ES2270861T3 - Derivados de 2-aminoalquilbifenilo. - Google Patents

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Abstract

Derivados de 2-aminoalquilbifenilo sustituidos de fórmula general I donde n = 1 ó 2; el grupo R1 representa CN, NO2, SO2CH3, SO2CF3, O-arilo, O-alquilen(C1- 6)arilo, NR6R7, un grupo arilo, acetilo, un grupo acetamidilo o un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6); el grupo R2 representa H, F, Cl, Br, CN, NO2, CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR6, NR6R7, un grupo alquilo(C1-6), un grupo arilo, acetilo, un grupo acetamidilo, un grupo benzoílo o un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6); o R1 y R2 significan conjuntamente, en cada caso, un grupo OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O o CH=CHNH; el grupo R3 representa H, F, Cl, Br, CN, NO2, CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR6, NR6R7, un grupo alquilo(C1-6), preferentemente alquilo(C1-3), un grupo arilo, acetilo, un grupo acetamidilo, un grupo benzoílo o un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6); los grupos R4 y R5, iguales o diferentes, representan H o un grupo alquilo(C1-6); los grupos R6, R7, iguales o diferentes, representan H,un grupo alquilo(C1-6), un grupo arilo o un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C1-6); donde los grupos alquilo también pueden estar sustituidos en cada caso como mínimo de forma simple, igual o diferente, con halógeno y/o con un grupo hidroxilo, y los grupos arilo también incluyen, en cada caso, grupos naftilo o fenilo sustituidos como mínimo de forma simple con un grupo OH, con halógeno, con un grupo CF3, alquilo(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalcoxi(C1-7), cicloalquilo(C3-7), alquileno(C2-6) o un grupo fenilo; en forma de sus bases y/o sales de ácidos fisiológicamente tolerables, quedando excluidos los compuestos 4-cloro-2''-dimetilaminometilbifenil-2-carbonitrilo y 4-(2''-N, N-dimetilaminometilfenil)-2-fluoroanilina.

Description

Derivados de 2-aminoalquilbifenilo.
La invención se refiere a derivados de 2-aminoalquilbifenilo sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a su utilización para la producción de medicamentos.
El tratamiento de estados de dolor crónicos y no crónicos tiene gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias para el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente que permita un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone en evidencia en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre nocicepción.
Los opioides clásicos como la morfina son muy eficaces para tratar dolores severos a muy severos. Sin embargo, su utilización está limitada por sus conocidos efectos secundarios, por ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento, adicción, dependencia y desarrollo de tolerancia. Por ello, sólo se pueden administrar durante períodos prolongados o a altas dosis bajo medidas de precaución especiales, por ejemplo normas de prescripción especiales (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990). Además son poco eficaces para ciertos estados de dolor, en particular en caso de dolores neuropáticos.
Las publicaciones de A. Misiorny y col., Acta Pharm.: Suec. tomo 14, 1977, páginas 105-112; S. Kobayashi y col., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, tomo 25, 1977, páginas 3312-3323; S. Kobayashi y col., Journal of the Chemical Society, 1957, páginas 638-645; M. Wetzberg y col. Journal of Organic Chemistry, tomo 52, nº 4, 1987, páginas 529-536; P.W. Jeffs y col., Journal of the American Chemical Society, tomo 93, nº 15, 1971, páginas 3752-3758; Kevin E. Cullen y col., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1., 1993, páginas 2961-2967; A.T. Babayan y col., Dokl. Akad. Nauk. Arm. Ssr., tomo 61, nº 1, 1975, páginas 40-43; Hans G. Boit, Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, tomo XII, cuarta edición, tercer suplemento, página 3235, 3252', 1973; Reiner Luckenbach, Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, tomo XII, cuarta edición, cuarto suplemento, página 3329'; Robert J. de Vita y col., Journal of Medicinal Chemistry, tomo 41, nº 10, 1998, páginas 1716-1728; H.W. Bersch y col., Archiv der Pharmazie, tomo 291, 1958, páginas 91-94 y los documentos US 3,443,943, US 4,473,709 y WO 98/57951 dan a conocer diferentes derivados aminoalquilbifenilo sustituidos.
Un objetivo de la invención consistía en poner a disposición nuevas sustancias de efecto analgésico que fueran adecuadas para la terapia del dolor. Además, estas sustancias debían presentar los menores efectos secundarios posibles de los analgésicos opioides, por ejemplo náuseas, vómitos, dependencia, depresión respiratoria o estreñimiento. Otros objetivos consistían en poner a disposición principios activos para el tratamiento de reacciones inflamatorias y alérgicas, depresiones, abuso de drogas y/o de alcohol, gastritis, diarrea, incontinencia urinaria, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos, enfermedades mentales y/o epilepsia.
De acuerdo con la invención, esto se consigue poniendo a disposición nuevos derivados de 2-aminoalquilbifenilo sustituidos que son adecuados para el tratamiento de reacciones inflamatorias y alérgicas, depresiones, abuso de drogas y/o de alcohol, gastritis, diarrea, incontinencia urinaria, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos, enfermedades mentales y/o epilepsia, y que además presentan un marcado efecto analgésico.
Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en derivados de 2-aminoalquilbifenilo sustituidos de fórmula general I,
1
donde
\bullet
n = 1 ó 2;
\bullet
el grupo R^{1} representa CN, NO_{2}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, O-arilo, O-alquilen(C_{1-6})arilo, NR^{6}R^{7}, un grupo arilo, acetilo, un grupo acetamidilo o un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), preferentemente unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3});
\bullet
el grupo R^{2} representa H, F, Cl, Br, CN, NO_{2}, CHO, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, OR^{6}, NR^{6}R^{7}, un grupo alquilo(C_{1-6}), preferentemente alquilo(C_{1-3}), un grupo arilo, acetilo, un grupo acetamidilo, un grupo benzoílo o un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), preferentemente unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3});
\bullet
o R^{1} y R^{2} significan conjuntamente, en cada caso, un grupo OCH_{2}CH_{2}O, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O o CH= CHNH;
\bullet
el grupo R^{3} representa H, F, Cl, Br, CN, NO_{2}, CHO, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, OR^{6}, NR^{6}R^{7}, un grupo alquilo(C_{1-6}), preferentemente alquilo(C_{1-3}), un grupo arilo, acetilo, un grupo acetamidilo, un grupo benzoílo o un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), preferentemente unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3});
\bullet
los grupos R^{4} y R^{5}, iguales o diferentes, representan H o un grupo alquilo(C_{1-6}), preferentemente alquilo(C_{1-3});
\bullet
los grupos R^{6}, R^{7}, iguales o diferentes, representan H, un grupo alquilo(C_{1-6}), preferentemente alquilo(C_{1-3}), un grupo arilo o un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), preferentemente unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3});
en forma de sus bases y/o sales de ácidos fisiológicamente tolerables,
quedando excluidos los compuestos:
4-cloro-2'-dimetilaminometilbifenil-2-carbonitrilo y
4-(2'-N,N-dimetilaminometilfenil)-2-fluoroanilina.
Como grupos alquilo también se entienden hidrocarburos sustituidos al menos de forma simple, preferentemente con halógeno y/o con un grupo hidroxilo, en especial con flúor y/o con un grupo hidroxilo. Si existen más sustituyentes, éstos pueden ser iguales o diferentes. Son preferentes los siguientes grupos alquilo: metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH.
Como grupos arilo también se entienden grupos naftilo o fenilo sustituidos al menos de forma simple con un grupo OH, halógeno, preferentemente F y/o Cl, un grupo CF_{3}, un grupo alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{1-7}), cicloalquilo(C_{3-7}), alquileno(C_{2-6}) o fenilo. Los grupos fenilo también pueden estar condensados con otros
anillos.
Los derivados de 2-aminoalquilbifenilo siguientes son especialmente preferentes:
- dimetil-[2-(2-metilbenzofuran-4-il)bencil]amina y el clorhidrato correspondiente;
- dimetil-(4'-nitro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amina y el clorhidrato correspondiente;
- N-(2'-dimetilaminometil-3-trifluorometoxibifenil-4-il)acetamida y el clorhidrato correspondiente;
- [2-(1H-indol-5-il)bencil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (4'-metanosulfonilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- 1-[2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-il]etanona y el clorhidrato correspondiente;
- dimetil-(3'-nitrobifenil-2-ilmetil)amina y el clorhidrato correspondiente;
-4-amino-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol y el diclorhidrato correspondiente;
-2'-dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-ilamina y el diclorhidrato correspondiente;
-N-(2'-dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-il)acetamida y el clorhidrato correspondiente;
-3,5-dicloro-2'-dimetilaminometilbifenil-4-il-amina y el clorhidrato correspondiente.
Otro objeto de la invención consiste en procedimientos para preparar derivados de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula general I, caracterizados porque los compuestos de fórmula general II, donde Y = Cl, Br o I y m = 0 ó 1,
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se reducen, en solución, con un agente reductor, preferentemente con hidruro de litio-aluminio y/o de diisobutilaluminio, para obtener los compuestos de fórmula general III, donde n = 1 ó 2,
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y éstos se purifican y aíslan por los métodos habituales.
Los compuestos de fórmula general III se someten a reacción en presencia de un agente reductor, preferentemente ácido fórmico y/o borohidruro de sodio, con aldehídos alifáticos de 1 a 6 carbonos dando los compuestos de fórmula general IV,
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donde R^{4} y R^{5} tienen los significados según la fórmula general I, y éstos se purifican y aíslan por los métodos habituales.
Los compuestos de fórmula general IV se someten a reacción de intercambio halógeno-metal, preferentemente con magnesio y/o butillitio, y reacción posterior con un éster de ácido bórico, a temperaturas \leq 0ºC, obteniéndose los compuestos de fórmula general V, donde R representa un grupo alquilo(C_{1-6}),
5 
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y éstos se aíslan y purifican por los métodos habituales.
Los compuestos de fórmula general V se pueden someter a reacción con ácidos acuosos, preferentemente con ácido clorhídrico, dando los compuestos de fórmula general VI,
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que se pueden purificar y aislar por los métodos habituales.
Los compuestos de fórmulas generales V o VI se hacen reaccionar según una reacción catalizada por metales de transición, preferentemente catalizada por compuestos de paladio(0) o por sales de paladio(II), en especial por tetraquis(trifenilfosina)paladio, bis(dibencilidenacetona)paladio, paladio elemental sobre carbono, cloruro de paladio(II) y/o acetato de paladio(II), en un éter alifático, preferentemente en 1,4-dioxano y tetrahidrofurano, o en un hidrocarburo, preferentemente tolueno o hexano, en un alcohol, preferentemente etanol o isopropanol, en un hidrocarburo clorado, preferentemente cloroformo o diclorometano, en agua o en una mezcla de estos disolventes, a temperaturas de entre 20 y 150ºC, con los compuestos de fórmula general VII
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donde X = Cl, Br, I u OSO_{2}C_{p}F_{(2p+1)} y los grupos R^{1} a R^{3} tienen los significados según la fórmula general I, y éstos se purifican y aíslan por los métodos habituales.
\newpage
Como alternativa, los compuestos de fórmulas generales VIII o IX
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donde R^{1} a R^{3} tienen los significados según la fórmula general I, se hacen reaccionar, en una reacción catalizada por metales de transición, preferentemente por compuestos de paladio(0) o por sales de paladio(II), en especial por tetraquis(trifenilfosina)paladio, bis(dibencilidenacetona)paladio, paladio elemental sobre carbono activado, cloruro de paladio(II) y/o acetato de paladio(II), en un éter alifático, preferentemente 1,4-dioxano y tetrahidrofurano, o en un hidrocarburo, preferentemente tolueno o hexano, en un alcohol, preferentemente etanol o isopropanol, en un hidrocarburo clorado, preferentemente cloroformo o diclorometano, en agua o en una mezcla de estos disolventes, a temperaturas de entre 20 y 150ºC, con los compuestos de fórmula general III o IV, obteniéndose los compuestos de fórmula general I, y éstos se purifican y aíslan por los métodos habituales.
Los compuestos de fórmula general I se pueden transformar en sus sales con ácidos fisiológicamente tolerables, por ejemplo con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico y/o aspártico, de forma bien conocida. La salificación se lleva a cabo preferentemente en un disolvente, por ejemplo en dietil éter, en diisopropil éter, en un acetato de alquilo, acetona y/o en 2-butanona. También es adecuado además trimetilclorosilano en solución acuosa para preparar los clorhidratos.
Los derivados de 2-aminoalquilbifenilo según la invención o a utilizar según la invención son toxicológicamente inocuos, por lo que constituyen principios activos farmacéuticos adecuados.
Por consiguiente, otro objeto de la invención consiste en medicamentos que contienen como principio activo al menos un derivado de 2-aminoalquilbifenilo sustituido de fórmula general I
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donde
\bullet
n = 1 ó 2;
\bullet
los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} representan H, F, Cl, Br, CN, NO_{2}, CHO, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, OR^{6}, NR^{6}R^{7}, un grupo alquilo(C_{1-6}), preferentemente alquilo(C_{1-3}), un grupo arilo, acetilo, un grupo acetamidilo o un grupo benzoílo o un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), preferentemente unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3});
\bullet
o R^{1} y R^{2} significan conjuntamente, en cada caso, un grupo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O o CH=CHNH;
\bullet
los grupos R^{4} y R^{5}, iguales o diferentes, representan H o un grupo alquilo(C_{1-6}), preferentemente alquilo(C_{1-3});
\bullet
los grupos R^{6}, R^{7}, iguales o diferentes, representan H, un grupo alquilo(C_{1-6}), preferentemente alquilo(C_{1-3}), un grupo arilo o un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}), preferentemente unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3});
en forma de base y/o de sal de un ácido fisiológicamente tolerable, y en caso dado junto con otros principios activos y/o sustancias auxiliares.
Como grupos alquilo también se entienden hidrocarburos sustituidos al menos de forma simple, preferentemente con halógeno y/o con un grupo hidroxilo, en especial con flúor y/o con un grupo hidroxilo. Si existen más sustituyentes, éstos pueden ser iguales o diferentes. Son preferentes los siguientes grupos alquilo: metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, CHF_{2}, CF_{3} o CH_{2}OH.
Como grupos arilo también se entienden grupos naftilo o fenilo sustituidos al menos de forma simple con un grupo OH, halógeno, preferentemente F y/o Cl, un grupo CF_{3}, un grupo alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{1-7}), cicloalquilo(C_{3-7}), alquileno(C_{2-6}) o fenilo. Los grupos fenilo también pueden estar condensados con otros anillos.
Un medicamento especialmente preferente contendrá como principio activo farmacéutico al menos un derivado de 2-aminoalquilbifenilo sustituido seleccionado de entre el grupo que incluye los siguientes compuestos:
- (3'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (4'-clorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- 2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol y el clorhidrato correspondiente;
- (2'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (3'-clorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (2'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (3'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (4'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (3'-cloro-4'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (3'-metoxibifenil-2-iletil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- dimetil-[2-(2-metilbenzofuran-4-il)bencil]amina y el clorhidrato correspondiente;
- clorhidrato de 2'-dimetilaminometilbifenil-2-carbaldehído;
- (3'-difluorometilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- 2'-dimetilaminometilbifenil-3-carbaldehído y el clorhidrato correspondiente;
- clorhidrato de bifenil-2-ilmetildimetilamina;
- (3',4'-diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (3',5'-diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- dimetil-(4'-nitro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amina y el clorhidrato correspondiente;
- (3',4'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (4'-fluoro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (4'-cloro-3'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- N-(2'-dimetilaminometil-3-trifluorometoxibifenil-4-il)acetamida y el clorhidrato correspondiente;
- (3'-isopropoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- 2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-ol y el clorhidrato correspondiente;
- 4-cloro-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol y el clorhidrato correspondiente;
- [2-(1H-indol-5-il)bencil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (4'-metanosulfonilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (2',4'-diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (2',3'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (2',5'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (2-benzo[1,3]dioxol-5-ilbencil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- 1-[2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-il]etanona y el clorhidrato correspondiente;
- [2-(3',4'-dimetoxibifenil-2-iletil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- [2-(3'-isopropoxibifenil-2-il)etil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- [2-(4'-cloro-3'-metoxibifenil-2-il)etil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- 4-cloro-2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-ol y el clorhidrato correspondiente;
- dimetil-(3'-nitrobifenil-2-ilmetil)amina y el clorhidrato correspondiente;
- 4-amino-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol y el diclorhidrato correspondiente;
- (3',5'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (2',5'-dimetoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- 2'-dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-ilamina y el diclorhidrato correspondiente;
- N-(2'-dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-il)acetamida y el clorhidrato correspondiente; y
- 3,5-dicloro-2'-dimetilaminometilbifenil-4-ilamina y el clorhidrato correspondiente.
Los medicamentos se utilizan preferentemente para tratar o luchar contra dolores, reacciones inflamatorias y alérgicas, depresiones, abuso de drogas y/o alcohol, gastritis, diarrea, incontinencia urinaria, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos, enfermedades mentales y/o epilepsia.
Otro objeto de la invención consiste en la utilización de como mínimo un derivado de 2-aminoalquilbifenilo sustituido de fórmula general I en forma de base y/o de una sal de un ácido fisiológicamente tolerable para la producción de un medicamento para el tratamiento/lucha contra dolores, reacciones inflamatorias y alérgicas, depresiones, abuso de drogas y/o alcohol, gastritis, diarrea, incontinencia urinaria, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos, enfermedades mentales y/o epilepsia.
Para preparar las formulaciones farmacéuticas correspondientes, además de como mínimo un derivado de 2-aminoalquilbifenilo sustituido de fórmula general I también se utilizan materiales de soporte, de carga, disolventes, diluyentes, colorantes y/o ligantes. La elección de los materiales auxiliares y de la cantidad a utilizar de los mismos depende de si el medicamento se ha de administrar por vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal o local, por ejemplo sobre infecciones de la piel, mucosas o en los ojos. Para la administración oral son adecuados los preparados en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y jarabes; y para la administración parenteral, tópica y por inhalación son adecuadas soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles. Los compuestos de fórmula general I según la invención en un depósito en forma disuelta o en un emplasto, dado el caso añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a utilizar vía oral o percutánea pueden liberar los compuestos de fórmula general I según la invención de forma retardada.
La cantidad de principio activo a administrar a los pacientes varía en función de su peso, del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran de 0,5 a 500 mg/kg de como mínimo un derivado de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula general I.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para explicar más detalladamente la invención, pero no limitan la idea general de la misma.
Los rendimientos de los compuestos producidos no se han optimizado.
Ninguna de las temperaturas está corregida.
La indicación "éter" se refiere a dietil éter.
Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se ha utilizado Kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía en capa delgada se han llevado a cabo con placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de los eluyentes para todos los análisis cromatográficos se indican siempre en volumen/volumen.
"% en volumen" significa por ciento en volumen y "% en masa" significa por ciento en masa.
Ejemplo 1 Clorhidrato de (3'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina
Paso 1
Ácido 3-metoxibenzobórico
41,3 g (220 mmol) de 3-bromoanisol se disolvieron en 880 ml de tetrahidrofurano y la solución se enfrió a -70ºC en un baño frío (etanol/hielo seco). Después se añadieron gota a gota 160 ml (250 mmol) de una disolución de butillitio (1,6M en hexano) bajo nitrógeno de tal modo que la temperatura no subió por encima de -60ºC. Después de 1,5 horas a -70ºC, se añadieron gota a gota 75 ml (660 mmol) de borato de trimetilo también de tal modo que la temperatura no subió por encima de -60ºC. Después de otra hora de agitación en frío, la mezcla se calentó a 25ºC en un plazo de dos horas, se añadieron 720 ml de ácido clorhídrico (1M) y la mezcla se agitó durante 15 horas a
25ºC.
Para la elaboración, la carga se extrajo tres veces con 300 ml de éter cada una, las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con 100 ml de agua y 100 ml de una disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en un evaporador rotativo (500 - 10 mbar). De este modo se obtuvieron 30,8 g de ácido 3-metoxibenzobórico (92,1% del valor teórico).
Paso 2
(2-bromobencil)dimetilamina
25,1 g (113 mmol) de clorhidrato de 2-bromobencilamina se disolvieron en 26 ml (678 mmol) de ácido fórmico y 52 ml (678 mmol) de una disolución de formaldehído (al 36% en masa en agua) y se calentó a 95ºC bajo agitación durante 6 horas. A continuación, la solución se enfrió a 0ºC en el baño helado y se añadieron 90 g de una disolución de hidróxido de potasio fría (50% en masa). La carga se extrajo tres veces a 25ºC con 100 ml de éter cada una, las fases orgánicas se reunieron, se mezclaron con un poco de carbonon activado, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). De este modo se obtuvieron 22,2 g de (2-bromobencil)dimetilamina (91,9% del valor teórico).
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Paso 3
Clorhidrato de (3'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina
1,13 g (7,43 mmol) de ácido 3-metoxibenzobórico, 1,67 g (7,78 mmol) de (2-bromobencil)dimetilamina y 2,62 g (24,7 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 50 ml de tolueno, 20 ml de agua y 10 ml de etanol. Después se añadieron, bajo nitrógeno, 175 mg de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) y la mezcla se calentó a 110ºC bajo agitación durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 75 ml de éter y se extrajo tres veces con 75 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada vez. Las soluciones acuosas reunidas se extrajeron con 30 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 2,12 g de base cruda (118% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 25 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:1 (V:V) dio como resultado 0,61 g de base, que se disolvieron en 6,0 ml de 2-butanona y se mezclaron sucesivamente con 25 ml (1,39 mmol) de agua y 350 \mul (2,78 mmol) de clorotrimetilsilano. La carga se guardó durante 15 horas a 25ºC, el sólido precipitado se filtró, se lavó con pequeñas partes de éter y se secó a vacío de bomba de aceite hasta alcanzar un peso constante. De este modo se obtuvieron 0,56 g (27,2% del valor teórico) de clorhidrato de (3'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina con un punto de fusión de 144ºC.
Ejemplo 2 Clorhidrato de (4'-clorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina
0,88 g (5,65 mmol) de ácido 4-clorobenzobórico, 1,27 g (5,93 mmol) de la (2-bromobencil)dimetilamina preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 y 2,00 g (18,8 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 39 ml de tolueno, 16 ml de agua y 8 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 133 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas (temperatura del baño 110ºC).
Para la elaboración se añadieron 65 ml de éter y la carga se extrajo tres veces con 65 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada vez. Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,30 g de base cruda (93,8% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 25 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio como resultado 0,61 g de base, que se separaron mediante HPLC para continuar su purificación. Condiciones de separación: eluyente acetonitrilo-agua (80:20 (V/V) + 0,5% en volumen de isopropilamina), flujo 10 ml/min, longitud de onda 254 nm, columna Eurogel PRP 100 (fabricante Knauer, 250 x 16 mm, con columna previa). Se obtuvieron 0,31 g de base cruda, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,33 g (20,7% del valor teórico) de clorhidrato de (4'-clorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina con un punto de fusión de 232ºC.
Ejemplo 3 Clorhidrato de 2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol
0,70 g (2,52 mmol) del clorhidrato de (3'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina preparado según el Ejemplo 1 se disolvieron en 10 ml de agua, la base se liberó con 10 ml de agua y 2 ml de hidróxido sódico (32% en masa), se extrajo tres veces con 20 ml de éter cada una, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 a 10 mbar). 0,59 g (2,44 mmol) de esta base se calentaron a reflujo durante dos horas (temperatura del baño 145ºC) con 55 ml de una disolución de bromuro de hidrógeno (al 48% en masa en agua).
Para la elaboración, la carga se vertió en 600 ml de una disolución de bicarbonato de sodio (1M) (pH 7-8), se extrajo tres veces con 100 ml de acetato de etilo cada vez, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 0,61 g de base cruda (109% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 25 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter dio como resultado 0,51 g de base, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con cloro-trimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,51 g (79,7% del valor teórico) de clorhidrato de 2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol con un punto de fusión de 180ºC.
Ejemplo 4 Clorhidrato de (2'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina
1,00 g (6,58 mmol) de ácido 2-metoxibenzobórico, 1,48 g (6,91 mmol) de la (2-bromobencil)dimetilamina preparada según el Ejemplo 1 (Paso 2) y 2,32 g (21,9 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 45 ml de tolueno, 18 ml de agua y 9 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 160 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 75 ml de éter y la carga se extrajo tres veces con 75 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. Las soluciones acuosas reunidas se extrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 1,62 g de base cruda (102% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 25 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:2 (V:V) dio como resultado 0,64 g de base, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,31 g (17,1% del valor teórico) de clorhidrato de (2'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina con un punto de fusión de 163ºC.
Ejemplo 5 Clorhidrato de (3'-clorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina
1,00 g (6,39 mmol) de ácido 3-clorobenzobórico, 1,44 g (6,71 mmol) de la (2-bromobencil)dimetilamina preparada según el Ejemplo 1 (Paso 2) y 2,26 g (21,3 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 44 ml de tolueno, 17 ml de agua y 9 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 160 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 75 ml de éter y la carga se extrajo tres veces con 75 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 1,49 g de base cruda (94,7% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 25 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:1 (V:V) dio como resultado 0,62 g de base, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se precipitó un clorhidrato. La base de éste se liberó con 10 ml de agua y 2 ml de una disolución de hidróxido de sodio (32% en masa), se extrajo tres veces con 20 ml de éter cada una, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 a 10 mbar). La base cruda obtenida se purificó mediante HPLC. Condiciones de separación: eluyente acetonitrilo-agua (80:20 (V/V) + 0,5% en volumen de isopropilamina), flujo 10 ml/min, longitud de onda 254 nm, columna Eurogel PRP 100 (fabricante Knauer, 250 x 16 mm, con columna previa). Se obtuvieron 0,32 g de base cruda, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,29 g (16,3% del valor teórico) de clorhidrato de (3'-clorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina con un punto de fusión de 169ºC.
Ejemplo 6 Clorhidrato de (2'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina
1,02 g (7,27 mmol) de ácido 2-fluorobenzobórico, 1,63 g (7,63 mmol) de la (2-bromobencil)dimetilamina preparada según el Ejemplo 1 (Paso 2) y 2,57 g (24,2 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 50 ml de tolueno, 20 ml de agua y 10 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 172 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 80 ml de éter y la carga se extrajo tres veces con 80 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 1,73 g de base cruda (104% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 25 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio como resultado 0,13 g de base, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,10 g (4,7% del valor teórico) de clorhidrato de (2'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina con un punto de fusión de 184ºC.
Ejemplo 7 Clorhidrato de (3'-fluoro-bifenil-2-il-metil)-dimetil-amina
1,03 g (7,39 mmol) de ácido 3-fluorobenzobórico, 1,05 g (4,93 mmol) de la (2-bromobencil)dimetilamina preparada según el Ejemplo 1 (Paso 2) y 2,61 g (24,6 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 50 ml de tolueno, 20 ml de agua y 10 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 175 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 80 ml de éter y la carga se extrajo tres veces con 80 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,38 g de base cruda (122% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 25 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio como resultado 0,57 g de base, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,53 g (41,9% del valor teórico) de clorhidrato de (3'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina con un punto de fusión de 183ºC.
Ejemplo 8 Clorhidrato de (4'-fluoro-bifenil-2-il-metil)-dimetil-amina
1,00 g (7,15 mmol) de ácido 4-fluorobenzobórico, 1,02 g (4,76 mmol) de la (2-bromobencil)dimetilamina preparada según el Ejemplo 1 (Paso 2) y 2,52 g (23,8 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 50 ml de tolueno, 20 ml de agua y 10 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 170 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 80 ml de éter y la carga se extrajo tres veces con 80 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,21 g de base cruda (111% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 25 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio como resultado 0,56 g de base, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,56 g (44,0% del valor teórico) de clorhidrato de (4'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina con un punto de fusión de 222ºC.
Ejemplo 9 Clorhidrato de (3'-cloro-4'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina
1,12 g (6,41 mmol) de ácido 3-cloro-4-fluorobenzobórico, 1,44 g (6,73 mmol) de la (2-bromobencil)dimetilamina preparada según el Ejemplo 1 (Paso 2) y 2,26 g (21,4 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 44 ml de tolueno, 18 ml de agua y 9 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 151 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 70 ml de éter y la carga se extrajo tres veces con 70 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,66 g de base cruda (98,2% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 25 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:1 (V:V) dio como resultado 0,66 g de base, que se purificaron mediante HPLC. Condiciones de separación: eluyente acetonitrilo-agua (80:20 (V/V) + 0,5% en volumen de isopropilamina), flujo 10 ml/min, longitud de onda 254 nm, columna Eurogel PRP 100 (fabricante Knauer, 250 x 4,6 mm, con columna previa). Se obtuvieron 0,37 g de base cruda, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,34 g (17,6% del valor teórico) de clorhidrato de (3'-cloro-4'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina con un punto de fusión de 205ºC.
Ejemplo 10 Clorhidrato de (3'-metoxibifenil-2-iletil)dimetilamina
Paso 1
2-(2-bromofenil)etilamina
10,0 g (51,0 mmol) de 2-bromofenilacetonitrilo se disolvieron en 80 ml de éter y se añadieron gota a gota a 5,81 g (153 mol) de hidruro de litio-aluminio en 230 ml de éter. La mezcla se calentó a reflujo durante tres horas bajo agitación y después de enfriarla se añadieron lentamente, gota a gota, 80 ml de una disolución de hidróxido de potasio (10% en masa) bajo agitación intensa. Después de agitar la mezcla a lo largo de la noche, el sobrenadante se separó por decantación, el residuo se lavó dos veces con 100 ml de éter cada vez, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). De este modo se obtuvieron 9,48 g de 2-(2-bromofenil)etilamina (93% del valor teórico).
Paso 2
[2-(2-bromofenil)etil]dimetilamina
9,42 g (47,3 mmol) de 2-(2-bromofenil)etilamina se disolvieron en 18 ml (473 mmol) de ácido fórmico y 36 ml (473 mmol) de una disolución de formaldehído (al 36% en masa en agua) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas a 95ºC bajo agitación. A continuación, la solución se enfrió a 0ºC en un baño helado y se añadieron 61 g de una disolución de hidróxido de potasio (50% en masa). La mezcla se extrajo tres veces a 25ºC con 40 ml de éter cada una, las fases orgánicas se reunieron, se mezclaron con un poco de carbono activado, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). De este modo se obtuvieron 11,3 g de [2-(2-bromofenil)etil]dimetilamina ligeramente impurificada (105% del valor teórico).
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Paso 3
Clorhidrato de (3'-metoxibifenil-2-iletil)dimetilamina
2,0 g (13,2 mmol) del ácido 3-metoxibenzobórico preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 1), 3,15 g (13,8 mmol) de [2-(2-bromofenil)etil]dimetilamina del Paso 1 y 4,66 g (43,8 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 90 ml de tolueno, 36 ml de agua y 18 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 312 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante
16 horas.
Para la elaboración se añadieron 150 ml de éter y la carga se extrajo tres veces con 150 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 50 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 3,52 g de base cruda (104% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 4,5 x 33 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:1 (V:V) dio como resultado 2,24 g de base, que se purificó mediante HPLC. Condiciones de separación: eluyente acetonitrilo-agua (70:30 (V/V) + 0,05% en volumen de isopropilamina), flujo 10 ml/min, longitud de onda 254 nm, columna Eurogel PRP 100 (fabricante Knauer, 250 x 16 mm, con columna previa). Se obtuvieron 0,96 g de base cruda, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,65 g de clorhidrato de (3'-metoxibifenil-2-iletil)dimetilamina (17,3% del valor teórico) con un punto de fusión de 143ºC.
Ejemplo 11 Clorhidrato de dimetil-[2-(2-metilbenzofuran-4-il)bencil]amina
Paso 1
Ácido 2-(dimetilaminometil)benzobórico
23,3 g (109 mmol) de la (2-bromobencil)dimetilamina preparada en el Ejemplo 1 (Paso 2) se disolvieron en 400 ml de tetrahidrofurano y la solución se enfrió a -70ºC en un baño frío (etanol/hielo seco). Después se añadieron gota a gota 78 ml (125 mmol) de una disolución de butillitio (1,6M en hexano) bajo nitrógeno de tal modo que la temperatura no subió por encima de -65ºC. Después de 1,5 horas a -70ºC se añadieron gota a gota 37 ml de borato de trimetilo de tal modo que la temperatura no subió por encima de -60ºC. Después de otra hora de agitación en frío, la mezcla se calentó a 25ºC en un plazo de dos horas, se añadieron 350 ml de ácido clorhídrico (1M) y la mezcla se agitó durante 15 horas a 25ºC.
Para la elaboración, la carga se neutralizó con 10 ml de una disolución de hidróxido de sodio (32% en masa), se ajustó a un valor alcalino (pH aproximadamente 9) con 3,5 g de carbonato de sodio, se extrajo tres veces con 150 ml de éter cada una, las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). De este modo se obtuvieron 9,29 g de ácido 2-(dimetilaminometil)benzobórico (47,7% del valor teórico).
Paso 2
Clorhidrato de dimetil-[2-(2-metilbenzofuran-4-il)bencil]amina
1,00 g (5,59 mmol) de ácido 2-(dimetilaminometil)benzobórico del Paso 1, 1,24 g (5,86 mmol) de 4-bromo-2-metilbenzofurano y 1,97 g (18,6 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 38 ml de tolueno, 15 ml de agua y 8 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 132 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 75 ml de éter y la carga se extrajo tres veces con 75 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. Las soluciones acuosas reunidas se extrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,75 g de base cruda (124% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 25 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio como resultado 0,78 g de base, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,64 g (39,5% del valor teórico) de clorhidrato de dimetil-[2-(2-metilbenzofuran-4-il)bencil]amina con un punto de fusión de 217ºC.
Ejemplo 12 Clorhidrato de 2'-dimetilaminometilbifenil-2-carbaldehído
1,20 g (7,97 mmol) de ácido 2-formilbezobórico, 1,63 g (7,59 mmol) de la (2-bromobencil)dimetilamina preparada según el Ejemplo 1 (Paso 2) y 2,68 g (25,3 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 52 ml de tolueno, 21 ml de agua y 10 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 180 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 85 ml de éter y la carga se extrajo tres veces con 85 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,87 g de base cruda (98,2% del valor teórico). La base se disolvió en 50 ml de éter, se extrajo tres veces con 25 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada vez, las fases ácidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 11) con 15 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 25 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,28 g de base cruda (70,3% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 25 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:1 (V:V) dio como resultado 0,42 g de base, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,43 g (20,5% del valor teórico) de clorhidrato de 2'-dimetilaminometilbifenil-2-carbaldehído con un punto de fusión de 230ºC.
Ejemplo 13 Clorhidrato de (3'-difluorometilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina
0,98 g (5,46 mmol) del ácido 2-(dimetilaminometil)benzobórico preparado según el Ejemplo 11 (Paso 1), 1,19 g (5,73 mmol) de 1-bromo-3-difluorometilbenceno y 1,93 g (18,2 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 37 ml de tolueno, 15 ml de agua y 8 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 130 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 60 ml de éter y la carga se extrajo tres veces con 60 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,46 g de base cruda (103% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 25 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio como resultado 0,79 g de base, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,67 g (40,9% del valor teórico) de clorhidrato de (3'-difluorometilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina con un punto de fusión de 147ºC.
Ejemplo 14 Clorhidrato de 2'-dimetilaminometilbifenil-3-carbaldehído
1,03 g (6,89 mmol) de ácido 3-formilbenzobórico, 1,40 g (6,56 mmol) de la (2-bromobencil)dimetilamina preparada según el Ejemplo 1 (Paso 2) y 2,32 g (21,8 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 45 ml de tolueno, 18 ml de agua y 9 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 156 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 75 ml de éter y la carga se extrajo tres veces con 75 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,66 g de base cruda (100% del valor teórico). La base se disolvió en 50 ml de éter, se extrajo tres veces con 25 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 11) con 15 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 25 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,08 g de base cruda (68,7% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 25 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio como resultado 0,40 g de base, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,31 g (17,3% del valor teórico) de clorhidrato de 2'-dimetilaminometilbifenil-3-carbaldehído con un punto de fusión de 185ºC.
Ejemplo 15 Clorhidrato de bifenil-2-ilmetildimetilamina
1,01 g (8,30 mmol) de ácido benzobórico, 1,69 g (7,90 mmol) de la (2-bromobencil)dimetilamina preparada según el Ejemplo 1 (Paso 2) y 2,79 g (26,3 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 54 ml de tolueno, 22 ml de agua y 11 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 187 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 90 ml de éter y la carga se extrajo tres veces con 90 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. Las soluciones acuosas reunidas se extrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,64 g de base cruda (93,3% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 25 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio como resultado 0,26 g de base, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,28 g (14,2% del valor teórico) de clorhidrato de bifenil-2-ilmetildimetilamina con un punto de fusión de 189ºC.
Ejemplo 16 Clorhidrato de (3',4'-diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina
1,01 g (5,29 mmol) de ácido 3,4-diclorobenzbórico, 1,19 g (5,56 mmol) de la (2-bromobencil)dimetilamina preparada según el Ejemplo 1 (Paso 2) y 1,87 g (17,6 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 36 ml de tolueno, 15 ml de agua y 7 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 125 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 60 ml de éter y la carga se extrajo tres veces con 60 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,43 g de base cruda (96,5% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 25 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio como resultado 0,52 g de base, que se separaron mediante HPLC para continuar su purificación. Condiciones de separación: eluyente acetonitrilo-agua (90:10 (V/V) + 0,05% en volumen de isopropilamina), flujo 10 ml/min, longitud de onda 254 nm, columna Eurogel PRP 100 (fabricante Knauer, 250 x 16 mm, con columna previa). Se obtuvieron 0,20 g de base cruda, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,19 g (11,4% del valor teórico) de clorhidrato de (3',4'-diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina con un punto de fusión de 219ºC.
Ejemplo 17 Clorhidrato de (3',5'-diclorobifenil-2-il-metil)dimetilamina
0,89 g (4,66 mmol) de ácido 3,5-diclorobenzobórico, 0,95 g (4,44 mmol) de la (2-bromobencil)dimetilamina preparada según el Ejemplo 1 (Paso 2) y 1,57 g (14,8 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 30 ml de tolueno, 12 ml de agua y 6 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 106 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 50 ml de éter y la carga se extrajo tres veces con 50 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. Las soluciones acuosas reunidas se reextrajeron con 20 ml de éter, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,25 g de base cruda (95,5% del valor teórico). La base se disolvió en 50 ml de éter, se extrajo tres veces con 25 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 11) con 15 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 25 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 0,46 g de base cruda (37,3% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 25 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio como resultado 0,23 g de base, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,20 g (14,9% del valor teórico) de clorhidrato de (3',5'-diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina con un punto de fusión de 198ºC.
Ejemplo 18 Clorhidrato de dimetil-(4'-nitro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amina
Paso 1
Borato de dimetil-2-(dimetilaminometil)benceno
20,2 g (94,2 mmol) de la (2-bromobencil)dimetilamina preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 2) se disolvieron en 350 ml de tetrahidrofurano y la solución se enfrió a -70ºC en un baño frío (isopropanol/hielo seco). Después se añadieron gota a gota 68 ml (108 mmol) de una disolución de butillitio (1,6M en hexano) bajo nitrógeno de tal modo que la temperatura no subió por encima de -60ºC. Después de dos horas a -70ºC se añadieron, gota a gota, 32 ml (282 mmol) de borato de trimetilo también de tal modo que la temperatura no subió por encima de -60ºC. La mezcla se calentó a 25ºC en un plazo de 15 horas y la solución se concentró en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar) sin aportación de calor. El residuo se recogió en 200 ml de n-hexano, se agitó durante una hora, se filtró a través de una frita de gas protector bajo nitrógeno y el filtrado se concentró en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar) sin aportación de calor. De este modo se obtuvieron 12,0 g de borato de dimetil-2-(dimetilaminometil)benceno (61,5% del valor teórico).
Paso 2
Clorhidrato de dimetil-(4'-nitro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amina
1,84 g (8,89 mmol) del dimetil-2-(dimetilaminometil)benzoborato preparado según el Paso 1, 1,20 g (4,44 mmol) de trifluoruro de 5-bromo-2-nitrobenceno y 1,57 g (14,8 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 30 ml de tolueno, 12 ml de agua y 6 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 105 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 45 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 45 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 17 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 10 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 20 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,29 g de base cruda (89,4% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 15 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:10 (V:V) dio como resultado 1,05 g de base, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 1,02 g (66,1% del valor teórico) de clorhidrato de dimetil-(4'-nitro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amina con un punto de fusión superior a 240ºC.
Ejemplo 19 Clorhidrato de (3',4'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina
1,01 g (4,87 mmol) del borato de dimetil-2-(dimetilaminometil)benceno preparado según el Ejemplo 18 (Paso 1), 1,88 g (9,75 mmol) de 3,4-difluorobromobenceno y 1,72 g (16,2 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 33 ml de tolueno, 13 ml de agua y 7 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 116 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 55 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 55 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 22 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 13 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 20 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 0,67 g de base cruda (55,3% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 15 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:10 (V:V) dio como resultado 0,47 g de base, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,52 g (37,6% del valor teórico) de clorhidrato de (3',4'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina con un punto de fusión de 222ºC.
Ejemplo 20 Clorhidrato de (4'-fluoro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina
1,02 g (4,91 mmol) del borato de dimetil-2-(dimetilaminometil)benceno preparado según el Ejemplo 18 (Paso 1), 2,38 g (9,81 mmol) de trifluoruro de 5-bromo-2-fluorobenceno y 1,73 g (16,3 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 34 ml de tolueno, 14 ml de agua y 7 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 117 mg
de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 55 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 55 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 22 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 13 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 20 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 0,55 g de base cruda (37,5% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 15 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:10 (V:V) dio como resultado 0,39 g de base, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,37 g (22,8% del valor teórico) de clorhidrato de (4'-fluoro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina con un punto de fusión de 180ºC.
Ejemplo 21 Clorhidrato de (4'-cloro-3'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina
1,52 g (4,87 mmol) del borato de dimetil-2-(dimetilaminometil)benceno preparado según el Ejemplo 18 (Paso 1), 1,08 g (4,88 mmol) de 5-bromo-2-clorometoxibenceno y 1,72 g (16,3 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 33 ml de tolueno, 13 ml de agua y 7 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 116 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 55 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 55 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 22 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 13 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 20 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,26 g de base cruda (93,3% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 15 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:20 (V:V) dio como resultado 0,44 g de base, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,46 g (29,9% del valor teórico) de clorhidrato de (4'-cloro-3'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina con un punto de fusión de 218ºC.
Ejemplo 22 Clorhidrato de N-(2'-dimetilaminometil-3-trifluorometoxibifenil-4-il)acetamida
1,55 g (7,48 mmol) del borato de dimetil-2-(dimetilaminometil)benceno preparado según el Ejemplo 18 (Paso 1), 1,49 g (4,99 mmol) de 4-bromo-2-(trifluorometoxi)acetanilida y 1,76 g (16,6 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 34 ml de tolueno, 14 ml de agua y 7 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 118 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 55 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 55 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 22 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 13 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 20 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,72 g de base cruda (97,6% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 15 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:10 (V:V) dio como resultado 0,91 g de base. A partir de esta base, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,39 g (45,5% del valor teórico) de clorhidrato de N-(2'-dimetilaminometil-3-trifluorometoxibifenil-4-il)acetamida con un punto de fusión de 182ºC.
Ejemplo 23 Clorhidrato de (3'-isopropoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina
1,51 g (7,31 mmol) del borato de dimetil-2-(dimetilaminometil)benceno preparado según el Ejemplo 18 (Paso 1), 1,05 g (4,87 mmol) de 1-bromo-3-isopropoxibenceno y 1,72 g (16,2 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 33 ml de tolueno, 13 ml de agua y 7 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 116 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 55 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 55 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 22 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 13 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 20 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,25 g de base cruda (94,8% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 15 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:20 (V:V) dio como resultado 0,65 g de base, a partir la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,36 g (24,0% del valor teórico) de clorhidrato de N-(2'-dimetilaminometil-3-trifluorometoxibifenil-4-il)acetamida.
Ejemplo 24 Clorhidrato de 2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-ol
0,89 g (3,49 mmol) de la base de clorhidrato de (3'-metoxibifenil-2-iletil)dimetilamina (10) preparada de acuerdo con el Ejemplo 10 (Paso 2) se calentaron a reflujo (temperatura del baño 145ºC) durante dos horas con 89 ml de una disolución de bromuro de hidrógeno (48% en masa en agua).
Para la elaboración, la carga se vertió en 1.000 ml de una disolución de bicarbonato de sodio (1M) (pH 7-8), se extrajo cuatro veces con 100 ml de éter cada una, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 0,32 g de base cruda (38,5% del valor teórico), a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,26 g (27,9% del valor teórico) de clorhidrato de 2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-ol con un punto de fusión de 161ºC.
Ejemplo 25 Clorhidrato de 4-cloro-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol
0,59 g (2,15 mmol) de la base de clorhidrato de (4'-cloro-3'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina (21) preparada de acuerdo con el Ejemplo 21 se calentaron a reflujo (temperatura del baño 145ºC) durante dos horas con 60 ml de una disolución de bromuro de hidrógeno (48% en masa en agua).
Para la elaboración, la carga se vertió en 140 ml de agua y se ajustó a un valor pH 7 - 8 mediante la adición de bicarbonato de sodio sólido, se extrajo tres veces con 50 ml de éter cada una, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 0,55 g de base cruda (98,1% del valor teórico), a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,56 g (88,0% del valor teórico) de clorhidrato de 4-cloro-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol con un punto de fusión de 194ºC.
Ejemplo 26 [2-(1H-indol-5-il)bencil]dimetilamina
4,77 g (23,0 mmol) del borato de dimetil-2-(dimetilaminometil)benceno preparado según el Ejemplo 18 (Paso 1), 3,01 g (15,4 mmol) de 5-bromoindol y 5,42 g (51,1 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 105 ml de tolueno, 42 ml de agua y 21 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 364 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 100 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 100 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 45 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 20 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 25 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 45 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 2,23 g de base cruda (58,1% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 25 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:1 (V:V) dio como resultado 0,33 g (37,6% del valor teórico) de [2-(1H-indol-5-il)bencil]dimetilamina (37,6% del valor teórico).
Ejemplo 27 Clorhidrato de (4'-metanosulfonilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina
1,59 g (7,69 mmol) del borato de dimetil-2-(dimetilaminometil)benceno preparado según el Ejemplo 18 (Paso 1), 1,21 g (5,13 mmol) de 4-bromofenilmetilsulfona y 1,81 g (17,1 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 35 ml de tolueno, 14 ml de agua y 7 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 122 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 55 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 55 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 22 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 13 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 20 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 0,67 g de base cruda (55,3% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 15 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:1 (V:V) dio como resultado 0,65 g de base, a partir la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,62 g (37,2% del valor teórico) de clorhidrato de (4'-metanosulfonilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina con un punto de fusión de 173ºC.
Ejemplo 28 Clorhidrato de (2',4'-diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina
1,69 g (8,17 mmol) del borato de dimetil-2-(dimetilaminometil)benceno preparado según el Ejemplo 18 (Paso 1), 1,23 g (5,44 mmol) de bromuro de 2,4-diclorobenceno y 1,92 g (18,1 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 37 ml de tolueno, 15 ml de agua y 8 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 129 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 60 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 60 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 24 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 14 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 25 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 0,62 g de base cruda (40,3% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 15 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio como resultado 0,39 g de base, a partir la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,25 g (15,2% del valor teórico) de clorhidrato de (2',4'-diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina con un punto de fusión de 170 - 171ºC.
Ejemplo 29 Clorhidrato de (2',3'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina
1,97 g (9,53 mmol) del borato de dimetil-2-(dimetilaminometil)benceno preparado según el Ejemplo 18 (Paso 1), 1,23 g (6,35 mmol) de bromuro de 2,3-difluorobenceno y 2,24 g (21,2 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 43 ml de tolueno, 17 ml de agua y 9 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 151 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 70 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 70 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 27 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 16 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 30 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 0,99 g de base cruda (63,2% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 15 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio como resultado 0,61 g de base, a partir la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,55 g (34,3% del valor teórico) de clorhidrato de (2',3'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina con un punto de fusión de 214ºC.
Ejemplo 30 Clorhidrato de (2',5'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina
1,86 g (8,98 mmol) del borato de dimetil-2-(dimetilaminometil)benceno preparado según el Ejemplo 18 (Paso 1), 1,16 g (5,99 mmol) de bromuro de 2,5-difluorobenceno y 2,11 g (19,9 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 41 ml de tolueno, 17 ml de agua y 8 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 142 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 65 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 65 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 26 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 15 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 25 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 0,66 g de base cruda (44,4% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 15 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio como resultado 0,40 g de base, a partir la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,36 g (23,4% del valor teórico) de clorhidrato de (2',5'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina con un punto de fusión de 165ºC.
Ejemplo 31 Clorhidrato de (2-benzo[1,3]dioxol-5-ilbencil)dimetilamina
1,71 g (8,24 mmol) del borato de dimetil-2-(dimetilaminometil)benceno preparado según el Ejemplo 18 (Paso 1), 1,10 g (5,49 mmol) de 4-bromo-1,2-(metilendioxi)benceno y 1,94 g (18,3 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 38 ml de tolueno, 15 ml de agua y 8 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 130 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 55 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 55 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 22 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 13 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 20 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,46 g de base cruda (104% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 15 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:1 (V:V) dio como resultado 1,17 g de base, a partir la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 1,20 g (74,8% del valor teórico) de clorhidrato de (2-benzo[1,3]dioxol-5-ilbencil)dimetilamina con un punto de fusión de 181ºC.
Ejemplo 32 Clorhidrato de 1-[2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-il]etanona
2,13 g (13,0 mmol) de ácido 3-acetilbezobórico, 1,98 g (8,68 mmol) de la [2-(2-bromofenil)etil]dimetilamina preparada según el Ejemplo 10 y 3,06 g (28,9 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 60 ml de tolueno, 23 ml de agua y 12 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 206 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 90 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 90 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 35 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 20 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 20 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 40 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 2,08 g de base cruda (89,5% del valor teórico), a partir la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 1,57 g (59,6% del valor teórico) de clorhidrato de 1-[2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-il]etanona con un punto de fusión de 141ºC.
Ejemplo 33 Clorhidrato de [2-(3',4'-dimetoxibifenil-2-iletil]dimetilamina
2,22 g (12,2 mmol) de ácido 3,4-dimetoxibenzobórico, 1,86 g (8,14 mmol) de la [2-(2-bromofenil)etil]dimetilamina preparada según el Ejemplo 10 y 2,87 g (27,1 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 55 ml de tolueno, 22 ml de agua y 11 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 193 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 90 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 90 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 35 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 20 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 20 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 35 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,82 g de base cruda (78,0% del valor teórico), a partir la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 2,02 g (76,8% del valor teórico) de clorhidrato de [2-(3',4'-dimetoxibifenil-2-iletil]dimetilamina con un punto de fusión de 179ºC.
Ejemplo 34 Clorhidrato de [2-(3'-isopropoxibifenil-2-il)etil]dimetilamina
Paso 1
Borato de dimetil-2-(2-dimetilaminoetil)benceno
19,0 g (83,2 mmol) de la [2-(2-bromofenil)etil]dimetilamina preparada de acuerdo con el Ejemplo 10 (Paso 2) se disolvieron en 300 ml de tetrahidrofurano y la solución se enfrió a -70ºC en un baño frío (isopropanol/hielo seco). Después se añadieron gota a gota 60 ml (95,7 mmol) de una disolución de butillitio (1,6M en hexano) bajo nitrógeno de tal modo que la temperatura no subió por encima de -60ºC. Después de dos horas a -70ºC se añadieron, gota a gota, 28 ml (250 mmol) de borato de trimetilo también de tal modo que la temperatura no subió por encima de -60ºC. La mezcla se calentó a 25ºC en un plazo de 15 horas y la solución se concentró en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar) sin aportación de calor. El residuo se recogió en 200 ml de n-hexano, se agitó durante una hora, se filtró a través de una frita de gas protector bajo nitrógeno y el filtrado se concentró en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar) sin aportación de calor. De este modo se obtuvieron 14,1 g de borato de dimetil-2-(2-dimetilaminoetil)benceno (76,5% del valor teórico).
Paso 2
Clorhidrato de [2-(3'-isopropoxibifenil-2-il)etil]dimetilamina
1,20 g (5,43 mmol) del borato de dimetil-2-(dimetilaminometil)benceno del Paso 1, 1,75 g (8,14 mmol) de 3-bromoisopropoxibenceno y 1,92 g (18,1 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 37 ml de tolueno, 15 ml de agua y 8 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 129 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 60 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 60 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 23 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 14 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 25 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,32 g de base cruda (86,0% del valor teórico), a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 1,11 g (63,9% del valor teórico) de clorhidrato de [2-(3'-isopropoxibifenil-2-il)etil]dimetilamina con un punto de fusión superior a 164ºC.
Ejemplo 35 Clorhidrato de [2-(4'-cloro-3'-metoxibifenil-2-il)etil]dimetilamina
1,20 g (5,43 mmol) de borato de dimetil-2-(2-dimetilaminoetil)benceno preparado según el Ejemplo 34 (Paso 1), 1,80 g (8,14 mmol) de 5-bromo-2-cloroanisol y 1,92 g (18,1 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 37 ml de tolueno, 15 ml de agua y 8 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 129 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 60 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 60 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 23 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 14 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 25 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,43 g de base cruda (90,7% del valor teórico), a partir la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 1,34 g (75,6% del valor teórico) de clorhidrato de [2-(4'-cloro-3'-metoxibifenil-2-il)etil]dimetilamina con un punto de fusión
de 277ºC.
Ejemplo 36 Clorhidrato de 4-cloro-2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-ol
0,58 g (2,01 mmol) de la base del clorhidrato de [2-(4'-cloro-3'-metoxibifenil-2-il)etil]dimetilamina preparado de acuerdo con el Ejemplo 35 se calentaron a reflujo (temperatura del baño 145ºC) durante dos horas con 58 ml de una disolución de bromuro de hidrógeno (48% en masa en agua).
Para la elaboración, la carga se vertió en 700 ml de una disolución de bicarbonato de sodio (1M) (pH 7-8), se extrajo tres veces con 100 ml de éter cada una, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 0,54 g de base cruda (98,0% del valor teórico), a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 0,51 g (93,5% del valor teórico) de clorhidrato de 4-cloro-2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-ol con un punto de fusión de 164ºC.
Ejemplo 37 Clorhidrato de dimetil-(3'-nitrofenil-2-ilmetil)amina
1,04 g (6,20 mmol) de ácido 3-nitrobenzobórico, 1,21 g (5,64 mmol) de la (2-bromobencil)dimetilamina preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 2) y 1,99 g (18,8 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 40 ml de tolueno, 16 ml de agua y 8 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 134 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 65 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 65 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 25 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 15 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 25 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 714 mg de base cruda (49,3% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 25 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio como resultado 330 mg de base, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 262 mg (15,9% del valor teórico) de clorhidrato de dimetil-(3'-nitrofenil-2-ilmetil)amina con un punto de fusión de 147ºC.
Ejemplo 38 Diclorhidrato de 4-amino-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol
2,40 g (6,17 mmol) de la base del clorhidrato de N-(2'-dimetilaminometil-3-trifluorometoxibifenil-4-il)acetamida (22) preparado según el Ejemplo 22 se calentaron a reflujo (temperatura del baño 160ºC) durante seis horas con 110 ml de una disolución de bromuro de hidrógeno (33% en masa en ácido acético glacial).
Para la elaboración, la carga se vertió en 1.000 ml de éter y el sobrenadante se separó por decantación. El residuo se disolvió en agua, se lavó tres veces con 20 ml de éter cada una, se ajustó a un pH 7-8 con una disolución de bicarbonato de sodio (1M), se extrajo tres veces con 40 ml de éter cada una, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 1,94 g de base cruda (130% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 30 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 2:1 (V:V) dio como resultado, además de 1,72 g de un educto en gran medida invariable, 178 mg de base cruda, a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 177 mg (7,5% del valor teórico) de diclorhidrato de 4-amino-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol, que se descomponía al ser calentado a partir de 120ºC.
Ejemplo 39 Clorhidrato de (3',5'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina
1,71 g (8,26 mmol) del borato de dimetil-2-(dimetilaminometil)benceno preparado según el Ejemplo 18 (Paso 1), 1,06 g (5,51 mmol) de bromo-3,5-difluorobenceno y 1,94 g (18,3 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 38 ml de tolueno, 15 ml de agua y 7,5 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 131 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 60 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 60 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 24 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 25 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 14 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 25 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 1,19 g de base cruda (87,6% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 25 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:3 (V:V) dio como resultado 990 mg de base, a partir la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 1,06 g (37,2% del valor teórico) de clorhidrato de (3',5'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina, que se descomponía al ser calentado a partir de 190ºC.
Ejemplo 40 Clorhidrato de (2',5'-dimetoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina
1,61 g (7,79 mmol) del borato de dimetil-2-(dimetilaminometil)benceno preparado de acuerdo con el Ejemplo 18 (Paso 1), 1,13 g (5,20 mmol) de 2-bromo-1,4-dimetoxibenceno y 1,83 g (17,3 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 35 ml de tolueno, 14 ml de agua y 7 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 123 mg
de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 55 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 55 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 22 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 10 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 13 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 20 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 770 mg de base cruda (61,0% del valor teórico), a partir de la cual, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 777 mg (49,7% del valor teórico) de clorhidrato de (2',5'-dimetoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina con un punto de fusión de 169ºC.
Ejemplo 41 Diclorhidrato de 2'-dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-ilamina
6,24 g (30,1 mmol) del borato de dimetil-2-(dimetilaminometil)benceno preparado de acuerdo con el Ejemplo 18 (Paso 1), 5,14 g (20,1 mmol) de 2-bromo-4-trifluorometoxifenilamina y 7,09 g (66,9 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 140 ml de tolueno, 55 ml de agua y 27 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 476 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 220 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 220 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 90 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 90 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 52 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 90 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 3,46 g de base cruda (55,5% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 4 x 30 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter/n-hexano 1:1 (V:V) dio como resultado 1,73 g de base (27,8% del valor teórico). A partir de 316 mg de esta base, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 389 mg de diclorhidrato de 2'-dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-ilamina con un punto de fusión de 125ºC.
Ejemplo 42 Clorhidrato de N-(2'-dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-il)acetamida
1,42 g (4,56 mmol) de la base de la 2'-dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-ilamina preparada de acuerdo con el Ejemplo 41 se calentaron a reflujo (temperatura del baño 140ºC) durante 24 horas con 80 ml de una disolución de bromuro de hidrógeno (33% en masa en ácido acético glacial).
Para la elaboración, la carga se vertió en 800 ml de éter y el sobrenadante se separó por decantación. El residuo se disolvió en agua, se lavó tres veces con 50 ml de éter cada una, se ajustó a un valor alcalino (pH > 12) con una disolución de hidróxido de potasio (1M), se extrajo tres veces con 50 ml de éter cada una, los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 a 10 mbar). Se obtuvieron 1,94 g de base cruda (130% del valor teórico), que se introdujeron en una columna de 3 x 30 cm rellena de gel de sílice. La elución con éter dio como resultado 940 mg de base (85,1% del valor teórico). A partir de 303 mg de esta base, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 274 mg de clorhidrato de N-(2'-dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-il)acetamida con un punto de fusión de 115ºC.
Ejemplo 43 Clorhidrato de 3,5-dicloro-2'-dimetilaminometilbifenil-4-ilamina
6,14 g (29,7 mmol) del borato de dimetil-2-(dimetilaminometil)benceno preparado de acuerdo con el Ejemplo 18 (Paso 1), 10,0 g (41,5 mmol) de 4-bromo-2,6-dicloroanilina y 10,5 g (98,7 mmol) de carbonato de sodio se disolvieron en una mezcla de 100 ml de tolueno, 40 ml de agua y 20 ml de etanol. Después se añadieron bajo nitrógeno 354 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) y la mezcla se calentó a reflujo (temperatura del baño 110ºC) durante 16 horas.
Para la elaboración se añadieron 200 ml de éter y la carga se lavó tres veces con 130 ml de una disolución de hidróxido de potasio (0,5M) cada una. La solución orgánica se extrajo tres veces con 90 ml de ácido clorhídrico (5% en masa) cada una, las fases ácidas reunidas se lavaron con 50 ml de éter y se ajustaron a un valor alcalino (pH aproximadamente 12) con 45 ml de hidróxido sódico (32% en masa). La carga se extrajo tres veces con 100 ml de éter cada una, las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron en el evaporador rotativo (500 - 10 mbar). Se obtuvieron 6,88 g de base cruda (78,7% del valor teórico). A partir de 765 mg de este producto crudo, de acuerdo con el Ejemplo 1 (Paso 3), con clorotrimetilsilano/agua en 2-butanona, se obtuvieron 470 mg (54,8% del valor teórico) de clorhidrato de 3,5-dicloro-2'-dimetilaminometilbifenil-4-ilamina.
Estudios Farmacológicos Test Writhing en ratones
El efecto analgésico se investigó en ratones mediante el test Writhing inducido por fenilquinona (modificado según I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 - 240 (1959)). Para ello se utilizaron ratones macho NMRI con un peso de 25-30 g. Se formaron grupos de 10 animales por dosis de sustancia que, 10 minutos después de la administración intravenosa de las sustancias de ensayo, recibieron una administración vía intraperitoneal de 0,3 ml/ratón de una solución acuosa al 0,02% de fenilquinona (Phenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; preparación de la solución por adición de un 5% de etanol y conservación en baño de agua a 45ºC). Los animales se introdujeron por separado en jaulas de observación. Mediante un contador de pulsador se contó la cantidad de movimientos de extensión inducidos por el dolor (las denominadas reacciones Writhing = presión del cuerpo con extensión de las extremidades traseras) 5 - 20 minutos después de la administración de fenilquinona. Como control se utilizaron animales a los que sólo se les administró una solución fisiológica de sal común. Todas las sustancias se ensayaron en la dosis estándar de 10 mg/kg. La inhibición porcentual (% de inhibición) de las reacciones Writhing por una sustancia se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
% Inhibición = 100 - \frac{reacciones \ Writhing \ en \ animales \ tratados}{reacciones \ Writhing \ en \ animales \ control} \times 100
Para algunas sustancias, a partir de la disminución de las reacciones Writhing en función de la dosis, y en comparación con grupos control de fenilquinona estudiados paralelamente, se calcularon los valores ED_{50} mediante análisis de regresión (programa de evaluación Martens EDV Service, Eckental) con un margen de confianza de un 95%.
Todos los compuestos según la invención examinados mostraron un marcado efecto analgésico. Los resultados se resumen en la siguiente tabla.
TABLA 1 Test Writhing en ratones
10
11

Claims (33)

1. Derivados de 2-aminoalquilbifenilo sustituidos de fórmula general I
12 
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donde
n = 1 ó 2;
el grupo R^{1} representa CN, NO_{2}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, O-arilo, O-alquilen(C_{1-6})arilo, NR^{6}R^{7}, un grupo arilo, acetilo, un grupo acetamidilo o un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6});
el grupo R^{2} representa H, F, Cl, Br, CN, NO_{2}, CHO, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, OR^{6}, NR^{6}R^{7}, un grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo, acetilo, un grupo acetamidilo, un grupo benzoílo o un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6});
o R^{1} y R^{2} significan conjuntamente, en cada caso, un grupo OCH_{2}CH_{2}O, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O o CH=CHNH;
el grupo R^{3} representa H, F, Cl, Br, CN, NO_{2}, CHO, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, OR^{6}, NR^{6}R^{7}, un grupo alquilo(C_{1-6}), preferentemente alquilo(C_{1-3}), un grupo arilo, acetilo, un grupo acetamidilo, un grupo benzoílo o un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6});
los grupos R^{4} y R^{5}, iguales o diferentes, representan H o un grupo alquilo(C_{1-6});
los grupos R^{6}, R^{7}, iguales o diferentes, representan H, un grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6});
donde
los grupos alquilo también pueden estar sustituidos en cada caso como mínimo de forma simple, igual o diferente, con halógeno y/o con un grupo hidroxilo, y
los grupos arilo también incluyen, en cada caso, grupos naftilo o fenilo sustituidos como mínimo de forma simple con un grupo OH, con halógeno, con un grupo CF_{3}, alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{1-7}), cicloalquilo(C_{3-7}), alquileno(C_{2-6}) o un grupo fenilo;
en forma de sus bases y/o sales de ácidos fisiológicamente tolerables, quedando excluidos los compuestos
4-cloro-2'-dimetilaminometilbifenil-2-carbonitrilo y
4-(2'-N,N-dimetilaminometilfenil)-2-fluoroanilina.
2. Derivados de 2-aminoalquilbifenilo sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque los grupos R^{2} y/o R^{3} representan un grupo alquilo(C_{1-3}) y el resto de los sustituyentes y n tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I.
3. Derivados de 2-aminoalquilbifenilo sustituidos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque los grupos R^{1}, R^{2} y/o R^{3} representan un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}) y el resto de los sustituyentes y n tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I.
4. Derivados de 2-aminoalquilbifenilo sustituidos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque los grupos R^{4} y/o R^{5} representan un grupo alquilo(C_{1-3}) y el resto de los sustituyentes y n tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I.
5. Derivados de 2-aminoalquilbifenilo sustituidos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque los grupos R^{6} y/o R^{7} representan un grupo alquilo(C_{1-3}) y el resto de los sustituyentes y n tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I.
6. Derivados de 2-aminoalquilbifenilo sustituidos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque los grupos R^{6} y/o R^{7} representan un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-3}) y el resto de los sustituyentes y n tienen el significado de acuerdo con la fórmula general I.
7. Derivados de 2-aminoalquilbifenilo sustituidos según la reivindicación 1:
- dimetil-[2-(2-metilbenzofuran-4-il)bencil]amina y el clorhidrato correspondiente;
- dimetil-(4'-nitro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amina y el clorhidrato correspondiente;
- N-(2'-dimetilaminometil-3-trifluorometoxibifenil-4-il)acetamida y el clorhidrato correspondiente;
- [2-(1H-indol-5-il)bencil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (4'-metanosulfonilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- 1-[2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-il]etanona y el clorhidrato correspondiente;
- dimetil-(3'-nitrobifenil-2-ilmetil)amina y el clorhidrato correspondiente;
- 4-amino-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol y el diclorhidrato correspondiente;
- 2'-dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-ilamina y el diclorhidrato correspondiente;
- N-(2'-dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-il)acetamida y el clorhidrato correspondiente;
- 3,5-dicloro-2'-dimetilaminometilbifenil-4-il-amina y el clorhidrato correspondiente.
8. Procedimiento para la preparación de derivados de 2-aminoalquilbifenilo sustituidos de fórmula general I según una o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque compuestos de fórmula general II
13 
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y = Cl, Br o I y m = 0 ó 1, se reducen, en solución, con un agente reductor, para obtener los compuestos de fórmula general III, donde n = 1 ó 2,
14 
\vskip1.000000\baselineskip
y éstos se purifican y aíslan por los métodos habituales,
los compuestos de fórmula general III se someten a reacción en presencia de un agente reductor con aldehídos alifáticos de 1 a 6 carbonos dando los compuestos de fórmula general IV,
\vskip1.000000\baselineskip
15
donde R^{4} y R^{5} tienen los significados de la fórmula general I según la reivindicación 1, y éstos se purifican y aíslan por los métodos habituales,
los compuestos de fórmula general IV se someten a reacción de intercambio halógeno-metal y reacción posterior con un éster de ácido bórico, a temperaturas \leq 0ºC, obteniéndose los compuestos de fórmula general V, donde R representa un grupo alquilo(C_{1-6}),
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
y éstos se aíslan y purifican por los métodos habituales.
los compuestos de fórmula general V se pueden someter a reacción con ácidos acuosos dando los compuestos de fórmula general VI,
17
que se pueden purificar y aislar por los métodos habituales,
los compuestos de fórmulas generales V o VI se hacen reaccionar según una reacción catalizada por metales de transición, en un éter alifático, o en un hidrocarburo, en un alcohol, en un hidrocarburo clorado, en agua o en una mezcla de estos disolventes, a temperaturas de entre 20 y 150ºC, con los compuestos de fórmula general VII
18
donde X = Cl, Br, I u OSO_{2}C_{p}F_{(2p+1)} y los grupos R^{1} a R^{3} tienen los significados de la fórmula general I según la reivindicación 1,
y éstos se purifican y aíslan por los métodos habituales, o
los compuestos de fórmulas generales VIII o IX
19
donde R^{1} a R^{3} tienen los significados de la fórmula general I según la reivindicación 1, se hacen reaccionar, en una reacción catalizada por metales de transición, en un éter alifático, en un hidrocarburo, en un alcohol, en un hidrocarburo clorado, en agua o en una mezcla de estos disolventes, a temperaturas de entre 20 y 150ºC, con los compuestos de fórmula general III o IV, obteniéndose los compuestos de fórmula general I, y éstos se purifican y aíslan por los métodos habituales.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque los compuestos de la fórmula general II se reducen con hidruro de litioaluminio y/o hidruro de diisobutilaluminio.
10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque los compuestos de la fórmula general III se someten a reacción con aldehídos alifáticos de 1 a 6 carbonos en presencia ácido fórmico y/o hidruro de sodio-boro.
11. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque el intercambio halógeno-metal se lleva a cabo con magnesio y/o butillitio.
12. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizado porque el éster del ácido bórico es un borato de trialquilo, preferentemente borato de trimetilo.
13. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 8 a 12, caracterizado porque los compuestos de fórmula general V se someten a reacción con ácido clorhídrico para obtener los compuestos de fórmula general VI.
14. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizado porque los compuestos de fórmulas generales V o VI se someten a reacción en una reacción catalizada por compuestos de paladio(0) y/o por sales de paladio(II), preferentemente por tetraquis(trifenilfosina)paladio, bis(dibencilidenacetona)paladio, paladio elemental sobre carbono activado, cloruro de paladio(II) y/o acetato de paladio(II).
15. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizado porque los compuestos de fórmulas generales VIII o IX se someten a reacción en una reacción catalizada por compuestos de paladio(0) o por sales de paladio(II), preferentemente por tetraquis(trifenilfosina)paladio, bis(dibencilidenacetona)paladio, paladio elemental sobre carbono activado, cloruro de paladio(II) y/o acetato de paladio(II).
16. Procedimiento según una o más de las reivindicaciones 8 a 15, caracterizado porque la reacción catalizada por metales de transición se lleva a cabo en 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, hexano, etanol, isopropanol, cloroformo, diclorometano, agua o mezclas de estos disolventes.
17. Medicamento que contiene como principio activo farmacéutico como mínimo un derivado de 2-aminoalquilbifenilo sustituido de fórmula general I
20
donde
n = 1 ó 2;
los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} representan H, F, Cl, Br, CN, NO_{2}, CHO, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, OR^{6}, NR^{6}R^{7}, un grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo, acetilo, un grupo acetamidilo o un grupo benzoílo o un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}),
o R^{1} y R^{2} significan conjuntamente, en cada caso, un grupo OCH_{2}O, OCH_{2}CH_{2}O, CH=CHO, CH=C(CH_{3})O o CH=CHNH;
los grupos R^{4} y R^{5}, iguales o diferentes, representan H o un grupo alquilo(C_{1-6}),
los grupos R^{6}, R^{7}, iguales o diferentes, representan H, un grupo alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o un grupo arilo unido a través de un grupo alquileno(C_{1-6}),
donde
los grupos alquilo también pueden estar sustituidos, en cada caso, al menos de forma simple, igual o diferente, con halógeno y/o con un grupo hidroxilo,
los grupos arilo también pueden ser grupos naftilo o fenilo sustituidos al menos de forma simple con un grupo OH, halógeno, preferentemente F y/o Cl, un grupo CF_{3}, un grupo alquilo(C_{1-6}), alcoxi(C_{1-6}), cicloalcoxi(C_{1-7}), cicloalquilo(C_{3-7}), alquileno(C_{2-6}) o fenilo,
en forma de base y/o de sal de un ácido fisiológicamente tolerable, y en caso dado junto con otros principios activos y/o sustancias auxiliares.
18. Medicamento según la reivindicación 17 que contiene como principio activo farmacéutico como mínimo un derivado de 2-aminoalquilbifenilo sustituido seleccionado de entre el grupo que incluye los siguientes compuestos:
- (3'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (4'-clorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- 2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol y el clorhidrato correspondiente;
- (2'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (3'-clorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (2'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (3'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (4'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (3'-cloro-4'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (3'-metoxibifenil-2-iletil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- dimetil-[2-(2-metilbenzofuran-4-il)bencil]amina y el clorhidrato correspondiente;
- clorhidrato de 2'-dimetilaminometilbifenil-2-carbaldehído;
- (3'-difluorometilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- 2'-dimetilaminometilbifenil-3-carbaldehído y el clorhidrato correspondiente;
- clorhidrato de bifenil-2-ilmetildimetilamina;
- (3',4'-diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (3',5'-diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- dimetil-(4'-nitro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amina y el clorhidrato correspondiente;
- (3',4'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (4'-fluoro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (4'-cloro-3'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- N-(2'-dimetilaminometil-3-trifluorometoxibifenil-4-il)acetamida y el clorhidrato correspondiente;
- (3'-isopropoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- 2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-ol y el clorhidrato correspondiente;
- 4-cloro-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol y el clorhidrato correspondiente;
- [2-(1H-indol-5-il)bencil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (4'-metanosulfonilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (2',4'-diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (2',3'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (2',5'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (2-benzo[1,3]dioxol-5-ilbencil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- 1-[2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-il]etanona y el clorhidrato correspondiente;
- [2-(3',4'-dimetoxibifenil-2-iletil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- [2-(3'-isopropoxibifenil-2-il)etil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- [2-(4'-cloro-3'-metoxibifenil-2-il)etil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- 4-cloro-2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-ol y el clorhidrato correspondiente;
- dimetil-(3'-nitrobifenil-2-ilmetil)amina y el clorhidrato correspondiente;
- 4-amino-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol y el diclorhidrato correspondiente;
- (3',5'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (2',5'-dimetoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- 2'-dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-ilamina y el diclorhidrato correspondiente;
- N-(2'-dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-il)acetamida y el clorhidrato correspondiente; y
- 3,5-dicloro-2'-dimetilaminometilbifenil-4-ilamina y el clorhidrato correspondiente.
19. Medicamento según la reivindicación 17 ó 18 para el tratamiento/lucha contra dolores, reacciones inflamatorias y alérgicas, depresiones, abuso de drogas y/o alcohol, gastritis, diarrea, incontinencia urinaria, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de las vías respiratorias, tos, enfermedades mentales y/o epilepsia.
20. Utilización de como mínimo un derivado de 2-aminoalquilbifenilo sustituido de fórmula general I según la reivindicación 17 en forma de su base y/o una sal de un ácido fisiológicamente tolerable para la producción de un medicamento para luchar contra el dolor.
21. Utilización de como mínimo un derivado de 2-aminoalquilbifenilo sustituido de fórmula general I según la reivindicación 17 en forma de base y/o de sal de ácidos fisiológicamente tolerables para la producción de un medicamento para el tratamiento de reacciones inflamatorias.
22. Utilización de como mínimo un derivado de 2-aminoalquilbifenilo sustituido de fórmula general I según la reivindicación 17 en forma de base y/o de sal de un ácido fisiológicamente tolerable para la producción de un medicamento para el tratamiento de reacciones alérgicas.
23. Utilización de como mínimo un derivado de 2-aminoalquilbifenilo sustituido de fórmula general I según la reivindicación 17 en forma de base y/o de sal de un ácido fisiológicamente tolerable para la producción de un medicamento para el tratamiento de la depresión.
24. Utilización de como mínimo un derivado de 2-aminoalquilbifenilo sustituido de fórmula general I según la reivindicación 17 en forma de base y/o de sal de ácidos fisiológicamente tolerables para la producción de un medicamento para el tratamiento del abuso de drogas y/o alcohol.
25. Utilización de como mínimo un derivado de 2-aminoalquilbifenilo sustituido de fórmula general I según la reivindicación 17 en forma de base y/o de sal de un ácido fisiológicamente tolerable para la producción de un medicamento para el tratamiento de la gastritis.
26. Utilización de como mínimo un derivado de 2-aminoalquilbifenilo sustituido de fórmula general I según la reivindicación 17 en forma de base y/o de sal de un ácido fisiológicamente tolerable para la producción de un medicamento para el tratamiento de la diarrea.
27. Utilización de como mínimo un derivado de 2-aminoalquilbifenilo sustituido de fórmula general I según la reivindicación 17 en forma de base y/o de sal de un ácido fisiológicamente tolerable para la producción de un medicamento para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
28. Utilización de como mínimo un derivado de 2-aminoalquilbifenilo sustituido de fórmula general I según la reivindicación 17 en forma de base y/o de sal de un ácido fisiológicamente tolerable para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
29. Utilización de como mínimo un derivado de 2-aminoalquilbifenilo sustituido de fórmula general I según la reivindicación 17 en forma de base y/o de sal de un ácido fisiológicamente tolerable para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.
30. Utilización de como mínimo un derivado de 2-aminoalquilbifenilo sustituido de fórmula general I según la reivindicación 17 en forma de base y/o de sal de un ácido fisiológicamente tolerable para la producción de un medicamento para el tratamiento de la tos.
31. Utilización de como mínimo un derivado de 2-aminoalquilbifenilo sustituido de fórmula general I según la reivindicación 17 en forma de base y/o de sal de un ácido fisiológicamente tolerable para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mentales.
32. Utilización de como mínimo un derivado de 2-aminoalquilbifenilo sustituido de fórmula general I según la reivindicación 17 en forma de base y/o de sal de un ácido fisiológicamente tolerable para la producción de un medicamento para el tratamiento de la epilepsia.
33. Utilización según una de las reivindicaciones 20 - 32, caracterizada porque el derivado de 2-aminoalquilbifenilo sustituido se selecciona de entre el grupo que incluye los siguientes compuestos:
- (3'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (4'-clorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- 2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol y el clorhidrato correspondiente;
- (2'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (3'-clorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (2'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (3'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (4'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (3'-cloro-4'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (3'-metoxibifenil-2-iletil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- dimetil-[2-(2-metilbenzofuran-4-il)bencil]amina y el clorhidrato correspondiente;
- clorhidrato de 2'-dimetilaminometilbifenil-2-carbaldehído;
- (3'-difluorometilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- 2'-dimetilaminometilbifenil-3-carbaldehído y el clorhidrato correspondiente;
- clorhidrato de bifenil-2-ilmetildimetilamina;
- (3',4'-diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (3',5'-diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- dimetil-(4'-nitro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amina y el clorhidrato correspondiente;
- (3',4'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (4'-fluoro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (4'-cloro-3'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- N-(2'-dimetilaminometil-3-trifluorometoxibifenil-4-il)acetamida y el clorhidrato correspondiente;
- (3'-isopropoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- 2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-ol y el clorhidrato correspondiente;
- 4-cloro-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol y el clorhidrato correspondiente;
- [2-(1H-indol-5-il)bencil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (4'-metanosulfonilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (2',4'-diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (2',3'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (2',5'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (2-benzo[1,3]dioxol-5-ilbencil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- 1-[2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-il]etanona y el clorhidrato correspondiente;
- [2-(3',4'-dimetoxibifenil-2-iletil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- [2-(3'-isopropoxibifenil-2-il)etil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- [2-(4'-cloro-3'-metoxibifenil-2-il)etil]dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- 4-cloro-2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-ol y el clorhidrato correspondiente;
- dimetil-(3'-nitrobifenil-2-ilmetil)amina y el clorhidrato correspondiente;
- 4-amino-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol y el diclorhidrato correspondiente;
- (3',5'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- (2',5'-dimetoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina y el clorhidrato correspondiente;
- 2'-dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-ilamina y el diclorhidrato correspondiente;
- N-(2'-dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-il)acetamida y el clorhidrato correspondiente; y
- 3,5-dicloro-2'-dimetilaminometilbifenil-4-ilamina y el clorhidrato correspondiente.
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