ES2231312T3 - Derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituido. - Google Patents

Derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituido.

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ES2231312T3 ES00993710T ES00993710T ES2231312T3 ES 2231312 T3 ES2231312 T3 ES 2231312T3 ES 00993710 T ES00993710 T ES 00993710T ES 00993710 T ES00993710 T ES 00993710T ES 2231312 T3 ES2231312 T3 ES 2231312T3
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Wolfgang Strassburger
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Abstract

Derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos de Fórmula general I ó Ia, también en forma de sus diastereoisómeros o enantiómeros, así como en forma de sus bases libres o de sales formadas con ácidos compatibles desde un punto de vista fisiológico, especialmente las sales clorhidrato, donde R1 y R1¿ se eligen, independientemente uno de otro. entre H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; F, Cl, Br, I, NR6R6¿, NO2, CN, OR6, SR6, OC(O)R6, C(O)OR6, C(O)R6 o C(O)NR6R6¿, eligiéndose R6 y R6¿ entre H; alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomode C del anillo ha sido sustituido por N, S u O; alquilarilo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido.

Description

Derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituido.
La presente invención se refiere a derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos, así como a procedimientos para su preparación, a su utilización para la preparación de medicamentos y a medicamentos que contienen dichos compuestos.
El tratamiento de estados de dolor crónicos y no crónicos tiene una gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias para el dolor eficaces que permitan un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo para estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, que se manifiesta en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.
Los opiáceos clásicos, como por ejemplo la morfina, son muy eficaces para tratar dolores severos a muy severos. Sin embargo, su utilización está limitada por sus bien conocidos efectos secundarios, por ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento, adicción, dependencia y desarrollo de tolerancia. Por lo tanto, sólo pueden administrarse durante un periodo de tiempo prolongado o en dosis elevadas tomando medidas de precaución especiales, como por ejemplo instrucciones de prescripción especiales (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, Nueva York 1990). Además, resultan poco eficaces para algunos estados de dolor, especialmente en el caso de dolores neuropáticos.
Otro agente terapéutico ya conocido para el tratamiento de dolores severos es el clorhidrato de tramadol, clorhidrato de (1RS,2RS)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol. Ocupa un lugar destacado entre los analgésicos de efecto central ya que este principio activo produce una fuerte inhibición del dolor sin los efectos secundarios bien conocidos de los opiáceos (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)), contribuyendo al efecto analgésico tanto los enantiómeros de tramadol como los enantiómeros de los metabolitos de tramadol (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)). Sin embargo, el tramadol tampoco está exento de efectos secundarios.
Uno de los objetivos que sirve de base a la invención consistía en la puesta a disposición de sustancias de efecto analgésico adecuadas para la terapia del dolor. Además, estas sustancias deberían presentar los menos efectos secundarios posibles, como por ejemplo náuseas, vómitos, dependencia, depresión respiratoria o estreñimiento.
Este objetivo se logra gracias a los derivados de aminometil fenil ciclohexano sustituidos según la invención. Por lo tanto, son objeto de la invención los derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos de Fórmula general I ó Ia, también en forma de sus diastereoisómeros o enantiómeros, así como en forma de sus bases libres o de sales formadas con ácidos compatibles desde un punto de vista fisiológico, especialmente las sales clorhidrato,
1
donde
R^{1} y R^{1'} se eligen, independientemente uno de otro, entre
H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; F, Cl, Br, I, NR^{6}R^{6'}, NO_{2}, CN, OR^{6}, SR^{6}, OC(O)R^{6}, C(O)OR^{6}, C(O)R^{6} o C(O)NR^{6}R^{6'}, eligiéndose R^{6} y R^{6'} entre
H; alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por N, S u O; alquilarilo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
R^{1} y R^{1'} forman juntos -CH=CH-CH=CH-, pudiendo el sistema naftilo obtenido estar sustituido de forma simple o múltiple,
X se elige entre
H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, OS(O_{2})C_{6}H_{4}-pCH_{3}, OR^{7} u OC(O)R^{7}, eligiéndose R^{7} entre
H; alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por N, S u O; alquilarilo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o,
si el compuesto no presenta ninguna X, existe un enlace doble según la Fórmula Ia entre el átomo de carbono A y el átomo de carbono B o entre el átomo de carbono B y el átomo de carbono C,
R^{4} y R^{5} se eligen, independientemente uno de otro, entre
H; alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por N, S u O; alquilarilo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
R^{4} y R^{5} forman juntos un cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por S, O o NR^{8}, con R^{8} elegido entre
H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
y
R^{2} y R^{3} se eligen, independientemente uno de otro, entre
R^{9} o YR^{9} con Y = alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, eligiéndose R^{9} entre
H, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, alquilo de 1 a 18 carbonos, alquenilo de 2 a 18 carbonos o alquinilo de 2 a 18 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por S, O o NR^{10}, con R^{10} elegido entre
H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
OR^{11}, OC(O)R^{11}, OC(O)OR^{11}, OC(S)R^{11}, C(O)R^{11}, C(O)OR^{11}, C(S)R^{11}, C(S)OR^{11}, SR^{11}, S(O)R^{11} o S(O_{2})R^{11}, eligiéndose R^{11} entre H, alquilo de 1 a 18 carbonos, alquenilo de 2 a 18 carbonos o alquinilo de 2 a 18 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por S, O o NR^{12}, con R^{12} elegido entre
H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
alquilarilo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
NR^{13}R^{14}, NR^{13}C(O)R^{14}, C(O)NR^{13}R^{14} o S(O_{2})NR^{13}R^{14}, eligiéndose R^{13} y R^{14} independientemente uno de otro entre
H, O; alquilo de 1 a 18 carbonos, alquenilo de 2 a 18 carbonos o alquinilo de 2 a 18 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por S, O o NR^{15}, con R^{15} elegido entre
H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
Alquilarilo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
R^{13} y R^{14} forman juntos un cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por S, O o NR^{16}, con R^{16} elegido entre
H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
o
Alquilarilo, arilo o heteroarilo, en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, especialmente
2
eligiéndose R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} independientemente unos de otros entre
R^{21} o ZR^{21} con Z = alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, eligiéndose R^{21} entre
H, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, alquilo de 1 a 18 carbonos, alquenilo de 2 a 18 carbonos o alquinilo de 2 a 18 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por S, O o NR^{22}, con R^{22} elegido entre
H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
Alquilarilo, arilo o heteroarilo, en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
OR^{23}, OC(O)R^{23}, OC(O)OR^{23}, OC(S)R^{23}, C(O)R^{23}, C(O)OR^{23}, C(S)R^{23}, C(S)OR^{23}, SR^{23}, S(O)R^{23} o S(O_{2})R^{23}, eligiéndose R^{23} entre
H, alquilo de 1 a 18 carbonos, alquenilo de 2 a 18 carbonos o alquinilo de 2 a 18 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por S, O o NR^{24}, con R^{24} elegido entre
H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
Alquilarilo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
NR^{25}R^{26}, NR^{25}C(O)R^{26}, C(O)NR^{25}R^{26} o S(O_{2})NR^{25}R^{26}, eligiéndose R^{25} y R^{26} independientemente uno de otro entre
H; alquilo de 1 a 18 carbonos, alquenilo de 2 a 18 carbonos o alquinilo de 2 a 18 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por S, O o NR^{27}, con R^{27} elegido entre
H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
alquilarilo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
R^{25} y R^{26} forman juntos un cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por S, O o NR^{27}, con R^{27} elegido entre
H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos.
En referencia a alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo, o "heterociclo correspondiente" en el sentido de esta invención, por sustituido se entiende la sustitución de un grupo hidrógeno por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH, y donde por grupos sustituidos de forma múltiple se han de entender grupos que están sustituidos tanto en distintos átomos como en los mismos átomos, por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C como en el caso de CF_{3} o en distintos como en el caso de -CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}.
Igualmente, -C(O)- significa
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
lo que también es aplicable a -C(S)- ó -S(O)- ó -S(O_{2})-.
En el sentido de esta invención la expresión "alquilo de 1 a 8 carbonos" o bien "alquilo de 1 a 10 carbonos" alude a hidrocarburos de 1 a 8 o 10 átomos de carbono. Como ejemplos se mencionan metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butano, sec-butilo, terc-butilo, n-pentano, neopentilo, n-hexano, n-heptano, n-octano, n-nonano o n-decano.
En el sentido de esta invención, la expresión "alquilo de 1 a 18 carbonos" significa hidrocarburos de 1 a 18 átomos de carbono. Como ejemplos pueden mencionarse metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butano, sec-butilo, terc-butilo, n-pentano, neopentilo, n-butano, sec-butilo, terc-butilo, n-hexano, n-heptano, n-octano, n-nonano, n-decano, n-undecano, n-dodecano, n-dodecano, n-tridecano, n-tetradecano, n-pentadecano, n-hexadecano, n-heptadecano o n-octadecano, no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple.
En el sentido de esta invención, la expresión "alquenilo de 2 a 10 carbonos" o "alquinilo de 2 a 10 carbonos" o "alquenilo de 2 a 18 carbonos" o "alquinilo de 2 a 18 carbonos" significa hidrocarburos de 2 a 8 ó de 2 a 18 átomos de carbono. Como ejemplos pueden mencionarse propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple, o propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple.
En el sentido de esta invención, la expresión cicloalquilo de 3 a 7 carbonos significa hidrocarburos cíclicos de 3 a 7 átomos de carbono. Como ejemplos pueden mencionarse ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, saturados o insaturados, no sustituidos o sustituidos de forma simple o múltiple. En el sentido de la invención por un "heterociclo correspondiente" se entiende un cicloalquilo de 3 a 7 carbonos en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por S, O o N. Como ejemplos de ello pueden mencionarse pirrolidina, pirano, tiolano, piperidina o tetrahidrofurano.
En el sentido de esta invención, la expresión "arilo" significa fenilo o naftilo.
En el sentido de esta invención, la expresión "alquilarilo" significa arilos sustituidos como mínimo con un alquileno de 1 a 10 carbonos, teniendo las expresiones arilo y alquilo el significado arriba indicado. Dentro de este grupo puede mencionarse especialmente benzarilo.
En el sentido de esta invención, la expresión "heteroarilo" significa compuestos aromáticos de 5 ó 6 miembros, provistos en caso dado de un sistema cíclico acoplado condensado, que contienen uno o dos heteroátomos del grupo nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Dentro de este grupo pueden mencionarse, por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, ftalazina o quinazolina.
En referencia a arilo, alquilarilo o heteroarilo, en el sentido de esta invención, se entiende por sustituido de forma simple o múltiple la sustitución del sistema cíclico por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH, OH, CF_{3}; alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, alquenilo de 2 a 8 carbonos, alquinilo de 2 a 8 carbonos sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; o arilo, especialmente fenilo; bien en un átomo o bien en distintos átomos.
En el sentido de esta invención, por el concepto sal formada con un ácido compatible desde un punto de vista fisiológico se entienden las sales del principio activo correspondiente con ácidos orgánicos o inorgánicos que sean compatibles desde un punto de vista fisiológico, especialmente para su uso en humanos y/o mamíferos. Se prefieren especialmente clorhidratos.
En ciertos derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos según la invención de Fórmula general I ó Ia preferentes, R^{2} y R^{3} tienen significados distintos y/o R^{3} es H o CH_{3}, preferentemente H, mientras que R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y X tienen uno de los significados ya mencionados para los mismos.
En otros derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos según la invención de Fórmula general I ó Ia preferentes, R^{2} se elige entre
3
donde R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20}, así como R^{1}, R^{1'}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X, tienen uno de los significados ya mencionados para los mismos,
o R^{2} es un alquilo de 1 a 3 carbonos.
En otros derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos según la invención de Fórmula general I ó Ia preferentes, R^{2} es
4
y R^{19} y R^{20} son H, mientras que R^{1}, R^{1'}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X, así como R^{17} y R^{18}, tienen uno de los significados ya mencionados para los mismos.
En otros derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos según la invención de Fórmula general I ó Ia preferentes, R^{2} se elige entre
5 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{17} y R^{18} tienen distinto significado y/o R^{18} es R^{21}, con R^{21} elegido entre
H, F, Cl, Br, I, CF_{3} u OR^{23}, con R^{23} = H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo,
mientras que R^{1}, R^{1'}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X, así como R^{17}, R^{19} y R^{20}, tienen uno de los significados ya mencionados para los mismos.
En otros derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos según la invención de Fórmula general I ó Ia especialmente preferentes, R^{2} se elige entre
6
donde R^{17} se elige entre
R^{21}, eligiéndose R^{21} entre
H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, OR^{23}, OC(O)R^{23}, C(O)R^{23} o C(O)OR^{23}, preferentemente H, F, Cl, C(O)OR^{23}, eligiéndose R^{23} entre
H; alquilo de 1 a 6 carbonos, alquenilo de 2 a 8 carbonos o alquinilo de 2 a 8 carbonos, especialmente alquilo de 1 a 4 carbonos, de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; preferentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo, especialmente H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, o isobutilo;
C(O)NR^{25}R^{26}, eligiéndose R^{25} y R^{26} independientemente uno de otro entre
H, O; alquilo de 1 a 18 carbonos, especialmente alquilo de 1 a 4 carbonos, de cadena ramificada o lineal, saturados o insaturados, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, preferentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo, especialmente C_{2}H_{5};
o
ZR^{21} con Z = CH_{2} o C_{2}H_{4}, preferentemente CH_{2}, eligiéndose R^{21} entre
OR^{23}, OC(O)R^{23}, C(O)R^{23} o C(O)OR^{23}, preferentemente OR^{23}, eligiéndose R^{23} entre
H; alquilo de 1 a 6 carbonos, alquenilo de 2 a 8 carbonos o alquinilo de 2 a 8 carbonos, especialmente alquilo de 1 a 4 carbonos, de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, preferentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo, especialmente H;
C(O)NR^{25}R^{26}, eligiéndose R^{25} y R^{26} independientemente uno de otro entre
H, O, alquilo de 1 a 18 carbonos, especialmente alquilo de 1 a 4 carbonos, de cadena ramificada o lineal, saturados o insaturados, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, preferentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo;
mientras que R^{1}, R^{1'}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X, así como R^{18}, R^{19} y R^{20} tienen uno de los significados ya mencionados para los mismos.
En otros derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos según la invención de Fórmula general I ó Ia especialmente preferentes,
R^{1} se elige entre
H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, SCH_{3} u OR^{6}, preferentemente OR^{6}, eligiéndose R^{6} entre
H; alquilo de 1 a 4 carbonos, de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, preferentemente H o CH_{3};
y/o
R^{1'} se elige entre
H, F, Cl, SCH_{3} u OCH_{3}, preferentemente H
y/o
X se elige entre
H, F, Br, I, Cl, OR^{7}, preferentemente H, F, Cl, OR^{7}, con R^{7} = H o CH_{3}, preferentemente H;
o,
si el compuesto no presenta ninguna X, según la fórmula Ia existe un enlace doble entre el átomo de carbono A y el átomo de carbono B o entre el átomo de carbono B y el átomo de carbono C;
y/o
R^{4} y R^{5} se eligen, independientemente uno de otro, entre
Alquilo de 1 a 4 carbonos, de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, preferentemente CH_{3},
mientras que R^{2} y R^{3} tienen uno de los significados ya mencionados para los mismos.
Son especialmente preferentes los siguientes derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos según la invención:
rac-cis-E-[-4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,
rac-trans-E-[-4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,
rac-trans-Z-[-4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,
rac-cis-Z-[-4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de metilo,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de metilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil] naftalen-1-carboxilato de etilo,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil] naftalen-1-carboxilato de etilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]-2-fluorobenzoato de etilo,
ácido Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoico,
ácido E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoico,
E-{3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-ciclohex-2-enilidenmetil]fenil} metanol,
ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
ácido rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
rac-trans-E-{3-[2-dimetilaminometil-5-(3-hidroximetilbenciliden)ciclohexil] fenol,
rac-trans-E-3-(5-benciliden-2-dimetilaminometilciclohexil)fenol,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de terc-butilo,
E-3-[6-dimetilaminometil-3-(3-hidroximetilbenciliden)ciclohex-1-enil]fenol,
rac-trans-Z-3-(5-benciliden-2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,
Z-3-[2-dimetilaminometil-5-(3-hidroximetil-benciliden)ciclohex-1-enil]fenol,
Z-{3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-ciclohex-2-enilidenmetil]fenil} metanol,
ácido rac-cis-E-4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoico,
ácido rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoico,
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de terc-butilo,
rac-trans-E-[3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil) fenil)metanol],
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de etilo,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida,
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de etilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida,
rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de metilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de metilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de isobutilo,
Z-3-[6-dimetilaminometil-3-(3-hidroximetil-benciliden)ciclohex-1-enil]fenol,
Z-[4-(4-clorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
E-[4-(4-fluorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
Z-[4-(4-fluorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
E-3-[6-dimetilaminometil-3-(4-fluorobenciliden)ciclohex-1-enil]fenol,
Z-3-[6-dimetilaminometil-3-(4-fluorobenciliden)ciclohex-1-enil]fenol,
E-[4-(4-clorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
E-3-[3-(4-clorobenciliden)-6-dimetilaminometil-ciclohex-1-enil]fenol,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de metilo,
ácido E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoico,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
ácido rac-trans-E-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoico,
ácido rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoico,
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenometil]benzoato de metilo,
rac-cis-E-3-[3-cloro-4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo,
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenometil]benzoato de metilo,
ácido (+)-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
ácido (-)-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
rac-trans-E-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil)benzoato de metilo,
rac-trans-Z-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil)benzoato de metilo,
ácido rac-cis-E-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil)benzoico,
ácido rac-cis-E-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil)benzoico,
ácido rac-trans-Z-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil) benzoico,
ácido rac-trans-E-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenometil) benzoico,
ácido rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-trifluorometil-fenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-trifluorometil-fenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
ácido rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil) ciclohexilidenometil]benzoico,
ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil) ciclohexilidenometil]benzoico,
ácido rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil) ciclohexilidenometil]benzoico,
E-[4-etiliden-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
[4-isopropiliden-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
E-[2-(3-metoxifenil)-4-propiliden-ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
E-[4-butiliden-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
así como sus sales, especialmente sus clorhidratos.
Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos de Fórmula general I ó Ia
7
en las que R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X tienen uno de los significados ya mencionados,
en el que ciclohexanonas de Fórmulas II ó IIa
8
en las que R^{4}, R^{5} y X tienen uno de los significados ya mencionados y R^{28} tiene uno de los significados ya mencionados para R^{1}, y R^{28'} uno de los significados ya mencionados para R^{1'},
se someten a una reacción de Wittig en un disolvente orgánico, en presencia de una base, con sales de alquiltrifenilfosfonio de Fórmula III
9
en la que "A" significa cloruro o bromuro e, independientemente uno de otro, R^{29} tiene uno de los significados ya mencionados para R^{2} y R^{30} uno de los significados ya mencionados para R^{3}.
Los disolventes orgánicos preferentes para esto son benceno, tolueno o un hidrocarburo clorado, y como base se utiliza preferentemente terc-butilato de potasio o hidruro sódico. Preferentemente, la temperatura de reacción durante la reacción de Wittig se mantiene entre 50ºC y 90ºC.
En las condiciones de reacción indicadas, los grupos de OH, SH y NH_{2} pueden experimentar reacciones secundarias no deseadas. Por ello es preferible dotarlos de grupos protectores, o en el caso de NH_{2} sustituirlos por NO_{2}, y disociar el grupo protector, o bien reducir el grupo NO_{2}, tras la reacción de Wittig. Por consiguiente, otro objeto de la solicitud es una variación del procedimiento arriba descrito, en el que en R^{28} y/o R^{28'} según las Fórmula II ó IIa y/o R^{29} y/o R^{30} según la Fórmula III se ha sustituido como mínimo un grupo OH por un grupo OSi(Ph)_{2}terc-but, como mínimo un grupo SH por un grupo S-p-metoxibencilo y/o como mínimo un grupo NH_{2} por un grupo NO_{2} y, una vez concluida la reacción de Wittig, se ha disociado como mínimo un grupo OSi(Ph)_{2}terc-but con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y/o como mínimo un grupo p-metoxibencilo con una amina metálica, preferentemente amina de sodio, y/o se ha reducido como mínimo un grupo NO_{2} para obtener NH_{2}.
Además, en determinadas circunstancias, los grupos ácido carboxílico y grupos ácido tiocarboxílico no son estables en las condiciones de la reacción de Wittig, de modo que es preferible someter a la reacción de Wittig sus ésteres metílicos y saponificar a continuación el producto del proceso de la reacción de Wittig con una disolución de KOH o de NaOH en metanol, a una temperatura de 40ºC - 60ºC. Por lo tanto, otro objeto de la invención es una variación del procedimiento arriba descrito, en el que tras la reacción de Wittig se saponifica un producto del proceso con como mínimo un grupo C(O)OCH_{3}, OC(O)OCH_{3} y/o C(S)OCH_{3} con una disolución de KOH o de NaOH en metanol, a una temperatura de 40ºC - 60ºC.
Las reacciones se desarrollan de modo específico y con altos rendimientos. No obstante, en la mayoría de los casos es necesaria una depuración de los compuestos obtenidos en las distintas secuencias de reacción, especialmente del producto final. Preferentemente, la purificación se realiza mediante cristalización o por métodos cromatográficos, especialmente mediante cromatografía en columna.
Los compuestos de Fórmulas I ó Ia pueden transformarse en sus sales de forma conocida en sí con ácidos compatibles desde un punto de vista fisiológico, como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico y/o aspártico. La salificación se realiza preferentemente en un disolvente, como diisopropil éter, acetato de alquilo, acetona y/o 2-butanona. Para preparar los clorhidratos resulta particularmente adecuado el trimetilclorosilano en solución acuosa.
Las ciclohexanonas de Fórmula II ó IIa se sintetizan sometiendo a reacción en primer lugar 3,3-dimetil-1,5-dioxa-espiro[5,5]undecan-8-ona con sales de imonio de Fórmula IV o con formaldehído y una amina de Fórmula V. A continuación, las bases Mannich así obtenidas se someten a reacción con un compuesto organometálico de Fórmula VI, en la que Z significa MgCl, MgBr, MgI o litio. La reacción de las bases Mannich con un compuesto de Grignard de Fórmula VI en la que Z significa MgCl, MgBr o MgI, o con un compuesto organolítico de Fórmula VI en la que Z es Li, puede realizarse en un éter alifático, por ejemplo dietil éter y/o tetrahidrofurano, a temperaturas entre -70ºC y 60ºC. La reacción con un compuesto de Grignard de Fórmula VI puede realizarse con o sin la adición de un reactivo transmisor. Si se emplea un reactivo de transmisión, es preferente el 1,2-dibromoetano.
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De este modo, se obtienen productos de Fórmula general VII.
11
Los compuestos de Fórmula IIa pueden obtenerse sometiendo los productos de Fórmula general VII a una reacción con ácidos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido fórmico, ácido acético, a temperatura ambiente. La hidrogenación subsiguiente de los productos así obtenidos con hidrógeno activado por catálisis, pudiendo utilizarse como catalizadores para ello platino o paladio absorbidos en un soporte como carbono activado, proporciona compuestos de Fórmula II con X igual a H. La hidrogenación se realiza en un disolvente, tal como acetato de etilo, o un alcanol de 1 a 4 carbonos, a presiones de 0,1 a 10 bar y temperaturas de 20ºC a 80ºC.
Los compuestos de Fórmula general II con X igual a OH pueden obtenerse sometiendo los productos de Fórmula general VII a una reacción con ácidos, por ejemplo ácido clorhídrico, a temperaturas entre 5ºC y 10ºC.
Los compuestos de Fórmula general II con X igual a F, Cl, Br, I ó CF_{3} pueden obtenerse sustituyendo OH por F ó Cl ó Br ó I ó CF_{3} según procedimientos ya conocidos.
Los compuestos de Fórmula general II con X igual a OR^{7} pueden obtenerse mediante la eterificación del grupo OH con un haluro de Fórmula VIII.
VIIIR^{7}Cl
Los compuestos de Fórmula general II con X igual a OC(O)R^{7} pueden obtenerse mediante una esterificación del grupo OH con un cloruro de ácido de Fórmula IX.
IXR^{7}COCl
La mayoría de las sales de alquiltrifenilfosfonio sustituidas utilizadas en el procedimiento de preparación pueden adquirirse en el mercado. Sin embargo, en algunos casos excepcionales éstas han de sintetizarse. Como ejemplo de síntesis de sales de alquiltrifenilfosfonio sustituidas puede mencionarse el bromuro de 3-(benzoato de metilo)metiltrifenil-fosfonio:
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Éste se prepara de la siguiente manera: utilizando metanol y en presencia de ácido sulfúrico, se transforma ácido 3-toluico en éster metílico de ácido 3-toluico, que reacciona con N-bromosuccinimida para formar 3-bromometilbenzoato de metilo. La reacción del éster metílico del ácido bromometilbenzoico con trifenilfosfano proporciona finalmente el bromuro de 3-(benzoato de metilo)metiltrifenilfosfonio.
Los derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos según la invención son inofensivos desde un punto de vista toxicológico, de modo que resultan adecuados como principios activos farmacéuticos para medicamentos.
Por tanto también son objeto de la invención medicamentos que como principio activo contienen como mínimo un derivado de aminometil-fenil-ciclohexano sustituido de Fórmula general I ó Ia
13
en la que R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X tienen uno de los significados indicados en la reivindicación 1, en forma de sus diastereoisómeros o enantiómeros, así como en forma de sus bases libres o de sales formadas con ácidos compatibles desde un punto de vista fisiológico, especialmente los clorhidratos.
Entre ellos, se prefieren especialmente los medicamentos que como principio activo contienen como mínimo un derivado de aminometil-fenil-ciclohexano sustituido seleccionado del grupo siguiente:
rac-cis-E-[-4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,
rac-trans-E-[-4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,
rac-trans-Z-[-4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,
rac-cis-Z-[-4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metil-ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de metilo,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metil-ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de metilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]naftalen-1-carboxilato de etilo,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]naftalen-1-carboxilato de etilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]-2-fluorobenzoato de etilo,
ácido Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoico,
ácido E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoico,
E-{3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]fenil} metanol,
ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
ácido rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
rac-trans-E-{3-[2-dimetilaminometil-5-(3-hidroximetilbenciliden)ciclohexil] fenol,
rac-trans-E-3-(5-benciliden-2-dimetilaminometilciclohexil)fenol,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de terc-butilo,
E-3-[6-dimetilaminometil-3-(3-hidroximetilbenciliden)ciclohex-1-enil]fenol,
rac-trans-Z-3-(5-benciliden-2-dimetilaminometilciclohexil)fenol,
Z-3-[2-dimetilaminometil-5-(3-hidroximetilbenciliden)ciclohex-1-enil]fenol,
Z-{3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]fenil} metanol,
ácido rac-cis-E-4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoico,
ácido rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoico,
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de terc-butilo,
rac-trans-E-[3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil) fenil]metanol],
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de etilo,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida,
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de etilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida,
rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de metilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de emtilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de isobutilo,
Z-3-[6-dimetilaminometil-3-(3-hidroximetilbenciliden)ciclohex-1-enil]fenol,
Z-[4-(4-clorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
E-[4-(4-fluorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
Z-[4-(4-fluorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
E-3-[6-dimetilaminometil-3-(4-fluorobenciliden)ciclohex-1-enil]fenol,
Z-3-[6-dimetilaminometil-3-(4-fluorobenciliden)ciclohex-1-enil]fenol,
E-[4-(4-clorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
E-3-[3-(4-clorobenciliden)-6-dimetilaminometil-ciclohex-1-enil]fenol,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de metilo,
ácido E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoico,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
ácido rac-trans-E-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoico,
ácido rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoico,
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo,
rac-cis-E-3-[3-cloro-4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo,
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenometil]benzoato de metilo,
ácido (+)-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
ácido (-)-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
rac-trans-E-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenometil)benzoato de metilo,
rac-trans-Z-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil)benzoato de metilo,
ácido rac-cis-E-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil)benzoico,
ácido rac-cis-E-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil)benzoico,
ácido rac-trans-Z-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil) benzoico,
ácido rac-trans-E-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenometil) benzoico,
ácido rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-trifluorometilfenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-trifluorometilfenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
ácido rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil) ciclohexilidenometil]benzoico,
ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil) ciclohexilidenometil]benzoico,
ácido rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil)ciclohexilidenometil] benzoico,
E-[4-etiliden-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
[4-isopropiliden-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
E-[2-(3-metoxifenil)-4-propiliden-ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
E-[4-butiliden-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
como base libre o en forma de una sal formada con un ácido compatible desde un punto de vista fisiológico, especialmente la sal clorhidrato.
Los medicamentos según la invención contienen, además de como mínimo un derivado de aminometil-fenil-ciclohexano sustituido según la invención, materiales de soporte, ingredientes de relleno, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes y pueden administrarse como medicamentos líquidos, en forma de inyecciones, gotas o jarabes, como medicamentos semisólidos en forma de granulados, pastillas, píldoras, parches, cápsulas, parches o aerosoles. La elección de las sustancias auxiliares, así como de las cantidades de las mismas que han de emplearse, depende de si el medicamento ha de administrarse por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o localmente, por ejemplo en casos de infecciones de la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, siropes y jarabes; para la administración parenteral, tópica e inhalatoria, las soluciones, suspensiones y los preparados en seco fácilmente reconstituibles, así como los aerosoles. Los derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos según la invención en un depósito en forma disuelta o en un parche, en caso dado con la adición de agentes que favorezcan la penetración cutánea, constituyen formas de administración percutánea adecuadas. Las formas de preparación administrables por vía oral o percutánea pueden liberar los derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos según la invención de forma retardada. La cantidad de principio activo que se ha de administrar a los pacientes varía en función del peso de los mismos, del tipo de administración, de la indicación y de la gravedad de la afección. Normalmente se administran entre 50 y 500 mg/kg de como mínimo uno de los derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos según la invención.
Los derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos según la invención se emplean preferentemente para el tratamiento del dolor, de modo que otro objeto de la invención es la utilización de como mínimo uno de los derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos de Fórmula general I ó Ia
14
en la que R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X tienen uno de los significados ya indicados,
en forma de sus diastereoisómeros o enantiómeros, así como en forma de sus bases libres o de sales formadas con ácidos compatibles desde un punto de vista fisiológico, especialmente las sales clorhidrato, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
Sorprendentemente se ha descubierto que los derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos según la invención resultan muy adecuados para otras indicaciones, especialmente para el tratamiento de incontinencia urinaria, prurito y/o diarrea, pero también para otras indicaciones. Por lo tanto, otro objeto de la solicitud es la utilización de como mínimo un derivado de aminometil-fenil-ciclohexano sustituido de Fórmula general I ó Ia
15
en la que R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X tienen uno de los significados ya indicados,
en forma de sus diastereoisómeros o enantiómeros, así como en forma de sus bases libres o de sales formada con ácidos compatibles desde un punto de vista fisiológico, especialmente las sales clorhidrato, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de reacciones inflamatorias y alérgicas, depresiones, abuso de estupefacientes y/o alcohol, gastritis, afecciones cardiovasculares, afecciones de las vías respiratorias, tos, afecciones psíquicas y/o epilepsia, así como en particular incontinencia urinaria, prurito y/o diarrea.
A continuación se explica la invención más detalladamente mediante unos ejemplos, sin restringirla a los mismos.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes muestran compuestos según la invención, así como su síntesis y los estudios de eficacia realizados con los mismos.
En ellos se aplican de un modo general las siguientes indicaciones:
Los rendimientos de los compuestos preparados no están optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se empleó Kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se realizaron con placas de HPTLC prefabricadas, Kieselgel 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las relaciones de mezcla de los eluyentes para todos los análisis cromatográficos se indican siempre en volumen/volumen.
La indicación éter significa éter dietílico.
Siempre que no se indique otra cosa, se utilizó éter de petróleo con un intervalo de ebullición de 50ºC-70ºC.
Los compuestos están numerados, y la indicación entre paréntesis corresponde en principio al número del compuesto asignado.
Ejemplo 1 Clorhidrato de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de metilo (9) y Clorhidrato de E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de metilo (10)
16
42,6 gr de terc-butilato de potasio y 169,8 gr de cloruro de 3-(benzoato de metilo)-metiltrifenilfosfonio se suspendieron, bajo atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, en 1,5 l de tolueno p.a. y a continuación se agitó durante una hora a 70ºC. A esta temperatura se añadieron 10 gr de 4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enona en 100 ml de tolueno p.a. y se agitaró durante 3 días a 70ºC. La mezcla se enfrió bruscamente con 500 ml de agua. Se separaron las fases y se lavó la fase acuosa 3 veces con 200 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se eliminó el disolvente de las mismas a vacío. El residuo así obtenido se absorbió en una mezcla de 150 ml de acetato de etilo y 150 ml de diisoéter. La sustancia sólida precipitada se separó por filtración y se lavó con diisoéter. El disolvente se eliminó de las fases orgánicas reunidas a vacío. El residuo se depuró mediante cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo/metanol = 9/1. Como primera fracción de producto se obtuvieron 5,3 gr de E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de metilo en forma de un aceite amarillo anaranjado. Para sintetizar el clorhidrato se disolvió el aceite en 100 ml de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua. Se obtuvieron 5 gr (30,7% del teórico) del compuesto 10 del título en forma de cristales blancos. Como segunda fracción de producto se obtuvieron 4 gr de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de metilo, también en forma de un aceite amarillo anaranjado. Para liberar el clorhidrato se disolvió el aceite en 100 ml de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua. Se obtuvieron así 3,5 gr (21,5% del teórico) del compuesto del título en forma de cristales blancos.
Ejemplo 2 Clorhidrato de rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo (7) y Clorhidrato de rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo (8)
17
Empleando:
rac-trans-4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexanona en lugar de dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enona en el Ejemplo 1 se obtuvieron, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1:
Clorhidrato de rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo (8)
Clorhidrato de rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo (7)
Ejemplo 3 Clorhidrato de rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo (6) y Clorhidrato de rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo (5)
18
Empleando rac-cis-4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexanona en lugar de dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enona en el Ejemplo 1 se obtuvieron, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1:
Clorhidrato de rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo (5)
Clorhidrato de rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo (6)
Ejemplo 4 Clorhidrato de ácido Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoico (14)
19
3 gr del Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenometil]benzoato de metilo preparado según el Ejemplo 1 como base se disolvieron en 30 ml de metanol y se mezclaron con 30 ml de una disolución de hidróxido potásico 1 N. Se agitó durante 2 horas a 60ºC. Tras enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se mezcló con ácido clorhídrico 1 N hasta ajustar un valor pH 4. Se separaron las fases y se lavó la fase acuosa 3 veces con 20 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente de las mismas se eliminó en vacío. Se obtuvieron así 2,7 gr de ácido Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoico base en forma de un aceite amarillo anaranjado. Para sintetizar el clorhidrato, se disolvió la base en 10 ml de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua. De este modo, se obtuvieron 2,4 gr (77,7% del teórico) de clorhidrato del ácido Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoico (14) en forma de cristales blancos.
Ejemplo 5 Clorhidrato de ácido E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoico (15)
20
Empleando:
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de metilo base, preparado según el Ejemplo 1, en lugar de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de metilo base en el Ejemplo 4, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, clorhidrato de ácido E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohex-2-enilidenmetil]benzoico (15)
Ejemplo 6 Clorhidrato de ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico (17)
21
Empleando:
rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo base, preparado según el Ejemplo 2, en lugar de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de metilo base en el Ejemplo 4, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, clorhidrato de ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]benzoico (17).
Ejemplo 7 Clorhidrato de ácido rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico (18)
22
Empleando:
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo base, preparado según el Ejemplo 2, en lugar de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de metilo base en el Ejemplo 4, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, clorhidrato de ácido rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]benzoico (18).
Ejemplo 8 Clorhidrato de ácido rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico (27)
23
Empleando:
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo base, preparado según el Ejemplo 3, en lugar de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de metilo base en el Ejemplo 4, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, clorhidrato de ácido rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]benzoico (27).
Ejemplo 9 Clorhidrato de ácido rac-cis-E-4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico (26)
24
Empleando:
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo base, preparado según el Ejemplo 3, en lugar de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenometil]benzoato de metilo base en el Ejemplo 4, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, clorhidrato de ácido rac-cis-E-4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico (26).
Ejemplo 10 Clorhidrato de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida (34)
25
1,8 gr del ácido Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoico base preparado según el Ejemplo 4 se disolvieron en 50 ml de dimetilformamida p.a. y se mezclaron a una temperatura entre 0ºC y 15ºC con 2 gr de DCC y 1,1 gr de hidroxisuccinimida. Se agitó durante una hora a 0ºC y a continuación se añadieron, por goteo a dicha temperatura, 2 ml de dietilamina. Se agitó durante una hora más a 0ºC y después durante cuatro días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre 300 ml de una disolución de cloruro de sodio saturada y a continuación se extrajo 3 veces con 250 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas se lavaron con 50 ml de una disolución de cloruro de sodio saturada y a continuación se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó en vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/metanol = 6/5. Se obtuvieron así 0,87 gr de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida base en forma de un aceite amarillo anaranjado. Para liberar el clorhidrato, el aceite se disolvió en 5 ml de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua. Se obtuvieron así 0,52 gr (22,1% del teórico) del compuesto 34 del título en forma de cristales blancos.
Ejemplo 11 Clorhidrato de E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida (31)
26
Empleando:
ácido E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoico como base, preparado según el Ejemplo 5, en lugar de ácido Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoico en el Ejemplo 10, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, clorhidrato de E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida (31).
Ejemplo 12 Clorhidrato de rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida (36)
27
Empleando:
ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoico como base, preparado según el Ejemplo 6, en lugar de ácido Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoico en el Ejemplo 10, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, clorhidrato de rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida (36).
Ejemplo 13 Clorhidrato de rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida (32)
28
Empleando:
ácido rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoico como base, preparado según el Ejemplo 7, en lugar de ácido Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoico en el Ejemplo 10, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, clorhidrato de rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida (32).
Ejemplo 14 Clorhidrato de rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida (35)
29
Empleando:
ácido rac-cis-E-[3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoico como base, preparado según el Ejemplo 9, en lugar de ácido Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoico en el Ejemplo 10, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 10, clorhidrato de rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida (35).
Ejemplo 15 Clorhidrato de Z-{3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]fenil}metanol (25)
30
En atmósfera de nitrógeno se colocaron 50 ml de una solución de hidruro de diisobutilaluminio (al 25% en peso en tolueno). A continuación se añadió por goteo y a temperatura ambiente 1 gr de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de metilo base, preparado según el Ejemplo 1, disuelto en 100 ml de tolueno p.a. Se calentó durante dos horas bajo reflujo. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta 0ºC y se sometió a un enfriamiento brusco con una mezcla de 25 ml de etanol y 20 ml de agua. El sedimento precipitado se aspiró y se lavó con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y a continuación se eliminó el disolvente de la misma en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo/metanol = 9/1. Se obtuvieron así 580 mg del compuesto del título como base. Para liberar el clorhidrato, la base se disolvió en 20 ml de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua. Se obtuvieron así 550 mg (52,9% del teórico) de clorhidrato de Z-(3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]fenil)metanol (25) en forma de cristales blancos.
Ejemplo 16 Clorhidrato de E-{3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]fenil}metanol (16)
31
Empleando:
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de metilo base, preparado según el Ejemplo 1, en lugar de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenometil]benzoato de metilo base en el Ejemplo 15, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, clorhidrato de E-{3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]fenil}metanol (16).
Ejemplo 17 Clorhidrato de Z-3-[6-dimetilaminometil-3-(3-hidroximetil-benciliden) ciclohex-1-enil]fenol (40) y Clorhidrato de Z-3-[2-dimetilaminometil-5-(3-hidroximetil-benciliden) ciclohex-1-enil]fenol (24)
32
En atmósfera de nitrógeno se colocaron 100 ml de una solución de hidruro de diisobutilaluminio (al 25% en peso en tolueno). A continuación se añadió por goteo a temperatura ambiente 1 gr de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenometil]benzoato de metilo base, preparado según el Ejemplo 1, disuelto en 100 ml de tolueno p.a. Se calentó durante seis horas bajo reflujo. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta 0ºC y se sometió a un enfriamiento brusco con una mezcla de 25 ml de etanol y 20 ml de agua. El sedimento precipitado se aspiró y se lavó con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y a continuación se eliminó el disolvente de la misma en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo/metanol = 9/1. Se obtuvieron, como primera fracción de producto, 200 mg de Z-3-[2-dimetilaminometil-5-(3-hidroximetil-benciliden)ciclohex-1-enil]fenol base. Para liberar el clorhidrato, la base se disolvió en 20 ml de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua. Se obtuvieron así 180 mg (17,9% del teórico) de clorhidrato de Z-(3-[2-dimetilaminometil-5-(3-hidroximetil-benciliden)ciclohex-1-enil]fenol (24) en forma de cristales blancos. Como segunda fracción de producto, se obtuvieron 440 mg de Z-3-[6-dimetilaminometil-3-(3-hidroximetil-benciliden)ciclohex-1-enil]fenol base. Para liberar el clorhidrato, la base se disolvió en 20 ml de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua, con lo que se obtuvieron 410 mg (40,9% del teórico) de clorhidrato de Z-3-[6-dimetilaminometil-3-(3-hidroximetil-benciliden)ciclohex-1-enil]fenol (40) en forma de cristales blancos.
Ejemplo 18 Clorhidrato de E-3-[6-dimetilaminometil-3-(3-hidroximetil-benciliden) ciclohex-1-enil]fenol (22)
33
Empleando:
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de metilo base, preparado según el Ejemplo 1, en lugar de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de metilo base en el Ejemplo 17, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, exclusivamente clorhidrato de E-3-[6-dimetilaminometil-3-(3-hidroximetil-benciliden)ciclohex-1-enil]fenol (22).
Ejemplo 19 Clorhidrato de rac-trans-E-3-(2-dimetilaminometil-5-(3-hidroximetil-benciliden)ciclohexil)fenol (19)
34
Empleando:
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] base, preparado según el Ejemplo 2, en lugar de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenometil]benzoato de metilo base en el Ejemplo 17, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, exclusivamente clorhidrato de rac-trans-E-3-(2-dimetilaminometil-5-(3-hidroximetil-benciliden)ciclohexil)fenol (19).
Ejemplo 20 Clorhidrato de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil] naftalen-1-carboxilato de etilo (11) y Clorhidrato de E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]naftalen-1-carboxilato de etilo (12)
35
Empleando:
Cloruro de 3-(naftil-1-carboxilato de etilo)-metiltrifenilfosfonio en lugar de cloruro de 3-(benzoato de metilo-metiltrifenilfosfonio en el Ejemplo 1, se obtuvieron, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1,
Clorhidrato de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]naftalen-1-carboxilato de etilo (11) y
Clorhidrato de E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]naftalen-1-carboxilato de etilo (12).
Ejemplo 21 Clorhidrato de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]-2-fluorobenzoato de etilo (13)
36
Empleando:
Cloruro de (2-fluoro-3-benzoato de etilo-metiltrifenilfosfonio en lugar de cloruro de 3-(benzoato de metilo)-metiltrifenilfosfonio en el Ejemplo 1, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, exclusivamente clorhidrato de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]-2-fluorobenzoato de etilo (13).
Ejemplo 22 Clorhidrato de E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de tert-butilo (21)
37
Empleando:
Cloruro de (3-benzoato de tert-butilo)-metiltrifenilfosfonio en lugar de cloruro de 3-(benzoato de metilo)-metiltrifenilfosfonio en el Ejemplo 1, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, exclusivamente clorhidrato de E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de tert-butilo (21).
Ejemplo 23 Clorhidrato de E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de etilo (33)
38
Empleando:
Cloruro de (3-benzoato de etilo)-metiltrifenilfosfonio en lugar de cloruro de 3-(benzoato de metilo)-metiltrifenilfosfonio en el Ejemplo 1, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, exclusivamente clohidrato de E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de etilo (33).
Ejemplo 24 Clorhidrato de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de isobutilo (39)
39
Empleando:
Cloruro de (3-benzoato de isobutilo)-metiltrifenilfosfonio en lugar de cloruro de 3-(benzoato de metilo)-metiltrifenilfosfonio en el Ejemplo 1, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, exclusivamente clorhidrato de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de isobutilo (39).
Ejemplo 25 Clorhidrato de rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de tert-butilo (28)
40
Empleando:
Cloruro de (3-benzoato de tert-butilo)-metiltrifenilfosfonio en lugar de cloruro de 3-(benzoato de metilo)-metiltrifenilfosfonio en el Ejemplo 2, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, exclusivamente clorhidrato de rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]benzoato de tert-butilo (28).
Ejemplo 26 Clorhidrato de rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de etilo (30)
41
Empleando:
Cloruro de (3-benzoato de etilo)-metiltrifenilfosfonio en lugar de cloruro de 3-(benzoato de metilo)-metiltrifenilfosfonio en el Ejemplo 3, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3, exclusivamente clorhidrato de rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]benzoato de etilo (30).
Ejemplo 27 Clorhidrato de Z-[4-(4-clorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina (41) y Clorhidrato de E-[4-(4-clorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina (46)
42
21,6 gr de terc-butilato de potasio y 65 gr de cloruro de 4-clorobenciltrifenilfosfonio se suspendieron, bajo atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, en 800 ml de tolueno p.a. y a continuación se agitaron durante una hora a 70ºC. A esta temperatura, se añadieron 11,5 gr de 4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enona en 100 ml de tolueno p.a. y se agitaron durante 3 días a 70ºC. La mezcla se sometió a un enfriamiento brusco con 500 ml de agua. Se separaron las fases y se lavó la fase acuosa 3 veces con 200 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se eliminó el disolvente de las mismas en vacío. La sustancia sólida precipitada se separó por filtración y se lavó con diisoéter. Se eliminó el disolvente de las fases orgánicas unificadas en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo/metanol = 9/1. Como primera fracción de producto se obtuvieron 5,2 gr de E-[4-(4-clorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina base. Para sintetizar el clorhidrato se disolvió la base en 50 ml de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua. Se obtuvieron así 4,7 gr (27,6% del teórico) del compuesto 46 del título en forma de cristales blancos. Como segunda fracción de producto se obtuvieron 3,5 gr de Z-[4-(4-clorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina base. Para liberar el clorhidrato se disolvió la base en 50 ml de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de agua y trimetilclorosilano. Se obtuvieron así 3 gr (17,6% del teórico) del compuesto 41 del título en forma de cristales blancos.
Ejemplo 28 Clorhidrato de E-3-[3-(4-clorobenciliden)-6-dimetilaminometil-ciclohex-1-enil]fenol (47)
43
A 50 ml de una solución de hidruro de diisobutilaluminio (al 25% en peso en tolueno) se le añadieron 850 mg de E-[4-(4-clorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina base, sintetizada según el Ejemplo 27, disueltos en 50 ml de tolueno p.a. Se calentó durante 8 horas bajo reflujo. A continuación se sometió la solución de reacción a enfriamiento brusco con 100 ml de etanol y después con 100 ml de agua. El sedimento precipitado se aspiró y se lavó con tolueno. Se secaron las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio y a continuación se evaporó el disolvente en vacío. El residuo se purificó en gel de sílice con acetato de etilo/metanol = 9/1. Se obtuvieron así 500 mg del compuesto 47 del título como base. Para liberar el clorhidrato, el compuesto del título se disolvió en 50 ml de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua. De este modo, se obtuvieron 430 mg (52,5% del teórico) de clorhidrato de E-3-[3-(4-clorobenciliden)-6-dimetilaminometil-ciclohex-1-enil]fenol (47) en forma de cristales blancos.
Ejemplo 29 Clorhidrato de Z-[4-(4-fluorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina (43) y Clorhidrato de E-[4-(4-fluorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina (42)
44
21,6 gr de terc-butilato de potasio y 70 gr de cloruro de 4-fluorobenciltrifenilfosfonio se suspendieron, bajo atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, en 800 ml de tolueno p.a. y a continuación se agitaron durante una hora a 70ºC. A esta temperatura, se añadieron 11,5 gr de 4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enona en 100 ml de tolueno p.a. y se agitaron durante 3 días a 70ºC. La mezcla se sometió a un enfriamiento brusco con 500 ml de agua. Se separaron las fases y se lavó la fase acuosa 3 veces con 200 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se eliminó el disolvente de las mismas en vacío. La sustancia sólida precipitada se separó por filtración y se lavó con diisoéter. Se eliminó el disolvente de las fases orgánicas unificadas en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo/metanol = 9/1. Como primera fracción de producto se obtuvieron 5,4 gr de E-[4-(4-fluorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina. Para sintetizar el clorhidrato se disolvió la base en 50 ml de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua. Se obtuvieron así 5,1 gr (30% del teórico) del compuesto 42 del título en forma de cristales blancos. Como segunda fracción de producto se obtuvieron 4,2 gr de Z-[4-(4-fluorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil] dimetilamina. Para liberar el clorhidrato se disolvió la base en 50 ml de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de agua y trimetilclorosilano. Se obtuvieron así 3,9 gr (22,9% del teórico) del compuesto 43 del título en forma de cristales blancos.
Ejemplo 30 Clorhidrato de Z-3-[6-dimetilaminometil-3-(4-fluorobenciliden)ciclohex-1-enil]fenol (45)
45
Empleando:
Z-[4-(4-fluorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina base en lugar de E-[4-(4-clorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil] dimetilamina base en el Ejemplo 28, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 28, clorhidrato de Z-3-[6-dimetilaminometil-3-(4-fluorobenciliden)ciclohex-1-enil]fenol (45).
Ejemplo 31 Clorhidrato de E-3-[6-dimetilaminometil-3-(4-fluorobenciliden)ciclohex-1-enil]fenol (44)
46
Empleando:
E-[4-(4-fluorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina base en lugar de E-[4-(4-clorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil] dimetilamina base en el Ejemplo 28, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 28, clorhidrato de E-3-[6-dimetilaminometil-3-(4-fluorobenciliden) ciclohex-1-enil]fenol (44).
Ejemplo 32 Clorhidrato de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de metilo (38) y Clorhidrato de E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de metilo (37)
47
8,1 gr de terc-butilato de potasio y 35,4 gr de cloruro de 3-(benzoato de metilo)-metiltrifenilfosfonio se suspendieron, bajo atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, en 800 ml de tolueno p.a. y a continuación se agitaron durante una hora a 70ºC. A esta temperatura se añadieron 7 gr de 3-(3-terc-butildifenilsilaniloxi)ciclohex-2-enona en 100 ml de tolueno p.a. y se agitaron durante 3 días a 70ºC. La mezcla se sometió a un enfriamiento brusco con 500 ml de agua. Se separaron las fases y se lavó la fase acuosa 3 veces con 200 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se eliminó el disolvente de las mismas en vacío. El residuo así obtenido se absorbió en una mezcla de 150 ml de acetato de etilo y 150 ml de diisoéter. La sustancia sólida precipitada se separó por filtración y se lavó con diisoéter. Se eliminó el disolvente de las fases orgánicas reunidas en vacío. El residuo (16,7 gr) se disolvió en 70 ml de tetrahidrofurano y se mezcló con 16,7 ml de fluoruro de tetrabutilamonio. Después de 10 minutos de reacción, la mezcla se sometió a enfriamiento brusco con 50 ml de agua y se extrajo tres veces con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se eliminó el disolvente de las mismas en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo/metanol = 9/1. Como primera fracción de producto se obtuvieron 2,5 gr de E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de metilo base. Para liberar el clorhidrato se disolvió la base en 50 ml de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua. Se obtuvieron así 2 gr (36,8% del teórico) de clorhidrato de E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de metilo (37). Como segunda fracción de producto se obtuvieron 1,8 gr (27,6% del teórico) de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenometil]benzoato de metilo. Para liberar el clorhidrato se disolvió la base en 50 ml de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua. De este modo, se obtuvieron 1,5 gr (27,6% del teórico) de clorhidrato de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de metilo (38).
Ejemplo 33 Clorhidrato de rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo (51) y Clorhidrato de rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo (50)
48
Empleando:
rac-cis-3-(3-(terc-butildifenil-silaniloxi)fenil)ciclohexanona en lugar de 3-(3-(terc-butildifenil-silaniloxi)ciclohex-2-enona en el Ejemplo 32, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 32, clorhidrato de rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo (51) y clorhidrato de rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo (50).
Ejemplo 34 Clorhidrato de ácido Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoico (48)
49
3 gr de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenometil]benzoato de metilo preparado según el Ejemplo 32 base se disolvieron en 30 ml de metanol y se mezclaron con 30 ml de una disolución de hidróxido potásico 1 N. Se agitó durante 2 horas a 60ºC. Tras enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se mezcló con ácido clorhídrico 1 N hasta ajustar un valor pH 4. Se separaron las fases y se lavó la fase acuosa 3 veces con 20 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente de las mismas se eliminó en vacío. Se obtuvo así el ácido Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoico, 2,7 gr, en forma de un aceite amarillo anaranjado. Para sintetizar el clorhidrato, se disolvió la base en 10 ml de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua. De este modo, se obtuvieron 2,4 gr (77,7% del teórico) de clorhidrato de ácido Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoico.
Ejemplo 35 Clorhidrato de ácido E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]benzoico (49)
50
Empleando:
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenometil]benzoato de metilo como base, preparado según el Ejemplo 32, en lugar de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenometil]benzoato de metilo base en el Ejemplo 34, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 34, clorhidrato de ácido E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil) ciclohex-2-enilidenmetil]benzoico (49).
Ejemplo 36 Clorhidrato de ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico (52)
51
Empleando:
rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenometil] benzoato de metilo como base, en lugar de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenometil]benzoato de metilo base en el
Ejemplo 34, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 34, clorhidrato de ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoico (52).
Ejemplo 37 Clorhidrato de ácido rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico (53)
52
Empleando:
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenometil] benzoato de metilo como base, en lugar de Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenometil]benzoato de metilo base en el Ejemplo 34, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 34, clorhidrato de ácido rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoico (53).
Ejemplo 38 Clorhidrato de rac-trans-Z-[4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil] dimetilamina (3) y Clorhidrato de rac-trans-E-[4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil] dimetilamina (2)
53
Empleando:
rac-trans-4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexanona en lugar de dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enona en el Ejemplo 1 y cloruro de benciltrifenilfosfonio en lugar de cloruro de 3-(benzoato de metilo)-metiltrifenilfosfonio en el Ejemplo 1 se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1:
Clorhidrato de rac-trans-Z-[4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil] dimetilamina (3) y clorhidrato de rac-trans-E-[4-benciliden-2-(3-metoxifenil) ciclohexilmetil]dimetilamina (2).
Ejemplo 39 Clorhidrato de rac-trans-Z-3-(5-benciliden-2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol (23)
54
En atmósfera de nitrógeno se colocaron 140 ml de una solución de hidruro de diisobutilaluminio (al 25% en peso en tolueno). A continuación se añadieron, por goteo a temperatura ambiente, 2,4 de rac-trans-Z-[4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina base, preparada según el Ejemplo 39, disuelta en 20 ml de tolueno p.a. Se calentó durante dos horas bajo reflujo. Una vez terminada la reacción, la mezcla se enfrió hasta 0ºC y se sometió a un enfriamiento brusco con una mezcla de 25 ml de etanol y 20 ml de agua. El sedimento precipitado se aspiró y se lavó con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y a continuación se eliminó el disolvente de la misma en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con acetato de etilo/metanol = 9/1. Se obtuvo así 1 gr del compuesto del título como base. Para liberar el clorhidrato, la base se disolvió en 20 ml de acetona y se mezcló con una cantidad equimolar de trimetilclorosilano y agua. Se obtuvieron así 300 mg (17,1% del teórico) de clorhidrato de rac-trans-Z-3-(5-benciliden-2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol (23) en forma de cristales blancos.
Ejemplo 40 Clorhidrato de rac-trans-E-3-(5-benciliden-2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol (20)
55
Empleando:
rac-trans-E-[4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina base en lugar de rac-trans-Z-[4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina base en el Ejemplo 39, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 39, clorhidrato de rac-trans-E-3-(5-benciliden-2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol (20).
Ejemplo 41 Clorhidrato de rac-cis-Z-[4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil] dimetilamina (4) y Clorhidraro de rac-cis-E-[4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil] dimetilamina (1)
56
Empleando:
rac-cis-4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexanona en lugar de dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enona en el Ejemplo 1 y cloruro de benciltrifenilfosfonio en lugar de cloruro de 3-(benzoato de metilo)-metiltrifenilfosfonio en el Ejemplo 1, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1:
Clorhidrato de rac-cis-Z-[4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil] dimetilamina (4) y clorhidrato de rac-cis-E-[4-benciliden-2-(3-metoxifenil) ciclohexilmetil]dimetilamina (1).
Ejemplo 42 Clorhidrato de rac-trans-E-[3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil)fenil)metanol] (29)
57
Empleando:
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo, sintetizado según el Ejemplo 2, en lugar Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de metilo en el Ejemplo 15, se obtuvo, según el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, clorhidrato de rac-trans-E-[3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil)fenil) metanol] (29).
Ejemplo 43
Los compuestos siguientes se prepararon según las instrucciones antes explicadas. Las respectivas estructuras se comprobaron mediante espectrometría RMN:
ácido rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoico,
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenometil]benzoato de metilo,
rac-cis-E-3-[3-cloro-4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo,
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenometil]benzoato de metilo,
ácido (+)-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
ácido (-)-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
rac-trans-E-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenometil)benzoato de metilo,
rac-trans-Z-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil)benzoato de metilo,
ácido rac-cis-E-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil)benzoico,
ácido rac-cis-E-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil)benzoico,
ácido rac-trans-Z-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil) benzoico,
ácido rac-trans-E-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenometil) benzoico,
ácido rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-trifluorometil-fenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-trifluorometil-fenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil)ciclohexilidenometil] benzoato de metilo,
ácido rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil) ciclohexilidenometil]benzoico,
ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil) ciclohexilidenometil]benzoico,
ácido rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil)ciclohexilidenometil] benzoico,
E-[4-etiliden-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
[4-isopropiliden-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
E-[2-(3-metoxifenil)-4-propilidenciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
E-[4-butiliden-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina.
Ejemplo 44 Estudios farmacológicos Test Writhing
La eficacia antinociceptiva de los compuestos según la invención se investigó en ratones mediante el test Writhing inducido por fenilquinona, modificado según I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exptl. Ther. 125,
237 - 240 (1959). Para ello se utilizaron ratones NMRI macho con un peso de 25 a 30 g. A grupos de 10 animales por dosis de sustancia, 10 minutos después de la administración intravenosa de un compuesto según la invención, se les administraron por vía intraperitoneal 0,3 ml/ratón de una solución acuosa al 0,02% de fenilquinona (fenilbenzoquinona, firma Sigma, Deisenhofen; preparación de la solución mediante adición de un 5% de etanol y conservación en baño de agua a 45ºC). Los animales se introdujeron en jaulas de observación individuales. Mediante un contador de pulsaciones se contó la cantidad de movimientos de extensión inducidos por dolor (las llamadas reacciones de Writhing = presión del cuerpo con extensión de las extremidades traseras) de 5 a 20 minutos después de la administración de fenilquinona. Como control se utilizaron animales que recibieron suero fisiológico i.v. y fenilquinona
i.v.
Todas las sustancias se ensayaron en dosis estándar de 10 mg/kg. La inhibición porcentual (% de inhibición) de las reacciones Writhing por una sustancia se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
% inhibición = 100 -[Reacc. Writhing animales tratados/Reacc.Writhing control x 100]
Todos los compuestos según la invención estudiados mostraron un efecto analgésico de intensidad media a fuerte. En la tabla 1 se hallan reunidos los resultados de estudios Writhing seleccionados.
TABLA 1 Prueba de analgesia en un test Writhing en ratones
58
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Claims (17)

1. Derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos de Fórmula general I ó Ia, también en forma de sus diastereoisómeros o enantiómeros, así como en forma de sus bases libres o de sales formadas con ácidos compatibles desde un punto de vista fisiológico, especialmente las sales clorhidrato,
60
donde
R^{1} y R^{1'} se eligen, independientemente uno de otro, entre
H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; F, Cl, Br, I, NR^{6}R^{6'}, NO_{2}, CN, OR^{6}, SR^{6}, OC(O)R^{6}, C(O)OR^{6}, C(O)R^{6} o C(O)NR^{6}R^{6'}, eligiéndose R^{6} y R^{6'} entre
H; alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por N, S u O; alquilarilo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
R^{1} y R^{1'} forman juntos -CH=CH-CH=CH-, pudiendo el sistema naftilo obtenido estar sustituido de forma simple o múltiple,
X se elige entre
H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, OS(O_{2})C_{6}H_{4}-pCH_{3}, OR^{7} u OC(O)R^{7}, eligiéndose R^{7} entre
H; alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por N, S u O; alquilarilo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o,
si el compuesto no presenta ninguna X, existe un enlace doble según la Fórmula Ia entre el átomo de carbono A y el átomo de carbono B o entre el átomo de carbono B y el átomo de carbono C,
R^{4} y R^{5} se eligen, independientemente uno de otro, entre
H; alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por N, S u O; alquilarilo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
R^{4} y R^{5} forman juntos un cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por S, O o NR^{8}, con R^{8} elegido entre
H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
y
R^{2} y R^{3} se eligen, independientemente uno de otro, entre
R^{9} o YR^{9} con Y = alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, eligiéndose R^{9} entre
H, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, alquilo de 1 a 18 carbonos, alquenilo de 2 a 18 carbonos o alquinilo de 2 a 18 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por S, O o NR^{10}, con R^{10} elegido entre
H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
OR^{11}, OC(O)R^{11}, OC(O)OR^{11}, OC(S)R^{11}, C(O)R^{11}, C(O)OR^{11}, C(S)R^{11}, C(S)OR^{11}, SR^{11}, S(O)R^{11} o S(O_{2})R^{11}, eligiéndose R^{11} entre
H, alquilo de 1 a 18 carbonos, alquenilo de 2 a 18 carbonos o alquinilo de 2 a 18 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por S, O o NR^{12}, con R^{12} elegido entre
H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
alquilarilo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
NR^{13}R^{14}, NR^{13}C(O)R^{14}, C(O)NR^{13}R^{14} o S(O_{2})NR^{13}R^{14}, eligiéndose R^{13} y R^{14} independientemente uno de otro entre
H, O; alquilo de 1 a 18 carbonos, alquenilo de 2 a 18 carbonos o alquinilo de 2 a 18 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por S, O o NR^{15}, con R^{15} elegido entre
H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
Alquilarilo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
R^{13} y R^{14} forman juntos un cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por S, O o NR^{16}, con R^{16} elegido entre
H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
o
Alquilarilo, arilo o heteroarilo, en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, especialmente
61
eligiéndose R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} independientemente unos de otros entre
R^{21} o ZR^{21} con Z = alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, eligiéndose R^{21} entre
H, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, alquilo de 1 a 18 carbonos, alquenilo de 2 a 18 carbonos o alquinilo de 2 a 18 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por S, O o NR^{22}, con R^{22} elegido entre
H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
Alquilarilo, arilo o heteroarilo, en cada caso sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
OR^{23}, OC(O)R^{23}, OC(O)OR^{23}, OC(S)R^{23}, C(O)R^{23}, C(O)OR^{23}, C(S)R^{23}, C(S)OR^{23}, SR^{23}, S(O)R^{23} o S(O_{2})R^{23}, eligiéndose R^{23} entre
H, alquilo de 1 a 18 carbonos, alquenilo de 2 a 18 carbonos o alquinilo de 2 a 18 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por S, O o NR^{24}, con R^{24} elegido entre
H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
Alquilarilo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
NR^{25}R^{26}, NR^{25}C(O)R^{26}, C(O)NR^{25}R^{26} o S(O_{2})NR^{25}R^{26}, eligiéndose R^{25} y R^{26} independientemente uno de otro entre
H; alquilo de 1 a 18 carbonos, alquenilo de 2 a 18 carbonos o alquinilo de 2 a 18 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por S, O o NR^{27}, con R^{27} elegido entre
H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos;
alquilarilo, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido; arilo o heteroarilo, en cada caso sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
o
R^{25} y R^{26} forman juntos un cicloalquilo de 3 a 7 carbonos, saturado o insaturado, sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido, o un heterociclo correspondiente, en el que un átomo de C del anillo ha sido sustituido por S, O o NR^{27}, con R^{27} elegido entre
H, alquilo de 1 a 10 carbonos, alquenilo de 2 a 10 carbonos o alquinilo de 2 a 10 carbonos, en cada caso de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos.
2. Derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque R^{2} y R^{3} tienen distinto significado y/o R^{3} = H ó CH_{3}, preferentemente H, mientras que R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y X tienen uno de los significados mencionados en las reivindicaciones anteriores.
3. Derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizados porque
R^{2} se elige entre
62
donde R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20}, así como R^{1}, R^{1'}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X, tienen uno de los significados mencionados en las reivindicaciones anteriores,
o R^{2} se elige de un alquilo de 1 a 3 carbonos.
4. Derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos según una de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R^{2} es
63 
\vskip1.000000\baselineskip
y R^{19} y R^{20} son H, mientras que R^{1}, R^{1'}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X, así como R^{17} y R^{18}, tienen uno de los significados mencionados en las reivindicaciones anteriores.
5. Derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos según una de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R^{2} se elige entre
64
donde R^{17} y R^{18} tienen distinto significado y/o R^{18} = R^{21}, con R^{21} elegido entre
H, F, Cl, Br, I, CF_{3} u OR^{23}, con R^{23} = H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo,
mientras que R^{1}, R^{1'}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X, así como R^{17}, R^{19} y R^{20}, tienen uno de los significados mencionados en las reivindicaciones anteriores.
6. Derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos según una de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R^{2} se elige entre
65
donde R^{17} se elige entre
R^{21}, eligiéndose R^{21} entre
H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, OR^{23}, OC(O)R^{23}, C(O)R^{23} o C(O)OR^{23}, preferentemente H, F, Cl, C(O)OR^{23}, eligiéndose R^{23} entre
H; alquilo de 1 a seis carbonos, alquenilo de 2 a 8 carbonos o alquinilo de 2 a 8 carbonos, especialmente alquilo de 1 a 4 carbonos, de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos; preferentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo, especialmente H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, o isobutilo;
C(O)NR^{25}R^{26}, eligiéndose R^{25} y R^{26} independientemente uno de otro entre
H, O; alquilo de 1 a 18 carbonos, especialmente alquilo de 1 a 4 carbonos, de cadena ramificada o lineal, saturados o insaturados, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, preferentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo, especialmente C_{2}H_{5};
o
ZR^{21} con Z = CH_{2} o C_{2}H_{4}, preferentemente CH_{2}, eligiéndose R^{21} entre
OR^{23}, OC(O)R^{23}, C(O)R^{23} o C(O)OR^{23}, preferentemente OR^{23}, eligiéndose R^{23} entre
H; alquilo de 1 a 6 carbonos, alquenilo de 2 a 8 carbonos o alquinilo de 2 a 8 carbonos, especialmente alquilo de 1 a 4 carbonos, de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, preferentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo, especialmente H;
C(O)NR^{25}R^{26}, eligiéndose R^{25} y R^{26} independientemente uno de otro entre
H, O, alquilo de 1 a 18 carbonos, especialmente alquilo de 1 a 4 carbonos, de cadena ramificada o lineal, saturados o insaturados, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, preferentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo;
mientras que R^{1}, R^{1'}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X, así como R^{18}, R^{19} y R^{20} tienen uno de los significados ya mencionados para los mismos.
7. Derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque
R^{1} se elige entre
H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, SCH_{3} u OR^{6}, preferentemente OR^{6}, eligiéndose R^{6} entre
H; alquilo de 1 a 4 carbonos, de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, preferentemente H o CH_{3};
y/o
R^{1'} se elige entre
H, F, Cl, SCH_{3} u OCH_{3}, preferentemente H
y/o
X se elige entre
H, F, Br, I, Cl, OR^{7}, preferentemente H, F, Cl, OR^{7}, con R^{7} = H o CH_{3}, preferentemente H;
o,
si el compuesto no presenta ninguna X, existe un enlace doble según la Fórmula Ia entre el átomo de carbono A y el átomo de carbono B o entre el átomo de carbono B y el átomo de carbono C;
y/o
R^{4} y R^{5} se eligen independientemente uno de otro entre
Alquilo de 1 a 4 carbonos, de cadena ramificada o lineal, sustituidos de forma simple o múltiple o no sustituidos, preferentemente CH_{3}, mientras que R^{2} y R^{3} tienen uno de los significados mencionados en las reivindicaciones anteriores.
8. Derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque se trata de
rac-cis-E-[-4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,
rac-trans-E-[-4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,
rac-trans-Z-[-4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,
rac-cis-Z-[-4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de metilo,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de metilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]naftalen-1-carboxilato de etilo,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]naftalen-1-carboxilato de etilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]-2-fluorobenzoato de metilo,
ácido Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoico,
ácido E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoico,
E-{3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]fenil} metanol,
ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
ácido rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
rac-trans-E-[3-(2-dimetilaminometil-5-(3-hidroximetil-benciliden) ciclohexil)fenol],
rac-trans-E-3-(5-benciliden-2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de terc-butilo,
E-3-[6-dimetilaminometil-3-(3-hidroximetil-benciliden)ciclohex-1-enil]fenol,
rac-trans-Z-3-(5-benciliden-2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,
Z-3-[2-dimetilaminometil-5-(3-hidroximetil-benciliden)ciclohex-1-enil]fenol,
Z-{3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]fenil} metanol,
ácido rac-cis-E-4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoico,
ácido rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de terc-butilo,
rac-trans-E-[3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil) fenil)metanol],
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de etilo,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida,
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de etilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida,
rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de metilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)-ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de metilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de isobutilo,
Z-3-[6-dimetilaminometil-3-(3-hidroximetil-benciliden)ciclohex-1-enil]fenol,
Z-[4-(4-clorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil] dimetilamina,
E-[4-(4-fluorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil] dimetilamina,
Z-[4-(4-fluorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil] dimetilamina,
E-3-[6-dimetilaminometil-3-(4-fluorobenciliden)ciclohex-1-enil]fenol,
Z-3-[6-dimetilaminometil-3-(4-fluorobenciliden)ciclohex-1-enil]fenol,
E-[4-(4-clorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil] dimetilamina,
E-3-[3-(4-clorobenciliden)-6-dimetilaminometil-ciclohex-1-enil]fenol,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de metilo,
ácido E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoico,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
ácido rac-trans-E-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
ácido rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenometil]benzoato de metilo,
rac-cis-E-3-[3-cloro-4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo,
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenometil]benzoato de metilo,
ácido (+)-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
ácido (-)-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
rac-trans-E-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenometil)benzoato de metilo,
rac-trans-Z-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil)benzoato de metilo,
ácido rac-cis-E-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil) benzoico,
ácido rac-cis-E-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil) benzoico,
ácido rac-trans-Z-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil) benzoico,
ácido rac-trans-E-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenometil) benzoico,
ácido rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-trifluorometil-fenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-trifluorometil-fenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
ácido rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil) ciclohexilidenometil]benzoico,
ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil) ciclohexilidenometil]benzoico,
ácido rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil) ciclohexilidenometil]benzoico,
E-[4-etiliden-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
[4-isopropiliden-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
E-[2-(3-metoxifenil)-4-propilidenciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
E-[4-butiliden-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
así como sus sales, especialmente las sales clorhidrato.
9. Procedimiento para la preparación de derivados de aminometil-fenil-ciclohexano sustituidos de Fórmula general I ó Ia
66
en las que R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X tienen uno de los significados mencionados en la reivindicación 1,
caracterizado porque se someten ciclohexanonas de Fórmula II ó IIa
67 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{4}, R^{5} y X tienen uno de los significados mencionados en la reivindicación 1 y R^{28} tiene uno de los significados mencionados en la reivindicación 1 para R^{1}, y R^{28'} uno de los significados mencionados en la reivindicación 1 para R^{1'},
a una reacción de Wittig en un disolvente orgánico, en presencia de una base, con sales de alquiltrifenilfosfonio de Fórmula III
68 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que "A" significa cloruro o bromuro e, independientemente uno de otro, R^{29} tiene uno de los significados mencionados en la reivindicación 1 para R^{2} y R^{30} uno de los significados mencionados en la reivindicación 1 para
R^{3}.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque el disolvente orgánico es benceno, tolueno o un hidrocarburo clorado y/o como base se utiliza terc-butilato de potasio o hidruro de sodio y/o la temperatura de reacción, especialmente durante la reacción de Wittig, se mantiene entre 50ºC y 90ºC.
11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 9 ó 10, caracterizado porque en R^{28} y/o R^{28'} según la Fórmula II ó IIa y/o R^{29} y/o R^{30} según la Fórmula III se ha sustituido como mínimo un grupo de OH por un grupo OSi(Ph)_{2}terc-but, como mínimo un grupo SH por un grupo S-p-metoxibencilo y/o como mínimo un grupo NH_{2} por un grupo NO_{2} y, una vez concluida la reacción de Wittig, se ha disociado como mínimo un grupo OSi(Ph)_{2}terc-but. con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano y/o como mínimo un grupo p-metoxibencilo con una amina de metal, preferentemente amina de sodio, y/o se ha reducido como mínimo un grupo NO_{2} para obtener NH_{2}.
12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 9 - 11, caracterizado porque, tras la reacción de Wittig, se saponifica un producto de proceso con, como mínimo, un grupo C(O)OCH_{3} y/o C(S)OCH_{3} con una disolución de KOH o de NaOH en metanol, a una temperatura de 40ºC - 60ºC.
13. Medicamento que como principio activo contiene, como mínimo, un derivado de aminometil-fenil-ciclohexano sustituido de Fórmula general I ó Ia
69
en la que R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X tienen uno de los significados mencionados en la reivindicación 1, en forma de sus diastereoisómeros o enantiómeros, así como en forma de sus bases libres o de una sal formada con un ácido compatible desde un punto de vista fisiológico, especialmente la sal clorhidrato.
14. Medicamento según la reivindicación 13, que contiene como principio activo, como mínimo, un derivado de aminometil-fenil-ciclohexano sustituido elegido del grupo
rac-cis-E-[-4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,
rac-trans-E-[-4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,
rac-trans-Z-[-4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,
rac-cis-Z-[-4-benciliden-2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de metilo,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]benzoato de metilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]naftalen-1-carboxilato de etilo,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)-2-metilciclohex-2-enilidenmetil]naftalen-1-carboxilato de etilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]-2-fluorobenzoato de etilo,
ácido Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoico,
ácido E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoico,
E-{3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]fenil} metanol,
ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
ácido rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
rac-trans-E-[3-(2-dimetilaminometil-5-(3-hidroximetil-benciliden) ciclohexil)fenol,
rac-trans-E-3-(5-benciliden-2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de terc-butilo,
E-3-[6-dimetilaminometil-3-(3-hidroximetil-benciliden)ciclohex-1-enil]fenol,
rac-trans-Z-3-(5-benciliden-2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,
Z-3-[2-dimetilaminometil-5-(3-hidroximetil-benciliden)ciclohex-1-enil]fenol,
Z-{3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]fenil} metanol,
ácido rac-cis-E-4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoico,
ácido rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de terc-butilo,
rac-trans-E-[3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil) fenil)metanol],
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de etilo,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida,
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de etilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida,
rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohexilidenmetil]-N,N-dietilbenzamida,
E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de metilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de metilo,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de isobutilo,
Z-3-[6-dimetilaminometil-3-(3-hidroximetil-benciliden)ciclohex-1-enil]fenol,
Z-[4-(4-clorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil] dimetilamina,
E-[4-(4-fluorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil] dimetilamina,
Z-[4-(4-fluorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil] dimetilamina,
E-3-[6-dimetilaminometil-3-(4-fluorobenciliden)ciclohex-1-enil]fenol,
Z-3-[6-dimetilaminometil-3-(4-fluorobenciliden)ciclohex-1-enil]fenol,
E-[4-(4-clorobenciliden)-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil] dimetilamina,
E-3-[3-(4-clorobenciliden)-6-dimetilaminometil-ciclohex-1-enil]fenol,
Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoato de metilo,
ácido E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohex-2-enilidenmetil] benzoico,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
ácido rac-trans-E-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
ácido rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-hidroxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenometil]benzoato de metilo,
rac-cis-E-3-[3-cloro-4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoato de metilo,
rac-cis-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-hidroxi-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenometil]benzoato de metilo,
ácido (+)-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
ácido (-)-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-metoxifenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
rac-trans-E-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenometil)benzoato de metilo,
rac-trans-Z-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil)benzoato de metilo,
ácido rac-cis-E-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil) benzoico,
ácido rac-cis-E-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil) benzoico,
ácido rac-trans-Z-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenmetil) benzoico,
ácido rac-trans-E-3-(4-dimetilaminometil-3-fenil-ciclohexilidenometil) benzoico,
ácido rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-trifluorometil-fenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-trifluorometil-fenil) ciclohexilidenmetil]benzoico,
rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil)ciclohexilidenmetil] benzoato de metilo,
rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil)ciclohexilidenometil] benzoato de metilo,
ácido rac-trans-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil) ciclohexilidenometil]benzoico,
ácido rac-trans-Z-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil) ciclohexilidenometil]benzoico,
ácido rac-cis-E-3-[4-dimetilaminometil-3-(3-fluorofenil) ciclohexilidenometil]benzoico,
E-[4-etiliden-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
[4-isopropiliden-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
E-[2-(3-metoxifenil)-4-propilidenciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
E-[4-butiliden-2-(3-metoxifenil)ciclohex-2-enilmetil]dimetilamina,
como base libre o en forma de una sal formada con un ácido compatible desde un punto de vista fisiológico, especialmente la sal clorhidrato.
15. Utilización de, como mínimo, un derivado de aminometil-fenil-ciclohexano sustituido de Fórmula general I ó Ia
70
en la que R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X tienen uno de los significados indicados en la reivindicación 1, en forma de sus diastereoisómeros o enantiómeros, así como en forma de sus bases libres o de una sal formada con un ácido compatible desde un punto de vista fisiológico, especialmente la sal clorhidrato, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
16. Utilización de, como mínimo, un derivado de aminometil-fenil-ciclohexano sustituido de Fórmula general I ó Ia
71
en la que R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X tienen uno de los significados indicados en la reivindicación 1, en forma de sus diastereoisómeros o enantiómeros, así como en forma de sus bases libres o de una sal formada con un ácido compatible desde un punto de vista fisiológico, especialmente la sal clorhidrato, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria, el prurito y/o la diarrea.
17. Utilización de, como mínimo, un derivado de aminometil-fenil-ciclohexano sustituido de Fórmula general I ó Ia
72
en la que R^{1}, R^{1'}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y X tienen uno de los significados indicados en la reivindicación 1, en forma de sus diastereoisómeros o enantiómeros, así como en forma de sus bases libres o de una sal formada con un ácido compatible desde un punto de vista fisiológico, especialmente la sal clorhidrato, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de reacciones inflamatorias y alérgicas, depresiones, abuso de estupefacientes y/o alcohol, gastritis, afecciones cardiovasculares, afecciones de las vías respiratorias, tos, afecciones psíquicas y/o epilepsia.
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