PL200272B1 - Nowe związki, podstawione 3-amino-3-arylopropanole-1, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy oraz zastosowanie nowych związków do wytwarzania środka leczniczego - Google Patents
Nowe związki, podstawione 3-amino-3-arylopropanole-1, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy oraz zastosowanie nowych związków do wytwarzania środka leczniczegoInfo
- Publication number
- PL200272B1 PL200272B1 PL339486A PL33948600A PL200272B1 PL 200272 B1 PL200272 B1 PL 200272B1 PL 339486 A PL339486 A PL 339486A PL 33948600 A PL33948600 A PL 33948600A PL 200272 B1 PL200272 B1 PL 200272B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cyclohexanol
- dimethylaminophenylmethyl
- corresponding hydrochloride
- hydrochloride
- benzyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 80
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 3
- -1 SO2CH3 Chemical group 0.000 claims abstract description 89
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 30
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- MEWHOURHDIYFRU-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC=C1 MEWHOURHDIYFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 24
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 claims abstract description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 626
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 264
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 140
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 20
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 14
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000003352 4-tert-butyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 7
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 claims description 7
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 7
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 7
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 7
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 claims description 7
- MMMPGIMWFARYOW-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MMMPGIMWFARYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 5
- OHUSRGDKATZBFE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC=C1 OHUSRGDKATZBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 claims description 4
- GQRACDQEIVCTMR-UHFFFAOYSA-N 1-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1CCCCC1(O)C(N(C)C)C1=CC=CC=C1 GQRACDQEIVCTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HFJYXPQVMCEJLD-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[dimethylamino-(3-methoxyphenyl)-phenylmethyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C(C2C(CCCC2)(O)CC=2C=CC=CC=2)(N(C)C)C=2C=CC=CC=2)=C1 HFJYXPQVMCEJLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000006495 3-trifluoromethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- ACSYTDOIVOCDTL-UHFFFAOYSA-N 4-[dimethylamino-[2-hydroxy-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]cyclohexyl]methyl]benzonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)c1ccc(cc1)C(F)(F)F)c1ccc(cc1)C#N ACSYTDOIVOCDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006237 oxymethylenoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- PMOWUNZQGIDYJM-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C2(O)C(CCCC2)C(N(C)C)C=2C=CC=CC=2)=C1 PMOWUNZQGIDYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYYSTKKUIUHYAO-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(O)C(C(N(C)C)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 MYYSTKKUIUHYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CQGCTIFLWZYAKG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-2-[dimethylamino-(3-methoxyphenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C(C2C(CCCC2)(O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)N(C)C)=C1 CQGCTIFLWZYAKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGXPXLNPAQJPFD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)C1=CC=C(Br)C=C1 UGXPXLNPAQJPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRHXHMCPTFRHCW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KRHXHMCPTFRHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFSAHWGRGZGWNM-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,3-difluorophenyl)methyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC(F)=C1F MFSAHWGRGZGWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KTCOPQWEKAZBMR-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl KTCOPQWEKAZBMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WEXKNCPRHUSIQT-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=C(F)C=C1F WEXKNCPRHUSIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RLHUBQPQIVZANW-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-difluorophenyl)methyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC(F)=CC=C1F RLHUBQPQIVZANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGJGJHYIPXOIRJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=C(F)C=C1Cl QGJGJHYIPXOIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PVPAVCUIBPPSCM-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=C(F)C=CC=C1Cl PVPAVCUIBPPSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YSRVSXNVCKWCJV-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC=C1Cl YSRVSXNVCKWCJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRPPHIDEBKRJIA-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=C(F)C(F)=C1 ZRPPHIDEBKRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ILZDIFZKPOEXAH-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 ILZDIFZKPOEXAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CJWDAWIAVNXYKS-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-2-[(3-chlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 CJWDAWIAVNXYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JZYXLRQMBZUDHJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)-3-(2-methylphenyl)-1-phenylpropyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound CN(C)C(CC(C1=CC=CC=C1)C1(CCCCC1)O)C1=C(C=CC=C1)C JZYXLRQMBZUDHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VAQORYZZVRYDFB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(dimethylamino)phenyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 VAQORYZZVRYDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHEBDHHBBZTGNG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[(2-chlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC=C1 FHEBDHHBBZTGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KFRVXIAEATTXFO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[(3,4-dichlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC=C1 KFRVXIAEATTXFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CXYSVBDUAOKLRF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[(3-chlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC=C1 CXYSVBDUAOKLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MXYOFAULLSLHQH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[(4-bromophenyl)-(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC=C1 MXYOFAULLSLHQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZIKNJADCNNJDHK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[(4-chlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC=C1 ZIKNJADCNNJDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJWKLIOGTMCOEQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-4-phenylcyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CC(C=2C=CC=CC=2)CCC1(O)CC1=CC=CC=C1 OJWKLIOGTMCOEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IPTJOFLYRYUGSF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[dimethylamino-(2-methylphenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC=C1 IPTJOFLYRYUGSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPFWASGLOOSIHY-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[dimethylamino-(3-phenoxyphenyl)-phenylmethyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1)(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC=C1 ZPFWASGLOOSIHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMKGRKWMKAVCAJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC=C1 ZMKGRKWMKAVCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUZRHXWNSUAZOC-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound CCCCC1(O)CCCCC1C(N(C)C)C1=CC=CC=C1 IUZRHXWNSUAZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGLUZPHJTSVXEN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]-1-[(2-chlorophenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC=C1Cl AGLUZPHJTSVXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BYELBYPDDJLYPE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CCC1=CC=C(F)C=C1 BYELBYPDDJLYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FVMMZBPPEUPEJP-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]-1-phenylcyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)C1=CC=CC=C1 FVMMZBPPEUPEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEEDMWAIDYKIIT-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 YEEDMWAIDYKIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSXFQXHLZSXTTH-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]-1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CSXFQXHLZSXTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KUNWTSNKSHKWDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-(2-methylsulfanylphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound CSC1=CC=CC=C1C1(O)C(C(N(C)C)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 KUNWTSNKSHKWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KOKAYEUHODZBRV-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-(3-fluorophenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)C1=CC=CC(F)=C1 KOKAYEUHODZBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YIBGKADVTSJVSL-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)C(N(C)C)C=2C=CC=CC=2)=C1 YIBGKADVTSJVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KLKPJUKVSPWFSM-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-(3-phenylpropyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CCCC1=CC=CC=C1 KLKPJUKVSPWFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMAZROFGGJXFDN-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-(4-fluorophenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)C1=CC=C(F)C=C1 LMAZROFGGJXFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWGMIWHWEJABMX-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-(4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(O)C(C(N(C)C)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 AWGMIWHWEJABMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NYVZPFREDHUXAL-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-(4-methylphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)C1=CC=C(C)C=C1 NYVZPFREDHUXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCOFYWHGFHFJPB-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-[(2-fluorophenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC=C1F PCOFYWHGFHFJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VVZZXPAOCBATLX-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-[(3-fluorophenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC(F)=C1 VVZZXPAOCBATLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIYZIHFYZBQCEP-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(CC2(O)C(CCCC2)C(N(C)C)C=2C=CC=CC=2)=C1 IIYZIHFYZBQCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNIGMISTSLSCCO-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-[(4-fluorophenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=C(F)C=C1 MNIGMISTSLSCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBCYOSSZAJLKEG-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1(O)C(C(N(C)C)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 WBCYOSSZAJLKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DVQDHFNVYLBGNL-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DVQDHFNVYLBGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HFNCUIOFKNENEN-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 HFNCUIOFKNENEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IEOOHMWYODQEKX-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 IEOOHMWYODQEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AIRHBDLQBGUKCX-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 AIRHBDLQBGUKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AAJBFUPELJYHOL-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-phenylcyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)C1=CC=CC=C1 AAJBFUPELJYHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBYVBOVXUPQBCV-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino-(2-methylphenyl)methyl]-1-phenylcyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)C1=CC=CC=C1 IBYVBOVXUPQBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZYQMRORRFIICJ-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino-(3-methoxyphenyl)methyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(CC2(O)C(CCCC2)C(N(C)C)C=2C=C(OC)C=CC=2)=C1 BZYQMRORRFIICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCKKTKNWBURFRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(CC2(O)C(CCCC2)C(N(C)C)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1 CCKKTKNWBURFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZPFVMYEIJAGQX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-hydroxycyclohexyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)C1=CC=CC(O)=C1 BZPFVMYEIJAGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVVWNLFKMYMVNS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-hydroxycyclohexyl]phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)C1=CC=C(O)C=C1 GVVWNLFKMYMVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- HIPPBVWJDBLDDH-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl]-1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)Cc1cccc(c1)C(F)(F)F)c1ccc(F)cc1 HIPPBVWJDBLDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 288
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 180
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 179
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 176
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 150
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 147
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 147
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 138
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 123
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 118
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 56
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 56
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- RLAIUHMFJDHPGV-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1=O RLAIUHMFJDHPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 40
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 15
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 14
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 10
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 8
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- WAXIFMGAKWIFDQ-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CCl)C=C1 WAXIFMGAKWIFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HXGMBPVFIKAXKE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(N(C)C)C1CCCCC1=O HXGMBPVFIKAXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- SDTRTSWQUIXSFS-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino-(3-methoxyphenyl)methyl]cyclohexan-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(C(C2C(CCCC2)=O)N(C)C)=C1 SDTRTSWQUIXSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PWKUZOYYUQSZBW-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino-(3-phenoxyphenyl)methyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1=O PWKUZOYYUQSZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 4
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 4
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 4
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N tsg6xhx09r Chemical compound O([C@@H](C)C=1[C@@]23CN(C)CCO[C@]3(C3=CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@](C4)(O)O[C@@]53[C@H](O)C2)CC=1)C(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N 0.000 description 4
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 4
- PJAOJOJIEFORFP-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenoxy)-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CC=CC(Br)=C1 PJAOJOJIEFORFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVZHCFUFIKHUKB-UHFFFAOYSA-M (3-methoxyphenyl)methylidene-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=CC(C=[N+](C)C)=C1 BVZHCFUFIKHUKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQQSDGOHMXJXCY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylcyclohexen-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CCC(C=2C=CC=CC=2)CC1 HQQSDGOHMXJXCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZNZKWUYJNRLOO-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dichlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1=O UZNZKWUYJNRLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLLPVFFTASIZDE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1=O PLLPVFFTASIZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSZJHGUEUJEEBV-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-(3-fluorophenyl)cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)c1cccc(F)c1)c1ccccc1 KSZJHGUEUJEEBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVSQYKDRGSOGRK-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1O WVSQYKDRGSOGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJJWGKOHPPJLBS-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino-(2-methylphenyl)methyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(N(C)C)C1CCCCC1=O CJJWGKOHPPJLBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTRUYKSUVUAYCL-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(C1CCCCC1(C2=CC(=CC=C2)OC)O)C3=CC=CC=C3.Cl Chemical compound CN(C)C(C1CCCCC1(C2=CC(=CC=C2)OC)O)C3=CC=CC=C3.Cl UTRUYKSUVUAYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- NNUFCPXGFRLSRB-UHFFFAOYSA-M benzylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CC1=CC=CC=C1 NNUFCPXGFRLSRB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HFNCOTSLOKKPHU-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1CCCCC1 HFNCOTSLOKKPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 3
- OUTILEHLSPAZIN-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]CC1=CC=CC=C1 OUTILEHLSPAZIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- ORUIIDOXMIBXEL-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ORUIIDOXMIBXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- RYJXKWVLHWZXRA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)c1ccc(Cl)cc1)c1ccccc1 RYJXKWVLHWZXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKSOJQDNSNJIQW-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CBr)=C1 ZKSOJQDNSNJIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBPCGHYMVOCFJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)Cc1ccc(F)cc1F)c1ccccc1 QBPCGHYMVOCFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRQWXCUVWFVRTI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(dimethylamino)phenyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 GRQWXCUVWFVRTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLWBCVSAPPCLPN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[(3,4-dichlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)Cc1ccccc1)c1ccc(Cl)c(Cl)c1 YLWBCVSAPPCLPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBNYIXWVUYSXTF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[(4-bromophenyl)-(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)Cc1ccccc1)c1ccc(Br)cc1 HBNYIXWVUYSXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZUFZCYWGKOQIS-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[(4-chlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC=C1 TZUFZCYWGKOQIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIDKRXPQWLRDHV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[dimethylamino-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)methyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)Cc1ccccc1)c1c(F)c(F)c(F)c(F)c1F KIDKRXPQWLRDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTSRUIREBYQBDS-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)Cc1ccccc1)c1ccc(F)cc1 PTSRUIREBYQBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSQXOLFOAOCMSS-UHFFFAOYSA-N 1-pent-2-en-3-ylpyrrolidine Chemical compound CCC(=CC)N1CCCC1 LSQXOLFOAOCMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRBNTKVQGRKGPY-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]-1-phenylcyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)c1ccccc1)c1cccc(Cl)c1 FRBNTKVQGRKGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIUFJSWBWVJWKS-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1=O FIUFJSWBWVJWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBDRUYLTHMPFHM-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-(4-fluorophenyl)cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)c1ccc(F)cc1)c1ccccc1 GBDRUYLTHMPFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVWHIYSQQMOVLN-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-(4-methylphenyl)cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)c1ccc(C)cc1)c1ccccc1 FVWHIYSQQMOVLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHHCDVIYBCKJQM-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-[(2-fluorophenyl)methyl]cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC=C1F GHHCDVIYBCKJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIALPMRSNQVZSE-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(CC2(O)C(CCCC2)C(N(C)C)C=2C=CC=CC=2)=C1 XIALPMRSNQVZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHECMTJFRZKFGN-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)Cc1ccc(OC(F)(F)F)cc1)c1ccccc1 MHECMTJFRZKFGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKODHYAKQWZXOC-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino-(2-methylphenyl)methyl]-1-phenylcyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)c1ccccc1)c1ccccc1C MKODHYAKQWZXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCHKCVIUPLTVJK-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1=O WCHKCVIUPLTVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDXJJBGNVRJINY-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.COc1cccc(CC2(O)CCCCC2C(N(C)C)c2ccc(cc2)C(F)(F)F)c1 GDXJJBGNVRJINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLNKWHKMAPERNK-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino-[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1=O JLNKWHKMAPERNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 2-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-benzodioxole Chemical compound BrC1=CC=C2OCOC2=C1 FBOYMIDCHINJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSXLCTPHDAEPLK-UHFFFAOYSA-N CC(C)[Mg] Chemical compound CC(C)[Mg] PSXLCTPHDAEPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- PBMLEPVFOOHGLA-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(C1CC(CCC1(CC2=CC=CC=C2)O)C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4.Cl Chemical compound CN(C)C(C1CC(CCC1(CC2=CC=CC=C2)O)C3=CC=CC=C3)C4=CC=CC=C4.Cl PBMLEPVFOOHGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPWZIKVIALILKU-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(C1CCCCC1(C2=CC(=C(C=C2)F)C(F)(F)F)O)C3=CC=CC=C3.Cl Chemical compound CN(C)C(C1CCCCC1(C2=CC(=C(C=C2)F)C(F)(F)F)O)C3=CC=CC=C3.Cl QPWZIKVIALILKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVCZYBDBWMLUKT-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(C1CCCCC1(C2=CC(=CC=C2)Cl)O)C3=CC(=CC=C3)OC.Cl Chemical compound CN(C)C(C1CCCCC1(C2=CC(=CC=C2)Cl)O)C3=CC(=CC=C3)OC.Cl UVCZYBDBWMLUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUYNWCAFSWEFBL-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(C1CCCCC1(C2=CC=CC=C2)O)C3=CC=CC=C3.Cl Chemical compound CN(C)C(C1CCCCC1(C2=CC=CC=C2)O)C3=CC=CC=C3.Cl YUYNWCAFSWEFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZGLSMWZMWECNS-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(C1CCCCC1(CC2=CC=CC=C2)O)(C3=CC=CC=C3)C4=CC(=CC=C4)OC5=CC=CC=C5.Cl Chemical compound CN(C)C(C1CCCCC1(CC2=CC=CC=C2)O)(C3=CC=CC=C3)C4=CC(=CC=C4)OC5=CC=CC=C5.Cl GZGLSMWZMWECNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOMIKGPVSUXAHI-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(C1CCCCC1=O)C2=CC(=CC=C2)OC.Cl Chemical compound CN(C)C(C1CCCCC1=O)C2=CC(=CC=C2)OC.Cl UOMIKGPVSUXAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPMRLMVVUJEBJQ-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(C1CCCCC1=O)C2=CC(=CC=C2)OC3=CC=CC=C3.Cl Chemical compound CN(C)C(C1CCCCC1=O)C2=CC(=CC=C2)OC3=CC=CC=C3.Cl YPMRLMVVUJEBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YWKBPDKTBKASMX-UHFFFAOYSA-N Cl.CN(C)C(C1C(CCCC1)(O)C=1C=C(C=CC1)O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.CN(C)C(C1C(CCCC1)(O)C=1C=C(C=CC1)O)C1=CC=CC=C1 YWKBPDKTBKASMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000694012 Drosophila melanogaster Sodium channel protein 60E Proteins 0.000 description 2
- 102000004016 L-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000420 L-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- MAGVJLLHDZWQFM-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)Cl MAGVJLLHDZWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WKVZMKDXJFCMMD-UVWUDEKDSA-L (5ar,8ar,9r)-5-[[(2r,4ar,6r,7r,8r,8as)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one;azanide;n,3-bis(2-chloroethyl)-2-ox Chemical compound [NH2-].[NH2-].Cl[Pt+2]Cl.ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl.COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 WKVZMKDXJFCMMD-UVWUDEKDSA-L 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWAQZANRLZRHO-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(O)C(C(N(C)C)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 XUWAQZANRLZRHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTBSGSZZESQDBM-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CBr)=C1F FTBSGSZZESQDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C(F)=C1 IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAUUDQVOPUKGJD-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chloro-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C(Cl)=C1 GAUUDQVOPUKGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCBZBMXPJYMXRC-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CBr)=C1 SCBZBMXPJYMXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNPUJCKXLOHOW-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(CBr)C=C1 JDNPUJCKXLOHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZNQSIHCDAGZIA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CBr)C=C1 QZNQSIHCDAGZIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVUKQQRPTLPXTD-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CCl)=C1F OVUKQQRPTLPXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJVXSRXPQODZHH-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,3-difluorophenyl)methyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)Cc1cccc(F)c1F)c1ccccc1 OJVXSRXPQODZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYTJEIDKKILAQZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)Cc1ccc(Cl)cc1Cl)c1ccccc1 WYTJEIDKKILAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQSHOKMPVWMXGN-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-difluorophenyl)methyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC(F)=CC=C1F QQSHOKMPVWMXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAVFENWGOALROQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)Cc1c(F)cccc1Cl)c1ccccc1 ZAVFENWGOALROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNEFSIVENQPYPE-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC=C1Cl YNEFSIVENQPYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPMURZYMTVAVPI-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-difluorophenyl)methyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=C(F)C(F)=C1 QPMURZYMTVAVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCBXYHBMELZLRN-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chlorophenyl)methyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 ZCBXYHBMELZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWLHDLLWLTXWQF-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 PWLHDLLWLTXWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCKEFWCQIUNFY-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-2-[(3,4-dichlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)Cc1ccc(cc1)C(C)(C)C)c1ccc(Cl)c(Cl)c1 AVCKEFWCQIUNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFFGCJWOZDFFCN-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 XFFGCJWOZDFFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUEFFUCTPIBKTG-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 JUEFFUCTPIBKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBXGCUDHYGBVLV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-2-[dimethylamino-(3-phenoxyphenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SBXGCUDHYGBVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTXJGIUWQRICN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[(2-chlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound CN(C)C(C1CCCCC1(CC2=CC=CC=C2)O)C3=CC=CC=C3Cl.Cl HUTXJGIUWQRICN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYIPUWIOZLEGOR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[(3-chlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(Cl)=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC=C1 DYIPUWIOZLEGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBGYIWRAGEQEK-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[dimethylamino-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound FC=1C(F)=C(F)C(F)=C(F)C=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC=C1 ZOBGYIWRAGEQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLZWLQBIWLEOFN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[dimethylamino-(2-methylphenyl)methyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)Cc1ccccc1)c1ccccc1C KLZWLQBIWLEOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRHXYULXTZJRSP-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[dimethylamino-(3-methoxyphenyl)-phenylmethyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound CN(C)C(C1CCCCC1(CC2=CC=CC=C2)O)(C3=CC=CC=C3)C4=CC(=CC=C4)OC.Cl IRHXYULXTZJRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDBIUGRMFGVBBP-UHFFFAOYSA-M 1-benzylidenepiperidin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1CCCC[N+]1=CC1=CC=CC=C1 FDBIUGRMFGVBBP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCEJNFOIRGNMKV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1OC UCEJNFOIRGNMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISHYFWKKWKXXPL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 ISHYFWKKWKXXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1 JRGGUPZKKTVKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Br)=C1 QDFKKJYEIFBEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1 PLDWAJLZAAHOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCLUUJLBNFCPNM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(1-ethoxyethoxy)benzene Chemical compound CCOC(C)OC1=CC=C(Br)C=C1 LCLUUJLBNFCPNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(I)C=C1 UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTDZDNNYVRLWFD-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-[dimethylamino(phenyl)methyl]cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1(O)CCCCC1C(N(C)C)C1=CC=CC=C1 XTDZDNNYVRLWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJGOLNNLNQQIHR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1CCl MJGOLNNLNQQIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXEXILFWSFPNIF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-N,N-dimethylnaphthalen-2-amine Chemical compound ClC1=C(C=CC2=CC=CC=C12)N(C)C XXEXILFWSFPNIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YENHZHSFWAPGIR-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=CC=C1I YENHZHSFWAPGIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHPPIJMARIVBGU-UHFFFAOYSA-N 1-iodonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(I)=CC=CC2=C1 NHPPIJMARIVBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGFVAIHRGVVSOS-UHFFFAOYSA-N 1-pent-2-en-3-ylpiperidine Chemical compound CCC(=CC)N1CCCCC1 CGFVAIHRGVVSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJXCFMJTJYCLFG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(C=O)C(F)=C1F QJXCFMJTJYCLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONWGSWNHQZYCFK-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C(CBr)=C1 ONWGSWNHQZYCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INXKTZMJFPRVAY-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C(CCl)=C1 INXKTZMJFPRVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIQNGFZDQCFWDK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-one hydrochloride Chemical compound CN(C)C(C1CCCCC1=O)C2=CC=CC=C2Cl.Cl SIQNGFZDQCFWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOACQSWLUPLTMM-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)-(dimethylamino)methyl]cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1=O QOACQSWLUPLTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEPDNPWRBERDW-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)c1ccc(cc1)C(F)(F)F)c1ccc(Cl)cc1 IWEPDNPWRBERDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAUWGSVAPXMFQY-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)-(dimethylamino)methyl]-1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)Cc1cccc(c1)C(F)(F)F)c1ccc(Cl)cc1 GAUWGSVAPXMFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTGPAJJRIOWRSP-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-(3-phenylpropyl)cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CCCC1=CC=CC=C1 GTGPAJJRIOWRSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMBHBYFATLYNPS-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-(4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C1(O)C(C(N(C)C)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 ZMBHBYFATLYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFPGNDGSIIKVHH-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-[(3-fluorophenyl)methyl]cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC(F)=C1 KFPGNDGSIIKVHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJHCXSMTURIETQ-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-[(4-fluorophenyl)methyl]cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=C(F)C=C1 HJHCXSMTURIETQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BANIIWTXBQEESS-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CC1(O)C(C(N(C)C)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 BANIIWTXBQEESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDOVIQJHKEXTG-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1CCCCC1(O)c1ccc(cc1)C(F)(F)F)c1ccccc1 LZDOVIQJHKEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJWJLPBGLAGTMS-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]cyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LJWJLPBGLAGTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSLBCAOBUKTWRM-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-4-phenylcyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C(C(CC1)=O)CC1C1=CC=CC=C1 OSLBCAOBUKTWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTQGYXVLDGXCLW-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino-(2-methylphenyl)methyl]cyclohexan-1-one hydrochloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C2CCCCC2=O)N(C)C.Cl PTQGYXVLDGXCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIVQWKMOJATQON-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino-(3-methoxyphenyl)methyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]cyclohexan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.COc1cccc(CC2(O)CCCCC2C(N(C)C)c2cccc(OC)c2)c1 NIVQWKMOJATQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADBYTHGGXGNTJC-UHFFFAOYSA-N 2-[dimethylamino-(4-fluorophenyl)methyl]-1-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]cyclohexan-1-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ADBYTHGGXGNTJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCGNRKFLRLWCJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(Br)=C1 DWCGNRKFLRLWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Cl ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXWLEQZDXOQZGW-UHFFFAOYSA-N 3-bromofuran Chemical compound BrC=1C=COC=1 LXWLEQZDXOQZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropylbenzene Chemical compound BrCCCC1=CC=CC=C1 XMZQWZJMTBCUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1F JJIFTOPVKWDHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1 BEOBZEOPTQQELP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGYVXSCLHALXOW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[dimethylamino(phenyl)methyl]-1-hydroxycyclohexyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)C1=CC=C(O)C=C1 AGYVXSCLHALXOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDNRVYWERDPDK-UHFFFAOYSA-N 4-[dimethylamino-(2-oxocyclohexyl)methyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1=O FFDNRVYWERDPDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUYAGPNNDQNAHH-UHFFFAOYSA-N 4-[dimethylamino-(2-oxocyclohexyl)methyl]benzonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C1=CC=C(C#N)C=C1)C1C(CCCC1)=O BUYAGPNNDQNAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCXRSSWUTKAZMN-UHFFFAOYSA-N 4-[dimethylamino-[2-hydroxy-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]cyclohexyl]methyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZCXRSSWUTKAZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFPZDVAZISWERM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1Cl CFPZDVAZISWERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYZWMVYYUIMRIZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(Br)C=C1 XYZWMVYYUIMRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJCXGJKJZARAW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1OC RXJCXGJKJZARAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YKAYMASDSHFOGI-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1C1=CC=CC=C1 YKAYMASDSHFOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016467 AlCl 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N Batrachotoxin Natural products C=1CC2(C3=CCC4C5(C)CCC(C4)(O)OC53C(O)C3)OCCN(C)CC32C=1C(C)OC(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCOMFDWSYZDEIN-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(C1CCCCC1(CC2=C(C=C(C=C2)F)Cl)O)C3=CC=CC=C3.Cl Chemical compound CN(C)C(C1CCCCC1(CC2=C(C=C(C=C2)F)Cl)O)C3=CC=CC=C3.Cl DCOMFDWSYZDEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKVIUUWWAWLZBG-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(C1CCCCC1(CC2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)O)C3=CC(=CC=C3)OC4=CC=CC=C4.Cl Chemical compound CN(C)C(C1CCCCC1(CC2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)O)C3=CC(=CC=C3)OC4=CC=CC=C4.Cl DKVIUUWWAWLZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRQODTFNQXLNJI-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(C1CCCCC1(CC2=CC=CC=C2Cl)O)C3=CC=CC=C3Cl.Cl Chemical compound CN(C)C(C1CCCCC1(CC2=CC=CC=C2Cl)O)C3=CC=CC=C3Cl.Cl NRQODTFNQXLNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAABMCKRPYCXPR-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(C1CCCCC1(CCC2=CC=C(C=C2)F)O)C3=CC=CC=C3Cl.Cl Chemical compound CN(C)C(C1CCCCC1(CCC2=CC=C(C=C2)F)O)C3=CC=CC=C3Cl.Cl YAABMCKRPYCXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITVNWRJXGJPVQC-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1=CC=CC(=C1)CC2CCCCC2(C3=C(C=C(C=C3)Cl)Cl)O.Cl Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(=C1)CC2CCCCC2(C3=C(C=C(C=C3)Cl)Cl)O.Cl ITVNWRJXGJPVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- VLEMHOQCVSKERC-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(N(C)C)C1CCCCC1(O)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 VLEMHOQCVSKERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCPOWGNKASAFNS-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C(CC(C1=CC=CC=C1)C1(CCCCC1)O)N(C)C Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C(CC(C1=CC=CC=C1)C1(CCCCC1)O)N(C)C XCPOWGNKASAFNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical class COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 Chemical compound [Cl-].[Mg+]C1CCCCC1 WMJMABVHDMRMJA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AZORNQXQALOFHH-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Mg+]CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Cl-].[Mg+]CCC1=CC=CC=C1 AZORNQXQALOFHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUDBSTJKAWCJQP-UHFFFAOYSA-N [Mg]CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Mg]CC1=CC=CC=C1 GUDBSTJKAWCJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- BQDUFJGPBNLKPK-VJUNSIHQSA-N batrachotoxinin a 20-α-benzoate Chemical compound O([C@@H](C)C=1C23CN(C)CCOC3(C3=CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@](C4)(O)OC53[C@H](O)C2)CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 BQDUFJGPBNLKPK-VJUNSIHQSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UTWRQYUSVZBFJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CCCCC1 UTWRQYUSVZBFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006287 difluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DQZLQYHGCKLKGU-UHFFFAOYSA-N magnesium;propane Chemical compound [Mg+2].C[CH-]C.C[CH-]C DQZLQYHGCKLKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- AWQIHVZFQSNHCZ-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-phenylmethanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)C1=CC=CC=C1 AWQIHVZFQSNHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PUUZLWLFYQFYCF-UHFFFAOYSA-N n-ethylethanamine;hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCNCC.CCCCCC PUUZLWLFYQFYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000002896 organic halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/70—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Abstract
Wynalazek dotyczy nowych zwi azków, podstawionych 3-amino-3-arylopropanoli-1, sposobu ich wytwarzania, srodka leczniczego oraz zastosowania nowych zwi azków do wytwarzania srodka leczniczego. Te nowe zwi azki i ich diastereoizomery lub enancjomery w postaci ich zasad albo soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami s a obj ete ogólnym wzorem l, w którym ka zdy z symboli R 1 i R 2 niezale znie od siebie oznacza C 1-6 -alkil, albo R 1 i R 2 razem tworz a pier scie n-(CH 2 ) 2 - 6 , który mo ze by c fenylopodstawiony, R 3 oznacza C 3-6 -alkil, C 3-6 -cykloalkil, rodnik arylowy, wy- brany ze zbioru obejmuj acego naftyl, tienyl, furanyl i fenyl, z podstawnikami R 6 -R 8 w pier scieniu arylowym, albo podstawiony C 1-3 -alkilofenyl o wzorze 12, ka zdy z symboli R 4 , R 5 niezale znie od siebie oznacza C 1-6 -alkil, C 3-6 -cykloalkil, fenyl, benzyl, fenylo- etyl albo R 4 i R 5 razem tworz a pier scie n-(CH 2 ) 3-6 lub pier scie n-CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , ka zdy z symboli R 6 -R 8 niezale znie od siebie oznacza H, F, Cl, Br, CHF 2 , CF 3 , OH, OCF 3 , OR 14 , NR 15 R 16 , SR 14 , fenyl, SO 2 CH 3 , SO 2 CF 3 , C 1-6 -alkil, CN, COOR 14 , CONR 15 R 16 albo R 6 i R 7 razem tworz a pier scie n OCH 2 O lub OCH 2 CH 2 O, gdzie R 14 stanowi C 1-6 -alkil, fenyl, benzyl, fenyloetyl i ka zdy z sym- boli R 15 , R 16 niezale znie od siebie stanowi H, C 1-6 -alkil, fenyl, benzyl, fenyloetyl, a A oznacza rodnik arylowy wybrany ze zbioru obejmuj acego tienyl, naftyl, furanyl i fenyl, który mo ze by c podstawiony jednym lub wieloma podstawnikami R 9 -R 13 , gdzie ka zdy z symboli R 9 -R 13 niezale znie od siebie stanowi H, F, Cl, Br, I, CF 3 , OH, OR 14 , OCF 3 , SR 14 , SO 2 CH 3 , SO 2 CF 3 , C 1-6 -alkil, fenyl, CN, COOR 14 lub NO 2 , przy czym wykluczone s a l-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol, jego diastereoizomery i jego enancjomery w postaci ich zasad i jego produkt reakcji z jodkiem metylu. Cech a srodka leczniczego do zwalczania bólów, korzystnie bólów neuropatycznych i bólów przewlek lych, do leczenia schorze n sercowo-naczyniowych, nietrzymania moczu, biegunek, swi adu, uzale znienia od alkoholu, leczenia narkomanii, leko- manii, stanów zapalnych, depresji, do podwy zszania pop edu p lciowego i podwy zszania czuwania, wykazuj acego te z dzia lanie miejscowo znieczulaj ace, dzia lanie przeciw niemiarowo sci, dzia lanie przeciwwymiotne i dzia lanie nootropowe (neurotropowe), zawieraj acego znane substancje pomocnicze oraz substancj e czynn a, jest wed lug wynalazku to, ze jako substancj e czynn a zawiera on nowy zwi azek o wy zej omówionym wzorze 1, przy czym wykluczone s a 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)- cykloheksanol, jego diastereoizomery i jego enancjomery w postaci ich zasad i jego produkt reakcji z jodkiem metylu. Cech a sposobu wytwarzania nowych zwi azków o wy zej omówionym wzorze 1 i ich diastereoizomerów lub enancjome- rów w postaci ich zasad albo soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, przy czym wykluczone s a 1-benzylo-2- -(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol, jego diastereoizomery i jego enancjomery w postaci ich zasad i jego produkt reakcji z jodkiem metylu, jest wed lug wynalazku to, ze zasad e Mannicha o ogólnym wzorze 2, w którym R 1 -R 5 i A maj a wy zej podane znaczenie, poddaje si e w eterze alifatycznym i/lub tetrahydrofuranie, w w eglowodorze albo w mieszaninie w eglowodo- rów i 5 eterów alifatycznych w temperaturze od -70°C do +110°C reakcji ze zwi azkiem metaloorganicznym R 3 Y, ………. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki, podstawione 3-amino-3-arylopropanole-1, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy, oraz zastosowanie nowych związków do wytwarzania środka leczniczego.
Nowe podstawione 3-amino-3-arylopropanolu-1 i ich diastereoizomery lub enancjomery w postaci ich zasad albo soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami są według wynalazku objęte ogólnym wzorem 1, w którym każdy z symboli R1 i R2 niezależnie od siebie oznacza C1-6-alkil, albo R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)2-6, który może być fenylopodstawiony,
R3 oznacza C3-6-alkil, C3-6-cykloalkil, rodnik arylowy, wybrany ze zbioru obejmującego naftyl, tienyl, furanyl i fenyl, z podstawnikami R6-R8 w pierścieniu arylowym, albo podstawiony C1-3-alkilofenyl o wzorze 12, każdy z symboli R4, R5 niezależnie od siebie oznacza C1-6-alkil, C3-6-cykloalkil, fenyl, benzyl, fenyloetyl albo R4 i R5 razem tworzą pierścień- (CH2)3-6 lub pierścień-CH2CH2OCH2CH2, każdy z symboli R6-R8 niezależnie od siebie oznacza H, F, Cl, Br, CHF2, CF3, OH, OCF3, OR14, NR15R16, SR14, fenyl, SO2CH3, SO2CF3, C1-6-alkil, CN, COOR14, CONR15R16 albo R6 i R7 razem tworzą pierścień OCH2O lub OCH2CH2O, gdzie R14 stanowi C1-6-alkil, fenyl, benzyl, fenyloetyl i każdy z symboli R15, R16 niezależnie od siebie stanowi H, C1-6-alkil, fenyl, benzyl, fenyloetyl, a
A oznacza rodnik arylowy wybrany ze zbioru obejmującego tienyl, naftyl, furanyl i fenyl, który może być podstawiony jednym lub wieloma podstawnikami R9-R13, gdzie każdy z symboli R9-R13 niezależnie od siebie stanowi H, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OR14, OCF3, SR14, SO2CH3, SO2CF3, C1-6-alkil, fenyl, CN, COOR14 lub NO2, przy czym wykluczone są 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)cykloheksanol, jego diastereoizomery i jego enancjomery w postaci ich zasad i jego produkt reakcji z jodkiem metylu.
Leczenie przewlekłych i nie przewlekłych stanów bólowych ma w medycynie wielkie znaczenie, gdyż ból należy w klinice do objawów podstawowych. Obecnie istnieje powszechne zapotrzebowanie na dodatkową, nie wyłącznie opioidową, lecz silnie skuteczną terapię bólu. Pilna potrzeba działania w celu sprostają cego wymaganiom chorych i celowo ukierunkowanego leczenia przewlekł ych i nie przewlekłych stanów bólowych, przy czym należy pod tym rozumieć skuteczne i zadowalające leczenie bólów u pacjentów, dokumentuje się wielką liczbą prac naukowych, które w ostatnim czasie pojawiły się w dziedzinie analgetyki stosowanej bądź w podstawowych badaniach nocycepcji.
Klasyczne opioidy, takie jak morfina, są silnie skuteczne w przypadku terapii bólów od silnych po najsilniejsze. Ich stosowanie jednak staje się ograniczone wskutek działań ubocznych, takich jak depresja oddechowa, wymioty, uspokojenie, zaparcie, nałóg, uzależnienie i rozwinięcie tolerancji. Stąd też można je w ciągu długiego okresu bądź w wysokich dawkach podawać tylko w warunkach podjęcia specjalnych środków ostrożności, np. specjalnych przepisów dla brania leku (Goodman, Gilman „The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Pergamon Press, Nowy Jork, 1990). Poza tym są one w przypadku pewnych stanów bólowych, zwłaszcza w przypadku bólów neuropatycznych, mniej skuteczne.
Celem wynalazku jest opracowanie nowej klasy substancji działających przeciwbólowo, które nadawałyby się do terapii bólów. Dalszy cel wynalazku polega na opracowaniu substancji czynnych, które nadawałyby się do stosowania jako środki miejscowo znieczulające i/lub środki przeciw niemiarowości i/lub środki przeciwwymiotne i/lub środki nootropowe (środki neurotropowe) i/lub jako środki do leczenia/terapii schorzeń sercowo-naczyniowych i/lub nietrzymania moczu i/lub biegunek i/lub świądu i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub narkomanii i/lub lekomanii i/lub stanów zapalnych. Z reguły substancje te nadają się także do leczenia depresji i/lub do podwyższenia czuwania i/lub do podwyższenia popędu płciowego.
Stwierdzono, że klasa związków o ogólnym wzorze 1 odznacza się wyraźnym działaniem przeciwbólowym. Ponadto związki o ogólnym wzorze 1 wykazują wyraźne powinowactwo do miejsca wiązania 2 kanału sodowego (wiązanie-BTX) i do benzotiazepinowego i do fenyloalkiloaminowego miejsca wiązania typu-L kanału wapniowego (wiązanie-diltiazemowe i -verapamilowe) i hamują synaptosomalne ponowne przyswajanie noradrenaliny (hamowanie wychwytu-NA). Dzięki temu nowa klasa związków o ogólnym wzorze 1 nadaje się też do zastosowania jako środki miejscowo znieczulające i/lub środki przeciw niemiarowości i/lub środki przeciwwymiotne i/lub nootropowe (środki neurotropowe) i/lub środki do leczenia/terapii schorzeń sercowo-naczyniowych i/lub nietrzymania moczu i/lub biegunek i/lub świądu i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub narkomanii i/lub lekomanii i/lub stanów
PL 200 272 B1 zapalnych. Z reguły ta klasa substancji o ogólnym wzorze 1 nadaje się też do podwyższenia czuwania i/lub do podwyższenia popędu płciowego i/lub do leczenia depresji.
Korzystnymi są związki o wyżej omówionym wzorze 1, w którym R1 i R2 razem tworzą pierścień(CH2)2-6, który może być fenylopodstawiony, a R3-R5 i A mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.
Również korzystnymi są związki o wyżej omówionym wzorze 1, w którym R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)4, który może być fenylopodstawiony, a R3-R5 i A mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.
Także korzystnymi związki o wyżej omówionym wzorze 1, w którym R3 stanowi podstawiony C1-3-alkilofenyl o wzorze 12, a R1, R2, R4-R5 i A mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.
W dalszych, korzystnych związkach o wyżej omówionym wzorze 1 symbol R3 stanowi rodnik arylowy, wybrany ze zbioru obejmującego naftyl, tienyl, furanyl i fenyl, z podstawnikarni R6-R8 w pierścieniu arylowym, a R1, R2, R4-R5 i A mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.
W zwią zkach o wyż ej omówionym wzorze 1 symbol A oznacza korzystnie rodnik arylowy wybrany ze zbioru obejmującego tienyl, naftyl, furanyl i fenyl, który może być podstawiony jednym lub wieloma podstawnikami R9-R13, gdzie każdy z symboli R9-R13 niezależnie od siebie stanowi H, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OR14, OCF3, SR14, SO2CH3, SO2CF3, C1-6-alkil, fenyl, CN, COOR14 lub NO2, a symbole R1-R5 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.
Korzystne związki o wyżej omówionym wzorze 1 wykazują symbole R1 i R2 razem tworzące pierścień- (CH2)2-6, który może być fenylopodstawiony, symbol R3 stanowiący podstawiony C1-3-alkilofenyl o wzorze 12, oraz symbole R4-R5 i A mające znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.
Dalej są korzystnymi związki o wyżej omówionym wzorze 1, w którym symbole R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)2-6, który może być fenylopodstawiony, R3 stanowi rodnik arylowy, wybrany ze zbioru obejmującego naftyl, tienyl, furanyl i fenyl, z podstawnikami R6-R8 w pierścieniu arylowym, a symbole R4-R5 i A mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.
Ponadto są korzystnymi związki o wyżej omówionym wzorze 1, w którym R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)4, R3 stanowi rodnik arylowy, wybrany ze zbioru obejmującego naftyl, tienyl, furanyl i fenyl, z podstawnikami R6-R8 w pierś cieniu arylowym, podstawiony C1-3-alkilofenyl o wzorze 12, a symbole A i R4-R5 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.
Szczególnie korzystnymi są związki o wyżej omówionym wzorze 1, w którym R1 i R2 razem tworzą pierścień- (CH2)4, który może być fenylopodstawiony, R3 stanowi rodnik arylowy, wybrany ze zbioru obejmującego naftyl, tienyl, furanyl i fenyl, z podstawnikami R6-R8 w pierścieniu arylowym, a symbole A i R4-R5 mają znaczenie podane przy omywianiu wzoru 1.
Faworyzowanymi są też związki o wyżej omówionym wzorze 1, w którym R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)4, R3 stanowi podstawiony C1-3-alkilofenyl o wzorze 12, a symbole A i R4-R5 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.
W korzystnych związkach o wyżej omówionym wzorze 1 symbole R1 i R2 razem tworzą pierścień- (CH2)4, R3 stanowi rodnik arylowy, wybrany ze zbioru obejmującego naftyl, tienyl, furanyl i fenyl, z podstawnikami R6-R8 w pierścieniu arylowym, a symbole A i R4-R5 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.
W kolejnych korzystnych zwią zkach o wyż ej podanym wzorze 1 symbole R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)4, R3 stanowi podstawiony C1-3-alkilofenyl o wzorze 12, a symbole A i R4-R5 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.
Także korzystnymi są związki o wyżej omówionym wzorze 1, w którym symbole R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)4, R3 stanowi rodnik arylowy, wybrany ze zbioru obejmującego naftyl, tienyl, furanyl i fenyl, z podstawnikami R6-R8 w pierścieniu arylowym, a symbole A i R4-R5 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.
Ponadto korzystnymi są związki o wyżej omówionym wzorze 1, w którym R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)4, R3 stanowi podstawiony C1-3-alkilofenyl o wzorze 12, a symbole A i R4-R5 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru.
Podobnie są korzystnymi związki o wyżej omówionym wzorze 1, w którym R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)4, R3 stanowi rodnik arylowy, wybrany ze zbioru obejmującego naftyl, tienyl, furanyl i fenyl, z podstawnikami R6-R8 w pierś cieniu arylowym, a symbole A i R4-R5 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1.
Szczególnie korzystnymi związkami o wyżej omówionym wzorze 1 są związki następujące:
2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-metoksyfenylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-fluorofenylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
PL 200 272 B1
2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-fenylocykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
3-[2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-hydroksycykloheksylo]-fenol i odpowiedni chlorowodorek, 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-metoksyfenylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-(4-chlorofenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-fluorofenylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-p-tolilocykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-(3-chlorofenylo)-2-[dwumetyloamino-(3-metoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-(4-dwumetyloaminofenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-(benzo[1,3]dioksolilo-4)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-(3,4-dwumetoksyfenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-metoksybenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, chlorowodorek 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu, 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-fluoro-3-trójfluorometylofenylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-trójfluorometoksybenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(furanylo-3)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-butylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-(3,4-dwuchlorofenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, (+)-1-(3,4-dwuchlorofenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, (-)-1-(3,4-dwuchlorofenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
4-[2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-hydroksycykloheksylo]-fenol i odpowiedni chlorowodorek, 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(naftylo-2)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 2-[dwumetyloamino-(4-trójfluorometylofenylo)-metylo]-1-(3-metoksybenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-(4-chlorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol-1 i odpowiedni chlorowodorek,
2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(2-fluorobenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-fluorobenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-(2,5-dwumetoksyfenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-(2-chloro-4-fluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-(4-III-rz.-butylobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-fluorobenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-(2-chlorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-(benzo[1,3]dioksolilo-5)-2-[dwumetyloamino-(3-metoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-(3-chlorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-(2,4-dwuchlorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-benzylo-2-[dwumetyloaminofenylo-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-benzylo-2-[dwumetyloaminofenylo-(3-metoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-trójfluorometylobenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
PL 200 272 B1
2-[dwumetyloamino-(3-metoksyfenylo)-metylo]-1-(3-metoksybenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-(naftylo-2)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-benzylo-2-[(3,4-dwuchlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
2-[(3,4-dwuchlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-fenyloetylocykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-benzylo-2-[dwumetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 2-[(3-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-fenylocykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-(2,4-dwuchlorofenylo)-2-(3-dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol-1 i odpowiedni chlorowodorek,
1-benzylo-2-[(3-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-benzylo-2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-(4-III-rz.-butylobenzylo)-2-[(3,4-dwuchlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
2-[dwumetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-1-(3-trójfluorometylobenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
2-(dwumetyloaminofenylometylo)-bicykloheksylol-1 i odpowiedni chlorowodorek, 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-metoksybenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-(2,4-dwufluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-(4-III-rz.-butylobenzylo)-2-[(3-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
2-[2-dwumetyloamino-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-1-fenyloetylocykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
2-[dwumetyloamino-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-1-(3-trójfluorometylobenzylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-(2,5-dwufluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-(3,4-dwufluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-(2-chloro-6-fluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-(2,3-dwufluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-benzylo-2-[(4-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-dwumetyloamino-3-etylo-2-metylo-1,5-dwufenylopentanol-3 i odpowiedni chlorowodorek, 1-(2-chlorobenzylo)-2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-benzylo-2-[(4-bromofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 2-[(4-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-(4-trójfluorometylofenylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
2-[(4-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-(3-trójfluorometylobenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-(4-III-rz.-butylobenzylo)-2-[dwumetyloamino-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
4-{dwumetyloamino-[2-hydroksy-2-(4-trójfluorometylofenylo)-cykloheksylo]-metylo}-benzonitryl i odpowiedni chlorowodorek,
2-[dwumetyloamino-o-tolilometylo]-1-fenylocykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-benzylo-2-(dwumetyloamino-o-tolilometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-fenylopropylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
2-(dwumetyloaminotienylo-2-metylo]-1-(3-trójfluorometylobenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
PL 200 272 B1
4-[2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-hydroksycykloheksylo]-benzoesan metylowy i odpowiedni chlorowodorek,
1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-4-fenylocykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-(4-bromofenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(naftylo-1)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(2-metylosulfanylofenylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-benzylo-2-(dwumetyloaminonaftylo-2-metylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-benzylo-2-(dwumetyloaminopięciofluorofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-benzylo-2-[(fenylopiperydynylo-1)-metylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-trójfluorometylofenylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
3-(4-III-rz.-butylobenzylo)-1-dwumetyloamino-2-metylo-1-fenylopentanol-3 i odpowiedni chlorowodorek,
2-(dwumetyloamino-o-tolilometylo)-1-fenyloetylocykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,
1-(4-III-rz.-butylobenzylo)-2-[dwumetyloaminotienylo-2-metylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest środek leczniczy do zwalczania bólów, korzystnie bólów neuropatycznych i bólów przewlekłych, do leczenia schorzeń sercowo-naczyniowych, nietrzymania moczu, biegunek, świądu, uzależnienia od alkoholu, leczenia narkomanii, lekomanii, stanów zapalnych, depresji, do podwyższania popędu płciowego i podwyższania czuwania, wykazujący też działanie miejscowo znieczulające, działanie przeciw niemiarowości, działanie przeciwwymiotne i działanie nootropowe (neurotropowe), zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżniający się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wyżej omówionym wzorze 1, przy czym wykluczone są 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol, jego diastereoizomery i jego enancjomery w postaci ich zasad i jego produkt reakcji z jodkiem metylu.
Sposób wytwarzania nowych związków, podstawionych 3-amino-3-arylopropanoli-1 o ogólnym wzorze 1, w którym każdy z symboli R1 i R2 niezależnie od siebie oznacza C1-6-alkil, albo R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)2-6, który może być fenylopodstawiony,
R3 oznacza C3-6-alkil, C3-6-cykloalkil, rodnik arylowy, wybrany ze zbioru obejmującego naftyl, tienyl, furanyl i fenyl, z podstawnikami R6-R8 w pierścieniu arylowym, albo podstawiony C1-3-alkilofenyl o wzorze 12, każdy z symboli R4, R5 niezależnie od siebie oznacza C1-6-alkil, C3-6-cykloalkil, fenyl, benzyl, fenyloetyl albo R4 i R5 razem tworzą pierścień-(CH2)3-6 lub pierścień-CH2CH2OCH2CH2, każdy z symboli R6-R8 niezależnie od siebie oznacza H, F, Cl, Br, CHF2, CF3, OH, OCF3, OR14, NR15R16, SR14, fenyl, SO2CH3, SO2CF3, C1-6-alkil, CN, COOR14, CONR15R16 albo R6 i R7 razem tworzą pierścień OCH2O lub OCH2CH2O, gdzie
R14 stanowi C1-6-alkil, fenyl, benzyl, fenyloetyl i każdy z symboli R15, R16 niezależnie od siebie stanowi H, C1-6-alkil, fenyl, benzyl, fenyloetyl, a
A oznacza rodnik arylowy wybrany ze zbioru obejmującego tienyl, naftyl, furanyl i fenyl, który może być podstawiony jednym lub wieloma podstawnikami R9-R13, gdzie każdy z symboli R9-R13 niezależnie od siebie stanowi H, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OR14, OCF3, SR14, SO2CH3, SO2CF3, C1-6-alkil, fenyl, CN, COOR14 lub NO2, i ich diastereoizomerów lub enancjomerów w postaci ich zasad albo soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, przy czym wykluczone są 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol, jego diastereoizomery i jego enancjomery w postaci ich zasad i jego produkt reakcji z jodkiem metylu, polega według wynalazku tym, że zasadę Mannicha o ogólnym wzorze 2, w którym R1-R5 i A mają wyżej podane znaczenie, poddaje się w eterze alifatycznym i/lub tetrahydrofuranie, w węglowodorze albo w mieszaninie węglowodorów i eterów alifatycznych w temperaturze od -70°C do +110°C reakcji ze związkiem metaloorganicznym R3Y, w którym Y oznacza MgCl, MgBr, Mgl lub Li, a R3 ma wyżej podane znaczenie, prowadzącej do alkoholu o ogólnym wzorze 1, w którym R1-R5 i A mają wyżej podane znaczenie.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowego związku o wyżej omówionym wzorze 1, z wykluczeniem 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu, jego diastereoizoPL 200 272 B1 merów i jego enancjomerów w postaci ich zasad i jego produktu reakcji z jodkiem metylu, do wytwarzania środka leczniczego:
- do zwalczania bólów;
- do zwalczania bólów neuropatycznych;
- do zwalczania bólów przewlekłych;
- o dział aniu miejscowo znieczulają cym;
- o dział aniu przeciw niemiarowoś ci;
- o dział aniu przeciwwymiotnym;
- o dział aniu nootropowym (neurotropowym);
- do leczenia schorzeń sercowo-naczyniowych;
- do leczenia nietrzymania moczu;
- do leczenia biegunek;
- do leczenia ś wią du;
- do leczenia uzależ nienia od alkoholu;
- do leczenia narkomanii;
- do leczenia lekomanii;
- do leczenia stanów zapalnych;
- do leczenia depresji;
- do podwyż szenia popę du pł ciowego;
- do podwyższenia czuwania.
Wyrażenie „C1-6-alkil” oznacza w ramach wynalazku prostołańcuchowe lub rozgałęzione węglowodory o 1-6 atomach węgla. Przykładowo należałoby wspomnieć metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, Il-rz.-butyl, Ill-rz.-butyl, n-pentyl, neopentyl i n-heksyl.
Wyrażenie „C3-7-cykloalkil” oznacza w ramach wynalazku nasycone węglowodory cykliczne albo prostołańcuchowe lub rozgałęzione rodniki alkilowe, które zawierają nasycone węglowodory cykliczne, o łącznie 3-7 atomach węgla. Przykładowo należałoby wspomnieć cyklopropyl, cyklopropylometyl, metylocyklopropyl, cyklobutyl, 1-cyklopropyloetyl, 2-cyklopropyloetyl, cyklopentyl, cyklopentylometyl, cykloheksyl lub cykloheptyl.
Reakcję zasady Mannicha o wzorze 2 ze związkiem Grig-narda R3Y, w którym Y oznacza MgCl, MgBr lub Mgl, albo z litoorganicznym związkiem R3Li można prowadzić w eterze alifatycznym, przykładowo w eterze etylowym i/lub tetrahydrofuranie, w węglowodorze, przykładowo w heksanie lub toluenie, albo w mieszaninie węglowodorów i eterów alifatycznych, w temperaturze od -70°C do +110°C. Wytworzenie związku Grignarda R3Y może następować z dodatkiem lub bez dodatku współreagenta, korzystnie 1,2-dwubromoetanu. Alternatywnie można aromatyczne związki Grignarda R3Y otrzymywać na drodze reakcji aromatycznego jodku R3I ze związkiem magnezoorganicznym, przykładowo z chlorkiem izopropylomagnezu lub dwuizopropylomagnezu, poprzez wymianę jodu. Związki litoorganiczne R3Li można otrzymywać ze związków organochlorowcowych R3Z, w którym Z oznacza Cl, Br lub I, na drodze reakcji z przykładowo roztworem n-butylolit/heksan wskutek wymiany chlorowiec-lit.
W przypadku reakcji zasady Mannicha o wzorze 2 ze zwią zkiem metaloorganicznym R3Y otrzymuje się w zależności od warunków reakcji korzystnie alkohol o względnej konfiguracji wzoru 1a, w których grupa aminoarylometylowa zajmuje położenie cis wzglę dem grupy hydroksylowej, gdy R1 i R2 tworzą układ pierścieniowy. W przypadku układów o otwartym łańcuchu otrzymuje się analogiczną względną konfigurację stereochemiczną, którą należy wyszczególnić jako anti. Związki o wzorze 1a można diastereoiizomerycznie czyste otrzymywać drogą kolumnowego rozdzielania chromatograficznego lub drogą krystalizacji, z ich soli, przykładowo z chlorowodorków.
Zasady Mannicha o wzorze 2 można otrzymywać na drodze reakcji enamin o wzorze 3 z solą iminiową o wzorze 4, w którym Y przykładowo oznacza Cl, AlCl4, Br lub I.
Enaminy wytwarza się według znanych z literatury sposobów z ketonów o wzorze 5 i z drugorzędowych amin, takich przykładowo jak dwumetyloamina, pirolidyna, piperydyna lub morfolina (Acta Chem. Scand. B 38 (1984) 49-53). Sole iminiowe według znanych z literatury sposobów wytwarza się drogą reakcji aminali o wzorze 6 z chlorkami kwasowymi, przykładowo z chlorkiem acetylu lub tionylu, (Houben-Wyel -Methoden der Organischen Chemie, E21b (1995) 1925-1929).
Przy tym soli iminiowych o wzorze 4 nie trzeba wyodrębniać, lecz można wytwarzać in situ i poddawać reakcji z enaminami o wzorze 3, prowadzącej do zasad Mannicha o wzorze 2 (Angew. Chem. 106, (1994) 2531-2533). Na podstawie tautomerii enamino-iminowej, analogicznej do tautomerii
PL 200 272 B1 keto-enolowej, można stosować zamiast enamin o wzorze 3 również iminy o wzorze 7. Alternatywnie można ketony o wzorze 5 poddawać reakcji bezpośrednio z solami iminiowymi o wzorze 4.
Zasady Mannicha o wzorze 2 można też bezpośrednio wytwarzać drogą reakcji enamin o wzorze 3 z aromatycznym aldehydem o wzorze 8 i z drugorzędową aminą HNR4R5, również w postaci odpowiedniego chlorowodorku HNR4R5-HCl, w obecności trójetyloaminy, chlorotrójmetylosilanu i jodku sodowego (Synlett (1997) 974-976).
Zasady Mannicha o wzorze 2 otrzymuje się, za pomocą wyżej omówionych sposobów w zależności od warunków reakcji, korzystnie o względnej konfiguracji wzoru 2a, w którym grupa aminowa zajmuje położenie anti względem R1. Związki o wzorze 2a diastereoizomerycznie czyste można otrzymywać drogą krystalizacji, także ich soli, przykładowo chlorowodorków, albo drogą chromatograficznego rozdzielania.
Mniej stereoselektywnie przebiega natomiast wytwarzanie zasad Mannicha o wzorze 2 drogą addycji-1,4 drugorzędowych amin HNR4R5 do enonów o wzorze 9, które otrzymuje się z kondensacji aldolowej ketonów o wzorze 5 z aromatycznymi aldehydami o wzorze 8 (opis patentowy US-PS 4,017,637). Ta droga postępowania, zilustrowana schematem reakcji, przedstawionym na rysunku, nadaje się do wytwarzania innych możliwych stereoizomerów.
Jeśli do wytwarzania enamin o wzorze 3 lub imin o wzorze 7 stosuje się aminy chiralne, to w kolejno następującej reakcji Mannicha można otrzymać enancjomerycznie wzbogacone aż po enancjomerycznie czyste zasady Mannicha o wzorze 2 (Houben-Weyl - Methoden der Organischen Chemie, E21b (1995) 1925-1929).
Pochodne 3-amino-3-arylopropanolu-1 o ogólnym wzorze 1, w których R3 zawiera podstawnik fenolowy, można przykładowo wytwarzać z odpowiednich pochodnych eteru metylowego za pomocą wodorku dwuizobutyloglinowego w aromatycznym węglowodorze, przykładowo w toluenie, w temperaturze 60-130°C (Synthesis (1975) 617-630).
Związki o wzorze 1 można na znanej drodze przeprowadzać w ich sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, przykładowo z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, metanosulfonowym, mrówkowym, octowym, szczawiowym, bursztynowym, winowym, migdałowym, fumarowym, mlekowym, cytrynowym, glutaminowym i/lub asparaginowym. Tworzenie soli korzystnie przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika, przykładowo eteru etylowego, eteru dwuizopropylowego, octanu alkilowego, acetonu i/lub butanonu-2. Do wytwarzania chlorowodorków nadaje się ponadto trójmetylochlorosilan w roztworze wodnym.
Substancje odpowiadające wzorowi 1 nie nasuwają obaw pod względem toksykologicznym, toteż nadają się jako farmaceutyczne substancje czynne w środkach leczniczych.
Badania biochemiczne dowiodły, że substancje według wynalazku obok swego działania przeciwbólowego wykazują wyraźne powinowactwo do miejsca wiązania 2 kanału sodowego (wiązanie-BTX), do benzotiazepinowego i do fenyloalkiloaminowego miejsca wiązania typu-L kanału wapniowego (wiązanie-diltiazemowe i -verapamilowe) i hamują synaptosomalne przyswajanie ponowne adrenaliny (hamują wychwyt-NA). Substancje według wynalazku nadają się zatem obok tego szczególnie korzystnego stosowania w terapii bólów również do stosowania jako środki miejscowo znieczulające i/lub środki przeciw niemiarowości i/lub przeciwwymiotne i/lub nootropowe (środki neurotropowe) i/lub środki do leczenia/terapii schorzeń sercowo-naczyniowych i/lub nietrzymania moczu i/lub biegunek i/lub świądu i/lub uzależnienia od alkoholu i/lub narkomanii i/lub lekomanii i/lub stanów zapalnych. Z reguły związki o ogólnym wzorze 1 nadają się też do leczenia depresji i/lub do podwyższenia czuwania i/lub do podwyższenia popędu płciowego.
Preparaty farmaceutyczne obok co najmniej jednej pochodnej 3-amino-3-arylopropanolu-1 o wzorze 1 zawierają substancje nośnikowe, napełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub spoiwa. Dobór tych substancji pomocniczych oraz ich wprowadzanych ilości zależy od tego, czy lek ma być stosowany doustnie, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowe lub miejscowo, np. na zakażeniach na skórze, błonie śluzowej lub do oczu. Do podawania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, granulatów, kropli, soków i syropów, do podawania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo odnawialne preparaty suche oraz aerozole. Zgodne z wynalazkiem związki o wzorze 1 w zasobniku w rozpuszczonej postaci lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są odpowiednimi preparatami do aplikacji przez skórę. Doustnie lub poprzez skórę dające się stosować postacie preparatów mogą z opóźnieniem uwalniać związki o wzorze l według wynalazku.
PL 200 272 B1
Aplikowaną pacjentowi ilość substancji czynnej zmienia się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu aplikowania, od wskazań i od stopnia ciężkości schorzenia. Zwykle podaje się 0,5-500 mg/kg co najmniej jednej pochodnej 3-amino-3-arylopropanolu-1 o wzorze 1.
Badania farmakologiczne
Badanie przeciwbólowe w teście Writhing'a na myszach
Skuteczność przeciwbólową związków według wynalazku badano na myszach w wywołanym przez fenylochinon teście Writhing'a, zmodyfikowanym według I.C. Hendershofa i J. Forsaith'a w J. Pharmacol. Exptl. Ther. 125, 237 (1959). Do tego celu stosowano męskie osobniki myszy-NMRI o wadze 25-30 g. Po 10 zwierząt w grupie na dawkę substancji po upływie 30 minut od doustnego podania związku według wynalazku otrzymywało na mysz 0,3 ml 0,02% wodnego roztworu fenylochinonu (fenylobenzochinonu, produktu firmy Sigma, Deisenhofen; wytwarzanie roztworu wobec dodatku 5% etanolu i przechowywania na łaźni wodnej w temperaturze 45°C) aplikowanego dootrzewnowe. Następnie zwierzęta umieszczano pojedynczo w klatkach obserwacyjnych. Za pomocą licznika przyciskowego po upływie 5-20 minut od podania fenylochinonu zliczano ilość wywołanych bólem ruchów wyprostnych (tz. reakcje Writhing'a = wyprostowania tułowia z naciągnięciem kończyn tylnych). Jako sprawdzian współprowadzono zwierzęta, które otrzymywały tylko fizjologiczny roztwór chlorku sodowego. Wszystkie substancje testowano w dawkowaniu standardowym 10 mg/kg. Procentowe zahamowanie (% zahamowania) reakcji Writhing'a przez substancję obliczano według następującego równania:
% zahamowania = 100 reakcje Writhing'a traktowanych zwierząt χ 100 reakcje Writhing'a sprawdzianowych zwierząt
Dla kilku substancji z zależnego od dawki spadku liczby reakcji Writhinga w porównaniu z równolegle badanymi grupami sprawdzianowymi, którym zaaplikowano fenylochinon, obliczono za pomocą analizy regresyjnej (program oceny z firmy Martens EDV-Service, Eckental) wartości-ED50 z 95% zakresem ufności.
Wszystkie zbadane związki według wynalazku wykazały wyraźne działanie przeciwbólowe. Wyniki zestawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1 (część 1/2).
Badanie przeciwbólowe w teście Writhing'a na myszach
Przykład | % zahamowania reakcji Writhing'a przy 10 mg/kg dożylnie | Przykład | % zahamowania reakcji Writhing'a przy 10 mg/kg dożylnie |
1 | 2 | 1 | 2 |
I | 85 | XVI | 75 |
II | 88 | XVII | 100 |
III | 83 | XVIII | 100 |
IV | 75 | +XIX | 74 |
V | 100 | -XIX | 88 |
VI | 83 | XX | 96 |
VII | 85 | XXI | 97 |
VIII | 81 | XXII | 68 |
IX | 73 | XXIII | 100 |
X | 97 | XXIV | 97 |
XI | 99 | XXV | 100 |
XII | 95 | XXVI | 94 |
XIII | 100 | XXVII | 82 |
XIV | 70 | XXVIII | 100 |
XV | 73 | XXIX | 96 |
PL 200 272 B1 cd. tabeli 1 (część ½)
1 | 2 | 1 | 2 |
XXX | 85 | XLIV | 100 |
XXXI | 76 | XLV | 82 |
XXXII | 100 | XLVI | 68 |
XXXIII | 84 | XLVII | 89 |
XXXIV | 99 | XLVIII | 94 |
XXXV | 81 | XLIX | 100 |
XXXVI | 100 | L | 85 |
XXXVII | 93 | LI | 99 |
XXXVIII | 85 | LII | 70 |
XXXIX | 94 | LIII | 90 |
XL | 72 | LIV | 98 |
XLI | 88 | LV | 92 |
XLII | 76 | LVI | 94 |
XLIII | 80 | LVII | 84 |
ciąg dalszy tabeli 1 (część 2/2):
Badanie przeciwbólowe w teście Writhing'a na myszach
Przykład | % zahamowania reakcji Writhing' a przy 10 mg/kg dożylnie |
1 | 2 |
LVIII | 98 |
LIX | 59 |
LX | 63 |
LXI | 90 |
LXII | 94 |
LXIII | 86 |
LXIV | 88 |
LXV | 76 |
LXVI | 91 |
LXVII | 84 |
LXVIII | 55 |
LXIX | 45 |
LXX | 98 |
LXXI | 55 |
LXXII | 89 |
LXXIII | 75 |
LXXIV | 37 |
LXXV | 57 |
LXXVI | 60 |
PL 200 272 B1 cd. tabeli 1(część 2/2)
1 | 2 |
LXXVII | 54 |
LXXVIII | 73 |
LXXIX | 71 |
LXXX | 61 |
LXXXI | 75 |
LXXXII | 100 |
Badania biochemiczne
Badanie zahamowania przyswajania ponownego noradrenaliny (zahamowania wychwytu-NA)
Aby można było próbę tę przeprowadzić w badaniach in vitro, świeżo wyizolowuje się synaptosomy ze strefy mózgowej szczura. Zastosowanie znajduje tak zwana frakcja-”P2”, którą preparuje się według przepisu Gray'a i Whittaker'a (E.A. Gray i V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88). Dla wychwytu-NA wyizolowuje się te pęcherzykowe cząstki z podwzgórza mózgu męskich osobników szczura.
Dla transportera-NA określono następujące dane charakterystyczne: wychwyt-NA: Km = 0,32 ± 0,11 μM (każdorazowo N = 4, tzn. wartość średnia ± odchyłka standardowa z 4 niezależnych szeregów doświadczalnych, które przeprowadzono w potrójnych badaniach równoległych).
Szczegółowe omówienie metody można zaczerpnąć z literatury fachowej (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Englberger, M. Haurand i B. Wilffert (1996) Arzneim. Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036).
Badania wiązaniowe na kanale L-wapnia
Miejsce wiązania benzotiazepiny (wiązanie-diltiazemowe)
Biologiczny materiał błonowy wyizolowano z kory mózgowej (Cerebrocortex) szczurów. Jako ligand stosowano [3H]-cis-(+)-Diltiazem (5 nM w szarży). Inkubację prowadzono w ciągu 20 minut w temperaturze 25°C. Jako wiązanie niecharakterystyczne zdefiniowana jest radioaktywność, którą mierzy się przy obecności (±)-Diltiazem'u (10-6 M w szarży).
Nie związaną część radioaktywnego liganda po zakończeniu inkubacji oddziela się za pomocą procesu filtracyjnego poprzez membrany z włókna szklanego (GF/B) typu Whatman Glasfiber. Membrany te po procesie przemywania mierzy się następnie w liczniku-β. Metodę tę opracowano w oparciu o publikację Schoemaker'a i Langer'a (H. Schoemaker i S.Z. Langer (1985) Eur. J. Pharmacol. 111, 273-277). Wartość-KD dla tego miejsca o wysokim powinowactwie wiązania określono jako 4,10 ± 0,75 nM (N=3, tj. wartość średnia ± odchyłka standartowa z 3 niezależnych szeregów doświadczalnych, które przeprowadzono w potrójnych próbach równoległych).
Miejsce wiązania fenyloalkiloaminy (wiązanie-verapamilowe)
Materiał biologiczny (cząstki kanału jonowego) wytworzono w oparciu o publikację Reynolds'a, Gould'a i Snyder'a (I.J. Reynolds, R.J. Gould i S.H. Snyder (1983) J. Pharmacol. 95, 319-321). Jako ligand stosowano N-metylo-[3H]-Verapamil (2 nM w szarży). Jako wiązanie niecharakterystyczne zdefiniowana jest radioaktywność, którą mierzy się w obecności nieradioaktywnego Verapamil'u (10-4 M w szarży). Inkubację prowadzono w ciągu 45 minut w temperaturze 25°C. Kolejno następującą filtrację prowadzono poprzez filtr-GF/B Whatman'a z dołączonym przemywaniem. Radioaktywność pozostającą na filtrze (wiązanie kanału jonowego) określano w liczniku-β. Wartość-KD dla tego miejsca wiązaniowego określono jako 138,6 nM (N =3, tj. wartość średnia ± odchyłka standartowa z 2 niezależnych szeregów doświadczalnych, które przeprowadzono w potrójnych próbach równoległych).
Badania wiązaniowe na kanale sodowym
Miejsce wi ązania 2 (wi ązanie-BTX)
Miejsce wiązania 2 kanału sodowego jest tak zwanym miejscem wiązania batrachotoksyny (BTX). Jako ligand stosowano α-benzoesan batrachotoksyniny A20 (10 nM w szarży). Te cząstki kanałów jonowych (synaptosomy) nagromadzano z kory mózgowej szczurów według Gray'a i Whittaker'a (E.G. Gray i V.P. Whittaker (1962) J. Anat.76, 79-88). Jako wiązanie niecharakterystyczne zdefiniowana jest radioaktywność, którą mierzy się w obecności weratrydyny (0,3 mM w szarży). Inkubację prowadzono w temperaturze 31°C w ciągu 120 minut. Warunki oznaczania utrzymywano według
PL 200 272 B1 publikacji Pauwels'a, Leysen'a i Laduron'a (P.J. Pauwels, J.E. Leysen i P.M. Laduron (1986) Eur. J. Pharmacol. 124, 291-298).
Wartość-KD dla tego miejsca wiązaniowego plasuje się przy 24,63 ± 1,56 nM (N = 3, tj. wartość średnia ± odchyłka standartowa z 3 niezależnych szeregów doświadczalnych, które przeprowadzono w potrójnych próbach równoległych).
Interpretacja
Obok procentowego zahamowania układów testowych przy ustalonych stężeniach substancji badanej (wychwyt-NA: 1 μM w szarży; testy kanałów jonowych: 10 μM w szarży) zbadano zależność od dawki. Otrzymano przy tym wartości-IC50, które według równania „Cheng-Prusoffa” (Y.C. Cheng i W.H. Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108) można przeliczyć na stałe inhibitorowe (Ki). Wartości-IC50 otrzymano za pomocą programu komputerowego „Figurę P” (wersja 6.0, Biosoft, Cambridge, Anglia). Wartości-Km obliczono według Lineweaver'a i Burk'a (H. Lineweaver i D. Burk (1934) J. Am. Chem. Soc. 56, 658-66). Dla zestawienia wartości-KD stosowano program komputerowy „Ligand” (wersja 4, Biosoft, Anglia).
Wyniki badań biochemicznych zestawiono w tabeli 2.
T a b e l a 2. Biochemia
Przykład | Zahamowanie wychwytu-NA przy 1 pM | Wiązanie Verapamil'u przy 10 pM | Wiązanie Diltiazem'u przy 10 pM | Wiązanie-BTX przy 10 pM |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
I | 41 | 76 | 65 | 77 |
II | 52 | 76 | 52 | 80 |
III | 41 | 68 | 50 | 78 |
IV | 49 | 57 | 46 | 70 |
V | 70 | 56 | 54 | 97 |
VI | 51 | 60 | 96 | 90 |
VII | 38 | 56 | 78 | 86 |
VIII | 50 | 56 | 68 | 88 |
IX | 62 | 91 | 89 | |
X | 48 | 61 | 69 | 88 |
XI | 54 | 61 | 85 | 79 |
XII | 87 | 69 | 51 | 69 |
XIII | 95 | 88 | 94 | |
XIV | 100 | 88 | 89 | |
XV | 44 | 87 | 97 | 94 |
XVI | 89 | 91 | 100 | 98 |
XVII | 57 | 72 | 54 | 70 |
XVIII | 84 | 75 | 81 | 95 |
XIX | 50 | 81 | 97 | |
+XIX | 62 | 82 | 85 | 92 |
-XIX | 36 | 83 | 85 | 96 |
XX | 68 | 69 | 68 | |
XXI | 17 | 71 | 85 | 94 |
XXII | 91 | 80 | 72 | 98 |
XXIII | 99 | 100 | 94 | |
XXIV | 98 | 93 | 92 |
PL 200 272 B1 cd. tabeli 2
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
XXXV | 98 | 85 | 91 | |
XXVI | 5 | 87 | 85 | |
XXVII | 89 | 96 | 97 | |
XXVIII | 63 | 89 | 100 | |
XXIX | 96 | 72 | 88 | |
XXX | 98 | 98 | 96 | |
XXXI | 43 | 90 | 85 | |
XXXII | 100 | 90 | 94 | |
XXXIII | 83 | 86 | 98 | |
XXXIV | 96 | 100 | 100 | |
XXXV | 100 | 87 | 92 | |
XXXVI | 91 | 98 | ||
XXXVII | 100 | 94 | 90 | |
XXXVIII | 17 | 67 | 97 | |
XXXIX | 61 | 76 | 97 | |
XL | 58 | 86 | 98 | |
XLI | 100 | 87 | 94 | |
XLII | 82 | 50 | 89 | |
XLIII | 14 | 73 | 94 | |
XLIV | 99 | 71 | 95 | |
XLV | 89 | 67 | 96 | |
XLVI | 35 | 93 | 96 | |
XLVII | 100 | 84 | 100 | |
XLVIII | 29 | 86 | 96 | |
XLIX | 100 | 93 | 90 | |
L | 100 | 93 | 95 | |
LI | 10 | 77 | 99 | |
LII | 38 | 98 | 99 | |
LIII | 49 | 92 | 97 | |
LIV | 96 | 76 | 98 | |
LV | 38 | 76 | 94 | |
LVI | 92 | 88 | 99 | |
LVII | 99 | 83 | 97 | |
LVIII | 0 | 80 | 100 | |
LIX | 26 | 64 | 86 | |
LX | 56 | 79 | 95 | |
LXI | 100 | 89 | 98 |
PL 200 272 B1 cd. tabeli 2
1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
LXII | 80 | 83 | 93 | |
LXIII | 94 | 95 | 99 | |
LXIV | 36 | 87 | 100 | |
LXV | 0 | 72 | 78 | |
LXVI | 15 | 65 | 89 | |
LXVII | 83 | 98 | 97 | |
LXVIII | 49 | 88 | 98 | |
LXIX | 76 | 93 | 96 | |
LXX | 74 | 91 | 93 | |
LXXI | 88 | 74 | 81 | |
LXXII | 64 | 97 | 99 | |
LXXIII | 61 | 89 | 93 | |
LXXIV | 24 | 83 | 93 | |
LXXV | 0 | 89 | 93 | |
LXXVI | 80 | 73 | 90 | |
LXXVII | 27 | 27 | 56 | |
LXXVIII | 84 | 95 | 96 | |
LXIX | 58 | 67 | 93 | |
LXXX | 18 | 100 | 100 | |
LXXXI | 66 | 83 | 99 | |
LXXXII | 0 | 85 | 98 |
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek.
Wydajności wytworzonych związków nie są zoptymalizowane. Wszystkie temperatury są nie korygowane. Nazwa eter oznacza eter etylowy.
Jako fazę nieruchomą dla chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy o nazwie Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt, RFN.
Badania na drodze chromatografii cienkowarstwowej prowadzono za pomocą gotowych płytek z żelu krzemionkowego do cieczowej chromatografii ciśnieniowej o nazwie HPTLC-Fer-tigplatten, Kieselgel 60 F 254, firmy E. Merck, Darmstadt, RFN.
Rozdzielanie racematów prowadzono na kolumnie Chiracel OD Saule 250 4,6 mm z kolumną wstępną firmy Daicel.
Stosunki zmieszania czynników obiegowych dla wszystkich badań chromatograficznych podano jako stosunek objętość/objętość.
Skrót % obj. oznacza procenty objętościowe, % wag. oznacza procenty wagowe, % ee oznacza procentowy nadmiar enancjomerów, a tt. oznacza temperaturę topnienia.
P r z y k ł a d I
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-metoksyfenylo)-cykloheksanolu
1. Etap
Chlorek benzylidenodwumetyloamoniowy g (56 mmol) N,N,N',N'-czterometylo-C-fenylometanodwuaminy (J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 1114-1116) rozpuszcza się w 100 ml eteru i chłodzi na łaźni lodowej do temperatury 0°C. W atmosferze azotu wkrapla się 4,0 ml (56 mmoli) chlorku acetylu. Po pierwszych kroplach wytrąca się biała sól, temperatury lekko podwyższa się. Po upływie 15 godzin w (temperaturze pokojowej) zdekantowuje się, substancję stałą trzykrotnie przemywa się porcjami po 100 ml eteru, sączy przez
PL 200 272 B1 chroniony gazem spiek szklany w atmosferze azotu i suszy do stałej wagi pod próżnią wytworzoną za pomocą pompy olejowej. Na tej drodze otrzymuje się 7,7 g chlorku benzylidenodwumetyloamoniowego (80,9% wydajności teoretycznej).
2. Etap
2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanon
7,1 ml (44 mmole) 1-(pirolidyno)-cykloheksenu-1 rozpuszcza się w 45 ml dwuchlorometanu i w atmosferze azotu chłodzi na łaźni suchy lód/izopropanol do temperatury -70°C. W warunkach mieszania dodaje się 7,5 g (44 mmole) chlorku benzylidenodwumetyloamoniowego z etapu 1, mieszaninę ogrzewa się w ciągu 2-3 godzin do temperatury -30°C i w ciągu 15 godzin przechowuje w tej temperaturze. W celu obróbki dodaje 60 ml półstężonego kwasu solnego (rozcieńczonego na pół wodą stężonego kwasu) i nadal miesza w ciągu 5 minut. W temperaturze pokojowej przemywa się za pomocą 50 ml eteru, warstwę wodną zadaje się za pomocą 440 ml roztworu amoniaku (25% obj.) i szybko ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 150 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. Na tej drodze otrzymuje się 10,1 g surowej zasady (99,5% wydajności teoretycznej). 9,81 g (42,4 mmola) tej surowej zasady rozpuszcza się w 83 ml butanonu-2 i kolejno dodaje się 0,76 ml (42,2 mmola) wody i 5,36 ml (42,4 mmola) chlorotrójmetylosilanu. Szarżę przechowuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 15 godzin, wytrąconą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa małymi porcjami eteru i suszy do stałej wagi pod próżnią wytworzoną za pomocą pompy olejowej. Na tej drodze otrzymuje się 8,92 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu (78,6% wydajności teoretycznej).
3. Etap
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-metoksyfenylo)-cykloheksanolu
1,08 g (44,5 mmola) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu cz.d.a.. 5,57 ml (44,5 mmola) 3-bromoanizolu, rozpuszczonego w 40 ml tetrahydrofuranu, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Z 11 g (41,1 mmola) otrzymanego według etapu 2 chlorowodorku 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu za pomocą 100 ml wody i 10 ml ługu sodowego (32% wag.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje się ją porcjami po 100 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i bez doprowadzania ciepła zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). 8,57 g (37 mmoli) tej zasady rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu, wkrapla do zestawu Grignarda i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 40 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 12,4 g surowej zasady (99,0% wydajności teoretycznej). Surową zasadę rozpuszcza się w 125 ml butanonu-2 i kolejno dodaje się 0,33 ml (18,3 mmola) wody i 4,63 ml (36,5 mmola) chlorotrójmetylosilanu. Szarżę tę przechowuje się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej, wytrąconą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa małymi porcjami eteru i suszy do stałej wagi pod próżnią wytworzoną za pomocą pompy olejowej. Tak otrzymuje się 8,27 g chlorowodorku 2-(dwumetylo-aminofenylometylo)-1-(3-metoksyfenylo)-cykloheksanolu (59,4% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 227-229°C.
P r z y k ł a d II
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-fluorofenylo)-cykloheksanolu
0,87 g (36,0 mmoli) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 4,02 ml (36,0 mmoli) 3-bromofluoro-benzenu, rozpuszczonego w 30 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 7,0 g (30 mmoli) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 40 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 9,27 g surowej zasady (93,6% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2
PL 200 272 B1 otrzymuje się 6,04 g chlorowodorku 2-(dwumetyloamino-fenylometylo)-1-(3-fluorofenylo)-cykloheksanolu (54,8% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 140°C.
P r z y k ł a d III
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-fenylocykloheksanolu
0,87 g (36,0 mmoli) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 3,8 ml (36,0 mmoli) bromobenzenu, rozpuszczonego w 30 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 7,0 g (30 mmoli) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 40 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 8,99 g surowej zasady (96,0% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się 6,85 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-fenylocykloheksanolu (65,4% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 140°C.
P r z y k ł a d IV
Chlorowodorek 3-[2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-hydroksycykloheksylo]-fenolu
1. Etap (3-bromofenoksy)-trójmetylosilan
Do 49,3 g (0,285 mola) 3-bromofenolu w atmosferze azotu wkrapla się 23,4 g (0,145 mola) sześciometylosilazanu, roztwór powoli ogrzewa się do temperatury 150°C i w ciągu 1 godziny miesza się aż do zakończenia wywiązywania się gazów. W celu oczyszczenia prowadzi się destylację pod ciśnieniem 6 hPa, frakcja główna wrze w temperaturze 79°C. Tak otrzymuje się 66,7 g (3-bromofenoksy)trójmetylosilanu (95,5% wydajności teoretycznej).
2. Etap
Chlorowodorek 3-[2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-hydroksycykloheksylo]-fenolu
1,25 g (51,6 mmoli) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 12,7 g (51,6 rnmoli) (3-bromofenoksy)-trójmetylosilanu z etapu 1, rozpuszczonego w 30 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 10,0 g (43,0 mmole) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się 150 ml kwasu solnego (1 M), powstają dwie fazy i w acetonie rozpuszczalny olej. Warstwę wodną i olej rozpuszczony w acetonie słabo alkalizuje się (pH około 8) wodorowęglanem sodowym i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 7,51 g surowej zasady, którą wprowadza się na kolumnę 5,5 x 50 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem octan etylowy/metanol 24:1 otrzymuje się 0,85 g zasady, z której według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 10 ml wody i wodorowęglanu sodowego uwalnia się (pH około 8) zasadę, trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymane 670 mg zasady wprowadza się na kolumnę 3 x 17 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem octan etylowy/n-heksan 2:3 otrzymuje się 580 mg zasady, z której za pomocą 0,16 ml kwasu solnego (32% wag.) i 5 ml acetonu otrzymuje się 0,53 g chlorowodorku 3-[2-(dwumetylo-aminofenylometylo)-1-hydroksycykloheksylo]-fenolu (3,4% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 140°C.
P r z y k ł a d V
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-metoksyfenylo)-cykloheksanolu
0,88 g (36,3 mmola) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu cz.d.a.. 4,55 ml (36,0 mmoli) 4-bromoanizolu, rozpuszczonego w 30 ml tetrahydrofuranu, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 7,0 g (30,3 mmola) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu, wkrapla do zestawu Grignarda
PL 200 272 B1 w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 40 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 10,5 g surowej zasady (102% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się 4,24 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-fluorofenylo)-cykloheksanolu (37,2% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 150°C.
P r z y k ł a d VI
Chlorowodorek 1-(4-chlorofenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu
0,63 g (25,9 mmola) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 3,8 ml (36,0 mmoli) 4-bromochlorobenzenu, rozpuszczonego w 30 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 5,0 g (21,6 mmola) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylome-tylo)cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się 40 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 7,24 g surowej zasady (97,4% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się 5,43 g chlorowodorku 1-(4-chlorofenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu (66,0% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 140°C.
P r z y k ł a d VII
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-fluorofenylo)-cykloheksanolu
0,50 g (20,7 mmola) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 2,28 ml (20,7 mmola) 4-bromofluorobenzenu, rozpuszczonego w 20 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 4,0 g (17,3 mmola) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylo-metylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się 30 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 80 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 5,50 g surowej zasady (97,2% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się 3,61 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-fluorofenylo)-cykloheksanolu (57,4% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 150°C.
P r z y k ł a d VIII
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-p-tolilocykloheksanolu
0,50 g (20,7 mmola) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 2,55 ml (20,7 mmola) 4-bromotoluenu, rozpuszczonego w 20 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 4,0 g (17,3 mmola) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się 30 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 80 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 5,35 g surowej zasady (97,2% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się 1,73 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-p-tolilocykloheksanolu (27,8% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 168-169°C.
PL 200 272 B1
P r z y k ł a d IX
Chlorowodorek 1-(3-chlorofenylo)-2-[dwumetyloamino-(3-metoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanolu
1. Etap
C-(3-metoksyfenylo)-N,N,N',N'-czterometylometanodwuamina
18.3 ml (0,15 mola) 3-anizoaldehydu ogrzewa się z 38 ml (0,30 mola) roztworu dwumetyloaminy (40% wag. w wodzie) w warunkach mieszania w ciągu 5 godzin w temperaturze 50°C i następnie miesza się nadal w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się 20 ml nasyconego roztworu węglanu potasowego i stały węglan potasowy aż do osiągnięcia odczynu o pH około 9. Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 200 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad węglanem potasowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Tak otrzymuje się 27,0 g C-(3-metoksyfenylo)-N,N,N',N'-czterometylometanodwuaminy (86% wydajności teoretycznej).
2. Etap
Chlorek (3-metoksybenzylideno)-dwumetyloamoniowy g (144 mmole) C-(3-metoksyfenylo)-N,N,N',N'-czterometylometanodwuaminy z etapu 1 rozpuszcza się w 200 ml eteru i chłodzi na łaźni lodowej (metanol/lód 1:1) do temperatury -10°C. W atmosferze azotu wkrapla się 10,3 ml (144 mmole) chlorku acetylu. Wytrąca się biała sól, lekko podwyższa się temperatura. Po upływie 15 godzin w temperaturze pokojowej ciecz zlewa się znad osadu, substancję stałą trzykrotnie przemywa się porcjami po 100 ml eteru, sączy w atmosferze azotu przez frytę z gazem ochronnym i suszy do stałej wagi pod próżnią wytworzoną za pomocą pompy olejowej. Tak otrzymuje się 19,6 g chlorku (3-metoksy-benzylideno)-dwumetyloamoniowego (68,8% wydajności teoretycznej).
3. Etap
2-[dwumetyloamino-(3-metoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanon
15.3 ml (95 ramoli) 1-(pirolidyno)-cykloheksenu-1 rozpuszcza się w 100 ml dwuchlorometanu i w atmosferze azotu chłodzi na łaźni o składzie suchy lód/izopropanol do temperatury -70°C. W warunkach mieszania dodaje się 19 g (95 mmoli) chlorku (3-metoksybenzylideno)-dwumetyloamoniowego z etapu 2, mieszaninę tę w ciągu 2-3 godzin ogrzewa się do temperatury -30°C i w ciągu 15 godzin przechowuje w tej temperaturze. W celu obróbki dodaje się 60 ml półstężonego kwasu solnego i nadal miesza w ciągu 5 minut. W temperaturze pokojowej ekstrahuje się porcją 50 ml eteru, warstwę wodną zadaje się za pomocą 100 ml roztworu amoniaku (25% obj.) i szybko ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 200 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. Tak otrzymuje się 19,1 g surowej zasady (76,6% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady według przykładu I (2 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się 18,0 g chlorowodorku 2-[dwumetyloamino-(3-metoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanonu (63,7% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 142°C.
4. Etap
Chlorowodorek 1-(3-chlorofenylo)-2-[dwumetyloamino-(3-metoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanolu
0,55 g (22,4 mmola) wiórków magnezowych miesza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 2,6 ml (22,4 mmola) 3-bromochlorobenzenu, rozpuszczonego w 20 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu nadal miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Z 6 g (20,1 mmola) chlorowodorku 2-[dwumetyloamino-(3-metoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanonu, otrzymanego według etapu 3, uwalnia się zasadę za pomocą 60 ml wody i 5 ml ługu sodowego (32% wag.), trzykrotnie esktrahuje porcjami po 60 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i bez doprowadzania ciepła sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). 4,9 g (18,7 mmola) tej zasady rozpuszcza się w 10 ml eteru, w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej wkrapla do zestawu Grignarda i w ciągu 15 godzin miesza się w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się 30 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i w temperaturze pokojowej 3-krotnie ekstrahuje się porcjami po 80 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 6,51 g surowej zasady (100% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się 5,0 g chlorowodorku 3-(3-chlorofenylo)-2-[dwumetyloamino-(3-metoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanolu (70% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 131-133°C.
PL 200 272 B1
P r z y k ł a d X
Chlorowodorek 1-(4-dwumetyloaminofenylo)-2-[dwumetyloaminofenylometylo]-cykloheksanolu 0,50 g (20,7 mmola) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 5 ml tetrahydrofuranu cz.d.a..
4,14 g (20,7 mmola) 4-bromo-N,N-dwumetyloaniliny, rozpuszczonej w 10 ml tetrahydrofuranu, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze 55°C. 4,0 g (17,3 mmola) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się 40 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje si ę 6,24 g surowej zasady (102% wydajnoś ci teoretycznej), z której według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 30 ml wody i 4 ml ługu sodowego (32% wag.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje ją porcjami po 30 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, suszy, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,90 g surowej zasady (26,9% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się 0,88 g chlorowodorku 1-(4-dwumetyloaminofenylo)-2-[dwumetyloaminofenylometylo]-cykloheksanolu (10,9% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 124-125°C.
P r z y k ł a d XI
Chlorowodorek 1-benzo[1,3]dioksolilo-(4)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu 2,61 g (13 ramoli) 4-bromo-1,2-metylenodwuoksybenzenu rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu i w atmosferze azotu chłodzi się na łaźni suchy lód/izopropanol do temperatury -70°C. W warunkach mieszania wkrapla się 9,35 ml (15 mmoli) n-butylolitu (1,6 M w heksanie) tak, żeby temperatura nie przewyższała -60°C. Nadal miesza się w ciągu 30 minut, po czym w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej wkrapla się 3,0 g (13 mmoli) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu, rozpuszczonego w 10 ml tetrahydrofuranu, i w ciągu 2 godzin ogrzewa się w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i w temperaturze pokojowej ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 70 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 4,67 g surowej zasady (102% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się 3,05 g chlorowodorku 1-benzo[1,3]dioksolilo-(4)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu (60,3% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 209°C.
P r z y k ł a d XII
Chlorowodorek (3,4-dwumetoksyfenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu 2,82 g (13 mmoli) 3-bromoweratrolu rozpuszcza się w 20 ml tetrahydrofuranu i w atmosferze azotu chłodzi się na łaźni suchy lód/izopropanol do temperatury -70°C. W warunkach mieszania wkrapla się 9,35 ml (15 mmoli) n-butylolitu (1,6 M w heksanie) tak, żeby temperatura nie przewyższała -60°C. Nadal miesza się w ciągu 30 minut, po czym w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej wkrapla się 3,0 g (13 mmoli) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu, rozpuszczonego w 10 ml tetrahydrofuranu, i w ciągu 2 godzin ogrzewa się do temperatury pokojowej. W celu obróbki dodaje się 20 ml nasyconego roztworu chlorowodorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 70 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 5,09 g surowej zasady (106% wydajności teoretycznej. Z tej surowej zasady według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się 3,73 g chlorowodorku (3,4-dwumetoksyfenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu (70,8% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 205-207°C.
P r z y k ł a d XIII
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-metoksybenzylo)-cykloheksanolu 0,63 g (25,9 mmola) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 5,21 g (25,9 mmola) bromku 3-metoksybenzylu, rozpuszczonego w 20 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze
PL 200 272 B1 pokojowej. 5,0 g (21,6 mmola) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)cykloheksanonu, rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się 40 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 80 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 7,53 g surowej zasady (98,6% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się 4,45 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-metoksybenzylo)-cykloheksanolu (52,8% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 160°C.
P r z y k ł a d XIV
Chlorowodorek 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu
0,63 g (25,9 mmola) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 4,43 g (25,9 mmola) bromku benzylu, rozpuszczonego w 20 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 5,0 g (21,6 mmola) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się 40 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 80 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 6,84 g surowej zasady (97,9% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się 1,61 g chlorowodorku 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu (20,7% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 223-225°C.
P r z y k ł a d XV
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-fluoro-3-trójfluorometylofenylo)-cykloheksanolu
0,25 g (10,3 mmola) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 15 ml eteru cz.d.a.. 2,2 g (10,3 mmola) trójfluorku 5-bromo-2-fluorobenzylu, rozpuszczonego w 15 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 1,80 g (8,57 mmola) wytworzonego wedł ug przykł adu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 40 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,9 g surowej zasady (126% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się 2,14 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-fluoro-3-trójfluorometylofenylo)-cykloheksanolu (63,7% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 234-237°C.
P r z y k ł a d XVI
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-trójfluorometoksybenzylo)-cykloheksanolu
0,10 g (4,2 mmola) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 1,0 g (4,2 mmola) bromku 4-(trójfluorometoksy)-benzylu, rozpuszczonego w 10 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 0,8 g (3,5 mmola), wytworzonego wedł ug przykł adu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,65 g surowej zasady (121% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2
PL 200 272 B1 otrzymuje się 0,64 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-trójfluorometoksybenzylo)cykloheksanolu (41,7% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 178°C.
P r z y k ł a d XVII
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-furanylo-(3)-cykloheksanolu
1,0 g (6,8 mmola) 3-bromofuranu rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu i w atmosferze azotu chłodzi się na łaźni suchy lód/izopropanol do temperatury -70°C. W warunkach mieszania wkrapla się 5,1 ml (8,1 mmola) n-butylolitu (1,6 M w heksanie) tak, żeby temperatura nie przewyższyła -60°C. Nadal miesza się w ciągu 30 minut, po czym w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej wkrapla się 1,57 g (6,8 mmola) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu, rozpuszczonego w 10 ml tetrahydrofuranu, i w ciągu dwóch godzin ogrzewa się w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 40 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,15 g surowej zasady (106% wydajności teoretycznej), z której według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 wytrąca się chlorowodorku. Z niego za pomocą 20 ml wody i 3 ml ługu sodowego (32% wag.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje ją porcjami po 30 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,29 g surowej zasady (63,4% wydajności teoretycznej), którą wprowadza się na kolumnę 4 x 30 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter dwuizopropylowy/metanol 4,7:0,3 otrzymuje się 0,33 g zasady, z której według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się 0,28 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-furanylo-(3)-cykloheksanolu, który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 130°C.
P r z y k ł a d XVIII
Chlorowodorek 1-butylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu
2,43 g (7,2 mmola) (1-bromonaftalil-2-oksy)-Ill-rz.-butylo-dwumetylosilanu rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu i chłodzi na łaźni suchy lód/izopropanol do temperatury -70°C. W warunkach mieszania i w atmosferze azotu wkrapla się 5,4 ml (8,6 mmola) n-butylolitu (1,6 M w heksanie) i nadal miesza się w ciągu 30 minut. 2,7 g (7,2 mmola) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu, rozpuszczonego w 10 ml tetrahydrofuranu, wkrapla się i szarżę w ciągu 2 godzin ogrzewa się w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,15 g surowej zasady (223% wydajności teoretycznej), którą zadaje się za pomocą 10 ml n-heksanu, 9 ml metanolu i 4,7 ml kwasu solnego (2 N). Warstwę wodną oddziela się , metanol oddestylowuje się w wyparce obrotowej (500-10 hPa), roztwór alkalizuje się (pH około 9) za pomocą roztworu wodorowęglanu sodowego (1 M) i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,34 g surowej zasady (53,4% wydajności teoretycznej), którą wprowadza się na kolumnę 3,5 x 15 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem octan etylowy/n-heksan 2:3 otrzymuje się 0,23 g zasady, z której według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się 0,13 g chlorowodorku 1-butylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu, który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 110°C.
P r z y k ł a d XIX
Chlorowodorek (-)-1-(3,4-dwuchlorofenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu i chlorowodorek (+)-1-(3,4-dwuchlorofenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu
0,78 g (32,1 mmola) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 7,13 g (31,0 mmola) 1-bromo-3,4-dwuchlorobenzenu, rozpuszczonego w 20 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 6,0 g (26,0 mmola) wytworzonego wedł ug przykł adu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 15 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się 40 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni
PL 200 272 B1 lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 10,4 g surowej zasady (106% wydajności teoretycznej).
1,96 g (5,2 mmola) tej zasady rozpuszcza się w 20 ml butanonu-2, dodaje się 0,78 g kwasu L(+)-winowego, rozpuszcza się w warunkach ogrzewania i w ciągu tygodnia przechowuje się w temperaturze 4°C, przy czym powstaje biały osad. Odsącza się go, kilkakrotnie przemywa małą ilością butanonu-2 i eteru, rozpuszcza w 20 ml wody, za pomocą 2 ml ługu sodowego (32% wag.) uwalnia się zasadę i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 0,69 g (1,8 mmola) surowej zasady. Czystość optyczną określa się drogą ciśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC). Tę surową zasadę rozpuszcza się (0,1% obj.) w układzie heksan-izopropanol-dwuetyloamina (990:10:1), z czego 20 μl wstrzykuje się i eluuje za pomocą fazy ruchomej heksan/izopropanol/dwuetyloamina (990:10:1) przy przepływie 1 ml/minutę poprzez kolumnę Chiracel OD 250 x 4,6 mm z kolumną wstępną (firmy Daicel). Wykrywa się przy długości fali 254 nm. Stopień czystości plasuje się przy 98,8% ee. Z tej surowej zasady według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się 0,32 g (0,77 mmola) chlorowodorku (-)-1-(3,4-dwuchlorofenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu (29,7% wydajności teoretycznej) o skręcalności [a]D20 = -27,9 (c=1,097 w metanolu).
Ług macierzysty z odsączonej mieszaniny zasada/kwas winowy zatęża się i tak jak w przypadku poprzednio otrzymanego osadu zasadę uwalnia się ługiem sodowym, a następnie chlorowodorek strąca się układem chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2. Z niego ponownie za pomocą ługu sodowego uwalnia się zasadę i otrzymuje się 0,62 g (1,6 mmola) surowej zasady. Tę surową zasadę rozpuszcza się w 6 ml butanonu-2, dodaje się 0,25 g (1,6 mmola) kwasu D(-)-winowego, powstały osad odsącza się, kilkakrotnie przemywa małą ilością butanonu-2 i eteru, rozpuszcza w 20 ml wody, zadaje za pomocą 2 ml ługu sodowego (32% wag.) i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 0,33 g (0,87 mmola) surowej zasady. Czystość optyczną określa się jak wyżej drogą ciśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC). Stopień czystości plasuje się przy 98,8% ee. Z tej surowej zasady za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) otrzymuje się 0,12 g (0,29 mmola) chlorowodorku (+)-1-(3,4-dwuchlorofenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu (11,1% wydajności teoretycznej) o skręcalności [a]D20 = +27,3 (c=1,081 w metanolu).
P r z y k ł a d XX
Chlorowodorek 4-[2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-hydroksycykloheksylo]-fenolu
0,38 g (15,5 mmola) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 5 ml tetrahydrofuranu cz.d.a.. 3,81 ml (15,5 mmola) 1-(4-bromofenoksy)-1-etoksyetanu, rozpuszczonego w 5 ml tetrahydrofuranu, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze 55°C. 3,0 g (13,0 mmoli) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 15 ml tetrahydrofuranu, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 30 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 80 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 5,25 g surowej zasady, którą rozpuszcza się w 20 ml eteru i zadaje za pomocą 10 ml kwasu solnego (1 N). Warstwę wodną oddziela się i dodaje tyle wodorowęglanu sodowego, aż osiągnie się odczyn o wartości pH około 8. Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml octanu etylowego, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,96 g surowej zasady (46,3% wydajności teoretycznej), z której za pomocą 0,49 ml kwasu solnego (32% wag.) i 20 ml acetonu otrzymuje się 1,8 g chlorowodorku 4-[2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(hydroksycykloheksylo)-fenolu (38,6% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 140°C.
P r z y k ł a d XXI
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-naftylilo-(2)-cykloheksanolu
Do 1,37 g (14,2 mmola) bezwodnego chlorku magnezowego, rozpuszczonego w 35 ml tetrahydrofuranu, dodaje się w atmosferze azotu 1,01 g (25,9 mmola) potasu i w warunkach mieszania
PL 200 272 B1 ogrzewa się w temperaturze 65°C. Zawiesinę tę w ciągu 3 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin, wkrapla się 2,99 g (14,0 mmoli) 2-bromonaftalenu, rozpuszczonego w 10 ml tetrahydrofuranu, nadal miesza się w ciągu 1,5 godziny, chłodzi do temperatury pokojowej, po czym wkrapla się 2,65 g (13,0 mmoli) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu, rozpuszczonego w 10 ml tetrahydrofuranu, i w ciągu 15 godzin miesza się w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 80 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 4,2 g surowej zasady (102% wydajności teoretycznej), z której według przykładu I (3 etap) za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 20 ml wody i 3 ml ługu sodowego (32% wag.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje ją porcjami po 30 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Z tej surowej zasady za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) otrzymuje się 0,42 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-furanylo-(3)-cykloheksanolu (9,2% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 240°C.
P r z y k ł a d XXII
Chlorowodorek 2-[dwumetyloamino-(4-trójfluorometylofenylo)-metylo]-1-(3-metoksybenzylo)-cykloheksanolu
1. Etap
N, N,N',N'-czterometylo-C-(4-trójfluorometylofenylo)-metanodwuamina
Do 55 g (0,315 mola) 4-(trójfluorometylo)-benzaldehydu w warunkach mieszania i chłodzenia na łaźni lodowej dodaje się 81 ml (0,632 mola) roztworu dwumetyloaminy (40% wag. w wodzie) i w ciągu 15 godzin nadal miesza się w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się 40 ml nasyconego roztworu węglanu potasowego i stały węglan potasowy aż do osiągnięcia odczynu o pH około 9. Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 300 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad węglanem potasowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Tak otrzymuje się 68,3 g N,N,N',N'-czterometylo-C-(4-trójfluorometylofenylo)-metanodwuaminy (87,8% wydajności teoretycznej).
2. Etap
2-[dwumetyloamino-(4-trójfluorometylofenylo)-metylo]-cykloheksanon g (256 mmoli) N,N,N',N'-czterometylo-C-(4-trójfluorometylofenylo)-metanodwuaminy z etapu rozpuszcza się w 450 ml eteru i chłodzi się na łaźni lodowej w temperaturze 0°C. W atmosferze azotu wkrapla się 18,3 ml (256 mmoli) chlorku acetylu i w ciągu 15 godzin miesza się w temperaturze pokojowej. Szarżę chłodzi się na łaźni suchy lód/izopropanol do temperatury -70°C, wkrapla się 38,7 g (256 mmoli) 1-(pirolidyno)-cykloheksenu-1, rozpuszczonego w 300 ml dwuchlorometanu, mieszaninę tę ogrzewa się w ciągu 3 godzin do temperatury -30°C i w ciągu 15 godzin przechowuje w tej temperaturze. W celu obróbki dodaje się 200 ml półstężonego kwasu solnego i nadal miesza się w ciągu 5 minut. Warstwy rozdziela się, a warstwę wodną w temperaturze pokojowej ekstrahuje się za pomocą 150 ml eteru, zadaje za pomocą 400 ml roztworu amoniaku (5% obj.) i szybko ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 400 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i bez doprowadzania ciepła zatęża się w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Tak otrzymuje się 63,1 g surowej zasady (82,4% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (2 etap) otrzymuje się 51,4 g chlorowodorku 2-[dwumetyloamino-4-trójfluorometylofenylo)-metylo]-cykloheksanonu (59,8% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 139-140°C.
3. Etap
Chlorowodorek 2-[dwumetyloamino-(4-trójfluorometylofenylo)-metylo]-1-(3-metoksybenzylo)-cykloheksanolu
O, 29 g (12,0 mmoli) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 5 ml eteru cz.d.a.. 2,42 ml (12,0 mmoli) bromku 3-metoksybenzylu, rozpuszczonego w 10 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 3,0 g (10,0 mmoli) wytworzonego według 2 etapu 2-[dwumetyloamino-(4-trójfluorometylofenylo)-metylo]-cykloheksanonu rozpuszcza się w 5 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 30 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach
PL 200 272 B1 chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 5,60 g surowej zasady (133% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) otrzymuje się 3,26 g chlorowodorku 2-[dwumetyloamino-(4-trójfluorometylofenylo)-metylo]-1-(3-metoksybenzylo)-cykloheksanolu (70,9% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 133°C.
P r z y k ł a d XXIII
Chlorowodorek 1-(4-chlorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-cykloheksanolu 0,38 g (15,6 mmoli) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 15 ml eteru cz.d.a.. 1,99 g (15,6 mmoli) bromku 4-chlorobenzylu, rozpuszczonego w 15 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 3,0 g (13,0 mmoli) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloamino-fenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 15 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 30 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 60 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 4,48 g surowej zasady (96,5% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) otrzymuje się 1,74 g chlorowodorku 1-(4-chlorobenzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu-1 (34,0% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 208°C.
P r z y k ł a d XXIV
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(2-fluorobenzylo)-cykloheksanolu
0,38 g (15,6 mmoli) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 15 ml eteru cz.d.a.. 1,85 g (15,6 mmoli) bromku 2-fluorobenzylu, rozpuszczonego w 15 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 3,0 g (13,0 mmoli) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 15 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 30 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 60 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,50 g surowej zasady (79,0% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) otrzymuje się 1,75 g chlorowodorku 1-(2-fluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu-1 (35,7% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 175°C.
P r z y k ł a d XXV
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-fluorobenzylo)-cykloheksanolu
0,38 g (15,6 mmoli) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 15 ml eteru cz.d.a.. 1,87 g (15,6 mmoli) bromku 4-fluorobenzylu, rozpuszczonego w 15 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 3,0 g (13,0 mmoli) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 15 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 30 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 60 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 4,51 g surowej zasady (102% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) otrzymuje się 2,59 g chlorowodorku 1-(4-fluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)cykloheksanolu-1 (52,8% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 203°C.
PL 200 272 B1
P r z y k ł a d XXVI
Chlorowodorek 1-(2,4-dwumetoksyfenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu 0,38 g (15,6 mmoli) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 15 ml tetrahydrofuranu cz.d.a..
3,39 g (15,6 mmoli) 1-bromo-2,5-dwumetoksybenzenu, rozpuszczonego w 15 ml tetrahydrofuranu, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. 3,0 g (13,0 mmoli) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 15 ml tetrahydrofuranu, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 30 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 60 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 4,51 g surowej zasady (102% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) otrzymuje się 4,43 g chlorowodorku 1-(2,5-dwumetoksyfenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu-1 (84,2% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze powyżej 240°C.
P r z y k ł a d XXVII
Chlorowodorek 1-(2-chloro-4-fluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu 0,38 g (15,6 mmoli) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 2,79 g (15,6 mmoli) bromku 2-chloro-4-fluorobenzylu, rozpuszczonego w 10 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 3,0 g (13,0 mmoli) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloamino-fenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 15 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 30 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 60 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża; w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 4,52 g surowej zasady (92,8% wydajności teoretycznej). Tę surową zasadę rozpuszcza się w 45 ml butanonu-2 i niewielkiej ilości octanu etylowego, kolejno dodaje się 0,11 ml (6,0 mmoli) wody i 1,52 ml (12,0 mmoli) chlorotrójmetylosilanu i szarżę tę przechowuje się w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w wyparce obrotowej (500-10 hPa), pozostałość rozprowadza się w 20 ml eteru, otrzymaną jako pozostałość substancję stałą odsącza się, przemywa małymi porcjami eteru i suszy do stałej wagi pod próżnią wytworzoną za pomocą pompy olejowej. Tak otrzymuje się 4,45 g chlorowodorku 1-(2-chloro-4-fluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu-1 (83,2% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 100°C.
P r z y k ł a d XXVIII
Chlorowodorek 1-(4-III-rz.-butylobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu 0,33 g (13,5 mmoli) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 2,46 g (13,5 mmoli) chlorku 4-III-rz.-butylobenzylu, rozpuszczonego w 10 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 3,0 g (13,0 mmoli) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 30 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 60 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 4,18 g surowej zasady (98,1% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) otrzymuje się 2,16 g chlorowodorku 1-(4-III-rz.-butylobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu-1 (46,2% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 227-229°C.
P r z y k ł a d XXIX
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-fluorobenzylo)-cykloheksanolu
0,38 g (15,6 mmoli) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 1,89 g (15,6 mmoli) bromku 3-fluorobenzylu, rozpuszczonego w 10 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny
PL 200 272 B1 w temperaturze pokojowej. 3,0 g (13,0 mmoli) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 15 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 30 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 60 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 4,59 g surowej zasady (104% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 40 ml wody i 5 ml ługu sodowego (32% wag.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml eteru, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,42 g surowej zasady. Z tej surowej zasady za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 2,72 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-fluorobenzylo)-cykloheksanolu-1 (55,5% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 146-147°C.
P r z y k ł a d XXX
Chlorowodorek 1-(2-chlorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu
0,38 g (15,6 mmoli) wiórków magnezowych miesza się w 15 ml eteru cz.d.a.. 2,0 ml (15,6 mmoli) chlorku 2-chlorobenzylu, rozpuszczonego w 15 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 3,0 g (13,0 mmoli) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloneksanonu rozpuszcza się w 15 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 30 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 60 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 4,50 g surowej zasady (97,0% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 40 ml wody i 5 ml ługu sodowego (32% wag.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml eteru, połączone ekstrakty suszy się siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,90 g surowej zasady, którą wprowadza się na kolumnę 3,5 x 15 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania za pomocą układu octan etylowy/n-heksan 2:5 otrzymuje się 1,59 g zasady, z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 1,75 g chlorowodorku 1-(2-chlorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu (34,2% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 130°C.
P r z y k ł a d XXXI
Chlorowodorek 1-benzo[1,3]dioksolilo-(5)-2-[dwumetyloamino-(3-metoksyfenylo)-metylo)-cykloheksanolu
2,61 g (13,0 mmoli) 4-bromo-1,2-metylenodwuoksybenzenu rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu i w atmosferze azotu chłodzi się na łaźni suchy lód/izopropanol do temperatury -70°C. W warunkach mieszania wkrapla się 7,9 ml (13,0 mmoli) n-butylolitu (1,6 M w heksanie) tak, żeby temperatura nie przewyższyła -60°C. Nadal miesza się w ciągu 30 minut, po czym w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej wkrapla się 3,0 g (10,8 mmola) wytworzonego według przykładu IX 2-[dwumetyloamino(3-metoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanonu, rozpuszczonego w 10 ml tetrahydrofuranu, i w ciągu 2 godzin ogrzewa się w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 4,10 g surowej zasady (98,8% wydajności teoretycznej), z której pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 wedł ug przykł adu I (3 etap) otrzymuje się 1,96 g chlorowodorku 1-benzo[1,3]dioksolilo(5)-2-[dwumetyloamino-(3-metoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanolu (43,2% wydajności teoretycznej, który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 109°C.
P r z y k ł a d XXXII
Chlorowodorek 1-(3-chlorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu
0,38 g (15,6 mmoli) wiórków magnezowych miesza się w 15 ml eteru cz.d.a.. 2,0 ml (15,6 mmoli) chlorku 3-chlorobenzylu, rozpuszczonego w 15 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina
PL 200 272 B1 reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 3,0 g (13,0 mmoli) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 15 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 30 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 60 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 4,55 g surowej zasady (98,0% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 40 ml wody i 5 ml ługu sodowego (32% wag.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml eteru, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,87 g surowej zasady, którą zadaje się za pomocą 5 ml mieszaniny octan etylowy/n-heksan 2:5. Nierozpuszczalną pozostałość odsącza się i suszy. Otrzymuje się 2,11 g zasady, z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się 1,68g chlorowodorku 1-(3-chlororobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu (32,8% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 185-188°C.
P r z y k ł a d XXXIII
Chlorowodorek 1-(2,4-dwuchlorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu 0,38 g (15,6 mmoli) wiórków magnezowych miesza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 3,04 ml (15,6 mmoli) chlorku 2,4-dwuchlorobenzylu, rozpuszczonego w 10 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 3,0 g (13,0 mmoli) wytworzonego wedł ug przykł adu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 15 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 30 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 60 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,14 g surowej zasady (97,0% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 20 ml wody i 3 ml ługu sodowego (32% wag.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 20 ml eteru, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,19 g surowej zasady, z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się 0,45 g chlorowodorku 1-(2,4-dwuchlorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu (8,1% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 140°C.
P r z y k ł a d XXXIV
Chlorowodorek 1-benzylo-2-[dwumetyloaminofenylo-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanolu 1. Etap
2-[dwumetyloamino-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanon
Do 67 ml (66,6 mmola) roztworu jodku sodowego (1 M w acetonitrylu), ochłodzonego na łaźni lodowej do temperatury 0°C, w warunkach mieszania dodaje się 2,47 g (30,3 mmola) świeżo osuszonego chlorowodorku dwumetyloaminy, 8,4 ml (60,5 mmola) trójetyloaminy i 8,4 ml (66,6 mmola) chlorotrójmetylosilanu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Podczas chłodzenia w lodzie dodaje się 60 ml (30,3 mmola) 3-fenoksybenzaldehydu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Za pomocą łaźni lodowej ponownie chłodzi się do temperatury 0°C, dodaje się 4,58 g (30,3 mmola) 1-(pirolidyno)-cykloheksenu-1 i nadal miesza się w ciągu dwóch godzin w temperaturze pokojowej. W celu obróbki szarżę w warunkach chł odzenia w lodzie zadaje się za pomocą 45 ml półstężonego kwasu solnego, miesza się w ciągu 10 minut, dwukrotnie przemywa się porcjami po 45 ml eteru i za pomocą 115 ml rozcieńczonego roztworu amoniaku (5% obj.) alkalizuje się (pH około 9). Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 45 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. Tak otrzymuje się 7,41 g surowej zasady (75,7% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 2) otrzymuje się 4,83 g chlorowodorku 2-[dwumetyloamino-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanonu (44,4% wydajności teoretycznej).
PL 200 272 B1
2. Etap
Chlorowodorek 1-benzylo-2-[dwumetyloaminofenylo-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanolu 0,27 g (11,1 mmola) wiórków magnezowych miesza się w 5 ml eteru cz.d.a.. 1,90 g (11,1 mmoli) bromku benzylu, rozpuszczonego w 10 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Z 3,7 g (11,4 mmola) otrzymanego według etapu 1 chlorowodorku 2-[dwumetyloamino-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanonu uwalnia się zasadę za pomocą 30 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% obj.), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. 3,0 g (13,0 mmoli) tej zasady rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 15 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,51 g surowej zasady (91,1% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 30 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% obj.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 15 ml eteru, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,55 g surowej zasady (65,9% wydajności teoretycznej), którą wprowadza się na kolumnę 5 x 33 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania za pomocą układu octan etylowy/n-heksan 1:4 otrzymuje się 0,51 g zasady, z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 0,51 g chlorowodorku 1-benzylo-2-[dwumetyloaminofenylometylo-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanolu (12,1% wydajności teoretycznej), o temperaturze topnienia 189-190°C.
P r z y k ł a d XXXV
Chlorowodorek 1-benzylo-2-[dwumetyloaminofenylo-(3-metoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanolu 0,32 g (13,0 mmoli) wiórków magnezowych miesza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 2,22 g (13,0 mmoli) bromku benzylu, rozpuszczonego w 10 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny ;w temperaturze pokojowej. 3,0 g (1,8 mmola) wytworzonego według przykładu IX 2-[dwumetyloamino-(3-metoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 15 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (50010 hPa). Otrzymuje się 3,58 g surowej zasady (93,7% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 30 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% wag.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 15 ml eteru, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,2 g surowej zasady (76,2% wydajności teoretycznej), którą wprowadza się na kolumnę 5 x 33 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania za pomocą układu octan etylowy/ /n-heksan 1:4 otrzymuje się 1,69 g zasady, z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 1,60 g chlorowodorku 1-benzylo-2-[dwumetyloaminofenylo-(3-metoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanolu (38,0% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 101-115°C.
P r z y k ł a d XXXVI
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-trójfluorometylobenzylo)-cykloheksanolu 0,33 g (13,5 mmola) wiórków magnezowych miesza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 2,62 g (13,5 mmola) trójfluorku 3-chlorometylo-benzylu, rozpuszczonego w 10 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 2,60 g (11,2 mmola) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 15 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 30 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 60 ml octanu etyPL 200 272 B1 lowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 4,49 g surowej zasady (104% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 30 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% wag.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,49 g surowej zasady, z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się 1,80 g chlorowodorku 2-(dwumetyominofenylometylo)-1-(3-trójfluorometylobenzylo)cykloheksanolu (37,4% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 184-186°C.
P r z y k ł a d XXXVII
Chloroowodorek 2-[dwumetyloamino-(3-metoksyfenylo)-metylo]-1-(3-metoksybenzylo)-cykloheksanolu
0,32 g (13,0 mmoli) wiórków magnezowych miesza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 2,61 g (13,0 mmoli) bromku 3-metoksybenzylu, rozpuszczonego w 10 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 3,0 g (10,8 mmola) wytworzonego według przykładu IX 2-[dwumetylo-amino-(3-metoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 15 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,87 g surowej zasady (101% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 30 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% wag.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 15 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,34 g surowej zasady (61,2% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 2,04 g chlorowodorku 2-[dwumetyloamino-(3-metoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanolu (48,4% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 75°C.
P r z y k ł a d XXXVIII
Chlorowodorek 2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-naftylo-(2)-cykloheksanolu
1. Etap
2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanon
Do 471 ml (469 mmoli) roztworu jodku sodowego (1 M w acetonitrylu), ochłodzonego na łaźni lodowej do temperatury 0°C, w warunkach mieszania dodaje się 17,4 g (213 mmoli) świeżo osuszonego chlorowodorku dwumetyloaminy, 60 ml (427 mmoli) trójetyloaminy i 60 ml (469 mmoli) chlorotrójmetylosilanu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Podczas chłodzenia w lodzie dodaje się 24 ml (213 mmoli) 2-chlorobenzaldehydu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Za pomocą łaźni lodowej ponownie chłodzi się do temperatury 0°C, dodaje się 34 ml (213 mmoli) 1-(pirolidyno)-cykloheksenu-1 i nadal miesza się w ciągu dwóch godzin w temperaturze pokojowej. W celu obróbki szarżę w warunkach chłodzenia w lodzie zadaje się za pomocą 300 ml półstężonego kwasu solnego, miesza się w ciągu 10 minut, dwukrotnie przemywa się porcjami po 300 ml eteru i za pomocą 770 ml rozcieńczonego roztworu amoniaku (5% obj.) alkalizuje się (pH około 9). Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 300 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. Tak otrzymuje się 38,3 g surowej zasady (67,5% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 2) otrzymuje się 33,6 g chlorowodorku 2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanonu (52,0% wydajności teoretycznej).
2. Etap
Chlorowodorek 2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-naftylo-(2)-cykloheksanolu
0,27 g (11,1 mmola) wiórków magnezowych miesza się w 5 ml eteru cz.d.a.. 2,32 g (11,1 mmoli) 2-bromonaftalenu, rozpuszczonego w 10 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Z 3,0 g (11,2 mmola) otrzymanego według etapu 1 chlorowodorku 2-[(2-chlorofenylo)30
PL 200 272 B1 dwumetyloaminometylo]-cykloheksanonu uwalnia się zasadę za pomocą 30 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% obj.), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. 2,50 g (9,3 mmola) tej zasady rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 15 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 4,05 g surowej zasady (110% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 30 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% obj.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 15 ml eteru, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,2 g surowej zasady (60,0% wydajności teoretycznej), którą wprowadza się na kolumnę 3 x 26 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania za pomocą układu octan etylowy/n-heksan 1:4 otrzymuje się 0,95 g zasady, z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 0,47 g chlorowodorku 2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-naftylo-(2)-cykloheksanolu (11,3% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia powyżej 230°C.
P r z y k ł a d XXXIX
Chlorowodorek 1-benzylo-2-[(3,4-dwuchlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanolu 1. Etap
2-[(3,4-dwuchlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanon
Do 214 ml (214 mmoli) roztworu jodku sodowego (1 M w acetonitrylu), ochłodzonego na łaźni lodowej do temperatury 0°C, w warunkach mieszania dodaje się 7,92 g (97,1 mmola) świeżo osuszonego chlorowodorku dwumetyloaminy, 27 ml (194 mmole) trójetyloaminy i 27 ml (214 mmoli) chlorotrójmetylosilanu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Podczas chłodzenia w lodzie dodaje się 17,0 g (97,1 mmola) 3,4-dwuchlorobenzaldehydu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Za pomocą łaźni lodowej ponownie chłodzi się do temperatury 0°C, dodaje się 14,7 g (97,1 mmola) 1-(pirolidyno)-cykloheksenu-1 i nadal miesza się w ciągu dwóch godzin w temperaturze pokojowej. W celu obróbki szarżę w warunkach chłodzenia w lodzie zadaje się za pomocą 130 ml półstężonego kwasu solnego, miesza się w ciągu 10 minut, dwukrotnie przemywa się porcjami po 125 ml eteru i za pomocą 300 ml rozcieńczonego roztworu amoniaku (5% obj.) alkalizuje się (pH około 9). Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 300 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. Tak otrzymuje się 26,6 g surowej zasady (91,0% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 2) otrzymuje się 26,7 g chlorowodorku 2-[(3,4-dwuchlorofenylo)-dwumetyloamino-metylo]-cykloheksanonu (81,8% wydajności teoretycznej).
2. Etap
Chlorowodorek 1-benzylo-2-[(3,4-dwuchlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanolu Z 3,5 g (10,4 mmola) otrzymanego wedł ug etapu 1 chlorowodorku 2-[(3,4-dwuchlorofenylo)dwumetyloaminometylo]-cykloheksanonu uwalnia się zasadę za pomocą 30 ml wody i 10 ml roztworu amoniaku (25% obj.), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. 3,0 g (10,0 mmoli) tej zasady rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu, wkrapla w warunkach chł odzenia na ł a ź ni lodowej do 6,0 ml (12,0 mmoli) chlorku benzylomagnezowego (2 M roztwór w tetrahydrofuranie) i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 15 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,05 g surowej zasady (77,9% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 2,88g chlorowodorku 1-benzylo-2-[(3,4-dwuchlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanolu (67,1% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 200°C.
PL 200 272 B1
P r z y k ł a d XL
Chlorowodorek 2-[(3,4-dwuchlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-fenyloetylocykloheksanolu
3,0 g (10,0 mmola) wytworzonego według przykładu XXXIX 2-[(3,4-dwuchlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu, w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej wkrapla się do 12,0 ml (12,0 mmoli) chlorku fenyloetylomagnezowego (1 M roztwór w tetrahydrofuranie) i miesza w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się 15 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni olejowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,88 g surowej zasady (95,5% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) po dodaniu 30 ml n-heksanu otrzymuje się olej. Po zlaniu rozpuszczalnika olej ten miesza się w 5 ml wody i 20 ml eteru, powstały osad odsącza się i suszy. Tak otrzymuje się 3,04 g chlorowodorku 2-[(3,4-dwuchlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-fenyloetylo-cykloheksanolu (68,7% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 130°C.
P r z y k ł a d XLI
Chlorowodorek 1-benzylo-2-[dwumetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksanolu
1. Etap
2-[dwumetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksanon
Do 532 ml (532 mmoli) roztworu jodku sodowego (1 M w acetonitrylu), ochłodzonego na łaźni lodowej do temperatury 0°C, w warunkach mieszania dodaje się 19,7 g (242 mmole) świeżo osuszonego chlorowodorku dwumetyloaminy, 67 ml (483 mmole) trójetyloaminy i 67 ml (532 mmole) chlorotrójmetylosilanu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Podczas chłodzenia w lodzie dodaje się 30,0 g (242 mmole) 4-fluorobenzaldehydu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Za pomocą łaźni lodowej ponownie chłodzi się do temperatury 0°C, dodaje się 36,6 g (242 mmole) 1-(pirolidyno)-cykloheksenu-1 i nadal miesza się w ciągu dwóch godzin w temperaturze pokojowej. W celu obróbki szarżę w warunkach chłodzenia w lodzie zadaje się za pomocą 300 ml półstężonego kwasu solnego, miesza się w ciągu 10 minut, dwukrotnie przemywa się porcjami po 250 ml eteru i za pomocą 750 ml rozcieńczonego roztworu amoniaku (5% obj.) alkalizuje się (pH około 9). Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 250 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. Tak otrzymuje się 51,0 g surowej zasady (84,6% wydajności teoretycznej). Z tej surowej zasady za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 2) otrzymuje się 41,7 g chlorowodorku 2-[dwumetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksanonu (60,3% wydajności teoretycznej).
2. Etap
Chlorowodorek 1-benzylo-2-[dwumetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksanolu
Z 3,2 g (11,2 mmola) otrzymanego według etapu 1 chlorowodorku 2-[dwumetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksanonu uwalnia się zasadę za pomocą 30 ml wody i 10 ml roztworu amoniaku (25% obj.), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. 2,69 g (10,8 mmola) tej zasady rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu, wkrapla w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej do 6,5 ml (12,9 mmola) chlorku benzylomagnezowego (2 M roztwór w tetrahydrofuranie) i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 15 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,42g surowej zasady (84,1% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 30 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% wag.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 15 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,89 g surowej zasady (78,6% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) otrzymuje się 2,58 g chlorowodorku 1-benzylo-2-[dwumetyloamino-(4-fluorofenylo)metylo]-cykloheksanolu (63,3% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 178°C.
PL 200 272 B1
P r z y k ł a d XLII
Chlorowodorek 2-[(3-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-fenylocykloheksanolu
1. Etap
2-[(3-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanon
Do 94 ml (94 mmoli) roztworu jodku sodowego (1 M w acetonitrylu), ochłodzonego na łaźni lodowej do temperatury 0°C, w warunkach mieszania dodaje się 3,48 g (42,7 mmola) świeżo osuszonego chlorowodorku dwumetyloaminy, 12 ml (85,4 mmole) trójetyloaminy i 12 ml (94 mmoli) chlorotrójmetylosilanu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Podczas chłodzenia w lodzie dodaje się 4,8 ml (42,7 mmola) 3-chlorobenzaldehydu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Za pomocą łaźni lodowej ponownie chłodzi się do temperatury 0°C, dodaje się 6,9 ml (42,7 mmola) 1-(pirolidyno)-cykloheksenu-1 i nadal miesza się w ciągu dwóch godzin w temperaturze pokojowej. W celu obróbki szarżę w warunkach chłodzenia w lodzie zadaje się za pomocą 60 ml półstężonego kwasu solnego, miesza się w ciągu 10 minut, dwukrotnie przemywa się porcjami po 60 ml eteru i za pomocą 150 ml rozcieńczonego roztworu amoniaku (5% obj.) alkalizuje się (pH około 9). Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 60 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. Otrzymuje się 8,97 g surowej zasady (79,1% wydajności teoretycznej ), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 90 ml wody i 15 ml roztworu amoniaku (25% obj.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. Otrzymuje się 7,05 g surowej zasady (62,1% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (2 etap) otrzymuje się 7,38 g chlorowodorku 2-[(3-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanonu (57,2% wydajności teoretycznej).
2. Etap
Chlorowodorek 2-[(3-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-fenylocykloheksanolu
Z 2,5 g (8,27 mmola) otrzymanego według etapu 1 chlorowodorku 2-[(3-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanonu uwalnia się zasadę za pomocą 30 ml wody i 10 ml roztworu amoniaku (25% obj.), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. 2,0 g (7,5 mmola) tej zasady rozpuszcza się w 5 ml tetrahydrofuranu, wkrapla w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej do 4,5 ml (9,0 mmoli) chlorku fenylomagnezowego (2 M roztwór w tetrahydrofuranie) i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowe j trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,30 g surowej zasady (88,8% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 2,18g chlorowodorku 2-[(3-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanolu (76,2% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 139°C.
P r z y k ł a d XLIII
Chlorowodorek 1-(2,4-dwuchlorofenylo)-2-(3-dwumetyloaminofenylometylo)-1-cykloheksanolu
0,76 g (31,2 mmola) wiórków magnezowych miesza się w 10 ml eteru cz.d.a.. Mieszaninę 1,34 ml (15,6 mmola) dwubromometanu i 3,52 g 1-bromo-2,4-dwuchlorobenzenu, rozpuszczoną w 10 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej, 3,0 g (15,6 mmola) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml octanu etylowego. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 4,92 g surowej zasady (100% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 40 ml wody i 5 ml ługu sodowego (32% wag.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 40 ml eteru, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 4,53 g surowej zasady,
PL 200 272 B1 którą wprowadza się na kolumnę 3,5 x 30 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem octan etylowy/n-heksan 1:4 otrzymuje się 2,74 g zasady, z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 2,46 g chlorowodorku 1-(2,4-dwuchlorofenylo)-2-(3-dwumetyloaminofenylo-metylo)-cykloheksanolu-1 (45,6% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 192-195°C.
P r z y k ł a d XLIV
Chlorowodorek 1-benzylo-2-[(3-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanolu
2,0 g (7,5 mmola) wytworzonego według przykładu XLII 2-[(3-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu, w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej wkrapla do 4,5 ml (9,0 mmoli) chlorku butylomagnezowego (2 M roztwór w tetrahydrofuranie) i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,61 g surowej zasady (97,0% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) otrzymuje się 1,24 g chlorowodorku 1-benzylo-2-[(3-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanolu (41,8% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 161-163°C.
P r z y k ł a d XLV
Chlorowodorek 1-benzylo-2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanolu
0,27 g (11,3 mmola) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 5 ml eteru cz.d.a.. 1,93 g (11,3 mmola) bromku benzylu, rozpuszczonego w 10 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej 2,5 g (9,4 mmola) wytworzonego według przykładu XXXVIII 2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,18 g surowej zasady (94,4% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 20 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% wag.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje ją porcjami po 20 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,93 g surowej zasady, którą wprowadza się na kolumnę 3 x 25 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem octan etylowy/n-heksan 1:4 otrzymuje się 0,92 g zasady, z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) otrzymuje się 0,43 g chlorowodorku 1-benzylo-2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanolu (11,5% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 170°C.
P r z y k ł a d XLVI
Chlorowodorek 1-(4-III-rz.-butylobenzylo)-2-[(3,4-dwuchlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanolu
0,24 g (9,9 mmola) wiórków magnezowych miesza się w 5 ml eteru cz.d.a.. 1,81 g (9,9 mmola) chlorku 4-III-rz.-butylobenzylu, rozpuszczonego w 5 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 2,48 g (8,3 mmola) wytworzonego według przykładu XXXIX 2-[(3,4-dwuchlorofenylo)-dwumetyloaminometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 15 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,69 g surowej zasady (99,6% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 1,54 g chlorowodorku 1-(4-III-rz.-butylobenzylo)-2-[(3,4-dwuchlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanolu (38,3% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 210°C.
PL 200 272 B1
P r z y k ł a d XLVII
Chlorowodorek 2-[dwumetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksanolu
0,29 g (12,1 mmola) wiórków magnezowych miesza się w 5 ml eteru cz.d.a.. 2,35 g (12,1 mmola) trójfluorku 3-chlorobenzylu, rozpuszczonego w 5 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 2,51 g (10,1 mmola) wytworzonego według przykładu XLI 2-[dwumetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksanonu rozpuszcza się w 5 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chł odzenia na ł aź ni lodowej i w cią gu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 15 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 4,15 g surowej zasady (101% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 3,10 g chlorowodorku 2-[dwumetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-1-(3-trójfluorometylobenzylo)-cykloheksanolu (69,1% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 210°C.
P r z y k ł a d XLVIII
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-dwucykloheksylolu-1
3,0 g (13,0 mmoli) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu, w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej wkrapla do 7,8 ml (15,6 mmola) chlorku cykloheksylomagnezowego (2 M roztwór w tetrahydrofuranie) i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej . W celu obróbki wkrapla się 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 4,03 g surowej zasady (98,5% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) otrzymuje się 2,22 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-dwucykloheksylolu-1 (48,5% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 222-223°C.
P r z y k ł a d XLIX
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-metoksybenzylo)-cykloheksanolu
0,38 g (15,6 mmola) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 15 ml tetrahydrofuranu cz.d.a..
2,44 g (15,6 mmola) chlorku 4-metoksybenzylu, rozpuszczonego w 15 ml tetrahydrofuranu, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 65°C. 3,0 g (13,0 mmoli) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 15 ml tetrahydrofuranu, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 4,26 g surowej zasady (93,0% wydajnoś ci teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) otrzymuje się 2,87 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-metoksybenzylo)cykloheksanolu-1 (56,8% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 130°C.
P r z y k ł a d L
Chlorowodorek 1-(2,4-dwufluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu
0,29 g (11,9 mmola) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 5 ml eteru cz.d.a.. 4,47 g (11,9 mmola) bromku 2,4-dwufluorobenzylu, rozpuszczonego w 10 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 2,30 g (9,9 mmola) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chł odzenia na ł aź ni lodowej i w cią gu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,78 g surowej zasady (49,9% wydajności teoretycznej). Roztwór wodny jeszcze trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru i porcjami po 15 ml dwuchlorometanu. PołąPL 200 272 B1 czone esktrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,31 surowej zasady (36,7 wydajności teoretycznej). Z obu zasad, za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 strąca się chlorowodorek. Z pierwszej zasady otrzymuje się 0,95 g chlorowodorku 1-(2,4-dwufluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)cykloheksanolu (20,2% wydajności teoretycznej), a z drugiej zasady otrzymuje się 1,27 g chlorowodorku 1-(2,4-dwufluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu (32,4% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 178°C.
P r z y k ł a d LI
Chlorowodorek 1-(4-III-rz.-butylobenzylo)-2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanolu
0,22 g (9,0 mmoli) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 5 ml eteru cz.d.a.. 1,65 g (9,0 mmoli) chlorku 4-III-rz.-butylobenzylu, rozpuszczonego w 5 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 2,0 g (7,5 mmola) wytworzonego według przykładu XXXVIII 2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chł odzenia na ł aź ni lodowej i w cią gu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,50 g surowej zasady (80,1% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) otrzymuje się 1,03 g chlorowodorku 2-[(3-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo)-cykloheksanolu (30,5% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia powyżej 225°C.
P r z y k ł a d LII
Chlorowodorek 2-[dwumetyloamino-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-1-fenyloetylo-cykloheksanolu
2,0 g (6,2 mmola) wytworzonego według przykładu XXXIV 2-[dwumetyloamino-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanonu rozpuszcza się w 9 ml tetrahydrofuranu, w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej wkrapla do 7,4 ml (9,0 mmoli) chlorku fenyloetylomagnezowego (1 M roztwór w tetrahydrofuranie) i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 10 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,55 g surowej zasady (96,0% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 20 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% obj.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 10 ml eteru, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,51 g surowej zasady (56,8% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 1,31 g chlorowodorku 2-[dwumetyloamino-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-1-fenyloetylo-cykloheksanolu (45,2% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 120°C.
P r z y k ł a d LIII
Chlorowodorek 2-[dwumetyloamino-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-1-(3-trójfluorometylobenzylo)-cykloheksanolu
0,18 g (7,4 mmola) wiórków magnezowych miesza się w 5 ml eteru cz.d.a.. 1,44 g (7,4 mmola) trójfluorku 3-chlorometylo-benzylu, rozpuszczonego w 5 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 2,0 g (6,2 mmola) wytworzonego według przykładu XXXIV 2-[dwumetyloamino-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanonu rozpuszcza się w 15 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chł odzenia na ł aź ni lodowej i w cią gu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 10 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,85 g surowej zasady (95,3% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 20 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% wag.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 10 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarcza36
PL 200 272 B1 nem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 0,94 g surowej zasady (31,4% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 0,35 g chlorowodorku 2-[dwumetyloamino-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-1-(trojfluorometylobenzylo)-cykloheksanolu (10,8% wydajności teoretycznej). W celu oczyszczenia chlorowodorek miesza się ze 120 ml cykloheksanu w temperaturze 50°C, chłodzi na łaźni lodowej, zdekantowuje, a pozostałość suszy się. Tak otrzymuje się 0,27 g chlorowodorku (8,4% wydajności teoretycznej).
P r z y k ł a d LIV
Chlorowodorek 1-(2,5-dwufluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu
0,29 g (11,9 mmola) wiórków magnezowych miesza się w 5 ml eteru cz.d.a.. 2,47 g (11,9 mmola) bromku 2,5-dwufluorobenzylu, rozpuszczonego w 10 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 2,30 g (9,9 mmola) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 15 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,49 g surowej zasady .(97,8% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 30 ml wody i 10 ml roztworu amoniaku (25% wag.) uwalnia się zasadę , trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 20 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,75 g surowej zasady (75% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 2,21 g chlorowodorku 1-(2,5-dwufluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu (56,4% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 219-221°C.
P r z y k ł a d LV
Chlorowodorek 1-(3,4-dwufluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu
0,29 g (11,9 mmola) wiórków magnezowych miesza się w 5 ml eteru cz.d.a.. 2,47 g (11,9 mmola) bromku 3,4-dwufluorobenzylu, rozpuszczonego w 10 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 2,30 g (9,9 mmola) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 15 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,58 g surowej zasady (100% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 30 ml wody i 10 ml roztworu amoniaku (25% wag.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 20 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,31 g surowej zasady (64,7% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 2,0 g chlorowodorku 1-(3,4-dwufluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu (51,0% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 185-188°C.
P r z y k ł a d LVI
Chlorowodorek 1-(2-chloro-6-fluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu 0,38 g (15,6 mmola) wiórków magnezowych miesza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 2,79 g (15,6 mmola) chlorku 2-chloro-6-fluorobenzylu, rozpuszczonego w 10 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 3,0 g (13,0 mmoli) wytworzonego według przykł adu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 15 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaź ni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej
PL 200 272 B1 (500-10 hPa). Otrzymuje się 4,92 g surowej zasady (101% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) otrzymuje się 3,28 g chlorowodorku 1-(2-chloro-6-fluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu (61,2% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 225°C.
P r z y k ł a d LVII
Chlorowodorek 1-(2,3-dwufluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu
0,41 g (16,8 mmola) wiórków magnezowych miesza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 3,47 g (16,8 mmola) bromku 2,3-dwufluorobenzylu, rozpuszczonego w 10 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 3,23 g (14,0 mmoli) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 15 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 5,13 g surowej zasady (102% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) otrzymuje się 1,67 g chlorowodorku 1-(2,3-dwufluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu (30,0% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 140°C.
P r z y k ł a d LVIII
Chlorowodorek 1-benzylo-2-[(4-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanolu
1. Etap
2-[(4-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanon
Do 407 ml (407 mmoli) roztworu jodku sodowego (1 M w acetonitrylu), ochłodzonego na łaźni lodowej do temperatury 0°C, w warunkach mieszania dodaje się 15,1 g (185 mmoli) świeżo osuszonego chlorowodorku dwumetyloaminy, 52 ml (370 mmoli) trójetyloaminy i 52 ml (407 mmoli) chlorotrójmetylosilanu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Podczas chłodzenia w lodzie dodaje się 26,0 g (185 mmoli) 4-chlorobenzaldehydu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Za pomocą łaźni lodowej ponownie chłodzi się do temperatury 0°C, dodaje się 12,0 ml (185 mmoli) 1-(pirolidyno)-cykloheksenu-1 i nadal miesza się w ciągu dwóch godzin w temperaturze pokojowej. W celu obróbki szarżę w warunkach chłodzenia w lodzie zadaje się za pomocą 280 ml półstężonego kwasu solnego, miesza się w ciągu 10 minut, dwukrotnie przemywa się porcjami po 280 ml eteru i za pomocą 700 ml rozcieńczonego roztworu amoniaku (5% obj.) alkalizuje się (pH około 9). Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 280 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. Tak otrzymuje się 16,2 g surowej zasady (33,0% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 2) otrzymuje się 14,8 g chlorowodorku 2-[(4-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanonu (57,2% wydajności teoretycznej).
2. Etap
Chlorowodorek 1-benzylo-2-[(4-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanolu
Z 2,5 g (8,27 mmola) otrzymanego według etapu 1 chlorowodorku 2-[(4-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanonu uwalnia się zasadę za pomocą 30 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% obj.), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. 1,80 g (6,75 mmola) tej zasady rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu, wkrapla do 4,05 ml (8,13 mmola) chlorku benzylomagnezowego i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. Otrzymuje się 2,30 g surowej zasady (94,9% wydajności teoretycznej ), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 1,24 g chlorowodorku 1-benzylo-2-[(4-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanolu (46,7% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 130°C.
P r z y k ł a d LIX
Chlorowodorek 1-dwumetyloamino-3-etylo-2-metylo-1,5-dwufenylopentanolu-3
1. Etap
1-(1-etylopropenylo)-pirolidyna
PL 200 272 B1
Do 40 g (0,464 mola) pentanonu-3, rozpuszczonego w 1600 ml n-pentanu, wkrapla się 99 g (1,39 mola) pirolidyny, rozpuszczonej w 460 ml n-pentanu, a roztwór chłodzi się na łaźni lodowej do temperatury 0°C. W ciągu godziny w temperaturze 0-10°C wkrapla się 48,4 g (0,255 mola) czterochlorku tytanu, rozpuszczonego w 480 ml n-pentanu, nadal miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i zawiesinę tę sączy się. Przesącz zatęża się w wyparce obrotowej (500-10 hPa) i tak otrzymuje się 44,3 g 1-(1-etylopropenylo)-piperydyny (68,6% wydajności teoretycznej).
2. Etap
1-dwumetyloamino-2-metylo-1-fenylopentanon-3
Do 700 ml (700 mmoli) roztworu jodku sodowego (1 M w acetonitrylu), ochłodzonego na łaźni lodowej do temperatury 0°C, w warunkach mieszania dodaje się 25,9 g (318 mmoli) świeżo osuszonego chlorowodorku dwumetyloaminy, 89 ml (636 mmoli) trójetyloaminy i 89 ml (700 mmoli) chlorotrójmetylosilanu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Podczas chłodzenia w lodzie dodaje się 33,8 g (318 mmoli) benzaldehydu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Za pomocą łaźni lodowej ponownie chłodzi się do temperatury 0°C, dodaje się 44,3 g (318 mmoli) 1-(1-etylopropenylo)-pirolidyny i nadal miesza się w ciągu dwóch godzin w temperaturze pokojowej. W celu obróbki szarżę w warunkach chłodzenia w lodzie zadaje się za pomocą 480 ml półstężonego kwasu solnego, miesza się w ciągu 10 minut, dwukrotnie przemywa się porcjami po 480 ml eteru i za pomocą 1200 ml rozcieńczonego roztworu amoniaku (5% obj.) alkalizuje się (pH około 9). Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 480 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. Tak otrzymuje się 51,3 g surowej zasady (73,6% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 2) otrzymuje się 26,5 g chlorowodorku 1-dwumetyloamino-2-metylo-1-fenylopentanonu-3 (32,6% wydajności teoretycznej).
3. Etap
Chlorowodorek 1-dwumetyloamino-3-etylo-2-metylo-1,5-dwufenylopentanolu-3
Z 2,5 g (9,77 mmola) otrzymanego według etapu 2 chlorowodorku 1-dwumetyloamino-2-metylo-1-fenylopentanonu-3 uwalnia się zasadę za pomocą 30 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% obj.), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. 1,90 g (8,7 mmola) tej zasady rozpuszcza się w 13 ml tetrahydrofuranu, wkrapla do 10,4 ml (10,4 mmola) chlorku fenyloetylomagnezowego (1 M roztwór w tetrahydrofuranie) i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 15 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,96 g surowej zasady (69,6% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 20 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% obj.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 20 ml eteru, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 0,72 g surowej zasady, którą wprowadza się na kolumnę 3,5 x 25 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania za pomocą układu octan etylowy/n-heksan 1:4 otrzymuje się 0,41 g zasady, z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 0,19 g chlorowodorku 1-dwumetyloamino-3-etylo-2-metylo-1,5-dwufenylopentanolu-3 (6,0% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 63-66°C.
P r z y k ł a d LX
Chlorowodorek 1-(2-chlorobenzylo-2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanolu
0,22 g (9,0 mmoli) wiórków magnezowych miesza się w 5 ml eteru cz.d.a.. 1,45 g (9,0 mmoli) chlorku 2-chlorobenzylu, rozpuszczonego w 5 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 2,00 g (7,5 mmola) wytworzonego według przykładu XXXVIII 2-[(2-chlorofenylo)dwumetyloaminometylo]-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej
PL 200 272 B1 (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,57 g surowej zasady (87,1% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 20 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% obj.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 20 ml eteru, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 0,74 g surowej zasady, którą wprowadza się na kolumnę 3 x 15 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania za pomocą układu octan etylowy/n-heksan 1:4 otrzymuje się 0,60 g zasady, z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 0,42 g chlorowodorku 1-(2-chlorobenzylo)-2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanolu (12,9% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 146-147°C.
P r z y k ł a d LXI
Chlorowodorek 1-benzylo-2-[(4-bromofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanolu
1. Etap
2-[(4-bromofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanon
Do 71 ml (71 mmoli) roztworu jodku sodowego (1 M w acetonitrylu), ochłodzonego na łaźni lodowej do temperatury 0°C, w warunkach mieszania dodaje się 2,65 g (32,4 mmola) świeżo osuszonego chlorowodorku dwumetyloaminy, 9,0 ml (65 mmoli) trójetyloaminy i 9,0 ml (71 mmoli) chlorotrójmetylosilanu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Podczas chłodzenia w lodzie dodaje się 6,0 g (32,4 mmola) 4-bromobenzaldehydu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Za pomocą łaźni lodowej ponownie chłodzi się do temperatury 0°C, dodaje się 5,2 ml (2,45 mmola) 1-(pirolidyno)-cykloheksenu-1 i nadal miesza się w ciągu dwóch godzin w temperaturze pokojowej. W celu obróbki szarżę w warunkach chłodzenia w lodzie zadaje się za pomocą 50 ml półstężonego kwasu solnego, miesza się w ciągu 10 minut, dwukrotnie przemywa się porcjami po 50 ml eteru i za pomocą 120 ml rozcieńczonego roztworu amoniaku (5% obj.) alkalizuje się (pH około 9). Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. Otrzymuje się 7,37 g surowej zasady (73,3% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 2) otrzymuje się 6,48 g chlorowodorku 2-[(4-bromofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanonu (57,6% wydajności teoretycznej).
2. Etap
Chlorowodorek 1-benzylo-2-[(4-bromofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanolu
Z 2,0 g (5,77 mmola) otrzymanego według etapu 1 chlorowodorku 2-[(4-bromofenylo)-dwumetyloaminometyko]-cykloheksanonu uwalnia się zasadę za pomocą 20 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% obj.), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. 1,70 g (5,5 mmola) tej zasady rozpuszcza się w 8,5 ml tetrahydrofuranu, wkrapla w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej do 3,3 ml (6,6 mmola) chlorku benzylomagnezowego (2 M roztwór w tetrahydrofuranie) i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 10 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,91 g surowej zasady (86,6% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 0,86 g chlorowodorku 1-benzylo-2-[(4bromofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanolu (35,9% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 151°C.
P r z y k ł a d LXII
Chlorowodorek 2-[(4-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-(4-trójfluorometylofenylo)-cykloheksanolu
0,22 g (9,0 mmoli) wiórków magnezowych miesza się w 5 ml eteru cz.d.a.. 2,03 g (9,0 mmoli) trój fluorku 2-bromobenzylu, rozpuszczonego w 5 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 2,00 g (7,5 mmola) wytworzonego według przykładu LVIII 2-[(4-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty
PL 200 272 B1 organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,65 g surowej zasady (85,4% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 20 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% obj.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 20 ml eteru, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 0,50 g surowej zasady, z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 0,20 g chlorowodorku 2-[(4-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-(4-trójfluorometylofenylo)-cykloheksanolu (6,0% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia powyżej 240°C.
P r z y k ł a d LXIII
Chlorowodorek 2-[(4-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-(3-trójfluorometylobenzylo)-cykloheksanolu
0,22 g (9,0 mmoli) wiórków magnezowych miesza się w 5 ml eteru cz.d.a.. 1,76 g (9,0 mmoli) trójfluorku 3-chlorometylobenzylu, rozpuszczonego w 5 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 2,00 g (7,5 mmola) wytworzonego według przykładu LVIII 2-[(4-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chł odzenia na ł aź ni lodowej i w cią gu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,46 g surowej zasady (45,6% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 15 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% obj.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 15 ml eteru, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 0,33 g surowej zasady, z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 0,12 g chlorowodorku 2-[(4-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-(3-trójfluorometylobenzylo)-cykloheksanolu (3,6% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 115°C.
P r z y k ł a d LXIV
Chlorowodorek 1-(4-III-rz.-butylobenzylo)-2-[dwumetyloamino-3-(fenoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanolu
0,15 g (6,3 mmola) wiórków magnezowych miesza się w 5 ml eteru cz.d.a.. 1,15 g (6,3 mmola) chlorku 4-III-rz.-butylobenzylu, rozpuszczonego w 5 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 1,70 g (5,3 mmola) wytworzonego według przykładu XXXIV 2-[dwumetyloamino-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanonu rozpuszcza się w 15 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 10 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,01 g surowej zasady (68,6% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 20 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% wag.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 15 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 0,70 g surowej zasady, którą wprowadza się na kolumnę 3 x 15 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem octan etylowy/n-heksan 1:4 otrzymuje się 0,40 g zasady, z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 0,22 g chlorowodorku 2-[dwumetyloamino-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanolu (8,2% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 192-195°C, który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 92°C.
P r z y k ł a d LXV
Chlorowodorek 4-{dwumetyloamino-[2-hydroksy-2-(4-trójfluorometylofenylo)-cykloheksylo]-metylo}-benzonitrylu
1. Etap
4-[dwumetyloamino-(2-ketocykloheksylo)-metylo]-benzonitryl
PL 200 272 B1
Do 75 ml (75 mmoli) roztworu jodku sodowego (1 M w acetonitrylu), ochłodzonego na łaźni lodowej do temperatury 0°C, w warunkach mieszania dodaje się 2,8 g (34,3 mmola) świeżo osuszonego chlorowodorku dwumetyloaminy, 9,6 ml (68,6 mmola) trójetyloaminy i 9,7 ml (75,5 mmola) chlorotrójmetylosilanu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Podczas chłodzenia w lodzie dodaje się 4,50 g (34,3 mmola) 4-cyjanobenzaldehydu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Za pomocą łaźni lodowej ponownie chłodzi się do temperatury 0°C, dodaje się 5,5 ml (34,3 mmola) 1-(pirolidyno)-cykloheksenu-1 i nadal miesza się w ciągu dwóch godzin w temperaturze pokojowej. W celu obróbki szarżę w warunkach chłodzenia w lodzie zadaje się za pomocą 50 ml półstężonego kwasu solnego, miesza się w ciągu 10 minut, dwukrotnie przemywa się porcjami po 50 ml eteru i za pomocą 130 ml rozcieńczonego roztworu amoniaku (5% obj.) alkalizuje się (pH około 9). Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. Otrzymuje się 8,2 g surowej zasady (93% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 2) otrzymuje się 6,75 g chlorowodorku 4-[dwumetyloamino-(2-ketocykloheksylo)-metylo]-benzonitrylu (61,2% wydajności teoretycznej).
2. Etap
Chlorowodorek 4-{dwumetyloamino-[2-hydroksy-2-(4-trójfluorometylofenylo)-cykloheksylo]-metylo}-benzonitrylu
0,34 g (14,0 mmoli) wiórków magnezowych miesza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 3,16 g (14,0 mmoli) trójfluorku 4-bromobenzylu, rozpuszczonego w 10 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Z 3,5 g (12,0 mmoli) otrzymanego według etapu 1 chlorowodorku 4-[dwumetyloamino-(2-ketocykloheksylo)-metylo]-benzonitrylu uwalnia się zasadę za pomocą 30 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% obj.), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. 3,0 g (11,7 mmola) tej zasady rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,52 g surowej zasady (74,7% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzy-muje się 0,17 g chlorowodorku 4-{dwumetyloamino-[2hydroksy-2-(4-trójfluorometylofenylo]-cykloheksy-lo]-metylo}-benzonitrylu (3,3% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia powyżej 250°C.
P r z y k ł a d LXVI
Chlorowodorek 2-(dwumetyloamino-o-tolilometylo)-1-fenylocykloheksanolu
1. Etap
2-(dwumetyloamino-o-tolilometylo)-cykloheksanon
Do 183 ml (183 mmoli) roztworu jodku sodowego (1 M w acetonitrylu), ochłodzonego na łaźni lodowej do temperatury 0°C, w warunkach mieszania dodaje się 6,79 g (83,2 mmola) świeżo osuszonego chlorowodorku dwumetyloaminy, 23 ml (166 mmoli) trójetyloaminy i 23 ml (183 mmole) chlorotrójmetylosilanu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Podczas chłodzenia w lodzie dodaje się 10,0 g (83,2 mmola) aldehydu toluilowego i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Za pomocą ł a ź ni lodowej ponownie chł odzi się do temperatury 0°C, dodaje się 13,4 ml (83,2 mmola) 1-(pirolidyno)-cykloheksenu-1 i nadal miesza się w ciągu dwóch godzin w temperaturze pokojowej. W celu obróbki szarżę w warunkach chł odzenia w lodzie zadaje się za pomocą 125 ml półstężonego kwasu solnego, miesza się w ciągu 10 minut, dwukrotnie przemywa się porcjami po 125 ml eteru i za pomocą 310 ml rozcieńczonego roztworu amoniaku (5% obj.) alkalizuje się (pH około 9). Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 125 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła.
Otrzymuje się 11,8 g surowej zasady (57,8% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 2) otrzymuje się 10,4 g chlorowodorku 2-(dwumetyloamino-o-tolilometylo)-cykloheksanonu (44,4% wydajności teoretycznej).
PL 200 272 B1
2. Etap
Chlorowodorek 2-(dwumetyloamino-o-tolilometylo)-1-fenylocykloheksanolu
Z 3,0 g (10,6 mmola) otrzymanego według etapu 1 chlorowodorku 2-(dwumetyloamino-o-tolilometylo)-cykloheksanonu uwalnia się zasadę za pomocą 30 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% obj.), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. 2,5 g (10,2 mmola) tej zasady rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu, wkrapla do 6,1 ml (12,2 mmola) chlorku fenylomagnezowego (2 M roztwór w tetrahydrofuranie) w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 15 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,12 g surowej zasady (94,5% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 1,97 g chlorowodorku 2-(dwumetylo-amino-o-tolilometylo)-1-fenylocykloheksanolu (53,7% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 137°C.
P r z y k ł a d LXVII
Chlorowodorek 1-benzylo-2-(dwumetyloamino-o-tolilometylo)-cykloheksanolu
2,0 g (7,5 mmola) wytworzonego według przykładu LXVI 2-(dwumetyloamino-o-tolilometylo)cykloheksanonu rozpuszcza się w 15 ml tetrahydrofuranu, wkrapla w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej do 6,1 ml (12,2 mmola) chlorku benzylomagnezowego (2 M roztwór w tetrahydrofuranie) i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 158 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,39 g surowej zasady (98,5% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 0,83g chlorowodorku 1-benzylo-2-(dwumetyloamino-o-tolilometylo)-cykloheksanolu (21,8% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 180-183°C.
P r z y k ł a d LXVIII
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-fenylopropylo)-cykloheksanolu
0,32 g (13,0 mmoli) wiórków magnezowych miesza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 2,58 g (13,0 mmoli) 1-bromo-3-fenylopropanu, rozpuszczonego w 10 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 2,50 g (10,8 mmola) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 15 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,73 g surowej zasady (98,2% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/-woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) otrzymuje się 2,92 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-fenylopropylo)-cykloheksanolu (67,7% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 90°C.
P r z y k ł a d LXIX
Chlorowodorek 2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]-cykloheksanolu
0,22 g (9,0 mmoli) wiórków magnezowych miesza się w 5 ml eteru cz.d.a.. 1,83 g (9,0 mmoli) 1-(2-bromometylo)-4-fluorobenzenu, rozpuszczonego w 5 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 2,00 g (7,5 mmola) wytworzonego według przykładu XXXVIII 2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin mieszą w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obroPL 200 272 B1 towej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,85 g surowej zasady (97,2% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 1,74 g chlorowodorku 2-[(2-chlorofenylo)-dwumetylominometylo]-1-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]-cykloheksanolu (54,1% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 170°C.
P r z y k ł a d LXX
Chlorowodorek 2-[dwumetyloaminotienylo-2-metylo]-1-(3-trójfluorometylobenzylo)-cykloheksanolu
1. Etap
2-[dwumetyloaminotienylo-2-metylo]-cykloheksanon Do 118 ml (118 mmoli) roztworu jodku sodowego (1 M w acetonitrylu), ochłodzonego na łaźni lodowej do temperatury 0°C, w warunkach mieszania dodaje się 4,36 g (53,5 mmola) świeżo osuszonego chlorowodorku dwumetyloaminy, 15 ml (107 mmoli) trójetyloaminy i 15 ml (118 mmoli) chlorotrójmetylosilanu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Podczas chłodzenia w lodzie dodaje się 6,0 g (53,5 mmola) tienylo-2-metanalu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Za pomocą łaźni lodowej ponownie chłodzi się do temperatury 0°C, dodaje się 8,6 ml (53,5 mmola) 1-(pirolidyno)-cykloheksenu-1 i nadal miesza się w ciągu dwóch godzin w temperaturze pokojowej. W celu obróbki szarżę w warunkach chłodzenia w lodzie zadaje się za pomocą 80 ml półstężonego kwasu solnego, miesza się w ciągu 10 minut, dwukrotnie przemywa się porcjami po 80 ml eteru i za pomocą 200 ml rozcieńczonego roztworu amoniaku (5% obj.) alkalizuje się (pH około 9). Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 80 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. Otrzymuje się 8,09 g surowej zasady 2-(dwumetyloaminotienylo-2-metylo)-cykloheksanonu (63,7% wydajności teoretycznej).
2. Etap
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminotienylo-2-metylo)-1-(3-trójfluorometylobenzylo)-cykloheksanol
0,31 g (12,6 mmola) wiórków magnezowych miesza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 2,46 g (12,6 mmola) trójfluorku 3-chlorometylobenzylu, rozpuszczonego w 10 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 2,50 g (10,5 mmola) wytworzonego według etapu 1 2-(dwumetyloaminotienylo-2-metylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 15 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,33 g surowej zasady (79,6% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 20 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% wag.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie esktrahuje porcjami po 20 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 0,63 g surowej zasady (15% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 0,39 g chlorowodorku 2-[dwumetyloaminotienylo-2-metylo]-1-(3-trójfluorometylobenzylo)-cykloheksanolu (8,5% wydajności teoretycznej), który podczas ogrzewania rozkłada się w temperaturze od 98°C.
P r z y k ł a d LXXI
Chlorowodorek 4-[2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-hydroksycykloheksylo]-benzoesanu metylowego
Do 2,72 g (10,4 mmola) 4-jodobenzoesanu metylowego, rozpuszczonego w 20 ml eteru i za pomocą łaźni suchy lód/izopropanol ochłodzonego do temperatury -40°C, wkrapla się 5,6 ml (10,4 mmola) chlorku izopropylomagnezowego (2 M roztwór w eterze) i nadal miesza w ciągu godziny. 2,0 g (8,65 mmola) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla w temperaturze -40°C do zestawu Grignarda i miesza w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,19 g surowej zasady (100% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 3,49 g chlorowodorku 4-[2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-hydroksycyklo44
PL 200 272 B1 heksylo]-benzoesanu metylowego (57% wydajności teoretycznej), który rozkłada się w temperaturze od 140°C.
P r z y k ł a d LXXII
Chlorowodorek 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-4-fenylocykloheksanolu
1. Etap
1-(4-fenylocykloheksen-1-ylo)-pirolidyna
Do 30,0 g (0,172 mola) 4-fenylocykloheksanonu, rozpuszczonego w 860 ml n-heksanu wkrapla się 36,8 g (0,517 mola) pirolidyny, rozpuszczonej w 170 ml n-heksanu, i roztwór ten chłodzi się na łaźni lodowej do temperatury 0°C. W ciągu godziny wkrapla się w temperaturze 0-10°C 18,0 g (0,095 mola) czterochlorku tytanu, rozpuszczonego w 140 ml n-heksanu, miesza w ciągu dwóch godzin w temperaturze pokojowej i zawiesinę sączy się. Przesącz zatęża się w wyparce obrotowej (500-10 hPa), a pozostają cy olej destyluje się pod ciśnieniem mniejszym od 1 hPa w celu oczyszczenia; frakcja główna wrze w temperaturze 135°C. Otrzymuje się 22,2 g surowego produktu, który z uwagi na niezupełne przereagowanie ponownie na zimno zadaje się za pomocą 27,2 g (0,379 mmola) pirolidyny, rozpuszczonej w 125 ml n-heksanu, i za pomocą 13,1 g (0,069 mola) czterochlorku tytanu, rozpuszczonego w 140 ml n-heksanu, a następnie w ciągu 2 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Tak otrzymuje się 20,2 g 1-(4-fenylocykloheksen-1-ylo)-pirolidyny (51,7% wydajności teoretycznej).
2. Etap
2-(dwumetyloaminofenylometylo)-4-fenylocykloheksanon Do 58 ml (88 mmoli) roztworu jodku sodowego (1 M w acetonitrylu), ochłodzonego na łaźni lodowej do temperatury 0°C, w warunkach mieszania dodaje się 2,15 g (26,4 mmola) świeżo osuszonego chlorowodorku dwumetyloaminy, 7,4 ml (52,8 mmola) trójetyloaminy i 7,3 ml (58,0 mmoli) chlorotrójmetylosilanu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Za pomocą łaźni lodowej ponownie chłodzi się do temperatury 0°C, dodaje się 6,00 g (26,4 mmola) 1-(4-fenylocykloheksen-1-ylo)-pirolidyny i nadal miesza się w ciągu dwóch godzin w temperaturze pokojowej. W celu obróbki szarżę w warunkach chłodzenia w lodzie zadaje się za pomocą 40 ml półstężonego kwasu solnego, miesza się w ciągu 10 minut, dwukrotnie przemywa się porcjami po 40 ml eteru i za pomocą 100 ml rozcieńczonego roztworu amoniaku (5% obj.) alkalizuje się (pH około 9). Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 40 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. Otrzymuje się 6,77 g surowej zasady, z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 2) otrzymuje się 5,95 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-4-fenylocykloheksanonu (65,5% wydajności teoretycznej).
3. Etap
Chlorowodorek 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-4-fenylocykloheksanolu
Z 2,5 g (7,27 mmola) otrzymanego wed ł ug etapu 2 chlorowodorku 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-4-fenylocykloheksanonu uwalnia się zasadę za pomocą 30 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% obj.), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. 2,00 g (6,51 mmola) tej zasady rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu, wkrapla do 3,9 ml (7,8 mmola) chlorku benzylomagnezowego (2 M roztwór w tetrahydrofuranie) w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,12 g surowej zasady (84,6% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 1,67 g chlorowodorku 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-4-fenylocykloheksanolu (60,7% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia powyżej 240°C.
P r z y k ł a d LXXIII
Chlorowodorek 1-(4-bromofenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu
2,78 g (9,8 mmola) 1-bromo-4-jodobenzenu rozpuszcza się w 20 ml eteru, chłodzi na łaźni lodowej (metanol/lód) do temperatury -10°C i wkrapla 5,45 ml (10,1 mmola) chlorku izopropylomagnezowego (2 M roztwór w tetrahydrofuranie). Po 1-godzinnym mieszaniu wkrapla się w temperaturze 0°C 2,5 g (10,8 mmola) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu, rozpuszczonego w 30 ml eteru, i miesza w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. W celu
PL 200 272 B1 obróbki dodaje się w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej 40 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 40 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 4,13 g surowej zasady (98,4% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) strąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 25 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% obj.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 25 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,07 g surowej zasady (54,4 wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 2,01 g chlorowodorku 1-(4-bromofenylo)-2-(dwumetyloaminofenylo-metylo)-cykloheksanolu (43,8% wydajności teoretycznej), który rozkłada się w temperaturze od 165°C.
P r z y k ł a d LXXIV
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-naftylo-(1)-cykloheksanolu
0,824 g (3,24 mmola) 1-jodonaftalenu rozpuszcza się w 2 ml eteru, chłodzi do temperatury -10°C i wkrapla 1,62 ml (3,24 mmola) chlorku izopropylomagnezowego (2 M roztwór w tetrahydrofuranie). Po 1-godzinnym mieszaniu wkrapla się w temperaturze 0°C 0,50 g (2,16 mmola) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu, rozpuszczonego w 2 ml eteru, i miesza w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej 2 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 25 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,00 g surowej zasady (129% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 0,23 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-naftylo-(1)-cykloheksanolu (17,9% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia powyżej 250°C.
P r z y k ł a d LXXV
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(2-metylosulfonylofenylo)-cykloheksanolu
0,811 g (3,24 mmola) 2-metylotio-jodobenzenu rozpuszcza się w 2 ml eteru, chłodzi do temperatury -10°C i wkrapla 1,62 ml (3,24 mmola) chlorku izopropylomagnezowego (2 M roztwór w tetrahydrofuranie). Po 1-godzinnym mieszaniu wkrapla się w temperaturze 0°C 0,50 g (2,16 mmola) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu, rozpuszczonego w 2 ml eteru, i miesza w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej 2 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 5 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 0,84 g surowej zasady (109% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 0,483 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(2-metylosulfonylofenylo)-cykloheksanolu (38,0% wydajności teoretycznej), który rozkłada się w temperaturze od 230°C.
P r z y k ł a d LXXVI
Chlorowodorek 1-benzylo-2-(dwumetyloaminonaftylo-2-metylo)-cykloheksanolu
1. Etap
2-(dwumetyloaminonaftylo-2-metylo)-cykloheksanon
Do 520 ml (520 mmoli) roztworu jodku sodowego (1 M w acetonitrylu), ochłodzonego na łaźni lodowej do temperatury 0°C, w warunkach mieszania dodaje się 19,3 g (237 mmoli) świeżo osuszonego chlorowodorku dwumetyloaminy, 66 ml (474 mmole) trójetyloaminy i 66 ml (521 mmoli) chlorotrójmetylosilanu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Podczas chłodzenia w lodzie dodaje się 37,0 g (237 mmoli) aldehydu 2-naftoesowego i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Za pomocą łaźni lodowej ponownie chłodzi się do temperatury 0°C, dodaje się 38 ml (237 mmoli) 1-(pirolidyno)-cykloheksenu-1 i nadal miesza się w ciągu dwóch godzin w temperaturze pokojowej. W celu obróbki szarżę w warunkach chłodzenia w lodzie zadaje się za pomocą 350 ml półstężonego kwasu solnego, miesza się w ciągu 10 minut, dwukrotnie przemywa się porcjami po 350 ml eteru i za pomocą 890 ml rozcieńczonego roztworu amoniaku (5% obj.) alkalizuje się (pH około 9). Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 350 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowa46
PL 200 272 B1 dzania ciepła. Otrzymuje się 54,7 g surowej zasady (82,1% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 2) otrzymuje się 50,8 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminonaftylo-2-metylo)-cykloheksanonu (67,5% wydajności teoretycznej).
2. Etap
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminonaftylo-2-metylo)-cykloheksanolu
Z 3,0 g (9,44 mmola) otrzymanego według etapu 1 chlorowodorku 2-(dwumetyloaminonaftylo-2-metylo)-cykloheksanonu uwalnia się zasadę za pomocą 30 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% obj.), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. 2,5 g (8,9 mmola) tej zasady rozpuszcza się w 15 ml tetrahydrofuranu, wkrapla do 5,3 ml (10,7 mmola) chlorku benzylomagnezowego (2 M roztwór w tetrahydrofuranie) w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,17 g surowej zasady (99,2% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 2,4 g chlorowodorku 2-(dwumetyloamino-naftylo-2-metylo)-cykloheksanolu (68,1% wydajności teoretycznej), który rozkłada się w temperaturze od 180°C.
P r z y k ł a d LXXVII
Chlorowodorek 1-benzylo-2-(dwumetyloaminopięciofluorofenylometylo)-cykloheksanolu
1. Etap
2-(dwumetyloaminopięciofluorofenylometylo)-cykloheksanon
Do 280 ml (280 mmoli) roztworu jodku sodowego (1 M w acetonitrylu), ochłodzonego na łaźni lodowej do temperatury 0°C, w warunkach mieszania dodaje się 10,4 g (128 mmoli) świeżo osuszonego chlorowodorku dwumetyloaminy, 35,5 ml (255 mmoli) trójetyloaminy i 35,5 ml (280 mmoli) chlorotrójmetylosilanu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Podczas chłodzenia w lodzie dodaje się 25,0 g (128 mmoli) pięciofluorobenzaldehydu i nadal miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. Za pomocą łaźni lodowej ponownie chłodzi się do temperatury 0°C, dodaje się 20,5 ml (128 mmoli) 1-(pirolidyno)-cykloheksenu-1 i nadal miesza się w ciągu dwóch godzin w temperaturze pokojowej. W celu obróbki szarżę w warunkach chłodzenia w lodzie zadaje się za pomocą 190 ml półstężonego kwasu solnego, miesza się w ciągu 10 minut, dwukrotnie przemywa się porcjami po 190 ml eteru i za pomocą 480 ml rozcieńczonego roztworu amoniaku (5% obj.) alkalizuje się (pH około 9). Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 190 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. Otrzymuje się 30,2 g surowej zasady (73,7% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 2) otrzymuje się 14,7 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminopięciofluorofenylometylo)-cykloheksanonu (32,3% wydajności teoretycznej).
2. Etap
Chlorowodorek 1-benzylo-2-(dwumetyloaminopięciofluorofenylometylo)-cykloheksanolu
Z 3,0 g (8,39 mmola) otrzymanego według etapu 1 chlorowodorku 2-(dwumetyloaminopięciofluorofenylometylo)-cykloheksanonu uwalnia się zasadę za pomocą 30 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% obj.), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. 2,5 g (7,8 mmola) tej zasady rozpuszcza się w 12 ml tetrahydrofuranu, wkrapla do 4,7 ml (9,3 mmola) chlorku benzylomagnezowego (2 M roztwór w tetrahydrofuranie) w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,46 g surowej zasady (76,4% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 0,68 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminopięciofluorofenylometylo)-cykloheksanolu (19,4% wydajności teoretycznej), który rozkłada się w temperaturze od 100°C.
PL 200 272 B1
P r z y k ł a d LXXVIII
Chlorowodorek 1-benzylo-2-(fenylopiperydynylo-(1)-metylo)-cykloheksanolu 1. Etap
2-(fenylopiperydynylo-(1)-metylo)-cykloheksanol g (47,7 mmola) chlorku 1-benzylidenopiperydyniowego rozpuszcza się w 20 ml dwuchlorometanu i chłodzi do temperatury -70°C na łaźni chłodzącej (izopropanol/suchy lód). Dodaje się 7,21 g (47,7 mmola) 1-(pirolidyno)-cykloheksenu-1 i w ciągu 15 godzin nadal miesza się w temperaturze pokojowej. W celu obróbki szarżę w warunkach chłodzenia w lodzie zadaje się za pomocą 70 ml półstężonego kwasu solnego, miesza się w ciągu 10 minut, dwukrotnie przemywa się porcjami po 70 ml eteru i za pomocą 180 ml rozcieńczonego roztworu amoniaku (5% obj.) alkalizuje się (pH około 9). Trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 70 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. Otrzymuje się 8,73 g surowej zasady (67,5% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 2) otrzymuje się 6,3 g chlorowodorku 2-(fenylopiperydynylo-(1)-metylo)-cykloheksanonu (42,9% wydajności teoretycznej).
2. Etap
Chlorowodorek 1-benzylo-2-(fenylopiperydynylo-(1)-metylo)-cykloheksanolu Z 2,5 g (8,12 mmola) otrzymanego według etapu 1 chlorowodorku 2-(fenylopiperydynylo-(1)-metylo)-cykloheksanonu uwalnia się zasadę za pomocą 25 ml wody i 5 ml roztworu amoniaku (25% obj.), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 30 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. 2,00 g (7,4 mmola) tej zasady rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu, wkrapla do 4,4 ml (8,8 mmola) chlorku benzylomagnezowego (2 M roztwór w tetrahydrofuranie) w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w cią gu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki dodaje się 10 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,29 g surowej zasady (85,4% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 1,05 g chlorowodorku 1-benzylo-2-(fenylopiperydynylo-(1)-metylo)-cykloheksanolu (35,7% wydajności teoretycznej), który rozkłada się w temperaturze od 218°C.
P r z y k ł a d LXXIX
Chlorowodorek 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-trójfluorometylofenylo)-cykloheksanolu 0,76 g (31,0 mmoli) wiórków magnezowych rozpuszcza się w 15 ml eteru cz.d.a.. 4,46 g (31,0 mmoli) trójfluorku 4-bromobenzylu, rozpuszczonego w 15 ml eteru etylowego, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 6,0 g (26,0 mmoli) wytworzonego według przykładu I 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 15 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 30 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 8,49 g surowej zasady (86,7% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (3 etap) otrzymuje się 6,62 g chlorowodorku 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-trójfluorometylofenylo)-cykloheksanolu-1 (61,7% wydajności teoretycznej), który rozkłada się w temperaturze od 170°C.
P r z y k ł a d LXXX
Chlorowodorek 3-(4-III-rz.-butylobenzylo)-1-dwumetyloamino-2-metylo-1-fenylopentanolu-3
0,33 g (13,7 mmola) wiórków magnezowych miesza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 2,50 ml (13,7 mmola) chlorku 4-III-rz.-butylobenzylu, rozpuszczonego w 10 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 2,60 g (11,2 mmola) wytworzonego według przykładu LIK 1-dwumetyloamino-2-metylo-1-fenylopentanonu-3 rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 20 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml eteru. Połączone ekstrakty
PL 200 272 B1 organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,93 g surowej zasady (93,8% wydajności teoretycznej), którą wprowadza się na kolumnę 3,5 x 30 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania za pomocą układu octan etylowy/heksan 1:4 otrzymuje się 0,59 g zasady, z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 0,26 g chlorowodorku 3-(4-III-rz.-butylobenzylo)-1-dwumetyloamino-2-metylo-1-fenylopentanolu-3 (5,6% wydajności teoretycznej), który rozkłada się w temperaturze od 91°C.
P r z y k ł a d LXXXI
Chlorowodorek 2-(dwumetyloamino-o-tolilometylo)-1-fenyloetylo-cykloheksanolu
2,50 g (9,3 mmola) wytworzonego według przykładu LXVI 2-(dwumetyloamino-o-tolilometylo)cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml tetrahydrofuranu, wkrapla w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej do 12,2 ml (12,2 mmoli) chlorku fenyloetylo-magnezowego (1 M roztwór w tetrahydrofuranie) i w cią gu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 15 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 15 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,32 g surowej zasady (92,7% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 2,09 g chlorowodorku 2-(dwumetyloamino-o-tolilometylo)-1-fenyloetylo-cykloheksanolu (52,9% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 187°C.
P r z y k ł a d LXXXII
Chlorowodorek 1-(4-III-rz.-butylobenzylo)-2-[dwumetyloaminotienylo-2-metylo]-cykloheksanolu 0,31 g (12,6 mmola) wiórków magnezowych miesza się w 10 ml eteru cz.d.a.. 2,30 g (12,6 mmola) bromku 4-III-rz.-butylobenzylu, rozpuszczonego w 10 ml eteru, wkrapla się tak, żeby mieszanina reakcyjna słabo wrzała. Po zakończonym dodawaniu miesza się nadal w ciągu godziny w temperaturze pokojowej. 2,50 g (10,5 mmola) wytworzonego według przykładu LXX 2-(dwumetyloaminotienylo-2-metylo)-cykloheksanonu rozpuszcza się w 10 ml eteru, wkrapla do zestawu Grignarda w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w ciągu 15 godzin miesza w temperaturze pokojowej. W celu obróbki wkrapla się 15 ml nasyconego roztworu chlorku amonowego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej i w temperaturze pokojowej trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem sodowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,69 g surowej zasady (90,7% wydajności teoretycznej), z której za pomocą układu chlorotrójmetylosilan/woda w butanonie-2 według przykładu I (etap 3) otrzymuje się 1,16 g chlorowodorku 1-(4-III-rz.-butylobenzylo)-2-[dwumetyloaminotienylo-2-metylo]-cykloheksanolu (26,2% wydajności teoretycznej), który rozkłada się w temperaturze od 210°C.
Claims (37)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe zwią zki, podstawione 3-amino-3-arylopropanole-1 o ogólnym wzorze 1, w którym ka ż dy z symboli R1 i R2 niezależnie od siebie oznacza C1-6-alkil, albo R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)2-6, który może być fenylopodstawiony, R3 oznacza C3-6-alkil, C3-6-cykloalkil, rodnik arylowy, wybrany ze zbioru obejmującego naftyl, tienyl, furanyl i fenyl, z podstawnikami R6-R8 w pierścieniu arylowym, albo podstawiony C1-3-alkilofenyl o wzorze 12, każdy z symboli R4, R5 niezależnie od siebie oznacza C1-6-alkil, C3-6-cykloalkil, fenyl, benzyl, fenyloetyl albo R4 i R5 razem tworzą pierścień-(CH2)3-6 lub pierścień-CH2CH2OCH2CH2, każdy z symboli R6-R8 niezależnie od siebie oznacza H, F, Cl, Br, CHF2, CF3, OH, OCF3, OR14, NR15R16, SR14, fenyl, SO2CH3, SO2CF3, C1-6-alkil, CN, COOR14, CONR15R16 albo R6 i R7 razem tworzą pierścień OCH2O lub OCH2CH2O, gdzieR14 stanowi C1-6-alkil, fenyl, benzyl, fenyloetyl i każdy z symboli R15, R16 niezależnie od siebie stanowi H, C1-6-alkil, fenyl, benzyl, fenyloetyl, aA oznacza rodnik arylowy wybrany ze zbioru obejmują cego tienyl, naftyl, furanyl i fenyl, który może być podstawiony jednym lub wieloma podstawnikami R9-R13, gdzie każdy z symboli R9-R13 niezależnie od siebie stanowi H, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OR14, OCF3, SR14, SO2CH3, SO2CF3, C1-6-alkil, fenyl, CN, COOR14 lub NO2, i ich diastereoizomery lub enancjomery w postaci ich zasad albo soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, przy czym wykluczone są 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksaPL 200 272 B1 nol, jego diastereoizomery i jego enancjomery w postaci ich zasad i jego produkt reakcji z jodkiem metylu.
- 2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)2-6, który może być fenylopodstawiony, a R3-R5 i A mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 3. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)4, który może być fenylopodstawiony, a R3-R5 i A mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 4. Zwią zki według zastrz. 1, znamienne tym, ż e R3 stanowi podstawiony C1-3-alkilofenyl o wzorze 12, a R1, R2, R4-R5 i A mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 5. Zwią zki według zastrz. 1, znamienne tym, że R3 stanowi rodnik arylowy, wybrany ze zbioru obejmującego naftyl, tienyl, furanyl i fenyl, z podstawnikami R6-R8 w pierścieniu arylowym, a R1, R2, R4-R5 i A mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 6. Zwią zki według zastrz. 1, znamienne tym, że A oznacza rodnik arylowy wybrany ze zbioru obejmującego tienyl, naftyl, furanyl i fenyl, który może być podstawiony jednym lub wieloma podstawnikami R9-R13, gdzie każdy z symboli R9-R13 niezależnie od siebie stanowi H, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OR14, OCF3, SR14, SO2CH3, SO2CF3, C1-6-alkil, fenyl, CN, COOR14 lub NO2, a symbole R1-R5 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 7. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)2-6, który może być fenylopodstawiony, R3 stanowi podstawiony C1-3-alkilofenyl o wzorze 12, a R4-R5 i A mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 8. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)2-6, który może być fenylopodstawiony, R3 stanowi rodnik arylowy, wybrany ze zbioru obejmującego naftyl, tienyl, furanyl i fenyl, z podstawnikami R6-R8 w pierścieniu arylowym, a symbole R4-R5 i A mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 9. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)4, R3 stanowi rodnik arylowy, wybrany ze zbioru obejmującego naftyl, tienyl, furanyl i fenyl, z podstawnikami R6-R8 w pierścieniu arylowym, podstawiony C1-3-alkilofenyl o wzorze 12, a symbole A i R4-R5 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 10. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)4, który może być fenylopodstawiony, R3 stanowi rodnik arylowy, wybrany ze zbioru obejmującego naftyl, tienyl, furanyl i fenyl, z podstawnikami R6-R8 w pierścieniu arylowym, a symbole A i R4-R5 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 11. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)4, R3 stanowi podstawiony C1-3-alkilofenyl o wzorze 12, a symbole A i R4-R5 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 12. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)4, R3 stanowi rodnik arylowy, wybrany ze zbioru obejmującego naftyl, tienyl, furanyl i fenyl, z podstawnikami R6-R8 w pierścieniu arylowym, a symbole A i R4-R5 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 13. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)4, R3 stanowi podstawiony C1-3-alkilofenyl o wzorze 12, a symbole A i R4-R5 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 14. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2) 4, R3 stanowi rodnik arylowy, wybrany ze zbioru obejmującego naftyl, tienyl, furanyl i fenyl, z podstawnikami R5-R8 w pierścieniu arylowym, a symbole A i R4-R5 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 15. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)4, R3 stanowi podstawiony C1-3-alkilofenyl o wzorze 12, a symbole A i R4-R5 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 16. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)4, R3 stanowi rodnik arylowy, wybrany ze zbioru obejmującego naftyl, tienyl, furanyl i fenyl, z podstawnikami R6-R8 w pierścieniu arylowym, a symbole A i R4-R5 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 17. Związki według zastrz. 1, którymi są:2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-metoksyfenylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-fluorofenylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-fenylocykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,3-[2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-hydroksycykloheksylo]-fenol i odpowiedni chlorowodorek,2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-metoksyfenylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1-(4-chlorofenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-fluorofenylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-p-tolilocykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,PL 200 272 B11-(3-chlorofenylo)-2-[dwumetyloamino-(3-metoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1-(4-dwumetyloaminofenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1-(benzo[1,3]dioksolilo-4)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1- (3,4-dwumetoksyfenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,2- (dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-metoksybenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, chlorowodorek 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu, 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-fluoro-3-trójfluorometylofenylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-trójfluorometoksybenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(furanylo-3)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-butylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1- (3,4-dwuchlorofenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, (+)-1-(3,4-dwuchlorofenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, (-)-1-(3,4-dwuchlorofenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,4-[2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-hydroksycykloheksylo]-fenol i odpowiedni chlorowodorek,2- (dwumetyloaminofenylometylo)-1-(naftylo-2)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 2-[dwumetyloamino-(4-trójfluorometylofenylo)-metylo]-1-(3-metoksybenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1- (4-chlorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol-1 i odpowiedni chlorowodorek,2- (dwumetyloaminofenylometylo)-1-(2-fluorobenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-fluorobenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-(2,5-dwumetoksyfenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1-(2-chloro-4-fluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1- (4-III-rz.-butylobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,2- (dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-fluorobenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-(2-chlorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-(benzo[1,3]dioksolilo-5)-2-[dwumetyloamino-(3-metoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1-(3-chlorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-(2,4-dwuchlorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1-benzylo-2-[dwumetyloaminofenylo-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1- benzylo-2-[dwumetyloaminofenylo-(3-metoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,2- (dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-trójfluorometylobenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,2-[dwumetyloamino-(3-metoksyfenylo)-metylo]-1-(3-metoksybenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-(naftylo-2)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1- benzylo-2-[(3,4-dwuchlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,2- [(3,4-dwuchlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-fenyloetylocykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1-benzylo-2-[dwumetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,PL 200 272 B12-[(3-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-fenylocykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-(2,4-dwuchlorofenylo)-2-(3-dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol-1 i odpowiedni chlorowodorek,1-benzylo-2-[(3-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-benzylo-2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-(4-III-rz.-butylobenzylo)-2-[(3,4-dwuchlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,2-[dwumetyloamino-(4-fluorofenylo)-metylo]-1-(3-trójfluorometylobenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,2-(dwumetyloaminofenylometylo)-bicykloheksylol-1 i odpowiedni chlorowodorek, 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-metoksybenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-(2,4-dwufluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1-(4-III-rz.-butylobenzylo)-2-[(3-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,2-[2-dwumetyloamino-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-1-fenyloetylocykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,2-[dwumetyloamino-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-1-(3-trójfluorometylobenzylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1-(2,5-dwufluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1-(3,4-dwufluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1-(2-chloro-6-fluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1-(2,3-dwufluorobenzylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1-benzylo-2-[(4-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-dwumetyloamino-3-etylo-2-metylo-1,5-dwufenylopentanol-3 i odpowiedni chlorowodorek, 1-(2-chlorobenzylo)-2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1-benzylo-2-[(4-bromofenylo)-dwumetyloaminometylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 2-[(4-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-(4-trójfluorometylofenylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,2-[(4-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-(3-trójfluorometylobenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1-(4-III-rz.-butylobenzylo)-2-[dwumetyloamino-(3-fenoksyfenylo)-metylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,4-{dwumetyloamino-[2-hydroksy-2-(4-trójfluorometylofenylo)-cykloheksylo]-metylo}-benzonitryl i odpowiedni chlorowodorek,2-[dwumetyloamino-o-tolilometylo]-1-fenylocykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-benzylo-2-(dwumetyloamino-o-tolilometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(3-fenylopropylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 2-[(2-chlorofenylo)-dwumetyloaminometylo]-1-[2-(4-fluorofenylo)-etylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,2-(dwumetyloaminotienylo-2-metylo]-1-(3-trójfluorometylobenzylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,4-[2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-hydroksycykloheksylo]-benzoesan metylowy i odpowiedni chlorowodorek,1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-4-fenylocykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-(4-bromofenylo)-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(naftylo-1)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,2-(dwumetyloaminofenylometylo)-1-(2-metylosulfanylofenylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1-benzylo-2-(dwumetyloaminonaftylo-2-metylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek, 1-benzylo-2-(dwumetyloaminopięciofluorofenylometylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,PL 200 272 B11- benzylo-2-[(fenylopiperydynylo-1)-metylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,2- (dwumetyloaminofenylometylo)-1-(4-trójfluorometylofenylo)-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,3- (4-III-rz.-butylobenzylo)-1-dwumetyloamino-2-metylo-1-fenylopentanol-3 i odpowiedni chlorowodorek,2-(dwumetyloamino-o-tolilometylo)-1-fenyloetylocykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek,1-(4-III-rz.-butylobenzylo)-2-[dwumetyloaminotienylo-2-metylo]-cykloheksanol i odpowiedni chlorowodorek.
- 18. Środek leczniczy do zwalczania bólów, korzystnie bólów neuropatycznych i bólów przewlekłych, do leczenia schorzeń sercowo-naczyniowych, nietrzymania moczu, biegunek, świądu, uzależnienia od alkoholu, leczenia narkomanii, lekomanii, stanów zapalnych, depresji, do podwyższania popędu płciowego i podwyższania czuwania, wykazujący też działanie miejscowo znieczulające, działanie przeciw niemiarowości, działanie przeciwwymiotne i działanie nootropowe (neurotropowe), zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek określony w zastrz. 1, przy czym wykluczone są 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol, jego diastereoizomery i jego enancjomery w postaci ich zasad i jego produkt reakcji z jodkiem metylu.
- 19. Sposób wytwarzania nowych związków, podstawionych 3-amino-3-arylopropanoli-1 o ogólnym wzorze 1, w którym każdy z symboli R1 i R2 niezależnie od siebie oznacza C1-6-alkil, albo R1 i R2 razem tworzą pierścień-(CH2)2-6, który może być fenylopodstawiony,R3 oznacza C3-6-alkil, C3-6-cykloalkil, rodnik arylowy, wybrany ze zbioru obejmującego naftyl, tienyl, furanyl i fenyl, z podstawnikami R6-R8 w pierścieniu arylowym, albo podstawiony C1-3-alkilofenyl o wzorze 12, każdy z symboli R4, R5 niezależnie od siebie oznacza C1-6-alkil, C3-6-cykloalkil, fenyl, benzyl, fenyloetyl albo R4 i R5 razem tworzą pierścień-(CH2)3-6 lub pierścień-CH2CH2OCH2CH2, każdy z symboli R6-R8 niezależnie od siebie oznacza H, F, Cl, Br, CHF2, CF3, OH, OCF3, OR14, NR15R16, SR14, fenyl, SO2CH3, SO2CF3, C1-6-alkil, CN, COOR14, CONR15R16 albo R6 i R7 razem tworzą pierścień OCH2O lub OCH2CH2O, gdzieR14 stanowi C1-6-alkil, fenyl, benzyl, fenyloetyl i każdy z symboli R15, R16 niezależnie od siebie stanowi H, C1-6-alkil, fenyl, benzyl, fenyloetyl, aA oznacza rodnik arylowy wybrany ze zbioru obejmującego tienyl, naftyl, furanyl i fenyl, który może być podstawiony jednym lub wieloma podstawnikami R9-R13, gdzie każdy z symboli R9-R13 niezależnie od siebie stanowi H, F, Cl, Br, I, CF3, OH, OR14, OCF3, SR14, SO2CH3, SO2CF3, C1-6-alkil, fenyl, CN, COOR14 lub NO2, i ich diastereoizomerów lub enancjomerów w postaci ich zasad albo soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, przy czym wykluczone są 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanol, jego diastereoizomery i jego enancjomery w postaci ich zasad i jego produkt reakcji z jodkiem metylu, znamienny tym, że zasadę Mannicha o ogólnym wzorze 2, w którym R1-R5 i A mają wyżej podane znaczenie, poddaje się w eterze alifatycznym i/lub tetrahydrofuranie, w węglowodorze albo w mieszaninie węglowodorów i eterów alifatycznych w temperaturze od -70°C do +110°C reakcji ze związkiem metaloorganicznym R3Y, w którym Y oznacza MgCl, MgBr, Mgl lub Li, a R3 ma wyżej podane znaczenie, prowadzącej do alkoholu o ogólnym wzorze 1, w którym R1-R5 i A mają wyżej podane znaczenie.
- 20. Zastosowanie nowego związku określonego w zastrz. 1-17, z wykluczeniem 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu, jego diastereoizomerów i jego enancjomerów w postaci ich zasad i jego produktu reakcji z jodkiem metylu, do wytwarzania środka leczniczego do zwalczania bólów.
- 21. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że nowy związek stosuje się do wytwarzania środka do zwalczania bólów neuropatycznych.
- 22. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że nowy związek stosuje się do wytwarzania środka do zwalczania bólów przewlekłych.
- 23. Zastosowanie nowego związku określonego w zastrz. 1, z wykluczeniem 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu, jego diastereoizomerów i jego enancjomerów w postaci ich zasad i jego produktu reakcji z jodkiem metylu, do wytwarzania środka leczniczego o działaniu miejscowo znieczulającym.PL 200 272 B1
- 24. Zastosowanie nowego związku określonego w zastrz. 1, z wykluczeniem 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu, jego diastereoizomerów i jego enancjomerów w postaci ich zasad i jego produktu reakcji z jodkiem metylu, do wytwarzania środka leczniczego o działaniu przeciw niemiarowości.
- 25. Zastosowanie nowego związku określonego w zastrz. 1, z wykluczeniem 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu, jego diastereoizomerów i jego enancjomerów w postaci ich zasad i jego produktu reakcji z jodkiem metylu, do wytwarzania środka leczniczego o działaniu przeciwwymiotnym.
- 26. Zastosowanie nowego związku określonego w zastrz. 1, z wykluczeniem 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu, jego diastereoizomerów i jego enancjomerów w postaci ich zasad i jego produktu reakcji z jodkiem metylu, do wytwarzania środka leczniczego o działaniu nootropowym (neurotropowym).
- 27. Zastosowanie nowego związku określonego w zastrz. 1, z wykluczeniem 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu, jego diastereoizomerów i jego enancjomerów w postaci ich zasad i jego produktu reakcji z jodkiem metylu, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia schorzeń sercowo-naczyniowych.
- 28. Zastosowanie nowego związku określonego w zastrz. 1, z wykluczeniem 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylornetylo)-cykloheksanolu, jego diastereoizomerów i jego enancjomerów w postaci ich zasad i jego produktu reakcji z jodkiem metylu, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia nietrzymania moczu.
- 29. Zastosowanie nowego związku określonego w zastrz. 1, z wykluczeniem 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu, jego diastereoizomerów i jego enancjomerów w postaci ich zasad i jego produktu reakcji z jodkiem metylu, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia biegunek.
- 30. Zastosowanie nowego związku określonego w zastrz. 1, z wykluczeniem 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu, jego diastereoizomerów i jego enancjomerów w postaci ich zasad i jego produktu reakcji z jodkiem metylu, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia świądu.
- 31. Zastosowanie nowego związku określonego w zastrz. 1, z wykluczeniem 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu, jego diastereoizomerów i jego enancjomerów w postaci ich zasad i jego produktu reakcji z jodkiem metylu, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia uzależnienia od alkoholu.
- 32. Zastosowanie nowego związku określonego w zastrz. 1, z wykluczeniem 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu, jego diastereoizomerów i jego enancjomerów w postaci ich zasad i jego produktu reakcji z jodkiem metylu, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia narkomanii.
- 33. Zastosowanie nowego związku określonego w zastrz. 1, z wykluczeniem 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu, jego diastereoizomerów i jego enancjomerów w postaci ich zasad i jego produktu reakcji z jodkiem metylu, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia lekomanii.
- 34. Zastosowanie nowego związku określonego w zastrz. 1, z wykluczeniem 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu, jego diastereoizomerów i jego enancjomerów w postaci ich zasad i jego produktu reakcji z jodkiem metylu, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia stanów zapalnych.
- 35. Zastosowanie nowego związku określonego w zastrz. 1, z wykluczeniem 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu, jego diastereoizomerów i jego enancjomerów w postaci ich zasad i jego produktu reakcji z jodkiem metylu, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia depresji.
- 36. Zastosowanie nowego związku określonego w zastrz. 1, z wykluczeniem 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu, jego diastereoizomerów i jego enancjomerów w postaci ich zasad i jego produktu reakcji z jodkiem metylu, do wytwarzania środka leczniczego do podwyższenia popędu płciowego.
- 37. Zastosowanie nowego związku określonego w zastrz. 1, z wykluczeniem 1-benzylo-2-(dwumetyloaminofenylometylo)-cykloheksanolu, jego diastereoizomerów i jego enancjomerów w postaci ich zasad i jego produktu reakcji z jodkiem metylu, do wytwarzania środka leczniczego do podwyższenia czuwania.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19915601A DE19915601A1 (de) | 1999-04-07 | 1999-04-07 | 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL339486A1 PL339486A1 (en) | 2000-10-09 |
PL200272B1 true PL200272B1 (pl) | 2008-12-31 |
Family
ID=7903730
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL339486A PL200272B1 (pl) | 1999-04-07 | 2000-04-06 | Nowe związki, podstawione 3-amino-3-arylopropanole-1, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy oraz zastosowanie nowych związków do wytwarzania środka leczniczego |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6410790B1 (pl) |
EP (1) | EP1043307B1 (pl) |
JP (1) | JP2000327642A (pl) |
KR (1) | KR20000071575A (pl) |
CN (1) | CN1183098C (pl) |
AR (1) | AR033941A1 (pl) |
AT (1) | ATE242197T1 (pl) |
BR (1) | BR0008682A (pl) |
CA (1) | CA2304127A1 (pl) |
CO (1) | CO5160346A1 (pl) |
CZ (1) | CZ299556B6 (pl) |
DE (2) | DE19915601A1 (pl) |
DK (1) | DK1043307T3 (pl) |
ES (1) | ES2200740T3 (pl) |
HK (1) | HK1031725A1 (pl) |
HU (1) | HUP0001396A2 (pl) |
IL (1) | IL135451A0 (pl) |
MY (1) | MY133112A (pl) |
NO (1) | NO20001781L (pl) |
NZ (1) | NZ503396A (pl) |
PE (1) | PE20001648A1 (pl) |
PL (1) | PL200272B1 (pl) |
PT (1) | PT1043307E (pl) |
SI (1) | SI1043307T1 (pl) |
SK (1) | SK285259B6 (pl) |
ZA (1) | ZA200001746B (pl) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4426245A1 (de) | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
DE19915602A1 (de) | 1999-04-07 | 2000-10-19 | Gruenenthal Gmbh | 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung |
DE19963175A1 (de) * | 1999-12-27 | 2001-07-12 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von substituierten 4-Amino-1-phenylbutan-2-ol-Verbindungen als Arzneimittel |
DE10025238A1 (de) * | 2000-05-22 | 2001-11-29 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung substituierter 1-Amino-5-phenylpentan-3-ol- und/oder 1-Amino-6-phenylhexan-3-ol- Verbindungen als Arzneimittel |
DE10049483A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate |
DE10049481A1 (de) * | 2000-09-29 | 2002-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate |
DE10108307A1 (de) | 2001-02-21 | 2002-08-29 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Propan-1,3-diamin-Derivate |
DE10132747A1 (de) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Aryl-but-3-enylamin- und 1-Aryl-but-2-enylaminverbindungen |
DE10161818A1 (de) | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1,5-Diaminopentan-3-ol-Verbindungen |
DE10161809A1 (de) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Gruenenthal Gmbh | Arzneimittel enthaltend N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen |
DE10164581A1 (de) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Aminoalkohole |
DE10161644A1 (de) * | 2001-12-14 | 2003-06-26 | Gruenenthal Gmbh | N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen |
DE10213051B4 (de) * | 2002-03-23 | 2013-03-07 | Grünenthal GmbH | Substituierte 4-Aminocyclohexanole |
DE102004034619A1 (de) * | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Grünenthal GmbH | Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer |
DE102005061428A1 (de) * | 2005-12-22 | 2007-08-16 | Grünenthal GmbH | Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate |
AU2015202379B2 (en) * | 2007-05-31 | 2016-10-13 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
NZ580429A (en) | 2007-05-31 | 2012-04-27 | Sepracor Inc | Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB815217A (en) * | 1957-12-03 | 1959-06-17 | Bayer Ag | 1-o-chlorophenyl-1-phenyl-3-(dimethylamino)-propan-1-ol and its salts and therapeuticcompositions containing them |
AT28628B (de) * | 1905-11-04 | 1907-06-10 | Neue Photographische Ges Ag | Verwandlungsbilder, bei welchen die Umwandlung des Bildes durch Lichtwirkung hervorgerufen wird. |
GB657301A (en) * | 1948-02-25 | 1951-09-19 | Wellcome Found | Improvements in and relating to the preparation of substituted amino-alcohols and derivatives thereof |
GB811659A (en) * | 1955-07-05 | 1959-04-08 | Bayer Ag | Process for producing derivatives of 1-aryl-3-amino propanol-1 |
US4017637A (en) | 1973-03-26 | 1977-04-12 | American Home Products Corporation | Benzylamine analgesics |
US4155935A (en) * | 1973-03-26 | 1979-05-22 | American Home Products Corporation | Benzylamine analgesics |
US4366172A (en) * | 1977-09-29 | 1982-12-28 | The Upjohn Company | 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use |
AU566673B2 (en) * | 1983-09-15 | 1987-10-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenethylamine derivatives |
JPS60246349A (ja) * | 1984-05-22 | 1985-12-06 | Tozaburo Kurihara | 2−置換−1−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサン及びその製造法 |
JPH08198823A (ja) * | 1995-01-23 | 1996-08-06 | Nippon Soda Co Ltd | 3−アミノ−3−アリール−1−プロパノール誘導体の製造方法 |
DE19915602A1 (de) * | 1999-04-07 | 2000-10-19 | Gruenenthal Gmbh | 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung |
CZ20001251A3 (cs) * | 2000-04-06 | 2000-11-15 | Grünenthal GmbH | Deriváty 3-amino-3-aryIpropan-l-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití |
-
1999
- 1999-04-07 DE DE19915601A patent/DE19915601A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-03-08 ES ES00104477T patent/ES2200740T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-08 DK DK00104477T patent/DK1043307T3/da active
- 2000-03-08 AT AT00104477T patent/ATE242197T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-08 PT PT00104477T patent/PT1043307E/pt unknown
- 2000-03-08 DE DE50002417T patent/DE50002417D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-08 EP EP00104477A patent/EP1043307B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-08 SI SI200030171T patent/SI1043307T1/xx unknown
- 2000-03-14 NZ NZ503396A patent/NZ503396A/xx unknown
- 2000-03-31 MY MYPI20001313A patent/MY133112A/en unknown
- 2000-04-03 AR ARP000101520A patent/AR033941A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-04 PE PE2000000292A patent/PE20001648A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-04 IL IL13545100A patent/IL135451A0/xx unknown
- 2000-04-05 CA CA002304127A patent/CA2304127A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-05 CO CO00024762A patent/CO5160346A1/es unknown
- 2000-04-05 BR BR0008682-7A patent/BR0008682A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-05 HU HU0001396A patent/HUP0001396A2/hu unknown
- 2000-04-06 SK SK496-2000A patent/SK285259B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-06 NO NO20001781A patent/NO20001781L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-04-06 KR KR1020000017910A patent/KR20000071575A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-04-06 CN CNB001049798A patent/CN1183098C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-06 CZ CZ20001250A patent/CZ299556B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-06 ZA ZA200001746A patent/ZA200001746B/xx unknown
- 2000-04-06 JP JP2000105250A patent/JP2000327642A/ja not_active Withdrawn
- 2000-04-06 PL PL339486A patent/PL200272B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 US US09/545,371 patent/US6410790B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-31 HK HK01102345A patent/HK1031725A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE50002417D1 (de) | 2003-07-10 |
HU0001396D0 (en) | 2000-06-28 |
HK1031725A1 (en) | 2001-06-22 |
NZ503396A (en) | 2000-11-24 |
PL339486A1 (en) | 2000-10-09 |
NO20001781L (no) | 2000-10-09 |
SK285259B6 (sk) | 2006-10-05 |
IL135451A0 (en) | 2001-05-20 |
CN1183098C (zh) | 2005-01-05 |
CN1270162A (zh) | 2000-10-18 |
ATE242197T1 (de) | 2003-06-15 |
EP1043307A3 (de) | 2001-07-18 |
MY133112A (en) | 2007-10-31 |
DE19915601A1 (de) | 2000-10-19 |
EP1043307B1 (de) | 2003-06-04 |
BR0008682A (pt) | 2002-02-26 |
KR20000071575A (ko) | 2000-11-25 |
ES2200740T3 (es) | 2004-03-16 |
US6410790B1 (en) | 2002-06-25 |
JP2000327642A (ja) | 2000-11-28 |
DK1043307T3 (da) | 2003-09-22 |
HUP0001396A2 (hu) | 2002-04-29 |
AR033941A1 (es) | 2004-01-21 |
SK4962000A3 (en) | 2000-10-09 |
CZ299556B6 (cs) | 2008-09-03 |
CZ20001250A3 (cs) | 2000-11-15 |
ZA200001746B (en) | 2000-12-06 |
PT1043307E (pt) | 2003-10-31 |
NO20001781D0 (no) | 2000-04-06 |
CO5160346A1 (es) | 2002-05-30 |
CA2304127A1 (en) | 2000-10-07 |
PE20001648A1 (es) | 2001-01-20 |
EP1043307A2 (de) | 2000-10-11 |
SI1043307T1 (en) | 2003-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL200272B1 (pl) | Nowe związki, podstawione 3-amino-3-arylopropanole-1, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy oraz zastosowanie nowych związków do wytwarzania środka leczniczego | |
US6248737B1 (en) | 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effects | |
CA2193337C (en) | 1-phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol compounds as pharmaceutical active ingredients | |
JP4846750B2 (ja) | 医薬有効物質としてのジメチル−(3−アリール−ブト−3−エニル)−アミノ化合物 | |
MXPA02006700A (es) | Derivados sustituidos de aminometil-fenil-ciclohexano. | |
NZ517164A (en) | 3-amino-2-benzyl-1-phenyl-propane derivatives | |
KR100686475B1 (ko) | 3-아미노-3-아릴프로판-1-올 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 | |
AU2002221632B8 (en) | 5-amino-1-pentene-3-ol substituted derivatives | |
MXPA02005865A (es) | Bases de mannich sustituidas con 1- y 2-naftol. | |
US7569585B2 (en) | 1, 5-diaminopentan-3-ol compounds and related treatment methods | |
AU2518100A (en) | 3-amino-3-arypropan-1-ol derivatives, and their preparation and use | |
MXPA00003285A (es) | Derivados de 3-amino-3-arilopropan-1-ol, su preparacion y su uso | |
CA2470391C (en) | N,n'-disubstituted piperazine compounds and their use as analgesics | |
US7507816B2 (en) | Pharmaceutical preparations comprising substituted beta-aminoalcohols | |
MXPA00003286A (en) | 3-amino-3-arylpropan-1-ol-compounds, their preparation and use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100406 |