KR20000071575A - 3-아미노-3-아릴프로판-1-올 유도체, 이의 제조방법 및이의 용도 - Google Patents

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준더만베른트
헨니스하겐-하인리히
쾨겔바베테-이폰네
부쉬만헬무트
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파퀘스, 파우쓰-베르구스
그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 치환된 3-아미노-3-아릴프로판-1-올, 이의 제조방법 및 의약로서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
위의 화학식 1에서,
R1과 R2는, 각각의 경우, 서로 독립적으로 C1-6알킬이거나, 함께 페닐로 치환될 수도 있는 (CH2)2-6환이고,
R3은 C3-6알킬, C3-6사이클로알킬, 환 시스템에 헤테로 원자와 아릴 환에 치환체 R6내지 R8[여기서, R6내지 R8은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CHF2, CF3, OH, OCF3, OR14(여기서, R14는 C1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다), NR15R16(여기서, R15와 R16은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, C1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다), SR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다), 페닐, SO2CH3, SO2CF3, C1-6알킬, CN, COOR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 CONR15R16(여기서, R15와 R16은 위에서 정의한 바와 같다)이거나, R6과 R7은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O 또는 (CH2)4환을 형성한다]을 임의로 갖는 아릴 또는 화학식 12의 치환된 C1-3알킬페닐이고,
R4와 R5는, 각각의 경우, 서로 독립적으로 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이거나, 함께 (CH2)3-6환 또는 CH2CH2OCH2CH2환을 형성하고,
A는 환 시스템에 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있고/거나 임의로 치환될 수 있는 아릴 라디칼이다.
화학식 12
위의 화학식 12에서,
R6내지 R8은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CHF2, CF3, OH, OCF3, OR14(여기서, R14는 C1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다), NR15R16(여기서, R15와 R16은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, C1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다), SR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다), 페닐, SO2CH3, SO2CF3, C1-6알킬, CN, COOR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 CONR15R16(여기서, R15와 R16은 위에서 정의한 바와 같다)이거나, R6과 R7은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O 또는 (CH2)4환을 형성하고,
n은 1, 2 또는 3이다.

Description

3-아미노-3-아릴프로판-1-올 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도{3-Amino-3-arylpropan-1-ol derivatives, and their preparation and use}
본 발명은 화학식 1의 치환된 3-아미노-3-아릴프로판-1-올 및 이의 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산의 염 형태의 이의 부분입체이성체 또는 거울상이성체, 이의 제조방법 및 의약으로서의 이의 용도에 관한 것인데, 단 1-벤질-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 염기 형태의 이의 부분입체이성체와 거울상이성체 및 메틸요오다이드와 이와의 반응 생성물은 제외된다.
위의 화학식 1에서,
R1과 R2는, 각각의 경우, 서로 독립적으로 C1-6알킬이거나, 함께 페닐로 치환될 수도 있는 (CH2)2-6환이고,
R3은 C3-6알킬, C3-6사이클로알킬, 환 시스템에 헤테로 원자와 아릴 환에 치환체 R6내지 R8[여기서, R6내지 R8은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CHF2, CF3, OH, OCF3, OR14(여기서, R14는 C1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다), NR15R16(여기서, R15와 R16은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, C1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다), SR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다), 페닐, SO2CH3, SO2CF3, C1-6알킬, CN, COOR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 CONR15R16(여기서, R15와 R16은 위에서 정의한 바와 같다)이거나, R6과 R7은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O 또는 (CH2) 환을 형성한다]을 임의로 갖는 아릴 또는 화학식 12의 치환된 C1-3알킬페닐이고,
R4와 R5는, 각각의 경우, 서로 독립적으로 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이거나, 함께 (CH2)3-6환 또는 CH2CH2OCH2CH2환을 형성하고,
A는 환 시스템에 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있고/거나 임의로 치환될 수 있는 아릴 라디칼이다.
위의 화학식 12에서,
R6내지 R8은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CHF2, CF3, OH, OCF3, OR14(여기서, R14는 C1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다), NR15R16(여기서, R15와 R16은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, C1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다), SR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다), 페닐, SO2CH3, SO2CF3, C1-6알킬, CN, COOR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 CONR15R16(여기서, R15와 R16은 위에서 정의한 바와 같다)이거나, R6과 R7은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O 또는 (CH2) 환을 형성하고,
n은 1, 2 또는 3이다.
만성 또는 만성이 아닌 동통 상태의 치료는 동통이 임상에서 직면하는 기본 증상들 중의 하나이기 때문에 대단히 중요하다. 현재, 아편양제제(opioid)가 아니지만 매우 효과적인 또 다른 동통 치료제가 세계적으로 요구되고 있다. 환자에 대한 동통의 성공적이고 만족스러운 관리를 의미하는, 만성 및 만성이 아닌 동통 상태의 환자 친화적인 표적 치료에 대한 긴급한 필요성은 응용 진통제 및 외상지각에서의 기본 연구 분야에서 최근 나타난 다수의 학술 논문에 기록되어 있다.
예를 들면, 모르핀과 같은 통상적인 아편양제제는 매우 심한 동통을 치료하는 데 대단히 효과적이다. 그러나, 이의 사용은, 예를 들면, 호흡 억제, 구토, 진정, 변비, 탐닉, 의존증 및 내성 발생과 같은 공지되어 있는 부작용에 의해 제한된다. 따라서, 이들은 특정 안전 예방책, 예를 들면, 특정 조절 규정이 관찰되는 경우에만 연장된 기간에 걸쳐 또는 비교적 높은 용량으로 투여될 수 있다[참조: Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York, 1990]. 또한, 이들은 몇몇 동통 상태, 특히 신경병적 동통인 경우에는 덜 효과적이다.
본 발명의 기본을 형성하는 목적은 동통을 치료하는 데 적합한 진통에 효과적인 물질의 신규한 구조 그룹을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 국소 마취제 및/또는 항부정맥제 및/또는 진토제 및/또는 누트로픽제(nootropic)(향신경제)로서 사용하고/거나 심혈관 질환 및/또는 요실금 및/또는 설사 및/또는 소양증 및/또는 알콜 의존증 및/또는 마약 의존중 및/또는 약물 의존증 및/또는 염증을 치료하는 데 적합한 활성제를 제공하는 것이다. 일반적으로, 당해 물질은 우울증을 치료하고/거나 경계심과 주의력을 향상시키고/거나 리비도를 향상시키는 데도 적합하다.
본 발명에 이르러, 화학식 1의 화합물 그룹이 현저한 진통 작용을 특징으로 하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 화학식 1의 화합물은 나트륨 채널의 결합 부위 2(BTX 결합)와 L형 캄슘 채널의 벤조티아제핀 및 페닐알킬아민 결합 부위(딜티아젬 및 베라파밀 결합)에 대한 두드러진 친화도를 나타내고 시냅토솜의 노르아드레날린 흡수를 억제(NA 흡수 억제)한다. 따라서, 화학식 1의 화합물 그룹은 국소 마취제 및/또는 항부정맥제 및/또는 진토제 및/또는 누트로픽제(향신경제)로서 사용하고/거나 심혈관 질환 및/또는 요실금 및/또는 설사 및/또는 소양증 및/또는 알콜 의존증 및/또는 마약 의존증 및/또는 약물 의존증 및/또는 염증을 치료하는 데도 적합하다. 일반적으로, 화학식 1의 화합물 그룹은 경계심과 주의력을 향상시키고/거나 리비도를 향상시키고/거나 우울증을 치료하는 데도 적합하다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 치환된 3-아미노-3-아릴프로판-1-올 및 이의 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산의 염 형태의 상응하는 부분입체이성체 또는 거울상이성체에 관한 것인데, 단 1-벤질-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 이의 염기 형태의 이의 부분입체이성체 및 이의 거울상이성체 및 메틸요오다이드와 이와의 반응 생성물은 제외된다.
화학식 1
위의 화학식 1에서,
R1내지 R5및 A는 위에서 정의한 바와 같다.
R1과 R2가 함께 페닐로 임의로 치환될 수 있는 (CH2)2-6환, 특히 (CH2)4환을 형성하고 R3내지 R5및 A가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물; R3이 화학식 12의 치환된 C1-3알킬페닐이고 R1, R2, R4, R5및 A가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물; R3이 환 시스템에 헤테로 원자와 아릴 환에 치환체 R6내지 R8을 임의로 갖는 아릴 라디칼이고 R1, R2, R4, R5및 A가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물; 또는 A가 화학식 11의 치환된 페닐의 그룹으로부터의 라디칼이거나, 치환되지 않거나 치환된 티오펜 또는 치환되지 않거나 치환된 푸란이고 라디칼 R1내지 R5가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물이 바람직하다.
위의 화학식 11에서,
R9내지 R13은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OR14(여기서, R14는 C1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다), OCF3, SR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다), SO2CH3, SO2CF3, C1-6알킬, 페닐, CN, COOR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 NO2이거나, R9와 R10또는 R10과 R11은 함께 OCH2O 또는 OCH2CH2O 환을 형성한다.
R1과 R2가 함께 페닐로 임의로 치환된 (CH2)2-6환, 특히 (CH2)4환을 형성하고 R3이 화학식 12의 치환된 C1-3알킬페닐이고 R4, R5및 A가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물; R1과 R2가 함께 페닐로 임의로 치환된 (CH2)2-6환, 특히 (CH2)4환을 형성하고 R3이 환 시스템에 헤테로 원자와 아릴 환에 치환체 R6내지 R8을 임의로 갖는 아릴 라디칼이고 R4, R5및 A가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물; R1과 R2가 함께 페닐로 임의로 치환된 (CH2)4환을 형성하고 A가 화학식 11의 치환된 페닐의 그룹으로부터의 라디칼이거나, 치환되지 않거나 치환된 티오펜 또는 치환되지 않거나 치환된 푸란이고 R3이 화학식 12의 C1-3알킬페닐이고 R4와 R5가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물; 또는 R1과 R2가 함께 페닐로 임의로 치환된 (CH2)4환을 형성하고 A가 화학식 11의 치환된 페닐의 그룹으로부터의 라디칼이거나 치환되지 않거나 치환된 티오펜 또는 치환되지 않거나 치환된 푸란이고 R3이 환 시스템에 헤테로 원자와 아릴 환에 치환체 R6내지 R8를 임의로 갖는 아릴 라이칼이고 R4와 R5가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물이 또한 바람직하다.
R1과 R2가 함께 (CH2)4환을 형성하고 A가 치환되지 않거나 치환된 티오펜이고 R3이 화학식 12의 치환된 C1-3알킬페닐이고 R4와 R5가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물; R1과 R2가 함께 (CH2)4환을 형성하고 A가 치환되지 않거나 치환된 티오펜이고 R3이 환 시스템에 헤테로 원자와 아릴 환에 치환체 R6내지 R8을 임의로 갖는 아릴 라디칼이고 R4와 R5가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물; R1과 R2가 함께 (CH2)4환을 형성하고 A가 치환되지 않거나 치환된 푸란이고 R3이 화학식 12의 치환된 C1-3알킬페닐이고 R4와 R5가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물; 또는 R1과 R2가 함께 (CH2)4환을 형성하고 A가 치환되지 않거나 치환된 푸란이고 R3이 환 시스템에 헤테로 원자와 아릴 환에 치환체 R6내지 R8을 임의로 갖는 아릴 라디칼이고 R4와 R5가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물이 또한 바람직하다.
또한 바람직한 화합물은 다음을 포함한다:
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-플루오로페닐)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-페닐사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
3-[2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-하이드록시사이클로헥실]페놀 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-메톡시페닐)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(4-클로로페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-플루오로페닐)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-p-톨릴사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(3-클로로페닐)-2-[디메틸아미노-(3-메톡시페닐)-메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(4-디메틸아미노페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-(디메틸아미노페닐메틸)-사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)-사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-메톡시벤질)-사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-플루오로-3-트리플루오로-메틸페닐)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-트리플루오로메톡시벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-푸란-3-일사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-부틸-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(3,4-디클로로페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)-사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
(+)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
(-)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
4-[2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-하이드록시사이클로헥실]-페놀 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-나프탈렌-2-일사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[디메틸아미노-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1-(3-메톡시벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(4-클로로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(2-플루오로벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-플루오로벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(2,5-디메톡시페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(4-3급-부틸벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-플루오로벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(2-클로로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-[디메틸아미노(3-메톡시페닐)메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(3-클로로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(2,4-디클로로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-[디메틸아미노페닐-(3-페녹시페닐)메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-[디메틸아미노페닐-(3-메톡시페닐)-메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노-(3-메톡시페닐)메틸]-1-(3-메톡시벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-나프탈렌-2-일사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-[(3,4-디클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[(3,4-디클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-펜에틸-사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-[디메틸아미노-(4-플루오로페닐)메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[(3-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-페닐-사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-(3-디메틸아미노메틸)-1-사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-[(3-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(4-3급-부틸벤질)-2-[(3,4-디클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[디메틸아미노-(4-플루오로페닐)메틸]-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)비사이클로헥실-1-올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-메톡시벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(2,4-디플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(4-3급-부틸벤질)-2-[(3-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[디메틸아미노-(3-페녹시페닐)메틸]-1-펜에틸-사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[디메틸아미노-(3-페녹시페닐)메틸]-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(2,5-디플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(3,4-디플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(2,3-디플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-[(4-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-디메틸아미노-3-에틸-2-메틸-1,5-디페닐펜탄-3-올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(2-클로로벤질)-2-[(2-클로로페닐)-디메틸아미노메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-[(4-브로모페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[(4-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[(4-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(4-3급-부틸벤질)-2-[디메틸아미노-(3-페녹시페닐)메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
4-{디메틸아미노-[2-하이드록시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)사이클로헥실]메틸}벤조니트릴 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노-o-톨릴메틸)-1-페닐사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-(디메틸아미노-o-톨릴메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-페닐프로필)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[디메틸아미노티오펜-2-일메틸]-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
메틸-4-[2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-하이드록시사이클로헥실]벤조에이트 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-(디메틸아미노페닐메틸)-4-페닐사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-나프탈렌-1-일사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(2-메틸설파닐페닐)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-(디메틸아미노나프탈렌-2-일메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-(디메틸아미노나펜타플루오로페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-(페닐피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
3-(4-3급-부틸벤질)-1-디메틸아미노-2-메틸-1-페닐펜탄-3-올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노-o-톨릴메틸)-1-펜에틸사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드 및
1-(4-3급-부틸벤질)-2-[디메틸아미노티오펜-2-일메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드.
본 발명에 따르는 화합물은 또한 이의 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산의 염 형태의 부분입체이성체 또는 거울상이성체로서의 화학식 1의 화합물이다.
본 발명의 특정 양태에 있어서, 제외된 화합물을 포함하는 본 발명에 따르는 화합물은 의약에서의 활성제로서 비등몰량의 거울상이성체들의 혼합물로서 임의로 추가의 활성제와 함께 사용된다. 이러한 경우, 하나의 거울상이성체의 비율은 바람직하게는 5 내지 45중량%이다.
본 발명의 범위 내에서 표현 "C1-6알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 나타낸다. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 예로서 언급할 수 있다.
본 발명의 범위 내에서 표현 "C3-7사이클로알킬"은 총 탄수소가 3 내지 7인 포화 사이클릭 탄화수소이거나, 포화 사이클릭 탄화수소를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이다. 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 1-사이클로프로필에틸, 2-사이클로프로필에틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 예로서 언급할 수 있다.
본 발명의 범위 내에서 표현 "아릴"은 바람직하게는 환 시스템에 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있는 임의로 일치환되거나 다치환된 방향족 환 시스템을 나타낸다. 아릴 라디칼은 바람직하게는 라디칼 R9내지 R13으로 일치환되거나 다치환된다. 바람직하게는 추가의 환과 임의로 축합되고 임의로 일치환되거나 다치환된 5원 또는 6원 불포화 헤테로사이클릭 화합물은 질소, 산소 및/또는 황과 같은 한 개 또는 두 개의 헤테로 원자를 환 시스템에 함유할 수 있다.
헤테로아릴 화합물의 그룹, 푸란, 티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진 또는 퀴나졸린을 예로서 언급할 수 있다.
추가로, 화학식 1의 화합물의 제조방법도 본 발명의 목적이다.
1-벤질-2-(디메틸아미노페닐메틸)-사이클로헥산올, 이의 부분입체이성체 및 이의 거울상이성체를 제외한 화학식 1의 화합물의 제조방법은 화학식 2의 만니히 염기와 적합한 친핵성 화합물, 바람직하게는 화학식 R3Y의 유기 금속 화합물(여기서, Y는 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li이다)을 -70℃ 내지 +110℃에서 반응시킴을 특징으로 한다.
화학식 R3Y의 그리냐드 화합물(여기서, Y는 MgCl, MgBr 또는 MgI이다) 또는 화학식 R3Li의 유기 리튬 화합물을 사용한 화학식 2의 만니히 염기의 전환은 지방족 에테르(예: 디에틸 에테르 및/또는 테트라하이드로푸란), 탄화수소(예: 헥산 또는 톨루엔) 또는 탄화수소와 지방족 에테르와의 혼합물 속에서 -70℃ 내지 +110℃에서 수행될 수 있다. 화학식 R3Y의 그리냐드 화합물의 제조는 비말 동반 시약, 바람직하게는 1,2-디브로모메탄을 가하거나 가하지 않고 수행될 수 있다. 또는, 화학식 R3Y의 방향족 그리냐드 화합물은 화학식 R3I의 방향족 요오다이드와 유기 마그네슘 화합물, 예를 들면, 이소프로필마그네슘 클로라이드 또는 디이소프로필마그네슘을 반응시켜 요오드-마그네슘 교환에 의해 수득될 수 있다. 화학식 R3Li의 유기 리튬 화합물은 화학식 R3Z의 유기 할로겐 화합물(여기서, Z는 Cl, Br 또는 I이다)로부터 n-부틸리튬/헥산 용액과 반응시키는 할로겐-리튬 교환에 의해 수득될 수 있다.
화학식 2의 만니히 염기와 화학식 R3Y의 유기 금속 화합물과의 반응에서, 반응 조건에 따라, 바람직하게는 R1과 R2가 환 시스템을 형성하는 경우에 아미노아릴메틸 그룹이 하이드록실 그룹에 대하여 시스 위치에 배열하는 화학식 1a의 상대 배위를 갖는 3급 알콜이 수득된다.
개환 쇄 시스템에서 안티(anti)로 구체화되는 유사한 상대 입체화학이 수득된다. 화학식 1의 화합물 및 이의 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드는 칼럼 크로마토그래피 분리 또는 결정화에 의해 순수한 부분입체이성체 형태로 수득될 수 있다.
화학식 2의 만니히 염기는 화학식 3의 엔아민과 화학식 4의 이미늄 염을 반응시켜 수득할 수 있다.
위의 화학식 4에서,
Y는, 예를 들면, Cl-, AlCl4 -, Br-또는 I-이다.
엔아민은 화학식 5의 케톤과 2급 아민, 예를 들면, 디메틸아민, 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린으로부터 문헌[참조: Acta Chem. Scand. B 38 (1984) 49-53]에 공지되어 있는 방법으로 제조된다.
이미늄 염은 화학식 6의 아미날과 산 클로라이드, 예를 들면, 아세틸 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드로부터 문헌[참조: Houben-Weyl - Methoden der Organischen Chemie, E21b (1995) 1925-1929]에 공지되어 있는 방법으로 제조된다.
화학식 6의 이미늄 염은 분리할 필요가 없지만, 동일반응계 내에서 생성되어 화학식 3의 엔아민과 반응하여 화학식 2의 만니히 염기를 형성시킬 수 있다[참조: Agnew. Chem. 106 (1994) 2531-2533]. 케토-엔올 토오토머화와 유사한 엔아민-이민 토오토머화로 인해, 화학식 7의 이민이 화학식 3의 엔아민 대신에 사용될 수도 있다.
또는, 화학식 5의 케톤을 화학식 4의 이미늄 염과 직접 반응시킬 수도 있다.
그러나, 화학식 2의 만니히 염기는 화학식 3의 엔아민과 화학식 8의 방향족 알데히드 및 화학식 HNR4R5의 2급 아민(이는 상응하는 하이드로클로라이드 HNR4R5,HCl의 형태일 수도 있다)을 트리에틸아민, 클로로트리메틸실란 및 요오드화나트륨의 존재하에 반응시켜 직접 제조할 수도 있다[참조: Synlett (1997) 974-976].
반응 조건에 따라, 위에서 기재한 방법으로 제조한 화학식 2의 만니히 염기는 바람직하게는 아미노 그룹이 R1에 대해 안티로 배열된 화학식 2a의 상대 배위를 갖도록 수득된다.
화학식 2a의 화합물 및 이의 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드는 결정화 또는 크로마토그래피 분리로 순수한 부분입체이성체 형태로 수득될 수 있다.
그러나, 화학식 10의 2급 아민의 화학식 9의 엔온(이는 화학식 5의 케톤과 화학식 8의 방향족 알데히드와의 알돌 축합반응으로 수득된다)으로의 1,4-첨가 반응에 의한 화학식 2의 만니히 염기의 형성은 덜 입체 선택적인 방식으로 진행된다[참조: 미국 특허 제4,017,637호). 따라서, 당해 과정은 가능한 다른 입체이성체를 제조하는 데 적합하다.
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키랄 아민을 화학식 3의 엔아민 또는 화학식 7의 이민을 제조하는 데 사용하는 경우, 에난티오머-화학식 2의 순수한 만니히 염기에 비해 풍부해진 에난티오머가 문헌[참조: Houben-Weyl-Methoden der organischen Chemie, E21b (1995) 1925-1929]의 만니히 반응으로 수득될 수 있다.
R3이 페놀성 치환체를 함유하는 화학식 1의 3-아미노-3-아릴프로판-1-올이, 예를 들면, 60 내지 130℃의 온도에서 방향족 탄화수소(예: 톨루엔) 속의 상응하는 메틸 에테르 유도체와 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로부터 제조될 수 있다[참조: Synthesis (1975) 617-630].
화학식 1의 화합물은 자체 공지된 방식으로 생리학적으로 허용되는 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 및/또는 아스파르트산과 이와의 염으로 전환될 수 있다. 염 형성은 바람직하게는 용매, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 알킬 아세테이트, 아세톤 및/또는 2-부탄온 속에서 수행된다. 또한, 수용액 속의 트리메틸클로로실란이 하이드로클로라이드를 제조하는 데 적합하다.
화학식 1에 상응하는 물질은 독물학적으로 안전하며, 이는 이들이 의약 속에서 약제학적 활성제로서 사용될 수 있음을 의미한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 활성제로서 함유하는 의약이다. 본 발명에 따르는 의약은 바람직하게는 진통제로서 사용된다.
생화학적 조사에 의하면 화학식 1의 물질은 진통 작용 이외에 나트륨 채널의 결합 부위 2(BTX 결합) 또는 L형 칼슘 채널의 벤조티아제핀 및 페닐알킬아민 결합 부위(딜티아젬 및 베라파밀 결합)에 대한 현저한 친화도를 나타내고 시냅토솜의 노르아드레날린 흡수를 억제(NA 흡수 억제)한다. 따라서, 화학식 1의 물질은 동통 치료에 있어서의 이의 특히 바람직한 용도 이외에 국소 마취제 및/또는 항부정맥제 및/또는 진토제 및/또는 누트로픽제(nootropic)(향신경제)로서 사용하고/거나 심혈관 질환 및/또는 요실금 및/또는 설사 및/또는 소양증 및/또는 알콜 및/또는 마약 중독 및/또는 약물 의존증 및/또는 염증을 치료하는 데도 적합하다. 일반적으로, 본 발명에 따르는 물질은 우울증을 치료하고/거나 경계심과 주의력을 향상시키고/거나 리비도를 향상시키는 데도 적합하다.
본 발명에 따르는 진통제는 하나 이상의 화학식 1의 3-아미노-3-아릴프로판-1-올 유도체 이외에 부형제, 충전제, 용매, 희석제, 염료 및/또는 결합제를 함유한다. 사용되는 보조 물질의 선택 및 이의 양은 의약이 경구, 정맥내, 복강내, 피내, 근육내, 비내, 볼 또는 국소적으로 투여되어야 하는지, 예를 들면, 피부 감염, 눈 감염 또는 점막 감염을 치료해야 하는지에 좌우된다. 경구용으로 적합한 제제는 정제, 당 피복된 환제, 캡슐제, 입상 산제, 적제, 주스 및 시럽제의 형태인 반면, 비경구, 국소 및 흡입용으로 적합한 형태는 용제, 현탁제, 쉽게 복원 가능한 무수 제제 및 스프레이(spray)이다. 피부 침투를 촉진시키는 제제를 임의로 가한 지속 방출 물질, 용해된 형태 또는 플라스터 속의 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물은 적합한 경피용 제제이다. 경구 또는 경피에 사용될 수 있는 제제의 형태는 본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 방출을 지연시킬 수 있다.
환자에게 투여되는 활성제의 양은 환자의 체중, 적용 형태, 증상 및 질환의 중증도에 좌우된다. 통상 하나 이상의 화학식 1의 3-아미노-3-아릴프로판-1-올 유도체가 0.5 내지 500mg/kg 투여된다.
약리학적 조사
마우스에 대한 라이팅 시험(Writhing test)에서의 진통 효과
진통 효과를 마우스에 대한 페닐퀴논 유도된 라이팅 시험으로 조사한다[참조: I.C. Hendershot and J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240]. 체중이 25 내지 30g인 NMRI 숫컷 마우스를 시험에 사용한다. 각각 10마리씩의 그룹에 각각 0.02% 페닐퀴논 수용액[페닐벤조퀴논, 제조원: 시그마 캄파니(Sigma Company), 5% 에탄올을 가하여 제조하고 45℃의 수욕 속에서 유지시킨 용액]을 마우스당 0.3ml의 용량으로 복강내 투여하고, 10분 후 시험 물질을 정맥내 투여한다. 동물들을 개별적으로 관찰용 우리에 넣는다. 동통 유발된 스트레칭 동작(소위 라이팅(writhing) 반응 = 뒷다리의 스트레칭과 함께 몸을 펼침)의 횟수를 페닐퀴논을 투여한 후 5분 내지 20분에 누름 단추 계수기로 측정한다. 생리 식염수만 투여받은 동물은 대조군으로서 작용한다. 모든 물질은 10mg/kg의 표준 용량으로 시험된다. 물질로 생성된 라이팅 반응의 억제율(%)을 다음 수학식에 따라 계산한다:
몇몇 물질에 대하여, ED50값은 95% 라이팅 반응 신뢰 범위에서 회귀 분석[평가 프로그램, 제조원: 마텐스 이디브이 서비스(Martens EDV Service)]을 통해 병행 조사된 페닐퀴논 대조군에 대해 라이팅 반응에서의 용량 의존성 감소로부터 계산된다.
조사된 본 발명에 따르는 모든 화합물은 현저한 진통 효과를 나타낸다. 그 결과를 표 1에 요약한다.
생화학적 조사
노르아드레날린 흡수 억제(NA 흡수 억제)에 대한 조사
당해 시험관내 연구를 수행하기 위해서, 시냅토솜을 래트의 뇌로부터 새로 분리한다. 각각의 경우, 그레이(Gray)와 윗타커(Whittaker)의 프로토콜에 따라서 제조한 소위 "P" 분획을 사용한다[참조: E.G. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88]. NA 흡수를 위해서, 소포성 입자를 숫컷 래트의 뇌의 시상하부로부터 분리한다.
다음 특성 데이타를 NA 트랜스포터(transporter)를 위해서 측정한다:
NA 흡수: Km = 0.32 ± 0.11μM
(각각의 경우, N은 4, 즉 3회의 평행 실험 형태로 수행되는 4회의 독립된 일련의 실험으로부터의 평균 값 ± SEM이다)
당해 방법론의 상세한 기재는 문헌[참조: M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand and B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036]에서 발견할 수 있다.
L 칼슘 채널에서의 결합 조사
벤조티아제핀 결합 부위(딜티아젬 결합)
생물학적 막 물질을 래트의 대뇌 피질로부터 분리한다. [3H]-시스-(+)-딜티아젬(검정시 5nM)을 리간드로서 사용한다. 물질을 20분 동안 25℃에서 배양한다. (±)-딜티아젬(검정시 10-6M)의 존재하에 측정된 방사능을 비특이 결합으로서 정의한다. 배양을 종결한 후, 방사성 리간드의 결합되지 않은 분획을 와트만 글라스피버(Whatman Glasfiber) GF/B 막을 사용하는 여과법을 통해 분리한다. 막을 세척한 다음, 방사능을 β-카운터(β-counter)를 사용하여 측정한다. 당해 방법은 쇼메이커(Schoemaker)와 랑거(Langer)의 문헌[참조: H. Schoemaker and S.Z. Langer (1985) Eur. J. Pharmacol. 111, 273-277]의 세부사항을 기본으로 한다. 당해 고친화도 결합 부위에 대한 KD값은 4.10 ± 0.75nM(여기서, N은 3, 즉 3회의 평행 실험으로 수행된 3회의 독립된 일련의 실험으로부터의 평균값 ± SEM이다)이다.
페닐알킬아민 결합 부위(베라파밀 결합)
생물학적 물질(이온 채널 입자)을 레이놀즈(Reynolds), 고울드(Gould) 및 스니더(Snyder)의 문헌[참조: I.J. Reynolds, R.J. Gould and S.H. Snyder (1983) J. Pharmacol. 95, 319-321]을 기본으로 하여 제조한다.
N-메틸-[3H]-베라파밀(검정시 2nM)을 방사성 리간드로서 사용한다. 비방사성 베라파밀(검정시 10-4M)의 존재하에 측정된 방사능을 비특이 결합으로서 정의한다. 당해 물질을 25℃에서 45분 동안 배양한다. 물질을 와트만 GF/B 필터를 사용하여 여과한 다음, 세척한다. 필터에 잔류하는 방사능(이온 채널 결합)을 β-카운터를 사용하여 측정한다.
당해 결합 부위에 대한 KD값은 138.6nM(여기서, N은 2, 즉 3회의 평행 실험의 형태로 수행된 2회의 독립된 일련의 실험으로부터의 평균값이다)인 것으로 밝혀졌다.
나트륨 채널에서의 결합 조사
결합 부위 2(BTX 결합)
나트륨 채널의 결합 부위 2는 소위 바트라코톡신(BTX) 결합 부위이다. [3H]-바트라코톡신 A20 α-벤조에이트(검정시 10nM)를 리간드로서 사용한다. 당해 이온 채널 입자(시냅토솜)를 그레이와 윗타커의 방법[참조: E.G. Gray and V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88]에 따라서 래트의 대뇌 피질로부터 농축시킨다. 베라트리딘(검정시 0.3mM)의 존재하에 측정된 방사능을 비특이 결합으로서 정의한다. 당해 물질을 37℃에서 120분 동안 배양한다. 검정 조건은 포웰즈(Pauwels), 레이센(Leysen) 및 라두론(Laduron)의 프로토콜에 따라서 수행된다[참조: P.J. Pauwels, J.E. Leysen and P.M. Laduron (1986) Eur. J. Pharmacol. 124, 291-298].
당해 결합 부위에 대한 KD값은 24.63 ± 1.56nM(여기서, N은 3, 즉 3회의 평행 실험의 형태로 수행된 3회의 독립된 일련의 실험으로부터의 평균값 ± SEM이다).
평가
시험 물질의 고정된 농도에서의 시험 시스템의 억제율(NA 흡수: 검정시 1μM; 이온 채널 검정: 검정시 10M) 이외에 용량 의존성을 조사한다. 이를 위해서, IC50값을 수득하고, 이를 "쳉-프러소프 등식(Cheng-Prusoff equation)"[참조: Y.C. Cheng and W.H. Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108]에 따라서 억제 상수(Ki)로 전환시킬 수 있다. IC50값을 컴퓨터 프로그램 "피겨 피(Figure P)"[버전 6.0, 제조원: 바이오소프트(Biosoft)]를 통해 수득한다. Km 값을 라인위버(Lineweaver)와 버크(Burk)에 따라서 계산한다[참조: H. Lineweaver and D. Burk (1934) J. Am. Chem. Soc. 56, 658-666]. "리간드" 컴퓨터 프로그램(버전 4, 제조원: 바이오소프트)을 사용하여 KD값을 수득한다.
생화학적 조사 결과를 표 2에 요약한다.
실시예
다음 실시예는 본 발명에 따르는 방법을 보다 상세하게 설명하는 역할을 한다.
제조한 화합물의 수율은 최적화되지 않았다.
모든 온도는 보정되지 않았다.
용어 "에테르"는 디에틸 에테르이다.
다름슈타트(Darmstadt) 소재의 이. 머크(E. Merck)가 시판하는 실리카 겔 60(0.040 내지 0.063mm)을 칼럼 크로마토그래피용 고정 상으로서 사용한다.
박막 크로마토그래피 조사는 다름슈타트 소재의 이. 머크가 시판하는 미리 제조한 플레이트 HPTLC와 실리카 겔 60 F 254를 사용하여 수행한다.
라세미체의 분리는 다이셀(Daicel)이 시판하는 예비칼럼을 갖는 키라셀(Chiracel) OD 칼럼(250 × 4.6mm)으로 수행한다.
모든 크로마토그래피 조사용 용매의 혼합비는 각각의 경우에 용량/용량으로 표현된다.
RT는 실온을 나타내고, vol%는 용량%를 나타내고, m%는 중량%를 나타내고, %ee는 거울상이성체의 초과량(%)을 나타낸다.
실시예 1
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(-3-메톡시페닐)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
제1 단계
벤질리덴 디메틸 암모늄 클로라이드
N,N,N',N'-테트라메틸-C-페닐메탄-디아민[참조: J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 1114-1116] 10g(56mmole)을 에테르 100ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 0℃로 냉각시킨다. 아세틸 클로라이드 4.0ml(56mmole)를 질소하에 가한다. 처음에 몇 방울을 적가한 후 백색 염이 침전되고, 온도가 약간 상승한다. RT에서 15시간 후, 액체를 경사 분리하고, 고체를 각각의 경우에 에테르 100ml로 3회 세척하고, 질소하에 보호 기체 프릿을 통해 여과한 다음, 오일 펌프 진공 중에서 일정한 중량으로 건조시킨다. 벤질리덴 디메틸 암모늄 클로라이드 7.7g(이론의 80.9%)을 이런식으로 수득한다.
제2 단계
2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온
1-(피롤리디노)-1-사이클로헥센 7.1ml(44mmole)를 디클로로메탄 45ml에 용해시키고, 질소하에 드라이 아이스/이소프로판올 욕 속에서 -70℃로 냉각시킨다. 단계 1로부터의 벤질리덴 디메틸 암모늄 클로라이드 7.5g(44mmole)을 교반하면서 가하고, 혼합물을 2시간 내지 3시간 이내에 -30℃로 가열한 다음, 이 온도에서 15분 동안 유지시킨다. 혼합물을 반농축 염산 60ml를 가하고 5분 동안 교반하여 후처리한다. 혼합물을 RT에서 에테르 50ml로 세척하고, 암모니아 용액(25vol%) 440ml를 수성 상에 가하고, 후자를 각각의 경우에 에테르 150ml씩으로 신속하게 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 10.1g(이론의 99.5%)을 이런식으로 수득한다. 조 염기 9.81g(42.4mmole)을 2-부탄온 83ml에 용해시키고, 물 0.76ml(42.2mmole)와 클로로트리메틸실란 5.36ml(42.4mmole)를 연속해서 가한다. 용액을 RT에서 15시간 동안 유지시키고, 침전된 고체를 흡인 여과하고, 소량의 에테르로 세척한 다음, 오일 펌프 진공 중에서 일정한 중량으로 건조시킨다. 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 8.92g(이론의 78.6%)을 이런식으로 수득한다.
제3 단계
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝(magnesium turning) 1.08g(44.5mmole)을 분석 순도의 테트라하이드로푸란 10ml 속에서 교반한다. 테트라하이드로푸란 40ml에 용해시킨 3-브로모아니솔 5.57ml(44.5mmole)를 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 물 100ml와 가성 소다(32m%) 10ml를 가하여 제2 단계에서 수득한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 11g(41.4mmole)으로부터 염기를 방출시키고, 각각의 경우에 에테르 100ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 당해 염기 8.57g(37mmole)을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고, 그리냐드 시약에 적가하고, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 포화 염화암모늄 용액 40ml를 적가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 100ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 12.4g(이론의 99.0%)이 수득된다. 조 염기를 2-부탄온 125ml에 용해시키고, 물 0.33ml(18.3mmole)와 클로로트리메틸실란 4.63ml(36.5mmole)를 연속적으로 가한다. 용액을 RT에서 15시간 동안 유지시키고, 침전된 고체를 흡인 여과하고, 소량의 에테르로 세척하고, 오일 펌프 진공 중에서 일정한 중량으로 건조시킨다. 융점이 227 내지 229℃인 2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 8.27g(이론의 59.4%)을 이런식으로 수득한다.
실시예 2
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-플루오로페닐)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.87g(36.0mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 30ml에 용해시킨 3-브로모플루오로벤젠 4.02ml(36.0mmole)를 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 7.0g(30mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 40ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 100ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 9.27g(이론의 93.6%)을 수득한다. 2-(디메틸아미노페닐-메틸)-1-(3-플루오로페닐)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 6.04g(이론의 54.8%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 조 염기로부터 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 140℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 3
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-페닐사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.87g(36.0mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 30ml에 용해시킨 브로모벤젠 3.8ml(36.0mmole)를 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸-아미노페닐-메틸)사이클로헥산온 7.0g(30mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가하고, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 40ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 100ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 8.99g(이론의 96.0%)이 수득된다. 2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-페닐-사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 6.85g(이론의 65.4%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3단계)에 따라서 조 염기로부터 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 140℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 4
3-[2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-하이드록시사이클로헥실]페놀, 하이드로클로라이드
제1 단계
(3-브로모페녹시)트리메틸실란
헥사메틸실라잔 23.4g(0.145mole)을 질소하에 3-브로모페놀 49.3g(0.285mole)에 적가하고, 용액을 150℃로 서서히 가열한 다음, 가스가 더 이상 생성되지 않을 때까지 1시간 동안 교반한다. 용액을 6mbar에서 증류시켜 정제하고, 주요 분획의 비점은 79℃이다. (3-브로모페녹시)트리메틸실란 66.7g(이론의 95.5%)을 이런식으로 수득한다.
제2 단계
3-[2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-하이드록시사이클로헥실]페놀, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 1.25g(51.6mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 30ml에 용해시킨 단계 1로부터의 (3-브로모페녹시)트리메틸실란 12.7g(51.6mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 10.0g(43.0mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가하고, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염산(1M) 150ml를 가하여 용해시키고, 2상을 형성시키는데, 이들 중 하나는 아세톤 가용성 오일이다. 수성 상과 아세톤 가용성 오일을 중탄산나트륨으로 약알칼리성(pH 약 8)으로 되도록 조정하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 100ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 7.51g을 수득하고, 이를 실리카 겔로 충전된 칼럼(5.5 X 50cm)에 가한다. 에틸 아세테이트/메탄올(24:1)로 용출시켜 염기를 0.85g 수득하고, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재된 과정에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물과 중탄산나트륨(pH 약 8) 10ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 방출시키고, 각각의 경우에 에테르 30ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 수득한 염기 670mg을 실리카 겔로 충전된 칼럼(3 X 17cm)에 가한다. 에틸 아세테이트/n-헥산(2:3)으로 용출시켜 염기 580mg을 수득하고, 이로부터 염산(32m%) 0.16ml와 아세톤 5ml를 사용하여 3-[2-(디-메틸아미노-페닐메틸)-1-하이드록시사이클로헥실]페놀, 하이드로클로라이드(이론의 3.4%) 0.53g을 수득한다. 당해 하이드로클로라이드는 140℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 5
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-메톡시페닐)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.88g(36.3mmole)을 분석 순도의 테트라하이드로푸란 10ml 속에서 교반한다. 테트라하이드로푸란 30ml에 용해시킨 4-브로모아니솔 4.55ml(36.3mmole)를 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 7.0g(30.3mmole)을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가하고, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 40ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 100ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 10.5g(이론의 102%)을 수득한다. 2-(디메틸아미노-페닐메틸)-1-(4-메톡시페닐)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 4.24g(이론의 37.2%)이 부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재된 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 150℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 6
1-(4-클로로페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.63g(25.9mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 30ml에 용해시킨 4-브로모클로로벤젠 4.97g(25.9mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 비등시킨다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 5.0g(21.6mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가하고, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 40ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 100ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 7.24g(이론의 97.4%)이 수득된다. 1-(4-클로로페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 5.43g(이론의 66.0%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재된 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 175℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 7
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-플루오로페닐)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.50g(20.7mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 20ml에 용해시킨 4-브로모플루오로벤젠 2.28ml(20.7mmole)를 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 4.0g(17.3mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가하고, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 30ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 80ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 5.50g(이론의 97.2%)이 수득된다. 2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-플루오로페닐)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 3.61g(이론의 57.4%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재된 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 150℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 8
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-p-톨릴사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.50g(20.7mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 20ml에 용해시킨 4-브로모톨루엔 2.55ml(20.7mmole)를 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 4.0g(17.3mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가하고, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 30ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 80ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 5.35g(이론의 95.7%)이 수득된다. 융점이 168 내지 169℃인 2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-p-톨릴사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.73g(이론의 27.8%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재된 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다.
실시예 9
1-(3-클로로페닐)-2-[디메틸아미노-(3-메톡시페닐)메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
제1 단계
C-(3-메톡시페닐)-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민
3-아니스알데히드 18.3ml(0.15mole)를 50℃에서 5시간 동안 교반하면서 디메틸아민 용액(물 속의 40m%) 38ml(0.30mole)와 함께 가열한 다음, RT에서 추가로 15시간 동안 교반한다. 반응 용액을 pH가 약 9에 이를 때까지 포화 탄산칼륨 용액 20ml와 고체 탄산칼륨을 가하여 후처리한다. 반응 용액을 각각의 경우에 에틸 아세테이트 200ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 탄산칼륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. C-(3-메톡시페닐)-N,N,N',N'-테트라메틸-메탄디아민 27.0g(이론의 86.3%)을 이런식으로 수득한다.
제2 단계
(3-메톡시벤질리덴)디메틸 암모늄 클로라이드
단계 1로부터의 C-(3-메톡시페닐)-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 30g(144mmole)을 에테르 200ml에 용해시키고, 얼음 욕(1:1의 메탄올/얼음) 속에서 -10℃로 냉각시킨다. 아세틸 클로라이드 10.3ml(144mmole)를 질소하에 적가한다. 백색 염이 침전되고, 온도가 약간 상승한다. RT에서 15시간 후, 용액을 경사 분리하고, 고체를 각각의 경우에 에테르 100ml씩으로 3회 세척하고, 질소하에 보호 가스 프릿을 통해 여과하고, 오일 펌프 진공 중에서 일정한 중량으로 건조시킨다. (3-메톡시벤질리덴)디메틸 암모늄 클로라이드 19.8g(이론의 68.8%)을 이런식으로 수득한다.
제3 단계
2-[디메틸아미노-(3-메톡시페닐)메틸]사이클로헥산온
1-(피롤리디노)-1-사이클로헥센 15.3ml(95mmole)를 디클로로메탄 100ml에 용해시키고, 질소하에 드라이 아이스/이소프로판올 욕 속에서 -70℃로 냉각시킨다. 단계 2로부터의 (3-메톡시벤질리덴)디메틸 암모늄 클로라이드 19g(95mmole)을 교반하면서 가하고, 혼합물을 2시간 내지 3시간 이내에 -30℃로 가열하고, 이 온도에서 15시간 동안 유지한다. 반응 혼합물을 반농축 염산 60ml를 가하여 후처리하고, 추가로 5분 동안 교반한다. 혼합물을 RT에서 에테르 50ml로 추출하고, 암모니아 용액(25vol%) 100ml를 수성 상에 가하고, 후자를 각각의 경우에 에테르 200ml씩으로 신속하게 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 19.1g(이론의 76.6%)을 이런식으로 수득한다. 융점이 142℃인 2-[디메틸아미노-(3-메톡시페닐)-메틸]사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 18.0g(이론의 63.7%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제2 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다.
제4 단계
1-(3-클로로페닐)-2-[디메틸아미노-(3-메톡시페닐)메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.55g(22.4mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 20ml에 용해시킨 3-브로모클로로벤젠 2.6ml(22.4mmole)를 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 물 60ml와 가성 소다(32m%) 5ml를 사용하여 단계 3에 따라서 수득된 2-[디메틸아미노-(3-메톡시페닐)메틸]사이클로헥산온 6g(20.1mmole)으로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 60ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 당해 염기 4.9g(18.7mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 30ml를 가하여 후처리하고, RT에서 에틸 아세테이트 80ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 6.51g(이론의 100%)이 수득된다. 융점이 131 내지 133℃인 1-(3-클로로페닐)-2-[디메틸아미노-(3-메톡시페닐)메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 5.0g(이론의 70.1%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재된 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다.
실시예 10
1-(4-디메틸아미노페닐)-2-[디메틸아미노페닐메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.50g(20.7mmole)을 분석 순도의 테트라하이드로푸란 5ml 속에서 교반한다. 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시킨 4-브로모-N,N-디메틸아닐린 4.14g(20.7mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 55℃에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 4.0g(17.3mmole)을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 40ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 100ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 6.24g(이론의 102%)을 수득하고, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물 30ml와 가성 소다(32m%) 4ml를 사용하여 당해 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 30ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 1.90g(이론의 26.9%)이 수득된다. 융점이 124 내지 125℃인 1-(4-디메틸-아미노페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.88g(이론의 10.9%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다.
실시예 11
1-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
4-브로모-1,2-메틸렌디옥시벤젠 2.61g(13mmole)을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고 질소하에 드라이 아이스/이소프로판올 욕 속에서 -70℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(헥산 속의 1.6M) 9.35ml(15mmole)를 교반하면서 적가하여 온도가 -60℃ 이상으로 상승하지 않도록 한다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 실시예 1에 따라서 제조되고 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시킨 2-(디메틸아미노페닐-메틸)사이클로헥산온 3.0g(13mmole)을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 적가하고, 이어서 전부를 2시간에 걸쳐 RT로 가열한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화나트륨 용액 20ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 70ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 4.67g(이론의 102%)이 수득된다. 융점이 209℃인 1-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-(디메틸아미노페닐-메틸)사이클로헥산올 3.05g이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재된 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다.
실시예 12
(3,4-디메톡시페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
3-브로모베라트롤 2.82g(13mmole)을 테트라하이드로푸란 20ml에 용해시키고, 질소하에 드라이 아이스/이소프로판올 욕 속에서 -70℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(헥산 속의 1.6M) 9.35ml(15mmole)를 교반하면서 적가하여 온도가 -60℃ 이상으로 상승하지 않도록 한다. 반응 용액을 추가로 30분 동안 교반한 다음, 실시예 1에 따라서 제조하고 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시킨 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 3.0g(13mmole)을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 적가하고, 이어서 2시간 이내에 RT로 가열한다. 반응 용액을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 20ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 70ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 5.09g(이론의 106%)이 수득된다. 융점이 205 내지 207℃인 (3,4-디메톡시페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 3.73g(이론의 70.8%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다.
실시예 13
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-메톡시벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.63g(25.9mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 20ml에 용해시킨 3-메톡시벤질 브로마이드 5.21g(25.9mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 5.0g(21.6mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가하고, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 40ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 80ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-메톡시벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 4.45g(이론의 52.8%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 160℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 14
1-벤질-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.63g(25.9mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 20ml에 용해시킨 벤질 브로마이드 4.43g(25.9mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 5.0g(21.6mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가하고, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 40ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 80ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 6.84g(이론의 97.9%)이 수득된다. 융점이 223 내지 225℃인 1-벤질-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.61g(이론의 20.7%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다.
실시예 15
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.25g(10.3mmole)을 분석 순도의 에테르 15ml 속에서 교반한다. 에테르 15ml에 용해시킨 5-브로모-2-플루오로벤조트리플루오라이드 2.2g(10.3mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 1.80g(8.57mmole)을 에테르 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 20ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 40ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.9g(이론의 126%)이 수득된다. 융점이 234 내지 237℃인 2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 2.14g(이론의 63.7%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다.
실시예 16
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-트리플루오로메톡시벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.10g(4.2mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 4-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드 1.0g(4.2mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 0.8g(3.5mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 20ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 30ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 1.65g(이론의 121%)이 수득된다. 2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-트리플루오로메톡시벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.64g(이론의 41.7%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 178℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 17
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-푸란-3-일사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
3-브로모푸란 1.0g(6.8mmole)을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고 질소하에 드라이 아이스/이소프로판올 욕 속에서 -70℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(헥산 속의 1.6M) 5.1ml(8.1mmole)를 교반하면서 적가하여 온도가 -60℃ 이상으로 상승하지 않도록 한다. 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 다음, 실시예 1에 따라서 제조하고 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시킨 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 1.57g(6.8mmole)을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 적가하고, 2시간 이내에 RT로 가열한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 20ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 50ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.15g(이론의 106%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 하이드로클로라이드가 침전된다. 물 20ml와 가성 소다(32m%) 3ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 30ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 1.29g(이론의 63.4%)이 수득되고, 이를 실리카 겔로 충전된 칼럼(4 X 30cm)에 가한다. 디이소프로필 에테르/메탄올(4.7:0.3)로 용출시켜 염기 0.33g을 수득하고, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-푸란-3-일사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.28g(이론의 12.4%)이 수득된다.
실시예 18
1-부틸-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
(1-브로모나프탈렌-2-일옥시)-3급-부틸디메틸실란 2.43g(7.2mmole)을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고, 드라이 아이스/이소프로판올 욕 속에서 -70℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(헥산 속의 1.6M) 5.4ml(8.6mmole)를 교반하면서 질소하에 적가한 다음, 추가로 30분 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조하고 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시킨 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 2.7g(7.2mmole)을 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 이내에 RT로 가열한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 20ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 50ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 4.65g(이론의 223%)이 수득되며, 이에 n-헥산 10ml, 메탄올 9ml 및 염산(2N) 4.7ml를 가한다. 수성 상을 분리하고, 메탄올을 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증류시킨 다음, 탄산나트륨 용액(1M)을 사용하여 알칼리성(pH 약 9)으로 용액을 조정하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 50ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.34g(이론의 53.4%)이 수득되고, 이를 실리카 겔로 충전된 칼럼(3.5 X 15cm)에 가한다. 에틸 아세테이트/n-헥산(2:3)으로 용출시켜 염기 0.23g을 수득하고, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 1-부틸-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.13g(이론의 5.5%)이 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 110℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 19
(-)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 및 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.78g(32.1mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 20ml에 용해시킨 1-브로모-3,4-디클로로벤젠 7.13g(31.0mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 6.0g(26.0mmole)을 에테르 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 40ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 100ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 10.4g(이론의 106%)이 수득된다.
당해 염기 1.96g(5.2mmole)을 2-부탄온 20ml에 용해시키고, L(+) 타르타르산 0.78g(5.2mmole)을 가하고, 가열하여 용해시킨 다음, 반응 혼합물을 4℃에서 1주일 동안 유지시켜 백색 침전물을 형성시킨다. 침전물을 여과하고, 소량의 2-부탄온과 에테르로 수회 세척하고, 물 20ml에 용해시킨 다음, 가성 소다(32m%) 2ml를 사용하여 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에틸 아세테이트 30ml로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 0.69g(1.8mmole)이 수득된다. 광학 순도를 HPLC로 측정한다. 조 염기를 헥산/이소프로판올/디에틸아민(990:10:1)(0.1vol%)에 용해시키고, 용액 20㎕를 예비칼럼(다이셀)을 갖는 키라셀 OD 250 X 4.6mm 칼럼으로 주입하고, 헥산/이소프로판올/디에틸아민(990:10:1)의 용매 시스템으로 칼럼 통과 유량 1ml/분으로 용출시킨다. 염기는 파장 254nm에서 검출된다. 순도는 98.8%ee이다. 회전각 [α]D20이 -27.9인 (-)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.32g(0.77mmole)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다. 여과된 염기/타르타르산 혼합물의 모액을 증발시켜 농축시키고, 위에서 수득한 침전물의 경우에 기재한 바와 같이 가성 소다를 사용하여 염기를 제거하고, 이어서 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 가성 소다를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 한번 더 제거하고, 조 염기 0.62g(1.6mmole)을 수득한다. 당해 조 염기를 2-부탄온 6ml에 용해시키고, D(-) 타르타르산 0.25g(1.6mmole)을 가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 소량의 2-부탄온과 에테르로 수회 세척하고, 가성 소다(32m%) 2ml를 사용하여 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에틸 아세테이트 30ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 0.33g(0.87mmole)을 수득한다. 광학 순도를 위에서와 같이 HPLC로 측정한다. 순도는 98.5%ee이다. 회전각 [α]D20이 +27.3(메탄올 속에서 c=1.081)인 (+)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.12g(0.29mmole)(이론의 11.1%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다.
실시예 20
4-[2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-하이드록시사이클로헥실]페놀, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.38g(15.5mmole)을 분석 순도의 테트라하이드로푸란 5ml 속에서 교반한다. 테트라하이드로푸란 5ml에 용해시킨 1-(4-브로모페녹시)-1-에톡시에탄 3.81g(15.5mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 55℃에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 3.0g(13.0mmole)을 테트라하이드로푸란 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가하고, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 30ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 80ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 농축시킨다. 조 염기 5.25g을 수득하고, 이를 에테르 20ml에 용해시키고, 이어서 염산(1N) 10ml를 가한다. 수성 상을 분리하고, 충분한 중탄산나트륨을 가하여 pH를 약 8로 조정한다. 염기를 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 1.96g(이론의 46.3%)이 수득되고, 이로부터 염산(32m%) 0.49ml와 아세톤 20ml를 사용하여 4-[2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-하이드록시사이클로헥실]페놀, 하이드로클로라이드 1.8g(이론의 38.6%)을 수득한다. 당해 하이드로클로라이드는 140℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 21
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-나프탈렌-2-일사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
칼륨 1.01g(25.9mmole)을 질소하에 테트라하이드로푸란 35ml에 용해시킨 무수 염화마그네슘 1.37g(14.2mmole)에 가하고, 교반하면서 65℃로 가열한다. 현탁액을 환류하에 3시간 동안 가열하고, 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시킨 2-브로모나프탈렌 2.99g(14.0mmole)을 적가하고, 반응 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 교반하고, RT로 냉각시키고, 실시예 1에 따라서 제조하고 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시킨 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 2.65g(13.0mmole)을 적가한 다음, 반응 혼합물을 RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 20ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 80ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 4.2g(이론의 102%)을 수득하고, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물 20ml와 가성 소다(32m%) 3ml를 사용하여 염기를 하이드로클로라이드로부터 제거하고, 각각의 경우에 에테르 30ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-나프탈렌-2-일사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.42g(이론의 9.2%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 240℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 22
2-[디메틸아미노-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1-(3-메톡시벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
제1 단계
N,N,N',N'-테트라메틸-C-(4-트리플루오로메틸페닐)메탄디아민
디메틸아민 용액(물 속의 40m%) 81ml(0.632mole)를 교반하고 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 55g(0.315mole)에 가하고, 혼합물을 RT에서 추가로 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 pH가 약 9에 이를 때까지 포화 탄산칼륨 용액 40ml와 고체 탄산칼륨을 가하여 후처리한다. 반응 혼합물을 각각의 경우에 에틸 아세테이트 300ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 탄산칼륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. N,N,N',N'-테트라메틸-C-(4-트리플루오로메틸페닐)메탄디아민 68.3g(이론의 87.8%)을 이런식으로 수득한다.
제2 단계
2-[디메틸아미노-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]사이클로헥산온
단계 1로부터의 N,N,N',N'-테트라메틸-C-(4-트리플루오로메틸페닐)메탄디아민 63g(2.56mmole)을 에테르 450ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 0℃로 냉각시킨다. 아세틸 클로라이드 18.3ml(256mmole)를 질소하에 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 15시간 동안 교반한다. 용액을 드라이 아이스/이소프로판올 욕을 사용하여 -70℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 300ml에 용해시킨 1-(피롤리디노)-1-사이클로헥센 38.7g(256mmole)을 적가하고, 혼합물을 3시간 이내에 -30℃로 가열하고, 이 온도에서 15시간 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 반농축 염산 200ml를 가하여 후처리하고, 추가로 5분 동안 교반한다. 상을 분리하고, 수성 용액을 에테르 150ml로 RT에서 추출하고, 이어서 암모니아 용액(5vol%) 400ml를 가하고, 혼합물을 각각의 경우에 에테르 400ml로 신속하게 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 농축시킨다. 조 염기 63.1g(이론의 82.4%)이 이런식으로 수득된다. 융점이 139 내지 140℃인 2-[디메틸아미노-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 51.4g(이론의 59.8%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제2 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다.
제3 단계
2-[디메틸아미노-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1-(3-메톡시벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.29g(12.0mmole)을 분석 순도의 에테르 5ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 3-메톡시벤질 브로마이드 2.42g(12.0mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 단계 2에 따라서 제조한 2-[디메틸-아미노-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]사이클로헥산온 3.0g(10.0mmole)을 에테르 5ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 30ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 50ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 5.60g(이론의 133%)이 수득된다. 2-[디메틸아미노-(4-트리플루오로메틸-페닐)메틸]-1-(3-메톡시벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드(이론의 70.9%) 3.26g이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 133℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 23
1-(4-클로로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.38g(15.6mmole)을 분석 순도의 에테르 15ml 속에서 교반한다. 에테르 15ml에 용해시킨 4-클로로벤질 브로마이드 1.99g(15.6mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸-아미노페닐메틸)사이클로헥산온 3.0g(13.0mmole)을 에테르 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 30ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 60ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 4.48g(이론의 96.5%)이 수득된다. 1-(4-클로로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.74g(이론의 34.0%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 208℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 24
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(2-플루오로벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.38g(15.6mmole)을 분석 순도의 에테르 15ml 속에서 교반한다. 에테르 15ml에 용해시킨 2-플루오로벤질 브로마이드 1.85g(15.6mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 3.0g(13.0mmole)을 에테르 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 30ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 60ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.50g(이론의 79.0%)이 수득된다. 2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(2-플루오로벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.75g(이론의 35.7%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 175℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 25
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-플루오로벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.38g(15.6mmole)을 분석 순도의 에테르 15ml 속에서 교반한다. 에테르 15ml에 용해시킨 4-플루오로벤질 브로마이드 1.87g(15.6mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 3.0g(13.0mmole)을 에테르 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 30ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 60ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 4.51g(이론의 102%)이 수득된다. 2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-플루오로벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 2.59g(이론의 52.8%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 203℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 26
1-(2,5-디메톡시페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.38g(15.6mmole)을 분석 순도의 테트라하이드로푸란 15ml 속에서 교반한다. 테트라하이드로푸란 15ml에 용해시킨 1-브로모-2,5-디메톡시벤젠 3.39g(15.6mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 65℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 3.0g(13.0mmole)을 테트라하이드로푸란 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 30ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 60ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 5.17g(이론의 108%)이 수득된다. 융점이 240℃ 이상인 1-(2,5-디메톡시-페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 4.43g(이론의 84.2%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다.
실시예 27
1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.38g(15.6mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 2-클로로-4-플루오로벤질 브로마이드 2.79g(15.6mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 3.0g(13.0mmole)을 에테르 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 30ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 60ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 4.52g(이론의 92.8%)이 수득된다. 조 염기를 2-부탄온 45ml와 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 0.11ml(6.0mmole)와 클로로트리메틸실란 1.52ml(12.0mmole)를 연속적으로 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 15시간 동안 유지시킨다. 용매를 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증류시키고, 잔류물을 에테르 20ml에 용해시키고, 잔여 고체를 여과하고, 소량의 에테르로 세척하고, 오일 펌프 진공 중에서 일정한 중량으로 건조시킨다. 1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 4.45g(이론의 83.2%)이 이런식으로 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 100℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 28
1-(4-3급-부틸벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.33g(13.5mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 4-3급-부틸벤질 클로라이드 2.46g(13.5mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 3.0g(13.0mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 30ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 60ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 4.18g(이론의 98.1%)이 수득된다. 융점이 227 내지 229℃인 1-(4-3급-부틸벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 2.16g(이론의 46.2%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다.
실시예 29
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-플루오로벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.38g(15.6mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 3-플루오로벤질 브로마이드 1.89g(15.6mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 3.0g(13.0mmole)을 에테르 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 30ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 60ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 4.59g(이론의 104%)이 수득되고, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)의 과정에 따라서 하이드로클로라이드가 침전된다. 물 40ml와 가성 소다(32m%) 5ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 40ml씩으로 3회 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.42g(이론의 77.2%)이 수득된다. 융점이 146 내지 147℃인 2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-플루오로벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 2.72g(이론의 55.5%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다.
실시예 30
1-(2-클로로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.38g(15.6mmole)을 분석 순도의 에테르 15ml 속에서 교반한다. 에테르 15ml에 용해시킨 2-클로로벤질 클로라이드 2.0ml(15.6mmole)를 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 3.0g(13.0mmole)을 에테르 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 30ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 60ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 4.50g(이론의 97.0%)이 수득되고, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드가 침전된다. 물 40ml와 가성 소다(32m%) 5ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 40ml씩으로 3회 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.90g이 수득되며, 이를 실리카 겔로 충전된 칼럼(3.5 X 15cm)에 가한다. 에틸 아세테이트/n-헥산(2:5)으로 용출시켜 염기 1.59g을 수득하고, 이로부터 1-(2-클로로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.75g(이론의 34.2%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 130℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 31
1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-[디메틸아미노-(3-메톡시페닐)메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
4-브로모-1,2-메틸렌디옥시벤젠 2.61g(13.0mmole)을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고, 질소하에 드라이 아이스/이소프로판올 욕 속에서 -70℃로 냉각시킨다. n-부틸리튬(헥산 속의 1.6M) 7.9ml(13.0mmole)를 교반하면서 적가하여 온도가 -60℃ 이상으로 상승하지 않도록 한다. 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 다음, 실시예 9에 따라서 제조하고 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시킨 2-[디메틸아미노-(3-메톡시페닐)메틸]사이클로헥산온 3.0g(10.8mmole)을 엄음 욕 속에서 냉각시키면서 적가하고, 전부를 2시간 동안 RT로 가열한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 20ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 20ml씩으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 4.10g(이론의 98.8%)이 수득되며, 이로부터 1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-[디메틸아미노-(3-메톡시페닐)메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.96g(이론의 43.2%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 109℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 32
1-(3-클로로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.38g(15.6mmole)을 분석 순도의 에테르 15ml 속에서 교반한다. 에테르 15ml에 용해시킨 3-클로로벤질 클로라이드 2.0ml(15.6mmole)를 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 3.0g(13.0mmole)을 에테르 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 30ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 60ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 4.55g(이론의 98.0%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드가 침전된다. 물 40ml와 가성 소다(32m%) 5ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 40ml씩으로 3회 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.87g이 수득되며, 이에 에틸 아세테이트/n-헥산(2:5) 5ml를 가한다. 불용성 잔류물을 여과하고, 건조시킨다. 염기 2.11g이 수득되고, 이로부터 융점이 185 내지 188℃인 1-(3-클로로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.68g(이론의 32.8%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 침전된다.
실시예 33
1-(2,4-디클로로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.38g(15.6mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 2,4-디클로로벤질 클로라이드 3.04g(15.6mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 3.0g(13.0mmole)을 에테르 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 30ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 60ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.14g(이론의 97.0%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물 20ml와 가성 소다(32m%) 3ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 3회 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 1.19g이 수득되며, 이로부터 1-(2,4-디클로로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.19g(이론의 8.1%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 140℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 34
1-벤질-2-[디메틸아미노페닐-(3-페녹시페닐)메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
제1 단계
2-[디메틸아미노-(3-페녹시페닐)메틸]사이클로헥산온
새로 건조시킨 디메틸아민 하이드로클로라이드 2.47g(30.3mmole)을 교반하면서 요오드화나트륨 용액(아세토니트릴 속의 1M) 67ml(66.6mmole)에 가하고, 얼음 욕 속에서 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민 8.4ml(60.5mmole)와 클로로트리메틸실란 8.4ml(60.5mmole)를 적가한 다음, 전부를 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 0℃로 냉각시키고, 1-(피롤리디노)-1-사이클로헥센 4.58g(30.3mmole)을 가하고, 전부를 RT에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 반농축 염산 45ml를 가하여 후처리하고, 10분 동안 교반하고, 각각의 경우에 에테르 45ml씩으로 2회 세척하고, 묽은 암모니아 용액(5vol%) 115ml로 알칼리성(pH 약 9)으로 조정한다. 반응 혼합물을 각각의 경우에 에테르 45ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 7.41g(이론의 75.7%)이 이런식으로 수득된다. 2-[디메틸아미노-(3-페녹시페닐)메틸]사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 4.83g(이론의 44.4%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제2 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다.
제2 단계
1-벤질-2-[디메틸아미노페닐-(3-페녹시페닐)메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.27g(11.1mmole)을 분석 순도의 에테르 5ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 벤질 브로마이드 1.90g(11.1mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 물 30ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 단계 1로부터 수득한 2-[디메틸아미노페닐-(3-페녹시페닐)메틸]사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 3.7g(11.4mmole)으로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 30ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 당해 염기 3.0g(9.3mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 15ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.51g(이론의 91.1%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 염기를 물 30ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 제거하고, 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.55g(이론의 65.9%)이 수득되며, 이를 실리카 겔로 충전된 칼럼(5 X 33cm)에 가한다. 에틸 아세테이트/n-헥산(1:4)으로 용출시켜 염기를 1.92g 수득하고, 이로부터 융점이 189 내지 190℃인 1-벤질-2-[디메틸아미노-페닐-(3-페녹시페닐)메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.51g(이론의 12.1%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
실시예 35
1-벤질-2-[디메틸아미노페닐-(3-메톡시페닐)메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.32g(13.0mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 벤질 브로마이드 2.22g(13.0mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 9에 따라서 제조한 2-[디메틸아미노페닐-(3-메톡시페닐)메틸]사이클로헥산온 3.0g(10.8mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 15ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.58g(이론의 93.7%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물 30ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.2g(이론의 76.2%)이 수득되며, 이를 실리카 겔로 충전된 칼럼(5 X 33cm)에 가한다. 에틸 아세테이트/n-헥산(1:4)을 용출시켜 염기를 1.69g 수득하고, 이로부터 융점이 101 내지 115℃인 1-벤질-2-[디메틸아미노페닐-(3-메톡시페닐)메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.60g(이론의 38.0%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 수득된다.
실시예 36
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.33g(13.5mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 3-클로로메틸벤조트리플루오라이드 2.62g(13.5mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 2.60g(11.2mmole)을 에테르 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 30ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 60ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 4.49g(이론의 104%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물 30ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 30ml씩으로 3회 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.49g이 수득되며, 이로부터 융점이 184 내지 186℃인 2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.80g(이론의 37.4%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 수득된다.
실시예 37
2-[디메틸아미노-(3-메톡시페닐)메틸]-1-(3-메톡시벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.32g(13.0mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 3-메톡시벤질 브로마이드 2.61g(13.0mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 9에 따라서 제조한 2-[디메틸아미노-(3-메톡시페닐)메틸]사이클로헥산온 3.0g(10.8mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 15ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.87g(이론의 101%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물 30ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.34g(이론의 61.2%)이 수득되며, 이로부터 2-[디메틸아미노-(3-메톡시페닐)메틸]-1-(3-메톡시벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 2.04g(이론의 48.4%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 75℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 38
2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-나프탈렌-2-일사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
제1 단계
2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온
새로 건조시킨 디메틸아민 하이드로클로라이드 17.4g(213mmole)을 교반하면서 요오드화나트륨 용액(아세토니트릴 속의 1M) 471ml(469mmole)에 가하고, 얼음 욕 속에서 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민 60ml(427mmole)와 클로로트리메틸실란 60ml(469mmole)를 가하고, 전부를 RT에서 1시간 동안 교반한다. 2-클로로벤즈알데히드 24ml(213mmole)를 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 1시간 더 0℃로 냉각시킨 다음, 1-(피롤리디노)-1-사이클로헥센 34ml(213mmole)를 가하고, 전부를 RT에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 반농축 염산 300ml를 가하여 후처리한 다음, 10분 동안 교반하고, 각각의 경우에 에테르 300ml씩으로 2회 세척한 다음, 묽은 암모니아 용액(5vol%) 770ml로 알칼리성 범위(pH 약 9)로 조정한다. 반응 혼합물을 각각의 경우에 에테르 300ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 38.3g(이론의 67.5%)이 이런식으로 수득된다. 2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 33.6g(이론의 52.0%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제2 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다.
제2 단계
2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-나프탈렌-2-일사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.27g(11.1mmole)을 분석 순도의 에테르 5ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 2-브로모나프탈렌 2.32g(11.1mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 물 30ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 단계 1에 따라서 수득한 2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 3.0g(11.2mmole)으로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 30ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 당해 염기 2.50g(9.3mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 15ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 4.05g(이론의 110%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물 30ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.2g(이론의 60.0%)이 수득되며, 이를 실리카 겔로 충전된 칼럼(3 X 26cm)에 가한다. 에틸 아세테이트/n-헥산(1:4)으로 용출시켜 염기를 0.95g 수득하고, 이로부터 융점이 230℃ 이상인 2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-나프탈렌-2-일사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.47g(이론의 11.3%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
실시예 39
1-벤질-2-[(3,4-디클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
제1 단계
2-[(3,4-디클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온
새로 건조시킨 디메틸 하이드로클로라이드 7.92g(97.1mmole)을 교반하면서 요오드화나트륨 용액(아세토니트릴 속의 1M) 214ml(214mmole)로 가하고, 얼음 욕 속에서 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민 27ml(194mmole)와 클로로트리메틸실란 27ml(214mmole)를 가하고, 전부를 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 3,4-디클로로벤즈알데히드 17.0g(97.1mmole)을 얼음으로 냉각시키면서 가하고, 전부를 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 0℃로 다시 냉각시키고, 이어서 1-(피롤리디노)-1-사이클로헥센 14.7g(97.1mmole)을 가하고, 전부를 RT에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 반농축 염산 130ml를 가하여 후처리하고, 10분 동안 교반하고, 각각의 경우에 에테르 125ml씩으로 2회 세척하고, 묽은 암모니아 용액(5vol%) 300ml를 사용하여 알칼리성 범위(pH 약 9)로 조정한다. 반응 혼합물을 각각의 경우에 에테르 125ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 26.6g(이론의 91%)이 이런식으로 수득된다. 2-[(3,4-디클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 26.7g(이론의 81.8%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제2 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다.
제2 단계
1-벤질-2-[(3,4-디클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
물 30ml와 암모니아 용액(25vol%) 10ml를 사용하여 단계 1에 따라서 수득한 2-[(3,4-디클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온의 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 30ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 당해 염기 3.0g(10.0mmole)을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 벤질마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 2M 용액) 6.0ml(12.0mmole)에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 15ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.05g(이론의 77.9%)을 수득하고, 이로부터 1-벤질-2-[(3,4-디클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 2.88g(이론의 67.1%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 200℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 40
2-[(3,4-디클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-펜에틸사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
실시예 39에 따라서 제조한 2-[(3,4-디클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온 3.0g(10.0mmole)을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 펜에틸마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 1M 용액) 12.0ml(12.0mmole)에 적가하고, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 용액을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화나트륨 용액 15ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.88g(이론의 95.5%)이 이로부터 수득되고, n-헥산 30ml를 가한 후, 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 오일이 수득된다. 용매를 경사분리한 다음, 오일을 물 5ml와 에테르 20ml 속에서 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시킨다. 2-[(3,4-디클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-펜에틸사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 3.04g(이론의 68.7%)이 이런식으로 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 130℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 41
1-벤질-2-[디메틸아미노-(4-플루오로페닐)메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
제1 단계
2-[디메틸아미노-(4-플루오로페닐)메틸]사이클로헥산온
새로 건조시킨 디메틸아민 19.7g(242mmole)을 교반하면서 요오드화나트륨 용액(아세토니트릴 속의 1M) 532ml(532mmole)에 가하고, 얼음 욕을 사용하여 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민 67ml(483mmole)와 클로로트리메틸실란 67ml(532mmole)를 적가하고, 전부를 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 4-플루오로벤즈알데히드 30.0g(242mmole)을 얼음으로 냉각시키면서 가하고, 전부를 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕을 사용하여 다시 0℃로 냉각시키고, 1-(피롤리디노)-1-사이클로헥센 36.6g(242mmole)을 가하고, 전부를 RT에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 반 농축 염산 300ml를 가하여 후처리하고, 10분 동안 교반하고, 각각의 경우에 에테르 250ml씩으로 2회 세척하고, 묽은 암모니아 용액(5vol%) 750ml를 사용하여 알칼리성 범위(pH 약 9)로 조정한다. 반응 혼합물을 각각의 경우에 에테르 250ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 농축시킨다. 조 염기 51.0g(이론의 84.6%)을 이런식으로 수득한다. 2-[디메틸아미노-(4-플루오로페닐)메틸]사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 41.7g(이론의 60.3%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제2 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 조 염기로부터 수득된다.
제2 단계
1-벤질-2-[디메틸아미노-(4-플루오로페닐)메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
물 30ml와 암모니아 용액(25vol%) 10ml를 사용하여 단계 1에 따라서 수득한 2-[디메틸아미노-(4-플루오로페닐)메틸]사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 3.2g(11.2mmole)으로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 30ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 당해 염기 2.69g(10.8mmole)을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 벤질마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 2M 용액) 6.5ml(12.9mmole)에 적가하고, 전부를 RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 15ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.42g(이론의 84.1%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드가 침전된다. 물 30ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.89g(이론의 78.6%)이 수득되며, 이로부터 융점이 178℃인 1-벤질-2-[디메틸아미노-(4-플루오로-페닐)메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 2.58g(이론의 63.3%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
실시예 42
2-[(3-클로로페닐)(디메틸아미노메틸]-1-페닐사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
제1 단계
2-[(3-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온
새로 건조시킨 디메틸아민 하이드로클로라이드 3.48g(42.7mmole)을 교반하면서 요오드화나트륨 용액(아세토니트릴 속의 1M) 94ml(94mmole)에 가하고, 얼음 욕을 사용하여 0℃로 냉각시키고, 이어서 트리에틸아민 12ml(85.4mmole)와 클로로트리메틸실란 12ml(94mmole)를 적가하고, 전부를 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 3-클로로벤즈알데히드 4.8ml(42.7mmole)를 얼음으로 냉각시키면서 가하고, 전부를 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕을 사용하여 다시 0℃로 냉각시키고, 1-(피롤리디노)-1-사이클로헥센 6.9ml(42.7mmole)를 가하고, 전부를 RT에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 반농축 염산 60ml를 가하여 후처리하고, 10분 동안 교반하고, 각각의 경우에 에테르 60ml씩으로 2회 세척하고, 묽은 암모니아 용액(5vol%) 150ml를 사용하여 알칼리성(pH 약 9)으로 조정한다. 반응 혼합물을 각각의 경우에 에테르 60ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 8.97g(이론의 79.1%)이 수득되고, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물 90ml와 암모니아 용액(25vol%) 15ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 50ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 7.05g(이론의 62.1%)이 수득되며, 이로부터 2-[(3-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 7.38g(이론의 57.2%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제2 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
제2 단계
2-[(3-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-페닐사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
물 30ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 단계 1에 따라서 수득한 2-[(3-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 2.5g(8.27mmole)으로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 30ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 당해 염기 2.0g(7.5mmole)을 테트라하이드로푸란 5ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 페닐마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 2M 용액) 4.5ml(9.0mmole)에 적가하고, 전부를 RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 10ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.30g(이론의 88.8%)이 수득되고, 이로부터 2-[(3-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-페닐사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 2.18g(이론의 76.2%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 하이드로클로라이드는 139℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 43
1-(2,4-디클로로페닐)-2-(3-디메틸아미노메틸)-1-사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.76g(31.2mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 디브로모메탄 1.34ml(15.6mmole)와 1-브로모-2,4-디클로로벤젠 3.52g과의 혼합물을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 3.0g(15.6mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가하고, 전부를 RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 20ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에틸 아세테이트 50ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 4.92g(이론의 100%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하는 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물 40ml와 가성 소다(32m%) 5ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 40ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 4.53g이 수득되며, 이를 실리카 겔로 충전된 칼럼(3.5 X 30cm)에 가한다. 에틸 아세테이트/n-헥산(1:4)으로 용출시켜 염기 2.74g을 수득하며, 이로부터 융점이 192 내지 195℃인 1-(2,4-디클로로페닐)-2-(3-디메틸아미노메틸)-1-사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 2.46g(이론의 45.6%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
실시예 44
1-벤질-2-[(3-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
실시예 42에 따라서 제조한 2-[(3-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온 2.0g(7.5mmole)을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 벤질마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 2M 용액) 4.5ml(9.0mmole)에 적가하고, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 10ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.61g(이론의 97.0%)이 수득되며, 이로부터 융점이 161 내지 163℃인 1-벤질-2-[(3-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드 1.24g(이론의 41.8%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
실시예 45
1-벤질-2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.27g(11.3mmole)을 분석 순도의 에테르 5ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 벤질 브로마이드 1.93g(11.3mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 38에 따라서 제조한 2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온 2.5g(9.4mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가하고, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 20ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.18g(이론의 94.4%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물 20ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 1.93g이 수득되며, 이를 실리카 겔로 충전된 칼럼(3 X 25cm)에 가한다. 에틸 아세테이트/n-헥산(1:4)으로 용출시켜 염기 0.92g을 수득하고, 이로부터 융점이 170℃인 1-벤질-2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.43g(이론의 11.5%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
실시예 46
1-(4-3급-부틸벤질)-2-[3,4-디클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.24g(9.9mmole)을 분석 순도의 에테르 5ml 속에서 교반한다. 에테르 5ml에 용해시킨 4-3급-부틸벤질 클로라이드 1.81g(9.9mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 39에 따라서 제조한 2-[(3,4-디클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온 2.48g(8.3mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가하고, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 15ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.69g(이론의 99.6%)이 수득되며, 이로부터 1-(4-3급-부틸벤질)-2-[(3,4-디클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.54g(이론의 38.3%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 210℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 47
2-[디메틸아미노-(4-플루오로페닐)메틸]-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.29g(12.1mmole)을 분석 순도의 에테르 5ml 속에서 교반한다. 에테르 5ml에 용해시킨 3-클로로-벤조트리플루오라이드 2.35g(12.1mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 41에 따라서 제조한 2-[디메틸아미노-(4-플루오로페닐)메틸]사이클로헥산온 2.51g(10.1mmole)을 에테르 5ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 15ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 4.15g(이론의 101%)이 수득되며, 이로부터 2-[디메틸아미노-(4-플루오로페닐)메틸]-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 3.10g(이론의 69.1%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 210℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 48
2-(디메틸아미노페닐메틸)비사이클로헥실-1-올, 하이드로클로라이드
실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 3.0g(13.0mmole)을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 사이클로헥실마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 2M 용액) 7.8ml(15.6mmole)에 적가하고, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 20ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 4.03g(이론의 98.5%)이 수득되며, 이로부터 융점이 220 내지 223℃인 2-(디메틸아미노페닐메틸)비사이클로헥실-1-올, 하이드로클로라이드 2.22g(이론의 48.5%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
실시예 49
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-메톡시벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.38g(15.6mmole)을 분석 순도의 테트라하이드로푸란 15ml 속에서 교반한다. 테트라하이드로푸란 15ml에 용해시킨 4-메톡시벤질 클로라이드 2.44g(15.6mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 65℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 3.0g(13.0mmole)을 테트라하이드로푸란 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 20ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 4.26g(이론의 93.0%)이 수득되며, 이로부터 2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-메톡시벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 2.87g(이론의 56.8%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 130℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 50
1-(2,4-디플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.29g(11.9mmole)을 분석 순도의 에테르 5ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 2,4-디플루오로벤질 브로마이드 2.47g(11.9mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 2.30g(9.9mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 10ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 1.78g(이론의 49.9%)이 수득된다. 수용액을 에테르 15ml와 디클로로메탄 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 1.31g(이론의 36.7%)이 수득된다. 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 2개의 염기로부터 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 1-(2,4-디플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.95g(이론의 20.2%)이 제1 염기로부터 수득되고, 1-(2,4-디플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.27g(이론의 32.4%)이 제2 염기로부터 수득된다.
실시예 51
1-(4-3급-부틸벤질)-2-[(3-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.22g(9.0mmole)을 분석 순도의 에테르 5ml 속에서 교반한다. 에테르 5ml에 용해시킨 4-3급-부틸벤질 클로라이드 1.65g(9.0mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 38에 따라서 수득한 2-[(클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온 2.0g(7.5mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 10ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.50g(이론의 80.1%)이 수득되며, 이로부터 융점이 225℃인 1-(4-3급-부틸벤질)-2-[(3-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.03g(이론의 30.5%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
실시예 52
2-[디메틸아미노-(3-페녹시페닐)메틸]-1-펜에틸사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
실시예 34에 따라서 제조한 2-[디메틸아미노-(3-페녹시페닐)메틸]사이클로헥산온 2.0g(6.2mmole)을 테트라하이드로푸란 9ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 펜에틸마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 1M 용액) 7.4ml(9.0mmole)에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 10ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 10ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.55g(이론의 96.0%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물 20ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 10ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 1.51g(이론의 56.8%)이 수득되며, 이로부터 2-[디메틸아미노-(3-페녹시페닐)메틸]-1-펜에틸사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.31g(이론의 45.2%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 120℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 53
2-[디메틸아미노-(3-페녹시페닐)메틸]-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.18g(7.4mmole)을 분석 순도의 에테르 5ml 속에서 교반한다. 에테르 5ml에 용해시킨 3-클로로메틸벤조트리플루오라이드 1.44g(7.4mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한다. 실시예 34에 따라서 제조한 2-[디메틸아미노-(3-페녹시페닐)메틸]사이클로헥산온 2.0g(6.2mmole)을 에테르 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 10ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 10ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.85g(이론의 95.3%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물 20ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 10ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 0.94g(이론의 31.4%)이 수득되며, 이로부터 2-[디메틸아미노-(3-페녹시페닐)메틸]-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.35g(이론의 10.8%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 하이드로클로라이드를 정제하기 위해서, 후자를 50℃에서 사이클로헥산 120ml와 함께 교반하고, 얼음 욕 속에서 냉각시키고, 경사 분리하고, 잔류물을 건조시킨다. 하이드로클로라이드 0.27g(이론의 8.4%)이 이런식으로 수득된다.
실시예 54
1-(2,5-디플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.29g(11.9mmole)을 분석 순도의 에테르 5ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 2,5-디플루오로벤질 브로마이드 2.47g(11.9mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 2.30g(9.9mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 15ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.49g(이론의 97.8%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물 30ml와 암모니아 용액(25vol%) 10ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.75g(이론의 77.0%)이 수득되며, 이로부터 융점이 219 내지 221℃인 1-(2,5-디플루오로-벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 2.21g(이론의 56.4%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
실시예 55
1-(3,4-디플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.29g(11.9mmole)을 분석 순도의 에테르 5ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 3,4-디플루오로벤질 브로마이드 2.47g(11.9mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸-아미노페닐메틸)사이클로헥산온 2.30g(9.9mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 15ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.58g(이론의 100%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드가 침전된다. 물 30ml와 암모니아 용액(25vol%) 10ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.31g(이론의 64.7%)이 수득되며, 이로부터 융점이 185 내지 188℃인 1-(3,4-디플루오로-벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 2.0g(이론의 51.0%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
실시예 56
1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.38g(15.6mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 2-클로로-6-플루오로벤질 클로라이드 2.79g(15.6mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 3.00g(13.0mmole)을 에테르 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 20ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 30ml씩으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 4.92g(이론의 101%)이 수득되며, 이로부터 1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-(디메틸-아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 3.28g(이론의 61.2%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 225℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 57
1-(2,3-디플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.41g(16.8mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 2,3-디플루오로벤질 브로마이드 3.47g(16.8mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 3.23g(14.0mmole)을 에테르 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 20ml를 가하여 용해시키고, RT에서 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 5.13g(이론의 102%)이 수득되며, 이로부터 1-(2,3-디플루오로벤질)-2-(디메틸아미노-페닐-메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.67g(이론의 30.0%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 140℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 58
1-벤질-2-[(4-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
제1 단계
2-[(4-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온
새로 건조시킨 디메틸아민 하이드로클로라이드 15.1g(185mmole)을 교반하면서 요오드화나트륨 용액(아세토니트릴 속의 1M) 407ml(407mmole)에 가하고, 얼음 욕 속에서 0℃로 냉각시키고, 이어서 트리에틸아민 52ml(370mmole)와 클로로트리메틸실란 52ml(407mmole)를 적가하고, 전부를 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 4-클로로벤즈알데히드 26.0g(185mmole)을 얼음으로 냉각시키면서 가하고, 전부를 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 0℃로 다시 냉각시키고, 1-(피롤리디노)-1-사이클로헥센 12.0ml(185mmole)를 가하고, 전부를 RT에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 반농축 염산 280ml를 가하여 용해시키고, 10분 동안 교반하고, 각각의 경우에 에테르 280ml씩으로 2회 세척하고, 묽은 암모니아 용액(5vol%) 700ml를 사용하여 알칼리성(pH 약 9)으로 조정한다. 반응 혼합물을 각각의 경우에 에테르 280ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 16.2g(이론의 33.0%)이 수득되며, 이로부터 2-[(4-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 14.8g(이론의 57.2%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제2 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
제2 단계
1-벤질-2-[(4-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
물 30ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 단계 1에 따라서 수득한 2-[(4-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 2.5g(8.27mmole)으로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 30ml씩으로 3회 추출하여, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 당해 염기 1.80g(6.75mmole)을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 벤질마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 2M 용액) 4.05ml(8.13mmole)에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 조 염기 2.30g(이론의 94.9%)이 수득되며, 이로부터 1-벤질-2-[(4-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.24g(이론의 46.7%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 130℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 59
1-디메틸아미노-3-에틸-2-메틸-1,5-디페닐펜탄-3-올, 하이드로클로라이드
제1 단계
1-(1-에틸프로페닐)피롤리딘
n-펜탄 460ml에 용해시킨 피롤리딘 99g(1.39mmole)을 n-펜탄 1600ml에 용해시킨 3-펜탄온 40g(0.464mole)에 적가하고, 용액을 얼음 욕 속에서 0℃로 냉각시킨다. n-펜탄 480ml에 용해시킨 사염화티탄 48.4g(0.255mole)을 1시간 이내에 0 내지 10℃에서 적가하고, 혼합물을 RT에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 현탁액을 여과한다. 여액을 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시키고, 1-(1-에틸프로페닐)피롤리딘 44.3g(이론의 68.6%)이 이런식으로 수득된다.
제2 단계
1-디메틸아미노-2-메틸-1-페닐펜탄-3-온
새로 건조시킨 디메틸아민 하이드로클로라이드 25.9g(318mmole)을 교반하면서 요오드화나트륨 용액(아세토니트릴 속의 1M) 700ml(700mmole)에 가하고, 얼음 욕 속에서 0℃로 냉각시키고, 이어서 트리에틸아민 89ml(636mmole)와 클로로트리메틸실란 89ml(700mmole)를 적가하고, 전부를 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 벤즈알데히드 33.8g(318mmole)을 얼음으로 냉각시키면서 가하고, 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 0℃로 다시 냉각시키고, 단계 1로부터의 1-(1-에틸프로페닐)피롤리딘 44.3g(318mmole)을 가하고, 전부를 RT에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 반농축 염산 480ml를 가하여 후처리하고, 10분 동안 교반하고, 각각의 경우에 에테르 480ml씩으로 2회 세척하고, 묽은 암모니아 용액(5vol%) 1200ml를 사용하여 알칼리성(pH 약 9)으로 조정한다. 반응 혼합물을 각각의 경우에 에테르 480ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 51.3g(이론의 73.6%)이 수득되며, 이로부터 1-디메틸아미노-2-메틸-1-페닐-펜탄-3-온의 하이드로클로라이드 26.5g(이론의 32.6%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제2 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
제3 단계
1-디메틸아미노-3-에틸-2-메틸-1,5-디페닐펜탄-3-올, 하이드로클로라이드
물 30ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 단계 2에 따라서 수득한 1-디메틸아미노-2-메틸-1-페닐펜탄-3-온의 하이드로클로라이드 2.5g(9.77mmole)으로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 30ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 당해 염기 1.90g(8.7mmole)을 테트라하이드로푸란 13ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 펜에틸마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 1M 용액) 10.4ml(10.4mmole)에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 15ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 1.96g(이론의 69.6%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물 20ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 0.72g이 수득되며, 이를 실리카 겔로 충전된 칼럼(3.5 X 25cm)에 가한다. 에틸 아세테이트/n-헥산(1:4)으로 용출시켜 염기 0.41g을 수득하고, 이로부터 융점이 63 내지 66℃인 1-디메틸아미노-3-에틸-2-메틸-1,5-디페닐펜탄-3-올, 하이드로클로라이드 0.19g(이론의 6.0%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
실시예 60
1-(2-클로로벤질)-2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.22g(9.0mmole)을 분석 순도의 에테르 5ml 속에서 교반한다. 에테르 5ml에 용해시킨 2-클로로-벤질 클로라이드 1.45g(9.0mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 38에 따라서 제조한 2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온 2.00g(7.5mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 10ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출믈을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.57g(이론의 87.1%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물 20ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 0.74g이 수득되며, 이를 실리카 겔로 충전된 칼럼(3 X 15cm)에 가한다. 에틸 아세테이트/n-헥산(1:4)으로 용출시켜 염기 0.60g을 수득하고, 이로부터 융점이 146 내지 147℃인 1-(2-클로로벤질)-2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.42g(이론의 12.9%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
실시예 61
1-벤질-2-[(4-브로모페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
제1 단계
2-[(4-브로모페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온
새로 건조시킨 디메틸아민 하이드로클로라이드 2.64g(32.4mmole)을 교반하면서 요오드화나트륨 용액(아세토니트릴 속의 1M) 71ml(71mmole)에 가하고, 얼음 욕 속에서 0℃로 냉각시키고, 이어서 트리에틸아민 9.0ml(65mmole)와 클로로트리메틸실란 9.0ml(71mmole)을 적가하고, 전부를 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 4-브로모벤즈알데히드 6.0g(32.4mmole)을 얼음으로 냉각시키면서 가하고, 전부를 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕을 사용하여 0℃로 다시 냉각시키고, 1-(피롤리디노)-1-사이클로헥센 5.2ml(2.45mmole)를 가하고, 전부를 RT에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 반농축 염산 50ml를 가하여 후처리하고, 10분 동안 교반하고, 각각의 경우에 에테르 50ml로 2회 세척한 다음, 묽은 암모니아 용액(5vol%) 120ml를 사용하여 알칼리성(pH 약 9)으로 조정한다. 반응 혼합물을 각각의 경우에 에테르 50ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 7.37g(이론의 73.3%)이 수득되며, 이로부터 2-[(4-브로모페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온 6.48g(이론의 57.6%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제2 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
제2 단계
1-벤질-2-[(4-브로모페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
물 20ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 단계 1에 따라서 수득한 2-[(4-브로모페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 2.0g(5.77mmole)으로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 당해 염기 1.70g(5.5mmole)을 테트라하이드로푸란 8.5ml에 용해시키고, 얼음 욕 속의 냉각시키면서 벤질마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 2M 용액) 3.3ml(6.6mmole)에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 10ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 10ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 1.91g(이론의 86.6%)이 수득되며, 이로부터 1-벤질-2-[(4-브로모페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.86g(이론의 35.9%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 151℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 62
2-[(4-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.22g(9.0mmole)을 분석 순도의 에테르 5ml 속에서 교반한다. 에테르 5ml에 용해시킨 4-브로모벤조트리플루오라이드 2.03g(9.0mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 58에 따라서 제조한 2-[(4-클로로-페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온 2.00g(7.5mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 10ml를 가하여 용해시키고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.65g(이론의 85.4%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물 20ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 3회 추출하여, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 0.50g(이론의 16.2%)이 수득되며, 이로부터 2-[(4-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.20g(이론의 6.0%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
실시예 63
2-[(4-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.22g(9.0mmole)을 분석 순도의 에테르 5ml 속에서 교반한다. 에테르 5ml에 용해시킨 3-클로로메틸벤조트리플루오라이드 1.76g(9.0mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 58에 따라서 제조한 2-[(4-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온 2.00g(7.5mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 10ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 1.46g(이론의 45.6%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물 15ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 0.33g(이론의 10.3%)이 수득되며, 이로부터 2-[(4-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.12g(이론의 3.6%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 115℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 64
1-(4-3급-부틸벤질)-2-[디메틸아미노-(3-페녹시페닐)메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.15g(6.3mmole)을 분석 순도의 에테르 5ml 속에서 교반한다. 에테르 5ml에 용해시킨 4-3급-부틸벤질 클로라이드 1.15g(6.3mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 34에 따라서 제조한 2-[디메틸-아미노-(3-페녹시페닐)메틸]사이클로헥산온 1.70g(5.3mmole)을 에테르 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 10ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 10ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.01g(이론의 68.6%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물 20ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 0.70g이 수득되며, 이를 실리카 겔로 충전된 칼럼(3 X 15cm)에 가한다. 에틸 아세테이트/n-헥산(1:4)으로 용출시켜 염기 0.40g을 수득하고, 이로부터 융점이 192 내지 195℃인 1-(4-3급-부틸벤질)-2-[디메틸아미노-(3-페녹시페닐)메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.22g(이론의 8.2%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 92℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 65
4-{디메틸아미노-[2-하이드록시-2-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로헥실]메틸}벤조니트릴, 하이드로클로라이드
제1 단계
4-[디메틸아미노-(2-옥소사이클로헥실)메틸]벤조니트릴
새로 건조시킨 디메틸아민 하이드로클로라이드 2.8g(34.3mmole)을 교반하면서 요오드화나트륨 용액(아세토니트릴 속의 1M) 75ml(75mmole)에 가하고, 얼음 욕 속에서 0℃로 냉각시키고, 이어서 트리에틸아민 9.6ml(68.6mmole)와 클로로트리메틸실란 9.5ml(75.5mmole)를 적가하고, 전부를 RT에서 1시간 동안 교반한다. 4-시아노벤즈알데히드 4.50g(34.3mmole)을 얼음으로 냉각시키면서 가하고, 전부를 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 0℃로 다시 냉각시키고, 1-(피롤리디노)-1-사이클로헥센 5.5ml(34.3mmole)를 가한 다음, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 반농축 염산 50ml를 가하여 후처리하고, 10분 동안 교반하고, 각각의 경우에 에테르 50ml씩으로 2회 세척하고, 묽은 암모니아 용액(5vol%) 130ml를 사용하여 알칼리성(pH 약 9)으로 조정한다. 반응 혼합물을 각각의 경우에 에테르 50ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 8.2g(이론의 93%)이 수득되며, 이로부터 4-[디메틸아미노-(2-옥소사이클로헥실)메틸]벤조니트릴의 하이드로클로라이드 6.75g(이론의 67.2%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제2 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
제2 단계
4-{디메틸아미노-[2-하이드록시-2-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로헥실]메틸}벤조니트릴, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.34g(14.0mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 4-브로모벤조트리플루오라이드 3.16g(14.0mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 물 30ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 단계 1에 따라서 수득한 4-[디메틸아미노-(2-옥소사이클로헥실)메틸]벤조니트릴의 하이드로클로라이드 3.5g(12.0mmole)으로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 30ml씩으로 3회 추출하여, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 당해 염기 3.0g(11.7mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 20ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.52g(이론의 74.7%)이 수득되며, 이로부터 4-{디메틸아미노-[2-하이드록시-2-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로헥실]메틸}-벤조니트릴, 하이드로클로라이드 0.17g(이론의 3.3%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
실시예 66
2-(디메틸아미노-o-톨릴메틸)-1-페닐사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
제1 단계
2-(디메틸아미노-o-톨릴메틸)사이클로헥산온
새로 건조시킨 디메틸아민 하이드로클로라이드 6.79g(83.2mmole)을 교반하면서 요오드화나트륨 용액(아세토니트릴 속의 1M) 183ml(183mmole)에 가하고, 얼음 욕 속에서 0℃로 냉각시키고, 이어서 트리에틸아민 23ml(166mmole)와 클로로트리메틸실란 23ml(183mmole)를 적가하고, 전부를 RT에서 1시간 동안 교반한다. 2-톨루알데히드 10.0g(83.2mmole)을 얼음으로 냉각시키면서 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 0℃로 다시 냉각시키고, 1-(피롤리디노)-1-사이클로헥센 13.4ml(83.2mmole)를 가하고, 전부를 RT에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 반농축 염산 125ml를 가하여 후처리하고, 10분 동안 교반하고, 각각의 경우에 에테르 125ml씩으로 2회 세척하고, 묽은 암모니아 용액(5vol%) 310ml를 사용하여 알칼리성(pH 약 9)으로 조정한다. 반응 혼합물을 각각의 경우에 에테르 125ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 11.8g(이론의 57.8%)이 수득되며, 이로부터 2-(디메틸아미노-o-톨릴-메틸)사이클로헥산온 10.4g(이론의 44.4%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제2 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
제2 단계
2-(디메틸아미노-o-톨릴메틸)-1-페닐사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
물 30ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 단계 1에 따라서 수득한 2-(디메틸아미노-o-톨릴메틸)사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 3.0g(10.6mmole)으로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 30ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 당해 염기 2.50g(10.2mmole)을 테트라하이드로푸란 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 페닐마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 2M 용액) 6.1ml(12.2mmole)에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 15ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.12g(이론의 94.5%)이 수득되며, 이로부터 2-(디메틸아미노-o-톨릴메틸)-1-페닐사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.97g(이론의 53.7%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 137℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 67
1-벤질-2-(디메틸아미노-o-톨릴메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
실시예 66에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노-o-톨릴메틸)사이클로헥산온 2.0g(7.5mmole)을 테트라하이드로푸란 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 벤질마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 2M 용액) 6.1ml(12.2mmole)에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 158ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.39g(이론의 98.5%)이 수득되며, 이로부터 융점이 180 내지 183℃인 1-벤질-2-(디메틸아미노-o-톨릴메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.83g(이론의 21.8%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
실시예 68
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-페닐프로필)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.32g(13.0mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 1-브로모-3-페닐프로판 2.58g(13.0mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 2.50g(10.8mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 15ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.73g(이론의 98.2%)이 수득되며, 이로부터 2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-페닐프로필)사이클로헥산올 하이드로클로라이드 2.92g(이론의 67.7%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 90℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 69
2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.22g(9.0mmole)을 분석 순도의 에테르 5ml 속에서 교반한다. 에테르 5ml에 용해시킨 1-(2-브로모메틸)-4-플루오로벤젠 1.83g(9.0mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 38에 따라서 제조한 2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산온 2.00g(7.5mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 10ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.85g(이론의 97.2%)이 수득되며, 이로부터 2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.74g(이론의 54.1%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 170℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 70
2-[디메틸아미노티오펜-2-일메틸]-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
제1 단계
2-[디메틸아미노티오펜-2-일메틸]사이클로헥산온
새로 건조시킨 디메틸아민 하이드로클로라이드 4.36g(53.5mmole)을 교반하면서 요오드화나트륨 용액(아세토니트릴 속의 1M) 118ml(118mmole)에 가하고, 얼음 욕 속에서 0℃로 냉각시키고, 이어서 트리에틸아민 15ml(107mmole)와 클로로트리메틸실란 15ml(118mmole)를 적가하고, 전부를 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 티오펜-2-카복스알데히드 6.0g(53.5mmole)을 얼음으로 냉각시키면서 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕을 사용하여 0℃로 다시 냉각시키고, 1-(피롤리디노)-1-사이클로헥센 8.6ml(53.5mmole)를 가하고, 전부를 RT에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 반농축 염산 80ml를 가하여 후처리하고, 10분 동안 교반하고, 각각의 경우에 에테르 80ml씩으로 2회 세척한 다음, 묽은 암모니아 용액 200ml를 사용하여 알칼리성(pH 약 9)으로 조정한다. 반응 혼합물을 각각의 경우에 에테르 80ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 2-(디메틸아미노티오펜-2-일메틸)사이클로헥산온의 조 염기 8.09g(이론의 63.7%)이 수득된다.
제2 단계
2-(디메틸아미노티오펜)-2-일메틸]-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.31g(12.6mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 3-클로로메틸벤조트리플루오라이드 2.46g(12.6mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 단계 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노티오펜-2-일메틸)사이클로헥산온 2.50g(10.5mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 15ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.33g(이론의 79.6%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물 20ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 0.63g(이론의 15.0%)이 수득되며, 이로부터 2-[디메틸아미노티오펜-2-일메틸]-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.39g(이론의 8.5%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 98℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 71
메틸-4-[2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-하이드록시사이클로헥실]벤조에이트, 하이드로클로라이드
이소프로필마그네슘 클로라이드(에테르 속의 2M 용액) 5.6ml(10.4mmole)를 에테르 20ml에 용해시킨 메틸-4-요오도벤조에이트 2.72g(10.4mmole)에 가하고, 드라이 아이스/이소프로판올 욕을 사용하여 -40℃로 냉각시키고, 전부를 추가로 4시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸-아미노페닐메틸)사이클로헥산온 2.0g(8.65mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, -40℃에서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 20ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.19g(이론의 100%)이 수득되며, 이로부터 메틸-4-[2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-하이드록시사이클로헥실]벤조에이트, 하이드로클로라이드 3.49g(이론의 57.3%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 140℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 72
1-벤질-2-(디메틸아미노페닐메틸)-4-페닐사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
제1 단계
1-(4-페닐사이클로헥스-1-에닐)피롤리딘
n-헥산 170ml에 용해시킨 피롤리딘 36.8g(0.517mole)을 n-헥산 860ml에 용해시킨 4-페닐사이클로헥산온 30.0g(0.172mole)에 적가하고, 용액을 얼음 욕 속에서 0℃로 냉각시킨다. n-헥산 140ml에 용해시킨 사염화티탄 18.0g(0.095mole)을 1시간 이내에 0 내지 10℃에서 적가하고, RT에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 현탁액을 여과한다. 여액을 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시키고, 잔여 오일을 1mbar 미만의 압력에서 증류시켜 정제하는데, 주 분획은 135℃에서 비등한다. 조 생성물 22.2g을 수득하며, 불완전한 전환으로 인해, n-헥산 125ml에 용해시킨 피롤리딘 27.2g(0.379mole)과 n-헥산 140ml에 용해시킨 사염화티탄 13.1g(0.069mole)을 가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 1-(4-페닐사이클로헥스-1-에닐)피롤리딘 20.2g(이론의 51.7%)이 이런식으로 수득된다.
제2 단계
2-(디메틸아미노페닐메틸)-4-페닐사이클로헥산온
새로 건조시킨 디메틸아민 하이드로클로라이드 2.15g(26.4mmole)을 교반하면서 요오드화나트륨 용액(아세토니트릴 속에서 1M) 58ml(58mmole)에 가하고, 얼음 욕 속에서 0℃로 냉각시키고, 이어서 트리에틸아민 7.4ml(52.8mmole)와 클로로트리메틸실란 7.3ml(58.0mmole)를 적가하고, 전부를 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 벤즈알데히드 2.80g(26.4mmole)을 얼음으로 냉각시키면서 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕을 사용하여 0℃로 다시 냉각시키고, 단계 1로부터의 1-(4-페닐-사이클로헥스-1-에닐)피롤리딘 6.00g(26.4mmole)을 가하고, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 반농축 염산 40ml를 가하여 후처리하고, 10분 동안 교반하고, 각각의 경우에 에테르 40ml씩으로 2회 세척한 다음, 묽은 암모니아 용액(5vol%) 100ml를 사용하여 알칼리성(pH 약 9)으로 조정한다. 반응 혼합물을 각각의 경우에 에테르 40ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 6.77g(이론의 83.5%)이 수득되며, 이로부터 2-(디메틸아미노페닐메틸)-4-페닐사이클로헥산온 5.95g(이론의 65.5%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제2 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
제3 단계
1-벤질-2-(디메틸아미노페닐메틸)-4-페닐사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
물 30ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 단계 2에 따라서 수득한 2-(디메틸아미노페닐메틸)-4-페닐사이클로-헥산온 2.5g(7.27mmole)으로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 30ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 당해 염기 2.00g(6.51mmole)을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 벤질마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 2M 용액) 3.9ml(7.8mmole)에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 10ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.12g(이론의 84.6%)을 수득하고, 이로부터 융점이 240℃ 이상인 1-벤질-2-(디메틸아미노페닐메틸)-4-페닐사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.67g(이론의 60.7%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하는 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
실시예 73
1-(4-브로모페닐)-2-디메틸아미노페닐메틸)-사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
1-브로모-4-요오도벤젠 2.78g(9.8mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕(메탄올/얼음) 속에서 -10℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 2M 용액) 5.45ml(10.1mmole)를 적가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실시예 1에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 2.5g(10.8mmole)을 에테르 30ml에 용해시키고, 적가하고, 전부를 RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 40ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 40ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 4.13g(이론의 98.4%)이 수득되며, 이로부터 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 따라서 하이드로클로라이드를 침전시킨다. 물 25ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 하이드로클로라이드로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 25ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.07g(이론의 54.4%)이 수득되며, 이로부터 1-(4-브로모페닐)-2-디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 2.01g(이론의 43.8%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 165℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 74
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-나프탈렌-1-일사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
1-요오도나프탈렌 0.824g(3.24mmole)을 에테르 2ml에 용해시키고, -10℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 2M 용액) 1.62ml(3.24mmole)를 적가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실시예 1에 따라서 제조하고 에테르 2ml에 용해시킨 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 0.50g(2.16mmole)을 적가하고, 전부를 RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 2ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 5ml씩으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 1.00g(이론의 129%)이 수득되며, 이로부터 융점이 250℃ 이상인 2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-나프탈렌-1-일사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.23g(이론의 17.9%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
실시예 75
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(2-메틸설파닐페닐)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
2-메틸머캅토요오도벤젠 0.811g(3.24mmole)을 에테르 2ml에 용해시키고, -10℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 2M 용액) 1.62ml(3.24mmole)를 적가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실시예 1에 따라서 제조하고 에테르 2ml에 용해시킨 2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 0.50g(2.16mmole)을 적가하고, 전부를 RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 2ml를 가하여 후처리하고, RT에서 에테르 5ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 0.84g(이론의 109%)이 수득되며, 이로부터 2-(디메틸아미노페닐-메틸)-1-(2-메틸설파닐페닐)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.483g(이론의 38.0%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 230℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 76
1-벤질-2-(디메틸아미노나프탈렌-2-일메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
제1 단계
2-(디메틸아미노나프탈렌-2-일메틸)사이클로헥산온
새로 건조시킨 디메틸아민 하이드로클로라이드 19.3g(237mmole)을 교반하면서 요오드화나트륨 용액(아세토니트릴 속의 1M) 520ml(520mmole)에 가하고, 얼음 욕을 사용하여 0℃로 냉각시키고, 이어서 트리에틸아민 66ml(474mmole)와 클로로트리메틸실란 66ml(521mmole)를 적가하고, 전부를 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 2-나프트알데히드 37.0g(237mmole)을 얼음으로 냉각시키면서 가하고, 전부를 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕을 사용하여 0℃로 다시 냉각시키고, 1-(피롤리디노)-1-사이클로헥센 38ml(237mmole)를 가하고, 전부를 RT에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 반농축 염산 350ml를 가하여 후처리하고, 10분 동안 교반하고, 각각의 경우에 에테르 350ml로 2회 세척하고, 묽은 암모니아 용액 890ml를 사용하여 알칼리성(pH 약 9)으로 조정한다. 반응 혼합물을 각각의 경우에 에테르 350ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 54.7g(이론의 82.1%)이 수득되며, 이로부터 2-(디메틸아미노나프탈렌-2-일메틸)사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 50.8g(이론의 67.5%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제2 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
제2 단계
1-벤질-2-(디메틸아미노나프탈렌-2-일메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
물 30ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 단계 1에 따라서 수득한 2-(디메틸아미노나프탈렌-2-일메틸)사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 3.0g(9.44mmole)으로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 30ml씩으로 3회 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 당해 염기 2.5g(8.9mmole)을 테트라하이드로푸란 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 벤질마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 2M 용액) 5.3ml(10.7mmole)에 적가하고, 전부를 RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 20ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.17g(이론의 99.2%)이 수득되며, 이로부터 1-벤질-2-(디메틸아미노나프탈렌-2-일-메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 2.4g(이론의 68.1%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 180℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 77
1-벤질-2-(디메틸아미노펜타플루오로페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
제1 단계
2-(디메틸아미노펜타플루오로페닐메틸)사이클로헥산온
새로 건조시킨 디메틸아민 하이드로클로라이드 10.4g(128mmole)을 교반하면서 요오드화나트륨 용액(아세토니트릴 속의 1M) 280ml(280mmole)에 가하고, 얼음 욕을 사용하여 0℃로 냉각시키고, 이어서 트리에틸아민 35.5ml(255mmole)와 클로로트리메틸실란 35.5ml(280mmole)를 적가하고, 전부를 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 펜타플루오로벤즈알데히드 25.0g(128mmole)을 얼음으로 냉각시키면서 가하고, 전부를 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕을 사용하여 0℃로 다시 냉각시키고, 1-(피롤리디노)-1-사이클로헥센 20.5ml(128mmole)를 가하고, 전부를 RT에서 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 반농축 염산 190ml를 가하여 후처리하고, 10분 동안 교반하고, 각각의 경우에 에테르 190ml씩으로 2회 세척한 다음, 묽은 암모니아 용액(5vol%) 480ml를 사용하여 알칼리성(pH 약 9)으로 조정한다. 반응 혼합물을 각각의 경우에 에테르 190ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 30.2g(이론의 73.7%)이 수득되며, 이로부터 2-(디메틸아미노펜타플루오로페닐메틸)사이클로헥산온 14.7g(이론의 32.3%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제2 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
제2 단계
1-벤질-2-(디메틸아미노펜타플루오로페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
물 30ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 단계 1에 따라서 수득한 2-(디메틸아미노펜타플루오로페닐메틸)사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 3.0g(8.39mmole)으로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 30ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 당해 염기 2.5g(7.8mmole)을 테트라하이드로푸란 12ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 벤질마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 2M 용액) 4.7ml(9.3mmole)에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 10ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.46g(이론의 76.4%)이 수득되며, 이로부터 1-벤질-2-(디메틸아미노펜타플루오로페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 0.68g(이론의 19.4%)이 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 100℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 78
1-벤질-2-(페닐피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
제1 단계
2-(페닐피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산온
1-벤질리덴피페리디늄 클로라이드 10g(47.7mmole)을 디클로로메탄 20ml에 용해시키고, 냉각 욕(이소프로판올/드라이 아이스) 속에서 -70℃로 냉각시킨다. 1-(피롤리디노)-1-사이클로헥센 7.21g(47.7mmole)을 가하고, RT에서 추가로 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키면서 반농축 염산 70ml를 가하여 후처리하고, 10분 동안 교반하고, 각각의 경우에 에테르 70ml씩으로 2회 세척한 다음, 묽은 암모니아 용액(5vol%) 180ml를 사용하여 알칼리성(pH 약 9)으로 조정한다. 반응 혼합물을 각각의 경우에 에테르 70ml씩으로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 8.73g(이론의 67.5%)이 수득되며, 이로부터 2-(페닐피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 6.3g(이론의 42.9%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제2 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
제2 단계
1-벤질-2-(페닐피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
물 25ml와 암모니아 용액(25vol%) 5ml를 사용하여 단계 1에 따라서 수득한 2-(페닐피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산온의 하이드로클로라이드 2.5g(8.12mmole)으로부터 염기를 제거하고, 각각의 경우에 에테르 30ml씩으로 3회 추출한 다음, 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 가열하지 않고 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 당해 염기 2.00g(7.4mmole)을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 벤질마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 2M 용액) 4.4ml(8.8mmole)에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 10ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 2.29g(이론의 85.4%)이 수득되며, 이로부터 1-벤질-2-(페닐피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.05g(이론의 35.7%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 218℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 79
4-{디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.76g(31.0mmole)을 분석 순도의 에테르 15ml 속에서 교반한다. 에테르 15ml에 용해시킨 4-브로모벤조트리플루오라이드 4.46ml(31.0mmole)를 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 1에 따라서 제조한 2-{디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산온 6.0g(26.0mmole)을 에테르 15ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 30ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 50ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 8.49g(이론의 86.7%)이 수득되며, 이로부터 2-{디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 6.62g(이론의 61.7%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 170℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 80
3-(4-3급-부틸벤질)-1-[디메틸아미노-2-메틸-1-페닐펜탄-3-올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.33g(13.7mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 4-3급-부틸벤질 클로라이드 2.50g(13.7mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 59에 따라서 제조한 1-{디메틸아미노-2-메틸-1-페닐펜탄-3-온 2.60g(11.2mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 20ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.93g(이론의 93.8%)이 수득되며, 이를 실리카 겔로 충전된 칼럼(3.5 X 30cm)에 가한다. 에틸 아세테이트/헥산(1:4)으로 용출시켜 염기 0.59g을 수득하고, 이로부터 3-(4-3급-부틸벤질)-1-디메틸아미노-2-메틸-1-페닐-펜탄-3-올, 하이드로클로라이드 0.26g(이론의 5.6%)이 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 91℃ 이상 가열시 분해된다.
실시예 81
2-(디메틸아미노-o-톨릴메틸)-1-페닐사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
실시예 66에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노-o-톨릴메틸)사이클로헥산온 2.50g(9.3mmole)을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 펜에틸마그네슘 클로라이드(테트라하이드로푸란 속의 1M 용액) 12.2ml(12.2mmole)를 적가한 다음 RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 15ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 15ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.32g(이론의 92.7%)이 수득되며, 이로부터 융점이 187℃인 2-(디메틸아미노-o-톨릴메틸)-1-페닐사이클로헥산올, 하이드로클로라이드(이론의 52.9%)가 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다.
실시예 82
1-(4-3급-부틸벤질)-2-[디메틸아미노티오펜-2-일메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드
마그네슘 터닝 0.31g(12.6mmole)을 분석 순도의 에테르 10ml 속에서 교반한다. 에테르 10ml에 용해시킨 4-3급-부틸벤질 브로마이드 2.30g(12.6mmole)을 적가하여 반응 혼합물이 온화하게 비등하도록 한다. 첨가 종결 후, 반응 혼합물을 RT에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 실시예 70에 따라서 제조한 2-(디메틸아미노티오펜-2-일메틸)사이클로헥산온 2.50g(10.5mmole)을 에테르 10ml에 용해시키고, 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 그리냐드 시약에 적가한 다음, RT에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 욕 속에서 냉각시키면서 포화 염화암모늄 용액 15ml를 가하여 후처리하고, RT에서 각각의 경우에 에테르 20ml씩으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기(500 내지 10mbar)로 증발시켜 농축시킨다. 조 염기 3.69g(이론의 90.7%)이 수득되며, 이로부터 1-(4-3급-부틸벤질)-2-[디메틸아미노티오펜-2-일메틸]사이클로헥산올, 하이드로클로라이드 1.16g(이론의 26.2%)이 2-부탄온 속에서 클로로트리메틸실란/물을 사용하여 실시예 1(제3 단계)에 기재되어 있는 과정에 따라서 수득된다. 당해 하이드로클로라이드는 210℃ 이상 가열시 분해된다.
본 발명의 화합물은 동통을 치료하는 데 적합하고, 국소 마취제 및/또는 항부정맥제 및/또는 진토제 및/또는 누트로픽제(nootropic)(향신경제)로서 사용하고/거나 심혈관 질환 및/또는 요실금 및/또는 설사 및/또는 소양증 및/또는 알콜 의 존증 및/또는 마약 의존증 및/또는 약물 의존증 및/또는 염증을 치료하기에 적합한 활성제이며, 우울증을 치료하고/거나 경계심과 주의력을 향상시키고/거나 리비도를 향상시키는 데도 적합하다.

Claims (39)

1-벤질-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 염기 형태의 이의 부분입체이성체 및 이의 거울상이성체 및 메틸요오다이드와 이와의 반응 생성물을 제외한 화학식 1의 치환된 3-아미노-3-아릴프로판-1-올, 이의 염기 형태 또는 생리학적으로 허용되는 산의 염 형태의 이의 부분입체이성체 및 거울상이성체.
화학식 1
위의 화학식 1에서,
R1과 R2는, 각각의 경우, 서로 독립적으로 C1-6알킬이거나, 함께 페닐로 치환될 수도 있는 (CH2)2-6환이고,
R3은 C3-6알킬, C3-6사이클로알킬, 환 시스템에 헤테로 원자와 아릴 환에 치환체 R6내지 R8[여기서, R6내지 R8은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CHF2, CF3, OH, OCF3, OR14(여기서, R14는 C1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다), NR15R16(여기서, R15와 R16은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, C1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다), SR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다), 페닐, SO2CH3, SO2CF3, C1-6알킬, CN, COOR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 CONR15R16(여기서, R15와 R16은 위에서 정의한 바와 같다)이거나, R6과 R7은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O 또는 (CH2)4환을 형성한다]을 임의로 갖는 아릴 또는 화학식 12의 치환된 C1-3알킬페닐이고,
R4와 R5는, 각각의 경우, 서로 독립적으로 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이거나, 함께 (CH2)3-6환 또는 CH2CH2OCH2CH2환을 형성하고,
A는 환 시스템에 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있고/거나 임의로 치환될 수 있는 아릴 라디칼이다.
화학식 12
위의 화학식 12에서,
R6내지 R8은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CHF2, CF3, OH, OCF3, OR14(여기서, R14는 C1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다), NR15R16(여기서, R15와 R16은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, C1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다), SR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다), 페닐, SO2CH3, SO2CF3, C1-6알킬, CN, COOR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 CONR15R16(여기서, R15와 R16은 위에서 정의한 바와 같다)이거나, R6과 R7은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O 또는 (CH2)4환을 형성하고,
n은 1, 2 또는 3이다.
제1항에 있어서, R1과 R2가 함께 페닐로 치환될 수 있는 (CH2)2-6환을 형성하고 R3내지 R5및 A가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
제1항에 있어서, R1과 R2가 함께 페닐로 치환될 수 있는 (CH2)4환을 형성하고 R3내지 R5및 A가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
제1항에 있어서, R3이 화학식 12의 치환된 C1-3알킬페닐이고 R1, R2, R4, R5및 A가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
제1항에 있어서, R3이 환 시스템에 헤테로 원자와 아릴 환에 치환체 R6내지 R8을 임의로 갖는 아릴 라디칼이고 R1, R2, R4, R5및 A가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
제1항에 있어서, A가 화학식 11의 치환된 페닐 그룹으로부터의 라디칼이거나, 치환되지 않거나 치환된 티오펜 또는 치환되지 않거나 치환된 푸란이고 R1내지 R5가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
화학식 11
위의 화학식 11에서,
R9내지 R13은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OR14(여기서, R14는 C1-6알킬, 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다), OCF3, SR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다), SO2CH3, SO2CF3, C1-6알킬, 페닐, CN, COOR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다) 또는 NO2이거나, R9와 R10또는 R10과 R11은 함께 OCH2O 또는 OCH2CH2O 환을 형성한다.
제1항에 있어서, R1과 R2가 함께 페닐로 치환될 수 있는 (CH2)2-6환을 형성하고 R3이 화학식 12의 치환된 C1-3알킬페닐이고 R4, R5및 A가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
제1항에 있어서, R1과 R2가 함께 페닐로 치환될 수 있는 (CH2)2-6환을 형성하고 R3이 환 시스템에 헤테로 원자와 아릴 환에 치환체 R6내지 R8을 임의로 갖는 아릴 라디칼이고 R4, R5및 A가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
제1항에 있어서, R1과 R2가 함께 페닐로 치환될 수 있는 (CH2)4환을 형성하고 A가 화학식 11의 치환된 페닐 그룹으로부터의 라디칼이거나, 치환되지 않거나 치환된 티오펜 또는 치환되지 않거나 치환된 푸란이고 R3이 화학식 12의 치환된 C1-3알킬페닐이고 R4와 R5가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
제1항에 있어서, R1과 R2가 함께 페닐로 치환될 수 있는 (CH2)4환을 형성하고 A가 화학식 11의 치환된 페닐 그룹으로부터의 라디칼이거나, 치환되지 않거나 치환된 티오펜 또는 치환되지 않거나 치환된 푸란이고 R3이 환 시스템에 헤테로 원자와 아릴 환에 치환체 R6내지 R8을 임의로 갖는 아릴 라디칼이고 R4와 R5가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
제1항에 있어서, R1과 R2가 함께 (CH2)4환을 형성하고 A가 화학식 11의 치환된 페닐 그룹으로부터의 라디칼이거나, 치환되지 않거나 치환된 티오펜이고 R3이 화학식 12의 치환된 C1-3알킬페닐이고 R4와 R5가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
제1항에 있어서, R1과 R2가 함께 (CH2)4환을 형성하고 A가 화학식 11의 치환된 페닐 그룹으로부터의 라디칼이거나, 치환되지 않거나 치환된 티오펜이고 R3이 환 시스템에 헤테로 원자와 아릴 환에 치환체 R6내지 R8을 임의로 갖는 아릴 라디칼이고 R4와 R5가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
제1항에 있어서, R1과 R2가 함께 (CH2)4환을 형성하고 A가 치환되지 않거나 치환된 티오펜이고 R3이 화학식 12의 치환된 C1-3알킬페닐이고 R4와 R5가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
제1항에 있어서, R1과 R2가 함께 (CH2)4환을 형성하고 A가 치환되지 않거나 치환된 티오펜이고 R3이 환 시스템에 헤테로 원자와 아릴 환에 치환체 R6내지 R8을 임의로 갖는 아릴 라디칼이고 R4와 R5가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
제1항에 있어서, R1과 R2가 함께 (CH2)4환을 형성하고 A가 치환되지 않거나 치환된 푸란이고 R3이 화학식 12의 치환된 C1-3알킬페닐이고 R4와 R5가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
제1항에 있어서, R1과 R2가 함께 (CH2)4환을 형성하고 A가 치환되지 않거나 치환된 푸란이고 R3이 환 시스템에 헤테로 원자와 아릴 환에 치환체 R6내지 R8을 임의로 갖는 아릴 라디칼이고 R4와 R5가 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
제1항에 있어서,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-플루오로페닐)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-페닐사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
3-[2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-하이드록시사이클로헥실]페놀 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-메톡시페닐)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(4-클로로페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-플루오로페닐)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-p-톨릴사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(3-클로로페닐)-2-[디메틸아미노-(3-메톡시페닐)-메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(4-디메틸아미노페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤조[1,3]디옥솔-4-일-2-(디메틸아미노페닐메틸)-사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)-사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-메톡시벤질)-사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올, 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-플루오로-3-트리플루오로-메틸페닐)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-트리플루오로메톡시벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-푸란-3-일사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-부틸-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(3,4-디클로로페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)-사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
(+)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
(-)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
4-[2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-하이드록시사이클로헥실]-페놀 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-나프탈렌-2-일사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[디메틸아미노-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-1-(3-메톡시벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(4-클로로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(2-플루오로벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-플루오로벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(2,5-디메톡시페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(4-3급-부틸벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-플루오로벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(2-클로로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-[디메틸아미노(3-메톡시페닐)메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(3-클로로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(2,4-디클로로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-[디메틸아미노페닐-(3-페녹시페닐)메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-[디메틸아미노페닐-(3-메톡시페닐)메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[디메틸아미노-(3-메톡시페닐)메틸]-1-(3-메톡시벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-나프탈렌-2-일사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-[(3,4-디클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[(3,4-디클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-펜에틸-사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-[디메틸아미노-(4-플루오로페닐)메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[(3-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-페닐-사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-(3-디메틸아미노메틸)-1-사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-[(3-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(4-3급-부틸벤질)-2-[(3,4-디클로로페닐)디메틸아미노메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[디메틸아미노-(4-플루오로페닐)메틸]-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)비사이클로헥실-1-올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-메톡시벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(2,4-디플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)-사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(4-3급-부틸벤질)-2-[(3-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[디메틸아미노-(3-페녹시페닐)메틸]-1-펜에틸-사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[디메틸아미노-(3-페녹시페닐)메틸]-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(2,5-디플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(3,4-디플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(2-클로로-6-플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(2,3-디플루오로벤질)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-[(4-클로로페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-디메틸아미노-3-에틸-2-메틸-1,5-디페닐펜탄-3-올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(2-클로로벤질)-2-[(2-클로로페닐)-디메틸-아미노메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-[(4-브로모페닐)디메틸아미노메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[(4-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[(4-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(4-3급-부틸벤질)-2-[디메틸아미노-(3-페녹시페닐)메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
4-{디메틸아미노-[2-하이드록시-2-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로헥실]메틸}벤조니트릴 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노-o-톨릴메틸)-1-페닐사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-(디메틸아미노-o-톨릴메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(3-페닐프로필)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[(2-클로로페닐)디메틸아미노메틸]-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-[디메틸아미노티오펜-2-일메틸]-1-(3-트리플루오로메틸벤질)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
메틸-4-[2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-하이드록시사이클로헥실]벤조에이트 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-(디메틸아미노페닐메틸)-4-페닐사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-(4-브로모페닐)-2-(디메틸아미노페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-나프탈렌-1-일사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(2-메틸설파닐페닐)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-(디메틸아미노나프탈렌-2-일메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-(디메틸아미노나펜타플루오로페닐메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
1-벤질-2-(페닐피페리딘-1-일메틸)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노페닐메틸)-1-(4-트리플루오로메틸페닐)사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
3-(4-3급-부틸벤질)-1-디메틸아미노-2-메틸-1-페닐펜탄-3-올 및 상응하는 하이드로클로라이드,
2-(디메틸아미노-o-톨릴메틸)-1-펜에틸사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드 또는
1-(4-3급-부틸벤질)-2-[디메틸아미노티오펜-2-일메틸]사이클로헥산올 및 상응하는 하이드로클로라이드인 화합물.
제1항에 따라서 제외된 화합물을 포함하여 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 활성제로서 함유하는 의약.
활성제로서의 제1항에 따라서 제외된 화합물을 포함하여 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 거울상이성체들의 혼합물(두 개의 거울상이성체는 등몰량으로 존재하지 않는다)과 임의로 추가의 활성제를 함유하는 의약.
제19항에 있어서, 거울상이성체들 중의 하나가, 거울상이성체 혼합물을 기준으로 하여, 5 내지 45중량%의 양으로 존재하는 의약.
화학식 2의 만니히 염기를 화학식 R3Y의 유기 금속 화합물(여기서, Y는 MgCl, MgBr, MgI 또는 Li이고, R3은 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식 1의 알콜을 형성시키는, 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 제조방법.
화학식 2
화학식 1
위의 화학식 1과 화학식 2에서,
R1내지 R5및 A는 제1항에서 정의한 바와 같다.
동통을 경감시키는 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따라서 제외된 화합물을 포함하여 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 용도.
제22항에 있어서, 신경병적 동통을 경감시키는 의약을 제조하기 위한 용도.
제22항에 있어서, 만성 동통을 경감시키는 의약을 제조하기 위한 용도.
국소 마취 효과를 갖는 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따라서 제외된 화합물을 포함하여 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 용도.
항부정맥 작용을 갖는 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따라서 제외된 화합물을 포함하여 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 용도.
진토 작용을 갖는 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따라서 제외된 화합물을 포함하여 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 용도.
누트로픽(nootropic)(향신경성) 작용을 갖는 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따라서 제외된 화합물을 포함하여 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 용도.
심혈관 질환 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따라서 제외된 화합물을 포함하여 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 용도.
요실금 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따라서 제외된 화합물을 포함하여 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 용도.
설사 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따라서 제외된 화합물을 포함하여 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 용도.
소양증 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따라서 제외된 화합물을 포함하여 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 용도.
알콜 의존증 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따라서 제외된 화합물을 포함하여 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 용도.
마약 의존증 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따라서 제외된 화합물을 포함하여 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 용도.
약물 의존증 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따라서 제외된 화합물을 포함하여 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 용도.
염증 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따라서 제외된 화합물을 포함하여 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 용도.
우울증 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따라서 제외된 화합물을 포함하여 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 용도.
리비도를 향상시키는 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따라서 제외된 화합물을 포함하여 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 용도.
경계심과 주의력을 향상시키는 의약을 제조하기 위한, 제1항에 따라서 제외된 화합물을 포함하여 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물의 용도.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19915602A1 (de) 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
DE19963175A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten 4-Amino-1-phenylbutan-2-ol-Verbindungen als Arzneimittel
DE10025238A1 (de) * 2000-05-22 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter 1-Amino-5-phenylpentan-3-ol- und/oder 1-Amino-6-phenylhexan-3-ol- Verbindungen als Arzneimittel
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10049481A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
DE10108307A1 (de) 2001-02-21 2002-08-29 Gruenenthal Gmbh Substituierte Propan-1,3-diamin-Derivate
DE10132747A1 (de) * 2001-07-05 2003-01-23 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aryl-but-3-enylamin- und 1-Aryl-but-2-enylaminverbindungen
DE10161818A1 (de) 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1,5-Diaminopentan-3-ol-Verbindungen
DE10161809A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel enthaltend N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10164581A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminoalkohole
DE10161644A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10213051B4 (de) * 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
DE102004034619A1 (de) * 2004-07-16 2006-02-23 Grünenthal GmbH Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer
DE102005061428A1 (de) * 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
AU2015202379B2 (en) * 2007-05-31 2016-10-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
NZ580429A (en) 2007-05-31 2012-04-27 Sepracor Inc Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB815217A (en) * 1957-12-03 1959-06-17 Bayer Ag 1-o-chlorophenyl-1-phenyl-3-(dimethylamino)-propan-1-ol and its salts and therapeuticcompositions containing them
AT28628B (de) * 1905-11-04 1907-06-10 Neue Photographische Ges Ag Verwandlungsbilder, bei welchen die Umwandlung des Bildes durch Lichtwirkung hervorgerufen wird.
GB657301A (en) * 1948-02-25 1951-09-19 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of substituted amino-alcohols and derivatives thereof
GB811659A (en) * 1955-07-05 1959-04-08 Bayer Ag Process for producing derivatives of 1-aryl-3-amino propanol-1
US4017637A (en) 1973-03-26 1977-04-12 American Home Products Corporation Benzylamine analgesics
US4155935A (en) * 1973-03-26 1979-05-22 American Home Products Corporation Benzylamine analgesics
US4366172A (en) * 1977-09-29 1982-12-28 The Upjohn Company 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use
AU566673B2 (en) * 1983-09-15 1987-10-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenethylamine derivatives
JPS60246349A (ja) * 1984-05-22 1985-12-06 Tozaburo Kurihara ２−置換−１−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサン及びその製造法
JPH08198823A (ja) * 1995-01-23 1996-08-06 Nippon Soda Co Ltd ３−アミノ−３−アリール−１−プロパノール誘導体の製造方法
DE19915602A1 (de) * 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
CZ20001251A3 (cs) * 2000-04-06 2000-11-15 Grünenthal GmbH Deriváty 3-amino-3-aryIpropan-l-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

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