ES2200740T3 - Derivados de 3-amino-3-arilpropan-1-ol, su preparacion y utilizacion. - Google Patents

Derivados de 3-amino-3-arilpropan-1-ol, su preparacion y utilizacion.

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ES2200740T3 ES00104477T ES00104477T ES2200740T3 ES 2200740 T3 ES2200740 T3 ES 2200740T3 ES 00104477 T ES00104477 T ES 00104477T ES 00104477 T ES00104477 T ES 00104477T ES 2200740 T3 ES2200740 T3 ES 2200740T3
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Hagen-Heinrich Dr. Hennies
Helmut Dr. Buschmann
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Gruenenthal GmbH
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Abstract

Compuestos de tipo 3-amino-3-arilpropan-1-ol sustituidos, de **fórmula** en la que R1, R2 significan en cada caso e independientemente entre si, un grupo alquilo C1-6 o R1 y R2 forman juntos un anillo de (CH2)2-6 que también puede estar sustituido con un grupo fenilo, R3 es un grupo alquilo C3-6, cicloalquilo C3-6, arilo, si es el caso con heteroátomos en el sistema cíclico, y los sustituyentes R6 a R8 en el anillo arilo o un grupo alquil (C1-3) fenol sustituido de **fórmula** n = 1, 2 ó 3 R4, R5 significan, en cada caso independientemente uno de otro, un alquilo C1-6, cicloalquiloC3-6, fenilo, bencilo, fenetilo ó R4 y R5 juntos forman un anillo (CH2)3-6 ó un anillo CH2CH2OCH2CH2, R6 a R8 significan, en cada caso e independientemente entre si, H, F, Cl, Br, CHF2, CF3, OH, OCF3, OR14, NR15R16, SR14, fenilo, SO2CH3, SO2CF3, alquilo C1-6, CN, COOR14, CONR15R16 ó R6 y R7 juntos forman un anillo OCH2O, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O ó (CH2)4.

Description

Derivados de 3-amino-3-arilpropan-1-ol, su preparación y utilización.
La invención se refiere a 3-amino-3-arilpropan-1-oles sustituidos de Fórmula general I,
1
en la que
R^{1}, R^{2} significan en cada caso e independientemente entre sí, un grupo alquilo C_{1-6} o R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo de (CH_{2})_{2-6} que también puede estar sustituido con un grupo fenilo,
R^{3} es un grupo alquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, arilo, si es el caso con heteroátomos en el sistema cíclico, y los sustituyentes R^{6} a R^{8} en el anillo arilo o un grupo alquil(C_{1-3})fenol sustituido de Fórmula XII
2
R^{4}, R^{5} significan, en cada caso independientemente uno de otro, un alquiloC_{1-6}, cicloalquiloC_{3-6}, fenilo, bencilo, fenetilo o R^{4} y R^{5} juntos forman un anillo (CH_{2})_{3-6} o un anillo CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
R^{6} a R^{8} significan, en cada caso e independientemente entre si, H, F, Cl, Br, CHF_{2}, CF_{3}, OH, OCF_{3}, OR^{14}, NR^{15}R^{16}, SR^{14}, fenilo, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, alquiloC_{1-6}, CN, COOR^{14}, CONR^{15}R^{16} o R^{6} y R^{7} juntos forman un anillo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O o (CH_{2})_{4}, en el que
R^{14} es un alquiloC_{1-6}, fenilo, bencilo, fenetilo y
R^{15}, R^{16} son, en cada caso e independientemente entre sí, H, alquiloC_{1-6}, fenilo, bencilo, fenetilo, y
A es un resto arilo que, en caso dado, tiene heteroátomos en el sistema del anillo y/o puede estar sustituido,
y sus diastereómeros o enantioméros en forma de sus bases o sales de ácidos fisiológicamente compatibles, quedando excluidos 1-bencil-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol, sus diastereómeros y sus enantiómeros en forma de sus bases y su producto de reacción con yoduro de metilo, así como su preparación y utilización como medicamento.
El tratamiento de dolores crónicos y no crónicos tiene una gran importancia en medicina, ya que el dolor es uno de los síntomas principales encontrados en la práctica clínica. Actualmente existe una gran demanda a nivel mundial de terapias contra el dolor adicionales, no exclusivamente el uso de opiáceos, pero eficaces. La necesidad urgente de un tratamiento adecuado y preciso para los pacientes que padecen dolores crónicos y no crónicos, entendiéndose que el tratamiento tiene éxito y es satisfactorio para los pacientes, está documentada en un gran número de trabajos científicos publicados en los últimos tiempos dentro del sector de la analgesia aplicada o bien de la investigación de base sobre nocicepción.
Los opioides clásicos, como por ejemplo la morfina, son muy efectivos en la terapia de los dolores clasificados de fuertes hasta fortísimos. Sin embargo, su utilización queda limitada por los efectos secundarios conocidos, tales como por ejemplo depresión respiratoria, náuseas, sedación, constipación, adición, dependencia y desarrollo de tolerancia. Por esta razón, en caso de que se trate de prescripciones durante un período prolongado o en grandes dosis solamente pueden administrarse bajo medidas de precaución especiales, (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990). Además en algunos estados de dolor son menos efectivos, especialmente si se trata de dolores neuropáticos.
El objetivo de la invención consistía, por tanto, en encontrar una nueva clase estructural de sustancias más efectivas desde el punto de vista de la analgesia, que fueran adecuadas para la terapia del dolor. Otros objetivos consistían en encontrar principios activos que también fueran adecuados para su utilización como anestésico local y/o antiarrítmico y/o antiemético y/o nootrópico (neurotrópico) y/o para el tratamiento/terapia de enfermedades cardiovasculares y/o incontinencia urinaria y/o diarrea y/o prurito y/o dependencia del alcohol y/o drogas y/o de medicamentos y/o para la inflamación. Normalmente, las sustancias son adecuadas también para el tratamiento de depresiones y/o para mejorar los estados de vigilia y atención y/o el aumento de la líbido.
Se ha descubierto que los compuestos que se ajustan a la Fórmula general I se destacan por un efecto analgésico pronunciado. Además, los compuestos de Fórmula general I muestran una clara afinidad con el punto de enlace 2 del canal de sodio (enlace BTX), con el punto de enlace de benzotiazepina y punto de enlace de fenilalquilamina del canal de calcio tipo L (enlace de diltiazem y verapamilo) e inhiben la absorción de noradrenalina sinaptosomal (inhibición "Uptake" (absorción) de NA). Debido a ello, los compuestos de Fórmula general I son adecuados también para su utilización como anestésico local y/o antiarrítmico y/o antiemético y/o nootrópico (neurotrópico) y/o para el tratamiento/terapia de enfermedades cardiovasculares y/o incontinencia urinaria y/o diarrea y/o prurito y/o dependencia del alcohol y/o drogas y/o de medicamentos y/o para la inflamación. Normalmente, los compuestos de Fórmula general I también son adecuados para mejorar los estados de vigilia y/o de la líbido y/o para el tratamiento de depresiones.
La invención se refiere, por lo tanto, a 3-amino-3-arilpropan-1-oles sustituidos de Fórmula general I
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en la que los restos R^{1} a R^{5} y A tienen el significado arriba indicado
y los correspondientes diastereómeros o enantiómeros en forma de sus bases o sales de ácidos fisiológicamente compatibles, exceptuando el 1-bencil-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol, sus diastereómeros y sus enantiómeros en forma de sus bases y su producto de reacción con yoduro de metilo.
De preferencia se utilizan compuestos de Fórmula general I,
-
en los que R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo (CH_{2})_{2-6}, especialmente un anillo de (CH_{2})_{4}, el cual, si es el caso, está sustituido por un grupo fenilo, y en los que R^{3} a R^{5} y A tienen el significado dado en la definición de la Fórmula general I o
-
compuestos de Fórmula general I, en los que R^{3} representa un grupo alquil(C_{1-3})fenilo sustituido de Fórmula XII, R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} y A tienen el significado según la definición de la Fórmula general, o
-
compuestos de Fórmula general I, en los que R^{3} representa un resto arilo con heteroátomos en el sistema del anillo si es el caso y los sustituyentes R^{6} a R^{8} en el anillo arilo, donde R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} y A tienen el significado dado en la definición de la Fórmula general I, o
-
compuestos de Fórmula general I, en los que A es un radical del grupo del fenilo sustituido de Fórmula XI
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en la que
-
R^{9} a R^{13} son, en cada caso e independientemente, H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, OH, OR^{14}, OCF_{3}, SR^{14}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, alquiloC_{1-6}, fenilo, CN, COOR^{14}, NO_{2} o R^{9} y R^{10} o R^{10} y R^{11} forman juntos un anillo OCH_{2}O o OCH_{2}CH_{2}-O,
-
R^{14} representa un grupo alquiloC_{1-6}, fenilo, bencilo, fenetilo
o A es un radical tiofeno no sustituido o sustituido o un radical furano no sustituido o sustituido y los grupos R^{1} a R^{5} tienen el significado dado en la definición de la Fórmula general I.
Además se prefieren compuestos de Fórmula general I en los que
-
R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo (CH_{2})_{2-6}, especialmente un anillo (CH_{2})_{4}, el cual, en caso dado, puede estar sustituido con un fenilo, R^{3} representa un alquil(C_{1-3})fenilo sustituido de Fórmula XII, y donde R^{4} a R^{5} y A tienen el significado dado en la definición de la Fórmula general I, o
-
compuestos de Fórmula general I, en los que R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo de (CH_{2})_{2-6}, especialmente un anillo (CH_{2})_{4}, el cual puede estart sustituido con un fenilo, R^{3} representa un resto arilo con heteroátomos en el sistema del anillo si es el caso y sustituyentes R^{6} a R^{8} en el anillo de arilo, y R^{4} a R^{5} y A tienen el significado dado en la definición de la Fórmula general I, o
-
compuestos de Fórmula general I, en los que R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo (CH_{2})_{4}, si es el caso sustituido con un fenilo, A es un radical del grupo del fenilo sustituido de Fórmula XI o un resto tiofeno no sustituido o sustituido o un resto furano sustituido o no sustituido, y R^{3} representa un alquil(C_{1-3})fenilo sustituido de Fórmula XII, y R^{4} a R^{5} tienen el significado dado en la definición de la Fórmula general I, o
-
compuestos de Fórmula I, en los que R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo (CH_{2})_{4}, el cual puede estar sustituido con un fenilo si es el caso, A es un radical del grupo del fenilo sustituido de Fórmula XI o un resto tiofeno no sustituido o sustituido o un resto furano no sustituido o sustituido, R^{3} representa un resto arilo que puede contener heteroátomos en el sistema del anillo y los sustituyentes R^{6} a R^{8}, y R^{4} a R^{5} tienen el significado dado en la definición de la Fórmula general I, o
también se prefieren compuestos de Fórmula general l,
-
en los que R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo (CH_{2})_{4}, A representa un resto tiofeno no sustituido o sustituido, R^{3} un alquil(C_{1-3})fenilo sustituido de Fórmula XII, y R^{4} a R^{5} tienen el significado dado en la definición de la Fórmula general I, o
-
compuestos de Fórmula general I, en los que R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo de (CH_{2})_{4}, A representa un resto de tiofeno no sustituido o sustituido, R^{3} un resto de arilo con, en caso dado, heteroátomos en el sistema del anillo y los sustituyentes R^{6} a R^{8} en el anillo de arilo, y R^{4} a R^{5} tienen el significado según la definición de la Fórmula general I, o
-
compuestos de Fórmula general I, en los que R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo (CH_{2})_{4}, A representa un resto furano no sustituido o sustituido, R^{3} un alquil(C_{1-3})fenilo sustituido de Fórmula XII, y R^{4} a R^{5} tienen el significado dado en la definición de la Fórmula general I;
- compuestos de Fórmula general I, en los que R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo (CH_{2})_{4}, A representa un resto furano no sustituido o sustituido, R^{3} un resto arilo con heteroátomos en el sistema del anillo si es el caso y los sustituyentes R^{6} a R^{8} en el anillo arilo, R^{4} a R^{5} tienen el significado dado en la definición de la Fórmula general I.
Entre otros compuestos preferidos se cuentan:
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-etoxifenil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-fluorofenil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-fenilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 3-[2-(dimetilaminofenilmetil)-1-hidroxiciclohexil]fenol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-metoxifenil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(4-clorofenil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-fluorofenil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-p-tolilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(3-clorofenil)-2-[dimetilamino-(3-xifenil)metil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(4-dimetilaminofenil)-2-imetilaminofenilmetil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-benzo[1,3]dioxol-4-il-2-dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(3,4-dimetoxifenil)-2-dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-metoxibencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet Hidrocloruro de 1-bencil-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil) ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-trifluorometoxibencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-furan-3-ilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-butil-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(3,4-diclorofenil)-2-dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet (+)-1-(3,4-diclorofenil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet (-)-1-(3,4-diclorofenil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 4-[2-(dimetilaminofenilmetil)-1-hidroxiciclohexil]fenol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-naftalen-2-ilciclohexanol y su correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[dimetilamino-(4-trifluorometilfenil)metil]-1-(3- metoxibencil)ciclohexanol y su correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(4-clorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)-1-ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(2-fluorobencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-fluorobencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(2-cloro-4-fluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(4-terc-butilbencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-fluorobencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(2-clorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[dimetilamino-(3- metoxifenil)metil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(3-clorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(2,4-diclorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-[dimetilaminofenil-(3-fenoxifenil)metil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-[dimetilaminofenil-(3-metoxifenil)metil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-trifluorometilbencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[dimetilamino-(3-metoxifenil)metil]-1-(3-metoxibencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil]-1-naftalen-2-ilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-[(3,4-diclorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[(3,4-diclorofenil)dimetilaminometil]-1-fenetilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[(3-clorofenil)dimetilaminometil]-1-fenilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(2,4-diclorofenil)-2-(3-dimetilaminometil)-1-ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-[(3-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(4-terc-butilbencil)-2-[(3,4- diclorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]-1-(3- trifluorometilbencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)biciclohexil-1-ol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-metoxibencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(2,4-difluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(4-terc-butilbencil)-2-[(3- clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[dimetilamino-(3-fenoxifenil)metil]-1-fenetilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[dimetilamino-(3-fenoxifenil)metil]-1-(3- trifluorometilbencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(2,5-difluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(3,4-difluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(2-cloro-6-fluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(2,3-difluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-dimetilamino-3-etil-2-metil-1,5-difenilpentan-3-ol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(2-clorobencil)-2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-[(4-bromofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]-1-(4- trifluorometilfenil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]-1-(3- trifluorometilbencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(4-terc-butilbencil)-2-[dimetilamino-(3- fenoxifenil)metil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 4-(dimetilamino-[2-hidroxi-2-(4- trifluorometilfenil)ciclohexil]metil)benzonitrilo y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilamino-o-tolilmetil)-1-fenilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-(dimetilamino-o-tolilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-fenilpropil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil]-1-[2-(4- fluorofenil)etil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[dimetilaminotiofen-2-ilmetil-1-(3- trifluorometilbencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 4-[2-(dimetilaminofenilmetil)-1-hidroxiciclohexil]benzoatode metilo y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-(dimetilaminofenilmetil)-4-fenilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(4-bromofenil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-naftalen-1-il-ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(2-metilsulfanilfenil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-(dimetilaminonaftalen-2-ilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-(dimetilaminopentafluorofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-(fenilpiperidin-1-il-metil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-trifluorometilfenil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 3-(4-terc-butilbencil)-1-dimetilamino-2-metil-1-fenilpentan-3-ol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilamino-o-tolilmetil)-1-fenetilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(4-terc-butilbencil)-2-[dimetilaminotiofen-2-ilmetil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
También son compuestos de la invención los compuestos de la Fórmula general I en sus formas de diastereómeros o enantiómeros en forma de sus bases o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
En un tipo de ejecución especial de la invención, los compuestos según invención incluidos los compuestos exceptuados, se emplean como una mezcla de los enantiómeros en cantidades no equimolares como principios activos en un medicamento, si es el caso junto con otros principios activos. En este caso, es preferible un porcentaje de enantiómero del 5 al 45% en peso.
En el marco de la presente invención, la expresión "alquiloC_{1-6}" significa hidrocarburos de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Se mencionan como ejemplos grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, neopentilo y n-hexilo.
En el marco de la presente invención, la expresión "cicloalquiloC_{3-7}" significa hidrocarburos cíclicos saturados o restos alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen hidrocarburos cíclicos saturados, con un total de 3 a 7 átomos de carbono. Por ejemplo, se mencionan ciclopropilo, ciclopropilmetilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, 1-ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
En el marco de la presente invención, la expresión "arilo" significa anillo de armático preferentemente que, en caso dado, puede estar sustituido una o varias veces, y que pueden tener, en su caso, heteroátomos en el sistema cíclico. De preferencia, los restos arilo están sustituidos una o varias veces con los radicales R^{9} a R^{13}. Los compuestos heterocíclicos, sustituidos en caso dado una o varias veces, de 5 ó 6 miembros, insaturados, si es el caso condensados con otros anillos, pueden tener uno o dos heteroátomos, como nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el sistema cíclico.
Como ejemplos del grupo de los heteroarilos se indican furano, tiofeno, pirrol, la piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, ftalazina o quinazolina.
Además, también constituyen objeto de la invención los procedimientos para la preparación del compuesto de Fórmula general I.
Estos procedimientos para la preparación de los compuestos de Fórmula general I, con excepción del 1-bencil-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol, sus diastereómeros y sus enantiómeros, se caracterizan porque se produce una reacción de las bases Mannich correspondientes a la Fórmula II con determinados nucleófilos adecuados, preferentemente compuestos organometálicos R^{3}Y, en los que Y es MgCl, MgBr, MgI o Li, a temperaturas entre -70ºC y + 110ºC
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La reacción de una base Mannich de Fórmula II con un reactivo de Grignard R^{3}Y, en la que Y es MgCl, MgBr o MgI, o con un compuesto organometálico de litio R^{3}Li puede realizarse en un éter alifático, por ejemplo dietil éter y/o tetrahidrofurano, en un hidrocarburo, por ejemplo hexano o tolueno, o en mezclas de hidrocarburos y éteres alifáticos, a temperaturas entre los -70ºC y +110ºC. La síntesis de un compuesto grignard R^{3}Y puede realizarse con o sin la adición de un reactivo de arrastre, preferentemente 1,2-dibrometano. Como alternativa, se pueden obtener compuestos grignard aromáticos R^{3}Y mediante la reacción de un yoduro aromático RI con un compuesto organomagnesio, por ejemplo cloruro de isopropilmagnesio o diisopropilmagnesio, mediante el intercambio yodo-magnesio. Los compuestos organometálicos de litio R^{3}Li se pueden obtener a partir de compuestos organohalógenos R^{3}Z, en los que Z es Cl, Br o I, mediante la reacción con, por ejemplo, una solución n-butillitio/hexano con intercambio halógeno-litio.
Al hacer reaccionar una base de Mannich de Fórmula II con un compuesto organometálico R^{3}Y se obtienen, dependiendo de las condiciones de reacción, alcoholes terciarios, preferentemente con la configuración relativa de la Fórmula Ia, en los que el grupo aminoarilmetilo se dispone en posición cis con respecto al grupo hidroxilo cuando R^{1} y R^{2} forman un anillo. En los sistemas de cadena abierta, se obtiene una estereoquimica relativa análoga, que se especifica como anti. Los compuestos de Fórmula general I y también sus sales, por ejemplo los hidrocloruros, se pueden obtener como diastereómeros puros por separación en columna cromatográfica o por cristalización.
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Las bases Mannich de Fórmula II se pueden obtener por reacción de enaminas de Fórmula III con una sal de iminio de Fórmula IV, en la que Y es, por ejemplo, Cl^{-}, AlCl_{4}^{-}, Br^{-} o I^{-}.
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Las enaminas se obtienen según los procedimientos dados a conocer por la literatura a partir de cetonas de Fórmula V y aminas secundarias, por ejemplo dimetilamina, pirrolidina, piperidina o morfolina (Acta Chem. Scand. B 38 (1984) 49-53). Las sales de iminio se obtienen según los procedimientos descritos en la literatura mediante reacción de aminales de Fórmula VI con cloruros de ácido, por ejemplo cloruro de acetilo o cloruro de tionilro (Houben-Wey, (Metódos de la Química Orgánica) Methoden der Organischen Chemie E21b (1995) 1925-1929).
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Las sales de iminio de Fórmula IV no es necesario aislarlas sino que se pueden producir in situ y luego hacerlas reaccionar con enaminas de Fórmula III para obtener bases Mannich de Fórmula II (Angew. Chem. 106 (1994) 2531-2533). Teniendo en cuenta la tautomería enamina-imina, análoga a la tautomería ceto-enol, en lugar de la enamina de Fórmula III también se pueden utilizar iminas de Fórmula VII. Como alternativa también se puede llevar a cabo la reacción de las cetonas de Fórmula V con las sales de iminio de Fórmula IV directamente.
No obstante, las bases de Mannich de Fórmula II también se pueden obtener directamente por la reacción de enaminas de Fórmula III con un aldehido aromático de Fórmula VIII y una amina secundaria HNR^{4}R^{5}, también en forma del hidrocloruro correspondiente HNR^{4}R^{5}, HCl, en presencia de trietilamina, clorotrimetilsilano y yoduro de sodio (Synlett (1997) 974-976).
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Las bases de Mannich de Fórmula II se obtienen por medio de los procedimientos arriba descritos y dependiendo de las condiciones de reacción, se emplea con preferencia en la configuración relativa de Fórmula IIa, donde el grupo amino tiene disposición anti con respecto a R^{1}. Los compuestos de Fórmula IIa, así como sus sales, por ejemplo los hidrocloruros, pueden producirse en sus diastereómeros puros por cristalización o por separación mediante cromatografía.
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Por el contrario, la síntesis de bases de Mannich de Fórmula II mediante adición 1,4 de aminas secundarias de Fórmula X a enonas de Fórmula IX, que a su vez se obtienen mediante condensación aldólica de cetonas de Fórmula V con aldehidos aromáticos de Fórmula VIII (US 4.017.637), se desarrolla de forma menos estereoselectiva. Este proceder es adecuado, por lo tanto, para la síntesis de otros posibles estereoisómeros.
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Si para la síntesis de enaminas de Fórmula III o iminas de Fórmula VII se utilizan aminas quirales se pueden obtener bases de Mannich enantiomero-enriquecidas e incluso hasta bases de Mannich puras de Fórmula II en la siguiente reacción de Mannich (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Métodos de la Química Orgánica) E21B (1995) 1925-1929).
Los compuestos 3-amino-3-arilpropan-1-ol de Fórmula general I, en los que R^{3} contiene un sustituyente fenólico, pueden prepararse, por ejemplo, a partir de los correspondientes derivados de metiléter con hidruro de diisobutilaluminio en un hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno, a una temperatura de entre 60ºC y 130ºC (Synthesis (1975) 617-630).
Los compuestos de Fórmula I se pueden transformar por métodos conocidos en sus sales mediante ácidos fisiológicamente compatibles, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico y/o ácido aspártico. De preferencia, la formación de la sal se lleva a cabo en un disolvente, por ejemplo dietil éter, diisopropil éter, alquilester de ácido acético, acetona y/o 2-butanona. Para la preparación de los hidrocloruros es adecuado, además, trimetilclorosilano en disolución acuosa.
Las sustancias correspondientes a la Fórmula I son inofensivas desde el punto de vista toxicológico, por lo que son adecuadas para su uso como principio activo en medicamentos. Así, otro objeto de la invención lo constituyen los medicamentos que contienen como principio activo al menos un compuesto de Fórmula general I. Los medicamentos según la invención son adecuados para su uso como analgésicos preferentemente.
Los ensayos bioquímicos han dado como resultado que los compuestos de Fórmula general I, además de su efecto analgésico, también tienen una gran afinidad con el punto de enlace 2 del canal de sodio (enlace BTX), con el punto de enlace de benzotiazepina y punto de enlace de fenilalquilamina del canal de calcio tipo L (enlace de diltiazem y verapamilo) e inhiben la absorción de noradrenalina sinaptosomal (inhibición "Uptake" (absorción) de NA) (enlace de diltiazem y verapamilo). Por lo tanto, las sustancias según la invención son adecuadas, además de su utilidad preferente en la terapia contra el dolor, también para su utilización como anestésico local y/o antirrítmico y/o antiemético y/o nootrópico (neurotrópico) y/o para el tratamiento/terapia de enfermedades cardiovasculares y/o incontinencia urinaria y/o diarrea y/o prurito y/o dependencia del alcohol y/o droga y/o de medicamentos y/o para la inflamación. Normalmente, los compuestos de Fórmula general I también son adecuados para el tratamiento de depresiones y/o mejora del estado de vigilia y/o de la líbido.
Además de al menos un derivado de 3-amino-3-arilpropan-1-ol de Fórmula I, los analgésicos según la invención contienen vehículos inertes, material de relleno, disolventes, diluyentes, colorantes y/o excipientes. La selección de las sustancias auxiliares, así como las cantidades a utilizar de las mismas, depende de si el medicamento es de administración oral, intravenosa, bucal o local, por ejemplo sobre infecciones de la piel, en la mucosa y en los ojos. Para la administración oral son adecuados preparados en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jarabes y siropes, para la administración parenteral, tópica o por inhalación en forma de soluciones, suspensiones, preparados secos fácilmente reconstituibles y pulverizaciones. Los compuestos de Fórmula I según la invención que se aplican en una cantidad determinada depositada ya sea en forma disuelta o como parche, si es necesario junto con agentes que faciliten la penetración en la piel, son adecuados para la aplicación percutánea. Los preparados adecuados para la administración oral o percutánea pueden liberar los compuestos de Fórmula I según la invención de manera retardada.
Las cantidades del principio activo a administrar al paciente varían según el peso del mismo, el tipo de aplicación, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente, se administran de 0,5 a 500 mg/kg de al menos un derivado de 3-amino-3-arilpropan-1-ol de Fórmula I.
Investigaciones farmacológicas Efecto analgésico en el ensayo Writhing en ratones
El examen en cuanto a la efectividad analgésica se realizó mediante un ensayo Writhing inducido por fenilquinona en ratones (modificado según I.C. Hendershot y J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240). Para este fin se utilizaron ratones macho NRI con un peso de 25 a 30 gr. grupos de 10 animales recibieron cada uno por vía intraperitoneal, para cada dosis de sustancia, 0,3 ml/ratón de una solución acuosa al 0,02% de fenilquinona (fenilbenzoquinona, Sigma Company, Deisenhofen; preparación de la solución con adición de 5% de etanol y conservación en un baño de agua a 45ºC)10 minutos después de la administración intravenosa de las sustancias a ensayar. Los animales se colocaron separados en jaulas de observación. Por medio de un contador de teclas se realizó el recuento de los movimientos de estiramiento inducidos por el dolor (las así llamadas reacciones de Writhing = arqueo del cuerpo estirando las extremidades posteriores) 5 a 20 minutos después de la administración de fenilquinona. Como control se emplearon animales a los que solamente se les administró una solución fisiológica salina. Todas las sustancias se ensayaron con la dosis estándar de 10 mg/kg. La inhibición porcentual (% de inhibición) de la reacción de Writhing inducido por una sustancia se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
% de inhibición = 100 - \frac{Reacciones \ de \ Writhing \ de \ los \ animales \ tratados}{Reacciones \ de \ Writhing \ de \ los \ animales \ de \ control} x 100
Para algunas sustancias se calcularon los valores ED_{50} con un nivel de confianza del 95% de la reacción de Writhing por medio de un análisis de regresión (programa de evaluación Martens EDV Service, Eckental) a partir de la reducción de las reacciones de Writhing en función de la dosis y en comparación con grupos de control de fenilquinona sometidos a ensayos paralelos.
Todos los compuestos de la invención ensayados mostraron un efecto analgésico pronunciado. Los resultados se han recopilado en la Tabla 1.
TABLA 1 (Parte 1/2)
Efecto analgésico según el ensayo de Writhing en el ratón
Ejemplo % inhibición de la reacción de Ejemplo % inhibición de la reacción de
Writhing con 10 mg/kg intravenoso Writhing con 10 mg/kg intravenoso
1 85 29 96
2 88 30 85
3 83 31 76
4 75 32 100
5 100 33 84
6 83 34 99
7 85 35 81
8 81 36 100
9 73 37 93
TABLA 1 (Parte 1/2) (continuación)
Ejemplo % inhibición de la reacción de Ejemplo % inhibición de la reacción de
Writhing con 10mg/kg intravenoso Writhing con 10 mg/kg intravenoso
10 97 38 85
11 99 39 94
12 95 40 72
13 100 41 88
14 70 42 76
15 73 43 80
16 75 44 100
17 100 45 82
18 100 46 68
+19 74 47 89
-19 88 48 94
20 96 49 100
21 97 50 85
22 68 51 99
23 100 52 70
24 97 53 90
25 100 54 98
26 94 55 92
27 82 56 94
28 100 57 84
TABLA 1 (Parte 2/2)
Efecto analgésico según el ensayo de Writhing en el ratón
Ejemplo % inhibición de la reacción de Writhing
con 10 mg/kg intravenoso
58 98
59 59
60 63
61 90
62 94
TABLA 1 (Parte 2/2) (continuación)
Ejemplo % inhibición de la reacción de Writhing
con 10 mg/kg intravenoso
63 86
64 88
65 76
66 91
67 84
68 55
69 45
70 98
71 55
72 89
73 75
74 37
75 57
76 60
77 54
78 73
79 71
80 61
81 75
82 100
Ensayos bioquímicos Ensayos para la inhibición de la absorción de noradrenalina (Inhibición "Uptake" de NA)
Para poder realizar este estudio in vitro se aislaron recientes sinaptosomas frescos de cerebros de ratas. Se emplearon, en cada caso, las llamadas fracciones "P_{2}", que se preparan según el protocolo de gray y Whittaker (E.g. gray y V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88). Para el "Uptake" de NA se aislaronn estas partículas vesiculares del hipotálamo de cerebros de ratas macho.
Se registraron los siguientes datos característicos para el transportador de NA:
"Uptake" de NA: Km = 0,32 \pm 0,11 \muM
(en cada caso N = 4, es decir valores medios \pm SEM de 4 series de ensayo independientes que se realizaron en ensayos triples paralelos).
En la literatura se puede encontrar una descripción detallada de estos métodos (M. Ch. Frink, H.H.- Hennies, W. Englberger, M. Haurand y B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch. Drug Res./Invest. Medicam. 46 (III), 1l, 1029-1036).
Ensayos de enlace en el canal L-calcio Punto de enlace de benzotiacepina (enlace de diltiazem)
El material biológico de membrana se aisló del cortex cerebral de la rata. Como ligando se utilizó [^{3}H]-cis-(+)-diltiazem (5 Nm en el ensayo). La incubación se realizó durante 20 minutos a 25ºC. La radiactividad que se mide en presencia de (\pm)-diltiazem (10^{-6} M en el ensayo) determina que el enlace es no específico. Después de terminar la incubación, la parte no enlazante del ligando radiactivo se separa con ayuda de un proceso de filtración por medio de membranas de fibra de vidrio GF/B Whatman. Las membranas se someten a un proceso de lavado y a continuación se mide la radiactividad en un contador-\beta. El método se ha realizado siguiendo la publicación de Schoemaker y Langer (H. Schoemaker und S.Z. Langer (1985) Eur. J. Pharmacol. 111, 273-277). El valor K_{D} para este punto de enlace de gran afinidad se determinó en 4,10 \pm 0,75 Nm (N = 3, es decir valores medios \pm SEM de tres series de ensayos independientes realizadas en ensayos triples paralelos).
Punto de enlace de fenilalquilamina (enlace Verapamilo)
El material biológico (partículas del canal de iones) fue preparado siguiendo la publicación de Reynolds, gould y Snyder (I.J. Reynolds, R.J. Gould y S.H. Snyder (1983) J. Pharmacol. 95, 319-321).
Como radioligando se utilizó N-metil-[^{3}H]-verapamilo (2 Nm en el ensayo). Aquella radiactividad que se determina en presencia de verapamilo no radiactivo (10^{-4} M en el ensayo) define el enlace como no específico. La incubación se realizó a 25ºC durante 45 minutos. A continuación se realizó un filtrado con filtro GF/B Whatman y seguidamente un lavado. La radiactividad residual en el filtro se determina (enlace del canal de iones) en un contador-\beta.
El valor K_{D} de este punto de enlace se determinó en 138,6 Nm (N = 2, es decir valores medios de 2 series de ensayo independientes realizadas en ensayos triples paralelos).
Ensayos de enlace en el canal de sodio Punto de enlace 2 (enlace BTX)
El punto de enlace 2 del canal de sodio es el llamado punto de enlace de batracotoxina-(BTX). Como ligando se utilizó [^{3}H]-batracotoxina A20 \alpha-benzoato (10 Nm en el ensayo). Estas partículas del canal de iones (sinaptosomas) se concentraron a partir del córtex del cerebro de rata según gray y Whittaker (E.g. Gray y V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88). La radiactividad que se mide en presencia de veratridina (0,3 Mm en el ensayo) define al enlace como no específico. La incubación se realizó a 37ºC durante 120 minutos. Las condiciones del ensayo se aplicaron según constan en la publicación de Pauwels, Leysen y Laduron (P.J. Pauwels, J.E. Leysen y P.M. Laduron (1986) Eur. J. Pharmacol. 124, 291-298).
Evaluación
Además de la inhibición porcentual de los sistemas de ensayados con concentraciones fijas de las sustancias a testar ("Uptake" de NA: 1 \mu en el ensayo; ensayos de canal de iones: 10 \muM), se comprobó la variación de las respuestas con la dosis. Para ello se obtuvieron valores IC_{50}, los cuales, aplicando la ecuación de "Cheng-Prusoff" (Y.C. Cheng y W.H. Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108) pueden convertirse en constantes de inhibición (Ki). Los valores IC_{50} se obtuvieron con ayuda del programa de computadora "Figure P" (versión 6.0, Biosoft, Cambridge, Inglaterra). Los valores Km se calcularon según Lineweaver y Burk (H. Lineweaver y D. Burk (1934) J. Am. Chem. Soc. 56, 658-666). Para representar los valores K_{D} se utilizó el programa de computadora "Ligand" (versión 4, Biosoft, Inglaterra).
Los resultados de los ensayos bioquímicos se resumen en la Tabla 2.
(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 2
Bioquímica
Ejemplo Inhibición "Uptake" NA Enlace Verapamilo Enlace Diltiazem Enlace BTX
a 1 \muM a 10 \muM a 10 \muM a 10 \muM
1 41 76 65 77
2 52 76 52 80
3 41 68 50 78
4 49 57 46 70
5 70 56 54 97
6 51 60 96 90
7 38 56 78 86
8 50 56 68 88
9 62 91 89
10 48 61 69 88
11 54 61 85 79
12 87 69 51 69
13 95 88 94
14 100 88 89
15 44 87 97 94
16 89 91 100 98
17 57 72 54 70
18 84 75 81 95
19 50 81 97
+19 62 82 85 92
-19 36 83 85 96
20 68 69 68
21 17 71 85 94
22 91 80 72 98
23 99 100 94
24 98 93 92
25 98 85 91
26 5 87 85
27 89 96 97
TABLA 2 (continuación)
Ejemplo Inhibición "Uptake" NA Enlace Verapamilo Enlace Diltiazem Enlace BTX
a 1 \muM a 10 \muM a 10 \muM a 10 \muM
28 63 89 100
29 96 72 88
30 98 98 96
31 43 90 85
32 100 90 94
33 83 86 98
34 96 100 100
35 100 87 92
36 91 98
37 100 94 90
38 17 67 97
39 61 76 97
40 58 86 98
41 100 87 94
42 82 50 89
43 14 73 94
44 99 71 95
45 89 67 96
46 35 93 96
47 100 84 100
48 29 86 96
49 100 93 90
50 100 93 95
51 10 77 99
52 38 98 99
53 49 92 97
54 96 76 98
55 38 76 94
56 92 88 99
57 99 83 97
TABLA 2 (continuación)
Ejemplo Inhibición "Uptake" NA Enlace Verapamilo Enlace Diltiazem Enlace BTX
a 1 \muM a 10 \muM a 10 \muM a 10 \muM
58 0 80 100
59 26 64 86
60 56 79 95
61 100 89 98
62 80 83 93
63 94 95 99
64 36 87 100
65 0 72 78
66 15 65 89
67 83 98 97
68 49 88 98
69 76 93 96
70 74 91 93
71 88 74 81
72 64 97 99
73 61 89 93
74 24 83 93
75 0 89 93
76 80 73 90
77 27 27 56
78 84 95 96
79 58 67 93
80 18 100 100
81 66 83 99
82 0 85 98
Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para una explicación más detallada del procedimiento según la invención.
Los rendimientos de los compuestos preparados no están optimizados.
Ninguna temperatura ha sido corregida.
La indicación éter significa dietil éter.
Como fase estacionaria para la cromatografía de columna se utilizó gel de sílice 60 (0,040-0,063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt.
Los ensayos cromatográficos de capa delgada se realizaron con placas HPTLC prefabricadas, gel de sílice 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las separaciones de racémicos se realizaron en una columna Chiracel OD 250 x 4,6 mm con una precolumna de la firma Daicel.
Las proporciones de la mezcla de eluyentes para todos los ensayos cromatográficos se expresan siempre como volumen/volumen.
RT significa temperatura ambiente, vol% denota porcentaje en volumen, m% pocentaje en masa y %ee exceso enantiómero en porcentaje.
Ejemplo 1 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol
1ª fase
Cloruro de dimetilamoniobencilideno
Se disolvieron 10 g (56 mmol) de N,N,N',N'-tetrametil-C- fenilmetanodiamina (J. Am. Chem. Soc. 77 (1955) 1114-1116) en 100 ml de éter y se enfriaron hasta 0ºC en un baño de hielo. Se añadieron 4,0 ml (56 mmol) de cloruro de acetilo gota a gota y bajo nitrógeno. Después de añadir las primeras gotas precipitó una sal blanca y la temperatura aumentó ligeramente. Tras 15 horas a temperatura ambiente, se llevó a cabo la separación por decantación, el sólido se lavó tres veces con 100 ml de éter cada vez, se filtró bajo nitrógeno a través de un gas protector frit y se secó en una bomba de vacío del tipo bomba de difusión de aceite hasta conseguir que su peso fuera constante. De esta forma se obtuvieron 7,7 g de cloruro de dimetilamoniobencilideno (80,9% del valor teórico).
2ª Fase
2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona
Se disolvieron 7,1 ml (44 mmol) de 1-(pirrolidino)-1-ciclohexeno en 45 ml de diclorometano y se enfriaron bajo nitrógeno a -70ºC en un baño hielo seco/isopropanol. Se añadieron con agitación 7,5 g (44 mmol) del cloruro de dimetilamoniobencilideno obtenido en la Fase 1, la mezcla se calentó durante dos a tres horas hasta alcanzar -30ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 15 horas. Posteriormente se añadieron 60 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado y la mezcla se agitó durante otros 5 minutos. Se lavó a temperatura ambiente con 50 ml de éter, la fase acuosa se mezcló con 440 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.) y se realizaron tres extracciones, cada una con 150 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron por sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron en un evaporador con rotación sin aportación de calor (500 a 10 mbar). De esta forma se obtuvieron 10,1 g de base bruta (99,5% del valor teórico). Se disolvieron 9,81 g (42,4 mmol) de la base bruta en 83 ml de 2-butanona y se añadieron consecutivamente 0,76 ml (42,2 mmol) de agua y 5,36 ml (42,4 ml) de clorotrimetilsilano. La mezcla se mantuvo durante 15 horas a temperatura ambiente, se aspiró el sólido precipitado, se lavó con pequeñas cantidades de éter y se secó en una bomba de vacío de difusión de aceite hasta conseguir que el peso fuera constante. De esta forma se obtuvieron 8,92 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona (78,6% del valor teórico).
3ª fase
Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-metoxifenil) ciclohexanol
Se agitaron 1,08 g (44,5 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml detetrahidrofurano p.a. Se añadieron gota a gota 5,57 ml (44,5 mmol) de 3-bromoanisol disuelto en 40 ml de tetrahidrofurano de tal forma que la mezcla de reacción empezó a bullir ligeramente. Después de la adición, se agitó todavía una hora más a temperatura ambiente. De 11 g (41,1 mmol) del hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona obtenido en la Fase 2 se liberó la base con 100 ml de agua y 10 ml de sosa cáustica (32 m%), se llevaron a cabo tres extracciones con 100 ml de éter cada una, se secaron los extractos orgánicos unidos sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador con rotación y sin aportación de calor (500 a 10 mbar). 8,57 g (37 mmol) de esta base se disolvieron en 10 ml de tetrahidrofurano, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard y se agitóla mezcla durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron gota a gota 40 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio en el medio refrigerado en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos juntos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 12,4 g de base bruta (99,0% del valor teórico). La base bruta se disolvió en 125 ml de 2-butanona y se añadieron primero 0,33 ml (18,3 mmol) de agua y a continuación 4,63 ml (36,5 mmol) de clorotrimetilsilano. La solución se mantuvo durante 15 horas a temperatura ambiente, se aspiró el sólido precipitado, se lavó con pequeñas cantidades de éter y se secó al vacío en una bomba de difusión de aceite hasta conseguir que el peso fuera constante. De esta forma se obtuvieron 8,27 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol (59,4% del valor teórico), con un punto de fusión de 227-229ºC.
Ejemplo 2 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-fluorofenil)ciclohexanol
Se agitaron 0,87 g (36,0 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 4,02 ml (36,0 mmol) de 3-bromofluorobenceno disuelto en 30 ml de éter con lo que la mezcla de reacción comenzó a hervir ligeramente. Después de terminar la adición, se siguió agitando una hora más a temperatura ambiente. Se disolvieron 7,0 g (30 mmol) del 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 en 10 ml de éter, la mezcla obtenida se añadió gota a gota al reactivo de Grignard, con refrigeración en baño de hielo y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 40 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos juntos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 9,27 g de base bruta (93,6% del valor teórico). Con la base bruta se obtuvieron según el Ejemplo 1 (3ª fase) 6,04 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-fluorofenil)ciclohexanol (54,8% del valor teórico) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, el hidrocloruro se descompone al calentarlo a partir de los 140ºC.
Ejemplo 3 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-fluorofenil)ciclohexanol
Se agitaron 0,87 g (36,0 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a., a lo que se añadieron gota a gota 3,8 ml (36,0 mmol) de brombenceno disuelto en 30 ml de éter, de esta forma la mezcla de reacción empezó a hervir levemente. Después de la adición se siguió agitando otra hora más a temperatura ambiente. Se disolvieron 7,0 g (30 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 en 10 ml de éter, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard refrigerando en baño de hielo y se agitaró la mezcla 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 40 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio con refrigeración en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 8,99 g de base bruta (96,0% del valor teórico). Con la base bruta se obtuvieron según el Ejemplo 1 (3ª fase) 6,85 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-fenilciclohexanol (65,4% del valor teórico) con una mezcla clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, que se descompone durante cuando se calienta a partir de los 140ºC.
Ejemplo 4 Hidrocloruro de 3-[2-(dimetilaminofenilmetil)-1-hidroxiciclohexil]fenol
1ª Fase
(3-bromofenoxi)trimetilsilano
A 49,3 g (0,285 mol) de 3-bromofenol se añadieron, gota a gota y bajo nitrógeno, 23,4 g (0,145 mol) de hexametilsilazano, la solución se calentó lentamente hasta alcanzar los 150ºC y se agitó durante 1 hora hasta que no se generó más gas. Para purificarlo se destiló a 6 mbar, la fracción principal entró en ebullición a 79ºC. De esta forma se obtuvieron 66,7 g de (3- bromofenoxi)trimetilsilano (95,5% del valor teórico).
2ª Fase
Hidrocloruro de 3-[2-(dimetilaminofenilmetil)-1-hidroxiciclohexil] fenol
Se agitaron 1,25 g (51,6 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 12,7 g (51,6 mmol) del (3-bromofenoxi)trimetilsilano de la Fase 1 disueltos en 30 ml de éter, de tal manera que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de terminar la adición se siguió agitando otra hora a temperatura ambiente. Se añadieron gota a gota 10,0 g (43,0 mmol) de 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 disueltos en 10 ml de éter al reactivo de grignard, bajo refrigeración en baño de hielo, y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 150 ml de ácido clorhídrico (1M), se generaron dos fases , una de las cuales era un aceite soluble en acetona. La fase acuosa y el aceite disuelto en acetona se llevaron a un pH ligeramente alcalino añadiendo hidrogenocarbonato de sodio (pH aprox.=8) y se llevaron a cabo tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos juntos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 7,51 g de base bruta que se introdujeron en una columna de gel de sílice 5,5 x 50 cm. La elución con acetato de etilo/metanol 24/1 condujo a la obtención de 0,85 g de base, a partir de la cual se precipitó un hidrocloruro de acuerdo con el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. La base se liberó con 10 ml de agua y bicarbonato de sodio (pH aprox.=8), se realizaron tres extracciones, cada una con 30 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). La base de 670 mg obtenida se introdujo en una columna de gel de sílice de 3 x 17 cm. La elución con acetato de etilo/n-hexano 2/3 resultó en 580 mg de base, de la cual se obtuvieron 0,53 g de 3-[2-(dimetilaminofenilmetil)-1-hidroxiciclohexil]fenol (3,4% del valor teórico) con 0,16 ml de ácido clorhídrico (32 m%) y 5 ml de acetona, que se descompone al calentarlo a partir de los 140ºC.
Ejemplo 5 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-metoxifenil)ciclohexanol
0,88 g (36,3 mmol) de virutas de magnesio se mezclaron agitando con 10 ml de tetrahidrofurano p.a. Se añadieron gota a gota 4,55 ml (36,3 mmol) de 4-bromoanisol disueltos en 30 ml de tetrahidrofurano, la mezcla de reacción empezó a hervir levemente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 7,9 g (30,3 mmol) de 2- (dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 disuelta en 10 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard, con refrigeración en baño de hielo, y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 40 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio mientras se refrigeraba en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 10,5 g de base bruta (102% del valor teórico). A partir de la misma se obtuvieron 4,24 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4- metoxifenil)ciclohexanol (37,2% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, que se descompone al calentarlo a partir de los 150ºC.
Ejemplo 6 Hidrocloruro de 1-(4-clorofenil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol
Se agitaron 0,63 g (25,9 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 4,97 g (25,9 mmol) de 4-bromoclorobenceno disuelto en 30 ml de éter, de esta forma la mezcla de reacción empezó a hervir levemente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 5,0 g (21,6 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 disuelta en 10 ml de éter se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard, refrigerando en baño de hielo, y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 40 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio también refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 7,24 g de base bruta (97,4% del valor teórico). A partir de ésta se obtuvieron 5,43 g de hidrocloruro de 1-(4-clorofenil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol (66,0% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª Fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, que se descompone al calentarlo a partir de los 175ºC.
Ejemplo 7 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-fluorofenil)ciclohexanol
Se agitaron 0,50 g (20,7 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,28 ml (20,7 mmol) de 4-bromofluorobenceno disuelto en 20 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando otra hora a temperatura ambiente. Se añadieron gota a gota 4,0 g (17,3 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 disuelta en 10 ml de éter al reactivo de Grignard, refrigerando en baño de hielo, y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 30 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio, también con refrigeración en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 80 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 5,50 g de base bruta (97,2% del valor teórico). A partir de la misma se obtuvieron 3,61 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-fluorofenil)ciclohexanol (57,4% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, el cual se descompone al calentarlo a partir de los 150ºC.
Ejemplo 8 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-p-tolilciclohexanol
Se agitaron 0,50 g (20,7 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,55 ml (20,7 mmol) de 4-bromotolueno disuelto en 20 ml de éter de manera que la mezcla de reacción empezó a hervir levemente. Después de la adición se siguió agitando durante una hora a temperatura ambiente. Se añadieron gota a gota 4,0 g (17,3 mmol) de la 2- (dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 disuelta en 10 ml de éter al reactivo de Grignard, refrigerando en baño de hielo, y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 30 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 80 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 5,35 g de base bruta (95,7% del valor teórico). A partir de la misma se obtuvieron 1,73 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-p-tolilciclohexanol (27,8% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, con un punto de fusión de 168-169ºC.
Ejemplo 9 Hidrocloruro de 1-(3-clorofenil)-2-[dimetilamino-(3- metoxifenil)metil]ciclohexanol
1ª Fase
C-(3-metoxifenil)-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina
Se calentaron hasta 50ºC 18,3 ml (0,15 mol) de anisaldehido con 38 ml (0,30 mol) de una disolución de dimetilamina (40 m% en agua), agitando durante 5 horas y a continuación se siguió agitando otras 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 20 ml de una solución saturada de carbonato potásico y carbonato potásico sólido hasta alcanzar un pH de aproximadamente 9. Se realizaron tres extracciones, cada una con 200 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre carbonato potásico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). De esta forma se obtuvieron 27,0 g de C-(3-metoxifenil)-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina (86,3% del valor teórico).
2ª Fase
Cloruro de (3-metoxibenciliden)dimetil amonio
Se disolvieron 30g (144 mmol) de C-(3-metoxifenil)-N,N,N',N'- tetrametilmetanodiamina obtenida en la Fase 1 en 200 ml de éter y se refrigeraron en baño de hielo (metanol/hielo 1/1) hasta -10ºC. Se añadieron gota a gota 10,3 ml (144 mmol) de cloruro de acetilo bajo nitrógeno. Precipitó una sal blanca, la temperatura aumentó ligeramente. Después de 15 horas a temperatura ambiente la mezcla se separó por decantación, el sólido se lavó tres veces con 100 ml de éter cada vez, se filtró sobre un gas protector frit bajo nitrógeno y se secó al vacío en una bomba de difusión de aceite, hasta que el peso se mantuvo constante. De esta forma se obtuvieron 19,8 g de cloruro de (3-metoxibenciliden)dimetil amonio (68,8% del valor teórico).
3ª Fase
2-[dimetilamino-(3-metoxifenil)metil]ciclohexanona
Se disolvieron 15,3 ml (95 mmol) de 1-(pirrolidino)-1-ciclohexeno en 100 ml de diclorometano y se refrigeraron bajo nitrógeno mediante un baño de hielo seco/isopropanol hasta -70ºC. Bajo agitación, se añadieron 19 g (95 mmol) del cloruro de (3-metoxibenciliden)dimetil amonio de la Fase 2, la mezcla se calentó hasta -30ºC en el transcurso de dos a tres horas y se mantuvo durante 15 horas a esta temperatura. A continuación se añadieron 60 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado y se siguió agitando durante otros 5 minutos. La mezcla se extrajo a temperatura ambiente con 50 ml de éter, la fase acuosa se mezcló con 100 ml de una disolución de amoniaco (25% vol) y se extrajo rápidamente tres veces, cada vez con 200 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación sin aportación de calor (500 a 10 mbar). De esta forma se obtuvieron 19,1g de base bruta (76,6% del valor teórico). A partir de la misma se obtuvieron 18,0g de hidrocloruro de 2-[dimetilamino-(3-metoxifenil)metil]ciclohexanona (63,7% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (2ª Fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, con un punto de fusión de 142ºC.
4ª Fase
Hidrocloruro de 1-(3-clorofenil)-2-[dimetilamino-(3- metoxifenil)metil]ciclohexanol
Se agitaron 0,55 g (22,4 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,6 ml (22,4 mmol) de 3-bromobenceno disuelto en 20 ml de éter, de manera que la mezcla de reacción empezó a hervir levemente. Después de la adición se siguió agitando durante una hora a temperatura ambiente. Se liberó la base de 6 g (20,1 mmol) del hidrocloruro de 2-[dimetilamino-(3-metoxifenil)metil]ciclohexanona obtenido según la Fase 3 con 60 ml de agua y 5 ml de sosa cáustica (32 m%), se realizaron tres extracciones, cada una con 60 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron sin aportación de calor en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se añadieron 4,9 g (18,7 mmol) de esta base disuelta en 10 ml de éter, gota a gota, al reactivo de Grignard refrigerando en baño de hielo y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 30 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio con refrigeración en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente con 80 ml de acetato de etilocada vez. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 6,51 g de base bruta (100% del valor teórico). A partir de la misma se obtuvieron 5,0 g de hidrocloruro de 1-(3-clorofenil)-2-[dimetilamino-(3-metoxifenil)metil]ciclohexanol (70,1% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, con un punto de fusión de 131-133ºC.
Ejemplo 10 Hidrocloruro de 1-(4-dimetilaminofenil)-2-[dimetilaminofenilmetil]ciclohexanol
Se agitaron 0,50 g (20,7 mmol) de virutas de magnesio en 5 ml de tetrahidrofurano p.a. Se añadieron gota a gota 4,14 ml (20,7 mmol) de 4-bromo-N,N-dimetilanilina disuelta en 10 ml de tetrahidrofurano, de esta manera la mezcla de reacción empezó a hervir levemente. Después de la adición se siguió agitando durante una hora a 55ºC. 4,0 g (17,3 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 disuelta en 10 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard, refrigerando en baño de hielo, y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 40 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio con refrigeración en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 6.24 g de base bruta (102% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. Del precipitado se liberó la base con 30 ml de agua y 4 ml de sosa cáustica, se realizaron tres extracciones, cada una con 30 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 1,9 g de base bruta (26,9% del valor teórico). A partir de la misma se obtuvieron 0,88g de hidrocloruro de 1-(4-dimetilaminofenil)-2-[dimetil- aminofenilmetil]ciclohexanol (10,9% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, con un punto de fusión de 124-125ºC.
Ejemplo 11 Hidrocloruro de 1-benzo[1,3]dioxol-4-il-2-(dimetilaminofenil]metil) ciclohexanol
Se disolvieron 2,61 g (13 mmol) de 4-bromo-1,2-metilendioxibenceno en 10 ml de tetrahidrofurano y se refrigeraron bajo nitrógeno con un baño de hielo seco/isopropanol hasta -70ºC. Se añadieron gota a gota y agitando 9,35 ml (15 mmol) de n-butillitio (1,6 M en hexano) de tal forma que la temperatura no sobrepasó los -60ºC. Se siguió agitando todavía durante 30 minutos y después se añadieron gota a gota 3,0 g (13 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 disuelta en 10 ml de tetrahidrofurano, refrigerando en baño de hielo, y en el transcurso de dos horas se calentó hasta alcanzar la temperatura ambiente. A continuación se añadieron 20 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio con refrigeración en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 70 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,67 g de base bruta (102% del valor teórico). De la misma se obtuvieron 3,05 g de hidrocloruro de 1-benzo[1,3]-dioxol-4-il-2- (dimetilaminofenilmetil) ciclohexanol (60,3% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, con un punto de fusión de 209ºC.
Ejemplo 12 Hidrocloruro de (3,4-dimetoxifenil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol
Se disolvieron 2,82 g (13 mmol) de 3-bromoveratol en 20 ml de tetrahidrofurano y se refrigeraron bajo nitrógeno en un baño de hielo seco/isopropanol hasta -70ºC. Se añadieron gota a gota y agitando 9,35 ml (15 mmol) de n-butillitio (1,6M en hexano) de tal forma que la temperatura no sobrepasó los -60ºC. Se siguió agitando otros 30 minutos y después se añadieron 3,0g (13 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 disuelta en 10 ml de tetrahidrofurano, refrigerando en baño de hielo, y se calentaron a temperatura ambiente en el transcurso de dos horas. A continuación se añadieron 20 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente con 70 ml de acetato de etilo cada una. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 5,09g de base bruta (106% del valor teórico). De la misma se obtuvieron 3,73g de hidrocloruro de (3,4-dimetoxifenil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol (70,8% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, con un punto de fusión de 205-207ºC.
Ejemplo 13 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-metoxibencil)ciclohexanol
Se agitaron 0,63 g (25,9 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 5,21g (25,9 mmol) de bromuro de 3-metoxibencilo disuelto en 20 ml de éter de forma que la mezcla de reacción comenzó a hervir levemente. Después de la adición se siguió agitando otra hora a temperatura ambiente. Se añadieron gota a gota y con refrigeración en baño de hielo 5,0g (21,6 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona disuelta en 10 ml de éter al reactivo de Grignard y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 40 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente con 80 ml de acetato de etilo cada una. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 7,53 g de base bruta (98,6% del valor teórico). De la misma se obtuvieron 4,45 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-metoxibencil)ciclohexanol (52,8% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, el cual se descompone al calentarlo a partir de los 160ºC.
Ejemplo 14 Hidrocloruro de 1-bencil-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol
Se agitaron 0,63 g (25,9 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 4,43 g (25,9 mmol) de bromuro de bencilo disuelto en 20 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando otra hora a temperatura ambiente. Se añadieron gota a gota y con refrigeración en baño de hielo 5,0 g (21,6 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1, y disuelta en 10 ml de éter, al reactivo de Grignard y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 40 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 80 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 6,84 g de base bruta (97,9% del valor teórico). De la misma se obtuvieron 1,61 g de hidrocloruro de 1-bencil-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol (20,7% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, con un punto de fusión de 223-225ºC.
Ejemplo 15 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-fluoro3- trifluoroetilfenil)ciclohexanol
Se agitaron 0,25 g (10,3 mmol) de virutas de magnesio en 15 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,2 g (10,3 mmol) de trifluroruro de 5-bromo-2- fluorobencilo disuelto en 15 ml de éter de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando otra hora a temperatura ambiente. Se añadieron gota a gota y con refrigeración en baño de hielo 1,80 g (8,57 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 y disuelta en 15 ml de éter al reactivo de Grignard y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 20 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 40 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,9 g de base bruta (126% del valor teórico). A partir de ésta se obtuvieron 2,14 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)ciclohexanol (63,7% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, con un punto de fusión de 234-237ºC.
Ejemplo 16 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4- trifluorometoxibencil)ciclohexanol
Se agitaron 0,10 g (4,2 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 1,0 g (4,2 mmol) de bromuro de 4-(trifluorometoxi)bencilo disuelto en 10 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción hervía ligeramente. Después de la adición se siguió agitando otra hora a temperatura ambiente. Se añadieron gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo 0,8 g (3,5 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 disuelta en 10 ml de éter al reactivo de Grignard y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 20 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio, refrigerando en baño de hielo, y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 30 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 1,65 g de base bruta (121% del valor teórico). A partir de ésta se obtuvieron 0,64 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-trifluorometoxibencil)ciclohexanol (41,7% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, el cual se descompone al calentarlo a partir de los 178ºC.
Ejemplo 17 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-furan-3-ilciclohexanol
Se disolvió 1,0 g (6,8 mmol) de 3-bromofurano en 10 ml de tetrahidrofurano y se enfrió bajo nitrógeno en un baño de hielo seco/isopropanol hasta -70ºC. Agitando, se añadieron gota a gota 5,1 ml (8,1 mmol) de butillitio (1,6 M en hexano), de tal manera que la temperatura no sobrepasó los -60ºC. Se siguió agitando durante otros 30 minutos y después se añadieron gota a gota 1,57g (6,8 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 y disuelta en 10 ml de tetrahidrofurano, refrigerando en baño de hielo, y se calentó en el transcurso de 2 horas hasta alcanzar la temperatura ambiente. A continuación se añadieron 20 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio con refrigeración en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,15 g de base bruta (106% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este preparado se liberó la base con 20 ml de agua y 3 ml de sosa cáustica (32 m%), se realizaron tres extracciones con 30 ml de éter cada vez, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 1,29 g de base bruta (63,4% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de gel de sílice de 4 x 30cm. Como resultado de la elución con diisopropiléter/metanol 4,7/0,3 se obtuvieron 0,33 g de base, a partir de la cual se obtuvieron 0,28 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-furan-3-il-ciclohexanol (12,4% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, el cual se descompone al calentarlo a partir de los 130ºC.
Ejemplo 18 Hidrocloruro de 1-butil-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol
Se disolvieron 2,43 g (7,2 mmol) de (1-bromnaftalin-2-iloxi)-terc-butildimetilsilano en 10 ml de tetrahidrofurano y se refrigeraron en baño de hielo seco/isopropanol hasta los -70ºC. Agitando y bajo nitrógeno, se añadieron gota a gota 5,4 ml (8,6 mmol) de n-butillitio (1,6 M en hexano) y se siguió agitando otros 30 minutos. Se añadieron gota a gota 2,7g (7,2 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 y disuelta en 10 ml de tetrahidrofurano y se calentó el preparado a temperatura ambiente en el transcurso de dos horas. A continuación se añadieron 20 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,65 g de base bruta (223% del valor teórico), que se mezclaron con 10 ml de n-hexano, 9 ml de metanol y 4,7 ml de ácido clorhídrico (2 N). La fase acuosa y el metanol se separaron por destilación en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar), el índice alcalino de la solución se ajustó con una disolución de carbonato sódico (1 M) (pH aprox. =9) y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada vez con 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,34 g de base bruta (53,4% del valor teórico) que se introdujeron en una columna de gel de sílice de 3,5 x 15 cm. Como resultado de la elución con acetato de etilo/n-hexano 2/3 se consiguieron 0,23g de base, a partir de la cual se obtuvieron 0,13 g de hidrocloruro de 1-butil-2- (dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol (5,5% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, el cual se descompone al calentarlo a partir de los 110ºC.
Ejemplo 19 Hidrocloruro de (-)-1-(3,4-diclorofenil)-2- (dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol Hidrocloruro de (+)-1-(3,4-diclorofenil)-2- (dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol
Se agitaron 0,78 g (32,1 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 7,13 g (31,0 mmol) de 1-bromo-3,4-diclorobenceno disueltos en 20 ml de éter de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir levemente. Después de la adición se siguió agitando otra hora a temperatura ambiente. Se añadieron gota a gota 6,0 g (26,0 mmol) de la 2- (dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 y disuelta en 15 ml de éter al reactivo de Grignard, refrigerando en baño de hielo, y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 40 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio con refrigeración en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 100 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 10,4 g de base bruta (106% del valor teórico).
Se disolvieron 1,96 g (5,2 mmol) de esta base en 20 ml de 2-butanona, se añadieron 0,78g de ácido L-(+)-tartárico (5,2 mmol), que se disolvió bajo calentamiento y se mantuvo durante una semana a 4ºC, produciéndose un precipitado blanco. Este precipitado se separó por filtración, se lavó repetidas veces con un poco de 2-butanona y éter y se disolvió en 20 ml de agua; la base se liberó con 2 ml de sosa cáustica (32 m%) y se realizaron tres extracciones, cada una con 30 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 0,69 g (1,8 mmol) de base bruta. La pureza óptica se determinó mediante HPLC (Cromatografía Líquida de Alta Resolución). La base bruta se disolvió en hexano/isopropanol/dietilamina (990/10/1) (0,1% vol.) y 20 \mul de esta solución se inyectaron en una columna Chiracel OD 250 x 4,6 mm con columna previa (firma Daicel) y se eluyeron con el conjunto de disolventes hexano/isopropanol/dietilamina (990/10/1) con un flujo de 1 ml/min a través de la columna. La detección se realizó a una longitud de onda de 254 nm. El grado de pureza era del 98,8% ee. A partir de la base bruta se obtuvieron 0,32 g (0,77 mmol) de hidrocloruro de (-)-1-(3,4-diclorofenil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol (29,7% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, con un valor del ángulo de rotación de [\alpha]_{D}^{20} = -27,9 (c = 1,097 en metanol).
Las aguas madre de la mezcla base filtrada/ácido tartárico se condensó y la base se liberó, igual que en el caso del precipitado antes obtenido, con sosa cáustica y a continuación precipitó un hidrocloruro con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. Del producto resultante se liberó la base, de nuevo con sosa cáustica, y se obtuvieron 0,62 g (1,6 mmol) de base bruta. Esta se disolvió en 6 ml de 2- butanona, se añadieron 0,25 g (1,6 mmol) de ácido D-(-)-tartárico, se separó por filtración el precipitado generado, se lavó repetidas veces con un poco de 2-butanona y éter, se disolvió en 20 ml de agua, se liberó la base con 2 ml de sosa cáustica (32 m%) y se realizaron tres extracciones, cada una con 30 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 0,33 g (0,87 mmol) de base bruta. La pureza óptica se determinó igual que en el caso anterior mediante HPLC. El grado de pureza era del 98,5% ee. A partir de la base bruta se obtuvieron 0,12 g (0,29 mmol) de hidrolcoruro de (+)-1-(3,4-diclorofenil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol (11,1% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, con un valor del ángulo de rotación de [\alpha]_{D}^{20} = -27,3 (c = 1,081 en metanol).
Ejemplo 20 Hidrocloruro de 4-[2-(dimetilaminofenilmetil)-1-hidroxiciclohexil]fenol
Se agitaron 0,38 g (15,5 mmol) de virutas de magnesio en 5 ml de tetrahidrofurano p.a. Se añadieron gota a gota 3,81 g (15,5 mmol) de 1-(4-bromofenoxi)-1-etoxietano disueltos en 5 ml de tetrahidrofurano, de manera que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a 55ºC. Se disolvieron 3,0g (13,0 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 en 15 ml de tetrahidrofurano y se añadieron, refrigerando en baño de hielo, al reactivo de Grignard, se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 30 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio bajo refrigeración en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 80 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 5,25 g de base bruta, que se disolvieron en 20 ml de éter y se mezclaron con 10 ml de ácido clorhídrico (1N). Se separó la fase acuosa y se añadió la cantidad necesaria de hidrogenocarbonato de sodio para alcanzar un pH de aproximadamente 8. Se realizaron tres extracciones con 20 ml de éter cada vez, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 1,96 g de base bruta (46,3% del valor teórico), a partir de la cual se obtuvieron 1,8 g de hidrocloruro de 4-[2-(dimetilaminofenilmetil)-1-hidroxiciclohexil]fenol (38,6% del valor teórico) con 0,49 ml de ácido clorhídrico (32 m%) y 20 ml de acetona, el hidrocloruro se descompone cuando se calienta a partir de los 140ºC.
Ejemplo 21 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-naftalen-2-il-ciclohexanol
A 1,37 g (14,2 mmol) de cloruro de magnesio seco disuelto en 35 ml de tetrahidrofurano se añadieron bajo nitrógeno 1,01 g (25,9 mmol) de potasio y se calentaron agitando hasta 65ºC. La suspensión se calentó a reflujo durante tres horas, se añadieron gota a gota 2,99 g (14,0 mmol) de 2-bromonaftaleno disueltos en 10 ml de tetrahidrofurano, se siguió agitando durante otras 1,5 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente; a continuación se añadieron gota a gota 2,65 g (13,0 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 y disuelta en 10 ml de tetrahidrofurano y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 20 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 80 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,2 g de base bruta (102% del valor teórico), a partir de la misma y según el Ejemplo 1 (3ª fase) precipitó un hidrocloruro con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este producto obtenido se liberó la base con 20 ml de agua y 3 ml de sosa cáustica (32 m%), se realizaron tres extracciones, cada una con 30 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Con la base bruta se obtuvieron 0,42 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-naftalen-2-il-ciclohexanol (9,2% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, el cual se descompone al calentarlo a partir de los 240ºC.
Ejemplo 22 Hidrocloruro de 2-[dimetilamino-(4-trifluorometilfenil)metil]-1-(3- etoxibencil)ciclohexanol
1ª Fase
N,N,N', N'-tetrametil-C-(4-trifluorometilfenil)metanodiamina
A 55 g (0,315 mol) de 4-(trifluorometil)benzaldehido se añadieron, agitando y bajo refrigeración en baño de hielo, 81 ml (0,632 mol) de una solución de dimetilamina (40 m% en agua) y se siguió agitando durante otras 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 40 ml de una disolución saturada de carbonato potásico y carbonato potásico sólido hasta alcanzar un pH de aproximadamente 9. Se realizaron tres extracciones, cada una con 300 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre carbonato potásico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). De esta forma se obtuvieron 68,3 g de N,N,N',N'-tetrametil-C-(4-trifluorometilfenil)metanodiamina (87,8% del valor teórico).
2ª fase
2-[dimetilamino-(4-trifluorometilfenil)metil]ciclohexanona
Se disolvieron 63 g (256 mmol) de N,N,N',N'-tetrametil-C-(4-trifluorometilfenil)metanodiamina de la Fase 1 en 450 ml de éter y se enfriaron en baño de hielo hasta 0ºC. Bajo nitrógeno, se añadieron gota a gota 18,3 ml (256 mmol) de cloruro de acetilo y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla se refrigeró mediante un baño de hielo seco/isopropanol hasta los - 70ºC, se añadieron gota a gota 38,7 g (256 mmol) de 1-(pirrolidino)-1-ciclohexeno disueltos en 300 ml de diclormetano, la mezcla se calentó en el transcurso de tres horas hasta los -30ºC y se mantuvo durante 15 horas a esta temperatura. A continuación se añadieron 200 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado y se siguió agitando otros 5 minutos. Se separaron las fases y se extrajo la solución acuosa, a temperatura ambiente, con 150 ml de éter, se mezcló con 400 ml de una disolución de amoniaco (5% vol) y se extrajo rápidamente tres veces, cada vez con 400 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación sin aportación de calor (500 a 10 mbar). De esta forma se obtuvieron 63,1g de base bruta (82,4% del valor teórico). A partir de la base bruta se obtuvieron 51,4g de hidrocloruro de 2-dimetilamino-(4-trifluorometilfenil)metil]ciclohexanona (59,8% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (2ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, siendo su punto de fusión de 139-140ºC.
3ª fase
Hidrocloruro de 2-[dimetilamino-(4-trifluorometilfenil)metil]-1-(3- metoxibencil)ciclohexanol
Se agitaron 0,29 g (12,0 mmol) de virutas de magnesio en 5 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,42 g (12,0 mmol) de bromuro de 3-metoxibencilo disueltos en 10 ml de éter de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. Se disolvieron 3,0 g (10,0 mmol) de la 2-[dimetilamino-(4-trifluorometilfenil)metil]ciclohexanona preparada según la Fase 2 en 5 ml de éter, se añadieron gota a gota y con refrigeración en baño de hielo al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 30 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 5,60 g de base bruta (133% del valor teórico). De la misma se obtuvieron según el Ejemplo 1 (3ª fase), 3,26 g de hidrocloruro de 2-[dimetilamino-(4-trifluorometilfenil)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol (70,9% del valor teórico) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, el cual se descompone al calentarlo a partir de los 133ºC.
Ejemplo 23 Hidrocloruro de 1-(4-clorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)-1-ciclohexanol
Se agitaron 0,38 g (15,6 mmol) de virutas de magnesio en 15 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 1,99 g (15,6 mmol) de bromuro de 4-clorobencilo disueltos en 15 ml de éter, de manera que la mezcla de reacción hirvió ligeramente. Después de la adición se siguió agitando otra hora a temperatura ambiente. Se disolvieron 3,0 g (13,0 mmol) de 2-(dimetilaminfenilmetil) ciclohexanona en 15 ml de éter, se añadieron gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 30 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 60 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,48 g de base bruta (96,5% del valor teórico). A partir de dicha base se obtuvieron 1,74 g de hidrocloruro de 1-(4-clorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)-1- ciclohexanol (34,0% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, el cual se descompone al calentarlo a partir de los 208ºC.
Ejemplo 24 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(2-fluorobencil)ciclohexanol
Se agitaron 0,38 g (15,6 mmol) de virutas de magnesio en 15 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 1,85 g (15,6 mmol) de bromuro de 2-fluorobencilo disueltos en 15 ml de éter, de manera que la mezcla de reacción hirvió levemente. Después de la adición se siguió agitando otra hora a temperatura ambiente. 3,0 g (13,0 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 se disolvieron en 15 ml de éter, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard refrigerando en baño de hielo y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 30 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio con refrigeración en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 60 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,50 g de base bruta (79,0% del valor teórico). A partir de esta base se obtuvieron 1,75 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(2-fluorobencil)ciclohexanol (35,7% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, el cual se descompone al calentarlo a partir de los 175ºC.
Ejemplo 25 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-fluorobencil)ciclohexanol
Se agitaron 0,38 g (15,6 mmol) de virutas de magnesio en 15 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 1,87 g (15,6 mmol) de bromuro de 4-fluorobencilo disueltos en 15 ml de éter, de manera que la mezcla de reacción hirvió levemente. Después de la adición se siguió agitando otra hora a temperatura ambiente. 3,0 g (13,0 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 se disolvieron en 15 ml de éter, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard refrigerndo en baño de hielo y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 30 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio con refrigeración en baño de hielo y se llevaron a cabo tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 60 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,51 g de base bruta (102% del valor teórico). A partir de esta base se obtuvieron 2,59 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-fluorobencil)ciclohexanol (52,8% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, el cual se descompone al calentarlo a partir de los 203ºC.
Ejemplo 26 Hidrocloruro de 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-(dimetilaminofenilmetil) ciclohexanol
Se agitaron 0,38 g (15,6 mmol) de virutas de magnesio en 15 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 3,39 g (15,6 mmol) de 1-bromo-2,5-dimetoxibenceno, disueltos en 15 ml de tetrahidrofurano, de manera que la mezcla de reacción hirvió levemente. Después de la adición se siguió agitando otra hora y media más, a 65ºC. 3,0 g (13,0 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 se disolvieron en 15 ml de tetrahidrofurano, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard refrigerando en baño de hielo y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 30 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio con refrigeración en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 60 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 5,17 g de base bruta (108% del valor teórico). A partir de esta base bruta se obtuvieron 4,43 g de hidrocloruro de 1-(2,5-dimetoxifenil)-2- (dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol (84,2% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, con un punto de fusión de aproximadamente 240ºC.
Ejemplo 27 Hidrocloruro de 1-(2-cloro-4-fluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil) ciclohexanol
Se agitaron 0,38 g (15,6 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,79 g (15,6 mmol) de bromuro de 2-cloro-4- fluorobencilo disueltos en 10 ml de éter de manera que la mezcla de reacción hirvió levemente. Después de la adición se siguió agitando otra hora a temperatura ambiente. Se disolvieron en 15 ml de éter 3,0 g (13,0 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard con refrigeración en baño de hielo y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 30 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 60 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,52 g de base bruta (92,8% del valor teórico). Esta base se disolvió en 45 ml de 2-butanona y un poco de acetato de etilo y se añadieron, consecutivamente, 0,11 ml (6,0 mmol) de agua y 1,52 ml (12,0 mmol) de clorotrimetilsilano y se la mezcla se mantuvo durante 15 horas a temperatura ambiente. Los disolventes se separaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar) por destilación, el residuo se introdujo en 20 ml de éter, el sólido restante se filtró, se lavó con pequeñas cantidades de éter y se secó al vacío en una bomba de difusión de aceite hasta conseguir que el peso fuera constante. De esta forma se obtuvieron 4,45 g de hidrocloruro de 1-(2-cloro-4-fluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol (83,2% del valor teórico), el cual se descompone al calentarlo a partir de los 100ºC.
Ejemplo 28 Hidrocloduro de 1-(4-terc-butilbencil)-2-(dimetilaminofenilmetil) ciclohexanol
Se agitaron 0,33 g (13,5 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,46 g (13,5 mmol) de cloruro de 4-terc-butilbencilo disueltos en 10 ml de éter, de manera que la mezcla de reacción hirvió levemente. Después de la adición se siguió agitando otra hora a temperatura ambiente. 3,0 g (13,0 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil) ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 se disolvieron en 10 ml de éter, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard refrigerando en baño de hielo y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 30 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio con refrigeración en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 60 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,18 g de base bruta (98,1% del valor teórico). A partir de la misma se obtuvieron 2,16 g de hidrocloruro de 1-(4-terc-butilbencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol (46,2% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, con un punto de fusión de 227-229ºC.
Ejemplo 29 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-fluorobencil)ciclohexanol
Se agitaron 0,38 g (15,6 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 1,89 g (15,6 mmol) de bromuro de 3-fluorobencilo, disueltos en 10 ml de éter, de manera que la mezcla de reacción hirvió levemente. Después de la adición se siguió agitando otra hora a temperatura ambiente. 3,0 g (13,0 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 se disolvieron en 15 ml de éter, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard refrigerando en baño de hielo y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 30 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio con refrigeración en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 60 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,59 g de base bruta (104% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona según el Ejemplo 1 (3ª fase). De este producto se liberó la base con 40 ml de agua y 5 ml de sosa cáustica (32 m%), se realizaron tres extracciones, cada una con 40 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,42 g de base bruta (77,2% del valor teórico). A partir de dicha base se obtuvieron 2,72 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-fluorobencil)ciclohexanol (55,5% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, con un punto de fusión de 146-147ºC.
Ejemplo 30
Hidrocloruro de 1-(2-clorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol
Se agitaron 0,38 g (15,6 mmol) de virutas de magnesio en 15 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,0 g (15,6 mmol) de cloruro de 2-clorobencilo disueltos en 15 ml de éter, de manera que la mezcla de reacción hirvió levemente. Después de la adición se siguió agitando otra hora a temperatura ambiente. Se disolvieron 3,0 g (13,0 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil) ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 en 15 ml de éter, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard con refrigeración en baño de hielo y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 30 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 60 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,50 g de base bruta (97,0% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este producto se liberó la base con 40 ml de agua y 5 ml de sosa cáustica (32 m%), se realizaron tres extracciones, cada una con 40 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar) Se obtuvieron 2,90 g de base bruta que se introdujeron en una columna de gel de sílice de 2,5 x 15 cm. Como resultado de la elución con acetato de etilo/n-hexano 2/5 se consiguieron 1,59 g de base, a partir de la cual se obtuvieron 1,75 g de hidrocloruro de 1-(2-clorobencil)-2- (dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol (34,2% del valor teórico), según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, que se descompone al calentarlo a partir de los 30ºC.
Ejemplo 31 Hidrocloruro de 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[dimetilamino-(3-metoxi- fenil)metil]ciclohexanol
Se disolvieron 2,61 g (13,0 mmol) de 4-bromo-1,2-metilendioxibenceno en 10 ml de tetrahidrofurano y se refrigeraron bajo nitrógeno en un baño de hielo seco/isopropanol hasta alcanzar los -70ºC. Agitando, se añadieron gota a gota 7,9 ml (13,0 mmol) de n-butillitio (1,6 M en hexano) de tal forma que la temperatura no sobrepasó los -60ºC. Se siguió agitando otros 30 minutos y después se añadieron gota a gota 3,0g (10,8 mmol) del 2-(dimetilamino-(3- metoxifenil)metil]ciclohexano preparado según el Ejemplo 9 disuelto en 10 ml de tetrahidrofurano refrigerando en baño de hielo y se calentaron en el transcurso de dos horas hasta temperatura ambiente. A continuación se añadieron 20 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio bajo refrigeración en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 20 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,10 g de base bruta (98,8% del valor teórico), a partir de la cual se obtuvieron 1,96 g de hidrocloruro de 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[dimetilamino-(3- metoxifenil)metil]ciclohexanol (43,2% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, que se descompone al calentarlo a partir de los 109ºC.
Ejemplo 32 Hidrocloruro de 1-(3-clorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol
Se agitaron 0,38 g (15,6 mmol) de virutas de magnesio en 15 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,0 g (15,6 mmol) de cloruro de 2-clorobencilo disueltos en 15 ml de éter, de manera que la mezcla de reacción hirvió levemente. Después de la adición se siguió agitando otra hora a temperatura ambiente. 3,0 g (13,0 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 se disolvieron en 15 ml de éter, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard con refrigeración en baño de hielo y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 30 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 60 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,55 g de base bruta (98,0% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este producto se liberó la base con 40 ml de agua y 5 ml de sosa cáustica (32 m%), se realizaron tres extracciones, cada una con 40 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,87g de base bruta que se mezclaron con 5 ml de acetato de etilo/n-hexano 2/5. El residuo no soluble se filtro y se secó. Se obtuvieron 2,11g de base, a partir de la cual precipitaron 1,68 g de hidrocloruro de 1-(3-clorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol (32,8% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, con un punto de fusión de 185-188ºC.
Ejemplo 33 Hidrocloruro de 1-(2,4-diclorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil) ciclohexanol
Se agitaron 0,38 g (15,6 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 3,04 g (15,6 mmol) de cloruro de 2,4-diclorobencilo disueltos en 10 ml de éter, de manera que la mezcla de reacción hirvió levemente. Después de la adición se siguió agitando otra hora a temperatura ambiente. 3,0 g (13,0 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 se disolvieron en 15 ml de éter, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard refrigerando en baño de hielo y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 30 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio con refrigeración en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 60 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,14 g de base bruta (97,0% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este producto se liberó la base con 20 ml de agua y 3 ml de sosa cáustica (32 m%), se realizaron tres extracciones, cada una con 20 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 1,19 g de base bruta con la cual se obtuvieron 0,45 g de hidrocloruro de 1-(2,4-dicloorbencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol (8,1% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, el cual se descompone al calentarlo a partir de los 140ºC.
Ejemplo 34 Hidrocloruro de 1-bencil-2-[dimetilaminofenil-(3- fenoxifenil)metil]ciclohexanol
1ª Fase
2-[dimetilamino-(3-fenoxifenil)metil]ciclohexanona
A 67 ml (66,6 mmol) de una disolución de yoduro de sodio (1 M en acetonitrilo) refrigerados a 0ºC por medio de un baño de hielo se añadieron gota a gota y agitando 2,47 g (30,3 mmol) de hidrocloruro de dimetilamina recientemente deshidratado, 8,4 ml (60,5 mmol) de trietilamina y 8,4 ml (66,6 mmol) de clorotrimetilsilano y se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. Bajo refrigeración por hielo, se añadieron 6,0 ml (30,3 mmol) de 3-fenoxibenzaldehido y se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. Se refrigeró de nuevo en baño de hielo hasta alcanzar los 0ºC, se añadieron 4,58 g (30,3 mmol) de 1-(pirrolidino)-1-ciclohexeno y se siguió agitando durante dos horas a temperatura ambiente. A continuación el producto obtenido se mezcló, refrigerando en hielo, con 45 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado, se agitó durante 10 minutos, se lavó dos veces, cada una con 45 ml de éter y se ajustó el índice alcalino (pH aprox. = 9) con 115 ml de una disolución de amoniaco diluida (5% en vol). Se realizaron tres extracciones con 45 ml de éter cada una, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron sin aportación de calor en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). De esta forma se obtuvieron 7,41 g de base bruta (75,7% del valor teórico). A partir de dicha base de obtuvieron 4,83 g de hidrocloruro de 2-[dimetilamino-(3-fenoxifenil)metil]ciclohexanona (44,4% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (2ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona.
2ª Fase
Hidrocloruro de 1-bencil-2-[dimetilaminofenil-(3-fenoxifenil)metil] ciclohexanol
Se agitaron 0,27 g (11,1 mmol) de virutas de magnesio en 5 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 1,90 g (11,1 mmol) bromuro de bencilo disueltos en 10 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. De 3,7 g (11,4 mmol) del hidrocloruro de 2-[dimetilamino-(3- enoxifenil)metil]ciclohexanona preparado según la Fase 1 se liberó la base con 30 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol), se realizaron tres extracciones, cada una con 30 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron sin aportación de calor en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). 3,0 g (9,3 mmol) de esta base se disolvieron en 10 ml de éter y, refrigerando en baño de hielo, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 15 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio bajo refrigeración en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,51 g de base bruta (91,1% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona. De este producto se liberó la base con 30 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol), se realizaron tres extracciones, cada una con 15 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,55 g de base bruta (65,9% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de gel de sílice de 5 x 33cm. Como resultado de la elución con acetato de etilo/n- hexano ¼, se obtuvieron 1,92 g de base, a partir de la cual se prepararon 0,51 g de hidrocloruro de
1-bencil-2-[dimetilaminofenil-(3- fenoxifenil)metil]ciclohexanol (12,1% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, el hidrocloruro obtenido tiene un punto de fusión de 189-190ºC.
Ejemplo 35 Hidrocloruro de 1-bencil-2-[dimetilaminofenil-(3- metoxifenil)metil]ciclohexanol
Se agitaron 0,32 g (13,0 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,22 g (13,0 mmol) de bromuro de bencilo disueltos en 10 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 3,0 g (10,8 mmol) de la 2-[dimetilamino-(3-metoxifenil)metil]ciclohexanona preparada según el Ejemplo 9 se disolvieron en 10 ml de éter y, bajo refrigeración en baño de hielo, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 15 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,58 g de base bruta (93,7% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este producto se liberó la base con 30 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol), se realizaron tres extracciones, cada una con 15 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,2 g de base bruta (76,2% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de gel de sílice de 5 x 33 cm. Como resultado de la elución con acetato de etilo/n-hexano 1/4, se obtuvieron 1,69 g de base, con la cual se prepararon 1,60 g de hidrocloruro de 1-bencil-2-[dimetilaminofenil-(3-metoxifenil)metil]ciclohexanol (38,0% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, con un rango de fusión de entre 101-115ºC.
Ejemplo 36 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-trifluorometilbencil) ciclohexanol
Se agitaron 0,33 g (13,5 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,62 g (13,5 mmol) de fluoruro de 3-clorometilbenceno disueltos en 10 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 2,60 g (11,2 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 se disolvieron en 15 ml de éter y, bajo refrigeración en baño de hielo, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 30 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 60 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,49 g de base bruta (104% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este producto se liberó la base con 30 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol), se realizaron tres extracciones, cada una con 30 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,49 g de base bruta con la cual se prepararon 1,80 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-trifluorometilbencil)ciclohexanol (37,4% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, el hidrocloruro presenta un punto de fusión de 184-186ºC.
Ejemplo 37 Hidrocloruro de 2-[dimetilamino-(3-metoxifenil)metil]-1-(3-metoxibencil) ciclohexanol
Se agitaron 0,32 g (13,0 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,61 g (13,0 mmol) de bromuro de 3-metoxibencilo disueltos en 10 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 3,0 g (10,8 mmol) de la 2-(dimetilamino-(3- metoxifenil)metil]ciclohexanona preparada según el Ejemplo 9 se disolvieron en 10 ml de éter y, bajo refrigeración en baño de hielo, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 15 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,87 g de base bruta (101% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este producto se liberó la base con 30 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol), se realizaron tres extracciones, cada una con 15 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,34 g de base bruta (61,2% del valor teórico) con la cual se prepararon 2,04 g de hidrocloruro de 2-[dimetilamino-(3-metoxifenil)metil]-1-(3-metoxibencil)ciclohexanol (48,4% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, el cual se descompone al calentarlo a partir de los 75ºC.
Ejemplo 38 Hidrocloruro de 2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil]-1-naftalen-2-il ciclohexanol
1ª Fase
2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanona
A 471 ml (469 mmol) de una disolución de yoduro de sodio (1 M en acetonitrilo) refrigerada en baño de hielo a 0ºC se añadieron agitando 17,4 g (213 mmol) de hidrocloruro de dimetilamina recientemente deshidratado, se añadieron gota a gota 60 ml (427 mmol) de trietilamina y 60 ml (469 mmol) de clorotrimetilsilano y se siguió agitando otra hora a temperatura ambiente. Bajo refrigeración por hielo, se añadieron 24 ml (213 mmol) de 2-clorobenzaldehido y se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. Se refrigeró de nuevo a 0ºC en un baño de hielo, se añadieron 34 ml (213 mmol) de 1-(pirrolidino)-1-ciclohexeno y se siguió agitando dos horas más a temperatura ambiente. A continuación se añadieron a la mezcla de reacción, bajo refrigeración por hielo, 300 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado, el producto obtenido se agitó durante 10 minutos, se lavó dos veces con 300 ml de éter cada vez y se ajustó el índice alcalino (pH aprox.= 9) con 770 ml de una disolución de amoniaco diluido (5% en vol.). Se realizaron tres extracciones, cada una con 300 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar) sin aportación de calor. De esta forma se obtuvieron 38,3 g de base bruta (67,5% del valor teórico). Con diche base bruta se prepararon 33,6 g de hidrocloruro de 2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanona (52,0% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (2ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona.
2ª Fase
Hidrocloruro de 2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil]-1-naftalen-2-il ciclohexanol
Se agitaron 0,27 g (11,1 mmol) de virutas de magnesio en 5 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,32 g (11,1 mmol) de 2-bromnaftaleno disueltos en 10 ml de éter, de esta forma la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. De 3,0 g (11,2 mmol) del hidrocloruro de 2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanona preparado en la Fase 1 se liberó la base con 30 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol), se realizaron tres extracciones, cada una con 30 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron sin aportación de calor en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). 2,50 g (9,3 mmol) de esta base se disolvieron en 10 ml de éter y, bajo refrigeración en baño de hielo, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 15 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,05 g de base bruta (110% del valor teórico), a partir de la cual se precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona. De este producto se liberó la base con 30 ml de agua y 5 ml de solución de amoniaco (25% en vol), se realizaron tres extracciones, cada una con 15 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,2 g de base bruta (60,0% del valor teórico) que se introdujeron en una columna de gel de sílice de 3 x 26 cm. Como resultado de la elución con acetato de etilo/n-hexano 1/4 se obtuvieron 0,95 g de base, con dicha base se prepararon 0,47g de hidrocloruro de 2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil]-1-naftalen-2-il-ciclohexanol (11,3% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, el hidrocloruro obtenido presenta un punto de fusión superior a 230ºC.
Ejemplo 39 Hidrocloruro de 1-bencil-2-[(3,4-diclorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol
1ª Fase
2-[(3,4-diclorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanona
A 214 ml (214 mmol) de una disolución de yoduro de sodio (1 M en acetonitrilo) refrigerada en baño de hielo a 0ºC se añadieron agitando 7,92 g (97,1 mmol) de hidrocloruro de dimetilamina recientemente deshidratado, a continuación se añadieron gota a gota 27 ml (194 mmol) de trietilamina y 27 ml (214 mmol) de clorotrimetilsilano y se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. Bajo refrigeración por hielo, se añadieron 17,0 ml (97,1 mmol) de 3,4-diclorobenzaldehido y se siguió agitando otra hora más a temperatura ambiente. Se refrigeró de nuevo a 0ºC en un baño de hielo, se añadieron 14,7 g (97,1 mmol) de 1-(pirrolidino)-1-ciclohexeno y se siguió agitando dos horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron a la mezcla de reacción 130 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado bajo refrigeración por hielo, se agitó durante 10 minutos, el producto se lavó dos veces con 125 ml de éter cada vez y se ajustó el índice alcalino (pH aprox.= 9) con 300 ml de una disolución de amoniaco diluido (5% en vol.). Se realizaron tres extracciones, cada una con 125 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar) sin aportación de calor. De esta forma se obtuvieron 26,6 g de base bruta (91,0% del valor teórico). A partir de esta base bruta se prepararon 26,7 g de hidrocloruro de 2-[(3,4-diclorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanona (81,8% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (2ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona.
2ª Fase
Hidrocloruro de 1-bencil-2-[(3,4-diclorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol
De 2,5 g (10,4 mmol) del hidrocloruro de 2-[(3,4-diclorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanona obtenido en la Fase 1 se liberó la base con 30 ml de agua y 10 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.), se realizaron tres extracciones, cada una con 30 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación sin aportación de calor (500 a 10 mbar). 3,0 g (10,0 mmol) de esta base se disolvieron en 10 ml de tetrahidrofurano y se añadieron, gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo, a 6,0 ml (12,0 mmol) de cloruro de bencilmagnesio (2 M disuelto en tetrahidrofurano) y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 15 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,05 g de base bruta (77,9% del valor teórico) con la cual se prepararon 2,88 g de hidrocloruro de 1-bencil-2-[(3,4-diclorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol (67,1% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, el hidrocloruro se descompone cuando se calienta a partir de los 200ºC.
Ejemplo 40 Hidrocloruro de 2-[(3,4-diclorofenil)dimetilaminometil]-1-fenetil ciclohexanol
Se disolvieron 3,0 g (10,0 mmol) de 2-[(3,4-diclorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanona preparada según el Ejemplo 39 en 10 ml de tetrahidrofurano y se añadieron gota a gota y bajo refrigeración por hielo a 12,0 ml (12,0 mmol) de cloruro de fenetilmagnesio (1 M disuelto en tetrahidrofurano), se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 15 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,88g de base bruta (95,5% del valor teórico), con la cual y después de añadir 30 ml de n-hexano se obtuvo un aceite según el Ejemplo 1 (3ª fase) conclorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. Después de decantar los disolventes, se agitó el aceite en 5 ml de agua y 20 ml de éter, se filtró y se secó el precipitado producido. De esta forma se obtuvieron 3,04 g de hidrocloruro de 2-[(3,4-diclorofenil)dimetilaminometil]-1-fenetilciclohexanol (68,7% del valor teórico), el cual se descompone cuando se calienta a partir de los 130ºC.
Ejemplo 41 Hidrocloruro de 1-bencil-2-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexanol
1ª Fase
2-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexanona
A 532 ml (532 mmol) de una disolución de yoduro de sodio (1 M en acetonitrilo) refrigerada en baño de hielo a 0ºC se añadieron agitando 19,7 g (242 mmol) de hidrocloruro de dimetilamina recientemente deshidratado, a continuación se añadieron gota a gota 67 ml (483 mmol) de trietilamina y 67 ml (532 mmol) de clorotrimetilsilano y se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. Bajo refrigeración por hielo se añadieron 30,0 ml (242 mmol) de 4-fluorobenzaldehidoy se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. Se refrigeró de nuevo a 0ºC en un baño de hielo, se añadieron 36,6 g (242 mmol) de 1-(pirrolidino)-1-ciclohexeno y se siguió agitando dos horas más a temperatura ambiente. A continuación, el medio de reacción se mezcló, bajo refrigeración por hielo, con 300 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado, se agitó durante 10 minutos, se lavó dos veces con 250 ml de éter cada vez y se ajustó el índice alcalino (pH aprox. = 9) con 750 ml de una disolución de amoniaco diluido (5% en vol.). Se realizaron tres extracciones, cada una con 250 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar) sin aportación de calor. De esta forma se obtuvieron 51,0 g de base bruta (84,6% del valor teórico). Con esta base bruta se prepararon 41,7 g de hidrocloruro de 2-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil] ciclohexanona (60,3% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (2ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona,.
2ª Fase
Hidrocloruro de 1-bencil-2-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexanol
De 3,2 g (11,2 mmol) del hidrocloruro de 2-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexanona obtenido en la Fase 1 se liberó la base con 30 ml de agua y 10 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.), se realizaron tres extracciones, cada una con 30 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación sin aportación de calor (500 a 10 mbar). Se disolvieron 2,69 g (10,8 mmol) de esta base en 10 ml de tetrahidrofurano que fueron añadidos gota a gota y refrigerando en baño de hielo a 6,5 ml (12,9 mmol) de cloruro de bencilmagnesio (2 M disuelto en tetrahidrofurano) y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 15 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio mientras se refrigeraba en baño de hielo y a continuación se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,42 g de base bruta (84,1% del valor teórico) a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este preparado se liberó la base con 30 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.), se realizaron tres extracciones, cada una con 15 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,89 g de base bruta (78,6% del valor teórico) con la cual se prepararon 2,58 g de hidrocloruro de 1-bencil-2[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexanol (63,3% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª Fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, con un punto de fusión de 178ºC.
Ejemplo 42 Hidrocloruro de 2-[(3-clorofenil)dimetilaminometil]-1-fenilciclohexanol
1ª Fase
2-[(3-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanona
A 94 ml (94 mmol) de una disolución de yoduro de sodio (1 M en acetonitrilo) refrigerada en baño de hielo a 0ºC, se añadieron agitando 3,48 g (42,7 mmol) de hidrocloruro de dimetilamina recientemente deshidratado, a continuación se añadieron gota a gota 12 ml (85,4 mmol) de trietilamina y 12 ml (94 mmol) de clorotrimetilsilano y se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. Bajo refrigeración por hielo se añadieron 4,8 ml (42,7 mmol) de 3-clorobenzaldehido, se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. Se refrigeró de nuevo a 0ºC en un baño de hielo, se añadieron 6,9 g (42,7 mmol) de 1-(pirrolidino)-1-ciclohexeno y se siguió agitando dos horas más a temperatura ambiente. A continuación el medio de reacción se mezcló bajo refrigeración por hielo con 60 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado, se agitó durante 10 minutos, se lavó dos veces con 60 ml de éter cada vez y se ajustó el índice alcalino (pH aprox.= 9) con 150 ml de una disolución de amoniaco diluido (5% en vol.). Se realizaron tres extracciones, cada una con 60 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar) sin aportación de calor. Se obtuvieron 8,97 g de base bruta (79,1% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª Fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este preparado se liberó la base con 90 ml de agua y 15 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.), se realizaron tres extracciones, cada una con 50 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación sin aportación de calor (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 7,05 g de base bruta (62,1% del valor teórico), con la cual se prepararon 7,38g de hidrocloruro de 2-[(3-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanona (57,2% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (2ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona.
2ª Fase
Hidrocloruro de 2-[(3-clorofenil)dimetilaminometil]-1-fenil ciclohexanol
De 2,5 g (8,27 mmol) del hidrocloruro de 2-[(3-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanona obtenido en la Fase 1 se liberó la base con 30 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.), se realizaron tres extracciones, cada una con 30 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación sin aportación de calor (500 a 10 mbar). Se disolvieron 2,0 g (7,5 mmol) de esta base en 5 ml de tetrahidrofurano y la solución obtenida se añadió, gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo, a 4,5 ml (9,0 mmol) de cloruro de fenilmagnesio (2 M disuelto en tetrahidrofurano) y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 10 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,30 g de base bruta (88,8% del valor teórico) con la cual se prepararon 2,18 g de hidrocloruro de 2-[(3-clorofenil)dimetilaminometil]-1-fenilciclohexanol (76,2% del valor teórico) según el ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, dicho hidrocloruro se descompone al calentarlo partir de los 139ºC.
Ejemplo 43 Hidrocloruro de 1-(2,4-diclorofenil)-2-(3-dimetilaminofenilmetil)-1- ciclohexanol
Se agitaron 0,76 g (31,2 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadió gota a gota una mezcla de 1,34 ml (15,6 mmol) de dibrometano y 3,52 g de 1-bromo-2,4-diclorobenceno disueltos en 10 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 3,0 g (15,6 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 se disolvieron en 10 ml de éter y, bajo refrigeración en baño de hielo, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 20 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,92 g de base bruta (100% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este producto se liberó la base con 40 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol), se realizaron tres extracciones, cada una con 40 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,53 g de base bruta que se introdujeron en una columna de gel de sílice de 3,5 x 30 cm. Como resultado de la elución con acetato de etilo/n-hexano 1/4 se obtuvieron 2,74 g de base, con esta base se prepararon 2,46 g de hidrocloruro de 1-(2,4-diclorofenil)-2-(3-dimetilaminofenilmetil)-1- ciclohexanol (45,6% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, su punto de fusión es de 192-195ºC.
Ejemplo 44 Hidrocloruro de 1-bencil-2-[(3-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol
Se disolvieron 2,0 g (7,5 mmol) de la 2-[(3- clorofenil)dimetil]ciclohexanona preparada según el Ejemplo 42 en 10 ml de tetrahidrofurano, se añadieron gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo a 4,5 ml (9,0 mmol) de cloruro de bencilmagnesio (2 M disuleto en tetrahidrofurano) y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 10 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,61 g de base bruta (97,0% del valor teórico) con la que se prepararon 1,24 g de hidrocloruro de 1-bencil-2-[(3-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol (41,8% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, con un punto de fusión de 161-163ºC.
Ejemplo 45 Hidrocloruro de 1-bencil-2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol
Se agitaron 0,27 g (11,3 mmol) de virutas de magnesio en 5 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 1,93 g (11,3 mmol) de bromuro de bencilo disuelto en 10 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 2,5 g (9,4 mmol) de la 2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil] ciclohexanona preparada según el Ejemplo 38 se disolvieron en 10 ml de éter y, refrigerando en baño de hielo, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 20 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio bajo refrigeración en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 20 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,18 g de base bruta (94,4% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este producto se liberó la base con 20 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol), se realizaron tres extracciones, cada una con 20 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 1,93 g de base bruta que se introdujeron en una columna de gel de sílice de 3 x 25 cm. Como resultado de la elución con acetato de etilo/n-hexano 1/4 se obtuvieron 0,92 g de base con la que se prepararon 0,43 g de hidrocloruro de 1-bencil-2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol (11,5% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, su punto de fusión es de 170ºC.
Ejemplo 46 Hidrocloruro de 1-(4-terc-butilbencil)-[(3,4- diclorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol
Se agitaron 0,24 g (9,9 mmol) de virutas de magnesio en 5 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 1,81 g (9,9 mmol) de cloruro de 4-terc-butilbencilo disuelto en 5 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 2,48 g (8,3 mmol) de la 2-[(3,4- diclorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanona preparada según el Ejemplo 39 se disolvieron en 10 ml de éter y, bajo refrigeración en baño de hielo, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 15 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,69 g de base bruta (99,6% del valor teórico), con la cual se obtuvieron 1,54 g de hidrocloruro de 1-(4-terc-butilbencil)-2-[(3,4-diclorofenil)dimetilaminometil] ciclohexanol (38,3% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, el cual se descompone cuando se calienta a partir de los 210ºC.
Ejemplo 47 Hidrocloruro de 2-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]-1-(3-trifluorometilbencil)ciclohexanol
Se agitaron 0,29 g (12,1 mmol) de virutas de magnesio en 5 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,35 g (12,1 mmol) de trifluoruro de 3-clorobenceno disuelto en 5 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 2,51 g (10,1 mmol) de la 2-[dimetilamino-(4- fluorofenil)metil]ciclohexanona preparada según el Ejemplo 41 se disolvieron en 5 ml de éter y, bajo refrigeración en baño de hielo, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 15 ml de una solución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,15 g de base bruta (101% del valor teórico), con la cual se obtuvieron 3,10 g de hidrocloruro de 2-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]-1-(3-trifluorometilbencil)ciclohexanol (69,1% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, el cual se descompone cuando se calienta a partir de los 210ºC.
Ejemplo 48 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)biciclohexan-1-ol
3,0 g (13,0 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 se disolvieron en 10 ml de tetrahidrofurano, se añadieron gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo a 7,8 ml (15,6 mmol) de clururo de ciclohexilmagnesio (2 M disuelto en tetrahidrofurano) y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 20 ml de una solución saturada de cloruro de amonio y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 20 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,03 g de base bruta (98,5% del valor teórico) con la cual se prepararon 2,22 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)biciclohexan-1-ol (48,5% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, con un punto de fusión de 222-223ºC.
Ejemplo 49 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-metoxibencil)ciclohexanol
Se agitaron 0,38 g (15,6 mmol) de virutas de magnesio en 15 ml de tetrahidrofurano p.a. Se añadieron gota a gota 2,44g (15,6 mmol) de cloruro de 4-metoxibencilo disuelto en 15 ml de tetrahidrofurano, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora y media a 65ºC. 3,0 g (13,0 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 se disolvieron en 15 ml de tetrahidrofurano y, bajo refrigeración en baño de hielo, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 20 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 20 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,26 g de base bruta (93,0% del valor teórico), con la cual se obtuvieron 2,87 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-metoxibencil)ciclohexanol (56,8% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, el cual se descompone cuando se calienta a partir de los 130ºC.
Ejemplo 50 Hidrocloruro de 1-(2,4-difluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil) ciclohexanol
Se agitaron 0,29 g (11,9 mmol) de virutas de magnesio en 5 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,47 g (11,9 mmol) de bromuro de 2,4-difluorobencilo disuelto en 10 ml de tetrahidrofurano, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 2,30 g (9,9 mmol) de la 2- (dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 se disolvieron en 10 ml de éter y, bajo refrigeración en baño de hielo, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 10 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 1,78 g de base bruta (49,9% del valor teórico). La solución acuosa se extrajo otras tres veces, cada una con 15 ml de éter y con 15 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 1,31 g de base bruta (36,7% del valor teórico). A partir de las dos bases se precipitó el hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De la primera base se obtuvieron 0,95 g de hidrocloruro de 1-(2,4-difluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol (20,2% del valor teórico), de la segunda base 1,27 g de hidrocloruro de 1-(2,4-difluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol (32,4% del valor teórico) con un punto de fusión de 178ºC.
Ejemplo 51 Hidrocloruro de 1-(4-terc-butilbencil)-2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil) ciclohexanol
Se agitaron 0,22 g (9,0 mmol) de virutas de magnesio en 5 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 1,65 g (9,0 mmol) de cloruro de 4-terc-butilbencilo disueltos en 5 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 2,0 g (7,5 mmol) de la 2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil] ciclohexanona preparada según el Ejemplo 38 se disolvieron en 10 ml de éter y, bajo refrigeración en baño de hielo, se añadieron gota a gota al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 10 ml de una solución saturada de cloruro de amonio bajo refrigeración en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,50 g de base bruta (80,1% del valor teórico) con la cual se prepararon 1,03 g de hidrocloruro de 1-(4-terc-butilbencil)-2-[(3-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol (30,5% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, con un punto de fusión superior a 225ºC.
Ejemplo 52 Hidrocloruro de 2-[dimetilamino-(3-fenoxifenil)metil]-1-fenetilciclohexanol
Se disolvieron 2,0 g (6,2 mmol) de la 2-[dimetilamino-(3-fenoxifenil)metil]ciclohexanona preparada según el Ejemplo 34 en 9 ml de tetrahidrofurano, que a continuación, y bajo refrigeración en baño de hielo, se añadieron gota a gota a 7,4 ml (9,0 mmol) de cloruro de fenetilmagnesio (1 M disuelto en tetrahidrofurano) y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 10 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 10 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,55 g de base bruta (96,0% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase ) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este preparado se liberó la base con 20 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.). Se realizaron tres extracciones, cada una con 10 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 1,51 g de base bruta (56,8% del valor teórico), con la cual se prepararon 1,31 g de hidrocloruro de 2-[dimetilamino-(3- fenoxifenil)metil]-1-fenetilciclohexanol (45,2% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª Fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, el cual se descompone cuando se calienta a partir de los 120ºC.
Ejemplo 53 Hidrocloruro de 2-[dimetilamino-(3-fenoxifenil)metil]-1-(3- trifluorometilbencil)ciclohexanol
Se agitaron 0,18 g (7,4 mmol) de virutas de magnesio en 5 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 1,44 g (7,4 mmol) de trifluoruro de 3-clorometilbenceno disueltos en 5 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 2,0 g (6,2 mmol) de la 2-[dimetilamino-(3-fenoxifenil)metil]ciclohexanona preparada según el Ejemplo 34 se disolvieron en 15 ml de éter, se añadieron gota a gota refrigerando en baño de hielo al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 10 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio bajo refrigeración en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 10 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,85 g de base bruta (95,3% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª Fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este preparado se liberó la base con 20 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.), se realizaron tres extracciones, cada una con 10 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 0,94 g de base bruta (31,4% del valor teórico), con la que se prepararon 0,35 g de hidrocloruro de 2-[dimetilamino-(3-fenoxifenil)metil]-1-(trifluorometilbencil) ciclohexanol (10,8% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. Para purificar el hidrocloruro, éste se agitó con 120 ml de ciclohexano a 50ºC, se enfrío en baño de hielo, se decantó y el residuo se secó. De esta forma se obtuvieron 0,27 g de hidrocloruro (8,4% del valor teórico).
Ejemplo 54 Hidrocloruro de 1-(2,5-difluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil) ciclohexanol
Se agitaron 0,29 g (11,9 mmol) de virutas de magnesio en 5 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,47 g (11,9 mmol) de bromuro de 2,5-difluorobencilo disueltos en 10 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir levemente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 2,30 g (9,9 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 se disolvieron en 10 ml de éter, se añadieron gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 15 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,49 g de base bruta (97,8% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este preparado se liberó la base con 30 ml de agua y 10 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.), se realizaron tres extracciones, cada una con 20 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,75 g de base bruta (77,0% del valor teórico) con la cual se prepararon 2,21 g de hidrocloruro de 1-(2,5-difluorobencil)-2-(dimetilaminfenilmetil)ciclohexanol (56,4% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª Fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, con un punto de fusión de 219-221ºC.
Ejemplo 55 Hidrocloruro de 1-(3,4-difluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil) ciclohexanol
Se agitaron 0,29 g (11,9 mmol) de virutas de magnesio en 5 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,47 g (11,9 mmol) de bromuro de 3,4-difluorobencilo disueltos en 10 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir levemente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 2,30 g (9,9 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 se disolvieron en 10 ml de éter, se añadieron gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 15 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,58 g de base bruta (100% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este preparado se liberó la base con 30 ml de agua y 10 ml de solución de amoniaco (25% en vol.), se realizaron tres extracciones, cada una con 20 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,31 g de base bruta (64,7% del valor teórico), con la que se prepararon 2,0 g de hidrocloruro de 1-(3,4-difluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol (51,0% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, con un punto de fusión de 185-188ºC.
Ejemplo 56 Hidrocloruro de 1-(2-cloro-6-fluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil) ciclohexanol
Se agitaron 0,38 g (15,6 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,79 g (15,6 mmol) de cloruro de 2-cloro-6- fluorobencilo disueltos en 10 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 3,00g (13,0 mmol) de la 2- (dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 se disolvieron en 15 ml de éter, se añadieron gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron, refrigerando en baño de hielo, 20 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 30 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,92 g de base bruta (101% del valor teórico) con la cual se prepararon 3,28 g de hidrocloruro de 1-(2-cloro-6-fluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil) ciclohexanol (61,2% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, el cual se descompone cuando se calienta a partir de los 225ºC.
Ejemplo 57 Hidrocloruro de 1-(2,3-difluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil) ciclohexanol
Se agitaron 0,41 g (16,8 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 3,47 g (16,8 mmol) de bromuro de 2,3-difluorobencilo disueltos en 10 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir levemente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 3,23 g (14,0 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 se disolvieron en 15 ml de éter, se añadieron gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 20 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 20 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 5,13 g de base bruta (102% del valor teórico), con la cual se prepararon 1,67 g de hidrocloruro de 1-(2,3-difluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol (30,0% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, el cual se descompone al calentarlo a partir de los 140ºC.
Ejemplo 58 Hidrocloruro de 1-bencil-2-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol
1ª Fase
2-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanona
A 407 ml (407 mmol) de una disolución de yoduro de sodio (1 M en acetonitrilo) refrigerada en baño de hielo a 0ºC se añadieron gota a gota y agitando 15,1 g (185 mmol) de hidrocloruro de dimetilamina recientemente deshidratado, 52 ml (370 mmol) de trietilamina y 52 ml (407 mmol) de clorotrimetilsilano y se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. Bajo refrigeración por hielo se añadieron 26,0 g (185 mmol) de 4-clorobenzaldehido y se siguió agitando otra hora más a temperatura ambiente. Se enfrió de nuevo en baño de hielo hasta 0ºC, se añadieron 12,0 ml (185 mmol) de 1-(pirrolidino)-1-ciclohexeno y se siguió agitando durante dos horas a temperatura ambiente. A continuación el medio de reacción se mezcló, bajo refrigeración por hielo, con 280 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado, se agitó 10 minutos, se lavó dos veces con 280 ml de éter cada vez, y se ajustó el índice alcalino (pH aprox.= 9) con 700 ml de una disolución de amoniaco diluida (5% en vol.). Se realizaron tres extracciones, cada una con 280 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar) sin aportación de calor. Se obtuvieron 16,2 g de base bruta (33,0% del valor teórico), con la cual se prepararon 14,8 g de hidrocloruro de 2-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanona (57,2% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (2ª Fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona.
2ª Fase
Hidrocloruro de 1-bencil-2-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol
De 2,5 g (8,27 mmol) del hidrocloruro de 2-[(4-clorofenil) dimetilaminometil]ciclohexanona se liberó la base con 30 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.), se realizaron tres extracciones, cada una con 30 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar) sin aportación de calor. 1,80 g (6,75 mmol) de esta base se disolvieron en 10 ml de tetrahidrofurano, se añadieron gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo a 4,05 ml (8,13 mmol) de cloruro de bencilmagnesio (2 M disuelto en tetrahidrofurano) y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. Se obtuvieron 2,30 g de base bruta (94,4% del valor teórico) con la cual se prepararon 1,24 g de hidrocloruro de 1-bencil-2-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol (46,7% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª Fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, que se descompone al calentarlo a partir de los 130ºC.
Ejemplo 59 Hidrocloruro de 1-dimetilamino-3-etil-2-metil-1,5-difenilpentan-3-ol
1ª Fase
1-(1-etilpropenil)pirrolidina
A 40 g (0,464 mol) de 3-pentanona disueltos en 1600 ml de n-pentano se añadieron gota a gota 99 g (1,39 mol) de pirrolidina disueltos en 460 ml de n-pentano y la solución se enfrió en baño de hielo a 0ºC. En el transcurso de una hora se añadieron gota a gota 48,4 g (0,255 mol) de tetracloruro de titanio disueltos en 480 ml de n-pentano a 0-10ºC, se siguió agitando durante dos horas más a temperatura ambiente y se filtró la suspensión. El filtrado se concentró en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar), obteniéndose de esta forma 44,3 g de 1-(1-etilpropenil)pirrolidina (68,6% del valor teórico).
2ª Fase
1-dimetilamino-2-metil-1-fenilpentan-3-ona
A 700 ml (700 mmol) de una disolución de yoduro de sodio (1 M en acetonitrilo) refrigerada en un baño de hielo a 0ºC se añadieron gota a gota y agitando 25,9 g (318 mmol) de hidrocloruro de dimetilamina recientemente deshidratado, 89 ml (636 mmol) de trietilamina y 89 ml (700 mmol) de clorotrimetilsilano y se siguió agitando durante una hora a temperatura ambiente. Bajo refrigeración por hielo se añadieron 33,8 g (318 mmol) de benzaldehido y se siguió agitando otra hora a temperatura ambiente. Se enfrió de nuevo con un baño de hielo a 0ºC, se añadieron 44,3 g (318 mmol) de 1-(1-etilpropenil)pirrolidina obtenida en la Fase 1 y se siguió agitando durante dos horas más a temperatura ambiente. A continuación el medio de reacción se mezcló refrigerando con hielo con 480 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado, se agitó durante 10 minutos, se lavó dos veces con 480 ml de éter cada vez y se ajustó el índice alcalino (pH aprox. = 9) con 1200 ml de una disolución de amoniaco diluida (5% en vol.). Se realizaron tres extracciones, cada una con 480 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar) sin aportación de calor. Se obtuvieron 51,3 g de base bruta (73,6% del valor teórico) con la cual se prepararon 26,5 g de hidrocloruro de 1-dimetilamino-2-metil-1-fenilpentan-3-ona (32,6% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (2ª Fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona.
3ª Fase
Hidrocloruro de 1-dimetilamino-3-etil-2-metil-1,5-difenilpentan-3-ol
De 2,5 g (9,77 mmol) del hidrocloruro de 1-dimetilamino-2-metil-1-fenilpentan-3-ona obtenido en la Fase 2 se liberó la base con 30 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.), se realizaron tres extracciones, cada una con 30 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron sin aportación de calor en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). 1,90g (8,7 mmol) de esta base se disolvieron en 13 ml de tetrahidrofurano, se añadieron gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo a 10,4 ml (10,4 mmol) de cloruro de fenetilmagnesio (1M disuelto en tetrahidrofurano) y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 15 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 1,96 g de base bruta (69,6% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª Fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona. De este preparado se liberó la base con 20 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.), se realizaron tres extracciones, cada una con 20 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 0,72 g de base bruta que se introdujeron en una columna de gel de sílice de 3,5 x 25 cm. tras la elución con acetato de etilo/n-hexano 1/4 se obtuvieron como resultado 0,41 g de base, con la cual se obtuvieron 0,19 g de hidrocloruro de 1-dimetilamino-3-etil-2-metil-1,5-difenilpentan-3-ol (6,0% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª Fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, con un punto de fusión de 63-66ºC.
Ejemplo 60 Hidrocloruro de 1-(2-clorobencil)-2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil] ciclohexanol
Se agitaron 0,22 g (9,0 mmol) de virutas de magnesio en 5 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 1,45 g (9,0 mmol) de cloruro de 2-clorobencilo disuelto en 5 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 2,00 g (7,5 mmol) de la 2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil] ciclohexanona preparada según el Ejemplo 38 se disolvieron en 10 ml de éter, se añadieron gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 10 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,57 g de base bruta (87,1% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este preparado se liberó la base con 20 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.), se realizaron tres extracciones, cada una con 20 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 0,74 g de base bruta que se introdujo en una columna de gel de sílice de 3 x 15 cm. El resultado de la elución con acetato de etilo/n-hexano 1/4 fueron 0,60 g de base, de la cual se obtuvieron 0,42 g de hidrocloruro de 1-(2-clorobencil)-2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol (12,9% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, con un punto de fusión de 146-147ºC.
Ejemplo 61
Hidocloruro de 1-bencil-2-[(4-bromofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol
1ª Fase
2-[(4-bromofenil)dimetilaminometil]ciclohexanona
A 71 ml (71 mmol) de una disolución de yoduro de sodio (1 M en acetonitrilo) refrigerada en baño de hielo a 0ºC se añadieron agitando 2,64 g (32,4 mmol) de hidrocloruro de dimetilamina recientemente deshidratado, también se añadieron gota a gota 9,0 ml (65 mmol) de trietilamina y 9,0 ml (71 mmol) de clorotrimetilsilano y se siguió agitando durante una hora a temperatura ambiente. Bajo refrigeración en baño de hielo se añadieron 6,0 g (32,4 mmol) de 4-bromobenzaldehido y se siguió agitando otra hora más a temperatura ambiente. Se refrigeró de nuevo con un baño de hielo a 0ºC, se añadieron 5,2 ml (2,45 mmol) de 1-(pirrolidino)-1-ciclohexeno y se siguió agitando durante dos horas a temperatura ambiente. A continuación se mezcló el medio de reacción refrigerando por hielo con 50 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado, se agitó durante 10 minutos, se lavó dos veces con 50 ml de éter cada vez y se ajustó el índice alcalino (pH aprox.= 9) con 120 ml de una disolución de amoniaco diluida (5% en vol.). Se realizaron tres extracciones, cada una con 50 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar) sin aportación de calor. Se obtuvieron 7,37g de base bruta (73,3% del valor teórico), con la cual se prepararon 6,48 g de hidrocloruro de 2-[(4-bromofenil)dimetilaminometil]ciclohexanona (57,6% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (2ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona.
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2ª Fase
Hidrocloruro de 1-bencil-2-[(4-bromofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol
De 2,0 g (5,77 mmol) del hidrocloruro de 2-[(4- bromofenil)dimetilaminometil]ciclohexanona obtenido en la Fase 1 se liberó la base con 20 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.), se realizaron tres extracciones, cada una con 20 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación sin aportación de calor (500 a 10 mbar). 1,70 g (5,5 mmol) de esta base se disolvieron en 8,5 ml de tetrahidrofurano, y fueron añadidos gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo a 3,3 ml (6,6 mmol) de cloruro de bencilmagnesio (2 M disuelto en tetrahidrofurano) y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 10 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 10 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 1,91 g de base bruta (86,6% del valor teórico), con la cual se prepararon 0,86 g de hidrocloruro de 1-bencil-2-[(4-bromofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol (35,9% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, que se descompone cuando se calienta a partir de los 151ºC.
Ejemplo 62 Hidrocloruro de 2-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]-1-(4-trifluorometilfenil) ciclohexanol
Se agitaron 0,22 g (9,0 mmol) de virutas de magnesio en 5 ml de éter p.a. Se añadierongota agota 2,03 g (9,0 mmol) de trifluoruro de 4-brombenceno disueltos en 5 ml de éter, de manera que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 2,00 g (7,5 mmol) de la 2-[(4- clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanona preparada según el Ejemplo 58 se disolvieron en 10 ml de éter, se añadieron bajo refrigeración en baño de hielo al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 10 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,65 g de base bruta (85,4% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este preparado se liberó la base con 20 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.), se realizaron tres extracciones, cada una con 20 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 0,50 g de base bruta (16,2% del valor teórico), con la cual se prepararon 0,20 g de hidrocloruro de 2-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]-1-(4-trifluorometilfenil)ciclohexanol (6,0% del valor teórico), según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, con un punto de fusión superior a 240ºC.
Ejemplo 63 Hidocloruro de 2-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]-1-(3- trifluorometilbencil)ciclohexanol
Se agitaron 0,22 g (9,0 mmol) de virutas de magnesio en 5 ml de éter p.a. Se añadierongota agota 1,76 g (9,0 mmol) de trifluoruro de 3-clorometilbeceno disueltos en 5 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante una hora a temperatura ambiente. 2,00 g (7,5 mmol) de la 2-[(4-clorofenil)dimetilaminometil] ciclohexanona preparada según el Ejemplo 58 se disolvieron en 10 ml de éter, se añadierongota agota y bajo refrigeración en baño de hielo al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 10 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 1,46 g de base bruta (45,6% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este preparado se liberó la base con 15 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.), se realizaron tres extracciones, cada una con 15 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 0,33 g de base bruta (10,3% del valor teórico) con la cual se prepararon 0,12 g de hidrocloruro de 2-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]-1-(3-trifluorometilbencil)ciclohexanol (3,6% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, que se descompone cuando se calienta a partir de los 115ºC.
Ejemplo 64 Hidrocloruro de 1-(4-terc-butilbencil)-2-[dimetilamino-(3- fenoxifenil)metil]ciclohexanol
Se agitaron 0,15 g (6,3 mmol) de virutas de magnesio en 5 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 1,15 g (6,3 mmol) de cloruro de 4-terc-butilbencilo disueltos en 5 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 1,70 g (5,3 mmol) de la 2-[dimetilamino-(3- fenoxifenil)metil]ciclohexanona preparada según el Ejemplo 34 se disolvieron en 5 ml de éter, se añadieron gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 10 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 10 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,01 g de base bruta (68,6% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este preparado se liberó la base con 20 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.), se realizaron tres extracciones, cada una con 15 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 0,70 g de base bruta que se introdujeron en una columna de gel de sílice de 3 x 15 cm. El resultado de la elución con acetato de etilo /n-hexano 1/4 fueron 0,40 g de base, con la cual se obtuvieron 0,22 g de hidrocloruro de 1-(4-terc-butilbencil)-2-dimetilamino-(3-fenoxifenil)metil]ciclohexanol (8,2% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, con un punto de fusión de 192-195ªC y que se descompone al calentarlo a partir de los 92ºC.
Ejemplo 65 Hidrocloruro de 4-{dimetilamino-[2-hidroxi-2-(4- trifluorometilfenil)ciclohexil]metil}benzonitrilo
1ª Fase
4-[dimetilamino-(2-oxociclohexil)metil]benzonitrilo
A 75 ml (75 mmol) de una disolución de yoduro de sodio (1M en acetonitrilo) refrigerada en baño de hielo a 0ºC, se añadieron agitando 2,8 g (34,3 mmol) de hidrocloruro de dimetilamina recientemente deshidratado, a continuación y gota a gota se añadieron 9,6 ml (68,6 mmol) de trietilamina y 9,5 ml (75,5 mmol) de clorotrimetilsilano y se siguió agitando durante una hora a temperatura ambiente. Bajo refrigeración por hielo se añadieron 4,50 g (34,3 mmol) de 4-cianobenzaldehido y se siguió agitando otra hora más a temperatura ambiente. Se refrigeró de nuevo en un baño de hielo a 0ºC, se añadieron 5,5 ml (34,3 mmol) de 1-(pirrolidino)-1-ciclohexeno y se siguió agitando durante dos horas a temperatura ambiente. A continuación se mezcló el medio de reacción refrigerando por hielo con 50 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado, se agitó durante 10 minutos, se lavó dos veces con 50 ml de éter cada vez y se ajustó el índice alcalino (pH aprox. = 9) con 130 ml de una disolución de amoniaco diluida (5% en vol.). Se realizaron tres extracciones, cada una con 50 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar) sin aportación de calor. Se obtuvieron 8,2g de base bruta (93% del valor teórico), con la cual se prepararon 6,75 g de hidrocloruro de 4-[dimetil-amino-(2-oxociclohexil)metil]benzonitrilo (67,2% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (2ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona.
2ª Fase
hidrocloruro de 3-{dimetilamino-[2-hidroxi-2-(4- trifluorometilfenil)ciclohexil]metil}benzonitrilo
Se agitaron 0,34 g (14,0 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 3,16 g (14,0 mmol) de trifluoruro de 4-bromobenceno disueltos en 10 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. De 3,5 g (12,0 mmol) del hidrocloruro de 4-[dimetilamino-(2-oxociclohexil)metil]benzonitrilo obtenido en la Fase 1 se liberó la base con 30 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol), se realizaron tres extracciones cada una con 30 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron sin aportación de calor en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). 3,0 g (11,7 mmol) de esta base se disolvieron en 10 ml de éter y se añadieron, bajo refrigeración en baño de hielo, gota a gota al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 20 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 20 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,52 g de base bruta (74,7% del valor teórico), con la cual se prepararon 0,17 g de hidrocloruro de 4-{dimetilamino-[2-hidroxi-2-(4-rifluorometilfenil)diclohexil]metil}benzonitrilo (3,3% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª Fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, con un punto de fusión superior a 250ºC.
Ejemplo 66 Hidrocloruro de 2-(dimetilamino-o-tolilmetil)-1-fenilciclohexanol
1ª Fase
2-(dimetilamino-o-tolilmetil)ciclohexanona
A 183 ml (183 mmol) de una disolución de yoduro de sodio (1 M en acetonitrilo) refrigerada en baño de hielo a 0ºC se añadieron agitando 6,79 g (83,2 mmol) de hidrocloruro de dimetilamina recientemente deshidratado, y gota a gota 23 ml (166 mmol) de trietilamina y 23 ml (183 mmol) de clorotrimetilsilano y se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. Bajo refrigeración por hielo se añadieron 10,0 g (83,2 mmol) de 2-metilbenzaldehido y se siguió agitando otra hora a temperatura ambiente. Se enfrió de nuevo en baño de hielo a 0ºC, se añadieron 13,4 ml (83,2 mmol) de 1-(pirrolidino)-1-ciclohexeno y se siguió agitando dos horas más a temperatura ambiente. A continuación, el medio de reacción enfriado en hielo se mezcló con 125 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado, se agitó durante 10 minutos, se extrajo dos veces, cada una con 125 ml de éter y se ajustó el índice alcalino (pH aprox.= 9) con 310 ml de una disolución de amoniaco diluida (5% en vol.). Se realizaron tres extracciones, cada una con 125 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron sin aportación de calor en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 11,8 g de base bruta (57,8% del valor teórico) con la cual se prepararon 10,4 g del hidrocloruro de 2-(dimetilamino-o-tolilmetil)ciclohexanona (44,4% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (2ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona.
2ª Fase
Hidrocloruro de 2-(dimetilamino-o-tolilmetil)1-fenilciclohexanol
De 3,0 g (10,6 mmol) del hidrocloruro de 2-(dimetilamino-o-tolilmetil)ciclohexanona obtenido en la Fase 1 se liberó la base con 30 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.), se realizaron tres extracciones, cada una con 30 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron sin aportación de calor en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). 2,50 g (10,2 mmol) de esta base se disolvieron en 15 ml de tetrahidrofurano, se añadieron gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo a 6,1 ml (12,2 mmol) de cloruro de fenilmagnesio (2 M disuelto en tetrahidrofurano) y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 15 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 20 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,12 g de base bruta (94,5% del valor teórico) con la cual se prepararon 197 g de hidrocloruro de 2-(dimetilamino-o-tolilmetil)-1-fenilciclohexanol (53,7% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, que se descompone al calentarlo a partir de los 137ºC.
Ejemplo 67 Hidrocloruro de 1-bencil-2-(dimetilamino-o-tolilmetil)ciclohexanol
2,0 g (7,5 mmol) de la 2-(dimetilamino-o-tolilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 66 se disolvieron en 15 ml de tetrahidrofurano, se añadieron gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo a 6,1 ml (12,2 mmol) de cloruro de bencilmagnesio (2 M disuelto en tetrahidrofurano) y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron, refrigerando en baño de hielo, 158 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,39 g de base bruta (98,5% del valor teórico), con la cual se prepararon 0,83 g de hidrocloruro de 1-bencil-2-(dimetilamino-o-tolilmetil)ciclohexanol (21,8% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona con un punto de fusión de 180-183ºC.
Ejemplo 68 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)1-(3-fenilpropil)ciclohexanol
0,32 g (13,0 mmol) de virutas de magnesio se agitaron en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,58 g (13,0 mmol) de 1-bromo-3-fenilpropano disueltos en 10 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir levemente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 2,50 g (10,8 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil) ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 se disolvieron en 10 ml de éter y se añadieron, gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo, al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 15 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,73 g de base bruta (98,2% del valor teórico), con la cual se prepararon 2,92 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-fenilpropil)ciclohexanol (67,7% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, que se descompone al calentarlo a partir de los 90ºC.
Ejemplo 69 Hidrocloruro de 2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil]-1-[2-(4- fluorofenil)etil]ciclohexanol
Se agitaron 0,22 g (9,0 mmol) de virutas de magnesio en 5 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 1,83 g (9,0 mmol) de 1-(2-bromometil)-4-fluorobenceno disueltos en 5 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición, se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 2,00 g (7,5 mmol) de la 2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanona preparada según el Ejemplo 38 se disolvieron en 10 ml de éter, se añadieron, gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo, al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 10 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,85 g de base bruta (97,2% del valor teórico), con la cual se prepararon 1,74 g de hidrocloruro de 2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil]-1-[2-(4-fluorofenil)etil]ciclohexanol (54,1% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, que se descompone al calentarlo a partir de los 170ºC.
Ejemplo 70 Hidrocloruro de 2-[dimetilaminotiofen-2-ilmetil]-1-(3-trifluorometilbencil) ciclohexanol
1ª Fase
2-[dimetilaminotiofen-2-il-metil]ciclohexanona
A 118 ml (118 mmol) de una disolución de yoduro de sodio (1 M en acetonitrilo) refrigerada en baño de hielo a 0ºC se añadieron agitando 4,36 g (53,5 mmol) de hidrocloruro de dimetilamina recientemente deshidratado y también y gota a gota 15 ml (107 mmol) de trietilamina y 15 ml (118 mmol) de clorotrimetilsilano y se siguió agitando durante una hora a temperatura ambiente. Bajo refrigeración por hielo se añadieron 6,0 g (53,5 mmol) de tiofen-2-carboxaldehido y se siguió agitando otra hora más a temperatura ambiente. Se enfrió de nuevo en baño de hielo a 0ºC, se añadieron 8,6 ml (53,5 mmol) de 1-(pirrolidino)-1-ciclohexeno y se siguió agitando otras dos horas a temperatura ambiente. A continuación el medio de reacción se mezcló, bajo refrigeración por hielo, con 80 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado, se agitó durante 10 minutos, se lavó dos veces con 80 ml de éter cada vez y se ajustó el índice alcalino (pH aprox. = 9) con 200 ml de una disolución de amoniaco diluida (5% en vol.). Se realizaron tres extracciones, cada una con 80 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar) sin aportación de calor. Se obtuvieron 8,09 g de base bruta de 2-(dimetilaminotiofen-2-il- metil)ciclohexanona (63,7% del valor teórico).
2ª Fase
Hidrocloruro de 2-(dimetilaminotiofen-2-il-metil)-1-(3- trifluorometilbencil)ciclohexanol
0,31 g (12,6 mmol) de virutas de magnesio se agitaron con 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,46 g (12,6 mmol) de trifluoruro de 3- clorometilbenceno disueltos en 10 ml de éter, de manera que la mezcla de reacción empezó a hervir levemente. Después de la adición se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. 2,50 g (10,5 mmol) de la 2-(dimetilaminotiofen-2-il- metil)ciclohexanona preparada según la Fase 1 se disolvieron en 10 ml de éter, se añadieron, gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo, al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 15 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 20 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,33 g de base bruta (79,6% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona. De este preparado se liberó la base con 20 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.), se realizaron tres extracciones, cada una con 20 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 0,63 g de base bruta (15,0% del valor teórico), con la cual se prepararon 0,39 g de hidrocloruro de 2-[dimetilaminotiofen-2-il-metil]-1-(3- trifluorometilbencil)ciclohexanol (8,5% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, que se descompone a partir de los 98ºC.
Ejemplo 71 Hidrocloruro de 4-[2-(dimetilaminofenilmetil)-1-hidroxiciclohexil)]benzoato de metilo
A 2,72 g (10,4 mmol) de 4-yodobenzoato de metilo disueltos en 20 ml de éter y refrigerado a -40ºC con un baño de hielo seco/isopropanol se añadieron gota a gota 5,6 ml (10,4 mmol) de cloruro de isopropilmagnesio (2M disuelto en éter) y se siguió agitando durante una hora. Se disolvieron 2,0 g (8,65 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 en 10 ml de éter, se añadieron, gota a gota y a -40ºC, al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas más a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 20 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 20 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,19 g de base bruta (100% del valor teórico), con la cual se prepararon 3,49 g de hidrocloruro de 4-[2-(dimetilaminofenilmetil)-1-hidroxiciclohexil)benzoato de metilo (57,3% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, que se descompone a partir de los 140ºC.
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Ejemplo 72 Hidrocloruro de 1-bencil-2-(dimetilaminofenilmetil)-4-fenilciclohexanol
1ª Fase
1-(4-fenilciclohex-1-enil)pirrolidina
A 30,0 g (0,172 mol) de 4-fenilciclohexanona, disueltos en 860 ml de n- hexano se añadieron gota a gota 36,8 g (0,517 mol) de pirrolidina disuelta en 170 ml de n-hexano y la solución se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. En el transcurso de una hora se añadieron gota a gota 18,0 g (0,095 mol) de tetracloruro de titanio disueltos en 140 ml de n-hexano a una temperatura de entre 0-10ºC, se siguió agitando durante dos horas a temperatura ambiente y se filtró la suspensión. El filtrado se concentró en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar) y el aceite residual se destiló para su purificación a menos de 1 mbar; la fracción principal hervía a 135ºC. Se obtuvieron 22,2 g del producto bruto los cuales, debido a una reacción incompleta, se mezclaron, de nuevo en frío, con 27,2 g (0,379 mol) de pirrolidina, disueltos en 125 ml de n-hexano y 13,1 g (0,069 mol) de tetracloruro de titanio disueltos en 140 ml de n-hexano, y a continuación se calentaron a reflujo durante dos horas. De esta forma se obtuvieron 20,2 g de 1-(4-fenilciclohex-1-enil)pirrolidina (51,7% del valor teórico).
2ª Fase
2-(dimetilaminofenilmetil)-4-fenilciclohexanona
A 58 ml (58 mmol) de una disolución de yoduro de sodio (1 M en acetonitrilo) refrigerada con baño de hielo a 0ºC se añadieron agitando 2,15 g (26,4 mmol) de hidrocloruro de dimetilamina recientemente deshidratado y también, gota a gota, 7,4 ml (52,8 mmol) de trietilamina y 7,3 ml (58,0 mmol) de clorotrimetilsilano y se siguió agitando durante una hora más a temperatura ambiente. Bajo refrigeración por hielo se añadieron 2,80 g (26,4 mmol) de benzaldehido y se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. El medio de reacción se enfrió de nuevo en baño de hielo a 0ºC, se añadieron 6,00 g (26,4 mmol) de 1-(4-fenilciclohex-1- enil)pirrolidina de la Fase 1 y se siguió agitando dos horas más a temperatura ambiente. A continuación, el medio de reacción se mezcló refrigerando por hielo con 40 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado, se agitó durante 10 minutos, se lavó dos veces con 40 ml de éter cada vez y se ajustó el índice alcalino (pH aprox. = 9) con 100 ml de una disolución de amoniaco diluida (5% en vol.). Se realizaron tres extracciones, cada una con 40 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar) sin aportación de calor. Se obtuvieron 6,77 g de base bruta (83,5% del valor teórico), con la cual se prepararon 5,95 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-4-fenilciclohexanona (65,5% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (2ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona.
3ª Fase
Hidrocloruro de 1-bencil-2-(dimetilaminofenilmetil)-4-fenil ciclohexanol
De 2,5 g (7,27 mol) de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-4-fenilciclohexanona obtenido en la Fase 2 se liberó la base con 30 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol), se realizaron tres extracciones, cada una con 30 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación sin aportación de calor (500 a 10 mbar). 2,00 g (6,51 mmol) de esta base se disolvieron en 10 ml de tetrahidrofurano, se añadieron gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo a 3,9 ml (7,8 mmol) de cloruro de bencilmagnesio (2 M disuelto en tetrahidrofurano) y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 10 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,12 g de base bruta (84,6% del valor teórico), con la cual se prepararon 1,67 g de hidrocloruro de 1-bencil-2-(dimetilaminofenilmetil)-4-fenilciclohexanol (60,7% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, con un punto de fusión superior a 240ºC.
Ejemplo 73 Hidrocloruro de 1-(4-bromofenil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol
Se disolvieron 2,78 g (9,8 mmol) de 1-bromo-4-yodobenceno en 10 ml de éter, se refrigeraron en baño de hielo (metanol/hielo) a -10ºC y se añadieron gota a gota 5,45 ml (10,1 mmol) de cloruro de isopropilmagnesio (2M disuelto en tetrahidrofurano). Después de agitar durante una hora, se añadieron gota a gota y a 0ºC 2,5g (10,8 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 disueltos en 30 ml de éter y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 40 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 40 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 4,13 g de base bruta (98,4% del valor teórico), a partir de la cual precipitó un hidrocloruro según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona. De este preparado se liberó la base con 25 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.), se realizaron tres extracciones, cada una con 25 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,07 g de base bruta (54,4% del valor teórico), con la cual se prepararon 2,01 g de hidrocloruro de 1-(4-bromofenil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol (43,8% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, que se descompone a partir de los 165ºC.
Ejemplo 74 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-naftalen-1-il-ciclohexanol
Se disolvieron 0,824 g (3,24 mmol) de 1-yodonaftaleno en 2 ml de éter, se refrigeraron a -10ºC y se añadieron gota a gota 1,62 ml (3,24 mmol) de cloruro de isopropilmagnesio (2M disuelto en tetrahidrofurano). Después de agitar durante una hora, se añadieron gota a gota y a 0ºC, 0,50 g (2,16 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 disueltos en 2 ml de éter y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 2 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 5 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 1,00 g de base bruta (129% del valor teórico), con la cual se prepararon 0,23 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-naftalen-1-il-ciclohexanol (17,9% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, con un punto de fusión superior a 250ºC.
Ejemplo 75 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(2- metilsulfanilfenil)ciclohexanol
Se disolvieron 0,811 g (3,24 mmol) de 2-metilmercaptoyodobenceno en 2 ml de éter, se refrigeraron a -10ºC y se añadieron gota a gota 1,62 ml (3,24 mmol) de cloruro de isopropilmagnesio (2 M disuelto en tetrahidrofurano). Después de agitar durante una hora, se añadieron gota a gota y a 0ºC, 0,50 g (2,16 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 disuelta en 2 ml de éter y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 2 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 5 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 0,84 g de base bruta (109% del valor teórico), con la cual se prepararon 0,483 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(2-metilsulfanilfenil)ciclohexanol (38,0% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, que se descompone a partir de los 230ºC.
Ejemplo 76 Hidrocloruro de 1-bencil-2-(dimetilaminonaftalen-2-il-metil)ciclohexanol
1ª Fase
2-(dimetilaminonaftalen-2-il-metil)ciclohexanona
A 520 ml (520 mmol) de una disolución de yoduro de sodio (1 M en acetonitrilo) refrigerada en baño de hielo a 0ºC, se añadieron agitando 19,3g (237 mmol) de hidrocloruro de dimetilamina recientemente deshidratado, también se añadieron, gota a gota, 66 ml (474 mmol) de trietilamina y 66 ml (521 mmol) de clorotrimetilsilano y se siguió agitando durante una hora más a temperatura ambiente. Bajo refrigeración en baño de hielo, se añadieron 37,0 g (237 mmol) de 2-naftaldehido y se siguió agitando durante otra hora a temperatura ambiente. Se enfrió de nuevo en baño de hielo a 0ºC, se añadieron 38 ml (237 mmol) de 1-(pirrolidino)-1-ciclohexeno y se siguió agitando dos horas más a temperatura ambiente. A continuación el medio de reacción se mezcló, bajo refrigeración por hielo, con 350 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado, se agitó durante 10 minutos, se lavó dos veces con 350 ml de éter cada vez y se ajustó el índice alcalino (pH aprox. = 9) con 890 ml de una disolución de amoniaco diluida (5% en vol.). Se realizaron tres extracciones, cada una con 350 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar) sin aportación de calor. Se obtuvieron 54,7 g de base bruta (82,1% del valor teórico), con la cual se prepararon 50,8 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminonaftalen-2-il-metil)ciclohexanona (67,5% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (2ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona.
2ª Fase
Hidrocloruo de 1-bencil-2-(dimetilaminonaftalen-2-il-metil)ciclohexanol
De 3,0 g (9,44 mmol) de hidrocloruro de 2-(dimetilaminonaftalen-2-il-metil)ciclohexanona se liberó la base con 30 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol), se realizaron tres extracciones, cada una con 30 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación sin aportación de calor (500 a 10 mbar). 2,5g (8,9 mmol) de esta base se disolvieron en 15 ml de tetrahidrofurano, se añadieron refrigerando en baño de hielo a 5,3 ml (10,7 mmol) de clorurobencilmagnesio (2 M disuelto en tetrahidrofurano) y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 20 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio bajo refrigeración en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 20 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,17 g de base bruta (99,2% del valor teórico), con la cual se prepararon 2,4 g de hidrocloruro de 1-bencil-2-(dimetilaminonaftalen-2-il-metil)ciclohexanol (68,1% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, que se descompone a partir de los 180ºC.
Ejemplo 77 Hidrocloruro de 1-bencil-1-(dimetilaminopentafluorofenilmetil) ciclohexanol
1ª Fase
2-(dimetilaminopentafluorofenilmetil)ciclohexanona
A 280 ml (280 mmol) de una disolución de yoduro de sodio (1 M en acetonitrilo) refrigerada en baño de hielo a 0ºC, se añadieron agitando 10,4 g (128 mmol) de hidrocloruro de dimetilamina recientemente deshidratado, gota a gota 35,5 ml (255 mmol) de trietilamina y 35,5 ml (280 mmol) de clorotrimetilsilano y se agitó durante otra hora a temperatura ambiente. Bajo refrigeración de hielo, se añadieron 25,0 g (128 mmol) de pentafluorobenzaldehido y se siguió agitando durante otra hora más a temperatura ambiente. Se enfrió de nuevo en baño de hielo a 0ºC, se añadieron 20,5 ml (128 mmol) de 1-(pirrolidino)-1-ciclohexeno y se siguió agitando dos horas a temperatura ambiente. A continuación el medio de reacción se mezcló, refrigerando por hielo, con 190 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado, se agitó durante 10 minutos, se lavó dos veces con 190 ml de éter cada vez, y se ajustó el índice alcalino (pH aprox. = 9) con 480 ml de una disolución de amoniaco diluido (5% en vol.). Se realizaron tres extracciones, cada una con 190 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron sin aportación de calor en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 30,2 g de base bruta (73,7% del valor teórico), con la cual se prepararon 14,7 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminopentafluorofenilmetil)ciclohexanona (32,3% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (2ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona.
2ª Fase
Hidrocloruro de 1-bencil-2-(dimetilaminopentafluorofenilmetil)ciclohexanol
De 3,0 g (8,39 mmol) del hidrocloruro de 2-(dimetilaminopentafluorofenilmetil)ciclohexanona obtenido en la Fase 1 se liberó la base con 30 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol.), se realizaron tres extracciones, cada una con 30 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron sin aportación de calor en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). 2,5g (7,8 mmol) de esta base se disolvieron en 12 ml de tetrahidrofurano y se añadieron, gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo, a 4,7 ml (9,3 mmol) de cloruro de bencilmagnesio (2M disuelto en tetrahidrofurano) y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 10 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,46 g de base bruta (76,4% del valor teórico), con la que se prepararon 0,68 g de hidrocloruro de 1-bencil-2-(dimetilaminopentafluorofenilmetil)ciclohexanol (19,4% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª Fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2- butanona, que se descompone a partir de los 100ºC.
Ejemplo 78 Hidrocloruro de 1-bencil-2-(fenilpiperidin-1-il-metil)ciclohexanol
1ª Fase
2-(fenilpiperidin-1-il-metil)ciclohexanona
10 g (47,7 mmol) de cloruro de 1-bencilidenpiperidina se disolvieron en 20 ml de diclorometano y se refrigeraron en baño frío (isopropanol/hielo seco) a - 70ºC. Se añadieron 7,21 g (47,7 mmol) de 1-(pirrolidino)-1-ciclohexeno y se siguió agitando durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación el medio de reacción se mezcló, bajo refrigeración por hielo, con 70 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado, se agitó durante 10 minutos, se lavó dos veces con 70 ml de éter cada vez y se ajustó el índice alcalino (pH aprox. = 9) con 180 ml de una disolución de amoniaco diluido (5% en vol.). Se realizaron tres extracciones, cada una con 70 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar) sin aportación de calor. Se obtuvieron 8,73 g de base bruta (67,5% del valor teórico), con la cual se prepararon 6,3 g de hidrocloruro de 2-(fenilpiperidin-1-il-metil)ciclohexanona (42,9% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (2ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona.
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2ª Fase
Hidrocloruro de 1-bencil-2-(fenilpiperidin-1-ilmetil)ciclohexanol
De 2,5 g (8,12 mmol) de hidrocloruro de 2-(fenilpiperidin-1-ilmetil)ciclohexanona obtenido en la Fase 1 se liberó la base con 25 ml de agua y 5 ml de una disolución de amoniaco (25% en vol), se realizaron tres extracciones, cada una con 30 ml de éter, los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron sin aportación de calor en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). 2,00 g (7,4 mmol) de esta base se disolvieron en 10 ml de tetrahidrofurano, se añadieron gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo a 4,4 ml (8,8 mmol) de cloruro de bencilmagnesio (2 M disuelto en tetrahidrofurano) y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 10 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 2,29 g de base bruta (85,4% del valor teórico), con la cual se prepararon 1,05 g de hidrocloruro de 1-bencil-2-(fenilpiperidin-1-il-metil)ciclohexanol (35,7% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, que se descompone a partir de los 218ºC.
Ejemplo 79 Hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-trifluorometilfenil) ciclohexanol
Se agitaron 0,76 g (31,0 mmol) de virutas de magnesio en 15 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 4,46 ml (31,0 mmol) de trifluoruro de 4-bromobenceno disueltos en 15 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante una hora a temperatura ambiente. 6,0 g (26,0 mmol) de la 2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 1 se disolvieron en 15 ml de éter, se añadieron gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 30 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 50 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 8,49 g de base bruta (86,7% del valor teórico) con la cual se prepararon 6,62 g de hidrocloruro de 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-trifluorometilfenil)ciclohexanol (61,7% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, que se descompone a partir de los 170ºC.
Ejemplo 80 Hidrocloruro de 3-(4-terc-butilbencil)-1-dimetilamino-2-metil-1-fenilpentan-3- ol
Se agitaron 0,33 g (13,7 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,50 g (13,7 mmol) de cloruro de 4-terc-butilbencilo disueltos en 10 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante una hora a temperatura ambiente. 2,60 g (11,2 mmol) de la 1-dimetilamino-2-metil-1-fenilpentan-3-ona preparada según el Ejemplo 59 se disolvieron en 10 ml de éter, se añadieron gota a gota y bajo refrigeración en baño de hielo al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 20 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 20 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,93 g de base bruta (93,8% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de gel de sílice de 3,5 x 30 cm. El resultado de la elución con acetato de etilo/hexano 1/4 fueron 0,59 g de base, con la cual se prepararon 0,26 g de hidrocloruro de 3-(4-terc-butilbencil)-1-dimetilamino-2-metil-1-fenilpentan-3-ol (5,6% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, que se descompone a partir de los 91ºC.
Ejemplo 81 Hidrocloruro de 2-(dimetilamino-o-tolilmetil)-1-fenetilciclohexanol
Se disolvieron 2,50 g (9,3 mmol) de la 2-(dimetilamino-o-tolilmetil)ciclohexanona preparada según el Ejemplo 66 en 10 ml de tetrahidrofurano, se añadieron, bajo refrigeración en baño de hielo, a 12,2 ml (12,2 mmol) de cloruro de fenetilmagnesio (1M dieulto en tetrahidrofurano) y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación se añadieron 15 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 15 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,32 g de base bruta (92,7% del valor teórico) con la cual se prepararon 2,09 g de hidrocloruro de 2-(dimetilamino-o-tolilmetil)-1-fenetilciclohexanol (52,9% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, con un punto de fusión de 187ºC.
Ejemplo 82 Hidrocloruro de 1-(4-terc-butilbencil)-2-[dimetilaminotiofen-2-il-metil] ciclohexanol
Se agitaron 0,31 g (12,6 mmol) de virutas de magnesio en 10 ml de éter p.a. Se añadieron gota a gota 2,30 g (12,6 mmol) de bromuro de 4-terc-butilbencilo disueltos en 10 ml de éter, de forma que la mezcla de reacción empezó a hervir ligeramente. Después de la adición se siguió agitando durante una hora a temperatura ambiente. 2,50g (10,5 mmol) de la 2-(dimetilaminotiofen-2-il-metil)ciclohexanona obtenida según el Ejemplo 70 se disolvieron en 10 ml de éter, se añadieron, bajo refrigeración en baño de hielo, al reactivo de Grignard y se agitaron durante 15 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 15 ml de una disolución saturada de cloruro de amonio refrigerando en baño de hielo y se realizaron tres extracciones a temperatura ambiente, cada una con 20 ml de éter. Los extractos orgánicos unidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se condensaron en un evaporador de rotación (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 3,69 g de base bruta (90,7% del valor teórico) con la cual se prepararon 1,16 g de hidrocloruro de 1-(4-terc-butilbencil)-2-[dimetilaminotiofen-2-il-metil]ciclohexanol (26,2% del valor teórico) según el Ejemplo 1 (3ª Fase) con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, que se descompone a partir de los 210ºC.

Claims (39)

1. Compuestos de tipo 3-amino-3-arilpropan-1-ol sustituidos, de Fórmula general I,
12
en la que
R^{1}, R^{2} significan en cada caso e independientemente entre sí, un grupo alquilo C_{1-6} o R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo de (CH_{2})_{2-6} que también puede estar sustituido con un grupo fenilo,
R^{3} es un grupo alquilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, arilo, si es el caso con heteroátomos en el sistema cíclico, y los sustituyentes R^{6} a R^{8} en el anillo arilo o un grupo alquil(C_{1-3} )fenol sustituido de Fórmula XII
13
R^{4}, R^{5} significan, en cada caso independientemente uno de otro, un alquiloC_{1-6}, cicloalquiloC_{3-6}, fenilo, bencilo, fenetilo o R^{4} y R^{5} juntos forman un anillo (CH_{2})_{3-6} o un anillo CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
R^{6} a R^{8} significan, en cada caso e independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, CHF_{2}, CF_{3}, OH, OCF_{3}, OR^{14}, NR^{15}R^{16}, SR^{14}, fenilo, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, alquiloC_{1-6}, CN, COOR^{14}, CONR^{15}R^{16} o R^{6} y R^{7} juntos forman un anillo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O o (CH_{2})_{4}, en el que
R^{14} es un alquiloC_{1-6}, fenilo, bencilo, fenetilo y
R^{15}, R^{16} son, en cada caso e independientemente entre sí, H, alquiloC_{1-6}, fenilo, bencilo, fenetilo, y
A es un resto arilo que, en caso dado, tiene heteroátomos en el sistema del anillo y/o puede estar sustituido,
y sus diastereómeros o enantioméros en forma de sus bases o sales de ácidos fisiológicamente compatibles, quedando excluidos 1-bencil-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol, sus diastereómeros y sus enantiómeros en forma de sus bases y su producto de reacción con yoduro de metilo.
2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo (CH_{2})_{2-6} que puede estar sustituido con un grupo fenilo y R^{3} a R^{5} y A tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
3. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo (CH_{2})_{4} que puede estar sustituido con un grupo fenilo y R^{3} a R^{5} y A tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
4. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{3} es un grupo alquil(C_{1-3})fenilo sustituido de Fórmula XII y R^{1}, R^{2}, R^{4} a R^{5} y A tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
5. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{3} representa un resto de arilo con, opcionalmente, heteroátomos en el sistema del anillo y los sustituyentes R^{6} a R^{8} en el anillo de arilo, R^{1}, R^{2}, R^{4} a R^{5} y A tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
6. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque A significa un radical del grupo de fenilo sustituido de Fórmula XI
14
en la que
R^{9} a R^{13} significan, en cada caso e independientemente, H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, OH, OR^{14}, OCF_{3}, SR^{14}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, alquiloC_{1-6}, fenilo, CN, COOR^{14}, NO_{2} o R^{9} y R^{10} o R^{10} y R^{11} forman juntos un anillo OCH_{2}O o OCH_{2}CH_{2}O,
R^{14} representaun grupo alquiloC_{1-6}, fenilo, bencilo, fenetilo o
A denota un radical tiofeno no sustituido o sustituido o un radical furano no sustituido o sustituido y los grupos R^{1} a R^{5} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
7. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo de (CH_{2})_{2-6} que puede estar sustituido con un grupo fenilo, R^{3} representa un grupo alquil(C_{1-3})fenilo de Fórmula XII y R^{4} a R^{5} y A tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
8. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo (CH_{2})_{2-6} que puede estar sustituido con un grupo fenilo, R^{3} representa un radical arilo, opcionalmente con heteroátomos en el sistema del anillo y los sustituyentes R^{6} a R^{8} en el anillo arilo, R^{4} a R^{5} y A tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
9. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo (CH_{2})_{4} que puede estar sustituido con un grupo fenilo, A representa un radical del grupo de fenilo sustituido de Fórmula XI o un radical tiofeno no sustituido o sustituido o furano no sustituido o sustituido, R^{3} un alquil(C_{1-3})fenil sustituido de Fórmula XII y R^{4} a R^{5} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
10. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo (CH_{2})_{4} que puede ser sustituido con un grupo fenilo, A representa un radical del grupo de fenilo sustituido de Fórmula XI o un radical tiofeno no sustituido o sustituido o furano no sustituido o sustituido, R^{3} representa un radical arilo, opcionalmente con heteroátomos en el sistema del anillo y los sustituyentes R^{6} a R^{8} en el anillo de arilo y R^{4} a R^{5} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
11. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo (CH_{2})_{4}, A representa un radical del grupo de fenilo sustituido de Fórmula XI o un radical tiofeno no sustituido o sustituido, R^{3} un alquil(C_{1-3})fenil sustituido de Fórmula XII y R^{4} a R^{5} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
12. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo (CH_{2})_{4}, A representa un radical del grupo de fenilo sustituido de Fórmula XI o un radical tiofeno no sustituido o sustituido, R^{3} un radical arilo, opcionalmente con heteroátomos en el sistema de anillo y los sustituyentes R^{6} a R^{8} en el anillo de arilo, R^{4} a R^{5} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
13. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo (CH_{2})_{4}, A representa un radical tiofeno no sustituido o sustituido, R^{3} representa un alquil(C_{1-3})fenil sustituido de Fórmula XII y R^{4} a R^{5} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
14. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo (CH_{2})_{4}, A representa un radical tiofeno no sustituido o sustituido, R^{3} representa un radical arilo, opcionalmente con heteroátomos en el sistema de anillo y los sustituyentes R^{6} a R^{8} en el anillo de arilo y R^{4} a R^{5} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
15. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo (CH_{2})_{4}, A representa un radical furano no sustituido o sustituido, R^{3} representa un alquil(C_{1-3})fenil sustituido de Fórmula XII y R^{4} a R^{5} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
16. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} juntos forman un anillo (CH_{2})_{4}, A representa un radical furano no sustituido o sustituido, R^{3} representa un radical arilo, opcionalmente con heteroátomos en el sistema del anillo y los sustituyentes R^{6} a R^{8} en el anillo arilo y R^{4} a R^{5} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.
17. Compuestos según la reivindicación 1:
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-fluorofenil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-fenilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 3-[2-(dimetilaminofenilmetil)-1-hidroxiciclohexil]fenol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-metoxifenil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(4-clorofenil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-fluorofenil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-p-tolilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(3-clorofenil)-2-[dimetilamino-(3-metoxifenil)metil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(4-dimetilaminofenil)-2-(dimetilaminofenilmetil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-benzo[1,3]dioxol-4-il-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(3,4-dimetoxifenil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-metoxibencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil) ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)1-(4-trifluorometoxibencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-furan-3-ilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-butil-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(3,4-diclorofenil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet (+)-1-(3,4-diclorofenil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet (-)-1-(3,4-diclorofenil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 4-[2-(dimetilaminofenilmetil)-1-hidroxiciclohexil]fenol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-naftalen-2-ilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[dimetilamino-(4-trifluorometilfenil)metil]-1-(3- metoxibencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(4-clorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)-1-ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(2-fluorobencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-fluorobencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(2-cloro-4-fluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(4-terc-butilbencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-fluorobencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(2-clorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[dimetilamino-(3- metoxifenil)metil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(3-clorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(2,4-diclorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-[dimetilaminofenil-(3-fenoxifenil)metil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-[dimetilaminofenil-(3-metoxifenil)metil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-trifluorometilbencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[dimetilamino-(3-metoxifenil)metil]-1-(3-metoxibencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil]-1-naftalen-2-ilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-[(3,4-diclorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[(3,4-diclorofenil)dimetilaminometil]-1-fenetilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[(3-clorofenil)dimetilaminometil]-1-fenilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(2,4-diclorofenil)-2-(3-dimetilaminometil)-1-ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-[(3-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(4-terc-butilbencil)-2-[(3,4- diclorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[dimetilamino-(4-fluorofenil)metil]-1-(3- trifluorometilbencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)biciclohexil-1-ol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-metoxibencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(2,4-difluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(4-terc-butilbencil)-2-[(3-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[dimetilamino-(3-fenoxifenil)metil]-1-fenetilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[dimetilamino-(3-fenoxifenil)metil]-1-(3- trifluorometilbencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(2,5-difluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(3,4-difluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(2-cloro-6-fluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(2,3-difluorobencil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-dimetilamino-3-etil-2-metil-1,5-difenilpentan-3-ol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(2-clorobencil)-2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-[(4-bromofenil)dimetilaminometil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]-1-(4- trifluorometilfenil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[(4-clorofenil)dimetilaminometil]-1-(3- trifluorometilbencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(4-terc-butilbencil)-2-[dimetilamino-(3- fenoxifenil)metil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 4-(dimetilamino-[2-hidroxi-2-(4- trifluorometilfenil)ciclohexil]metil)benzonitrilo y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilamino-o-tolilmetil)-1-fenilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-(dimetilamino-o-tolilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(3-fenilpropil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[(2-clorofenil)dimetilaminometil]-1-[2-(4- fluorofenil)etil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-[dimetilaminotiofen-2-ilmetil]-1-(3- trifluorometilbencil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 4-[2-(dimetilaminofenilmetil)-1-hidroxiciclohexil]benzoato de metilo y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-(dimetilaminofenilmetil)-4-fenilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(4-bromofenil)-2-(dimetilaminofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-naftalen-1-il-ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(2-metilsulfanilfenil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-(dimetilaminonaftalen-2-ilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-(dimetilaminopentafluorofenilmetil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-bencil-2-(fenilpiperidin-1-il-metil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilaminofenilmetil)-1-(4-trifluorometilfenil)ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 3-(4-terc-butilbencil)-1-dimetilamino-2-metil-1-fenilpentan-3-ol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 2-(dimetilamino-o-tolilmetil)-1-fenetilciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
\bullet 1-(4-terc-butilbencil)-2-[dimetilaminotiofen-2-ilmetil]ciclohexanol y el correspondiente hidrocloruro.
18. Medicamento caracterizado porque contiene como principio activo como mínimo un compuesto según las reivindicaciones 1 a 17, incluidos los compuestos exceptuados según la reivindicación 1.
19. Medicamento caracterizado porque contiene como principio activo una mezcla de los enantiómeros de un compuesto según las reivindicaciones a 1 a 17, incluidos los compuestos exceptuados según la reivindicación 1, donde ambos enantiómeros no existen en cantidades equimolares, y, opcionalmente, otros principios activos.
20. Medicamento según la reivindicación 19, caracterizado porque uno de los enantiómeros está presente en una proporción de entre un 5 y un 45 por ciento en masa en relación a la mezcla de enantiómeros.
21. Procedimiento para la preparación de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque se hace reaccionar una base Mannich de Fórmula general II
15
en la que R^{1} a R^{5} y A tienen el significado indicado en la Fórmula general I, con un compuesto organometálico R^{3}Y, donde Y significa MgCl, MgBr, MgI ó Li y R^{3} es el indicado en la Fórmula I, obteniéndose un alcohol de Fórmula general I
16
en la que R^{1} a R^{5} y A tienen el significado indicado en la Fórmula I.
22. Utilización de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 17, incluidos los compuestos exceptuados según la reivindicación l, en la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
23. Utilización según la reivindicación 22 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolores neuropáticos.
24. Utilización según la reivindicación 22 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolores crónicos.
25. Utilización de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 17, incluidos los compuestos excluidos según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento con efecto anestésico local.
26. Utilización de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 17, incluidos los compuestos excluidos según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento con efecto antiarrítmico.
27. Utilización de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 17, incluidos los compuestos excluidos según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento con acción antiemética.
28. Utilización de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 17, incluidos los compuestos excluidos según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento con efecto nootrópico (neurotrópico).
29. Utilización de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 17, incluidos los compuestos excluidos según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento indicado en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
30. Utilización de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 17, incluidos los compuestos excluidos según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento indicado en el tratamiento de la incontinencia urinaria.
31. Utilización de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 17, incluidos los compuestos excluidos según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento indicado en el tratamiento de la diarrea.
32. Utilización de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 17, incluidos los compuestos excluidos según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento indicado en el tratamiento de prurito.
33. Utilización de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 17, incluidos los compuestos excluidos según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento indicado en el tratamiento de la dependencia del alcohol.
34. Utilización de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 17, incluidos los compuestos excluidos según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento indicado en el tratamiento de la dependencia a los narcóticos.
35. Utilización de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 17, incluidos los compuestos excluidos según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento indicado en el tratamiento de la dependencia medicamentosa.
36. Utilización de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 17, incluidos los compuestos excluidos según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento indicado en el tratamiento de la inflamación.
37. Utilización de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 17, incluidos los compuestos excluidos según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento indicado en el tratamiento de la depresión.
38. Utilización de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 17, incluidos los compuestos excluidos según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento que permita mejorar la líbido.
39. Utilización de al menos un compuesto según las reivindicaciones 1 a 17, incluidos los compuestos excluidos según la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento indicado para mejorar el estado de vigilia.
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