ES2298379T3 - Compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos utilizados como analgesicos, entre otras aplicaciones. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos de fórmula general I donde X representa un grupo metileno (CH2) o carbonilo (C=O); R1 representa un grupo arilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo consistente en OR6, halógeno, CF3, CN, NO2, NR7R8, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalcoxi(C3-8), fenilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OR6, halógeno, CF3, CN, NO2, NR7R8, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6) o cicloalcoxi(C3-8), y naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OR6, halógeno, CF3, CN, NO2, NR7R8, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalcoxi(C3-8); en los que R6 representa H, un grupo(C1-10) dado el caso sustituido de forma simple o múltiple con un grupo halógeno y/o un grupo hidroxilo; o un grupo arilo o heteroarilo seleccionado de entre el grupo formado por fenilo, radical naftilo, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, ftalazina y quinazolina, pudiendo dichos grupos arilo o heteroarilo estar también unidos a través de un grupo alquileno(C1-3); R7 y R8, iguales o diferentes, representan H, un grupo alquilo(C1-10) dado el caso sustituido de forma simple o múltiple con un grupo halógeno y/o hidroxilo, o un grupo arilo o heteroarilo seleccionado de entre el grupo formado por fenilo, naftilo, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, ftalazina y quinazolina, pudiendo dichos grupos arilo o heteroarilo estar también unidos a través de un grupo alquileno(C1-3).
Description
Compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos utilizados como
analgésicos, entre otras aplicaciones.
La presente invención se refiere a compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos, a procedimientos
para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y
a la utilización de dichos compuestos para la producción de
medicamentos.
El dolor forma parte de los síntomas clínicos
básicos. Existe una necesidad mundial de terapias para el dolor
eficaces. La necesidad de una acción urgente para lograr un
tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados
de dolor crónico y no crónico, debiendo entenderse con ello un
tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se
pone de manifiesto en la gran cantidad de trabajos científicos que
han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de
la investigación fundamental sobre la nocicepción.
Los documentos US 4248877 y Huegl B.S. y col.,
J. Med. Chem, 1983, 26, 42-50, describen fenil etil
piperidinas con un efecto inhibidor del dolor.
Los opioides clásicos, por ejemplo la morfina,
son eficaces para la terapia del dolor fuerte a muy fuerte. Sin
embargo, presentan efectos secundarios no deseados, entre otros
depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y
desarrollo de tolerancia. En todo el mundo se sigue investigando
para encontrar otros productos analgésicos.
Por consiguiente, la presente invención tenía
por objetivo poner a disposición nuevos principios activos que
fueran particularmente adecuados como principios activos
farmacéuticos en medicamentos.
Estos principios activos han de ser adecuados
principalmente para combatir el dolor, para el tratamiento de la
migraña, diarrea, incontinencia urinaria, prurito, reacciones
inflamatorias, reacciones alérgicas, dependencia del alcohol y/o
drogas y/o medicamentosa, abuso del alcohol y/o drogas y/o
medicamentos, inflamaciones o para la anestesia local.
Este objetivo se resuelve según la invención
mediante la preparación de compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos de la fórmula
general I siguiente, que presentan un marcado efecto analgésico y
que también son particularmente adecuados para el tratamiento de
migrañas, diarrea, incontinencia urinaria, prurito, reacciones
inflamatorias, reacciones alérgicas, dependencia del alcohol y/o
drogas y/o medicamentosa, abuso del alcohol y/o drogas y/o
medicamentos, inflamaciones o para la anestesia local.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención consiste en un compuesto de
1-fenetilpiperidina sustituido de fórmula general
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- X
- representa un grupo metileno (CH_{2}) o carbonilo (C=O), preferentemente un grupo metileno (CH_{2});
- R^{1}
- representa un grupo arilo o heteroarilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, preferentemente un grupo arilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple;
- R^{2}
- representa H, COR^{5}, SO_{2}R^{5}, un grupo alifático C_{1-10} saturado, ramificado o no ramificado, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, un grupo alifático C_{2-10} ramificado o no ramificado, insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, un grupo arilo o heteroarilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo arilo o heteroarilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}); preferentemente H, COR^{5}, SO_{2}R^{5} o un grupo alquilo(C_{1-6}), de forma especialmente preferente H o COR^{5};
R^{3} y R^{4} representan ambos
H o conjuntamente un enlace, preferentemente representan ambos
H;
- R^{5}
- representa un grupo alifático C_{1-10} saturado, ramificado o no ramificado, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, un grupo alifático C_{2-10} ramificado o no ramificado, insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, un grupo cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, un grupo arilo o heteroarilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo arilo o heteroarilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), preferentemente un grupo alquilo(C_{1-6}) o un grupo arilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple;
en forma de base libre o de una sal
fisiológicamente compatible correspondiente, así como sus racematos,
enantiómeros y diastereoisómeros
correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos alifáticos pueden estar sustituidos
de forma simple o múltiple. Cuando estos grupos presentan más de un
sustituyente, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y
pueden estar unidos al mismo átomo o a átomos diferentes del grupo
alifático. Los grupos alifáticos pueden estar sustituidos con un
grupo halógeno y/o hidroxilo, de forma especialmente preferente con
F y/o Cl.
Los grupos alifáticos saturados se seleccionan
preferentemente de entre el grupo consistente metilo, etilo,
propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo,
pentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo y
1-metilpentilo, en caso dado sustituido como mínimo
de forma simple. De forma especialmente preferente, los grupos
alifáticos sustituidos son CHF_{2} o CF_{3}.
Los grupos alifáticos insaturados se seleccionan
preferentemente de entre el grupo consistente en vinilo (etenilo),
alilo (2-propenilo) y
1-propinilo.
Los grupos cicloalifáticos pueden estar
sustituidos de forma simple o múltiple. Cuando los grupos
cicloalifáticos presentan más de un sustituyente, estos
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar unidos
al mismo átomo o a átomos diferentes del grupo cicloalifático. Los
grupos cicloalifáticos pueden estar sustituidos con un grupo
halógeno y/o hidroxilo, de forma especialmente preferente con flúor
y/o cloro.
Los grupos cicloalifáticos se seleccionan
preferentemente de entre el grupo consistente en ciclopropilo,
2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo y
ciclooctilo, dado el caso sustituido como mínimo de forma
simple.
En el sentido de la presente invención, la
expresión "grupo arilo" también incluye grupos de hidrocarburo
aromáticos que están condensados con un compuesto cíclico de
hidrocarburo saturado o insaturado como mínimo parcialmente.
Preferentemente, el grupo arilo es un grupo fenilo o naftilo, dado
el caso sustituido como mínimo de forma simple.
Cuando el grupo arilo presenta más de un
sustituyente, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Estos sustituyentes se seleccionan de entre el grupo consistente en
OR^{6}, halógeno, preferentemente F y/o Cl, CF_{3}, CN,
NO_{2}, NR^{7}R^{8},
alquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{1-6}),
cicloalxoci(C_{3-8}); fenilo no sustituido
o sustituido como mínimo de forma simple con OR^{6}, halógeno,
preferentemente F y/o Cl, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8},
alquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{1-6}) o
cicloalcoxi(C_{3-8}), y naftilo no
sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OR^{6},
halógeno, preferentemente F y/o Cl, CF_{3}, CN, NO_{2},
NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{1-6}) o
cicloalcoxi(C_{3-8}); donde
- R^{6}
- representa H, un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente un grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo no sustituido o un grupo arilo o heteroarilo no sustituido unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3});
R^{7} y R^{8}, iguales o
diferentes, representan H, un grupo
alquilo(C_{1-10}), preferentemente un grupo
alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o
heteroarilo no sustituido o un grupo arilo o heteroarilo no
sustituido unido a través de un grupo
alquileno(C_{1-3});
- \quad
- o los grupos R^{7} y R^{8} significan conjuntamente un grupo -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}NR^{9}CH_{2}CH_{2}-, o -(CH_{2})_{3-6};
- \quad
- siendo el grupo R^{9} H, un grupo alquilo(C_{1-10}), preferentemente un grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o heteroarilo no sustituido o un grupo arilo o heteroarilo no sustituido unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}).
\newpage
En el sentido de la presente invención, por la
expresión "grupo heteroarilo" también se entienden grupos de
hidrocarburo heteroaromáticos, preferentemente de 5 ó 6 miembros,
condensados con un compuesto cíclico hidrocarburo saturado o
parcialmente insaturado. Preferentemente, los grupos heteroarilo
contienen uno o más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno,
oxígeno y azufre. Los grupos heteroarilo preferentes se seleccionan
de entre el grupo formado por furano no sustituido o sustituido como
mínimo de forma simple, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol,
piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, ftalazina y
quinazolina.
Cuando el grupo heteroarilo presenta más de un
sustituyente, éstos pueden ser iguales o diferentes. Estos
sustituyentes se seleccionan de entre el grupo consistente en
OR^{6}, halógeno, preferentemente F y/o Cl, CF_{3}, CN,
NO_{2}, NR^{7}R^{8},
alquilo(C_{1-6}),
alcoxi(C_{1-6}),
cicloalcoxi(C_{3-8}), fenilo no sustituido
y naftilo no sustituido, teniendo los grupos R^{6}, R^{7} y
R^{8} el significado arriba indicado. Los siguientes compuestos
de 1-fenetilpiperidina sustituidos y sus sales
fisiológicamente compatibles correspondientes, preferentemente sus
clorhidratos, son totalmente preferentes:
2-(1-fenetilpiperidin-4-il)-N-fenilacetamida,
[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]fenilamina,
2-(1-fenetilpiperidin-4-iliden)-N-fenilacetamida,
N-(2-metoxifenil)-2-(1-fenetilpiperidin-4-il)acetamida,
N-(4-metoxifenil)-2-(1-fenetilpiperidin-4-il)acetamida,
2-(1-fenetilpiperidin-4-il)-N-(2-trifluorometoxifenil)acetamida,
(4-metoxifenil)-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-amina,
2-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etilamino]fenol,
N-(3-metoxifenil-2-(1-fenetilpiperidin-4-il)acetamida,
N-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-(1'-fenetilpiperidin-4-il)acetamida,
N-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(1-fenetilpiperidin-4-il)acetamida,
2-(1-fenetilpiperidin-4-il)-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida,
[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-(3-trifluorometilfenil)-amina,
(3-metoxifenil)-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-amina,
4-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etilamino]fenol,
(4-cloro-2-fluorofenil)-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-amina,
3-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etilamino]fenol,
N-(3-cloro-4-metoxifenil)-N-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]acetamida,
N-(3-cloro-4-metoxifenil)-N-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]propionamida,
N-(3-cloro-4-metoxifenil)-N-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]benzamida,
N-[2-(9-fenetilpiperidin-4-il)etil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida,
N-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-N-fenilacetamida,
N-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-N-fenilbenzamida,
(4-metilpiridin-2-il)-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-amina
y
(4,6-dimetilpiridin-2-il)-[2-(1-fenetilpiperidin-4-iliden)etil]-amina.
\newpage
Otro objeto de la presente invención consiste en
un procedimiento para la preparación de compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos de la fórmula
general I arriba mostrada, donde
(a) una
1-fenetilpiperidin-4-ona
de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
se somete a reacción con
trietil-fosfonoacetato en solución, para obtener un
(1-fenetilpiperidin-4-iliden)acetato
de etilo de fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
y, si es el caso, éste se purifica
mediante métodos habituales y/o en caso dado se aísla mediante
métodos
habituales;
\vskip1.000000\baselineskip
(b) dado el caso el
(1-fenetilpiperidin-4-iliden)acetato
de etilo de fórmula III se transforma mediante métodos habituales
en un compuesto de fórmula general IV
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z representa un grupo que
activa el átomo de carbono carbonilo para la reacción con una amina,
en caso dado el compuesto de fórmula general IV así obtenido se
purifica mediante métodos habituales y/o en caso dado se aísla
mediante métodos
habituales;
\newpage
(c) en caso dado como mínimo uno de los
compuestos de fórmulas III o IV se reduce en solución, para obtener
un compuesto correspondiente de fórmula III'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o un compuesto correspondiente de
fórmula
IV'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y en caso dado el compuesto
correspondiente se purifica mediante métodos habituales y/o en caso
dado se aísla mediante métodos
habituales;
\vskip1.000000\baselineskip
(d) como mínimo un compuesto de fórmulas III,
III', IV y IV' se somete a reacción en solución con una amina
primaria o secundaria de fórmula general V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen
el significado de acuerdo con la fórmula general I arriba
indicada,
\newpage
para obtener al menos un compuesto de fórmula
general Id
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y/o como mínimo un compuesto de la
fórmula general
Id'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y en caso dado éstos se purifican
mediante métodos habituales y/o en caso dado se aíslan mediante
métodos
habituales;
\vskip1.000000\baselineskip
(e) en caso dado al menos uno de los compuestos
de fórmulas generales Id y/o Id' se transforma, por reducción en
solución, en como mínimo un compuesto de fórmula general Ie
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y/o como mínimo un compuesto de
fórmula general
Ie'
en las que R^{1} y R^{2} tienen
respectivamente el significado arriba indicado, y en caso dado éstos
se purifican mediante métodos habituales y/o en caso dado se aíslan
mediante métodos
habituales;
(f) en caso dado al menos un compuesto de
fórmulas generales Ie y/o Ie' donde el grupo R^{2} representa H
se transforma, mediante métodos habituales conocidos por los
especialistas, en como mínimo un compuesto de fórmulas generales Ie
y/o Ie' donde el grupo R^{2} representa COR^{5},
SO_{2}R^{5}, un grupo alifático C_{1-10}
saturado, ramificado o no ramificado, dado el caso sustituido como
mínimo de forma simple, un grupo alifático
C_{2-10} ramificado o no ramificado, insaturado
como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo
de forma simple, un grupo cicloalifático C_{3-8}
saturado o insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso
sustituido como mínimo de forma simple, un grupo arilo o heteroarilo
dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo
arilo o heteroarilo dado el caso sustituido como mínimo de forma
simple y unido a través de un grupo
alquileno(C_{1-3}), teniendo el grupo
R^{5} el significado arriba indicado, y dicho compuesto en caso
dado se purifica mediante métodos habituales y/o en caso dado se
aísla mediante métodos habituales.
Los compuestos de partida a utilizar en cada
caso y los reactivos necesarios en general se pueden adquirir en el
mercado o se pueden preparar de acuerdo con métodos habituales
conocidos por los especialistas.
Los disolventes y las condiciones de reacción
utilizados corresponden a los disolventes y las condiciones de
reacción habituales para este tipo de reacciones. Éstos son
conocidos por los especialistas, por ejemplo, de A.P. Gray y col.,
J. Org. Chem., 26, 1961, páginas 3368-3373, P.C.
Jain y col., Indian J. Chem. 10, 1972, páginas
455-460, T. Weida y col., J. Med. Chem. 39, 1996,
páginas 380-387, H. Sugimoto y col., J. Med. Chem.
33, 1990, páginas 1880-1887, P. Bernard y col., J.
Comp. Aided Mol. Desig. 13, 1999, páginas 365-371 y
la literatura mencionada en cada caso en estos documentos. Las
descripciones correspondientes se incorporan aquí como referencia y
se consideran parte de la exposición de la invención.
La transformación del
(1-fenetilpiperidin-4-iliden)acetato
de etilo de fórmula III en un compuesto de fórmula general IV,
donde el átomo de carbono carbonilo está activado para la reacción
con una amina, se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos
habituales conocidos por los especialistas, por ejemplo tal como se
describe en M. Bodansky, "The Peptides", tomo 1, 1979, páginas
105-196. La descripción correspondiente se
incorpora aquí como referencia y se considera parte de la exposición
de la invención.
En una forma de realización preferente del
procedimiento según la invención, el grupo Z representa OH, Cl o
succinimida.
La reducción de los compuestos de fórmulas III o
IV para obtener los compuestos de fórmulas III' o IV' se puede
llevar a cabo de acuerdo con los métodos habituales conocidos por
los especialistas. En una forma de realización preferente del
procedimiento según la invención, la reducción tiene lugar con
hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición,
preferentemente en presencia de polvo de paladio, en un disolvente
adecuado. La reducción se puede llevar a cabo bajo diferentes
presiones de hidrógeno, preferentemente bajo una presión de
hidrógeno de 1 a 200 bar, preferentemente de 1 a 5 bar.
La reacción de los compuestos de fórmulas
generales III, III', IV y IV' con aminas primarias o secundarias de
fórmula general V puede llevarse a cabo de acuerdo con los métodos
habituales conocidos por los especialistas. Preferentemente, la
reacción con una amina primaria o secundaria de fórmula general V se
lleva a cabo en presencia de n-butillitio.
La reducción del compuesto de fórmulas generales
Id o Id' para obtener los compuestos de fórmulas generales Ie o Ie'
puede llevarse a cabo de acuerdo con los métodos habituales
conocidos por los especialistas. En una forma de realización
preferente del procedimiento según la invención, la reducción se
lleva a cabo con hidruro de litio y aluminio en solución orgánica o
con hidruro de aluminio (Alan) que se forma in situ a partir
de hidruro de litio y aluminio y cloruro de aluminio.
Los compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos de fórmula general I
según la invención se pueden aislar de acuerdo con el procedimiento
según la invención tanto en forma de su base libre como en forma de
sal. La base libre del compuesto correspondiente de fórmula general
I según la invención se puede transformar en la sal
fisiológicamente compatible correspondiente preferentemente mediante
reacción con un ácido inorgánico u orgánico, en especial con los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico,
metanosulfónico, p-toluensulfónico, carbónico, fórmico,
acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico,
láctico, cítrico, glutámico o aspártico.
La transformación de la base libre
correspondiente del compuesto de fórmula general I según la
invención en el clorhidrato correspondiente también puede tener
lugar preferentemente mezclando el compuesto de fórmula general I
según la invención, en forma de base libre, disuelto en un
disolvente orgánico, por ejemplo 2-butanona (metil
etil cetona), con cloruro de trimetilsililo (TMSCI).
La base libre del compuesto correspondiente de
fórmula general I según la invención también se puede transformar
en la sal fisiológicamente compatible correspondiente
preferentemente mediante el ácido libre o una sal de un sustitutivo
de azúcar, por ejemplo sacarina, ciclamato o acesulfame.
Cuando los compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos de fórmula general I
según la invención presentan un grupo fenol, éstos se pueden
preparar mediante disociación éter de acuerdo con los métodos
habituales conocidos por los especialistas, a partir del metil éter
correspondiente. Preferentemente, la disociación éter se lleva a
cabo con ácidos próticos o de Lewis o con hidruro de
diisobutilaluminio.
La disociación de metil ésteres también puede
tener lugar preferentemente con hidruro de aluminio (Alan), que
preferiblemente se forma in situ a partir de hidruro de litio
y aluminio y cloruro de aluminio.
Cuando los compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos de fórmula general I
según la invención se obtienen mediante el procedimiento de
preparación según la invención en forma de sus racematos o de otras
mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros, éstos
se pueden separar y dado el caso aislar de acuerdo con métodos
habituales conocidos por los especialistas. Como ejemplos se
mencionan los procedimientos de separación cromatográficos, en
particular procedimientos de cromatografía líquida a presión normal
o a presión elevada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y
también procedimientos de cristalización fraccionada. En
particular, se pueden separar entre sí enantiómeros individuales de
las sales diastereoisómericas formadas por ejemplo mediante HPLC en
fase quiral o mediante cristalización con ácidos quirales, por
ejemplo con ácido (+)-tartárico, ácido
(-)-tartárico o ácido
(+)-10-canforsulfónico.
Los compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos de fórmula general I
según la invención son toxicológicamente inocuos y, en
consecuencia, son adecuados como principios activos para
medicamentos.
Por consiguiente, otro objeto de la presente
invención consiste en un medicamento que contiene como mínimo un
compuesto de 1-fenetilpiperidina sustituido de
fórmula general I según la invención y en caso dado sustancias
auxiliares fisiológicamente compatibles.
Cuando los compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos de fórmula general I
según la invención o sus sales fisiológicamente compatibles
correspondientes son quirales, pueden estar contenidos en el
medicamento según la invención en forma de sus racematos, sus
enantiómeros puros, sus diastereoisómeros puros o en forma de
mezcla de como mínimo dos de los estereoisómeros anteriormente
mencionados. Igualmente, los compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos de fórmula general I
según la invención también pueden estar contenidos en el
medicamento en forma de mezcla de sus enantiómeros o
diastereoisómeros. Estas mezclas pueden contener los
estereoisómeros correspondientes en cualquier proporción de mezcla
deseada.
Preferentemente, los medicamentos según la
invención son adecuados para combatir el dolor o para el
tratamiento de la migraña, diarrea, incontinencia urinaria, prurito,
reacciones inflamatorias, reacciones alérgicas, dependencia del
alcohol y/o drogas y/o medicamentos, abuso del alcohol y/o drogas
y/o medicamentos, inflamaciones, o para la anestesia local.
Otro objeto de la presente invención consiste en
la utilización de como mínimo un compuesto de
1-fenetilpiperidina sustituido de fórmula general I
según la invención para la producción de un medicamento para
combatir el dolor, para el tratamiento de la migraña, diarrea,
incontinencia urinaria, prurito, reacciones inflamatorias,
reacciones alérgicas, dependencia del alcohol y/o drogas y/o
medicamentos, abuso del alcohol y/o drogas y/o medicamentos,
inflamaciones, o para la anestesia local.
Los medicamentos según la invención se pueden
presentar y administrar en forma líquida, semisólida o sólida, por
ejemplo en forma de soluciones inyectables, gotas, zumos, jarabes,
pulverizadores, suspensiones, pastillas, sistemas terapéuticos
transdérmicos, cápsulas, emplastos, supositorios, ungüentos, cremas,
lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticulada,
por ejemplo en forma de aglomerados o granulados.
Además de como mínimo un compuesto de
1-fenetilpiperidina sustituido de fórmula general I
según la invención, los medicamentos según la invención
habitualmente también contienen otras sustancias auxiliares
farmacéuticas fisiológicamente compatibles, seleccionadas
preferentemente de entre el grupo consistente en materiales de
soporte, ingredientes de carga, disolventes, diluyentes, sustancias
tensioactivas, colorantes, conservantes, agentes disgregantes,
agentes de deslizamiento, lubricantes, aromas y ligantes.
La selección de las sustancias auxiliares
fisiológicamente compatibles y también de la cantidad a utilizar de
las mismas depende de si el medicamento se ha de administrar por vía
oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por
ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para
la administración oral son adecuadas preferentemente las
preparaciones en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados,
aglomerados, gotas, zumos y jarabes; para la administración
parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas las soluciones,
suspensiones, preparados secos fácilmente reconstituibles y también
los pulverizadores. Los compuestos de fórmula general I según la
invención en un depósito en forma disuelta o en un emplasto, en caso
dado añadiendo agentes que favorezcan la penetración en la piel,
son preparaciones de administración percutánea adecuadas. Los
preparados administrables por vía oral o percutánea también pueden
liberar los compuestos de fórmula general I según la invención de
forma retardada.
La producción de los medicamentos según la
invención puede tener lugar con ayuda de los medios, dispositivos,
métodos y procedimientos habituales y conocidos por los
especialistas, tal como se describen, por ejemplo, en
"Remington's Pharmaceutical Sciences", Eds. A.R. Gennaro, 17.
Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), en particular
volumen 8, capítulos 76 a 93. La descripción correspondiente se
incorpora aquí como referencia y se considera parte de la
exposición de la invención.
La cantidad de compuesto de
1-fenetilpiperidina sustituido de fórmula general I
según la invención correspondiente que se ha de administrar a los
pacientes puede variar y depende por ejemplo del peso o la edad del
paciente, y también del tipo de administración, la indicación y la
gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran entre 0,005 y
500 mg/kg, preferentemente entre 0,05 y 5 mg/kg de peso corporal del
paciente, de como mínimo un compuesto de
1-fenetilpiperidina sustituido de fórmula general I
según la invención.
El efecto analgésico se investigó en ratones
mediante el test Writhing inducido por fenilquinona (modificado
según I.C. Hendershot y J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther.
125, 237-240 (1959)). La descripción
correspondiente se incorpora aquí como referencia y se considera
parte de la exposición de la invención.
Para ello se utilizaron ratones NMRI macho con
un peso de 25 a 30 g. Se formaron grupos de 10 animales por dosis
de sustancia que, 10 minutos después de la administración
intravenosa de las sustancias de ensayo, recibieron una
administración vía intraperitoneal de 0,3 ml/ratón de una solución
acuosa de fenilquinona al 0,02% (fenilbenzoquinona, firma Sigma,
Deisenhofen; preparación de la solución mediante adición de un 5% de
etanol y conservación en baño de agua a 45ºC). Los animales fueron
introducidos por separado en jaulas de observación. Mediante un
contador de pulsador se contó la cantidad de movimientos de
extensión inducidos por dolor (denominados reacciones Writhing =
presión del cuerpo con extensión de las extremidades traseras) 5 a
20 minutos después de la administración de fenilquinona. Como
control se utilizaron animales a los que sólo se les administró una
solución fisiológica de sal común.
Las sustancias se ensayaron en la dosis estándar
de 10 mg/kg. La inhibición de las reacciones Writhing por una
sustancia se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
Los ratones fueron introducidos por separado en
jaulas de ensayo y la base de la cola se sometió a un rayo de calor
enfocado desde una lámpara eléctrica (tipo
Tail-Flick 50/08/1.bc, Labtec, Dr. Hess). La
intensidad de la lámpara se ajustó de tal modo que el tiempo
transcurrido desde el momento de encender la lámpara hasta la
retirada repentina de la cola (latencia de dolor) fuera de
3-5 segundos en el caso de los ratones no tratados.
Antes de la administración de las soluciones que contenían el
compuesto según la invención o de las soluciones comparativas
correspondientes, los ratones fueron sometidos dos veces a un ensayo
previo en un plazo de cinco minutos y se calculó el valor medio de
estas medidas como valor medio previo al ensayo.
Después se administraron vía intravenosa las
soluciones del compuesto de fórmula general I según la invención y
las soluciones comparativas. La medición del dolor se llevó a cabo
10, 20, 40 y 60 minutos después de la administración intravenosa.
El efecto analgésico se determinó como aumento de la latencia del
dolor (% del efecto antinociceptivo máximo posible) de acuerdo con
la siguiente fórmula:
[(T_{1} -
T_{0})/(T_{2} - T_{0})] \ x \
100
El tiempo T_{0} es el tiempo de latencia antes
de la administración, el tiempo T_{1} es el tiempo de latencia
después de la administración de la sustancia y el tiempo T_{2} es
el tiempo de exposición máximo (12 segundos).
La invención se explica más detalladamente a
continuación mediante ejemplos. Estas explicaciones sólo son
ejemplos y no limitan la idea general de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los rendimientos de los ejemplos de compuestos
según la invención no han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
Como fase estacionaria para la cromatografía en
columna se utilizó Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) de
la firma E. Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se
llevaron a cabo mediante placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60
F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de los agentes
eluyentes para los análisis cromatográficos están indicadas en
volumen/volumen.
50,0 g (246 mmol) de
1-fenetilpiperidin-4-ona
se disolvieron en una mezcla de 200 ml de hidróxido sódico (al 32%
en masa) y 300 ml de tolueno a temperatura ambiente. Después se
añadieron gota a gota, bajo enfriamiento con baño helado, 110 g
(491 mmol) de trietil-fosfonoacetato, se retiró el
baño helado y la mezcla de reacción obtenida se agitó durante otros
30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 1,5 horas.
La fase orgánica se separó, se lavó con
aproximadamente 100 ml de agua, se secó sobre sulfato sódico, se
filtró y se concentró por completo en vacío a una presión de 500 a
20 mbar. El producto crudo obtenido (60 g) se purificó por
cromatografía en columna con éter como eluyente (dimensión de la
columna: longitud 50 cm, diámetro 8 cm). Se obtuvieron 52,8 g de
(1-fenetilpiperidin-4-iliden)acetato
de etilo, que correspondían a un 79% del rendimiento teórico
calculado.
50,0 g (182 mmol) de
(1-fenetilpiperidin-4-iliden)acetato
de etilo (éster 1) se disolvieron en 480 ml de acetato de etilo y,
después de añadir 0,1 g de paladio, se hidrogenaron a una presión de
hidrógeno de 2 bar hasta que finalizó la absorción de hidrógeno. La
mezcla de reacción obtenida se filtró y se concentró por completo
en vacío. Se obtuvieron 49,0 g de
(1-fenetilpiperidin-4-iliden)acetato
de etilo, que correspondían a un 97% del rendimiento teórico
calculado.
Instrucciones Generales de Trabajo
1
1,1 equivalentes molares de la amina primaria
correspondiente se disolvieron en tetrahidrofurano (aproximadamente
2 ml por mmol de amina). Bajo enfriamiento en baño helado, se
añadieron gota a gota 2,2 equivalentes molares de solución de
n-butillitio (1,6 mol/l en hexano) y la mezcla se
agitó durante una hora. A continuación, la solución de reacción se
enfrió con ayuda de un baño de hielo seco y se añadió gota a gota
una solución del éster correspondiente (1 equivalente molar) en
tetrahidrofurano (aproximadamente 0,5 ml por mmol de éster). La
mezcla se agitó durante una hora bajo enfriamiento con hielo seco y
se calentó a lo largo de la noche.
Después de añadir una disolución de cloruro de
amonio semisaturado (aproximadamente 2,5 ml por mmol de éster), la
mezcla se extrajo repetidas veces con éter, acetato de etilo o
diclorometano. Los extractos obtenidos se reunieron, se secaron
sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron por completo en
vacío a una presión de 500 a
20 mbar.
20 mbar.
Para la purificación, el producto crudo así
obtenido, en caso dado después de lavarlo con hexano
(aproximadamente 8 ml por g de producto crudo), se disolvió en 2
-butanona (8,5 ml por g de producto crudo), dado el caso se añadió
metanol seco para disolver por completo el producto crudo, se
añadieron 0,5 equivalentes molares de agua y 1,1 equivalentes
molares de clorotrimetilsilano y la mezcla se agitó a lo largo de la
noche. El clorhidrato así obtenido se filtró y se secó en alto
vacío.
La Tabla 1 siguiente muestra los compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos producidos a modo de
ejemplo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Trabajo 1, el
éter utilizado en cada caso, el disolvente utilizado para la
extracción, el tipo de purificación y el rendimiento en forma del %
del rendimiento teórico calculado.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Instrucciones Generales de Trabajo
2
Tres equivalentes molares de hidruro de litio y
aluminio (2,3 mol/l en tetrahidrofurano) se sometieron a reacción
en tetrahidrofurano (aproximadamente 1,3 ml por mmol de hidruro de
litio y aluminio) con un equivalente molar de cloruro de aluminio,
la mezcla se agitó durante una hora y a continuación se añadió un
equivalente molar de la amida correspondiente disuelta en
tetrahidrofurano (aproximadamente 2 ml por mmol de amida). La
mezcla se agitó a lo largo de la noche a una temperatura de 20 a
25ºC. Para la elaboración, la carga se ajustó a un valor básico
mediante la adición de una disolución de hidróxido potásico (3
mol/l) y se extrajo repetidas veces con éter. Los extractos
reunidos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se
concentraron y el clorhidrato correspondiente se precipitó de
acuerdo con las Instrucciones Generales de Trabajo 1.
La Tabla 2 siguiente muestra los compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos producidos a modo de
ejemplo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Trabajo 2 y
el rendimiento en forma del % del rendimiento teórico
calculado.
Instrucciones Generales de Trabajo
3
A tres equivalentes molares de hidruro de
diisobutil-aluminio (1,5 mol/l en tolueno) se añadió
gota a gota, bajo agitación a una temperatura de 20 a 25ºC, un
equivalente molar del metil éter correspondiente disuelto en
tolueno (2 ml por mmol del metil éter) y a continuación la mezcla se
calentó a reflujo a lo largo de la noche. Después de enfriar la
mezcla se añadieron gota a gota, bajo agitación y enfriamiento con
baño helado, sucesivamente etanol y agua (en cada caso 1 ml por
mmol de etil éter) de tal modo que la temperatura no subió por
encima de 20ºC. A continuación, la carga se agitó en el baño helado
durante aproximadamente 4 horas antes de absorberla a través de
tierra filtrante. Después se lavó con tolueno, el filtrado se
concentró y el clorhidrato correspondiente se precipitó de acuerdo
con las Instrucciones Generales de Trabajo 1.
La Tabla 3 siguiente muestra los compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos producidos a modo de
ejemplo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Trabajo 3 y
el rendimiento en forma del % del rendimiento teórico
calculado.
Instrucciones Generales de Trabajo
4
Un equivalente de la amina correspondiente se
disolvió en diclorometano (aproximadamente 5 ml por mmol) y se
añadió una punta de espátula (aproximadamente de 5 a 20 mg) de
4-dimetilaminopiridina y 1,05 equivalentes molares
de trietilamina. La carga se enfrió con un baño de hielo/metanol, se
añadieron gota a gota 1,05 equivalentes molares del cloruro de
ácido correspondiente y a continuación se agitó durante dos horas
bajo calentamiento a una temperatura de 20 a 25ºC.
Para la elaboración, la carga se ajustó a un
valor básico con una disolución diluida de hidróxido potásico
(aproximadamente 5 ml por mmol; 2-3 mol/l), se agitó
brevemente y después se extrajo repetidas veces con diclorometano.
Los extractos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron, y el clorhidrato correspondiente se
precipitó de acuerdo con las Instrucciones Generales de Trabajo
1.
La Tabla 4 siguiente muestra los compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos producidos a modo de
ejemplo de acuerdo con las Instrucciones Generales de Trabajo 4 y
el rendimiento en forma del % del rendimiento teórico
calculado.
El análisis profundo del efecto analgésico se
llevó a cabo mediante el test Writhing inducido por fenilquinona en
ratones, tal como se describe más arriba.
Los compuestos según la invención analizados
mostraron un efecto analgésico. En la Tabla 5 siguiente se resumen
los resultados de los análisis Writhing escogidos.
El análisis profundo del efecto analgésico se
llevó a cabo mediante el ensayo Tail-Flick en
ratones, tal como se describe más arriba.
Los compuestos según la invención analizados
mostraron un efecto analgésico. En la Tabla 5 siguiente también se
resumen los resultados de análisis escogidos.
\newpage
Los compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos analizados a modo de
ejemplo muestran una buena eficacia analgésica.
Claims (25)
1. Compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos de fórmula general
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- X
- representa un grupo metileno (CH_{2}) o carbonilo (C=O);
- R^{1}
- representa un grupo arilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo consistente en OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), fenilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}) o cicloalcoxi(C_{3-8}), y naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}); en los que
- R^{6}
- representa H, un grupo(C_{1-10}) dado el caso sustituido de forma simple o múltiple con un grupo halógeno y/o un grupo hidroxilo; o un grupo arilo o heteroarilo seleccionado de entre el grupo formado por fenilo, radical naftilo, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, ftalazina y quinazolina, pudiendo dichos grupos arilo o heteroarilo estar también unidos a través de un grupo alquileno(C_{1-3});
R^{7} y R^{8}, iguales o
diferentes, representan H, un grupo
alquilo(C_{1-10}) dado el caso sustituido
de forma simple o múltiple con un grupo halógeno y/o hidroxilo, o un
grupo arilo o heteroarilo seleccionado de entre el grupo formado
por fenilo, naftilo, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno,
pirrol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, ftalazina y
quinazolina, pudiendo dichos grupos arilo o heteroarilo estar
también unidos a través de un grupo
alquileno(C_{1-3});
- \quad
- o los grupos R^{7} y R^{8} significan conjuntamente el grupo -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}NR^{9}CH_{2}CH_{2}-, o -(CH_{2})_{3-6};
- \quad
- siendo el grupo R^{9} H, un grupo alquilo(C_{1-10}) dado el caso sustituido de forma simple o múltiple con un grupo halógeno y/o hidroxilo, o un grupo arilo o heteroarilo seleccionado de entre el grupo formado por fenilo, radical naftilo, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, ftalazina y quinazolina, pudiendo dichos grupos arilo o heteroarilo estar también unidos a través de un grupo alquileno(C_{1-3});
- o R^{1}
- representa un grupo heteroarilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo consistente en OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), fenilo no sustituido y naftilo no sustituido, teniendo los grupos R^{6}, R^{7} y R^{8} el significado anteriormente indicado;
- R^{2}
- representa H, COR^{5}, SO_{2}R^{5}, un grupo alifático C_{1-10} saturado, ramificado o no ramificado, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple con un grupo halógeno y/o hidroxilo, un grupo alifático C_{2-10} ramificado o no ramificado, insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple con un grupo halógeno y/o hidroxilo, un grupo ciloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple con un grupo halógeno y/o hidroxilo;
- \quad
- un grupo arilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple y dado el caso unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo consistente en OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), y fenilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), y naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), teniendo los sustituyentes R^{6}, R^{7} y R^{8} el significado anteriormente indicado;
- \quad
- o un grupo heteroarilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple y dado el caso unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo consistente en OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), fenilo no sustituido y naftilo no sustituido, teniendo los sustituyentes R^{6}, R^{7} y R^{8} el significado anteriormente indicado;
R^{3} y R^{4} representan en
cada caso H o representan conjuntamente un
enlace;
- R^{5}
- representa un grupo alifático C_{1-10} saturado, ramificado o no ramificado, dado el caso sustituido como mínimo de forma simple con un grupo halógeno y/o hidroxilo, un grupo alifático C_{2-10} ramificado o no ramificado, insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple con un grupo halógeno y/o hidroxilo, un grupo cicloalifático C_{3-8}, saturado o insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo de forma simple con un grupo halógeno y/o hidroxilo;
- \quad
- un grupo arilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple y dado el caso unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo consistente en OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), y fenilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), y naftilo no sustituido o sustituido como mínimo de forma simple con OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), teniendo los sustituyentes R^{6}, R^{7} y R^{8} el significado anteriormente indicado;
- \quad
- o un grupo heteroarilo dado el caso sustituido como mínimo de forma simple y dado el caso unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}), seleccionándose los sustituyentes de entre el grupo consistente en OR^{6}, halógeno, CF_{3}, CN, NO_{2}, NR^{7}R^{8}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{3-8}), fenilo no sustituido y naftilo no sustituido, teniendo los grupos R^{6}, R^{7} y R^{8} el significado anteriormente indicado;
en forma de base libre o de una sal
fisiológicamente compatible correspondiente, y también de los
racematos, enantiómeros y diastereoisómeros
correspondientes.
2. Compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos según la
reivindicación 1, caracterizados porque X representa un
grupo metileno -(CH_{2}).
3. Compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R^{1}
representa un grupo arilo dado el caso sustituido como mínimo de
forma simple, siendo los posibles sustituyentes tal como se definen
en la reivindicación 1.
4. Compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R^{2}
representa H, COR^{5}, SO_{2}R^{5} o un grupo
alquilo(C_{1-6}), preferentemente H o
COR^{5}.
5. Compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque los grupos
R^{3} y R^{4} representan en cada caso H.
6. Compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque el grupo
R^{5} representa un grupo
alquilo(C_{1-6}) o un grupo arilo no
sustituido o sustituido como mínimo de forma simple, siendo los
posibles sustituyentes del grupo arilo tal como se definen en la
reivindicación 1.
7. Compuestos de
1-fenetilpiperidina sustituidos según una o más de
las reivindicaciones 1-6:
2-(1-fenetilpiperidin-4-il)-N-fenilacetamida,
[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]fenilamina,
2-(1-fenetilpiperidin-4-iliden)-N-fenilacetamida,
N-(2-metoxifenil)-2-(1-fenetilpiperidin-4-il)acetamida,
N-(4-metoxifenil)-2-(1-fenetilpiperidin-4-il)acetamida,
2-(1-fenetilpiperidin-4-il)-N-(2-trifluorometoxifenil)acetamida,
(4-metoxifenil)-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-amina,
2-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etilamino]fenol,
N-(3-metoxifenil-2-(1-fenetilpiperidin-4-il)acetamida,
N-(3-cloro-4-metoxifenil)-2-(1'-fenetilpiperidin-4-il)acetamida,
N-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(1-fenetilpiperidin-4-il)acetamida,
2-(1-fenetilpiperidin-4-il)-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida,
[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-(3-trifluorometilfenil)-amina,
(3-metoxifenil)-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-amina,
4-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etilamino]fenol,
(4-cloro-2-fluorofenil)-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-amina,
3-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etilamino]fenol,
N-(3-cloro-4-metoxifenil)-N-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]acetamida,
N-(3-cloro-4-metoxifenil)-N-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]propionamida,
N-(3-cloro-4-metoxifenil)-N-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]benzamida,
N-[2-(9-fenetilpiperidin-4-il)etil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida,
N-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-N-fenilacetamida,
N-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-N-fenilbenzamida,
(4-metilpiridin-2-il)-[2-(1-fenetilpiperidin-4-il)etil]-amina
y
(4,6-dimetilpiridin-2-il)-[2-(1-fenetilpiperidin-4-iliden)etil]-amina,
y sus sales fisiológicamente
compatibles correspondientes, preferentemente sus
clorhidratos.
8. Procedimiento para la preparación de
compuestos de 1-fenetilpiperidina sustituidos de
fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 7,
caracterizado porque
(a) una
1-fenetilpiperidin-4-ona
de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
se somete a reacción con
trietil-fosfonoacetato en solución para obtener un
etil éster de ácido
(1-fenetilpiperidin-4-iliden)acético
de fórmula
III
y en caso dado éste se purifica
mediante métodos habituales y/o en caso dado se aísla mediante
métodos
habituales;
\vskip1.000000\baselineskip
(b) dado el caso el etil éster de ácido
(1-fenetilpiperidin-4-iliden)acético
de fórmula III se transforma mediante métodos habituales en un
compuesto de fórmula general IV
en la que Z representa un grupo que
activa el átomo de carbono carbonilo para la reacción con una amina,
en caso dado el compuesto de fórmula general IV así obtenido se
purifica mediante métodos habituales y/o en caso dado se aísla
mediante métodos
habituales;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) en caso dado como mínimo uno de los
compuestos de fórmulas III o IV se reduce en solución para obtener
un compuesto correspondiente de fórmula III'
o un compuesto correspondiente de
fórmula
IV'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y en caso dado el compuesto
correspondiente se purifica mediante métodos habituales y/o en caso
dado se aísla mediante métodos
habituales;
\vskip1.000000\baselineskip
(d) como mínimo un compuesto de fórmulas III,
III', IV y IV' se somete a reacción en solución con una amina
primaria o secundaria de fórmula general V
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} tienen
el significado de acuerdo con la fórmula general I arriba indicada,
para obtener como mínimo un compuesto de fórmula general
Id
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y/o como mínimo un compuesto de
fórmula general
Id'
\vskip1.000000\baselineskip
y en caso dado éstos se purifican
respectivamente mediante métodos habituales y/o en caso dado se
aíslan respectivamente mediante métodos
habituales;
(e) en caso dado como mínimo uno de los
compuestos de fórmulas generales Id y/o Id' se transforma por
reducción en solución en como mínimo un compuesto de fórmula
general Ie
\vskip1.000000\baselineskip
y/o en como mínimo un compuesto de
fórmula general
Ie'
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1} y R^{2} tienen
respectivamente el significado según la reivindicación 1, y en caso
dado éstos se purifican mediante métodos habituales y/o en caso
dado se aíslan mediante métodos
habituales;
(f) en caso dado como mínimo un compuesto de
fórmulas generales Ie y/o Ie' donde el grupo R^{2} representa H
se transforma mediante métodos habituales conocidos por los
especialistas en como mínimo un compuesto de fórmulas generales Ie
y/o Ie' donde el grupo R^{2} representa COR^{5},
SO_{2}R^{5}, un grupo alifático C_{1-10}
saturado, ramificado o no ramificado, dado el caso sustituido como
mínimo de forma simple, un grupo alifático
C_{2-10} ramificado o no ramificado, insaturado
como mínimo de forma simple y dado el caso sustituido como mínimo
de forma simple, un grupo cicloalifático C_{3-8},
saturado o insaturado como mínimo de forma simple y dado el caso
sustituido como mínimo de forma simple, un grupo arilo o heteroarilo
dado el caso sustituido como mínimo de forma simple, o un grupo
arilo o heteroarilo dado el caso sustituido como mínimo de forma
simple y unido a través de un grupo
alquileno(C_{1-3}), teniendo el grupo
R^{5} el significado arriba indicado, y dicho compuesto en caso
dado se purifica mediante métodos habituales y/o en caso dado se
aísla mediante métodos habituales.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado porque Z representa OH, Cl o un grupo
succinimida.
10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9,
caracterizado porque la reducción para obtener los compuestos
de fórmulas III' o IV' se lleva a cabo con hidrógeno en presencia
de un catalizador de metal de transición, preferentemente en
presencia de polvo de paladio.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque la reacción se
lleva a cabo con una amina primaria o secundaria de fórmula general
V en presencia de n-butil-litio.
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque la reducción
para obtener un compuesto de fórmula general Ie o Ie' tiene lugar
en un disolvente orgánico con hidruro de aluminio (Alan) formado
in situ a partir de hidruro de litio-aluminio
y cloruro de aluminio.
13. Medicamento que contiene como mínimo un
compuesto de 1-fenetilpiperidina sustituido según
una de las reivindicaciones 1 a 7 y en caso dado sustancias
auxiliares fisiológicamente compatibles.
14. Medicamento según la reivindicación 13 para
combatir el dolor.
15. Medicamento según la reivindicación 13 para
el tratamiento de la migraña.
16. Medicamento según la reivindicación 13 para
el tratamiento de la diarrea.
17. Medicamento según la reivindicación 13 para
el tratamiento de la incontinencia urinaria.
18. Medicamento según la reivindicación 13 para
el tratamiento del prurito.
19. Medicamento según la reivindicación 13 para
el tratamiento de reacciones inflamatorias.
20. Medicamento según la reivindicación 13 para
el tratamiento de reacciones alérgicas.
21. Medicamento según la reivindicación 13 para
el tratamiento de la dependencia del alcohol y/o drogas y/o
medicamentos.
22. Medicamento según la reivindicación 13 para
el tratamiento del abuso del alcohol y/o drogas y/o
medicamentos.
23. Medicamento según la reivindicación 13 para
el tratamiento de la inflamación.
24. Medicamento según la reivindicación 13 para
la anestesia local.
25. Utilización de como mínimo un compuesto de
1-fenetilpiperidina sustituido según una de las
reivindicaciones 1 a 7 para producir un medicamento para combatir
el dolor o para el tratamiento de la migraña, diarrea, incontinencia
urinaria, prurito, reacciones inflamatorias, reacciones alérgicas,
dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, abuso del
alcohol y/o drogas y/o medicamentos, inflamaciones, o para la
anestesia local.
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