CZ299556B6 - Deriváty 3-amino-3-arylpropan-1-olu, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents

Deriváty 3-amino-3-arylpropan-1-olu, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ299556B6
CZ299556B6 CZ20001250A CZ20001250A CZ299556B6 CZ 299556 B6 CZ299556 B6 CZ 299556B6 CZ 20001250 A CZ20001250 A CZ 20001250A CZ 20001250 A CZ20001250 A CZ 20001250A CZ 299556 B6 CZ299556 B6 CZ 299556B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cyclohexanol
dimethylaminophenylmethyl
corresponding hydrochloride
hydrochloride
mmol
Prior art date
Application number
CZ20001250A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20001250A3 (cs
Inventor
Sundermann@Bernd
Hennies@Hagen-Heinrich
Kögel@Babette-Yvonne
Buschmann@Helmut
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of CZ20001250A3 publication Critical patent/CZ20001250A3/cs
Publication of CZ299556B6 publication Critical patent/CZ299556B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/42—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups or hydroxy groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/68—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/70—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Deriváty 3-amino-3-arylpropan-1-olu obecného vzorce I, zpusob jejich výroby, jejich použití pro výrobu léciv pro ošetrení kardiovaskulárních onemocnení, mocové inkontinence, zánetu, závislosti na alkoholu, drogách nebo medikamentech.

Description

Vynález se týká derivátů 3-amino-3-arylpropan-l-olu, způsobu jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující ajejich použití pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů má v medicíně veliký význam, neboť bolest patří k základním symptomům v klinické medicíně. V současné době existuje celosvětová potřeba přídavné, ne výlučně opoidní, ale dobře účinné terapie bolestivých stavů. Velká poptávka po cílově orientovaném ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů, orientované na pacienty, přičemž pod tím se rozumí úspěšné a ke spokojenosti pacientů vedoucí ošetření, je dokumentována ve velkém počtu vědeckých prací, které se v poslední době objevily v oblasti užívaných analgetik, jakož i v oblasti základního výzkumu pro nocicepci.
Klasické opioidy, jako je například morfin, jsou při terapii silnějších až nejsilnějších bolestí dobře účinné. Jejich použití je však omezené tím, že vyvolávají řadu známých vedlejších účinků, například dýchací potíže, zvracení, zácpu, obstipaci, žádostivost, závislost a vznik tolerance. Mohou se tedy podávat po delší časové období nebo ve větších dávkách pouze za zvláštních bez25 pečnostních opatření, jako jsou speciální předpisy (Goodman, Gilman, „The Pharmacological Basis of Therapeutics“, Pergaman Press, New York (1990)). Kromě toho jsou při některých bolestivých stavech, obzvláště při neuropatických bolestech, méně účinné.
Úkolem předloženého vynálezu je objevení nové strukturní třídy analgeticky účinných substancí, které by byly vhodné k aplikaci při bolestech. Dalším úkolem předloženého vynálezu je nalezení účinných látek, které by byly vhodné také pro použití jako lokální anestetika a/nebo antiarytmika a/nebo antiemetika, a/nebo nootropika (neurotropika) a/nebo pro ošetření/terapii kardiovaskulárních onemocnění a/nebo močové inkontinence a/nebo průjmů a/nebo svědění a/nebo závislosti na alkoholu a/nebo drogách a/nebo léčivech a nebo zánětlivých onemocnění. Zpravidla jsou vhodné tyto látky také pro ošetření depresí a/nebo zvýšení vigilance a/nebo zvýšení libida.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou deriváty 3-amino-3—arylpropan-1-olu obecného vzorce I
ve kterém
R1 a R2 značí vždy nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo
-1 CZ 299556 B6
R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)2_6-kruh, který může být také fenylsubstituovaný,
R3 značí alkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, aromatický kruhový systém z pěti nebo šestičlenného kruhu, popří5 pádě kondenzovaný s dalším pěti nebo šestičlenným kruhem, přičemž kruhový systém popřípadě může mít v kruhovém systému jeden až dva heteroatomy, zvolené ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru a který je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný substituenty R6 až R8, nebo substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII
R4 a R5 značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu, nebo
R4 a R5 tvoří dohromady (CH2)3 6-kruh nebo CH2CH2OCH2CH2- kruh,
R6 až R8 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, difluor20 methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, skupinu OR14, NR15R16, SR14, skupinu SO2CH3, SO2CF3, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo skupinu COOR14 nebo CONR15R16, nebo
R6 a R7 tvoří dohromady OCH2O, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O nebo (CH2)4-kruh, přičemž
R14 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu,
R15 a R16 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
A značí arylovou skupinu, která má popřípadě v kruhovém systému heteroatomy a/nebo může být substituovaná zbytky R9 až R13, přičemž
R9 až R13 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, skupinu OR14, SR14, trifluormethoxyskupinu, skupinu SR14, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu a kyanoskupinu, a jejich diastereomery nebo enantiomery ve formě svých bází nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, přičemž je vyloučený l-benzyl-2-(dimethylaminofenylmethylcyklohexanoI, jeho diastereomery a jeho enantiomery ve formě svých bází a jeho reakční produkt s methyljodidem, jakož i způsob jeho výroby ajeho použití jako léčiva.
-2CZ 299556 B6
Bylo zjištěno, že třída sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje výrazným analgetickým účinkem. Kromě toho vykazují sloučeniny obecného vzorce I značnou afinitu k vazebným místům 2 sodíkových kanálů (BTX-vazba) a k benzothioazepinovým a k fenylalkylaminovým vazebným místům L-typu vápníkových kanálů (diltiazem- a verapamil-vazba) a inhibují synaptosomální zpětné přijímání noradrenalinu (inhibice NA-uptake). Tím je vhodná třída sloučenin obecného vzorce I také pro výrobu lokálních anestetik a/nebo antiarytmik a/nebo antiemetik a/nebo nootropik (neurotropika) a/nebo pro výrobu léčiv pro ošetření/terapii kardiovaskulárních onemocnění a/nebo močové inkontinence a/nebo průjmů a/nebo svědění a/nebo závislosti na alkoholu a/nebo drogách a/nebo léčivech a nebo zánětlivých onemocnění. Zpravidla je vhodná třída sloučenin ío obecného vzorce I také pro ošetření depresí a/nebo zvýšení vigilance a/nebo zvýšení libida. Vynález se tedy týká substituovaných 3-amino-3-aryl-propan-l-olů obecného vzorce I
ve kterém mají zbytky R1 až R5 a A výše uvedený význam a odpovídajících diastereomerů nebo enantiomerů ve formě jejich bází nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, přičemž je vyloučený l-benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklo20 hexanol, jeho diastereomery a jeho enantiomery ve formě jejich bází a jeho reakční produkt s methyljodidem.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém
R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)2f-kruh, obzvláště (CH2)4-kruh, který může být popřípadě fenylsubstituovaný a
5
R až R , A a X mají výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R3 značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a
R1, R2, R4, R5 a A mají výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R3 značí aromatický kruhový systém z pěti nebo šestičlenného kruhu, popřípadě kondenzo40 váný s dalším pěti nebo šestičlenným kruhem, přičemž kruhový systém popřípadě může mít v kruhovém systému jeden až dva heteroatomy, zvolené ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru a který je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný substituenty
R6 až R8 a
R1, R2, R4, R5 a A mají výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
-3 CZ 299556 B6
A značí substituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce XI
ve kterém R9 až R13 mají výše uvedený význam,
R14 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu, a R1 až R5 mají výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)2 6-kruh, obzvláště (CH2)4-kruh, který může být popřípadě fenylsubstituovaný,
R3 značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a
R4, R5 a A mají výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)4-kruh, obzvláště (CH2)4-kruh, který může být popřípadě fenylsubstituovaný,
R3 značí aromatický kruhový systém z pěti nebo šestičlenného kruhu, popřípadě kondenzovaný s dalším pěti nebo šestičlenným kruhem, přičemž kruhový systém popřípadě může mít v kruhovém systému jeden až dva heteroatomy, zvolené ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru a který je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný substituenty
R6 až R8 a
R4, R5 a A mají výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém 35
R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)4-kruh, který je popřípadě fenylsubstituovaný,
A značí substituovanou fenylovou skupinu vzorce XI nebo zbytky R9 až R13 substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou nebo zbytky R9 až R13 substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu,
R3 značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a
R4 a R5 mají výše uvedený význam,
-4CZ 299556 B6 nebo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)4-kruh, který je popřípadě fenylsubstituovaný,
A značí substituovanou fenylovou skupinu vzorce XI nebo zbytky R9 až R13 substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou nebo zbytky R9 až R13 substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu,
ío R3 značí aromatický kruhový systém z pěti nebo šestičlenného kruhu, popřípadě kondenzovaný s dalším pěti nebo šestičlenným kruhem, přičemž kruhový systém popřípadě může mít v kruhovém systému jeden až dva heteroatomy, zvolené ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru a který je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný substituenty R6 až R8 a
R4aR5 mají výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)4-kruh,
A značí zbytky R9 až R13 substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou skupinu,
R3 25 značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a
R4aR5 mají výše uvedený význam, nebo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R’aR2 30 A tvoří dohromady (CH2)4-kruh, značí zbytky R9 až R13 substituovanou nebo nesubstituovanou thiofenovou skupinu,
R3 značí aromatický kruhový systém z pěti nebo šestičlenného kruhu, popřípadě kondenzovaný s dalším pěti nebo šestičlenným kruhem, přičemž kruhový systém popřípadě může
35 mít v kruhovém systému jeden až dva heteroatomy, zvolené ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru a který je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný substituenty R6 až R8 a
R4aR5 máj i výše uvedený význam,
nebo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 aR2 tvoří dohromady (CH2)4-kruh,
45 A značí zbytky R9 až R13 substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu,
R3 značí aromatický kruhový systém z pěti nebo šestičlenného kruhu, popřípadě kondenzovaný s dalším pěti nebo šestičlenným kruhem, přičemž kruhový systém popřípadě může mít v kruhovém systému jeden až dva heteroatomy, zvolené ze skupiny obsahující
50 dusík, kyslík a síru a který je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný substituenty R6 až R8 a
R4aR5 mají výše uvedený význam,
nebo sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
-5 CZ 299556 B6
R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)4-kruh,
A značí zbytky R9 až R13 substituovanou nebo nesubstituovanou furanovou skupinu,
R3 značí substituovanou alkyl fenylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a
R4aR5 mají výše uvedený význam.
K dalším výhodným sloučeninám se počítá:
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, 2-(dimethyIaminofenylmethyl)-l-(3-fluorfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, 2-ýdimethylaminofenylmethyl)-l-fenylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
3-[2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-hydroxycyklohexyl]fenol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-methoxyfenyl)-cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (4-chlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-fluorfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-p-tolylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-(3-chlorfenyl)-2-[dimethylamino(3-methoxyfenyl)-methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-(4-dimethylaminofenyl)-2-[dimethylaminofenyl-methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- benzo[l,3]dioxol-4-yl-2-(dimethylaminofenylmethyl)-cyklohexanol a odpovídající hydro25 chlorid, (3,4-dimethoxyfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)-cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-l-(3-methoxybenzyl)-cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol; hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-trifluormethoxybenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-furan-3-ylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-butyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (3,4-dichlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)-cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, (+)-1-(3,4-dichlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a hydrochlorid, (-)-1-(3,4-dichlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
4-[2-{dimethylaminofenylmethyl)-l-hydroxycyklohexyl]fenol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-l-naftalen-2-ylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, 2-[dimethylamino-(4-trifluormethylfenyl)methyl]-l-(3-methoxybenzyl)cyklohexanol aodpo45 vídající hydrochlorid,
1- (4-chlorbenzyl)-2-{dimethylaminofenylmethyl)-l-cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-l-{2-fluorbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-fluorbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
-6CZ 299556 B6 l-{2,5-dimethoxyfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)-cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (2-chlor-M-fluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-(4-terc-butylbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)-cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-l-(3-fluorbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-(2-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-[dimethylamino-(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovíío dající hydrochlorid, l-(3-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylniethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-(2,4-dichlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)-cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-[dimethylaminofenyl(3-fenoxyfenyl)-methyl]cyklohexanol a odpovídající hydro15 chlorid,
1- benzyl-2-[dimethylaminofenyl(3-methoxyfenyl)-methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-l-(trifluormethylbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[dimethylamino(3-methoxyfenyl)methyl]-l-(3-methoxybenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-naftalen-2-ylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- benzyl-2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]-cyklohexanol a odpovídající hydro25 chlorid,
2- [(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl)-l-fenethylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- benzyl-2-[dimethylamino(4-fluorfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- [(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-fenylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-(2,4-dichlorfenyl)-2-(3-dimethylaminomethyl}-l-cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (4-terc-butylbenzyl)-2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[dimethylamino-(4-fluorfenyl)methyl]-l-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)bicyklohexan-l-ol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-methoxybenzyl)-cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-(2,4-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)-cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
-(4-terc-butylbenzyl)-2-[(2_chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[dimethylamino(3-fenoxyfenyl)methyl]-l-fenethyl_cyklohexanol a odpovídající hydro45 chlorid,
2-[dimethylamino(3-fenoxyfenyl)methyl]-l-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
-7 CZ 299556 B6
1-(2,5-difluorbenzyl)-2-(dirnethylaminofenylmethyl)-cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-(3,4-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)-cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-(2,3-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)-cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-dimethylamino-3-ethyl-2-methyl-l ,5-difenylpentan-3-ol a odpovídající hydrochlorid, l-(2-chlorbenzyl)-2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- benzyl-2-[(4-bromfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- [(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexanol a odpovídající 15 hydrochlorid,
2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (4-terc-butylbenzyl)-2-[dimethylamino(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
4-{dimethylamino[2-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl)-cyklohexyl]methyl}benzonitril a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylamino-o-tolylmethyl)-l-fenylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- benzyl-2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-l-(3-fenylpropyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[dimethylaminothiofen-2-ylmethyl]-l-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, methyM-[2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-hydroxy-cyklohexyl]benzoát a odpovídající hyd30 rochlorid, l-benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)-4-fenylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (4-bromfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-l-naftalen-l-ylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(2-methylsulfanylfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydro35 chlorid, l-benzyl-2-(dimethylaminonaftalen-2-ylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-(dimethylaminopentafluorfenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- benzyl-2-(fenylpiperidin-l-ylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydro40 chlorid,
3- (4-terc-butylbenzyl)-l-dimethylamino-2-methyl-l-fenylpentan-3-ol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)-l-fenethylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid a l-(4-terc-butylbenzyl)-2-[dimethylaminothiofen-2-yl-methyl]cyklohexanol a odpovídající 45 hydrochlorid.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce I jako diastereomery nebo enantiomery ve formě svých bází nebo solí s fyziologickými kyselinami.
-8CZ 299556 B6
Při obzvláštní formě provedení vynálezu se použijí sloučeniny podle předloženého vynálezu za zahrnutí vyloučených sloučenin jako směs enantiomerů jako účinná látka v léčivu v neekvimolámích množstvích, přičemž podíl jednoho enantiomerů ve směsi enantiomerů činí výhodně
5 až 45 % hmotnostních, přičemž léčivo může popřípadě obsahovat další účinné látky.
Výraz „alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy“ značí v rámci předloženého vynálezu přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy. Jako příklady je možno uvést methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, n-butylovou, sek-butylovou, tercio butylovou, n-pentylovou, neopentylovou a n-hexylovou skupinu.
Výraz „cykloalkylová skupina se 3 až 6 uhlíkovými atomy“ značí v rámci předloženého vynálezu nasycený cyklický uhlovodíkový zbytek nebo přímé nebo rozvětvené alkylové zbytky, které nasycené cyklické uhlovodíkové zbytky obsahují, s celkem 3 až 7 uhlíkovými atomy. Jako pří15 klady je možno uvést cyklopropylovou, cyklopropylmethylovou, methylcyklopropylovou, cyklobutylovou, 1-cyklopropylethylovou, 2-cyklopropylethylovou, cyklopentylovou, cyklopentylmethylovou nebo cyklohexylovou skupinu.
Výraz „arylová skupina“ značí v rámci předloženého vynálezu popřípadě jednou nebo vícekrát substituované, výhodně aromatické kruhové systémy, které mohou popřípadě obsahovat v kruhovém systému heteroatomy. Výhodně jsou arylové skupiny jednou nebo vícekrát substituované zbytky R9 až R13. Výhodné pětičlenné nebo šestičlenné nenasycené, popřípadě s dalšími kruhy kondenzované, popřípadě jednou nebo vícekrát substituované heterocyklické sloučeniny, mohou obsahovat v kruhovém systému jeden nebo dva heteroatomy, jako je dusík, kyslík a/nebo síra.
Například je možno uvést ze skupiny heteroarylových sloučenin furan, thiofen, pyrrol, pyridin, pyrimidin, chinolin, izochinolin, ftalazin nebo chinazolin.
Dále je předmětem předloženého vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, s výjim30 kou l-benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanolu, jeho diastereomerů a jeho enantiomerů, jehož podstata spočívá v tom, že se nechají reagovat Mannichovy báze obecného vzorce II
(Π), s vhodným nukleofilem, výhodně organokovovou sloučeninou vzorce R3Y, ve kterém Y značí MgCl, MgBr, Mgl nebo Li, při teplotě v rozmezí -70 až 110 °C.
Reakce Mannichovy báze obecného vzorce II s Grignardovou sloučeninou R3Y, ve které Y značí MgCl, MgBr nebo Mgl, nebo s organolithnou sloučeninou R3Li se může provádět v alifatickém etheru, například diethyletheru a/nebo tetrahydrofuranu, v uhlovodíku, například hexanu nebo toluenu, nebo ve směsích z uhlovodíků a alifatických etherů, při teplotě v rozmezí -70 až 110 °C. Příprava Grignardovy sloučeniny R3Y se může provádět za přídavku nebo bez přídavku pomocného činidla, výhodně 1,2-dibrommethanu. Alternativně se mohou aromatické Grignardovy slou-9CZ 299556 B6 čeniny R3Y získat reakcí aromatického jodidu R3J s organohorečnatou sloučeninou, například izopropylmagneziumchloridem nebo diizopropylmagneziem, výměnou jod-hořčík. Organolithné sloučeniny R3Li se dají získat z organohalogenových sloučenin R3Z, ve kterých Z značí atom chloru, bromu nebo jodu, reakcí s například roztokem butyllithium/hexan za výměny halogen5 lithium.
Při reakci Mannichovy báze obecného vzorce II s organokovovou sloučeninou R3Y se získá v závislosti na reakčních podmínkách výhodně terciární alkohol s relativní konfigurací obecného vzorce la, ve kterém je aminoarylmethylová skupina uspořádána v poloze cis k hydroxyskupině, když R1 a R2 tvoří kruhový systém. U systémů s otevřeným řetězcem se dosáhne analogické relativní stereochemie, která je specifikována jako anti. Sloučeniny obecného vzorce la se dají získat diastereomemě čisté dělením pomocí sloupcové chromatografie nebo krystalizace, také svých solí, například hydrochloridů.
Mannichovy báze obecného vzorce II se dají získat reakcí enaminů obecného vzorce III s iminiovou solí obecného vzorce IV, ve kterém Y značí například Cl“, A1C14“, Br nebo I ,
(III), (IV),
Enaminy se vyrobí pomocí způsobů známých z literatury z ketonů obecného vzorce V a sekundárních aminů, například dimethylaminu, pyrrolidinu, piperidinu nebo morfolinu (Acta Chem. Scand. B 38 (1984) 49 až 53). Iminiové soli se vyrobí pomocí způsobů známých z literatury reak25 cí aminalů obecného vzorce VI s chloridy kyselin, například acetylchloridem nebo thionylchloridem (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E21b (1995) 1925 až 1929)
(V), (VI), (VII),
Iminiové soli obecného vzorce IV se při tom nemusí izolovat, ale mohou se vyrábět in sítu a nechat se reagovat s enaminy obecného vzorce III na Mannichovy báze obecného vzorce II
-10CZ 299556 B6 (Angew. Chem. 106 (1994) 2531 až 2533). Na základě enamin-imin-tautomerie, analogické keto-enol-tautomerii, jsou použitelné namísto enaminů obecného vzorce III také iminy obecného vzorce VII. Alternativně se mohou nechat reagovat ketony obecného vzorce V také přímo s iminiovými solemi obecného vzorce IV.
Mannichovy báze obecného vzorce II se mohou ale také přímo vyrobit reakcí enaminů obecného vzorce III s aromatickým aldehydem obecného vzorce VIII a sekundárním aminem HNR4R5, také ve formě korespondujícího hydrochloridu HNR4R5.HC1, za přítomnosti triethylaminu, chlortrimethylsilanu a jodidu sodného (Synlett (1997) 974 až 976).
(VIII),
Mannichovy báze obecného vzorce II se získají výše popsaným způsobem v závislosti na reakčních podmínkách výhodně s relativní konfigurací vzorce Ila, ve kterém je uspořádána aminoskupina v poloze anti k R1. Sloučeniny obecného vzorce Ila se dají získat diastereomerně čisté krystalizací, také svých solí, například hydrochloridu, nebo chromatografickým dělením.
Méně stereoselektivně probíhá naproti tomu získávání Mannichových bází obecného vzorce II 1,4-adicí sekundárních aminů obecného vzorce X na enony obecného vzorce IX, které se získají z aldolové kondenzace ketonů obecného vzorce V s aromatickými aldehydy obecného vzorce VIII (US-P 4 017 637). Tento pracovní postup je tedy vhodný pro získání jiných možných stereoizomerů.
popřípadě A, odpovídají významům uváděným u vzorce I.
Významy zbytků R1 až R5,
Když se pro získání enaminů obecného vzorce III nebo iminů obecného vzorce VII použijí chirál25 ní aminy, tak je možno v následující Mannichově reakci získat enantiomemé bohaté až enantiomemé čisté Mannichovy báze obecného vzorce II (Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, E21b (1995) 1925 až 1929).
3-Amino-3-arylpropan-l-olové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R3 obsahuje fenolic30 ký substituent, se dají vyrobit například z odpovídajících methyletherových derivátů s diizobutyl-11 CZ 299556 B6 aluminiumhydridem v aromatickém uhlovodíku, například toluenu, při teplotě v rozmezí 60 až 130 °C (Synthesis (1975) 617 až 630).
Sloučeniny obecného vzorce I se dají známým způsobem převést na své soli s fyziologicky při5 jatelnými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina šťavelová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina mandlová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina glutamová a/nebo kyselina asparagová. Výhodně se tvorba solí provádí v rozpouštědle, například diethyletheru, diizopropyletheru, alkylesterech kyseliny octové, io acetonu a/nebo 2-butanonu. Pro výrobu hydrochloridu je kromě toho vhodný trimethylchlorsilan ve vodném roztoku.
Látky odpovídající obecnému vzorci I jsou toxikologicky neškodné, takže jsou vhodné jako farmaceutické účinné látky v léčivech. Dalším předmětem předloženého vynálezu tedy jsou léčiva, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I jako účinnou látku. Léčiva podle předloženého vynálezu jsou obzvláště vhodná jako analgetika.
Biochemické zkoušky ukázaly, že látky podle předloženého vynálezu obecného vzorce I vykazuj í vedle svého analgetického účinku také význačnou aktivitu k vazebnému místu 2 sodíkového kanálu (BTX-vazba), k benzothiazepinovému a fenylalkylaminovému vazebnému místu L-typu vápníkového kanálu (diltiazem- a verapamil-vazba) a inhibují synaptosomální zpětné přijímání noradrenalinu (inhibice NA-uptake). Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou tedy obzvláště vhodné vedle použití jako lokálních anestetika a/nebo antiarytmika a/nebo antiemetika a/nebo nootropika (neurotropika) a/nebo pro ošetření/terapii kardiovaskulárních onemocnění a/nebo močové inkontinence a/nebo průjmů a/nebo svědění a/nebo závislosti na alkoholu a/nebo drogách a/nebo léčivech a nebo zánětlivých onemocnění. Zpravidla jsou vhodné sloučeniny obecného vzorce I také pro ošetření depresí a/nebo zvýšení vigilance a/nebo zvýšení libida..
Analgetika podle předloženého vynálezu obsahují vedle alespoň jednoho derivátu 3-amino-330 arylpropan-1-olu obecného vzorce I nosiče, plnidla, rozpouštědla, zřeďovací činidla, barviva a/nebo pojivá. Volba pomocných látek, jakož i jejich použitá množství, závisí na tom, zda se má léčivo aplikovat orálně, intravenózně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulámě, intranasálně, bukálně nebo místně, například na infekce na kůži, sliznici a do očí. Pro orální aplikaci jsou vhodné přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, granulátů, kapek, šťáv a sirupů, pro parente35 rální, topickou a inhalativní aplikaci jsou vhodné roztoky, suspenze, lehce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje. Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce 1 v depotu, v rozpuštěné formě nebo v náplastech, popřípadě za přídavku prostředků podporujících penetraci kůží, jsou vhodné perkutání aplikační přípravky. Orálně nebo perkutánně aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu protrahovaně.
Množství účinné látky, aplikované u pacientů, kolísá v závislosti na hmotnosti pacienta, na aplikační formě, indikaci a tíži onemocnění. Obvykle se aplikuje 0,5 až 500 mg/kg alespoň jednoho derivátu 3-amino-3-arylpropan-l-olu obecného vzorce I.
Farmakologické zkoušky
Zkouška analgesie Writhingovým testem na myších
Analgetická účinnost sloučenin podle předloženého vynálezu se zkouší fenylchinonem indukovaným Writhing-testem na myších, modifikovaným podle I. C. Hendershota a J. Forsaitha v J. Pharmacol. Exptl. Ther. 125, 237 až 240 (1959). K tomu se použijí samci myší NMRI o hmotnosti v rozmezí 25 až 30 g. Vždy 10 zvířat dostane pro dávku substance 10 minut po intravenózním podání sloučeniny podle předloženého vynálezu pro myš 0,3 ml 0,02% vodného roztoku fenylchinonu (fenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za přídavku 5 %
- 12CZ 299556 B6 ethylalkoholu a udržování ve vodní lázni při teplotě 45 °C), aplikováno intraperitoneálně. Potom se zvířata umístí jednotlivě do pozorovacích klecí. Za pomoci tlačítkového počítadla se 5 až 20 minut po podání fenylchinonu zjišťuje počet bolestí indukovaných natahovacích pohybů (Writhingova reakce = protlačení těla s vyloučením vedlejších extrémů). Jako kontrola se použí5 vají zvířata, která dostanou pouze fyziologický roztok chloridu sodného. Všechny substance se testují ve standardních dávkách 10 mg/kg. Procentuální inhibice Writhingovy reakce substancí se vypočte podle následujícího vzorce:
Writhingova reakce ošetřených zvířat .100 % inhibice = 100-Writhingova reakce kontrolních zvířat
Ze snížení Writhingovy reakce, závislého na dávce, ve srovnání s paralelně zkoušenými myšmi, kterým byl aplikován pouze fenylchinolin, byly vypočteny pomocí regresní analýzy (vyhodnocovací program Martens EDV-service, Eckental) pro některé látky hodnoty ED50 s 95% oblastí důvěry Writhingovy reakce.
Všechny zkoumané sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly význačný analgetický účinek. Získané výsledky jsou shrnuté v následující tabulce 1.
- 13CZ 299556 B6
Tabulka 1
Zkouška analgesie Writhingovým testem na myších
Příklad inhibice Writhingovy reakce při 10 mg/kg intravenosně Příklad inhibice Writhingovy reakce při 10 mg/kg intravenosně
1 85 29 96
2 88 30 85
3 83 31 76
4 75 32 100
5 100 33 84
6 83 34 99
7 85 35 81
8 81 36 100
9 73 37 93
10 97 38 8 5
11 99 39 94
12 95 40 72
13 100 41 88
14 7 0 42 7 6
15 73 43 8 0
16 75 44 19 0
17 100 45 82
18 100 46 68
+ 19 74 47 8 9
-19 88 48 94
20 96 49 100
21 97 50 85
22 68 51 99
23 100 52 70
24 97 53 90
25 100 54 98
26 94 55 92
27 82 56 94
28 100 57 84
-14CZ 299556 B6
Tabulka 1 - pokračování
Příklad inhibice Writhingovy reakce při 10 mg/kg intravenosně
58 98
59 59
60 63
61 90
62 94
63 86
64 88
65 7 6
66 91
67 84
68 55
69 4 5
70 98
71 r; c
72 8 9
73 7 5
74 37
75 57
76 6 0
77 54
78 7 3
79 71
80 61
81 7 5
82 100
- 15CZ 299556 B6
Biochemické zkoušky
Zkoušky na inhibici zpětného přijímání noradrenalinu
Aby se mohla provést tato in vitro studie, izolují se čerstvé synaptosomy z krysích mozkových oblastí. Jedná se o použití takzvané „P2“-frakce, která se preparuje podle Graye a Whittakera (E.G. Gray a V.P. Whittaker (1962), J. Anat. 76. 79 až 88). Pro NA-uptake se tyto vaskulámí částice izolují z hypothalamu mozku samčích krys.
Byla zjištěna následující data pro NA-transportér:
NA-uptake : Km = 0,32 ± 0,11 μΜ (N = 4, což znamená střední hodnotu ± SEM ze 4 nezávislých pokusných řad, které byly prováděny ve trojnásobných paralelních pokusech).
Detailní popis metody je popsán v literatuře (M.CH. Frink, H.-H. Hennies, V. Engelberger, M. Haurand a B. Wilffert (1996), Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029 až 1036).
Vazebné zkoušky na L-vápníkovém kanálu
Benzothiazepinové vazebné místo (diltiazem-vazba)
Biologický membránový materiál se izoluje z kůry mozkové krys. Jako ligand se použije [3H]— cis-(+)-diltiazem (5 nM ve vsázce). Inkubace probíhá po dobu 20 minut při teplotě 25 °C. Jako nespecifická vazba je definována taková radioaktivita, která je změřena za přítomnosti (±)—diltiazemu (10 6) M ve vsázce). Nenavázaný podíl radioaktivních ligandů se po ukončení inkubace oddělí pomocí filtračního procesu přes Whatman Glasfiber GF/B-membrány. Membrány se potom po promývacím procesu změří na β—čítači. Metoda byla vypracována podle publikace Schoemakera a Langera (H. Schoemaker a S. Z. Langer (1985), Eur. J. Pharmacol. 111. 273 až 277). Hodnota KD pro tato vysoce afiní vazebná místa byla stanovena na 4,10 ± 0,75 nM (N = 3, což znamená střední hodnotu ± SEM ze tří nezávislých řad pokusů, které byly prováděny ve trojnásobně paralelních pokusech).
Fenylalkylaminové vazebné místo (verapamil-vazba)
Biologický materiál (iontový kanál-částice) byl vyroben podle publikace Reynoldse, Goulda a Snydera (I.J. Reynolds, R.J. Gouid a S.H. Snyder (1983), J. Pharmacol. 95, 319 až 321).
Jako radioligand byl použit N-methyl-[3H]-verapamil (2 nM ve vsázce). Jako nespecifická vazba je definovaná taková radioaktivita, která se zjistí za přítomnosti neradioaktivního verapamilu (10 M ve vsázce). Inkubace se provádí při teplotě 25 °C po dobu 45 minut. Potom se provede filtrace přes filtr Whatman GF/B a následující promytí. Stanovení radioaktivity, zbylé na filtru (vazba iontového kanálu), se provádí pomocí β-čítače.
Hodnota KD pro toto vazebné místo byla zjištěna 138,6 nM (N = 2, což znamená střední hodnotu ze 2 nezávislých řad pokusů, které byly prováděny ve trojnásobných paralelních pokusech).
Vazebné zkoušky na sodíkovém kanálu
Vazebné místo 2 (BTX-vazba)
Vazebné místo 2 sodíkového kanálu je takzvané batrachotoxin-(BTX) vazebné místo. Jako ligand se použije [3H]-batrachotoxinin A20 a-benzoát (10 nM ve vsázce). Tyto iontový kanál-16CZ 299556 B6 částice (synaptosomy) byly obohaceny z krysí kůry mozkové podle Graye a Whittakera (E. G. Gray a V. P. Whittaker (1962), J. Anat. 76, 79 až 88). Jako nespecifická vazba je definována taková radioaktivita, která je změřena za přítomnosti veratridinu (0,3 mM ve vsázce). Inkubace se provádí při teplotě 37 °C po dobu 120 minut. Podmínky pokusu jsou dodržovány podle publikace
Pauwelse, Leysena a Ladurona (P. J. Pauwels, J. E. Leysen a P. M. Laduron (1986), Eur. J. Pharmacol. 124, 291 až 298).
Hodnota KD pro toto vazebné místo je 24,63 ± 1,56 nM (N = 3, což znamená střední hodnotu ± SEM ze tří nezávislých řad pokusů, které byly prováděny ve trojnásobně paralelních pokusech).
Vyhodnocení
Vedle procentuální inhibice testovaných systémů při fixních koncentracích, testovaných substancí (NA-uptake: 1 μΜ ve vsázce; iontový kanál - zkouška: 10 μΜ ve vsázce), byly zkoušeny závislosti na dávce. Při tom se získají hodnoty IC50, které se mohou přepočítat podle „ChengPrusoffovy rovnice“ (Y. C. Cheng a W. H. Prusoff (1973), Biochem. Pharmacol. 22, 3099 až 3108) na inhibiční konstanty (K,). Hodnoty IC50 se získají pomocí počítačového programu „Figuře P“ (Version 6.0, Biosoft, Cambridge, England). Hodnoty Km se vypočtou podle Lineweavera a Burka (H. Lineweaver a D. Burk (1934), J. Am. Chem. Soc. 56, 658 až 666). Aby se hodnoty KD znázornily, byl použit počítačový program „Ligand“ (Version 4, Biosoft, England).
Výsledky biochemických pokusů jsou shrnuty v následující tabulce 2.
- 17CZ 299556 B6
Tabulka 2
Biochemie
Příklad NA-uptakeinhibice při 1 μΜ verapamilvazba při 10 μΜ diltiazemvazba při 10 μΜ BTXvazba při 10 μΜ
1 41 76 65 77
2 52 76 52 80
3 41 68 50 78
4 49 57 46 7 0
5 70 56 54 97
6 51 60 96 90
7 38 56 73 86
8 50 56 63 33
9 62 91 89
10 4 8 61 6 9 83
11 54 61 35 7 9
12 87 69 51 6 9
13 95 88 94
14 100 8 8 89
15 4 4 87 97 94
16 89 91 100
17 57 72 54 7 0
18 84 75 81 95
19 50 81 97
+ 19 62 82 85 92
-19 3 6 83 85 96
20 63 69 68
21 17 71 8 5 94
22 91 8 0 *7 ! Z. 93
23 99 100 9 4
24 98 93 92
25 98 35 91
26 5 87 85
27 89 96 97
28 63 89 100
-18CZ 299556 B6
Tabulka 2 - pokračování
Příklad MA-uptakeinhibice při l μΜ verapamil·vazba při 10 μΜ diltiazemvazba při 10 μΜ BTXvazba při 10 μΜ
29 9 6 72 88
30 98 5 8 96
31 43 90 85
32 100 90 94
33 83 86 , 98
34 96 100 100
35 100 37 92
36 91 98
37 100 9 4 9 0
38 17 £ / 9 7
39 61 76 a 7
40 5 8 86 98
41 100 87 94
42 82 50 H 9
43 14 73 94
44 9? 7 95
45 8 9 ť) / 9b
46 3 5 9 3 96
47 100 84 100
48 29 86 96
49 100 93 90
50 100 93 9 G
51 10 Ί '7 na
52 33 99
53 49 OJ 97
54 96 76 98
55 38 7 b 94
56 92 38 99
57 99 83 97
58 0 80 100
- 19CZ 299556 B6
Tabulka 2 - pokračování
Příklad NA-uptakeinhibice při 1 pM verapamilvazba při 10 μΜ diltiazemvazba při 10 μΜ BTXvazba při 10 pM
59 Z O >5 1 8 0
60 5 b 7 0 o o
61 10 0 89 98
62 80 £ 7 G 2
63 94 ας 99
64 J 1) 8 7 1 9i)
65 C1 z 4 7 8
66 í 5 G ς M O
67 98 47
68 4 o 8 8 a H
69 7 6 q 4 a %
70 4 91 a 7
71 0 8 Ή 8 1
72 C '{ 97 a o
73 6 L 8 4 a 2
74 /2 4 8 8
75 >; 9 3
76 i 3
77 ·*· í 1, _ 8
78 8 4 q ς 9<>
79 58 67 a 3
80 -ί. H;í; 109
81 0 b Q o
82 Q ‘,4 o -}
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění způsobu podle předloženého vynálezu, neome zují však nijak všeobecnou myšlenku vynálezu.
io
Výtěžky vyrobených sloučenin nejsou nijak optimalizovány.
Všechny teploty jsou nekorigované.
-20CZ 299556 B6
Jako stacionární fáze pro sloupcovou chromatografii se používá silikagel Kieselgel 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Zkoušky chromatografií na tenké vrstvě se provádějí za pomoci hotových destiček HPTLC,
Kieselgel 60 F 254, firmy E. Merck, Darmstadt.
Dělení racemátů se provádí na sloupci Chiracelu OD 250 x 4,6 mm s předsloupcem firmy Daicel.
Poměry míšení pohyblivé fáze pro všechny chromatografické zkoušky jsou uváděné vždy jako ío objem/objem.
Příklad 1
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(3-methoxyfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
Benzylidendimethylamoniumchlorid g (56 mmol) N,N,N',N'-tetramethyl-C-fenylmethandiaminu (J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 1114 až 1116) se rozpustí ve 100 ml diethyletheru a na ledové lázni se ochladí na teplotu 0 °C, načež se pod dusíkovou atmosférou přikape 4,0 ml (56 mmol) acetylchloridu. Po prvních kapkách vypadne bílá sůl a teplota se poněkud zvýší. Po 15 hodinách při teplotě místnosti se směs oddekantuje, pevná látka se třikrát promyje vždy 100 ml diethyletheru, pod dusíkovou atmosférou se přefiltruje přes fritu a za vakua olejové vývěvy se suší do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá 7,7 g benzylidendimethylamoniumchloridu (80,9 % teorie).
Stupeň 2
2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanon
7,1 ml (44 mmol) l-(pyrrolidino)-l-cyklohexenu se rozpustí ve 45 ml dichlormethanu a pod dusíkovou atmosférou se ochladí na lázni suchý led/izopropylalkohol na teplotu -70 °C. Za míchání se přidá 7,5 g (44 mmol) benzylidenamoniumchloridu ze stupně 1, reakční směs se v průběhu dvou až tří hodin zahřeje na teplotu -30 °C a při této teplotě se ponechá po dobu 15 hodin. Pro zpracování se přidá 60 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 5 minut. Při teplotě místnosti se směs promyje 50 ml diethyletheru, vodná fáze se smísí se 440 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) a rychle se třikrát extrahuje vždy 150 ml diethyletheru.
Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a odpaří se na rotační odparce bez přívodu tepla (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 10,1 g surové báze (99,5 % teorie). 9,81 g (42,4 mmol) surové báze se rozpustí v 83 ml 2-butanonu a postupně se přidá 0,76 ml (42,2 mmol) vody a 5,36 ml (42,4 mmol) chlortrimethylsilanu. Vsázka se ponechá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, vysrážená pevná látka se odsaje, promyje se malým množstvím diethyletheru a suší se za vakua olejové vývěvy do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá 8,92 g hydrochloridu 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu (78,6 % teorie).
Stupeň 3
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(3-methoxyfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid
1,08 g (44,5 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml tetrahydrofuranu p.a., načež se přikape 5,57 ml (44,5 mmol) 3-bromanisolu, rozpuštěného ve 40 ml tetrahydrofuranu, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě
-21 CZ 299556 B6 místnosti. Z lig (41,1 mmol) hydrochloridu 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, získaného podle stupně 2, se uvolní pomocí 100 ml vody a 10 ml hydroxidu sodného (32%) báze, třikrát se extrahuje vždy 100 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa).
8,57 g (37 mmol) této báze se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, přikape se ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá ío se takto 12,4 g surové báze (99 % teorie). Tato surová báze se rozpustí ve 125 ml 2-butanonu a postupně se přidá 0,33 ml (18,3 mmol) vody a 4,63 ml (36,5 mmol) chlortrimethylsilanu. Vsázka se ponechá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, vysrážená pevná látka se odsaje, promyje se malým množstvím diethyletheru a usuší se za vakua olejové vývěvy do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá 8,27 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(3-methoxyfenyl)cyklo15 hexanol, hydrochloridu (59,4 % teorie) s teplotou tání 227 až 229 °C.
Příklad 2
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(3-fluorfenyl)cyklonexanol, hydrochlorid
0,87 g (36,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 4,02 ml (36,0 mmol) 3-bromfluorbenzenu, rozpuštěného ve 30 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 7,0 g (30 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy lOOml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 9,27 g surové báze (93,6 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3 získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 6,04 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(3-fluorfenyl)cyklohexanol, hydrochloridu (54,8 % teorie), který se při zahřátí od 140 °C rozkládá.
Příklad 3
2-{dimethylaminofenylmethyl)-l-fenylcyklohexanol, hydrochlorid
0,87 g (36,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape
3,8 ml (36,0 mmol) brombenzenu, rozpuštěného ve 30 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 7,0 g (30 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledovou lázní se přikape ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přidá 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného za chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 100 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 8,99 g surové báze (96,0 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3 získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 6,85 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-fenyl-cyklohexanol, hydrochloridu (65,4 % teorie), který se při zahřátí od 140 °C rozkládá.
-22CZ 299556 B6
Příklad 4
3-[2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-hydroxycyklohexyl] fenol, hydrochlorid
Stupeň 1 (3-bromienoxy)trimethylsilan
Ke 49,3 g (0,285 mol) 3-bromfenolu se pod dusíkovou atmosférou přikape 23,4 g (0,145 mol) ío hexamethylsilazanu, roztok se pomalu zahřeje na teplotu 150 °C a míchá se po dobu jedné hodiny až do ukončení vývinu plynu. Pro čištění se reakční směs destiluje při 0,6 kPa, přičemž hlavní frakce vře při teplotě 79 °C. Tímto způsobem se získá 66,7 g (3-bromfenoxy)trimethylsilanu (95,5 % teorie).
Stupeň 2
3-[2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-hydroxycyklohexyl]fenol, hydrochlorid
1,25 g (51,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape
12,7 g (51,6 mmol) (3-bromfenoxy)trimethylsilanu ze stupně 1, rozpuštěného ve 30 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 10,0 g (43,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledovou lázní se přikape ke Grignardově vsázce a míchá se potom po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přidá 150 ml kyseliny chlorovodíkové (ÍM), přičemž vzniknou dvě fáze a v acetonu rozpustná olejovitá látka. Vodná fáze a v acetonu rozpuštěná olejovitá látka se lehce zalkalizují hydrogenuhličitanem sodným (pH asi 8) a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na.rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 7,51 g surové báze, která se dá na sloupec 5,5 x 50 cm, naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí směsi ethylesteru kyseliny octové a methylalkoholu 24 : 1, přičemž se získá 0,85 g báze, ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, vysráží pomocí systému chlortrimethylsilan/voda ve 2-butanonu hydrochlorid. Z tohoto se pomocí 10 ml vody a hydrogenuhličitanu sodného uvolní báze (pH asi 8), třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 670 mg báze, která se dá na sloupec 3x17 cm, naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí směsi ethylesteru kyseliny octové a n-hexanu 2 : 3, přičemž se získá 580 mg báze, ze které se získá s 0,16 ml kyseliny chlorovodíkové (32%) a 5 ml acetonu 0,53 g 3-[2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-hydroxycyklohexyl]fenol, hydrochloridu (3,4 % teorie), který se při zahřátí od
1 40 °C rozkládá.
Příklad 5
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-methoxyfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,88 g (36,3 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml tetrahydrofuranu p.a., načež se přikape 4,55 ml (36,3 mmol) 4-bromanisolu, rozpuštěného ve 30 ml tetrahydrofuranu, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 7,0 g (30,3 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu (příklad 1, stupeň 2) se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledovou lázní se přikape ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvo55 dého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 10,5 g
-23 CZ 299556 B6 surové báze (102 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3 získá pomocí chlortrimethylsílánu a vody ve 2-butanonu 4,24 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-methoxyfenyl)-cyklohexanol, hydrochloridu (37,2 % teorie), který se při zahřátí od 150 °C rozkládá.
Příklad 6
1- (4-chlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid ío 0,63 g (25,9 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 4,97 ml (25,9 mmol) 4-bromchlorbenzenu, rozpuštěného ve 30 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 5,0 g (21,6 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 7,24 g surové báze (97,4 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3 ziská pomocí chlor20 trimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 5,43 g l-(4-chlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu (66,0 % teorie), který se při zahřátí od 175 °C rozkládá.
Příklad 7
2- (dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-fluorfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,50 g (20,7 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,28 ml (20,7 mmol) 4-bromfluorbenzenu, rozpuštěného ve 20 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 4,0 g (17,3 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyI)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 80 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 5,50 g surové báze (97,2 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3 získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 3,61 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-fluorfenyl)cyklohexanol, hydrochloridu (57,4 % teorie), který se při zahřátí od 150 °C rozkládá.
Příklad 8
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-p-tolylcyklohexanol, hydrochlorid
0,50 g (20,7 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,55 ml (20,7 mmol) 4-bromtoluenu, rozpuštěného ve 20 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 4,0 g (17,3 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle pří50 kladu 1, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 80 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 5,35 g surové báze (95,7 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí
-24CZ 299556 B6 chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,73 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-p-tolylcyklohexanol, hydrochloridu (27,8 % teorie) s teplotou tání 168 až 169 °C.
Příklad 9 l-(3-chlorfenyl)-2_[dimethylamino(3-methoxyfenyl)methyl]-cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
C-(3-methoxyfenyl)-N,N,N',N'-tetramethylmethandiamin
18.3 ml (0,15 mol) 3-anisaldehydu se za míchání po dobu 5 hodin zahřívá na teplotu 50 °C, přidá se 58 ml (0,30 mol) roztoku dimethylaminu (40% ve vodě) a potom se dále míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přidá 20 ml nasyceného roztoku uhličitanu draselného a pevný uhličitan draselný, až se dosáhne hodnoty pH asi 9. Potom se třikrát extrahuje vždy 200 ml ethylesteru kyseliny octové, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí uhličitanu draselného, přefiltrují a odpaří se na rotační odparce (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 27,0 g C-(3-methoxyfenyl)-N,N,N',N'-tetramethylmethandiaminu (86,3 % teorie).
Stupeň 2 (3-methoxybenzyliden)dimethylamoniumchlorid
30 g (144 mmol) C-(3_methoxyfenyl)-N,N,N',N'-tetramethylmethandiaminu ze stupně 1 se rozpustí ve 200 ml diethyletheru a v ledové lázni (methylalkohol/led) se ochladí na teplotu -10 °C. Pod dusíkovou atmosférou se přikape 10,3 ml (144 mmol) acetylchloridu, přičemž se vysráží bílá sůl a teplota se lehce zvýší. Po 15 hodinách při teplotě místnosti se směs oddekantuje, pevná látka se třikrát promyje vždy 100 ml diethyletheru, pod dusíkovou atmosférou se přefiltruje přes fritu a suší se za vakua olejové vývěvy do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá 19,8 g (3methoxybenzyliden)dimethylamoniumchloridu (68,8 % teorie).
Stupeň 3
2-[dimethylamino(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanon
15.3 ml (95 mmol) (l-pyrrolidino)-l-cyklohexenu se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a pod dusíkovou atmosférou se ochladí pomocí lázně suchý led/izopropylalkohol na teplotu -70 °C. Za míchání se potom přidá 19 g (95 mmol) (3-methoxybenzyliden)dimethylamoniumchloridu ze stupně 2, reakční směs se zahřeje během 2 až 3 hodin na teplotu —30 °C a při této teplotě se ponechá po dobu 15 hodin. Pro zpracování se přidá 60 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 5 minut. Při teplotě místnosti se extrahuje 50 ml diethyletheru, vodná fáze se smísí se 100 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) a rychle se třikrát extrahuje vždy 200 ml diethyletheru. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce bez přívodu tepla (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 19,1 g surové báze (76,6 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 2, získá za použití směsi chlortrimethylsilan/voda ve 2 butanonu 18,0 g hydrochloridu 2-[dimethylamino(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanonu (63,7 % teorie) s teplotou tání 142 °C.
Stupeň 4 l-(3-chlorfenyl)-2-[dimethylamino(3-methoxyfenyl)methyl]-cyklohexanol, hydrochlorid
0,55 g (22,4 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape
2,6 ml (22,4 mmol) 3-bromchlorbenzenu, rozpuštěného ve 20 ml diethyletheru, tak, aby reakční
-25 CZ 299556 B6 směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Ze 6 g (20,1 mmol) hydrochloridu 2-[dimethyl-amino(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle stupně 3, se pomocí 60 ml vody a 5 ml hydroxidu sodného (32%) uvolní báze, která se třikrát extrahuje vždy 60 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysu5 ší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce bez přívodu tepla (50 až 1 kPa). 4,9 g (18,7 mmol) této báze se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 80 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty ío se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 6,51 g surové báze (100 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3 získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 5,0 g l—(3— chlorfenyl)-2-[dimethylamino(3-methoxyfenyl)methyl]-cyklohexanol, hydrochloridu (70,1 % teorie) s teplotou tání 131 až 133 °C.
Příklad 10 l-{4-dimethylaminofenyl)-2-[dimethylaminofenylmethyl]cyklohexanol, hydrochlorid
0,50 g (20,7 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml tetrahydrofuranu p.a., načež se přikape 4,14 ml (20,7 mmol) 4-brom-N,N-dimethylanilinu, rozpuštěného v 10 ml tetrahydrofuranu, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 55 °C. 4,0 g (17,3 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledovou lázní se přikape ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 6,24 g surové báze (102 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3 získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z tohoto se pomocí 30 ml vody a 4 ml hydroxidu sodného (32%) uvolní báze, která se třikrát extrahuje vždy 60 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa). Získá se takto 1,90 g surové báze (26,9 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3 získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,88 g l-(4-dimethylaminofenyl)-2-[dimethylaminofenylmethyl]cyklohexanol, hydrochloridu (10,9 % teorie) s teplotou tání 124 až 125 °C.
Příklad 11 l-benzo[l,3]dioxol-4-yl-2-(dimethylaminofénylmethyl)cykloliexanol, hydrochlorid
2,61 g (13 mmol) 4-brom-l,2-methylendioxybenzenu se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a pod dusíkovou atmosférou se ochladí pomocí lázně suchý led/izopropylalkohol na teplotu -70 °C. Za míchání se potom přidá 9,35 ml (15 mmol) n-butyllithia (1,6M v hexanu) tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila -60 °C. Míchá se po dobu 30 minut a potom se přidá 3,0 g (13 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, (přikladl, stupeň 2) rozpuštěného v 10 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledovou lázní a v průběhu dvou hodin se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti. Pro zpracování se přidá za chlazení ledovou lázní 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 70 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 4,67 g surové báze (102 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá za použití směsi chlortri-26CZ 299556 B6 methylsilan/voda ve 2-butanonu 3,05 g hydrochloridu l-benzo[l,3]dioxol-4-yl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanolu (60,3 % teorie) s teplotou tání 209 °C.
Příklad 12 (3,4-dimethoxyfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
2,82 g (13 mmol) 3-bromveratolu se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a pod dusíkovou atmos10 férou se ochladí pomocí lázně suchý led/izopropylalkohol na teplotu -70 °C. Za míchání se potom přidá 9,35 ml (15 mmol) n-butyllithia (1,6M v hexanu) tak, aby teplota reakční směsi nepřestoupila -60 °C. Míchá se po dobu 30 minut a potom se přidá 3,0 g, (13 mmol) 2(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu (příklad 1, stupeň 2), rozpuštěného v 10 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledovou lázní a v průběhu dvou hodin se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti. Pro zpracování se přidá za chlazení ledovou lázní 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 70 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 5,09 g surové báze (106 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá za použití směsi chlortrimethylsilan/voda ve 220 butanonu 3,73 g hydrochloridu (3,4-dimethoxyfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanolu (70,8 % teorie) s teplotou tání 205 až 207 °C.
Příklad 13
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(3-methoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,63 g (25,9 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 5,21 g (25,9 mmol) 3-methoxybenzylbromidu, rozpuštěného ve 20 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 5,0 g (21,6 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extra35 huje vždy 80 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 7,53 g surové báze (98,6 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3 získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 4,43 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(3methoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu (52,8 % teorie), který se při zahřívání od teploty
169 °C rozkládá.
Příklad 14 l-benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,63 g (25,9 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 4,43 g (25,9 mmol) benzylbromidu, rozpuštěného ve 20 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě míst50 nosti. 5,0 g (21,6 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 80 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří li (50 až 1 kPa). Získá se takto 6,84 g
-27CZ 299556 B6 surové báze (97,9 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,61 g l-benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu (20,7 % teorie), s teplotou tání 223 až 225 °C.
Příklad 15
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid ío 0,25 g (10,3 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 15 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,2 g, (10,3 mmol) 5-brom-2-fluorbenzotrifluoridu, rozpuštěného v 15 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 1,0 g (8,57 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 15 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 80 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,9 g surové báze (126 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,14 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-fluor-3trifluormethylfenyl)cyklohexanol, hydrochloridu (63,7 % teorie), s teplotou tání 234 až 237 °C.
Příklad 16
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-trifluormethoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,10 g (4,2 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,0 g (4,2 mmol) 4-(trifluormethoxy)benzylbromidu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 0,8 g (3,5 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extra35 huje vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 1,65 g surové báze (121 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,64 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-trifluormethoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu (41,7 % teorie), který se při zahřátí od 178 °C rozkládá.
Příklad 17
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-furan-3-ylcyklohexanol, hydrochlorid
1,0 g (6,8 mmol) 3-bromfuranu se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a pod dusíkovou atmosférou se ochladí pomocí lázně suchý led/izopropylalkohol na teplotu -70 °C. Za míchání se potom přidá 5,1 ml (8,1 mmol) n-butyllithia (1,6M v hexanu) tak, aby teplota reakční směsi nepřestou50 pila -60 °C. Míchá se po dobu 30 minut a potom se přidá 1,57 g (6,8 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, rozpuštěného v 10 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledovou lázní a v průběhu dvou hodin se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti. Pro zpracování se přidá za chlazení ledovou lázní 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové.
Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na
-28CZ 299556 B6 rotační odparce (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 2,15 g surové báze (106 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá za použití směsi chlortrimethylsilan/voda ve 2butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 20 ml vody a 3 ml hydroxidu sodného (32%) uvolní báze, třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 1,29 g surové báze (63,4 % teorie), která se nanese na sloupec 4 x 30 cm, naplněný silikagelem. Eluce se provádí směsí diizopropylether/methylalkohol 4,7 : 0,3, přičemž se získá 0,33 g báze, ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,28 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-furan-3-ylcyklohexanol, hydrochloridu (12,4 % teorie), který se při zahřátí od 130 °C rozkládá.
Příklad 18 l-butyl-2_(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
2,43 g (7,2 mmol) (l-bromnaftalen-2-yloxy)-terc-butyldimethylsilanu se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a pod dusíkovou atmosférou se ochladí pomocí lázně suchý led/izopropylalkohol na teplotu -70 °C. Za míchání se potom pod dusíkovou atmosférou přidá 5,4 ml (8,6 mmol) n20 butyllithia (1,6M v hexanu) a míchá se po dobu 30 minut. Potom se přidá 2,7 g (7,2 mmol) 2(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, rozpuštěného v 10 ml tetrahydrofuranu a v průběhu dvou hodin se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti. Pro zpracování se přidá za chlazení ledovou lázní 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 4,65 g surové báze (223 % teorie), která se smísí s 10 ml n-hexanu, 9 ml methylalkoholu a 4,7 ml kyseliny chlorovodíkové (2M). Vodná fáze se oddělí, methylalkohol se na rotační odparce (50 až 1 kPa) oddestiluje, roztok se zalkalizuje roztokem uhličitanu sodného (1M) (pH asi 9) a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 50 ml ethyl30 esteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 2,34 g surové báze (53,4 % teorie), která se nanese na sloupec 3,5 x 15 cm, naplněný silikagelem. Eluce se provádí směsí diizopropylether/methylalkohol 2 : 3, přičemž se získá 0,23 g báze, ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,13 g l-butyl-2-(dimethyl35 aminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu (5,5% teorie), který se při zahřátí od 110°C rozkládá.
Příklad 19 (-)-l-(3,4-dichlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid (+)-1-(3,4-dichlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,78 g (32,1 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape
7,13 g (31,0 mmol) l-brom-3,4-dichlorbenzenu, rozpuštěného ve 20 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 6,0 g (26,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 15 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto
10,4 g surové báze (106 % teorie).
-29CZ 299556 B6
1,96 g (5,2 mmol) této báze se rozpustí ve 20 ml 2-butanonu, přidá se 0,78 g (5,2 mmol) kyseliny L(+)-vinné, za zahřátí se rozpustí a nechá se stát po dobu jednoho týdne při teplotě 4 °C, přičemž vznikne bílá sraženina. Ta se odfiltruje, několikrát se promyje malým množstvím 2-butanonu a diethyletheru, rozpustí se ve 20 ml vody, báze se uvolní pomocí 2 ml hydroxidu sodného (32%) a třikrát se extrahuje vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa). Získá se takto 0,69 g (1,8 mmol) surové báze. Optická čistota se zjišťuje pomocí HPLC. Surová báze se rozpustí v systému hexan-izopropyl-alkohol-diethylamin (990 : 10 : 1) (0,1 % obj.), z toho se nastříkne 20 μΐ a eluuje se pohyblivou fází hexan/izopropylalkohol/diethylamin (990 : 10 : 1) při ío toku 1 ml/min přes sloupec Chiracel OD 250 x 4,6 mm s předsloupcem (firma Daicel). Detekuje se při vlnové délce 254 nm. Stupeň čistoty je okolo 98,8 %. Ze surové báze se získá podle příkladu 1, stupeň 3, s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2-butanonu 0,32 g (0,77 mmol) (-)-1-(3,4dichlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu (29,7 % teorie) s hodnotou otáčivosti [α]ο 2θ = -27,9°(c = 1,097 v methanolu).
Matečný roztok směsi báze/kyselina vinná se zahustí a jako u výše získané sraženiny se báze uvolní hydroxidem sodným a potom se vysráží hydrochlorid směsí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu. Z toho se opět pomocí hydroxidu sodného uvolní báze a získá se takto 0,62 g (1,6 mmol) surové báze. Tato surová báze se rozpustí v 6 ml 2-butanonu, přidá se 0,25 g (1,6 mmol) kyseliny D(-)-vinné, vzniklá sraženina se odfiltruje, několikrát se promyje malým množstvím 2-butanonu a diethyletheru, rozpustí se ve 20 ml vody, pomocí 2 ml hydroxidu sodného (32%) se uvolní báze a třikrát se extrahuje vždy 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 ažl kPa) se zahustí. Získá se takto 0,33 g (0,87 mmol) surové báze. Optická čistota se zjišťuje pomocí HPLC, přičemž stupeň čistoty leží okolo 98,5 % . Ze surové báze se získá podle příkladu 1, stupeň 3, s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2-butanonu 0,12 g (0,29 mmol) (+)-1-(3,4-dichlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu (11,1 % teorie) s hodnotou otáčivosti [a]u 20 = +27,3° (c = 1,081 v methanolu).
Příklad 20
4-[2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-hydroxycyklohexyljfenol, hydrochlorid
0,38 g (15,5 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml tetrahydrofuranu p.a., načež se přikape 3,814 g (15,5 mmol) l-(4-bromfenoxy)-l-ethoxyethanu, rozpuštěného v 5 ml tetrahydrofuranu, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 55 °C. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1 se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu, za chlazení na ledové lázni se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 80 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 5,25 g surové báze, která se rozpustí ve 20 ml diethyletheru a smísí se s 10 ml kyseliny chlorovodíkové (1M). Vodná fáze se oddělí a přidá se tolik hydrogenuhličitanu sodného, až se dosáhne hodnoty pH asi 8. Potom se třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,96 g surové báze (46,3 % teorie), ze které se pomocí 0,49 ml kyseliny chlorovodíkové (32%) a 20 ml acetonu získá 1,8 g 4-[2-(dimefhylaminofenylmethyl)-l-hydroxycyklohexyljfenol, hydrochloridu (38,6 % teorie), který se při zahřátí od 140 °C rozkládá.
-30CZ 299556 B6
Příklad 21
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-naftalen-2-ylcyklohexanol, hydrochlorid
K 1,37 g ((14,2 mmol) vysušeného chloridu horečnatého, rozpuštěného ve 35 ml tetrahydrofuranu, se pod dusíkovou atmosférou přidá 1,01 g (25,9 mmol) draslíku a za míchání se reakční směs zahřeje na teplotu 65 °C. Suspenze se zahřívá po dobu tří hodin k varu pod zpětným chladičem, přikape se 2,99 g (14,0 mmol) 2-bromnaftalenu, rozpuštěného v 10 ml tetrahydrofuranu, míchá se dále po dobu 1,5 hodiny, ochladí se na teplotu místnosti, načež se přikape 2,65 g (13,0 mmol) ío 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, rozpuštěného v 10 ml tetrahydrofuranu a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 80 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,2 g surové báze (102 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá za použití směsi chlortrimethylsilan/voda ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 20 ml vody a 3 ml hydroxidu sodného (32%) uvolní báze, třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá surová báze, ze které se podle příkladu 1, stu20 peň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,42 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-naftalen-3-ylcyklohexanol, hydrochloridu (9,2 % teorie), který se při zahřátí od 240 °C rozkládá.
Příklad 22
2-[dimethylamino(4-trifluormethylfenyl)methyl]-l-(3-methoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
N,N,N',N'-tetramethyl-C-(4-trifluonnethylfenyl)methandiamin
K 55 g (0,315 mol) 4-(trifluormethyl)benzaldehydu se za míchání a za chlazení ledovou lázní přidá 81 ml (0,632 mol) roztoku dimethylaminum (40% ve vodě) a reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přidá 40 ml nasyceného roztoku uhličitanu draselného a pevný uhličitan draselný, dokud se nedosáhne hodnoty pH asi 9. Potom se směs třikrát extrahuje vždy 300 ml ethylesteru kyseliny octové, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého uhličitanu draselného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa).
Tímto způsobem se získá 68,3 g N,N,N',N'-tetramethyl-C-(4-trifluormethylfenyl)methandiaminu (87,8 % teorie).
Stupeň 2
2-[dimethylamino(4-trifluormethylfenyl)methyl]cyklohexanon g (256 mmol) N,N,N',N'-tetramethyl-C-(4-trifluormethylfenyl)methandiaminu ze stupně 1 se rozpustí ve 450 ml diethyletheru a v ledové lázni se ochladí na teplotu 0 °C. Pod dusíkovou atmosférou se přikape 18,3 ml (256 mmol) acetylchloridu a reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Vsázka se potom ochladí pomocí lázně suchý led/izopropylalkohol na teplotu -70 °C, přikape se 38,7 g (256 mmol) l-(pyrrolidino)-l-cyklohexenu, rozpuštěného ve 300 ml dichlormethanu, reakční směs se zahřeje v průběhu tří hodin na teplotu -30 °C a ponechá se při této teplotě po dobu 15 hodin. Pro zpracování se přidá 200 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové a míchá se po dobu 5 minut. Fáze se potom oddělí, vodný roztok se při teplotě místnosti extrahuje 150 ml diethyletheru, smísí se 400 ml roztoku amoniaku (5 % obj.) a rychle
-31 CZ 299556 B6 se třikrát extrahuje vždy 400 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla (50 až 1 kPa) zahustí. Tímto způsobem se získá 63,1 g surové báze (82,4 % teorie). Z této surové báze se získá podle příkladu 1, stupeň 3, pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 51,4 g 25 rdimethylamino(4-trifluormethylfenyl)methyllcyklohexanon, hydrochloridu (59,8 % teorie) s teplotou tání 139 až 140 °C.
Stupeň 3
2-[dimethylamino(4-trifluormethylfenyl)methyl]-l-(3-methoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,29 g (12,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,42 g (12,0 mmol) 3-methoxybenzylbromidu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (10,0 mmol) 2-[dimethylamino(4-trifluormethylfenyl)methyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle stupně 2, se rozpustí v 5 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 5,60 g surové báze (133 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 3,26 g 2-[dimethylamino(4-trifluormethylfenyl)methyl]-l-(3-methoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu (70,9 % teorie), který se při zahřátí od 133 °C rozkládá.
Příklad 23 l-(4-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 15 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,99 g (15,6 mmol) 4-chlorbenzylbromidu, rozpuštěnýma v 15 ml diethyletheru, tak, aby reakění směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 15 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,48 g surové báze (96,5 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,74 g l-(4-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-cyklohexanol, hydrochloridu (34,0 % teorie), který se při zahřátí od 208 °C rozkládá.
Příklad 24
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(2-fluorbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 15 ml diethyletheru p.a., načež se přikape
1,85 g (15,6 mmol) 2-fluorbenzylbromidu, rozpuštěného v 15 ml diethyletheru, tak, aby reakění směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 15 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní
-32CZ 299556 B6 přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,50 g surové báze (79,0% teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,75 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(2-fluorbenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu (35,7 % teorie), který se při zahřátí od 175 °C rozkládá.
Příklad 25
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-fluorbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 15 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,87 g (15,6 mmol) 4-fluorbenzylbromidu, rozpuštěného v 15 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 15 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,51 g surové báze (102 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,59 g 2_(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-fluorbenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu (52,8 % teorie), který se při zahřátí od 203 °C rozkládá.
Příklad 26 l-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-{dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 15 ml tetrahydrofuranu p.a., načež se přikape 3,39 g (15,6 mmol) l-brom-2,5-dimethoxybenzenu, rozpuštěného v 15 ml tetrahydrofuranu, tak, aby reakční směs lehce vřela.
Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě 65 °C. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 5,17 g surové báze (108 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 4,43 g l-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu (84,2 % teorie), s teplotou tání přes 240 °C.
Příklad 27 l-(2-chlor-4-fluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,79 g (15,6 mmol) 2-chlor-4-fluorbenzylbromidu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 15 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově
-33 CZ 299556 B6 vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto
4,52 g surové báze (92,8 % teorie). Tato surová báze se rozpustí ve 45 ml 2-butanonu a malém množství ethylesteru kyseliny octové, postupně se přidá 0,11 ml (6,0 mmol) vody a 1,52 ml (12,0 mmol) chlortrimethylsilanu a vsázka se ponechá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se na rotační odparce (50 až 1 kPa) odpaří, získaný zbytek se vyjme do 20 ml diethyletheru, zbylá pevná látka se odfiltruje, promyje se malými množstvími diethyletheru a za ío vakua olejové vývěvy se suší do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá 4,45 g l-(2chlor-4-fluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu (83,2 % teorie), který se při zahřátí od 100 °C rozkládá.
Příklad 28 l-(4-terc-butylbenzyl)-2-(dimethyIaminofenylmethyl)cyklohexanoI, hydrochlorid
0,33 g (13,5 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape
2,46 g (13,5 mmol) 4-terc-butylbenzylbromidu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardové vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,18 g surové báze (98,1 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,16 g l-(4-terc-butylbenzyl)-2-(dimethylamino30 fenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu (46,2 % teorie), s teplotou tání 227 až 229 °C.
Příklad 29
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(3-fluorbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,89 g (15,6 mmol) 3-fluorbenzylbromidu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2—(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 15 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardové vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,59 g surové báze (104 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 40 ml vody a 5 ml hydroxidu sodného (32%) uvolní báze, třikrát se extrahuje vždy 40 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 3,42 g surové báze (77,2 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,72 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(3-fluorbenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu (55,5 % teorie), s teplotou tání 146 až 147 °C.
-34CZ 299556 B6
Příklad 30 l-(2-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 15 ml diethyletheru p.a., načež se přikape
2,00 ml (15,6 mmol) 2-chlorbenzylbromidu, rozpuštěného v 15 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 15 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově ío vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,50 g surové báze (97 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 40 ml vody a 5 ml hydroxidu sodného (32%) uvolní báze, třikrát se extrahuje vždy 40 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 2,90 g surové báze, která se dá na sloupec 3,5 x 15 cm, naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí systému ethylacetát/n-hexan 2 : 5, přičemž se získá 1,59 g báze. Z této báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,75 g l-(2-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu, který se při zahřátí od 130 °C rozkládá.
Příklad 31 l-benzo[ 1,3]dioxol-5-yl-2-[dimethylamino-(3-methoxyfenyl)-methyl]cyklohexanol, hydrochlorid
2,61 g (13,0 mmol) 4-brom-l,2-methylendioxybenzenu se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a pod dusíkovou atmosférou se ochladí pomocí lázně suchý led/izopropylalkohol na teplotu -70 °C. Za míchání se potom přikape 7,9 ml (13 mmol) n-butyllithia (1,6M v hexanu) tak, aby teplota nepřestoupila -60 °C a míchá se po dobu 30 minut. Potom se přikape za chlazení ledovou lázní 3,0 g (10,8 mmol) 2-[dimethylamino3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 9, rozpuštěných v 10 ml tetrahydrofuranu a v průběhu dvou hodin se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti. Pro zpracování se přidá za chlazení ledovou lázní 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje vždy 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 4,10 g surové báze (98,8 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2— butanonu 1,96 g l-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-[dimethylamino(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochloridu (43,2 % teorie), který se při zahřátí od 109 °C rozkládá.
Příklad 32 l_(3-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 15 ml diethyletheru p.a., načež se přikape
2,00 ml (15,6 mmol) 3-chlorbenzylchloridu, rozpuštěného v 15 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 15 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardově vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extrahuje
-35 CZ 299556 B6 vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,55 g surové báze (98 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 40 ml vody a 5 ml hydro5 xidu sodného (32%) uvolní báze, třikrát se extrahuje vždy 40 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 2,87 g surové báze, která se smísí se směsí ethylacetát/n-hexan 2:5. Nerozpustný zbytek se odfiltruje a usuší, přičemž se získá 2,11 g báze. Z této báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,68 g l-(3-chlor10 benzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu (32,8 % teorie) s teplotou tání 185 až 188 °C.
Příklad 33 l-(2,4-dichlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 3,04 g (15,6 mmol) 2,4-dichlorbenzylchloridu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyI)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 15 ml diethyletheru, za chlazení ledem se přikape ke Grignardové vsázce a po dobu 15 hodin se míchá při teplotě místnosti. Pro zpracování se za chlazení ledovou lázní přidá 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a při teplotě místnosti se třikrát extra25 huje vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,14 g surové báze (97 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 20 ml vody a 5 ml hydroxidu sodného (32%) uvolní báze, třikrát se extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,19 g surové báze, ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, pomocí směsi chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu získá 0,45 g (8,1 % teorie) 1-(2,4dichlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu, který se při zahřátí rozkládá od 140 °C.
Příklad 34
1- benzyl-2-[dimethylaminofenyl(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2- [dimethylamino-(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanon
K 67 ml (66,6 mmol) roztoku jodidu sodného (1 M v acetonitrilu), ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 2,47 g (30,3 mmol) čerstvě vysušeného dimethylaminhydrochloridu, přikape se 8,4 ml (60,5 mmol) triethylaminu a 8,4 ml (66,6 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 6,0 ml (30,3 mmol) 3-fenoxybenzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti.
Reakční směs se znovu ochladí na teplotu 0 °C, přidá se 4,58 g (30,3 mmol) l-(pyrrolidino)-lcyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 45 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 45 ml diethyletheru a zalkalizuje se 115 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 45 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se
-36CZ 299556 B6 bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 7,41 g surové báze (75,7 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 2, získá s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2-butanonu 4,83 g hydrochloridu 2-[dimethylamino(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanonu (44,4 % teorie).
Stupeň 2 l-benzyl-2-[dimethylaminofenyl(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochlorid ío 0,27 g (11,1 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,90 ml (11,1 mmol) benzylbromidu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Ze 3,7 g (11,4 mmol) hydrochloridu 2-[dimethylamino(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanonu, získaného podle stupně 1, se uvolní pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báze, která se třikrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 3,0 g (9,3 mmol) této báze se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,51 g surové báze (91,1 % teorie). Tato surová báze se rozpustí ve 125 ml 2-butanonu a postupně se přidá 0,33 ml (18,3 mmol) vody a 4,63 ml (36,5 mmol) chlortrimethylsilanu. Vsázka se ponechá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti, vysrážená pevná látka se odsaje, promyje se malým množstvím diethyletheru a usuší se za vakua olejové vývěvy do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá hydrochlorid. Z něho se uvolní báze pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.), která se třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až lkPa) se zahustí. Získá se takto 2,55 g surové báze (65,9 % teorie), která se dá na sloupec 5x30 cm, naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí systému ethylacetát/n-hexan 1 : 4, přičemž se získá 1, 92 g báze. Z této báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,51 g l-benzyl-2-[dimethylaminofenyl(3fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochloridu (12,1 % teorie) s teplotou tání 189 až 190 °C.
Příklad 35 l-benzyl-2-[dimethylaminofenyl(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochlorid
0,32 g (13,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape
2,22 ml (13,0 mmol) benzylbromidu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (10,8 mmol) 2-[dimethylamino(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 9, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke
Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,58 g surové báze (93,7 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomo50 cí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z něho se uvolní báze pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.), která se třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 3,2 g surové báze (76,2 % teorie), která se dá na sloupec 5 x 33 cm, naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí systému ethylacetát/n-hexan
1:4, přičemž se získá 1,69 g báze. Z této báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlor-37CZ 299556 B6 trimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,60 g l-benzyl-2-[dimethylaminofenyl(3-methoxyfenyl)-methyl]cyklohexanol, hydrochloridu (38,0 % teorie) s teplotou tání 101 až 115 °C.
Příklad 36
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,33 g (13,5 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape
2,62 ml (13,5 mmol) 3-chlormethylbenzotrifluoridu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,60 g (11,2 mmol) 2-[dimethylaminofenylmethyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 15 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape
15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 60 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,49 g surové báze (104 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z něho se uvolní báze pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.), která se třikrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 3,49 g surové báze. Z této báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,80 g 2Ádimethylaminofenylmethyl)-l-(3-trifluormethylbenzyl)-cyklohexanol, hydrochloridu (37,4 % teorie) s teplotou tání 184 až 186 °C.
Příklad 37
2-[dimethylamino(3-methoxyfenyl)methyl]-l-(3-methoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,32 g (13,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,61 g (13,0 mmol) 3-methoxybenzylbromidu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (10,8 mmol) 2-[dimethylamino-(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 9, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,87 g surové báze (101 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z něho se uvolní báze pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.), která se třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 2,34 g surové báze (61,2 % teorie). Z této báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,04 g 2-[dimethylamino(3-methoxyfenyl)methyl]1- (3-methoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu (48,4 % teorie), který se při zahřátí od 75 °C rozkládá.
Příklad 38
2- [(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-naftalen-2-yl-cyklohexanol, hydrochlorid
-38CZ 299556 B6
Stupeň 1
2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanon
Ke 471 ml (469 mmol) roztoku jodidu sodného (1M v acetonitrilu), ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 17,4 g (213 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 60 ml (427 mmol) triethylaminu a 60 ml (469 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 24 ml (213 mmol) 3-chlorbenzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, ío Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 34 ml (213 mmol)
1- (pyrrolidino)-l-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 300 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 45 ml diethyletheru a zalkalizuje se 770 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 300 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 38,3 g surové báze (67,5 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 2, získá s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2-butanonu 33,6 g hydrochloridu 2-[(2-chlorfenyl)dimethyl-aminomethyljcyklohexanonu (52,0 % teorie).
Stupeň 2
2- [(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-naftalen-2-yl-cyklohexanol, hydrochlorid
0,27 g (11,1 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape
2,32 ml (11,1 mmol) 2-bromnaftalenu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Ze 3,0 g (11,2 mmol) hydrochloridu 2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu, získaného podle stupně 1, se uvolní pomocí 130 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báze, která se třikrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 2,50 g (9,3 mmol) této báze se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,05 g surové báze (110 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, vysráží pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z něho se uvolní báze pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.), která se třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 2,2 g surové báze (60,0 % teorie), která se dá na sloupec 5 x 26 cm, naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí systému ethylacetát/n-hexan 1 : 4, přičemž se získá 0,95 g báze. Z této báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,47 g 245 [(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-naftalen-2-yl-cyklohexanol, hydrochloridu (11,3% teorie) s teplotou tání přes 230 °C.
Příklad 39 l-benzyl-2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochlorid Stupeň 1
2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanon
-39CZ 299556 B6
Ke 214 ml (214 mmol) roztoku jodidu sodného (1M v acetonitrilu), ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 7,92 g (97,1 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 27 ml (194 mmol) triethylaminu a 27 ml (214 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 17,0 ml (97,1 mmol) 3,4-dichlorbenzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 14,7 g (97,1 mmol) l-ýpyrrolidinoj-l-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 130 ml polokoncentrované kyseliny ío chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 125 ml diethyletheru a zalkalizuje se 300 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 125 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 26,6 g surové báze (91,0 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2-butanonu 26,7 g hydrochloridu 2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu (52,0 % teorie).
Stupeň 2 l-benzyl-2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Ze 3,5 g (10,4 mmol) hydrochloridu 2-[(3,4-di-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu, získaného podle stupně 1, se uvolní pomocí 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báze, která se třikrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 3,0 g (10,0 mmol) této báze se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní k 6,0 ml (12,0 mmol) benzylmagneziumchloridu (2M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,05 g surové báze (77,9 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, vysráží pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,88 g l-benzyl-2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethylj-cyklohexanol, hydrochloridu (67,1 % teorie), který se při zahřátí od 200 °C rozkládá.
Příklad 40
2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-fenethyl-cyklohexanol, hydrochlorid
3,0 g (10,0 mmol) 2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 39, se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledovou lázní se přikape ke 12,0 ml (12,0 mmol) fenylethylmagneziumchloridu (1M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu
15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,88 g surové báze (95,5 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-buta50 nonu po přídavku 30 ml n-hexanu olejovitá látka. Po oddekantování rozpouštědla se tato olejovitá látka rozmíchá v 5 ml vody a 20 ml diethyletheru, vzniklá sraženina se odfiltruje a usuší. Získá se takto 3,04 g 2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-fenethylcyklohexanol, hydrochloridu (68,7 % teorie), který se při zahřátí od 130 °C rozkládá.
-40CZ 299556 B6
Příklad 41
1- benzyl-2-[dimethylamino(4-fluorfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2- [dimethylamino(4-fluorfenyl)methyl]cyklohexanon
Ke 532 ml (532 mmol) roztoku jodidu sodného (1M v acetonitrilu), ochlazenému ledovou lázní ío na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 19,7 g (242 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 67 ml (483 mmol) triethylaminu a 67 ml (532 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 30,0 ml (242 mmol) 4-fluorbenzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 36,6 g (242 mmol) l-(pyrrolidino)-l-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 300 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 250 ml diethyletheru a zalkalizuje se 750 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 250 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 51,0 g surové báze (84,6 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 2, získá s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2-butanonu 41,7 g hydrochloridu 2-[dimethylamino-(4-fluorfenyl)methyl]cyklohexanonu (60,3 % teorie).
Stupeň 2 l_benzyl-2-[dimethylamino(4-fluorfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Ze 3,2 g (11,2 mmol) hydrochloridu 2-[dimethylamino(4-fluorfenyl)methyl]cyklohexanonu, získaného podle stupně 1, se uvolní pomocí, 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báze, která se třikrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 2,69 g (10,8 mmol) této báze se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní k 6,5 ml (12,9 mmol) benzylmagneziumchloridu (2M roztok v tetrahydro35 furanu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,42 g surové báze (84,1 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, vysráží pomocí chlortri40 methylsilanu a vody ve 2—butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní báze, která se třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,89 g surové báze (78,6 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,58 g l-benzyl-245 [dimethylamino(4-fluorfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochloridu (63,3 % teorie), s teplotou tání 178 °C.
Příklad 42
2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-fenylcyklohexanol, hydrochlorid Stupeň 1
2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanon
-41 CZ 299556 B6
K 94 ml (94 mmol) roztoku jodidu sodného (1M v acetonitrilu), ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 3,48 g (42,7 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 12 ml (85,4 mmol) triethylaminu a 12 ml (94 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 4,8 ml (42,7 mmol) 4-chlorbenzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 6,9 ml (42,7 mmol)
1- ýpyrrolidinoj-l-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 60 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 60 ml diethyletheru a zalkalizuje se 150 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 60 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 8,97 g surové báze (79,1 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá s chlortri15 methylsilanem a vodou ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 90 ml vody a 15 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní báze, která se třikrát extrahuje vždy 50 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 7,05 g surové báze (62,1 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 7,38 g hyd20 rochloridu 2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu (57,2 % teorie).
Stupeň 2
2- [(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-fenylcyklohexanol, hydrochlorid
Ze 2,5 g (8,27 mmol) hydrochloridu 2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu, získaného podle stupně 1, se uvolní pomocí, 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báze, která se třikrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 2,0 g (7,5 mmol) této báze se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní ke 4,5 ml (9,0 mmol) fenylmagneziumchloridu (2M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvo35 dého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,30 g surové báze (88,8 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid 2-[(3-chlorfenyl)-dimethylaminomethyl]-l-fenylcyklohexanolu (76,2 % teorie), který se při zahřátí od 139 °C rozkládá.
Příklad 43
-(2,4-dichlorfenyl)-2-(3-dimethylaminofenylmethyl)-l-cyklohexanol, hydrochlorid
0,76 g (31,2 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape směs 1,34 ml (15,6 mmol) dibromethanu (3,52 g l-brom-2,4-dichlorbenzenu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,0 g (15,6 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, získaného podle příkladu 1, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,92 g surové báze (100 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, vysráží pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanolu hydro-42CZ 299556 B6 chlorid. Z něho se uvolní báze pomocí, 40 ml vody a 5 ml roztoku hydroxidu sodného (32%), která se třikrát extrahuje vždy 40 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 4,53 g surové báze, která se dá na sloupec 3,5 x 30 cm, naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí systému ethylacetát/n-hexan 1 : 4, přičemž se získá 2,74 g báze. Z této báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,47 g 1-(2,4dichlorfenyl)-2-(3-dimethylaminofenylmethyl)-l-cyklohexanol, hydrochloridu (45,6 % teorie) s teplotou tání 192 až 195 °C.
ío
Příklad 44 l-benzyl-2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochlorid
2,0 g (7,5 mmol) 2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 42, se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledovou lázní se přikape ke 4,5 ml (9,0 mmol) benzylmagneziumchloridu (2M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,61 g surové báze (97,0 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,24 g l-benzyl-2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochloridu (41,8 % teorie), s teplotou tání 161 až 163 °C.
Příklad 45 l-benzyl-2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochlorid
0,27 g (11,3 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,93 g (11,3 mmol) benzylbromidu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,5 g (9,4 mmol) 2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 38, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto
3,18 g surové báze (94,4 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z něho se uvolní baše pomocí 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.), která se třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,63 g surové báze (76,2 % teorie), která se dá na sloupec 3 x 25 cm, naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí systému ethylacetát/n-hexan 1 : 4, přičemž se získá 0,92 g báze. Z této báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanolu 0,43 g l-benzyl-2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochloridu (11,5 % teorie) s teplotou tání 170 °C.
Příklad 46 l-(4-terc-butylbenzyl)-2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochlorid
-43CZ 299556 B6
0,24 g (9,9 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,81 g (9,9 mmol) 4-terc-butylbenzylchloridu, rozpuštěného v 5 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,48 g (8,3 mmol) 2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 39, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto ío 3,69 g surové báze (99,6 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,54 g l-(4-tercbutylbenzyl)-2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochloridu (38,3 % teorie), který se při zahřátí od
210 °C rozkládá.
Příklad 47
2-[dimethylamino(4-fluorfenyl)methyl]-l-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,29 g (12,1 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape
2,35 g (12,1 mmol) 3-chlorbenzotrifluoridu, rozpuštěného v 5 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,51 g (10,1 mmol) 2-[dimethylamino-(4-fluorfenyl)methyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 41, se rozpustí v 5 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke
Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,15 g surové báze (101 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 3,10 g 2-[dimethylamino(4-fluorfenyl)methyl]-l(3-trifluormethylbenzyl)cykloxanol, hydrochloridu (69,1 % teorie), který se při zahřátí od 210 °C rozkládá.
Příklad 48
2-(dimethylaminofenylmethyl)bicyklohexan-l-ol, hydrochlorid
3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, 40 se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledovou lázní se přikape k 7,8 ml (15,6 mmol) cyklohexylmagneziumchloridu (2M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru.
Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační 45 odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,03 g surové báze (98,5% teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,22 g 2(dimethylaminofenylmethyl)bicyklohexan-l-ol, hydrochloridu (48,5 % teorie), s teplotou tání 222 až 223 °C.
Příklad 49
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-methoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
-44CZ 299556 B6
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 15 ml tetrahydrofuranu p.a., načež se přikape 2 44 g (15 6 mmol) 4-methoxybenzylchloridu, rozpuštěného v 15 ml tetrahydrofuranu, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu 1,5 hodiny při teplotě 65 °C. 3,0 g (13,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto ío 4,26 g surové báze (93,0 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,87 g 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4methoxybenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu (56,8 % teorie), který se při zahřátí od 130 °C rozkládá.
Příklad 50 l-(2,4-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,29 g (11,9 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape
2,47 g (11,9 mmol) 2,4-difluorbenzylbromidu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,30 g (9,9 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke
Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 1,78 g surové báze (49,9 % teorie). Vodný roztok se ještě třikrát extrahuje vždy v 15 ml diethyl30 etheru a 15 ml dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 1,31 g surové báze (36,7 % teorie). Z obou těchto surových bází se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z první báze se získá 0,95 g 1-(2,4difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu (20,2 % teorie) a ze druhé báze se získá 1,27 g l-(2,4-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu (32,4 % teorie) s teplotou tání 178 °C.
Příklad 51 l-(4-terc-butylbenzyl)-2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochlorid
0,22 g (9,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape, 1,65 g (9,0 mmol) 4-terc-butylbenzylchloridu, rozpuštěného v 5 ml diethyletheru, tak, aby reakč45 ní směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,0 g (7,5 mmol) 2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 38, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,50 g surové báze (80,1 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,03 g 1—(4-terc-butylbenzyl)-2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochloridu (30,5 % teorie), s teplotou tání nad
225 °C.
-45CZ 299556 B6
Příklad 52
2-[dimethylamino(3-fenoxyfenyl)methyl]-l-fenethyl-cyklohexanol, hydrochlorid
2,0 g (6,2 mmol) 2-[dimethylamino(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 34, se rozpustí v 9 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledovou lázní se přikape ke 7,4 ml (9,0 mmol) fenylethylmagneziumchloridu (2M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 10 ml ío diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,55 g surové báze (96,0 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní báze, třikrát se extrahuje vždy 10 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 1,51 g surové báze (96,0 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2-[dimethylamino(3-fenoxyfenyl)methyl]-l-fenethylcyklohexanol, hydrochlorid (1,31 g) (45,2% teorie), který se při zahřátí od 120 °C rozkládá.
Příklad 53
2-[dimethylamino(3-fenoxyfenyl)methyl]-l-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,18 g (7,4 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,44 g (7,4 mmol) 3-chlormethylbenzotrifluoridu, rozpuštěného v 5 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,0 g (6,2 mmol) 2-[dimethylamino(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanonu, vyrobené30 ho podle příkladu 34, se rozpustí v 15 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto
2,85 g surové báze (95,3 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní báze, která se třikrát extrahuje vždy 10 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 0,94 g surové báze (31,4 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2—butanonu 0,35 g (10,8 % teorie) 2-[dimethylamino(3-fenoxyfenyl)methyl]-l-(3-tri-fluormethylbenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu. Pro čištění se hydrochlorid rozmíchá se 120 ml cyklohexanu při teplotě 50 °C, ochladí se v ledové lázni, oddekantuje se a získaný zbytek se usuší. Získá se takto 0,27 g hydrochloridu (8,4 % teorie).
Příklad 54 l-(2,5-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,29 g (11,9 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape
2,47 g (11,9 mmol) 2,5-difluorbenzylbromidu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,30 g (9,9 mmol) 2-[dimethylaminofenylmethyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke
-46CZ 299556 B6
Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto
3,49 g surové báze (97,8 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní báze, třikrát se extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,75 g surové báze (77,0 % teorie), ze které se ío podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,21 g (56,4 % teorie) l-(2,5-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu s teplotou tání 219 až 221 °C.
Příklad 55 l-(3,4-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,29 g (11,9 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape
2,47 g (11,9 mmol) 3,4-difluorbenzylbromidu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,30 g (9,9 mmol) 2-[dimethylaminofenylmethyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape
15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,58 g surové báze (100 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní báze, která se třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,31 g surové báze (64,7 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,0 g (51,0 % teorie) l-(3,4-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu s teplotou tání 185 až 188 °C.
Příklad 56
1—(2—chlor—6—fluorbenzyl)—2—(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,38 g (15,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,79 g (15,6 mmol) 2-chlor-6-fluorbenzylchloridu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,00 g (13,0 mmol) 2-[dimethylaminofenylmethyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 15 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,92 g surové báze (101 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 3,28 g (61,2 % teorie) l-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-2(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu, který se při zahřátí od 225 °C rozkládá.
-47CZ 299556 B6
Příklad 57 l-(2,3-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)-cyklohexanol, hydrochlorid
0,41 g (16,8 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape
3,47 g (16,8 mmol) 2,3-difluorbenzylbromidu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 3,23 g (14,0 mmol) 2-[dimethylaminofenylmethyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 15 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke ío Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 5,13 g surové báze (102 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,67 g (30,0 % teorie) l-(2,3-difluorbenzyl)-2(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochloridu, který se při zahřátí od 140 °C rozkládá.
Příklad 58
1- benzyl-2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2- [(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanon
Ke 407 ml (407 mmol) roztoku jodidu sodného (1M v acetonitrilu) ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 15,1 g (185 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydro30 chloridu, přikape se 52 ml (370 mmol) triethylaminu a 52 ml (407 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 26,0 g (185 mmol) 4-chlorbenzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 12,0 ml (185 mmol) l-(pyrrolidino)-l-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě míst35 nosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 280 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se proalkalizuje se 700 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 280 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 16,2 g surové báze (33,0 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2-butanonu 14,8 g hydrochloridu 2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu (57,2 % teorie).
Stupeň 2 l-benzyl-2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Ze 2,5 g (8,27 mmol) hydrochloridu 2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu, získaného podle stupně 1, se uvolní pomoci 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báze, která se třikrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 1,80 g (6,75 mmol) této báze se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní ke 4,05 ml (8,13 mmol) benzylmagneziumchloridu (2M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs
-48CZ 299556 B6 třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,30 g surové báze (94,9 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid l-benzyl-2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]5 cyklohexanolu (46,7 % teorie), který se při zahřátí od 130 °C rozkládá.
Příklad 59 ío l-dimethylamino-3-ethyl-2-methyl-l,5-difenylpentan-3-ol, hydrochlorid Stupeň 1
-(1 -ethylpropenyl)pyrrolidin
Ke 40 g (0,464 mmol) 3-pentanonu, rozpuštěného v 1600 ml n-pentanu, se přikape 99 g (1,39 mol) pyrrolidinu, rozpuštěného ve 460 ml n-pentanu a roztok se ochladí na ledové lázni na teplotu 0 °C. V průběhu jedné hodiny se při teplotě 0 až 10 °C přikape 48,4 g (0,255 mol) chloridu titaničitého, rozpuštěných ve 480 ml n-pentanu, reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a suspenze se přefiltruje. Filtrát se zahustí na rotační odparce (50 až 1 kPa), přičemž se získá 44,3 g l-ýl-ethylpropenyljpyrrolidinu (68,6 % teorie).
Stupeň 2
1 -dimethy lamino-2-methyl-1 -feny lpentan-3-on
K 700 ml (700 mol) roztoku jodidu sodného (ÍM v acetonitrilu), ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 25,9 g (318 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 89 ml (636 mmol) triethylaminu a 89 ml (700 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 33,8 g (318 mmol) benzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 44,3 g (318 mmol) 1-(1ethylpropenyl)pyrrolidinu ze stupně 1 a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 480 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodí35 kové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 480 ml diethyletheru a zalkalizuje se 1200 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 480 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 51,3 g surové báze (73,6 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2—butanonu 26,5 g hydrochloridu 1—dimethy lamino—2— methyl-l-fenylpentan-3-onu (32,6 % teorie).
Stupeň 3
1 -dimethylamino-3-ethyl-2-methyl-l ,5-difenylpentan-3-ol, hydrochlorid
Ze 2,5 g (9,77 mmol) hydrochloridu l-dimethylamino-2-methyl-l-fenylpentan-3-onu, získaného podle stupně 2, se uvolní pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báze, která se třikrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 1,90 g (8,7 mmol) této báze se rozpustí ve 13 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní k 10,4 ml (10,4 mmol) fenylethylmagneziumchloridu (ÍM roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvo-49CZ 299556 B6 dého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 1,96 g surové báze (69,6 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní báze, která se třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 0,72 g surové báze, která se nanese na sloupec 3,5 x 25 cm, naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí směsi ethylester kyseliny oetové/n-hexan 1 : 4, přičemž se získá 0,41 g báze, ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,19 g (6,0 % teorie) l-dimethylamino-3-ethyl-2-methyl-l,5-difenylpenio tan-3-ol, hydrochloridu s teplotou tání 63 až 66 °C.
Příklad 60
1 -(2-chlorbenzyl)-2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-cyklohexanol, hydrochlorid
0,22 g (9,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,45 g (9,0 mmol) 2-chlorbenzylchloridu, rozpuštěného v 5 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě míst20 nosti. 2,00 g (7,5 mmol) 2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 38, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,57 g surové báze (87,1 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní báze, která se třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 0,74 g surové báze, která se nanese na sloupec 3 χ 15 cm, naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí směsi ethylester kyseliny octové/nhexan 1 : 4, přičemž se získá 0,60 g báze, ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,42 g (12,9 % teorie) l-(2-chlorbenzyl)-2-[(2chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochloridu s teplotou tání 146 až 147 °C.
Příklad 61
1- benzyl-2-[(4-bromfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2- [(4-bromfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanon
K 71 ml (71 mmol) roztoku jodidu sodného (ÍM v acetonitrilu), ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 2,64 g (32,4 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 9,0 ml (65 mmol) triethylaminu a 9,0 ml (71 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 6,0 g (32,4 mmol) 4-brombenzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti.
Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 5,2 ml (2,45 mmol) l-(pyrrolidino)-l-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 50 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 50 ml diethyletheru a zalkalizuje se 120 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 50 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují
-50CZ 299556 B6 a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 7,37 g surové báze (73,3 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2-butanonu 6,48 g hydrochloridu 2-[(4-bromfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu (57,6 % teorie).
Stupeň 2
1- benzyl-2-[(4-bromfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol, hydrochlorid io Ze 2,0 g (5,77 mmol) hydrochloridu 2-[(4-bromfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu, získaného podle stupně 1, se uvolní pomocí 30 ml vody a 10 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báze, která se třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 1,70 g (5,5 mmol) této báze se rozpustí v 8,5 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní ke 3,3 ml (6,63 mmol) benzylmagneziumchloridu (2M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 10 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 1,91 g surové báze (86,6 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,86 g hydrochloridu l-benzyl-2-[(4-bromfenyl)dimethylaminomethyljcyklohexanolu (35,9 % teorie), který se při zahřátí od 130 °C rozkládá.
Příklad 62
2- [(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,22 g (9,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,03 g (9,0 mmol) 4-brombenzotrifluoridu, rozpuštěného v 5 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,00 g (7,5 mmol) 2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 58, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,65 g surové báze (85,4 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní báze, která se třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 0,50 g surové báze (16,2 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,20 g (6,0 % teorie) 2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexanol, hydrochloridu s teplotou tání přes 240 °C.
Příklad 63
2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,22 g (9,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,76 g (9,0 mmol) 3-chlormethylbenzotrifluoridu, rozpuštěného v 5 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,00 g (7,5 mmol) 2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu, vyrobené-51 CZ 299556 B6 ho podle příkladu 58, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardové vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 1,46 g surové báze (45,6 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 15 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní báze, která se třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační ío odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 0,33 g surové báze (10,3 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,12 g (3,6 % teorie) 2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol, hydrochloridu, který se při zahřátí od 115 °C rozkládá.
Příklad 64 l-(4-terc-butylbenzyl)-2-[dimethylamino(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochlorid
0,15 g (6,3 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,15 g (6,3 mmol) 4-terc-butylbenzylchloridu, rozpuštěných v 5 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, 1,70 g (5,3 mmol) 2-[dimethylamino(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 34, se rozpustí v 5 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke
Grignardové vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 10 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefdtrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,01 g surové báze (68,6 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomo30 cí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní báze, která se třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 0,70 g surové báze, která se nanese na sloupec 3 x 15 cm, naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí směsi ethylester kyseliny octové/n35 hexan 1 : 4, přičemž se získá 0,40 g báze, ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,22 g (8,2 % teorie) l-(4-terc-butylbenzyl)-2[dimethylamino(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanol, hydrochloridu, který se při zahřátí od 92 °C rozkládá.
Příklad 65
4-{dimethylamino[2-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl)-cyklohexyl]methyl}benzonitril, hydrochlorid
Stupeň 1
4-[dimethylamino(2-oxocyklohexyl)methyl]benzonitril
K 75 ml (75 mmol) roztoku jodidu sodného (1M v acetonitrilu), ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 2,8 g (34,3 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 9,6 ml (68,6 mmol) triethylaminu a 9,5 ml (75,5 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 4,50 g (34,3 mmol) 4-brombenzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti.
Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 5,5 ml (34,3 mmol)
-52CZ 299556 B6
1- (pyrrolidino)-l-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí s 50 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 50 ml diethyletheru a zalkalizuje se 130 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 50 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 8,2 g surové báze (93 % teorie). Z této surové báze se podle z příkladu 1, stupeň 3, získá s chlortrimethylsilanem a vodou ve 2-butanonu 6,75 g hydrochloridu 4-[dimethylamino(2-oxocyklohexyl)methyl]benzonitrilu (67,2 % teorie).
Stupeň 2
4-{dimethylamino[2-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexyl]methyl}benzonitril, hydrochlorid
0,34 g (14,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 3,16 g (14,0 mmol) 4-brombenzotrifluoridu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Ze 3,5 g (12,0 mmol) hydrochloridu 4-[di-methylamino(2-oxocyklohexyl)methyl]20 benzonitrilu vyrobeného podle stupně 1, se pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní báze, která se třikrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí bez dodání tepla (50 až 1 kPa). 3,0 g (11,7 mmol) této báze se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,52 g surové báze (74,7 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu
0,17 g hydrochloridu 4-{dimethylamino[2-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexyl]methyl}benzonitrilu (3,3 % teorie) který se při zahřátí od 250 °C rozkládá.
Příklad 66
2- (dimethylamino-o-tolylmethyl)-l-fenylcyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2-{dimethylamino-o—tolylmethyl)cyklohexanon
Ke 183 ml (183 mmol) roztoku jodidu sodného (1M v acetonitrilu), ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 6,79 g (83,2 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 23 ml (166 mmol) triethylaminu a 23 ml (183 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 10,0 g (83,2 mmol) 2-tolualdehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 13,4 ml (83,2 mmol) 1(pyrrolidino)-l-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 125 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 125 ml diethyletheru a zalkalizuje se 310 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 125 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 11,8 g surové báze (57,8 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá s
-53CZ 299556 B6 chlortrimethylsilanem a vodou ve 2-butanonu 10,4 g hydrochloridu 2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)cyklohexanonu (44,4 % teorie).
Stupeň 2
2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)-l-fenylcyklohexanol, hydrochlorid
Ze 3,0 g (10,6 mmol) hydrochloridu 2-(dimethyl-amino-o-tolylmethyl) cyklohexanonu, získaného ve stupni 1, se uvolní pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báze, která se třikrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 2,50 g (10,2 mmol) této báze se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní k 6,1 ml (12,2 mmol) fenylmagneziumchloridu (2M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,12 g surové báze (94,5 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,97 g hydrochloridu 2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)-l-fenylcyklohexanolu (53,7 % teorie), který se při zahřátí od 137 °C rozkládá.
Příklad 67 l-benzyl-2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
2,0 g (7,5 mmol) 2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)-l-fenylcyklohexanolu, vyrobeného podle příkladu 66, se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu, za chlazení ledovou lázní se přikape k 6,1 ml (12,2 mmol) benzylmagneziumbromidu (2M roztok v tetrahydrofuranu) a reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 158 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,39 g surové báze (98,5 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,83 g hydrochloridu l-benzyl-2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)cyklohexanolu (21,8 % teorie) s teplotou tání 180 až 183 °C.
Příklad 68
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(3-fenylpropyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,32 g (13,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,58 g (13,0 mmol) l-brom-3-fenylpropanu, rozpuštěných v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,50 g (10,8 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,73 g surové báze (98,2 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,92 g hydrochloridu 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(3-fenylpropyl)cyklohexanolu (67,7 % teorie), který se při zahřátí od 90 °C rozkládá.
-54CZ 299556 B6
Příklad 69
2-[(2-chlor feny l)dimethylaminomethyl]-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]cyklohexanol, hydrochlorid
0,22 g (9,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 5 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 1,83 g (9,0 mmol) l-(2-bromethyl)-4-fluorbenzenu, rozpuštěného v 5 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,00 g (7,5 mmol) 2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 38, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke ío Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,85 g surové báze (97,2 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomo15 cí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,74 g (54,1 % teorie) 2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]cyklohexanol, hydrochloridu, který se při zahřátí od 170 °C rozkládá.
Příklad 70
2-[dimethylaminothiofen-2-ylmethyl]-l-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2-[dimethylaminothiofen-2-ylmethyl]cyklohexanon
Ke 118 ml (118 mmol) roztoku jodidu sodného (1M v acetonitrilu), ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 4,36 g (53,5 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hyd30 rochloridu, přikape se 15 ml (107 mmol) triethylaminu a 15 ml (118 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 6,0 g (53,5 mmol) thiofen-2-karboxaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 8,6 ml (53,5 mmol) l-(pyrrolidino)-l-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě míst35 nosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí s 80 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 80 ml diethyletheru a zalkalizuje se 200 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 80 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa). Tímto způso40 bem se získá 8,09 g surové báze 2—[dimethylaminothiofen—2—ylmethyljcyklohexanonu (63,7 % teorie).
Stupeň 2
2-(dimethylaminothiofen-2-ylmethyl)-l-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,31 g (12,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,46 g (12,6 mmol) 3-chlormethylbenzotrifluoridu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,50 g (10,5 mmol) 2-[dimethylaminothiofen-2-ylmethyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle stupně 1, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa).
-55CZ 299556 B6
Získá se takto 3,33 g surové báze (79,6 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 20 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) uvolní báze, která se třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefdtrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 0,63 g surové báze (15,0 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2butanonu 0,39 g hydrochloridu 2-(dimethylaminothiofen-2-ylmethyl)-l-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanolu (8,5 % teorie), který se při zahřátí od 98 °C rozkládá.
Příklad 71 methyl-4-[2-dimethylaminofenylmethyl]-l-hydroxycyklohexyl]benzoát, hydrochlorid
Ke 2,72 g (10,4 mmol) methyM-jodbenzoátu, rozpuštěného ve 20 ml diethyletheru a ochlazeným na lázni ze suchého ledu a izopropylalkoholu na teplotu -40 °C, se přikape 5,6 ml (10,4 mmol) izopropylmagneziumchloridu (2M roztok v diethyletheru) a míchá se po dobu jedné hodiny. 2,00 g (8,65 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se při teplotě -40 °C ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefdtrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,19 g surové báze (100 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlor25 trimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 3,49 g (57,3 % teorie) methyl-4-[2-dimethylaminofenylmethyl]-l-hydroxycyklohexyl]benzoát, hydrochloridu, který se při zahřátí od 140 °C rozkládá.
Příklad 72 l_benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)-4-fenylcyklohexanol, hydrochlorid Stupeň 1
1 -(4-fenylcyklohex-1 -eny l)pyrrol idin
Ke 30,0 g (0,172 mol) 4-fenylcyklohexanonu, rozpuštěném v 860 ml n-hexanu, se přikape 36,8 g (0,517 mol) pyrrolidinu, rozpuštěného ve 170 ml n-hexanu a roztok se na ledové lázni ochladí na teplotu 0 °C. V průběhu jedné hodiny se při teplotě v rozmezí 0 až 10 °C přikape
18,0 g (0,095 mol) chloridu titaničitého, rozpuštěného ve 140 ml n—hexanu, míchá se po dobu 2 hodin při i teplotě místnosti a suspenze se přefiltruje. Získaný filtrát se na rotační odparce zahustí (50 až 1 kPa) a získaný olejovitý zbytek se pro čištění destiluje za tlaku méně než 100 Pa; hlavní frakce vře při 135 °C. Získá se takto 22,2 g surového produktu, který se vzhledem k neúplné konverzi znovu za studená smísí se 27,2 g (0,379 mmol) pyrrolidinu, rozpuštěného ve 125 ml n45 hexanu a 13,1 g (0,069 mol) chloridu titaničitého, rozpuštěného ve 140 ml n-hexanu a potom se reakční směs po dobu 2 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Tímto způsobem se získá 20,2 g l-(4-fenylcyklohex-l-enyl)pyrrolidinu (51,7 % teorie).
Stupeň 2
2-(dimethylaminofenylmethyl)-4-fenylcyklohexanon
K 58 ml (58 mmol) roztoku jodidu sodného (1M v acetonitrilu), ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 2,15 g (26,4 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydro55 chloridu, přikape se 7,4 ml (52,8 mmol) triethylaminu a 7,3 ml (58,0 mmol) chlortrimethylsilanu
-56CZ 299556 B6 a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 2,80 g (26,4 mmol) benzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 6,00 g (26,4 mmol) 1—(4_ fenylcyklohex-l-enyl)pyrrolidinu ze stupně 1 a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě míst5 nosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 40 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 40 ml diethyletheru a zalkalizuje se 100 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 40 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa). Tímto způso10 bem se získá 6,77 g surové báze (83,5 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 5,95 g (65,5 % teorie) 2-(dimethylaminofenylmethyl)-4-fenylcyklohexanonu.
Stupeň 3 l-benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)-4-fenylcyklohexanol, hydrochlorid
Ze 2,5 g (7,27 mmol) hydrochloridu 2-(dimethylaminofenylmethyl)-4-fenylcyklohexanonu, získaného ve stupni 2, se uvolní pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báze, která se třikrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 2,00 g (6,51 mmol) této báze se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní ke 3,9 ml (7,8 mmol) benzylmagneziumchloridu (2M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasy25 ceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,12 g surové báze (84,6 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,67 g hydrochloridu l-benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)-430 fenylcyklohexanolu (60,7 % teorie) s teplotou tání přes 240 °C.
Příklad 73 l-(4-bromfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
2,78 g (9,8 mmol) l-bronwi-jodbenzenu se rozpustí v 10 ml diethyletheru, na ledové lázni (methylalkohol/led) se ochladí na teplotu -10 °C a přikape se 5,45 ml (10,1 mmol) izopropylmagneziumchloridu (2M roztok v tetrahydrofuranu). Po jednohodinovém míchání se při teplotě
0 °C přikape 2,5 g (10,8 mmol) 2—(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, rozpuštěného ve 30 ml diethyletheru a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 40 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 40 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 4,13 g surové báze (98,4 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu hydrochlorid. Z toho se pomocí 25 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj) uvolní báze, která se třikrát extrahuje vždy 25 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,07 g surové báze (54,4 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,01 g hydrochloridu l-(4-bromfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanolu (43,8 % teorie), který se při zahřátí od 165 °C rozkládá.
-57CZ 299556 B6
Příklad 74
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-naftalen-l-ylcyklohexanol, hydrochlorid
0,824 g (3,24 mmol) 1-jodnaftalenu se rozpustí ve 2 ml diethyletheru, na ledové lázni (methylalkohol/led) se ochladí na teplotu -10 °C a přikape se 1,62 ml (3,24 mmol) izopropylmagneziumchloridu (2M roztok v tetrahydrofuranu). Po jednohodinovém míchání se při teplotě 0 °C přikape 0,50 g (2,16 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, rozpuštěného ve 2 ml diethyletheru a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpra10 cování se přikapou 2 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 5 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až lkPa). Získá se takto 1,00 g surové báze (129 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,23 g hydrochloridu 2-(dimethyl15 aminofenylmethyl)-l-naftalen-l-ylcyklohexanolu (17,9 % teorie) s teplotou tání přes 250 °C.
Příklad 75
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(2-methylsulfanylfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid
0,811 g (3,24 mmol) 2-methylmerkaptobenzenu se rozpustí ve 2 ml diethyletheru, na ledové lázni (methylalkohol/led) se ochladí na teplotu -10 °C a přikape se 1,62 ml (3,24 mmol) izopropylmagneziumchloridu (2M roztok v tetrahydrofuranu). Po jednohodinovém míchání se při teplotě 0 °C přikape 0,50 g (2,16 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, rozpuštěného ve 2 ml diethyletheru a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikapou 2 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 5 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 0,84 g surové báze (109 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,483 g hydrochloridu 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(2-methylsulfanylfenyl)cyklohexanolu (38,0 % teorie), který se při zahřátí od 230 °C rozkládá.
Příklad 76
1- benzyl-2-(dimethylaminonaftalen-2-ylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2- (dimethylaminonaftalen-2-ylmethyl)cyklohexanon
K 520 ml (520 mmol) roztoku jodidu sodného (1M v acetonitrilu), ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 19,3 g (237 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 66 ml (474 mmol) triethylaminu a 66 ml (521 mmol) chlortrimethylsilanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 37,0 g (237 mmol) 2-naftaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 38 ml (237 mmol) 150 (pyrrolidino)-l-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 350 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 350 ml diethyletheru a zalkalizuje se 890 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 350 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se
-58CZ 299556 B6 získá 54,7 g surové báze (82,1 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 50,8 g (67,5 % teorie) hydrochloridu 2(dimethylaminonaftalen-2-ylmethyl)cyklohexanonu.
Stupeň 2 l-benzyl-2-(dimethylaminonaftalen-2-ylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
Ze 3,0 g (9,44 mmol) hydrochloridu 2-(dimethylaminonaftalen-2-ylmethyl)cyklohexanonu, ío získaného ve stupni 1, se uvolní pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báze, třikrát se extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa).
2,5 g (8,9 mmol) této báze se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní ke 5,3 ml (10,7 mmol) benzylmagneziumchloridu (2M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,17 g surové báze (99,2 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,4 g hydrochloridu l-benzyl-2-(dimethylaminonaftalen-2-ylmethyl)cyklohexanolu (68,1 % teorie), který se při zahřátí od 180 °C rozkládá.
Příklad 77 l-benzyl-2-(dimethylaminopentafluorfenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2-(dimethylaminopentafluorfenylmethyl)cyklohexanon
Ke 280 ml (280 mmol) roztoku jodidu sodného (1M v acetonitrilu), ochlazenému ledovou lázní na teplotu 0 °C, se za míchání přidá 10,4 g (128 mmol) čerstvě vysušeného dimethylamin-hydrochloridu, přikape se 35,5 ml (255 mmol) triethylaminu a 35,5 ml (280 mmol) chlortrimethyl35 silanu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Při chlazení ledem se přidá 25,0 g (128 mmol) pentafluorbenzaldehydu a dále se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se znovu ochladí pomocí ledové lázně na teplotu 0 °C, přidá se 20,5 ml (128 mmol) l-(pyrrolidino)-l-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 190 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 190 ml diethyletheru a zalkalizuje se 480 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 190 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 30,2 g surové báze (73,7 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 14,7 g (32,3 % teorie) hydrochloridu 2(dimethylaminopentafluorfenylmethyl)cyklohexanonu.
Stupeň 2
1 -benzyl-2-(dimethylaminopentafluorfenylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
Ze 3,0 g (8,39 mmol) hydrochloridu 2-(dimethylaminopentafluorfenylmethyl)cyklohexanonu, získaného ve stupni 1, se uvolní pomocí 30 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báze, která se třikrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří
-59CZ 299556 B6 (50 až 1 kPa). 2,5 g (7,8 mmol) této báze se rozpustí ve 12 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní ke 4,7 ml (9,3 mmol) benzylmagneziumchloridu (2M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,46 g surové báze (76,4 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,68 g hydrochloridu l-benzyl-2-(dimethylaminopentafluorfenylmethyl)cyklohexanolu (19,4 % teorie), který se při zahřátí od 100 °C rozkládá.
Příklad 78
1- benzyl-2-(fenylpiperidin-l-ylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
Stupeň 1
2- (fenylpiperidin-l-ylmethyl)cyklohexanon
10 g (47,7 mmol) 1-benzylpiperidiniumchloridu se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a na chladicí lázni (izopropylalkohol/suchý led) se ochladí na teplotu -70 °C. Potom se přidá 7,21 g (47,7 mmol) l-(pyrrolidino)-l-cyklohexenu a dále se míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se vsázka za chlazení ledem smísí se 70 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se po dobu 10 minut, dvakrát se promyje vždy 70 ml diethyletheru a zalkalizuje se 180 ml zředěného roztoku amoniaku (5 % obj.) (pH asi 9). Potom se extrahuje třikrát vždy 70 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla zahustí (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 8,73 g surové báze (67,5 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 6,3 g (42,9 % teorie) hydrochloridu 230 (fenylpiperidin-l-ylmethyl)cyklohexanonu.
Stupeň 2
1- benzyl-2-(fenylpiperidin-l-ylmethyl)cyklohexanol, hydrochlorid
Ze 2,5 g (8,12 mmol) hydrochloridu 2-(fenylpiperidin-l-ylmethyl)cyklohexanonu, získaného ve stupni 1, se uvolní pomocí 25 ml vody a 5 ml roztoku amoniaku (25 % obj.) báze, která se třikrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se bez přívodu tepla odpaří (50 až 1 kPa). 2,0 g (7,4 mmol) této báze se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní ke 4,4 ml (8,8 mmol) benzylmagneziumchloridu (2M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 10 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 2,29 g surové báze (85,4 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2butanonu 1,05 g hydrochloridu l-benzyl-2-(fenylpiperidin-l-ylmethyl)cyklohexanolu (35,7 % teorie), který se při zahřátí od 218 °C rozkládá.
Příklad 79
2- (dimethylaminofenylmethyl)-!-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexanol, hydrochlorid
-60CZ 299556 B6
0,76 g (31,0 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 15 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 4,46 g (31,0 mmol) 4-brombenzotrifluoridu, rozpuštěného v 15 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 6,0 g (26,0 mmol) 2-(dimethylaminofenylmethyl]cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 1, se rozpustí v 15 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 50 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 8,49 g surové báze (86,7% teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 6,62 g hydrochloridu 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexanolu (61,7 % teorie), který se při zahřátí od 170 °C rozkládá.
Příklad 80
3-(4-terc-butylbenzyl)-l-dimethylamino-2-methy]-l-fenyl-pentan-3-o], hydrochlorid
0,33 g (13,7 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape
2,50 g (13,7 mmol) 4-terc-butylbenzylchloridu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,60 g (11,2 mmol) l-dimethylamino-2-methyl-l-fenylpentan-3-onu, vyrobeného podle příkladu 59, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,93 g surové báze (93,8 % teorie), která se nanese na sloupec 3,5 x 30 cm, naplněný silikagelem. Eluce se provádí pomocí směsi ethylester kyseliny octové/hexan 1 : 4, přičemž se získá 0,59 g báze. Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,26 g hydrochloridu 3-(4-terc-butylbenzyl)-l-dimethylamino-2_ methyl-l-fenyl-pentan-3-olu (5,6 % teorie), který se při zahřátí od 91 °C rozkládá.
Příklad 81
2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)-l-fenethylcyklohexanol, hydrochlorid
2,50 g (9,3 mmol) 2—(dimethylamino—o—tolyl methy l)cyklohexanonu, získaného podle příkladu 66, se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, přikape se za chlazení ledovou lázní ke 12,2 ml (12,2 mmol) fenylethylmagneziumchloridu (2M roztok v tetrahydrofuranu) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 15 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). Získá se takto 3,32 g surové báze (92,7 % teorie), ze které se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,09 g hydrochloridu 2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)-l-fenethylcyklohexanolu (52,9 % teorie) s teplotou tání 187 °C.
Příklad 82 l-(4-terc-butylbenzyl)_2-[dimethylaminothiofen-2-yl-methyl]cyklohexanol, hydrochlorid
-61 CZ 299556 B6
0,31 g (12,6 mmol) hořčíkových hoblin se míchá v 10 ml diethyletheru p.a., načež se přikape 2,30 g (12,6 mmol) 4-terc-butylbenzylbromidu, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru, tak, aby reakční směs lehce vřela. Po ukončení přídavku se směs míchá ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. 2,50 g (10,5 mmol) 2-(dimethylaminothiofen-2-ylmethyl)cyklohexanonu, vyrobeného podle příkladu 70, se rozpustí v 10 ml diethyletheru, přikape se za chlazení ledovou lázní ke Grignardově vsázce a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se přikape 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného při chlazení ledovou lázní a při teplotě místnosti se směs třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a na rotační odparce se odpaří (50 až 1 kPa). ío Získá se takto 3,69 g surové báze (90,7 % teorie). Z této surové báze se podle příkladu 1, stupeň 3, získá pomocí chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,16 g hydrochloridu l-(4-tercbutylbenzylU2-[dimethylaminothiofen-2-yl-methyl]cyklohexanolu (26,2 % teorie), který se při zahřátí od 210 °C rozkládá.

Claims (39)

PATENTOVÉ NÁROKY
1- benzyl-2-(dimethylaminopentafluorfenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
40 l-benzyl-2-(fenylpiperidin-l-ylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (4-bromfenyl)-2-(dimethylamÍnofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- (2-chlorbenzyl)-2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1 -(4-terc-butylbenzyl)-2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- benzyl-2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
40 l-(4-terc-butylbenzyl)-2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- benzyl-2-[(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1- benzyl-2-[dimethylaminofenyl(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovídající hydro25 chlorid,
1- (4-terc-butylbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlo15 rid,
1- (4-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1 -benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol; hydrochlorid,
1— bcnzo[l ,3]dioxol—4—yl—2—(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, (3,4-dimethoxyfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, 40 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(3-methoxybenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
1. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu obecného vzorce I
2- (dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaininofenylmethyl)-l-(2-methylsulfanylfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-(dimethylaminonaftalen-2-ylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[dimethylaminothiofen-2-ylmethyl]-l -(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol a odpovídaj ící
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(3-fenylpropyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, 2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l -[2-(4-fluorfenyl)ethyl]cyklohexanol a odpovídaj ící hydrochlorid,
2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)-l-fenylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- [(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[dimethylamino(3-fenoxyfenyl)methyl]-l-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol a odpovída5 jící hydrochlorid, l-(2,5-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-(3,4-difluorbenzyl}-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, ío l-(2,3-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-[(4-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-dimethylamino-3-ethyl-2-methyl-l,5-difenylpentan-3-ol a odpovídající hydrochlorid,
2-[dimethylamino(3-fenoxyfenyl)methyl]-l-fenethylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)bicyklohexan-l-ol a odpovídající hydrochlorid,
45 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-methoxybenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-(2,4-difluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
-68CZ 299556 B6
2- [dimethylamino-(4-fluorfenyl)methyl]-l-(3-trifluormethylbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- [(3,4-dichlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-fenethylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-[dimethylamino(3-methoxyfenyl)methyl]-l-(3-methoxybenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-l-(trifluormethylbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-l-(3-fluorbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-(2-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-[dimethylamino(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-l-(2-fluorbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-fluorbenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-furan-3-ylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-butyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-(3,4-dichlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, (+)-1-(3,4-dichlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a hydrochlorid,
-67CZ 299556 B6 (-)-1-(3,4-dichlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanoI a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-trifluormethoxybenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydro45 chlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-fluor-3-trifluormethylfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-fluorfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-p-tolylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-(3-chlorfenyl)-2-[dimethylamino(3-methoxyfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2- (dimethylaminofenylmethyl)-l-fenylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(3-fluorfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
3- (4-terc-butylbenzyl)-l-dimethylamino-2-methyl-l-fenylpentan-3-ol a odpovídající hydrochlorid,
45 2-(dimethylamino-o-tolylmethyl)-l-fenethylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid a l-(4-terc-butylbenzyl)-2-[dimethylaminothiofen-2-yl-methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid.
-69CZ 299556 B6
3- [2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-hydroxycyklohexyl]fenol a odpovídající hydrochlorid, 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(4-methoxyfenyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
3. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)4-kruh, který může být popřípadě fenylsubstituovaný a
45 R3 až R5, A a X mají v nároku 1 uvedený význam.
4-{dimethylamino[2-hydroxy-2-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexyl]methyl}benzonitril a odpovídající hydrochlorid,
4-[2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-hydroxycyklohexyl]fenol a odpovídající hydrochlorid, 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-naftalen-2-ylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
4. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
R3 značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu obec50 ného vzorce XII a
R1, R2, R4, R5 a A mají v nároku 1 uvedený význam.
5 2-[dimethylamino(4-trifluormethylfenyl)methyl]-l-(3-methoxybenzyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
5 A značí substituovanou fenylovou skupinu vzorce XI nebo nesubstituovanou nebo zbytky
R9 až R14 substituovanou thiofenovou skupinu, přičemž
R9 až R14 mají v nároku 1 uvedený význam,
5 R6 až R8 a
R1, R2, R4, R5 a A mají v nároku 1 uvedený význam.
5. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
-63CZ 299556 B6
R3 značí aromatický kruhový systém z pěti nebo šestičlenného kruhu, popřípadě kondenzovaný s dalším pěti nebo šestičlenným kruhem, přičemž kruhový systém popřípadě může mít v kruhovém systému jeden až dva heteroatomy, zvolené ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru a který je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný substituenty
5 R4 a R5 tvoří dohromady (CH2)3_6-kruh nebo CH2CH2OCH2CH2--kruh,
R6 až R8 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, skupinu OR14, NRI5R16, SR14, skupinu SO2CH3, SO2CF3, alkylovou skupinu s 1 až 6 ío uhlíkovými atomy, kyanoskupinu nebo skupinu COOR14 nebo CONR15R16, nebo
R6 a R7 tvoří dohromady OCH2O, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O nebo (CH2)4-kruh, přičemž
6. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém o
A značí zbytek ze skupiny zahrnující substituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce
XI nebo nesubstituovanou nebo zbytky R9 až R14 substituovanou thiofenovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo zbytky R9 až R14 substituovanou furanovou skupinu, přičemž
R9 až R13 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo 20 jodu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, skupinu OR14, trifluormethoxyskupinu, skupinu SR14, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo kyanoskupinu, přičemž
R14 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, 25 benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu, a R1 až R5 mají v nároku 1 uvedený význam.
7. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém
R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)2_6-kruh, který může být popřípadě fenylsubstituovaný,
R3 značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a
R4, R5 a A mají v nároku 1 uvedený význam.
8. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
40 R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)2_6-kruh, který může být popřípadě fenylsubstituovaný,
R3 značí aromatický kruhový systém z pěti nebo šestičlenného kruhu, popřípadě kondenzovaný s dalším pěti nebo šestičlenným kruhem, přičemž kruhový systém popřípadě může mít v kruhovém systému jeden až dva heteroatomy, zvolené ze skupiny obsahující
-64CZ 299556 B6 dusík, kyslík a síru a který je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný substituenty R6 až R8 a
R4, R5 a A mají v nároku 1 uvedený význam.
9. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)4-kruh, který je popřípadě fenylsubstituovaný, ío A značí substituovanou fenylovou skupinu vzorce XI nebo nesubstituovanou nebo zbytky R9 až R14 substituovanou thiofenovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo zbytky R9 až R14 substituovanou furanovou skupinu, přičemž
R9 až R14 mají v nároku 1 uvedený význam,
R3 značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a
R4 a R5 mají v nároku 1 uvedený význam.
10 l-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-(2-chlor—4-fluorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
10 R3 značí aromatický kruhový systém z pěti nebo šestičlenného kruhu, popřípadě kondenzovaný s dalším pěti nebo šestičlenným kruhem, přičemž kruhový systém popřípadě může mít v kruhovém systému jeden až dva heteroatomy, zvolené ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru a který je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný substituenty R6 až R8 a
R4 a R5 až R8 mají v nároku 1 uvedený význam.
10. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)4-kruh, který je popřípadě fenylsubstituovaný,
11. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém 40
R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)4-kruh,
A značí substituovanou fenylovou skupinu vzorce XI nebo nesubstituovanou nebo zbytky
R9 až R14 substituovanou thiofenovou skupinu,
45 přičemž
R9 až R14 mají v nároku 1 uvedený význam,
R3 značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a
R4 a R5 mají v nároku 1 uvedený význam.
-65CZ 299556 B6
12. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)4-kruh,
13. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
14. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)4-kruh,
15 l-benzyl-2-[(4-bromfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
15. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)4-kruh,
A značí nesubstituovanou nebo zbytky R9 až R14 substituovanou furanovou skupinu, přičemž
-66CZ 299556 B6
R9 až R14 mají v nároku 1 uvedený význam,
R3 značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a
R4 a R5 mají výše uvedený význam.
15 R14 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu,
R15 a R16 značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a 20
A značí arylovou skupinu, která má popřípadě v kruhovém systému heteroatomy, zvolené ze skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry a/nebo může být substituovaná zbytky R9 až R13, přičemž
16. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém ío R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)4-kruh,
A značí nesubstituovanou nebo zbytky R9 až R14 substituovanou furanovou skupinu, přičemž
R9 až R14 mají v nároku 1 uvedený význam,
R3 značí aromatický kruhový systém z pěti nebo šestičlenného kruhu, popřípadě kondenzovaný s dalším pěti nebo šestičlenným kruhem, přičemž kruhový systém popřípadě může mít v kruhovém systému jeden až dva který popřípadě může mít v kruhovém systému heteroatomy, zvolené ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru a který je popřípadě
17. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1, kterými jsou
18. Léčivo, vy z n a č u j í c í se t í m , že jako účinnou látku obsahuje alespoň jeden derivát 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároků 1 až 17, včetně sloučenin vyloučených podle nároku 1.
5
19. Léčivo, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje směs enantiomerů sloučenin podle nároků 1 až 17, včetně sloučenin vyloučených podle nároku 1, přičemž oba enantiomery se nevyskytují v ekvimolámím množství, a popřípadě další účinné látky.
20. Léčivo podle nároku 19, v y z n a č u j í c í se t í m , že jeden z enantiomerů má relativní ío podíl v rozmezí 5 až 45 % hmotnostních, vztaženo na směs enantiomerů.
20 l-(4-terc-butylbenzyl)-2-[dimethylamino(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
20 l-(3-chlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-(2,4-dichlorbenzyl)-2-(dimethylaminofenylinethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-[dimethylaminofenyl(3-fenoxyfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
20 jednou nebo vícekrát substituovaný substituenty R6 až R8 a
R4 a R5 až R8 mají v nároku 1 uvedený význam.
20 R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)4-kruh,
A značí nesubstituovanou nebo zbytky R9 až R14 substituovanou thiofenovou skupinu, přičemž
R9 až R14 mají v nároku 1 uvedený význam,
R3 značí substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII a
R4 a R5 mají v nároku 1 uvedený význam.
21. Způsob výroby derivátů 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároků 1 až 17, vyznačují c í se t í m , že se nechá reagovat Mannichova báze obecného vzorce II (II), ve kterém mají R1 až R5 a A významy uvedené v nároku 1, s organokovovou sloučeninou vzorce
R3-Y ve kterém značí Y MgCl, MgBr, Mgl nebo Li a R3 má v nároku 1 uvedený význam, na alkohol obecného vzorce I ve kterém mají R1 až R5 a A významy uvedené v nároku 1.
22. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků laž 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro ošetření bolestí.
23. Použití podle nároku 22 pro výrobu léčiv pro ošetření neuropatických bolestí.
24. Použití podle nároku 22 pro výrobu léčiv pro ošetření chronických bolestí.
25. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv s lokálně anestetickým účinkem.
-70CZ 299556 B6
25 l-benzyl-2-(dimethylainino-o-tolylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
25 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
25 A značí substituovanou fenylovou skupinu vzorce XI nebo nesubstituovanou nebo zbytky R9 až R14 substituovanou thiofenovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo zbytky R9 až R14 substituovanou furanovou skupinu, přičemž
R9 až R14 mají v nároku 1 uvedený význam,
R3 značí aromatický kruhový systém z pěti nebo šestičlenného kruhu, popřípadě kondenzovaný s dalším pěti nebo šestičlenným kruhem, přičemž kruhový systém popřípadě může mít v kruhovém systému jeden až dva heteroatomy, zvolené ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru a který je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný substituenty
25 R9 až R13 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, skupinu OR14, SR14, trifluormethoxyskupinu, skupinu SR14, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu a kyanoskupinu,
25 ve kterém
R1 a R2 značí vždy nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo
R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)2 6-kruh, který může být také fenylsubstituovaný,
R3 značí alkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, aromatický kruhový systém z pěti nebo šestičlenného kruhu, popřípadě kondenzovaný s dalším pěti nebo šestičlenným kruhem, přičemž kruhový systém popřípadě může mít v kruhovém systému jeden až dva heteroatomy, zvolené ze skupiny
26. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv s antiarytmickým účinkem.
5
27. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv s antiemetickým účinkem.
28. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv s nootropickým účinkem.
29. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění.
30. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených 15 sloučenin, pro výrobu léčiv pro ošetření močové inkontinence.
30 hydrochlorid, methyl-4-[2-(dimethylaminofenylmethyl)-1-hydroxycyklohexyl]benzoát a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)-4-fenylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
30 2-[(2-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]_l-naftalen-2-ylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
30 l-(4-chlorfenyl)-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
30 a jejich diastereomery nebo enantiomery ve formě svých bází nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, přičemž je vyloučený l-benzyl-2-(dimethylaminofenylmethyl)cyklohexanol, jeho diastereomery a jeho enantiomery ve formě svých bází a jeho reakční produkt s methyljodidem.
31. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro ošetření diarrhoe.
20
32. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro ošetření pruritus.
33. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro ošetření závislosti na alkoholu.
34. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro ošetření závislosti na drogách.
35. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených 30 sloučenin, pro výrobu léčiv pro ošetření závislosti na medikamentech.
35 2-(dimethylaminofenylmethyl)-l-naftalen-l-ylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
35 l-benzyl-2-[dimethylamino(4-fluorfenyl)methyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, 2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]-l-fenylcyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-(2,4-dichlorfenyl)-2-(3-dimethylaminomethyl)_l-cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid, l-benzyl-2-[(3-chlorfenyl)dimethylaminomethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
35 l-(4-dimethylaminofenyl)-2-[dimethylaminofenylmethyl]cyklohexanol a odpovídající hydrochlorid,
35 A značí nesubstituovanou nebo zbytky R9 až R14 substituovanou thiofenovou skupinu, přičemž
R9 až R14 mají v nároku 1 uvedený význam,
R3 značí aromatický kruhový systém z pěti nebo šestičlenného kruhu, popřípadě kondenzo40 váný s dalším pěti nebo šestičlenným kruhem, přičemž kruhový systém popřípadě může mít v kruhovém systému jeden až dva heteroatomy, zvolené ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru a který je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný substituenty R6 až R8 a
45 R4 a R5 až R8 mají v nároku 1 uvedený význam.
35 R6 až R8 a
R4 a R5 mají v nároku 1 uvedený význam.
35 2. Deriváty 3-amino-3-arylpropan-l-olu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
R1 a R2 tvoří dohromady (CH2)2_6-kruh, který může být popřípadě fenylsubstituovaný a
R3 až R5, A a X mají v nároku 1 uvedený význam.
35 obsahující dusík, kyslík a síru a který je popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný substituenty R6 až R8, nebo substituovanou alkylfenylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy v alkylu obecného vzorce XII
62CZ 299556 B6
R4 a R5 značí nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu, nebo
36. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro ošetření zánětů.
35
37. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro ošetření depresí.
38. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro zvýšení libida.
39. Použití alespoň jedné sloučeniny podle nároků 1 až 17, včetně podle nároku 1 vyloučených sloučenin, pro výrobu léčiv pro zvýšení vigilance.
CZ20001250A 1999-04-07 2000-04-06 Deriváty 3-amino-3-arylpropan-1-olu, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití CZ299556B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19915601A DE19915601A1 (de) 1999-04-07 1999-04-07 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001250A3 CZ20001250A3 (cs) 2000-11-15
CZ299556B6 true CZ299556B6 (cs) 2008-09-03

Family

ID=7903730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001250A CZ299556B6 (cs) 1999-04-07 2000-04-06 Deriváty 3-amino-3-arylpropan-1-olu, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6410790B1 (cs)
EP (1) EP1043307B1 (cs)
JP (1) JP2000327642A (cs)
KR (1) KR20000071575A (cs)
CN (1) CN1183098C (cs)
AR (1) AR033941A1 (cs)
AT (1) ATE242197T1 (cs)
BR (1) BR0008682A (cs)
CA (1) CA2304127A1 (cs)
CO (1) CO5160346A1 (cs)
CZ (1) CZ299556B6 (cs)
DE (2) DE19915601A1 (cs)
DK (1) DK1043307T3 (cs)
ES (1) ES2200740T3 (cs)
HK (1) HK1031725A1 (cs)
HU (1) HUP0001396A2 (cs)
IL (1) IL135451A0 (cs)
MY (1) MY133112A (cs)
NO (1) NO20001781L (cs)
NZ (1) NZ503396A (cs)
PE (1) PE20001648A1 (cs)
PL (1) PL200272B1 (cs)
PT (1) PT1043307E (cs)
SI (1) SI1043307T1 (cs)
SK (1) SK285259B6 (cs)
ZA (1) ZA200001746B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19915602A1 (de) 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
DE19963175A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten 4-Amino-1-phenylbutan-2-ol-Verbindungen als Arzneimittel
DE10025238A1 (de) * 2000-05-22 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter 1-Amino-5-phenylpentan-3-ol- und/oder 1-Amino-6-phenylhexan-3-ol- Verbindungen als Arzneimittel
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10049481A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
DE10108307A1 (de) 2001-02-21 2002-08-29 Gruenenthal Gmbh Substituierte Propan-1,3-diamin-Derivate
DE10132747A1 (de) * 2001-07-05 2003-01-23 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aryl-but-3-enylamin- und 1-Aryl-but-2-enylaminverbindungen
DE10161818A1 (de) 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1,5-Diaminopentan-3-ol-Verbindungen
DE10161809A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel enthaltend N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10164581A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte Aminoalkohole
DE10161644A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10213051B4 (de) * 2002-03-23 2013-03-07 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Aminocyclohexanole
DE102004034619A1 (de) * 2004-07-16 2006-02-23 Grünenthal GmbH Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer
DE102005061428A1 (de) * 2005-12-22 2007-08-16 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclohexylmethyl-Derivate
AU2015202379B2 (en) * 2007-05-31 2016-10-13 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
NZ580429A (en) 2007-05-31 2012-04-27 Sepracor Inc Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB657301A (en) * 1948-02-25 1951-09-19 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of substituted amino-alcohols and derivatives thereof
GB811659A (en) * 1955-07-05 1959-04-08 Bayer Ag Process for producing derivatives of 1-aryl-3-amino propanol-1
GB815217A (en) * 1957-12-03 1959-06-17 Bayer Ag 1-o-chlorophenyl-1-phenyl-3-(dimethylamino)-propan-1-ol and its salts and therapeuticcompositions containing them
JPH08198823A (ja) * 1995-01-23 1996-08-06 Nippon Soda Co Ltd ３−アミノ−３−アリール−１−プロパノール誘導体の製造方法
CZ20001251A3 (cs) * 2000-04-06 2000-11-15 Grünenthal GmbH Deriváty 3-amino-3-aryIpropan-l-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT28628B (de) * 1905-11-04 1907-06-10 Neue Photographische Ges Ag Verwandlungsbilder, bei welchen die Umwandlung des Bildes durch Lichtwirkung hervorgerufen wird.
US4017637A (en) 1973-03-26 1977-04-12 American Home Products Corporation Benzylamine analgesics
US4155935A (en) * 1973-03-26 1979-05-22 American Home Products Corporation Benzylamine analgesics
US4366172A (en) * 1977-09-29 1982-12-28 The Upjohn Company 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use
AU566673B2 (en) * 1983-09-15 1987-10-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenethylamine derivatives
JPS60246349A (ja) * 1984-05-22 1985-12-06 Tozaburo Kurihara ２−置換−１−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサン及びその製造法
DE19915602A1 (de) * 1999-04-07 2000-10-19 Gruenenthal Gmbh 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB657301A (en) * 1948-02-25 1951-09-19 Wellcome Found Improvements in and relating to the preparation of substituted amino-alcohols and derivatives thereof
GB811659A (en) * 1955-07-05 1959-04-08 Bayer Ag Process for producing derivatives of 1-aryl-3-amino propanol-1
GB815217A (en) * 1957-12-03 1959-06-17 Bayer Ag 1-o-chlorophenyl-1-phenyl-3-(dimethylamino)-propan-1-ol and its salts and therapeuticcompositions containing them
JPH08198823A (ja) * 1995-01-23 1996-08-06 Nippon Soda Co Ltd ３−アミノ−３−アリール−１−プロパノール誘導体の製造方法
CZ20001251A3 (cs) * 2000-04-06 2000-11-15 Grünenthal GmbH Deriváty 3-amino-3-aryIpropan-l-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití

Also Published As

Publication number Publication date
DE50002417D1 (de) 2003-07-10
HU0001396D0 (en) 2000-06-28
HK1031725A1 (en) 2001-06-22
NZ503396A (en) 2000-11-24
PL339486A1 (en) 2000-10-09
NO20001781L (no) 2000-10-09
SK285259B6 (sk) 2006-10-05
IL135451A0 (en) 2001-05-20
CN1183098C (zh) 2005-01-05
CN1270162A (zh) 2000-10-18
ATE242197T1 (de) 2003-06-15
EP1043307A3 (de) 2001-07-18
MY133112A (en) 2007-10-31
DE19915601A1 (de) 2000-10-19
EP1043307B1 (de) 2003-06-04
BR0008682A (pt) 2002-02-26
KR20000071575A (ko) 2000-11-25
ES2200740T3 (es) 2004-03-16
PL200272B1 (pl) 2008-12-31
US6410790B1 (en) 2002-06-25
JP2000327642A (ja) 2000-11-28
DK1043307T3 (da) 2003-09-22
HUP0001396A2 (hu) 2002-04-29
AR033941A1 (es) 2004-01-21
SK4962000A3 (en) 2000-10-09
CZ20001250A3 (cs) 2000-11-15
ZA200001746B (en) 2000-12-06
PT1043307E (pt) 2003-10-31
NO20001781D0 (no) 2000-04-06
CO5160346A1 (es) 2002-05-30
CA2304127A1 (en) 2000-10-07
PE20001648A1 (es) 2001-01-20
EP1043307A2 (de) 2000-10-11
SI1043307T1 (en) 2003-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299556B6 (cs) Deriváty 3-amino-3-arylpropan-1-olu, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití
JP4846750B2 (ja) 医薬有効物質としてのジメチル−（３−アリール−ブト−３−エニル）−アミノ化合物
JP2013209390A (ja) モノアミン再取り込み阻害剤としてのシクロアルキルアミン
SK2032002A3 (en) Substituted 2-dialkylaminoalkylbiphenyl derivatives, process for producing thereof, drugs comprising said derivatives and their use
SK3382003A3 (en) Substituted 1-aminobutan-3-ol derivatives, process for their preparation, medicaments comprising said compounds and their use
SK9812002A3 (en) Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives
SK9802002A3 (en) Aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives, the method for the production thereof, medicaments comprising said substances and their use
US6784175B2 (en) Use of substituted 1-amino-5-phenylpentane-3-ol and/or 1-amino-6-phenylhexane-3-ol compounds as medicaments
KR100686475B1 (ko) 3-아미노-3-아릴프로판-1-올 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
US6815443B2 (en) 5-Amino-1-pentene-3-ol substituted derivatives
MXPA00003285A (es) Derivados de 3-amino-3-arilopropan-1-ol, su preparacion y su uso
AU2518100A (en) 3-amino-3-arypropan-1-ol derivatives, and their preparation and use
CZ20001251A3 (cs) Deriváty 3-amino-3-aryIpropan-l-olu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich použití
MXPA00003286A (en) 3-amino-3-arylpropan-1-ol-compounds, their preparation and use
CH435286A (fr) Procédé de préparation de dérivés de la pyrrolidine

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100406