 butanóne 26,5 g hydrochloridu 1-dimetylamino-2-metyl-l-fcnylpentan-3-ónu (32,6 % teórie).
Stupeň 3
-Dimetylamino-3-etyl-2-metyl-l ,5-difenylpentan-3-ol, hydrochlorid
Z 2,5 g (9,77 mmol) hydrochloridu l-dimetylamino-2-metyl-l-fenylpentan-3-ónu, získaného podľa stupňa 2, sa uvoľní pomocou 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báza, trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla odparia (50 až 1 kPa). 1,90 g (8,7 mmol) tejto bázy sa rozpustí v 13 ml tetrahydrofuránu, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom k 10,4 ml (10,4 mmol) fenyletylmagnéziumchloridu (1 M roztok v tetrahydrofuráne) a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 1,96 g surovej bázy (69,6 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanónc hydrochlorid. Z toho sa pomocou 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvoľní báza, trikrát sa extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 0,72 g surovej bázy, ktorá sa nanesie na stĺpec 3,5 x 25 cm, naplnený silikagélom. Elúcia sa vykonáva pomocou zmesi etylester kyseliny octovej/n-hexán 1 : 4, pričom sa získa 0,41 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,19 g (6,0 % teórie) l-dimetylamino-3-etyl-2-metyl-l,5-difenylpentan-3-ol, hydrochloridu s teplotou topenia 63 až 66 °C.
Príklad 60 l-(2-Chlórbenzyl)-2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,22 g (9,0 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 5 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 1,45 g (9,0 mmol) 2-chlórbenzylchloridu, rozpustených v 5 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. 2,00 g (7,5 mmol) 2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 38, sa rozpusti v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 2,57 g surovej bázy (87,1 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlór trimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z toho sa pomocou 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvoľní báza, trikrát sa extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 0,74 g surovej bázy, ktorá sa nanesie na stĺpec 3x15 cm, naplnený silikagélom. Elúcia sa vykonáva pomocou zmesi etylesteru kyseliny octovej/n-hexán 1 : 4, pričom sa získa 0,60 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,42 g (12,9 % teórie) l-(2-chlórbenzyl)-2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl)cyklohexanol, hydrochloridu s teplotou topenia 146 až 147 °C.
Príklad 61
1- Benzyl-2-[(4-brómfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2- [(4-Brómfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanón
K 71 ml (71 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrile), ochladenému ľadovým kúpeľom na teplotu 0 °C, sa za miešania pridá 2,64 g (32,4 mmol) čerstvo vysušeného dimetylamín-hydrochloridu, prikvapká sa 9,0 ml (65 mmol) trietylamínu a 9,0 ml (71 mmol) chlórtrimetylsilánu a mieša sa jednu hodinu pri teplote miestnosti. Pri chladení ľadom sa pridá 6,0 g (32,4 mmol) 4-brómbenzaldehydu a ďalej sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znova ochladí pomocou ľadového kúpeľa na teplotu 0 °C, pridá sa 5,2 ml (2,45 mmol) l-(pyrolidino)-l-cyklohexénu a ďalej sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa vsádzka za chladenia ľadom zmieša s 50 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 10 minút, dvakrát sa premyje vždy 50 ml dietyléteru a zalkalizuje sa 120 ml zriedeného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom sa extrahuje trikrát vždy 50 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla zahustia (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 7,37 g surovej bázy (73,3 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 2, získa s chlórtrimetylsilánom a vodou v 2 butanóne 6,48 g hydrochloridu 2-[(4-brómfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanónu (57,6 % teórie).
Stupeň 2 l-Benzyl-2-[(4-brómfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Z 2,0 g (5,77 mmol) hydrochloridu 2-[(4-brómfenyl)dimetylaminometyljcyklohexanónu, získaného podľa stupňa 1, sa uvoľní pomocou 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báza, trikrát sa extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla odparia (50 až 1 kPa). 1,70 g (5,5 mmol) tejto bázy sa rozpustí v 8,5 ml tetrahydrofuránu, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom k 3,3 ml (6,63 mmol) benzylntagnéziumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuráne) a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 10 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 1,91 g suro vej bázy (86,6 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,86 g hydrochloridu l-benzyl-2-[(4-brómfenyl) dimetylaminometyljcyklohexanolu (35,9 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 130 °C rozkladá.
Príklad 62
2-[(4-Chlórfcnyl)dimetylaminometyl]-1 -(4-trifluórmetylfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,22 g (9,0 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 5 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,03 g (9,0 mmol) 4-brómbenzotrifluoridu, rozpustených v 5 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. 2,00 g (7,5 mmol) 2-[(4-chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 58, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 2,65 g surovej bázy (85,4 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z toho sa pomocou 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvoľní báza, trikrát sa extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 0,50 g surovej bázy (16,2 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,20 g (6,0 % teórie) 2-[(4-chlórfenyl)dimetylaminometyl]-l-(4-trifluórmetylfenyl)cyklohexanol, hydrochloridu s teplotou topenia cez 240 °C.
Príklad 63
2-[(4-Chlórfenyl)dimetylaminometyl]-1 -(3-trifluórmetylbenzyljcyklohexanol, hydrochlorid
0,22 g (9,0 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 5 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 1,76 g (9,0 mmol) 3-chlórmetylbenzotrifluoridu, rozpustených v 5 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. 2,00 g (7,5 mmol) 2-[(4-chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 58, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 1,46 g surovej bázy (45,6 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z toho sa pomocou 15 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvoľní báza, trikrát sa extrahuje vždy 15 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 0,33 g surovej bázy (10,3 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-bu tanóne 0,12 g (3,6 % teórie) 2-[(4-chlórfenyl)dimetylaminometyl)-l -(3-trifluórmetylbenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu, ktorý sa pri zahriatí od 115 °C rozkladá.
Príklad 64 l-(4-/erc-Butylbenzyl)-2-[dimetylamino-(3-fenoxyfenyl)metyljcyklohexanol, hydrochlorid
0,15 g (6,3 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 5 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 1,15 g (6,3 mmol) 4-/erc-butylbenzylchloridu, rozpustených v 5 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 1,70 g (5,3 mmol) 2-[dimetylamino-(3-fenoxyfenyl)metyl]cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 34, sa rozpustí v 5 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 10 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 2,01 g surovej bázy (68,6 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanónc hydrochlorid. Z toho sa pomocou 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvoľni báza, trikrát sa extrahuje vždy 15 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 0,70 g surovej bázy, ktorá sa nanesie na stĺpec 3x15 cm, naplnený silikagélom. Elúcia sa vykonáva pomocou zmesi etylester kyseliny octovej/n-hexán 1 : 4, pričom sa získa 0,40 g bázy, z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,22 g (8,2 % teórie) l-(4-terc-butylbenzyl)-2-[dimetylamino-(3-fenoxyfenyl)metyl]cyklohexanol, hydrochloridu, ktorý sa pri zahriatí od 92 °C rozkladá.
Príklad 65 4-{Dimetylamino-[2-hydroxy-2-(4-trifluórmetylfenyl)cyklohexyl]metyl}benzonitril, hydrochlorid
Stupeň 1 4-[Dimetylamino-(2-oxocyklohexyl)metyl]benzonitril
K 75 ml (75 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrile), ochladenému ľadovým kúpeľom na teplotu 0 °C, sa za miešania pridá 2,8 g (34,3 mmol) čerstvo vysušeného dimetylamín-hydrochloridu, prikvapká sa 9,6 ml (68,6 mmol) trietylamínu a 9,5 ml (75,5 mmol) chlórtrimetylsilánu a mieša sa jednu hodinu pri teplote miestnosti. Pri chladení ľadom sa pridá 4,50 g (34,3 mmol) 4-brómbenzaldehydu a ďalej sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znova ochladí pomocou ľadového kúpeľa na teplotu 0 °C, pridá sa 5,5 ml (34,3 mmol) 1 -(pyrolidino)-1 -cyklohexénu a ďalej sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa vsádzka za chladenia ľadom zmieša s 50 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 10 minút, dvakrát sa premyje vždy 50 ml dietyléteru a zalkalizuje sa 130 ml zriedeného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom sa extrahuje trikrát vždy 50 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla zahustia (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 8,2 g surovej bázy (93 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 2, získa s chlórtrimetylsilánom a vodou v 2 butanóne 6,75 g hydrochloridu 4-[dimetylamino-(2-oxocyklohexyl)metyljbenzonitrilu (67,2 % teórie).
Stupeň 2
4- {Dimetylamino-[2-hydroxy-2-(4-trifluórmetylfenyl)cyklohexyl]metyl}benzonítril, hydrochlorid
0,34 g (14,0 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 3,16 g (14,0 mmol) 4-brómbenzotrifluoridu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. Z 3,5 g (12,0 mmol) hydrochloridu 4-[dimetylamino-(2-oxocyklohexyl)metyl]benzonitrilu, vyrobeného podľa stupňa 1, sa pomocou 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvoľní báza, trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa zahustia bez dodania tepla (50 až 1 kPa). 3,0 g (11,7 mmol) tejto bázy sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grígnardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,52 g surovej bázy (74,7 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,17 g hydrochloridu 4-{dimctylamino-[2-hydroxy-2-(4-trifluórmetylfenyl)cyklohexyl]metyl}benzonitrilu (3,3 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 250 °C rozkladá.
Príklad 66 2-(Dimetylamino-o-tolylmetyl)-l-fenylcyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1 2-(Dimetylamino-o-tolylmetyl)cyklohexanón
K 183 ml (183 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrile), ochladenému ľadovým kúpeľom na teplotu 0 °C, sa za miešania pridá 6,79 g (83,2 mmol) čerstvo vysušeného dimetylamín-hydrochloridu, prikvapká sa 23 ml (166 mmol) trietylamínu a 23 ml (183 mmol) chlórtrimetylsilánu a mieša sa jednu hodinu pri teplote miestnosti. Pri chladení ľadom sa pridá 10,0 g (83,2 mmol) 2-tolualdehydu a ďalej sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znova ochladí pomocou ľadového kúpeľa na teplotu 0 °C, pridá sa 13,4 ml (83,2 mmol) 1-(pyrolidino)-1-cyklohexénu a ďalej sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa vsádzka za chladenia ľadom zmieša so 125 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 10 minút, dvakrát sa premyje vždy 125 ml dietyléteru a zalkalizuje sa 310 ml zriedeného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom sa extrahuje trikrát vždy 125 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla zahustia (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 11,8 g surovej bázy (57,8 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 2, získa s chlórtrimetylsilánom a vodou v 2 butanónc 10,4 g hydrochloridu 2-(dimetylamino-o-tolylmetyljcyklohexanónu (44,4 % teórie).
i
Stupeň 2
2-(Dimetylamino-o-tolylmety 1)-1 -fenylcyklohexanol, hydrochlorid
Z 3,0 g (10,6 mmol) hydrochloridu 2-(dimetylamino-o-tolylmetyl)cyklohexanónu, získaného v stupni 1, sa uvoľní pomocou 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báza, trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla odparia (50 až 1 kPa). 2,50 g (10,2 mmol) tejto bázy sa rozpustí v 15 ml tetrahydrofuránu, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom k 6,1 ml (12,2 mmol) fenylmagncziumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuráne) a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,12 g surovej bázy (94,5 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,97 g hydrochloridu 2-(dimetylamino-o-tolylmetyl)-l-fenylcyklohexanolu (53,7 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 137 °C rozkladá.
Príklad 67
1- Benzyl-2-(dimetylamíno-o-tolylmetyl]cyklohexanol, hydrochlorid
2,0 g (7,5 mmol) 2-(dimetylamino-o-tolylmetyl)-l-fenylcyklohexanolu, vyrobeného podľa príkladu 66, sa rozpustí v 15 ml tetrahydrofuránu, za chladenia ľadovým kúpeľom sa prikvapká k 6,1 ml (12,2 mmol) benzylmagnéziumbromidu (2 M roztok v tetrahydrofuráne) a reakčná zmes sa mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 158 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,39 g surovej bázy (98,5 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,83 g hydrochloridu 1 -benzyl-2-(dimetylamino-o-tolylmetyljcyklohcxanolu (21,8 % teórie) s teplotou topenia 180 až 183 °C.
Príklad 68
2- (Dimetylaminofenylmetyl)-l-(3-fenylpropyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,32 g (13,0 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,58 g (13,0 mmol) l-bróm-3-fenylpropánu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. 2,50 g (10,8 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Cirignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,73 g surovej bázy (98,2 % teórie).
Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 2,92 g hydrochloridu 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -(3-fenylpropyljcyklohexanolu (67,7 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 90 °C rozkladá.
Príklad 69
2-[(2-Chlórfenyl)dimetylaminometyl]-1 -[2-(4-fluórfenyl)etyljcyklohexanol, hydrochlorid
0,22 g (9,0 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 5 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 1,83 g (9,0 mmol) l-(2-brómetyl)-4-fluórbenzénu, rozpustených v 5 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 2,00 g (7,5 mmol) 2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 38, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 2,85 g surovej bázy (97,2 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,74 g (54,1 % teórie) 2-[(2-chlórfenyljdimetylaminometyl]-1 -[2-(4-fluórfenyl)etyl]cyklohexanol, hydrochloridu, ktorý sa pri zahriatí od 170 °C rozkladá.
Príklad 70 2-[Dimetylaminotiofen-2-ylmetyl]-l-(3-trifluórmetylbenzyljcyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1 2-[Dimetylaminotiofen-2-ylmetyl]cyklohexanón
K 118 ml (118 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrile), ochladenému ľadovým kúpeľom na teplotu 0 °C, sa za miešania pridá 4,36 g (53,5 mmol) čerstvo vysušeného dimetylamín-hydrochloridu, prikvapká sa 15 ml (107 mmol) trietylamínu a 15 ml (118 mmol) chlórtrimetylsilánu a mieša sa jednu hodinu pri teplote miestnosti. Pri chladení ľadom sa pridá 6,0 g (53,5 mmol) tiofén-2-karboxaldehydu a ďalej sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znova ochladí pomocou ľadového kúpeľa na teplotu 0 °C, pridá sa 8,6 ml (53,5 mmol)
1- (pyrolidino)-l-cyklohexénu a ďalej sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa vsádzka za chladenia ľadom zmieša s 80 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 10 minút, dvakrát sa premyje vždy 80 ml dietyléteru a zalkalizuje sa 200 ml zriedeného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom sa extrahuje trikrát vždy 80 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla zahustia (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 8,09 g surovej bázy 2-[dimetylaminotiofen-2-ylmetyl]cyklohexanónu (63,7 % teórie).
Stupeň 2
2- (Dimetylaminotiofen-2-ylmetyl)-l-(3-trifluórmetylbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,31 g (12,6 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,46 g (12,6 mmol) 3-chlórmetylbenzotrifluoridu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. 2,50 g (10,5 mmol) 2-[dimetylaminotiofen-2-ylmetyl]cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,33 g surovej bázy (79,6 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z toho sa pomocou 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvoľní báza, táto sa trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 0,63 g surovej bázy (15,0 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,39 g hydrochloridu 2-(dimetylaminotiofen-2-ylmetyl)-l-(3-trifluórmetylbenzyl)-cyklohexanolu (8,5 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 98 °C rozkladá.
Príklad 71 Metyl-4-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-hydroxycyklohexyljbenzoát, hydrochlorid
K 2,72 g (10,4 mmol) metyl-4-jódbenzoátu, rozpustených v 20 ml dietyléteru a ochladeným na kúpeli zo suchého ľadu a izopropylalkoholu na teplotu -40 °C, sa prikvapká 5,6 ml (10,4 mmol) izopropylmagnéziumchloridu (2 M roztok v dietyléten) a mieša sa jednu hodinu. 2,00 g (8,65 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa pri teplote -40 °C ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,19 g surovej bázy (100 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 3,49 g (57,3 % teórie) metyl-4-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -hydroxycyklohexylj-benzoát, hydrochloridu, ktorý sa pri zahriatí od 140 °C rozkladá.
Príklad 72 l-Benzyl-2-(dimetyIaminofenylmetyl)-4-fenyIcyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
-(4-Fenylcyklohex-1 -enyljpyrol idín
K 30,0 g (0,172 mol) 4-fenylcyklohexanónu, rozpustených v 860 ml n-hexánu, sa prikvapká 36,8 g (0,517 mol) pyrolidínu, rozpustených v 170 ml n-hexánu a roztok sa na ľadovom kúpeli ochladí na teplotu 0 °C. V priebehu jednej hodiny sa pri teplote v rozmedzí 0 až 10 °C prikvapká 18,0 g (0,095 mol) chloridu titaničitého, rozpustených v 140 ml n-hexánu, mieša sa 2 hodiny pri teplote miestnosti a suspenzia sa prefiltruje. Získaný filtrát sa na rotačnej odparke zahustí (50 až 1 kPa) a získaný olejovitý zvyšok sa kvôli čisteniu destiluje za tlaku menej ako 100 Pa; hlavná frakcia vrie pri 135 °C. Získa sa takto 22,2 g surového produktu, ktorý sa vzhľadom na neúplnú konverziu znova za studená zmieša s 27,2 g (0,379 mol) pyrolidínu, rozpustených v 125 ml n-hexánu a 13,1 g (0,069 mol) chloridu titaničitého, rozpustených v 140 ml n-hexánu a potom sa reakčná zmes 2 hodiny zahrieva k varu pod spätným chladičom. Týmto spôsobom sa získa 20,2 g 1 -(4-fenylcyklohex-1-enyljpyrol idínu (51,7 % teórie).
Stupeň 2 2-(Dimctylaminofenylmetyl)-4-fenylcyklohexanón
K 58 ml (58 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitriíe), ochladenému ľadovým kúpeľom na teplotu 0 °C, sa za miešania pridá 2,15 g (26,4 mmol) čerstvo vysušeného dimetylamín-hydrochloridu, prikvapká sa 7,4 ml (52,8 mmol) trietylamínu a 7,3 ml (58,0 mmol) chlórtrimetylsilánu a mieša sa jednu hodinu pri teplote miestnosti. Pri chladení ľadom sa pridá 2,80 g (26,4 mmol) benzaldehydu a ďalej sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znova ochladí pomocou ľadového kúpeľa na teplotu 0 °C, pridá sa 6,00 g (26,4 mmol) l-(4-fenylcyklohex-l-enyl)pyrolidínu zo stupňa 1 a ďalej sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa vsádzka za chladenia ľadom zmieša so 40 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 10 minút, dvakrát sa premyje vždy 40 ml dietyléteru a zalkalizuje sa 100 ml zriedeného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom sa extrahuje trikrát vždy 40 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla zahustia (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 6,77 g surovej bázy (83,5 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 5,95 g (65,5 % teórie) 2-(dimetylaminofenylmetyl)-4-fenylcyklohexanónu.
Stupeň 3 l-Bcnzyl-2-(dimetylaminofenylmetyl)A-fenylcyklohexanol, hydrochlorid
Z 2,5 g (7,27 mmol) hydrochloridu 2-(dimetylaminofenylmetyl)-4-fenylcyklohexanónu, získaného v stupni 2, sa uvoľní pomocou 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báza, trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla odparia (50 až 1 kPa). 2,00 g (6,51 mmol) tejto bázy sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom k 3,9 ml (7,8 mmol) benzylmagnéziumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuráne) a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 2,12 g surovej bázy (84,6 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,67 g hydrochloridu 1 -benzyl-2-(dimetylaminofenylmetyl)-4-fenylcyklohexanolu (60,7 % teórie) s teplotou topenia cez 240 °C.
Príklad 73
1- (4-Brómfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
2,78 g (9,8 mmol) l-bróm-4-jódbcnzénu sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, na ľadovom kúpeli (metylalkohol/ľad) sa ochladí na teplotu -10 °C a prikvapká sa 5,45 ml (10,1 mmol) izopropylmagnéziumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuráne). Po jednohodinovom miešaní sa pri teplote 0 °C prikvapká 2,5 g (10,8 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, rozpustených v 30 ml dietyléteru a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 40 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 40 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 4,13 g surovej bázy (98,4 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne hydrochlorid. Z toho sa pomocou 25 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvoľní báza, táto sa trikrát extrahuje vždy 25 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa zahustia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 2,07 g surovej bázy (54,4 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 2,01 g hydrochloridu 1 -(4-brómfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanolu (43,8 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 165 °C rozkladá.
Príklad 74
2- (Dimetylaminofenylmetyl)-l-naftalen-l-ylcyklohexanol, hydrochlorid
0,824 g (3,24 mmol) 1-jódnaftalénu sa rozpustí v 2 ml dietyléteru, na ľadovom kúpeli (metylalkohol/ľad) sa ochladí na teplotu -10 °C a prikvapká sa 1,62 ml (3,24 mmol) izopropylmagnéziumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuráne). Po jednohodinovom miešaní sa pri teplote 0 °C prikvapká 0,50 g (2,16 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyljcyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, rozpustených v 2 ml dietyléteru a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapkajú 2 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 5 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 1,00 g surovej bázy (129 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,23 g hydrochloridu 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-naftalen-l-ylcyklohexanolu (17,9 % teórie) s teplotou topenia cez 250 °C.
Príklad 75 2-(Dimetylaminofenylmetyl)-l-(2-metylsulfanylfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,811 g (3,24 mmol) 2-metylmerkaptobenzénu sa rozpustí v 2 ml dietyléteru, na ľadovom kúpeli (metylalkohol/ľad) sa ochladí na teplotu -10 °C a prikvapká sa 1,62 ml (3,24 mmol) izopropylmagnéziumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuráne). Po jednohodinovom miešaní sa pri teplote 0 °C prikvapká 0,50 g (2,16 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyljcyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, rozpustených v 2 ml dietyléteru a mieša sa počas hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapkajú 2 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 5 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 0,84 g surovej bázy (109 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,483 g hydrochloridu 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-(2-metylsulfanylfenyl)cyklohexanolu (38,0 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 230 °C rozkladá.
Príklad 76
1- Benzyl-2-(dimetylaminonaftalen-2-ylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2- (Dimetylaminonaftalen-2-ylmetyl)cyklohexanón
K 520 ml (520 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrile), ochladenému ľadovým kúpeľom na teplotu 0 °C, sa za miešania pridá 19,3 g (237 mmol) čerstvo vysušeného dimetylamín-hydrochloridu, prikvapká sa 66 ml (474 mmol) trietylamínu a 66 ml (521 mmol) chlórtrimetylsilánu a mieša sa jednu hodinu pri teplote miestnosti. Pri chladení ľadom sa pridá 37,0 g (237 mmol) 2-naftaldehydu a ďalej sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znova ochladí pomocou ľadového kúpeľa na teplotu 0 °C, pridá sa 38 ml (237 mmol) 1 -(pyrolidino)-l-cyklohexénu a ďalej sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa vsádzka za chladenia ľadom zmieša s 350 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 10 minút, dvakrát sa premyje vždy 350 ml dietyléteru a zalkalizuje sa 890 ml zriedeného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom sa extrahuje trikrát vždy 350 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla zahustia (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 54,7 g surovej bázy (82,1 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2 butanóne 50,8 g (67,5 % teórie) hydrochloridu 2-(dimetylaminonaftalen-2-ylmetyl)cyklohexanónu.
Stupeň 2 l-Benzyl-2-(dimetylaminonaftalen-2-ylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
Z 3,0 g (9,44 mmol) hydrochloridu 2-(dimetylaminonaftalen-2-ylmetyl)-cyklohexanónu, získaného v stupni 1, sa uvoľní pomocou 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báza, trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla odparia (50 až 1 kPa). 2,5 g (8,9 mmol) tejto bázy sa rozpustí v 15 ml tetrahydrofuránu, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom k 5,3 ml (10,7 mmol) benzylmagnéziumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuráne) a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,17 g surovej bázy (99,2 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 2,4 g hydrochloridu 1 -benzyl-2-(dimetylaminonaftalen-2-ylmetyljcyklohexanolu (68,1 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 180 °C rozkladá.
Príklad 77
1- Benzy!-2-(dimetylaminopentafluórfenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2- (Dimetylaminopentafluórfenylmetyl)cyklohexanón
K 280 ml (280 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrile), ochladenému ľadovým kúpeľom na teplotu 0 °C, sa za miešania pridá 10,4 g (128 mmol) čerstvo vysušeného dimetylamín-hydrochloridu, prikvapká sa 35,5 ml (255 mmol) trietylamínu a 35,5 ml (280 mmol) chlórtrimetylsilánu a mieša sa jednu hodinu pri teplote miestnosti. Pri chladení ľadom sa pridá 25,0 g (128 mmol) pentafluórbenzaldehydu a ďalej sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa znova ochladí pomocou ľadového kúpeľa na teplotu 0 °C, pridá sa 20,5 ml (128 mmol) l-(pyrolidino)-l-cyklohexénu a ďalej sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa vsádzka za chladenia ľadom zmieša so 190 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 10 minút, dvakrát sa premyje vždy 190 ml dietyléteru a zalkalizuje sa 480 ml zriedeného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom sa extrahuje trikrát vždy 190 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla zahustia (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 30,2 g surovej bázy (73,7 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 2, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 14,7 g (32,3 % teórie) hydrochloridu 2-(dimctylaminopentafluórfenylmetyl)cyklohexanónu.
Stupeň 2 l-Benzyl-2-(dimetylaminopentafluórfenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid
Z 3,0 g (8,39 mmol) hydrochloridu 2-(dimetylaminopentafluórfenylmetylj-cyklohexanónu, získaného v stupni 1, sa uvoľní pomocou 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báza, trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla odparia (50 až 1 kPa). 2,5 g (7,8 mmol) tejto bázy sa rozpustí v 12 ml tetrahydrofuránu, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom k 4,7 ml (9,3 mmol) benzylmagnéziumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuráne) a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 2,46 g surovej bázy (76,4 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,68 g hydrochloridu 1 -benzyl-2-(dimetylaminopentafluórfenylmetyl)-cyklohexanolu (19,4 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 100 °C rozkladá.
Príklad 78
-Benzyl-2-(fenylpiperidin-1 -ylmetyljcyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1 2-(Fenylpiperidin-l-ylmetyl)cyklohexanón g (47,7 mmol) 1-benzylpiperidíniumchloridu sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a na chladiacom kúpeli (izopropylalkohol/suchý ľad) sa ochladí na teplotu -70 °C. Potom sa pridá 7,21 g (47,7 mmol) 1 -(pyrolidino)-l-cyklohexénu a ďalej sa mieša počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa vsádzka za chladenia ľadom zmieša so 70 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 10 minút, dvakrát sa premyje vždy 70 ml dietyléteru a zalkalizuje sa 180 ml zriedeného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom sa extrahuje trikrát vždy 70 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla zahustia (50 až 1 kPa). Týmto spôsobom sa získa 8,73 g surovej bázy (67,5 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 2, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 6,3 g (42,9 % teórie) hydrochloridu 2-(fenylpiperidin-l-ylmetyl)cyklohexanónu.
Stupeň 2
1- Benzyl-2-(fenylpiperidin-l-ylmetyljcyklohexanol, hydrochlorid
Z 2,5 g (8,12 mmol) hydrochloridu 2-(fenylpiperidin-l-ylmetylj-cyklohexanónu, získaného v stupni 1, sa uvoľni pomocou 25 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báza, trikrát sa extrahuje vždy 30 ml dietyléteru, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa bez prívodu tepla odparia (50 až 1 kPa). 2,00 g (7,4 mmol) tejto bázy sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom k 4,4 ml (8,8 mmol) benzylmagnéziumchloridu (2 M roztok v tetrahydrofuráne) a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 10 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho pri chladení ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 2,29 g surovej bázy (85,4 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,05 g hydrochloridu 1 -benzyl-2-(fenylpiperidin-l-ylmetyl)-cyklohexanolu (35,7 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 218 °C rozkladá.
Príklad 79
2- (DimetylaminofenylmetyI)-l-(4-trifluórmetylfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,76 g (31,0 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 15 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 4,46 g (31,0 mmol) 4-brómbenzotrifluoridu, rozpustených v 15 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša ešte jednu hodinu pri teplote miestnosti. 6,0 g (26,0 mmol) 2-(dimetylaminofenylmetyljcyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 1, sa rozpustí v 15 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 50 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 8,49 g surovej bázy (86,7 % teórie).
Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 6,62 g hydrochloridu 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -(4-trifluórmetyl-fenyl)cyklohexanolu (61,7 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 170 °C rozkladá.
Príklad 80
3-(4-zerc-Butylbenzyl)-1 -dimetylamino-2-metyl-1 -fenylpentan-3-ol, hydrochlorid
0,33 g (13,7 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,50 g (13,7 mmol) 4-terc-butylbenzylchloridu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 2,60 g (11,2 mmol) l-dimetylamino-2-metyl-l-fenylpentan-3-ónu, vyrobeného podľa príkladu 59, sa rozpustí v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 20 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,93 g surovej bázy (93,8 % teórie), ktorá sa nanesie na stĺpec 3,5 x 30 cm, naplnený silikagélom. Elúcia sa vykonáva pomocou zmesi etylester kyseliny octovej/hexán 1 : 4, pričom sa získa 0,59 g bázy. Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 0,26 g hydrochloridu 3-(4-/m;-butylbcnzyl)-l -dimctylamino-2-metyl-l -fenylpentan-3-olu (5,6 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 91 °C rozkladá.
Príklad 81
2-(Dimetylamino-o-tolylmetyl)-1 -fenetyleyklohexanol, hydrochlorid
2,50 g (9,3 mmol) 2-(dimetylamino-o-tolylmetyl)cyklohexanónu, získaného podľa príkladu 66, sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu, prikvapká sa za chladenia ľadovým kúpeľom k 12,2 ml (12,2 mmol) fenyletylmagnézium-chloridu (2 M roztok v tetrahydrofuráne) a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 15 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,32 g surovej bázy (92,7 % teórie), z ktorej sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 2,09 g hydrochloridu 2-(dimetylamino-o-tolylmetyl)-l-fenetylcyklohexanolu (52,9 % teórie) s teplotou topenia 187 °C.
Príklad 82 l-(4-rerc-Butylbenzyl)-2-[dimetylaminotiofen-2-ylmetyl]cyklohexanol, hydrochlorid
0,31 g (12,6 mmol) horčíkových hoblín sa mieša v 10 ml dietyléteru p.a., načo sa prikvapká 2,30 g (12,6 mmol) 4-íerc-butylbenzylbromidu, rozpustených v 10 ml dietyléteru tak, aby reakčná zmes ľahko vrela. Po skončení prídavku sa zmes mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. 2,50 g (10,5 mmol) 2-(dimetylaminotiofen-2-ylmetyljcyklohexanónu, vyrobeného podľa príkladu 70, sa rozpusti v 10 ml dietyléteru, prikvapká sa za chladenia ľa dovým kúpeľom ku Grignardovej vsádzke a mieša sa počas 15 hodín pri teplote miestnosti. Kvôli spracovaniu sa prikvapká 15 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho za chladenia ľadovým kúpeľom a pri teplote miestnosti sa zmes trikrát extrahuje vždy 20 ml dietyléteru. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a na rotačnej odparke sa odparia (50 až 1 kPa). Získa sa takto 3,69 g surovej bázy (90,7 % teórie). Z tejto surovej bázy sa podľa príkladu 1, stupeň 3, získa pomocou chlórtrimetylsilánu a vody v 2-butanóne 1,16 g hydrochloridu 1 -(4-/erc-butylbenzyl)-2-[dimetylaminotiofen-2-ylmetyl]cyklohexanolu (26,2 % teórie), ktorý sa pri zahriatí od 210 °C rozkladá.

Claims (39)

1. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu všeobecného vzorca (I) v ktorom
R1 a R2 znamenajú vždy nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alebo
R1 a R2 tvoria spolu (CH2)2.6-kruh, ktorý môže byť tiež substituovaný fenylom,
R3 znamená alkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, prípadne s jedným, alebo dvomi heteroatómami, zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z dusíkového atómu, kyslíkového atómu a atómu síry, v kruhovom systéme a substituentmi R6 až R8 na arylovom kruhu alebo substituovanú fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle všeobecného vzorca (XII) (ΧΠ)
R4 a R5 znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenyletylovú skupinu, alebo
R4 a R5 tvoria dohromady (CH2)3.6-kruh alebo CH2CH2OCH2CH2-kruh,
R6 až R8 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, difluórmetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, trifluórmetoxyskupinu, skupinu OR14, NRI5R16, SR14, fenylovú skupinu, skupinu SO2CH3, SO2CF3, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, kyanoskupinu alebo skupinu COOR14 alebo CONR‘5R16, alebo
R6 a R' tvoria dohromady OCH2O, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O alebo (CH2)4-kruh, pričom
R14 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenetylovú skupinu,
R15 a R16 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenetylovú skupinu a
A znamená arylovú skupinu, ktorá má prípadne jeden, alebo dva heteroatómy, zvolené zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, v kruhovom systéme a/alebo môže byť raz, alebo viackrát substituovaná zvyškami R9 až R13, a
R9 až R13 znamená nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, skupinu OR14, trifluórmetoxyskupinu, skupinu SR14, SO2CH3, SO2CF3 alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu COOR14 a nitroskupinu, alebo
R9 a R10 alebo R10 a R11 tvoria spoločne OCH2O-kruh alebo OCH2CH2O-kruh a ich diastereoméry alebo enantioméry vo forme svojich báz alebo solí s fyziologicky prijateľnými kyselinami, pričom je vylúčený l-benzyl-2-(dimetylaminofenylmetyljcyklohexanol, jeho diastereoméry a jeho enantioméry vo forme svojich báz a jeho reakčný produkt s metyljodidom.
2. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria dohromady (CH2)2.6-kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný fenylom a
R3 až R5 a A majú v nároku 1 uvedený význam.
3. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria dohromady (CH2)4-kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný fenylom a
R3 až R5 a A majú v nároku 1 uvedený význam.
4. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R3 znamená substituovanú fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle všeobecného vzorca (XII) a
R1, R2, R4, R5 a A majú v nároku 1 uvedený význam.
5. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R3 znamená arylový zvyšok, prípadne s jedným, alebo dvomi heteroatómami, zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z dusíkového atómu, kyslíkového atómu a atómu síry, v kruhovom systéme a so substituentmi R6 až R8 na arylovom kruhu a
R1, R2, R4, R5 a A majú v nároku 1 uvedený význam.
6. Deriváty 3-amino-3-aryIpropan-l-oIu podľa nároku I všeobecného vzorca (I), v ktorom
A znamená substituovanú fenylovú skupinu všeobecného vzorca (XI) v ktorom
R9 až R13 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, skupinu OR14, trifluórmetoxyskupinu, skupinu SR14, skupinu SO2CH3, alebo SO2CF3, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu COOR14 alebo nitroskupinu alebo
R9 a R10 alebo R10 a R11 tvoria dohromady OCH2Oalebo OCH2CH2-O-kruh a
R14 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo fenyletylovú skupinu, alebo substituovanú alebo nesubstituovanú tiofénovú alebo nesubstituovanú alebo substituovanú furánovú skupinu, a
R1 až R5 majú v nároku 1 uvedený význam.
7. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-I-oIu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria spolu (CH2)2.6-kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný fenylom,
R3 znamená substituovanú fenylalkylovú skupinu s I až 3 uhlíkovými atómami v alkyle všeobecného vzorca (XII) a R4, R5 a A majú v nároku 1 uvedený význam.
8. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria spolu (CH2)2.6-kruh, ktorý môže byť prípadne substituovaný fenylom,
R3 znamená arylovú skupinu, prípadne s jedným, alebo dvomi heteroatómami, zvolenými zo skupiny zahrnujúcej dusíkový atóm, kyslíkový atóm a atóm síry, v kruhovom systéme a so substituentmi R6 až R8 na arylovom kruhu a R4, R5 a A majú v nároku 1 uvedený význam.
9. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria spolu (CH2)4-kruh, ktorý je prípadne substituovaný fenylom,
A znamená substituovanú fenylovú skupinu vzorca (XI) alebo substituovanú alebo nesubstituovanú tiofénovú alebo substituovanú alebo nesubstituovanú furánovú skupinu,
R3 znamená substituovanú fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle všeobecného vzorca (XII) a R4 a R5 majú v nároku 1 uvedený význam.
10. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria spolu (CH2)4-kruh, ktorý je prípadne substituovaný fenylom,
A znamená substituovanú fenylovú skupinu vzorca (XI) alebo substituovanú alebo nesubstituovanú tiofénovú alebo substituovanú alebo nesubstituovanú furánovú skupinu,
R3 znamená arylovú skupinu, prípadne s jedným, alebo dvomi heteroatómami, zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z dusíkového atómu, kyslíkového atómu a atómu síry, s heteroatómami v kruhovom systéme a so substituentmi R6 až R8 na arylovom kruhu a R4 a R5 majú v nároku 1 uvedený význam.
11. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria dohromady (CH2)4-kruh,
A znamená substituovanú fenylovú skupinu vzorca (XI) alebo substituovanú alebo nesubstituovanú tiofénovú skupinu,
R3 znamená substituovanú fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle všeobecného vzorca (XII) a
R4 až R5 majú v nároku 1 uvedený význam.
12. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria spolu (CH2)4-kruh,
A znamená substituovanú fenylovú skupinu vzorca (XI) alebo substituovanú alebo nesubstituovanú tiofénovú skupinu,
R3 znamená arylovú skupinu, prípadne s sjedným, alebo dvomi heteroatómami, zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z dusíkového atómu, kyslíkového atómu a atómu síry, v kruhovom systéme a so substituentmi R6 až R8 na arylovom kruhu, a
R4 a R5 majú v nároku 1 uvedený význam,
13. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria spolu (CH2)4-kruh,
A znamená substituovanú alebo nesubstituovanú tiofénovú skupinu,
R3 znamená substituovanú fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle všeobecného vzorca (XII) a
R4 a R5 majú v nároku 1 uvedený význam.
14. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria spolu (CH2)4-kruh,
A znamená substituovanú alebo nesubstituovanú tiofénovú skupinu,
R3 znamená arylovú skupinu, prípadne s s jedným, alebo dvomi heteroatómami, zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z dusíkového atómu, kyslíkového atómu a atómu síry, v kruhovom systéme a so substituentami R6 až R8 na arylovom kruhu a
R4 a R5 majú v nároku 1 uvedený význam.
15. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria spolu (CH2)4-kruh,
A znamená substituovanú alebo nesubstituovanú furánovú skupinu,
R3 znamená substituovanú fenylalkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle všeobecného vzorca (XII) a R4 a R5 majú v nároku 1 uvedený význam.
16. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 a R2 tvoria dohromady (CH2)4-kruh,
A znamená substituovanú alebo nesubstituovanú furánovú skupinu,
R3 znamená arylovú skupinu, prípadne s s jedným, alebo dvomi heteroatómami, zvolenými zo skupiny pozostávajúcej z dusíkového atómu, kyslíkového atómu a atómu síry, v kruhovom systéme a so substituentmi R6 až R8 na arylovom kruhu a
R4 a R5 majú v nároku 1 uvedený význam.
17. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorými sú:
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -(3 -metoxyfenyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -(3-fluórfenyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-fenylcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 3-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -hydroxycyklohexyljfenol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -(4-metoxyfenyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(4-chlórfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -(4-fluórfenyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-p-tolylcyklohexanol a
- zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(3-chlórfenyl)-2-[dimetylamino-(3-metoxyfenyl)metyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(4-dimetylaminofenyl)-2-[dimetylaminofenylmetyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -benzo[l ,3]dioxol-4-yl-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(3,4-dimetoxyfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-(3-metoxybenzyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -benzyl-2-(dimctylaminofenylmetyl)cyklohexanol, hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-(4-fluór-3-trifluórmetylfenyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -(4-trifluórmetoxybenzyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-furan-3-ylcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-butyl-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-(3,4-dichlórfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- (+)-1 -(3,4-dichlórfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- (-)-l-(3,4-dichlórfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 4-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-hydroxycyklohexyl]fenol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -naftalen-2-yl-cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[dimetyIamino-(4-trifluórmetylfenyl)metylj-1 -(3-metoxybenzyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(4-chlórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l -(2-fluórbenzyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -(4-fluórbenzyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(2,5-dimetoxyfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(2-chlór-4-fluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(4-Zerc-butylbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -(3-fluórbenzyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(2-chlórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-[dimetylamino-(3-metoxyfenyl)metyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(3-chlórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- I -(2,4-dichlórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -benzyl-2-[dimetylaminofenyl-(3-fenoxyfenyl)metyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- I -benzyl-2-[dimetylaminofenyl-(3-metoxyfenyl)metyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-(3-trifluórmetylbenzyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[dimetylamino-(3-metoxyfenyl)metyl]-l-(3-metoxybenzyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl]-1 -naftalén-2-yl-cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -benzyl-2-[(3,4-dichlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[(3,4-dichlórfenyl)dimetylaminometyl]-1 -fenetylcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -benzyl-2-[dimetylamino-(4-fluórfenyl)metyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[(3-chlórfenyl)dimetylaminometyl]-l -fenylcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-(2,4-dichlórfenyl)-2-(3-dimetylaminometyl)-l-cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-benzyl-2-[(3-chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -benzyl-2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-(4-rerc-butylbenzyl)-2-[(3,4-dichlórfenyl)dimetylaminometyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[dimetylamino-(4-fluórfenyl)metyl]-l-(3-trifluórmetylbcnzyljcyklohcxanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)bicyklohexyl-l-ol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-(4-metoxybenzyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(2,4-difluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(4-/erc-butylbenzyl)-2-[(3-chlórfenyl)dimetylaminometyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[dimetylamino-(3-fenoxyfenyl)metyl]-l-fenetylcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[dimetylamino-(3-fenoxyfenyl)metyl]-l-(3-trifluórmetylbenzyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-(2,5-difluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-(3,4-difluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(2-chlór-6-fluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(2,3-difluórbenzyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-bcnzyl-2-[(4-chlórfcnyl)dimctylaminomctyl]cyklohcxanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-dimetylamino-3-etyl-2-metyl-l ,5-difenylpentan-3-ol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-(2-chlórbenzyl)-2-[(2-chlórfenyl)-dimetylaminometyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -benzyl-2-[(4-brómfenyl)dimetylaminometyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[(4-chlórfcnyl)dimctylaminomctyl]-l-(4-trifluórmctylfenyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[(4-chlórfenyl)dimetylaminometyl]-l-(3-trifluórmetylbenzyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -(4-Zerc-butylbenzyl)-2-[dimetylamino-(3-fenoxyfenyl)metyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 4-{dimetyIamino-[2-hydroxy-2-(4-trifluórmetylfenyľ)cyklohexyljmetylj-benzonitril a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylamino-o-tolylmetyl)-l-fenylcyklohexanol a
- zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-benzyl-2-(dimetylamino-o-tolylmetyl)cyklohexanol a
- zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-l -(3-fenylpropyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl]-1 -[2-(4-fluórfenyl)etyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-[dimetylaminotiofen-2-ylmetyl]-1 -(3-trifluórmetylbenzyljcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- metyl-4-[2-(dimetylaminofenylmetyl)-l-hydroxycyklohexyljbenzoát a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -benzyl-2-(dimetylammofenylmetyl)-4-fenylcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- l-(4-brómfenyl)-2-(dimetylaminofenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -naftalen-1 -ylcyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -(2-metylsulfanylfenyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -benzyl-2-(dimetylaminonaftalen-2-ylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 1 -benzyl-2-(dimetylaminopentafluórfenylmetyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- I-benzyl-2-(fenylpiperidin-l-ylmetyl)cyklohexanol a
- zodpovedajúci
- hydrochlorid,
- 2-(dimetylaminofenylmetyl)-1 -(4-trifluórmetylfenyl)cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 3-(4-/erc-butylbenzyl)-1 -dimetylamino-2-metyl-1 -fényIpentan-3-ol a zodpovedajúci hydrochlorid,
- 2-(dimetylamino-o-tolylmetyl)-l-fenetylcyklohexanol a
- zodpovedajúci hydrochlorid a
- 1 -(4-terc-butylbenzyl)-2-[dimetylaminotiofen-2-ylmetyl]cyklohexanol a zodpovedajúci hydrochlorid.
18. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahuje aspoň jeden derivát 3-amino-3-arylpropan-l-olu, podľa nárokov 1 až 17, vrátane zlúčenín vylúčených podľa nároku 1.
19. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zmes enantiomérov niektorej zo zlúčenín podľa nárokov 1 až 17, vrátane zlúčenín vylúčených podľa nároku 1, pričom oba enantioméry sa nevyskytujú v ekvimolárnom množstve a prípadne ďalšie účinné látky.
20. Liečivo podľa nároku 19, vyznačujúce sa tým, že jeden z enantiomérov má relatívny podiel v rozmedzí 5 až 45 % hmotnostných, vztiahnuté na zmes enantiomérov.
21. Spôsob výroby derivátov 3-amino-3-arylpropan-l-olu podľa nárokov 1 až 17, vyznačujúci sa t ý m , že sa nechá reagovať Mannichova báza všeobecného vzorca (II) v ktorom majú R1 až R5 a A významy uvedené v nároku 1, s organokovovou zlúčeninou vzorca
R3-Y, v ktorom znamená Y MgCl, MgBr, Mgl alebo Li, a
R3 má v nároku 1 uvedený význam, pri teplote v rozsahu od -70 °C do 110 °C, na alkohol všeobecného vzorca (I) v ktorom majú R1 až R5 a A významy uvedené v nároku 1.
22. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 17, vrátane podľa nároku 1 vylúčených zlúčenín, na výrobu liečiv na ošetrenie bolestí.
23. Použitie podľa nároku 22 na výrobu liečiv na ošetrenie neuropatických bolestí.
24. Použitie podľa nároku 22 na výrobu liečiv na ošetrenie chronických bolestí.
25. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 17, vrátane podľa nároku 1 vylúčených zlúčenín, na výrobu liečiv s lokálne anestetickým účinkom.
26. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 17, vrátane podľa nároku 1 vylúčených zlúčenín, na výrobu liečiv s antiarytmickým účinkom.
27. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 17, vrátane podľa nároku 1 vylúčených zlúčenín, na výrobu liečiv s antiemetickým účinkom.
28. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 17, vrátane podľa nároku 1 vylúčených zlúčenín, na výrobu liečiv s nootropickým účinkom.
29. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 17, vrátane podľa nároku 1 vylúčených zlúčenín, na výrobu liečiv na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení.
30. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 17, vrátane podľa nároku 1 vylúčených zlúčenín, na výrobu liečiv na ošetrenie močovej inkontinencie.
31. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 17, vrátane podľa nároku 1 vylúčených zlúčenín, na výrobu liečiv na ošetrenie diarrhoe.
32. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 17, vrátane podľa nároku 1 vylúčených zlúčenín, na výrobu liečiv na ošetrenie pruritus.
33. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 17, vrátane podľa nároku 1 vylúčených zlúčenín, na výrobu liečiv na ošetrenie závislosti od alkoholu.
34. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 17, vrátane podľa nároku 1 vylúčených zlúčenín, na výrobu liečiv na ošetrenie závislosti od drog.
35. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 17, vrátane podľa nároku 1 vylúčených zlúčenín, na výrobu liečiv na ošetrenie závislosti od medikamentov.
36. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 17, vrátane podľa nároku 1 vylúčených zlúčenín, na výrobu liečiv na ošetrenie zápalov.
37. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 17, vrátane podľa nároku 1 vylúčených zlúčenín, na výrobu liečiv na ošetrenie depresií.
38. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 17, vrátane podľa nároku I vylúčených zlúčenín, na výrobu liečiv na zvýšenie libida.
39. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 17, vrátane podľa nároku 1 vylúčených zlúčenín, na výrobu liečiv na zvýšenie vigilancie.
SK496-2000A 1999-04-07 2000-04-06 Deriváty 3-amino-3-arylpropan-1-olu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie SK285259B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19915601A DE19915601A1 (de) 1999-04-07 1999-04-07 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK4962000A3 SK4962000A3 (en) 2000-10-09
SK285259B6 true SK285259B6 (sk) 2006-10-05

Family

ID=7903730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK496-2000A SK285259B6 (sk) 1999-04-07 2000-04-06 Deriváty 3-amino-3-arylpropan-1-olu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6410790B1 (sk)
EP (1) EP1043307B1 (sk)
JP (1) JP2000327642A (sk)
KR (1) KR20000071575A (sk)
CN (1) CN1183098C (sk)
AR (1) AR033941A1 (sk)
AT (1) ATE242197T1 (sk)
BR (1) BR0008682A (sk)
CA (1) CA2304127A1 (sk)
CO (1) CO5160346A1 (sk)
CZ (1) CZ299556B6 (sk)
DE (2) DE19915601A1 (sk)
DK (1) DK1043307T3 (sk)
ES (1) ES2200740T3 (sk)
HK (1) HK1031725A1 (sk)
HU (1) HUP0001396A2 (sk)
IL (1) IL135451A0 (sk)
MY (1) MY133112A (sk)
NO (1) NO20001781L (sk)
NZ (1) NZ503396A (sk)
PE (1) PE20001648A1 (sk)
PL (1) PL200272B1 (sk)
PT (1) PT1043307E (sk)
SI (1) SI1043307T1 (sk)
SK (1) SK285259B6 (sk)
ZA (1) ZA200001746B (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19915602A1 (de) 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
DE19963175A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten 4-Amino-1-phenylbutan-2-ol-Verbindungen als Arzneimittel
DE10025238A1 (de) * 2000-05-22 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter 1-Amino-5-phenylpentan-3-ol- und/oder 1-Amino-6-phenylhexan-3-ol- Verbindungen als Arzneimittel
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10049481A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
DE10108307A1 (de) 2001-02-21 2002-08-29 Gruenenthal Gmbh Substituierte Propan-1,3-diamin-Derivate
DE10132747A1 (de) * 2001-07-05 2003-01-23 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aryl-but-3-enylamin- und 1-Aryl-but-2-enylaminverbindungen
DE10161818A1 (de) 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1,5-Diaminopentan-3-ol-Verbindungen
DE10161809A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel enthaltend N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10164581A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminoalkohole
DE10161644A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10213051B4 (de) * 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
DE102004034619A1 (de) * 2004-07-16 2006-02-23 Grünenthal GmbH Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer
DE102005061428A1 (de) * 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
AU2015202379B2 (en) * 2007-05-31 2016-10-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
NZ580429A (en) 2007-05-31 2012-04-27 Sepracor Inc Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB815217A (en) * 1957-12-03 1959-06-17 Bayer Ag 1-o-chlorophenyl-1-phenyl-3-(dimethylamino)-propan-1-ol and its salts and therapeuticcompositions containing them
AT28628B (de) * 1905-11-04 1907-06-10 Neue Photographische Ges Ag Verwandlungsbilder, bei welchen die Umwandlung des Bildes durch Lichtwirkung hervorgerufen wird.
GB657301A (en) * 1948-02-25 1951-09-19 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of substituted amino-alcohols and derivatives thereof
GB811659A (en) * 1955-07-05 1959-04-08 Bayer Ag Process for producing derivatives of 1-aryl-3-amino propanol-1
US4017637A (en) 1973-03-26 1977-04-12 American Home Products Corporation Benzylamine analgesics
US4155935A (en) * 1973-03-26 1979-05-22 American Home Products Corporation Benzylamine analgesics
US4366172A (en) * 1977-09-29 1982-12-28 The Upjohn Company 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use
AU566673B2 (en) * 1983-09-15 1987-10-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenethylamine derivatives
JPS60246349A (ja) * 1984-05-22 1985-12-06 Tozaburo Kurihara ２−置換−１−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサン及びその製造法
JPH08198823A (ja) * 1995-01-23 1996-08-06 Nippon Soda Co Ltd ３−アミノ−３−アリール−１−プロパノール誘導体の製造方法
DE19915602A1 (de) * 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
CZ20001251A3 (cs) * 2000-04-06 2000-11-15 Grünenthal GmbH Deriváty 3-amino-3-aryIpropan-l-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Also Published As

Publication number Publication date
DE50002417D1 (de) 2003-07-10
HU0001396D0 (en) 2000-06-28
HK1031725A1 (en) 2001-06-22
NZ503396A (en) 2000-11-24
PL339486A1 (en) 2000-10-09
NO20001781L (no) 2000-10-09
IL135451A0 (en) 2001-05-20
CN1183098C (zh) 2005-01-05
CN1270162A (zh) 2000-10-18
ATE242197T1 (de) 2003-06-15
EP1043307A3 (de) 2001-07-18
MY133112A (en) 2007-10-31
DE19915601A1 (de) 2000-10-19
EP1043307B1 (de) 2003-06-04
BR0008682A (pt) 2002-02-26
KR20000071575A (ko) 2000-11-25
ES2200740T3 (es) 2004-03-16
PL200272B1 (pl) 2008-12-31
US6410790B1 (en) 2002-06-25
JP2000327642A (ja) 2000-11-28
DK1043307T3 (da) 2003-09-22
HUP0001396A2 (hu) 2002-04-29
AR033941A1 (es) 2004-01-21
SK4962000A3 (en) 2000-10-09
CZ299556B6 (cs) 2008-09-03
CZ20001250A3 (cs) 2000-11-15
ZA200001746B (en) 2000-12-06
PT1043307E (pt) 2003-10-31
NO20001781D0 (no) 2000-04-06
CO5160346A1 (es) 2002-05-30
CA2304127A1 (en) 2000-10-07
PE20001648A1 (es) 2001-01-20
EP1043307A2 (de) 2000-10-11
SI1043307T1 (en) 2003-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285259B6 (sk) Deriváty 3-amino-3-arylpropan-1-olu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie
JP4846750B2 (ja) 医薬有効物質としてのジメチル−（３−アリール−ブト−３−エニル）−アミノ化合物
US6344558B1 (en) 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effect
JP5432526B2 (ja) モノアミン再取り込み阻害剤としてのシクロアルキルアミン
SK2032002A3 (en) Substituted 2-dialkylaminoalkylbiphenyl derivatives, process for producing thereof, drugs comprising said derivatives and their use
MXPA02006700A (es) Derivados sustituidos de aminometil-fenil-ciclohexano.
SK3382003A3 (en) Substituted 1-aminobutan-3-ol derivatives, process for their preparation, medicaments comprising said compounds and their use
SK4952000A3 (en) 3-amino-3-arylpropan-1-ol derivatives, process for their preparation, medicaments containing the same and their use
US6815443B2 (en) 5-Amino-1-pentene-3-ol substituted derivatives
MXPA00003285A (es) Derivados de 3-amino-3-arilopropan-1-ol, su preparacion y su uso
AU2518100A (en) 3-amino-3-arypropan-1-ol derivatives, and their preparation and use
CZ20001251A3 (cs) Deriváty 3-amino-3-aryIpropan-l-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
MXPA00003286A (en) 3-amino-3-arylpropan-1-ol-compounds, their preparation and use
MXPA97001865A (en) Compounds of dimethyl- (3-aril-but-3-enil) -amino as active ingredients farmaceuti

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100406