CZ302984B6 - Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití - Google Patents

Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ302984B6
CZ302984B6 CZ20020492A CZ2002492A CZ302984B6 CZ 302984 B6 CZ302984 B6 CZ 302984B6 CZ 20020492 A CZ20020492 A CZ 20020492A CZ 2002492 A CZ2002492 A CZ 2002492A CZ 302984 B6 CZ302984 B6 CZ 302984B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
corresponding hydrochloride
dimethylamine
ylmethyl
hydrochloride
substituted
Prior art date
Application number
CZ20020492A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2002492A3 (cs
Inventor
Sundermann@Bernd
Kögel@Babette-Yvonne
Buschmann@Helmut
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of CZ2002492A3 publication Critical patent/CZ2002492A3/cs
Publication of CZ302984B6 publication Critical patent/CZ302984B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/52—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Rešení se týká substituovaných derivátu 2-dialkylaminoalkylbifenylu obecného vzorce I, a použití techto látek pro výrobu léciv pro lécení bolesti, deprese, gastritidy, epilepsie, kardiovaskulárních onemocnení.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných derivátů 2-dialkylaminoalkylbifenylu, způsobu jejich výroby, léčiv tyto látky obsahujících a použití těchto látek pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Vynález se týká substituovaných derivátů 2-dialkylaminoalkylbifenylu, způsobu jejich výroby, léčiv této látky obsahujících a použití těchto látek pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů má v medicíně velký význam. V současné době existuje celosvětová potřeba dobře účinné terapie bolestivých stavů. Velká poptávka po pro pacienty vhodném a cílově orientovaném ošetření chronických a nechronických bolestivých stavů, přičemž pod tím se rozumí úspěšné a ke spokojenosti pacientů vedoucí ošetření, je dokumentována ve velkém počtu vědeckých prací, které se v poslední době objevily v oblasti užívaných analgetik, jakož i v oblasti základního výzkumu pro nocicepci.
Klasické opioidy, jako je například morfin, jsou při terapii silných až velmi silných bolestí dobře účinné. Jsou však při aplikaci limitovány známými vedlejšími účinky, jako jsou například dýchací potíže, zvracení, útlumové stavy, obstipace, návyk, závislost, jakož i vznik tolerance, mohou se tedy podávat po delší dobu nebo ve vyšších dávkách pouze za zvláštních bezpečnostních opatření (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990). Kromě toho jsou při některých bolestivých stavech, obzvláště při neuropatických bolestech, méně účinné.
Úkolem předloženého vynálezu je objevení nových analgetický účinných látek, které by byly vhodné k terapii bolestivých stavů. Kromě toho by měly tyto účinné látky vykazovat pokud možno málo vedlejších účinků opioidních analgetik, jako je například nevolnost, zvracení, závislost, dýchací potíže nebo obstipace. Dalším úkolem je dát k dispozici nové účinné látky pro ošetření inflammatorických a/nebo alergických reakcí, depresí, zneužívání drog a/nebo alkoholu, gastritidy, průjmů, močové inkontinence, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, kašle, duševních onemocnění a/nebo epilepsie.
Podstata vynálezu
Podle předloženého vynálezu toho bylo dosaženo nalezením nových substituovaných derivátů 2dialkylaminoalkylbifenylu, které jsou vhodné pro ošetření inflammatorických a/nebo alergických reakcí, depresí, zneužívání drog a/nebo alkoholu, gastritidy, průjmů, močové inkontinence, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, kašle, duševních onemocnění a/nebo epilepsie a které kromě toho mají výrazný analgetický účinek.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu obecného vzorce I
- 1 CZ 302984 B6
ve kterém n značí číslo i nebo 2,
R1 značí kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO2CH3, SO2CF3, O-arylovou skupinu, O-C|Cft-alkylen—arylovou skupinu, arylovou skupinu, acetylovou skupinu, acetamidylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, o
R2 značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR6, NR6R7, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, acetylovou skupinu, acetamidylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo
R1 a R2 značí společně skupinu OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O nebo CH=CHNH,
R3 značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR6, NR6R7, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylo20 vou skupinu, acetylovou skupinu, acetamidylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 3 uhlíkovými atomy a
R6 a R7 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně s 1 až 3 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně s l až 3 uhlíkovými atomy,
Λ, ΙΙ/.,Ι,ί,ιγΑ p+L·. , •'K.-iU·'-'·' ΐ Λ -4 « » « X r* λ + λ,Ι*» X —. L Λ λ. . « L| f ~ » A jjiivviuz ainjiuvv iivj iiiuhuu uj11 αινορυιι jvunvuuov, aivjuv iivuv tuziiv sulouiuuvauv naiugv nem a/nebo hydroxyskupinou a arylové zbytky mohou značit fenylové nebo naftylové zbytky, které mohou být alespoň jednodu35 Še substituované hydroxyskupinou, atomem halogenu, skupinou CF3, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkoxyskupinou s 1 až 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkylenovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou, ve formě svých bází a/nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, přičemž jsou vyloučené sloučeniny
4-chlor-2’-dimethylaminomethylbifenyl-2-karbonitril a
4-(2’-N,N-dimethylaminomethylfenyl)—2-fluoranilin.
-2 CZ 302984 B6
Pod alkylovými zbytky se rozumí také alespoň jednoduše, výhodně halogenem a/nebo hydroxyskupinou, obzvláště fluorem a/nebo hydroxyskupinou substituované uhlovodíky. Když tyto alkylové zbytky obsahují více než jeden substituent, potom mohou být tyto substituenty stejné nebo různé. Výhodné alkylové zbytky jsou methylová, ethylová, propylová, 1-methylethylová, butylová, I-methylpropylová, 2-methylpropylová, 1,1-dimethylethylová, pentylová, l.l-dimethylpropylová, 1,2-dimethylpropylová, 2,2-dimethylpropylová, hexylová, 1 methy [pentylová, difluormethylová, trifluormethylová nebo hydroxy methylová skupina.
io Pod arylovým zbytkem se rozumí také alespoň jednoduše hydroxyskupinou, atomem halogenu, výhodně fluoru a/nebo chloru, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkoxyskupinou s 1 až 7 uhlíkovými atomy, cykloal kýlovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkylenovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou substituované fenylové nebo naftylové zbytky.
Fenylové zbytky mohou být také kondenzované s dalšími kruhy.
Obzvláště výhodné jsou následující substituované deriváty 2-dimethylaminoalkylbifenylu: dímethyl-[2-(2-methylbenzofuran—4—yl)benzyl]amin a odpovídající hydrochlorid, dimethyl-(4’-nitro-3’-trifluonnethylbifenyl-2-ylmethyl)amin a odpovídající hydrochlorid,
N-(2’-dimethylaminomethyl-3-trifluormethoxybifenyl-4-yl)acetamid a odpovídající hydrochlorid, [2-( 1 H-indol-5-yl)benzyl]dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (4’-methansulfonyIbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, í-[2’-(2-dimethylaminoethyl)bifenyl-3-yl]ethanon a odpovídající hydrochlorid, dimethyl-(3’-nitrobifenyl-2-yímethyl)amin a odpovídající hydrochlorid,
4-amino-2’-dimethylaminomethylbifenyl-3-ol a odpovídající dihydrochlorid, (3 \5’ -difluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid,
N~{2’-dimethylaminomethyl-5-trifluormethoxybifenyl-2-yl)acetamid a odpovídající hydrochlorid,
3,5-dichlor-2’-dimethylaminomethyl-bifenyI—4-ylamin a odpovídající hydrochlorid.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby substituovaných derivátů 2-dialkyiaminoalkylbifenylu obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce H
(II).
ve kterém
-3CZ 302984 B6
Y značí atom chloru, bromu nebo jodu a m značí číslo 0 nebo 1, redukují v roztoku redukčním činidlem, výhodně lithiumaluminiumhydridem a/nebo diisobutylaluminiumhydridem, na sloučeniny obecného vzorce III
NHZ io ve kterém n značí číslo 1 nebo 2, a tyto se pomocí obvyklých metod čistí a izolují.
Sloučeniny obecného vzorce III se nechají reagovat za přítomnosti redukčního činidla, výhodně kyseliny mravenčí a/nebo natriumborhydridu s alifatickými aldehydy s 1 až 6 uhlíkovými atomy na sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém mají R4 a R5 významy uvedené u obecného vzorce I, a tyto se pomocí obvyklých metod čistí a izolují.
Sloučeniny obecného vzorce IV se nechají reagovat výměnou halogen-kov, výhodně s hořčíkem a/nebo butyllithiem a následující reakcí s esterem kyseliny borité, výhodně s trialkylborátem, obzvláště výhodně s tri methy lborátem, při teplotě < 0 °C, na sloučeniny obecného vzorce V
(V).
ve kterém
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a tyto se pomocí obvyklých metod čistí a izolují.
-4CZ 302984 B6
Sloučeniny obecného vzorce V se mohou nechat reagovat s vodnými kyselinami, výhodně kyselinou chlorovodíkovou, na sloučeniny obecného vzorce VI
a tyto se pomocí obvyklých metod čistí a izolují.
Sloučeniny obecného vzorce V nebo VI se nechají reagovat v reakci, katalyzované přechodovým kovem, výhodně v reakci, katalyzované sloučeninami palladia(O) nebo palladnatými solemi, io obzvláště tetrakis(trifenylfosfin)palladiem, bis(dibenzylidenaceton) palladiem, elementárním palladiem na aktivním uhlí, chloridem palladnatým a/nebo octanem palladnatým, v alifatickém etheru, výhodně 1,4—dioxanu a tetrahydrofuranu, nebo v uhlovodíku, výhodně toluenu nebo hexanu, v alkoholu, výhodně ethylalkoholu nebo isopropylalkoholu, v chlorovaném uhlovodíku, výhodně chloroformu nebo dichlormethanu, ve vodě nebo ve směsích těchto rozpouštědel, při teplotě is v rozmezí 20 až 150 °C se sloučeninami obecného vzorce VII
(VII), ve kterém značí
X atom chloru, bromu nebo jodu nebo skupinu OSCbCpFjjp, i >, přičemž p = 1 a R1 a R3 mají významy uvedené u obecného vzorce I, na sloučeniny obecného vzorce I a tyto se pomocí obvyklých metod čistí a izolují. Alternativně k tomu se sloučeniny obecného vzorce VIII nebo IX
ve kterém mají R1 a R3 významy uvedené u obecného vzorce I,
-5CZ 302984 B6 nechají reagovat v reakci, katalyzované přechodovým kovem, výhodně v reakci, katalyzované sloučeninami palladia(O) nebo palladnatými solemi, obzvláště tetrakis(trifenylfosfin)palladiem, bis(dibenzylidenaccton)palladiem, elementárním palladiem na aktivním uhlí, chloridem palladnatým a/nebo octanem palladnatým, v alifatickém etheru, výhodně 1,4-dioxanu a tetrahydrofuranu, nebo v uhlovodíku, výhodně toluenu nebo hexanu, v alkoholu, výhodně ethylalkoholu nebo isopropylalkoholu, v chlorovaném uhlovodíku, výhodně chloroformu nebo dichlormethanu, ve vodě nebo ve směsích těchto rozpouštědel, při teplotě v rozmezí 20 až 150 °C se sloučeninami obecného vzorce III nebo IV na sloučeniny obecného vzorce I a tyto se pomocí obvyklých metod čistí a izolují.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce 1 se dají převést pomocí fyziologicky přijatelných kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, methansulfonová, mravenčí, octová, šťavelová, jantarová, vinná, mandlová, fumarová, mléčná, citrónová, glutamová a/nebo asparagová o sobě známým způsobem na odpovídající fyziologicky přijali telné soli. Výhodně se provádí tvorba soli v rozpouštědle, jako je například diethylether, diisopropylether, alkylestery kyseliny octové, aceton a/nebo 2-butanon. Pro výrobu odpovídajících hydrochloridu je kromě toho vhodný trimethylchlorsilan ve vodném roztoku.
Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu podle předloženého vynálezu obecného
2o vzorce 1 jsou toxikologicky neškodné a představují tedy vhodné farmaceutické účinné látky.
Dalším předmětem předloženého vynálezu jsou tedy léčiva, která obsahují jako účinnou látku alespoň jeden substituovaný derivát 2-dialkylaminoalkylbifenylu obecného vzorce 1 ve formě své báze a/nebo soli s fyziologicky přijatelnou kyselinou, jakož i popřípadě další účinné a/nebo pomocné látky.
Výhodně se léčiva používají pro potírání nebo pro ošetření bolesti, inflammatorických a/nebo alergických reakcí, depresí, zneužívání drog a/nebo alkoholu, gastritidy, průjmů, močové inkontinence, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, kašle, duševních onemocně30 ní a/nebo epilepsie.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je také použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 2-dialkylaminoalkylbifenylu obecného vzorce I ve formě své báze a/nebo soli s fyziologicky přijatelnou kyselinou pro výrobu léčiva pro potírání a/nebo pro ošetření bolestivých stavů, inflammatorických a alergických reakcí, depresi, zneužívání drog a alkoholu, gastritidy, průjmů, močové inkontinence, kradiovaskulámích onemocnění, onemocnění dýchacích cest, kašle, duševních onemocnění a/nebo epilepsie.
Pro přípravu odpovídajících farmaceutických přípravků se mohou vedle alespoň jednoho substi40 tuovaného derivátu 2-dimethylaminoalkylbifenylu obecného vzorce I použít pomocné látky, jako ico nanWVlarl rtocíAo· rxlnídlo fN-vzrvsuátiMla TfcHbvqAÍ Ájnidla barvivo ο/παΧα tvvb/o V/nlba
JlJV W IX IX*W ^#111 IX* * \.'t-JJVWUXVX* x+J Xz* VX* KZ X XX-XZ * Vlil IX*IX*^ VX+I T T XX XW I W XZ XZ J^XZJ T XX, T V » XZXX pomocných látek, jakož i jejich použitá množství, závisí na tom, zda se má léčivo aplikovat orálně, intravenosně, intraperitoneálně, intradermálně, intramuskulámě, intranazálně, buccálně nebo místně, například na infekce na kůži, sliznici a do očí. Pro orální aplikaci jsou vhodné například přípravky ve formě tablet, dražé, kapslí, kapek, šťáv a sirupů, pro parenterální, topickou a inhalativní aplikaci jsou vhodné například roztoky, suspenze, lehce rekonstituovatelné suché přípravky, jakož i spreje. Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I v depotu, v rozpustné formě nebo v náplastech, popřípadě za přídavku prostředků podporujících penetrací kůží, jsou vhodné perkutánní aplikační přípravky. Orálně nebo perkutánně aplikovatelné formy přípravků mohou uvolňovat sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu také postupně.
Množství účinné látky, aplikované u pacientů, se mění v závislosti na hmotnosti pacienta, na aplikační formě, indikaci a tíži onemocnění. Obvykle se aplikuje 0,5 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti pacienta alespoň jednoho substituovaného derivátu 2-dialkylaminoalkylbifenylu obecného vzor55 ce I.
-6CZ 302984 B6
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění způsobu podle předloženého vynálezu, neomezují však nijak všeobecnou myšlenku vynálezu.
Výtěžky vyrobených sloučenin nejsou nijak optimalizovány.
Všechny teploty jsou nekorigované.
Jako stacionární fáze pro sloupcovou chromatografii se používá silikagel Kieselgel 60 (0,040 až 0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Zkoušky chromatografií na tenké vrstvě se provádějí za pomoci hotových destiček HPTLC, Kieselgel 60 F 254, firmy E. Merck, Darmstadt.
Poměry míšení pohyblivé fáze pro všechny chromatografické zkoušky jsou uváděné vždy jako objem/objem.
Příklad 1
Hydrochlorid (3’-methoxybifenyl—2-ylmethyl)dimethylaminu
1. stupeň
Kyselina 3-methoxybenzenboronová
41,3 g (220 mmol) 3-bromanisolu se rozpustí v 880 ml tetrahydrofuranu a v chladicí lázni (ethyIalkohol/suchý led) se ochladí na teplotu -70 °C. Pod dusíkovou atmosférou se přikape 160 ml (250 mmol) roztoku butyllithia (1,6M v hexanu) tak, aby teplota nestoupla nad -60 °C. Po 1,5 h míchání při teplotě -70 °C se přikape 75 ml (660 mmol) trimethyl borátu rovněž tak, aby teplota nestoupla nad -60 °C. Po další hodině míchání za studená se v průběhu dvou hodin reakční směs zahřeje na teplotu 25 °C, přidá se 720 ml kyseliny chlorovodíkové (1M) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě 25 °C. Pro zpracování se vsázka extrahuje třikrát vždy 300 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, promyjí se vždy 100 ml vody a nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 30,8 g (92,1 %) kyseliny 3-methoxybenzenboronové.
2. stupeň (2-brombenzy I )d i methy lam in
25,1 g (113 mmol) hydrochloridu 2-brombenzylaminu se rozpustí ve 26 ml (678 mmol) kyseliny mravenčí a 52 ml (678 mmol) roztoku formaldehydu (36% ve vodě) a za míchání se zahřívá po dobu 6 hodin na teplotu 95 °C. Potom se roztok ochladí v ledové lázni na teplotu 0 °C a přidá se 90 g studeného roztoku hydroxidu draselného (50%). Při teplotě 25 °C se třikrát extrahuje vždy 100 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, smísí se s malým množstvím aktivního uhlí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 22,2 g (91,9 %) (2-brombenzyl)dimethylaminu.
-7CZ 302984 B6
3. stupeň
Hydrochlorid (3’-methoxybifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu
1,13 g (7,43 mmol) kyseliny 3-methoxybenzolboronové, 1,67 g (7,78 mmol) (2-brombenzyl)dimethylaminu a 2,62 g (24,7 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsí 50 ml toluenu, 20 ml vody a 10 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 175 mg tetrakis(trifenylťosfin)pailadia(O) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin na teplotu 110 °C.
Pro zpracování se přidá 75 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje roztokem hydroxidu draselného (0,5M). Spojené vodné roztoky se extrahují 30 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 2,12 g surové báze (118% teorie), která se nanese na sloupec 3x25 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu I : 1 (V:V) poskytne 0,61 g báze, která se rozpustí v 6,0 ml 2-butanonu a postupně se smísí se 25 μΙ (1,39 mmol) vody a 350 μΙ (2,78 mmol) chlortrimethylsilanu. Vsázka se zpracovává po dobu 15 hodin při teplotě 25 °C, vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje se malými dávkami diethyletheru a za vakua olejové vývěvy se suší do konstantní hmotnosti. Tímto způsobem se získá 0,56 g (27,2% teorie) hydrochloridu (3’methoxybifeny!-2-ylmethyl)dimethylaminu s 1.1. 144 °C.
Příklad 2
Hydrochlorid (4’-chlorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu
0,88 g (5,65 mmol) kyseliny 4-chlorbenzenboronové, 1,27 g (5,93 mmol) (2-brombenzyl)dimethylaminu, vyrobeného podle příkladu 1 (2. stupeň) a 2,00 g (18,8 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 39 ml toluenu, 16 ml vody a 8 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 133 mg tetrakís(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 65 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 65 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Spojené vodné roztoky se reextrahují 20 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa). Získá se takto 1,30 g surové báze (93,8% teorie), která se nanese na sloupec 3 x 25 cm, naplněný silikagelem. Elucí pomocí směsi diethyletheru a n-hexanu 1 : 3 (V:V) se získá 0,61 g báze, která se dále pro další čištění dělí pomocí HPLC (podmínky dělení: pohyblivá fáze acetonitril/voda (80 : 20 V:V) + 0,5 % obj. isopropylaminu), tok 10 ml/min, vlnová délka 254 nm, sloupec Eurogel PRP 100 (výrobce Knauer, 250 x 16 mm, s předřazeným sloupcem)). Získá se takto 0,3 ΐ g surové báze, ze které se podle příkladu i (3. stupeň) pomocí směsi ciiiormethylsilanu a vody ve 2-butanonu získá 0,33 g (20,7 % teorie) hydrochloridu (4’-chlorbifenyl2-ylmethyl)dimethylaminu s 1.1. 232 °C.
Příklad 3
Hydrochlorid 2’-dimethylaminomethylbifenyl—3-olu
0,70 g (2,52 mmol) hydrochloridu (3’-methoxybifenyl—2-ylmethyl)dimethylaminu, vyrobeného podle příkladu 1 (3. stupeň), se rozpustí v 10 ml vody, báze se uvolní pomocí 10 ml vody a 2 ml roztoku hydroxidu sodného (32%), třikrát se extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa). 0,59 g (2,44 mmol) této báze se zahřívá s 55 ml roztoku bromovodíku (48% ve vodě) po dobu 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 145 °C),
-8CZ 302984 B6
Pro zpracování se vsázka vlije do 600 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1M) (pH 7 až 8), třikrát se extrahuje vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí síranu horečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 0,61 g surové báze (109 % teorie), která se nanese na sloupec 3 x 25 cm, naplněný silikagelem. Eluce diethyletherem poskytne 0,51 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlortrimethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,51 g /79,7% teorie) hydrochloridu 2’-dimethylaminomethylbifenyl-3-olu s 1.1. 180 °C.
Příklad 4
Hydroch lorid (2 ’ -methoxy b ifeny 1-2-y 1 methy t)d i methy lam i n u
1,00 g (6,58 mmol) kyseliny 2-methoxybenzenboronové, 1,48 g (6,91 mmol) (2-brombenzyl)dimethylaminu, získaného podle příkladu 1 (2. stupeň) a 2,32 g (21,9 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 45 ml toluenu, 18 ml vody a 9 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 160 mg tetrakís(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C) po dobu 16 hodin.
Pro zpracování se přidá 75 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 75 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Spojené vodné roztoky se extrahují 20 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až I kPa) se zahustí. Získá se takto 1,62 g surové báze (102 % teorie), která se nanese na sloupec 3 x 25 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 1 : 2 (V :V) poskytne 0,64 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi vody a c h lortr i met h visi lanu ve 2—butanonu 0,31 g (17,1 % teorie) hydrochloridu (2’-methoxybifenyl-2—ylmethyl)dimethylamínu s 1.1. 163 °C.
Příklad 5
Hydroc hlorid(3’-ch lorbifeny l-2-y Imethy 1 )di methy lam inu
1,00 g (6,39 mmol) kyseliny 3-chlorbenzenboronové, 1,44 g (6,71 mmol) (2-brombenzyl)dimethylaminu a 2,26 g (21,3 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 44 ml toluenu, 17 ml vody a 9 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 160 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 1 10 °C) po dobu 16 hodin.
Pro zpracování se přidá 75 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 75 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Spojené vodné roztoky se reextrahují 20 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa). Získá se takto 1,49 g surové báze (94,7% teorie), která se nanese na sloupec 3 x25 cm, naplněný silikagelem. Elucí pomocí směsi diethyletheru a n-hexanu 1 : 1 (V:V) se získá 0,62 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) pomocí směsi chlortrimethylsilanu a vody ve 2—butanonu vysráží hydrochlorid. Z tohoto se pomocí 10 ml vody a 2 ml roztoku hydroxidu sodného (32%) uvolní báze, která se třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, organické extrakty se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získaná surová báze se čistí pomocí HPLC (podmínky dělení : pohyblivá fáze acetonitril/voda (80 : 20 (V:V) + 0,5 % obj. isopropylaminu), tok 10 ml/min, vlnová délka 254 nm, sloupec Eurogel PRP 100 (výrobce Knauer, 250 x 16 mm, s předsazeným sloupcem). Získá se takto 0,32 g surové báze, ze které se podle příkladu 1 (3.stupeň) pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu získá 0,29 g (16,3 %) hydrochloridu (3’-chlorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu s 1.1. 169 °C.
-9CZ 302984 B6
Příklad 6
Hydrochlorid (2’-fluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu
1,02 g (7,27 mmol) kyseliny 2-fluorbenzenboronové, 1,63 g (7,63 mmol) (2-brombenzyl)dimethy laminu, získaného podle přikladu I (2. stupeň) a 2,57 g (24,2 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 50 ml toluenu, 20 ml vody a 10 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 172 mg tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0) a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C) po dobu 16 hodin.
Pro zpracování se přidá 80 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 80 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Spojené vodné roztoky se reextrahují 20 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až I kPa) se zahustí. Získá se takto 1,73 g surové báze (104 % teorie), která se nanese na sloupec 3 x25 cm, naplněný sihkagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 1 : 3 (V:V) poskytne 0,13 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi vody a chlortrimethylsilanu ve 2-butanonu 0,10 g (4,7 %) hydrochloridu (2’-fluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu st. t. 184 °C.
Příklad 7
Hydrochlorid (3’-fluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu
1,03 g (7,39 mmol) kyseliny 3-fluorbenzenboronové, 1,05 g (4,93 mmol) (2-brombenzyl)dimethylaminu, získaného podle příkladu 1 (2. stupeň) a 2,61 g (24,6 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 50 ml toluenu, 20 ml vody a 10 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 175 mg tetrakis(trifenylfosfm)palladia(0) a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C) po dobu 16 hodin.
Pro zpracování se přidá 80 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 80 ml roztoku hydrochloridu draselného (0,5M). Spojené vodné roztoky se reextrahují 20 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,38 g surové báze (122 % teorie), která se nanese na sloupec 3 x 25 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n—hexanu 1 :3 (V:V) poskytne 0,57 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi vody a chlortrimethylsilanu ve 2-butanonu 0,53 g (41,9%) hydrochloridu (3’-fluorbifenyl—2-ylmethyl)dimethylaminu s t. t. 183 °C.
Příklad 8
Hydrochlorid (4’-fluorbifenyl-2-ylmethy|)dimethylaminu
1,00 g (7,15 mmol) kyseliny 4-fluorbenzenboronové, 1,02 g (4,76 mmol) (2-brombenzyl)dimethylaminu, získaného podle příkladu 1 (2. stupeň) a 2,52 g (23,8 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 50 ml toluenu, 20 ml vody a 10 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 170 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C) po dobu 16 hodin.
Pro zpracování se přidá 80 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 80 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Spojené vodné roztoky se reextrahují 20 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,21 g surové báze (111 % teorie), která se nanese na sloupec
- 10CZ 302984 B6 x 25 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 1 : 3 (V:V) poskytne 0,56 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3, stupeň) získá pomocí směsi vody a chlortrimethylsilanu ve 2-butanonu 0,56 g (44,0 %) hydrochloridu (4’-fluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu s 1.1. 222 °C.
Příklad 9
Hydrochlorid (3’-chlor-4’-fluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethy laminu
1,12 g (6,41 mmol) kyseliny 3—chlor—4—fluorbenzenboronové, 1,44 g (6,73 mmol) (2-brombenzyl)dimethylaminu, získaného podle příkladu 1 (2. stupeň) a 2,26 g (21,4 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 44 ml toluenu, 17 ml vody a 9 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 151 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C) po dobu 16 hodin.
Pro zpracování se přidá 70 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 70 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Spojené vodné roztoky se reextrahuji 20 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa). Získá se takto 1,66 g surové báze (98,2% teorie), která se nanese na sloupec 3 x25 cm, naplněný silikagelem. Elucí pomocí směsi diethyletheru a n—hexanu i : t (V:V) se získá 0,66 g báze, která se čistí pomocí HPLC (podmínky dělení: pohyblivá fáze acetonitril/voda (80 : 20 (V:V) + 0,5 % obj. isopropylaminu), tok 10 ml/min, vlnová délka 254 nm, sloupec Eurogel PRP 100 (výrobce Knauer, 250 x 4,6 mm, s předřazeným sloupcem)). Získá se takto 0,37 g surové báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu získá 0,34 g (17,6% teorie) hydrochloridu (3’-chlor—T-fluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu s 1.1. 205 °C.
Příklad 10
Hydrochlorid (3’-methoxybifenyl-2 ylethyl)dimethylaminu
1. stupeň
-{ 2—brom feny I )ethy lamin
10,0 g (51,0 mmol) 2-bromfenylacetonitrilu se rozpustí v 80 ml diethyletheru a při kape se k 5,81 g (153 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 230 ml diethyletheru. Reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem a po ochlazení se za silného míchání pomalu přikape 80 ml roztoku hydroxidu draselného (10%). Po míchání přes noc se supematant oddekantuje, získaný zbytek se dvakrát promyje vždy 100 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého přefiltrují se a zahustí se na rotační odparce (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 9,48 g (93 % teorie) 2{2-bromfenyl)ethylaminu.
2. stupeň [2-(2-bromfenyl)ethyl]dimethy lamin
9,42 g (47,3 mmol) 2-(2-bromfenyl)ethylaminu se rozpustí v 18 ml (473 mmol) kyseliny mravenčí a 36 ml (473 mmol) roztoku formaldehydu (36% ve vodě) a za míchání se po dobu 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Potom se roztok ochladí v ledové lázni na teplotu 0 °C a přidá se 61 g studeného roztoku hydroxidu draselného (50%). Při teplotě 25 °C se třikrát extrahuje vždy 40 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, smísí se s malým množstvím aktivního
- II CZ 302984 B6 uhlí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 11,3 g (105 % teorie) [2-(2-bromfenyl)ethyl]dimethylaminu.
3. stupeň
Hydrochlorid (3 ’-methoxybifenyl-2-y !ethyl)dimethylaminu
2,0 g (13,2 mmol) kyseliny 3-methoxybenzenboronové, vyrobené podle příkladu 1 (1. stupeň), 3,15 g (13,8 mmol) [2-{2-bromfenyl)ethyl]dimethylaminu ze stupně 1 a 4,66 g (43,8 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 90 ml toluenu, 36 ml vody a 18 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 312 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 150 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje 150 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Spojené vodné roztoky se reextrahují 50 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 3,52 g surové báze (104 % teorie), která se nanese na sloupec 4,5 x33 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 1 : 1 (V:V) poskytne 2,24 g báze, která se čistí pomocí HPLC (podmínky dělení: pohyblivá fáze acetonitril/voda (70 : 30 (V:V) + 0,5 % obj, isopropylaminu), tok 10 ml/min, vlnová délka 254 nm, sloupec Eurogel PRP 100 (výrobce Knauer, 250 x4,6 mm, s předřazeným sloupcem). Získá se takto 0,96 g surové báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu získá 0,65 g (17,3 % teorie) hydrochloridu (3’-methoxybÍfenyl-2-ylethyl)dimethylaminu s 1.1. 143 °C.
Příklad 11
Hydrochlorid dimethyl-[2-(2-methylbenzofuran-4-y[)benzyl]aminu 1. stupeň
Kyselina 2-(dimethyIaminomethyl)benzolboronová
23,3 g (109 mmol) (2brom benzy l)dimethy lamí nu, vyrobeného podle příkladu 1 (2. stupeň) se rozpustí ve 400 ml tetrahydrofuranu a v chladicí lázni (ethylalkohol/suchý led) se ochladí na teplotu -70 °C. Pod dusíkovou atmosférou se přikape 78 ml (125 mmol) roztoku butyllithia (1,6M v hexanu) tak, aby teplota nestoupla na -65 °C. Po 1,5 h míchání při teplotě -70 °C se přikape 37 ml trimethyl borátu rovněž tak, aby teplota nestoupla nad -60 °C. Po další hodině míchání za eín/jprii ca i/ nri°i|*«ť&ki11 /Ίι/γμι ianL·
JÍUU>1114 JV » |^l iw u \_>u II «juii i i vui\ chlorovodíkové (1M) a míchá se po dobu 15 hodin při teplotě 25 °C.
kii*«i¢2 Of1
JIIIWiJ VUllltrJV I.1L4| LV L U i*-1 ^—· ) 1^1 1UU Jv I Xrf V I
Pro zpracování se vsázka zneutralizuje 10 ml roztoku hydroxidu sodného (32%), zalkalizuje se pomocí 3,5 g uhličitanu sodného (pH asi 9), extrahuje se třikrát vždy 150 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce se zahustí (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 9,29 g (47,7 % teorie) kyseliny 2(dimethylaminomethyl)benzenboronové.
2. stupeň
Hydrochlorid dímethyl-[2-(2-methylbenzofuran-4~yl)benzyl]aminu
1,00 g (5,59 mmol) kyseliny 2-(dimethylaminomethyl)benzenboronové ze stupně 1, 1,24 g (5,86 mmol) 4—brom—2-methylbenzofuranu a 1,24 g (5,86 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí
- 12CZ 302984 B6 ve směsi 38 ml toluenu, 15 ml vody a 8 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 132 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 75 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 75 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Spojené vodné roztoky se reextrahují 20 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,75 g surové báze (124 % teorie), která se nanese na sloupec 3 x 25 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu I :3 (V:V) poskytne 0,78 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupen) získá pomocí směsi chlormethylsílánu a vody ve 2-butanonu 0,64 g (39,5 % teorie) hydrochloridu dímethyl-[2-(2-methylbenzofuran-4yl)benzyl]aminu s 1.1. 217 °C.
Příklad 12
Hydroch I or id 2 ’-d i methylem i nomethy lbifeny l-2-karbal dehydu
1,20 g (7,97 mmol) kyseliny 2-formylbenzenboronové, 1,63 g (7,59 mmol) (2-brombenzyl)dimethylaminu, vyrobeného podle příkladu 1 (2. stupeň) a 2,68 g (25,3 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 52 ml toluenu, 21 ml vody a 10 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 180 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 85 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 85 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Spojené vodné roztoky se reextrahují 20 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,87 g surové báze (98,2 % teorie). Tato báze se rozpustí v 50 ml diethyletheru, třikrát se extrahuje vždy 25 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 10 ml diethyletheru a zalkalizují se 15 ml hydroxidu sodného (32%) (pH asi 11). Potom se třikrát extrahuje 25 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a na rotační odparce (50 až ! kPa) se zahustí. Získá se takto 1,28 g surové báze (70,3 % teorie), která se nanese na sloupec 3 x 25 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 1 : 1 (V:V) poskytne 0,42 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,43 g (20,5 % teorie) hydrochloridu 2’-dimethy!aminomethylbifenyl-2-karbaldehydu s 1.1. 230 °C.
Příklad 13
Hydrochlorid (3’-difluormethylbifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu
0,98 g (5,46 mmol) kyseliny 2-(dimethylaminomethyl)benzenboronové, 1,19 g (5,73 mmol) lbrom—3-difluormethylbenzenu a 1,93 g (18,2 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 37 ml toluenu, 15 ml vody a 8 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 132 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 60 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 60 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Spojené vodné roztoky se reextrahují 20 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,46 g surové báze (103 % teorie), která se nanese na sloupec 3 x 25 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 1 : 3 (V:V) poskytne 0,79 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody
- 13CZ 302984 B6 ve 2-butanonu 0,67 g (40,9%) hydrochloridu (3’-difluormethylbifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu s t. t. 147 °C.
Příklad 14
Hydroch lorid 2’-d í methy lamino methy 1 b i feny l-3-karbal dehy du
1,03 g (6,89 mmol) kyseliny 3-formylbenzenboronové, 1,40 g (6,56 mmol) (2-brombenzyl)dimethylaminu a 2,32 g (21,8 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 45 ml toluenu. 18 ml vody a 9 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 156 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 75 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 75 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Spojené vodné roztoky se reextrahují 20 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,66 g surové báze (100 % teorie). Tato báze se rozpustí v 50 ml diethyletheru, třikrát se extrahuje vždy 25 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 10 ml diethyletheru a zalkaltzují se 15 ml hydroxidu sodného (32%) (pH asi 11). Potom se třikrát extrahuje 25 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,08 g surové báze (68,7 % teorie), která se nanese na sloupec 3 x 25 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 1 :3 (V:V) poskytne 0,40 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3, stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,31 g (17,3 %) hydrochloridu 2’-dimethylaminomethylbifenyl-3-karbaldehydu s 1.1. 185 °C.
Příklad 15
Hydrochlorid bÍfenyl-2-ylmethyldimethylaminu
1,01 g (8,30 mmol) kyseliny benzenboronové, 1,69 g (7,90 mmol) (2-brombenzyl)dimethylaminu, získaného podle příkladu 1 (2. stupeň) a 2,79 g (26,3 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 54 ml toluenu, 22 ml vody a 11 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 187 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 90 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 90 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Spojené vodné roztoky se reextrahují 20 ml diethyletheru, organické fáze se spoji, vysiiai se pomoci uCZvcuCnO simmi norccns-tcno^ prciiitniji 3. ns. rotační odp&rcc (50 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,64 g surové báze (93,3 % teorie), která se nanese na sloupec 3 x 25 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 1 :3 (V:V) poskytne 0,26 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3-stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,28 g (14,2% teorie) hydrochloridu bifenyl-2-ylmethyldimethylaminu st. t.
189 °C.
Příklad 16
Hydrochlorid (3 ’ ,4 ’—dich lorb í feny 1—2—y Imethy I )di methy lam i n u
1,01 g (5,29 mmol) kyseliny 3,4-dichlorbenzolboronové, 1,19 g (5,56 mmol) (2-brombenzyl)dimethylaminu, získaného podle příkladu 1 (2. stupeň) a 1,87 g (17,6 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 36 ml toluenu, 15 ml vody a 7 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou
- 14CZ 302984 B6 se přidá 125 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 60 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 609 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Spojené vodné roztoky se reextrahují 20 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,43 g surové báze (96,5 % teorie), která se nanese na sloupec 3 x 25 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 1 : 3 (V:V) poskytne 0,52 g báze, která se dále pro další čištění dělí pomocí HPLC (podmínky dělení: pohyblivá fáze acetonitril/voda (90: 10 (V:V) + 0,05% obj. isopropylaminu), tok 10ml/min, vlnová délka 254 nm, sloupec Eurogel PRP 100 (výrobce Knauer, 250 x 16 mm, s předřazeným sloupcem). Získá se takto 0,20 g surové báze, ze které se podle příkladu l (3. stupeň) pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu získá 0,19 g (11,4 % teorie) hydrochloridů (3’,4’-dichlorbifenyl-2-yl methy l)d i methy laminu s 1.1. 219 °C.
Příklad 17
Hydrochlorid (3’,5’-dichlorbifenyl-2-ylmethyl)dimethy laminu
0,89 g (4,66 mmol) kyseliny 3,5-dichlorbenzenboronové, 0,95 g (4,44 mmol) (2—brombenzyl)dimethylaminu, vyrobeného podle příkladu 1 (2. stupeň) a 1,57 g (14,8 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 30 ml toluenu, 12 ml vody a 6 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 106 mg tetrakis(trifenylfosfm)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 50 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 50 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Spojené vodné roztoky se reextrahují 20 ml diethyletheru, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,25 g surové báze (95,5 % teorie). Tato báze se rozpustí v 50 ml diethyletheru, třikrát se extrahuje vždy 25 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 10 ml diethyletheru a zalkalizují se 15 ml hydroxidu sodného (32%) (pH asi 11). Potom se třikrát extrahuje 25 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruje se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 0,46 g surové báze (37,3 % teorie), která se nanese na sloupec 3x15 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 1 : 3 (V: V) poskytne 0,23 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,20 g (14,9%) hydrochloridů (3’,5’-dichlorbÍfenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu s 1.1. 198 °C.
Příklad 18
Hydrochlorid dimethyl-(4’-nÍtro-3’-trifluormethylbÍfenyl-2-ylmethyl)aminu
1. stupeň
Dimethy 1—2—(d imethy lam i nomethy l)benzo I boron át
20,2 g (94,2 mmol) (2-brombenzyl)dimethylaminu, vyrobeného podle příkladu I (2. stupeň), se rozpustí ve 350 ml tetrahydrofuranu a v chladicí lázni (ethylalkohol/suchý led) se ochladí na teplotu — 70 °C. Pod dusíkovou atmosférou se přikape 68 ml (108 mmol) roztoku butyllithia (1,6M v hexanu) tak, aby teplota nestoupla nad -60 °C. Po 1,5 h míchání při teplotě -70 °C se přikape 32 ml (282 mmol) trimethylborátu rovněž tak, aby teplota nestoupla nad —60 °C. V průběhu 15 hodin se reakční směs zahřeje na teplotu 25 °C a reakční roztok se bez přívodu tepla na rotační odparce (50 až 1 kPa) zahustí. Získaný zbytek se vyjme do 200 ml n—hexanu, míchá se po
- 15CZ 302984 B6 dobu jedné hodiny, přefiltruje se pod dusíkovou atmosférou přes fritu a filtrát se na rotační odparce bez přívodu tepla zahustí (50 až I kPa). Tímto způsobem se získá 12,0 g (61,5 % teorie) dimethyl-2-(dÍmethy]aminomethyl)benzenboronátu.
2. stupeň
Hydrochlorid dimethyl—(4’-nitro-3’-trifluormethylbÍfenyi—2-ylmethyl)aminu
1.84 g (8,89 mmol) dimethyl-2-(dimethylaminomethyl)benzenboronátu, 1,20 g (4,44 mmol) 5— io brom-2-nitrobenzotrifluoridu a 1,57 g (14,8 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi ml toluenu, 12 ml vody a 6 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 105 mg tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 45 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 45 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Organický roztok se extrahuje třikrát vždy 25 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 10 ml diethyletheru a zalkalizují se 10 ml hydroxidu sodného (32%) (pH asi 12), Potom se třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až
1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,29 g surové báze (89,4 % teorie), která se nanese na sloupec
3x15 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a π-hexanu l : 10 (V:V) poskytne 1,05 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsílanu a vody ve 2-butanonu 1,02 g (66,1% teorie) hydrochloridu dimethyl-(4’-nitro-3’-trifluormethylbiíenyl-2ylmethyl)aminu s 1.1. 240 °C.
Příklad 19
Hydrochlorid (3’,4’-difluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu
1,01 g (4,87 mmol) dimethyl—2-(dímethylaminomethyl)benzenboronátu, vyrobeného podle příkladu 18(1. stupeň), 1,88 g (9,75 mmol) 3,4-difluorbrombenzenu a 1,72 g (16,2 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 33 ml toluenu, 13 ml vody a 7 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 1116 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 55 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 55 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Organický roztok se extrahuje třikrát vždy 22 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 10 ml diethyletheru a zalkalizují se 13 ml hydroxidu sodného (32%) (pHasi 12). Potom se třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, spojené organické o r* II, ΛΛ í k^r», I^JríU^· Λ t—S* . U i X / U - | ♦ «-, - ί X — — — -- — — — J- — - — ' - J - Víoív ov vjouai jjuihuvi UV/.WUVIIU aiiauu nvi wiiaivnu, piciuuuji sc a im íuiacill uupaiVC (JU az kPa) se zahustí. Získá se takto 0,67 g surové báze (55,3 % teorie), která se nanese na sloupec 3x15 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 1 : 10 (V:V) poskytne 0,47 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2—butanonu 0,52 g (37,6%) hydrochloridu (3’,4’—difluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu s 1.1. 222 °C.
Příklad 20
Hydrochlorid (4’-fluor-3’-trifluormethylbifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu
1,02 g (4,91 mmol) dimethyl-2-(dimethylaminomethyl)benzenboronátu, 2,38 g (9,81 mmol) 5brom-2-fluorbenzotrifluoridu a 1,73 g (16,3 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi
34 ml toluenu, 14 ml vody a 7 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 117 mg
- 16 CZ 302984 B6 tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 55 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 55 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M), Organický roztok se extrahuje třikrát vždy 22 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 10 ml diethyletheru a zalkalizují se 13 ml hydroxidu sodného (32%) (pH asi 12). Potom se třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého,přefiltrují se a na rotační odparce (50 až I kPa) se zahustí. Získá se takto 0,55 g surové báze (37,5 % teorie), která se nanese na sloupec 3x15 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 1:10 (V:V) poskytne 0,39 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,37 g (22,8% teorie) hydrochloridu (4’-fluor-3’-trifluormethylbÍfenyl-2ylmethyl)dimethylaminu s 1.1. 180 °C.
Příklad 21
Hydrochlorid (4’-chlor-3’~methoxybifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu
1,52 g (4,87 mmol) dimethyl—2-(dimethylaminomethyl)benzenboronátu, 1,08 g (4,88 mmol) 5— brom-2-chlormethoxy benzenu a 1,72 g (16,3 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 33 ml toluenu, 13 ml vody a 7 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 116 mg tetrakis(trifenylfosfm)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 55 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 55 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Organický roztok se extrahuje třikrát vždy 22 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 10 ml diethyletheru a zalkalizují se 13 ml hydroxidu sodného (32%) (pH asi 12). Potom se třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,26 g surové báze (93,3 % teorie), která se nanese na sloupec 3x15 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 1 : 20 (V:V) poskytne 0,44 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,46 g (29,9 % teorie) hydrochloridu (4’-chlor-3’-methoxybifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu st. t. 218 °C.
Příklad 22
Hydrochlorid N-(2’-dimethylaminomethyl-3-trifluormethoxybifenyL·4-yl)acetamidu
1,55 g (7,48 mmol) dimethyl-2-(dimethylaminomethyl)benzenboronátu, 1,49 g (4,99 mmol) 4— brom-2-(trtfluormethoxy)acetanilidu a 1,76 g (16,6 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 34 ml toluenu, 14 ml vody a 7 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 118 mg tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 55 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 55 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Organický roztok se extrahuje třikrát vždy 22 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 10 ml diethyletheru a zalkalizují se 13 ml hydroxidu sodného (32%) (pH asi 12). Potom se třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,72 g surové báze (97,6 % teorie), která se nanese na sloupec 3x15 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 1:10 (V:V) poskytne 0,91 g báze. Z 0,40 g této báze se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethyl- 17CZ 302984 B6 silanu a vody ve 2-butanonu 0,39 g (45,5 % teorie) hydrochloridu N-(2’-dimethylaminomethyl3-trifluormethoxybifenyl—4-yl)acetamidu s 1.1. 182 °C.
Příklad 23
Hydrochlorid (3’-isopropoxybifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu
1,51 g (7,31 mmol) dimethyl-2-(dÍmethylaminomethyl)benzenboronátu, 1,05 g (4,87 mmol) 1io brom-3-isopropoxybenzenu a 1,72 g (16,2 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve 33 ml toluenu, 13 ml vody a 7 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 116 mg tetrakís(trifenylfosfin)palladia(O) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin kvaru pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 55 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 55 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Organický roztok se extrahuje třikrát vždy 22 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 10 ml diethyletheru a zalkalizují se 13 ml hydroxidu sodného (32%) (pHasi 12). Potom se třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu horečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až l kPa) se zahustí. Získá se takto 1,25 g surové báze (94,8 % teorie), která se nanese na sloupec 3x15 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n~ hexanu 1 : 20 (V:V) poskytne 0,65 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu získá 0,36 g (24,0 % teorie) hydrochloridu N-(2’-dimethylaminomethyl-3trifluormethoxybifenyl—4-yl)acetamidu.
Příklad 24
Hydrochlorid 2’-(2-dimethylaminoethyl)bifenyI—3-olu
0,89 g (3,49 mmol) báze hydrochloridu (3’-methoxybifenyl-2-ylethyl)dimethylaminu, vyrobené podle příkladu 10 (2. stupeň), se zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 145 °C) s 89 ml roztoku bromovodíku (48% ve vodě).
Pro zpracování se vsázka vlije do 1000 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1M) (pH 7 až 8), čtyřikrát se extrahuje vždy 100 ml diethyletheru, spojené organické extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 0,32 g surové báze (38,5 % teorie), ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,26 g (27,9 % teorie) hydrochloridu 2’~(2~ dimethylaminoethyl)bifenyl-3-olu 1.1. 161 ŮC.
Příklad 25
Hydrochlorid 4-chlor-2’-dímethylaminomethylbifenyl-3-olu
0,59 g (2,15 mmol) hydrochloridu (4’—chlor-3’-methoxybifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu, vyrobené podle příkladu 21, se zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 145 °C) se 60 ml roztoku bromovodíku (48% ve vodě).
Pro zpracování se vsázka vlije do 140 ml vody a přídavkem pevného hydrogenuhličitanu sodného se hodnota pH upraví na 7 až 8. Extrahuje se třikrát vždy 50 ml diethyletheru, spojené organické extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až I kPa) se zahustí. Získá se takto 0,55 g surové báze (98,1 % teorie), ze které se podle
- 18CZ 302984 B6 příkladu l (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,56 g (88,0 %) hydrochloridu 4-chlor-2’-dimethylaminomethylbifenyl-3-olu s 1.1. 194 °C.
Příklad 26 [2-( 1 H-indol-5-yl)benzyl]dimethylamin
4,77 g (23,0 mmol) dimethyl-2-(dimethylaminomethyl)benzenboronátu, vyrobeného podle příkladu 18(1. stupeň), 3,01 g (15,4 mmol) 5-bromindolu a 5,42 g (51,1 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 105 ml toluenu, 42 ml vody a 21 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 364 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 100 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 100 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Organický roztok se extrahuje třikrát vždy 45 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 20 ml diethyletheru a zalkalizují se 25 ml hydroxidu sodného (32%) (pH asi 12). Potom se třikrát extrahuje vždy 45 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 2,23 g surové báze (58,1 % teorie), která se nanese na sloupec 3x15 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 1 : 1 (V:V) poskytne 0,33 g (37,6 % teorie) [2-(l H-indol—5-yl)benzyl]dimethylaminu.
Příklad 27
Hydrochlorid (4’-methansulfonylbifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu
1,59 g (7,69 mmol) dimethyl-2-(dimethylaminoethyl)benzenboronátu, vyrobeného podle příkladu 18(1. stupeň), 1,21 g (5,13 mmol) 4-bromfenylmethyIsulfonu a 1,81 g (17,1 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 35 ml toluenu, 14 ml vody a 7 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 122 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se za míchání po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 55 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 55 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Organický roztok se extrahuje třikrát vždy 22 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 10 ml diethyletheru a zalkalizují se 13 ml hydroxidu sodného (32%) (pH asi 12). Potom se třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 0,67 g surové báze (53,3 % teorie), která se nanese na sloupec 3 x 15 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu t : 1 (V:V) poskytne 0,65 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,62 g (37,2 % teorie) hydrochloridu (4’-methansulfonylbifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu s 1.1. 173 °C.
Příklad 28
Hydrochlorid (2’,4’-dichlorbifenyl-2-ylmethyI)dimethylaminu
1,69 g (8,17 mmol) dimethyl-2-(dimethylaminomethyl)benzenboronátu, 1,23 g (5,44 mmol)
2,4-dichlorbenzoIbromidu a 1,92 g (18,1 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 37 ml toluenu, 15 ml vody a 8 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 129 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin kvaru pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
- 19CZ 302984 B6
Pro zpracování se přidá 60 mí diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 60 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Organický roztok se extrahuje třikrát vždy 24 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 10 ml diethyletheru a zalkalizují se 14 ml hydroxidu sodného (32%) (pHasi 12). Potom se třikrát extrahuje vždy 25 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 0,62 g surové báze (40,3 % teorie), která se nanese a sloupec 3 x 15 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 1 : 3 (V:V) poskytne 0,39 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,25 g (15,2% teorie) hydrochloridu 2’,4’-dichlorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu s 1.1. 170 až 171 °C.
Příklad 29
Hydrochlorid (2’, 3 ’-dÍfluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethy laminu
1,97 g (9,53 mmol) dimethyl-2-(dimethylaminomethyl)benzenboronátu, vyrobeného podle příkladu 18 (1. stupeň), 1,23 g (6,35 mmol) 2,3-difluorbenzolbromidu a 2,24 g (21,2 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 43 ml toluenu, 17 ml vody a 9 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 151 mg tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 70 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 70 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Organický roztok se extrahuje třikrát vždy 27 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 10 ml diethyletheru a zalkalizují se 16 ml hydroxidu sodného (32%) (pH asi 12). Potom se třikrát extrahuje vždy 30 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až I kPa) se zahustí. Získá se takto 0,99 g surové báze (63,2 % teorie), která se nanese na sloupec 3 x 15 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 1 : 3 (V:V) poskytne 0,61 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,55 g (34,3 % teorie) hydrochloridu (2’,3’-difIuorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu st. t. 214 °C.
Příklad 30
Hydrochlorid (2’,5’-difluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamÍnu
1,86 g (8,98 mmol) dimethyl-2-(dímethylaminomethyl)benzenboronátu, vyrobeného podle pří1,1« 4.. IQ /1 MflUU IU (I i i c - sz no n < J..
atupunj, %ιυ & (-L77 muivjj —umuvi ulhz.uiuiviiiiuu '“t 11 rr ( 1 O Π .,ΚΗΑΪ
A,} I 1 £ (IZjZ AllllIVSiy UlIilVC tanu sodného se rozpustí ve směsi 41 ml toluenu, 17 ml vody a 8 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 142 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 65 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 65 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Organický roztok se extrahuje třikrát vždy 26 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 10 ml diethyletheru a zalkalizují se 15 ml hydroxidu sodného (32%) (pHasi 12). Potom se třikrát extrahuje vždy 25 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 0,66 g surové báze (44,4 % teorie), která se nanese na sloupec 3 x 15 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 1 :3 (V:V) poskytne 0,40 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,36 g (23,4 % teorie) hydrochloridu (2’,5’-difluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu s 1.1. 165 °C.
-20CZ 302984 B6
Příklad 31
Hydrochlorid (2-benzol[l ,3]dioxol-5-ylbenzyl)dimethylaminu
1,71 g (8,24 mmol) dimethyl-2-(dimethylaminomethyl)benzenboronátu, vyrobeného podle příkladu 18 (1. stupeň), 1,10 g (5,49 mmol) 4-brom-l,2-(methylendioxy)benzenu a 1,94 g (18,3 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 38 ml toluenu, 15 ml vody a 8 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 142 mg tetrakis(trífenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin kvaru pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 55 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 55 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Organický roztok se extrahuje třikrát vždy 22 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 10 ml diethyletheru a zalkalizují se 13 ml hydroxidu sodného (32%) (pH asi 12). Potom se třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu horečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,46 g surové báze (104 % teorie), která se nanese na sloupec 3 x 15 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n—hexanu l : 1 (V:V) poskytne 1,17 g báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směs chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,20 g (74,8 % teorie) hydrochloridu (2-benzol[l,3]dioxol-5-ylbenzyl)dimethylaminu s 1.1. 181 °C.
Příklad 32
Hydrochlorid l-[2’-(2-dÍmethylaminoethyl)bifenyl-3-yl]ethanonu
2,13 g (13,0 mmol) kyseliny 3-acetylbenzenboronové, 1,98 g (8,68 mmol) [2-{2-bromfenyl)ethyljdimethylaminu, vyrobeného podle příkladu 10 a 3,06 g (28,9 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 60 ml toluenu, 23 ml vody a 12 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 206 mg tetrakis(trifenyIfosfin)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 90 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 90 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Organický roztok se extrahuje třikrát vždy 35 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 20 ml diethyletheru a zalkalizují se 20 ml hydroxidu sodného (32%) (pH asi 12). Potom se třikrát extrahuje vždy 40 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 2,08 g surové báze (89,5 % teorie), ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,57 g (59,6% teorie) hydrochloridu l-[2’-(2-dimethylaminoethyI)bifenyl-3-yl]ethanonu s 1.1. 141 °C.
Příklad 33
Hydrochlorid [2-(3’,4’-dimethoxybifenyl-2-ylethyl]dimethylaminu
2,22 g (12,2 mmol) kyseliny 3,4-dimethoxybenzenboronové, 1,86 g (8,14 mmol) [2-(2-bromfenyl)ethyl]dimethylaminu, vyrobeného podle příkladu 10, a 2,87 g (27,1 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 55 ml toluenu, 22 ml vody a 11 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 193 mg tetrakis(trifenylfosfm)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
-21 CZ 302984 B6
Pro zpracování se přidá 90 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 90 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Organický roztok se extrahuje třikrát vždy 35 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 20 ml diethyletheru a zalkalizuji se 20 ml hydroxidu sodného (32%) (pH asi 12). Potom se třikrát extrahuje vždy 40 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,82 g surové báze (78,0 % teorie), ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 2,02 g (76,8 % teorie) hydrochloridu [2-(3’,4’-dimethoxybifenyl-2-ylethyl]dimethylaminu s 1.1. 179 °C.
II)
Příklad 34
Hydrochlorid [2-(3’-isopropoxybifenyl-2-yl)ethyl]dimethy laminu i s 1. stupeň
Dimethyl-2-(2-dimethylaminoethyl)benzenboronát
19,0 g (83,2 mmol) [2-(2-bromfenyl)ethy!]dimethylaminu, vyrobeného podle příkladu 10 (2. stu20 peň), se rozpustí ve 300 ml tetrahydrofuranu a v chladicí lázni (isopropylalkohol/suchý led) se ochladí na teplotu -70 °C. Pod dusíkovou atmosférou se přikape 60 ml (95,7 mmol) roztoku butyllíthia (1,6M v hexanu) tak, aby teplota nestoupla nad —60 °C. Po dvouhodinovém míchání při teplotě -70 °C se přikape 28 ml (250 mmol) trimethylborátu rovněž tak, aby teplota nestoupla nad -60 °C. Potom se v průběhu 15 hodin reakční směs zahřeje na teplotu 25 °C a roztok se bez přívodu tepla zahustí na rotační odparce (50 až 1 kPa). Získaný zbytek se vyjme do 200 ml n— hexanu, míchá se po dobu jedné hodiny, přefiltruje se pod dusíkovou atmosférou přes fritu a filtrát se bez přívodu tepla odpaří na rotační odparce (50 až 1 kPa). Tímto způsobem se získá 14,1 g (76,5 % teorie) dimethyl-2-(2-dimethylamÍnoethyl)benzenboronátu.
2. stupeň
Hydrochlorid [2-(3’-isopropoxybifenyl-2-yl)ethyl]dimethylaminu
1,20 g (5,43 mmol) dimethyl-2-(2-dimethylaminoethyl)benzenboronátu ze stupně 1, 1,75 g 35 (8,14 mmol) 3-bromisopropoxybenzenu a 1,92 g (18,1 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 37 ml toluenu, 15 ml vody a 8 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá
129 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 60 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 60 ml roztoku hydroxidu zn ..... . _ uiqáviiivuv ^ν,^ινι^- vjígaiuvi^v luz-Luh
I lz-»/<< ol » '
LI ΙΛ1 Ul V ÍÁiJ lili ILJOVI lllJT (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 10 ml diethyletheru a zalkalizuji se 14 ml hydroxidu sodného (32%) (pH asi 12). Potom se třikrát extrahuje vždy 25 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,32 g surové báze (86,0 % teorie), ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,11 g (63,9 % teorie) hydrochloridu [2-(3’-isopropoxybifenyl-2-yl)ethyl]dÍmethy!aminu s 1.1. 164 °C.
Příklad 35
Hydrochlorid [2-(4’-chlor-3’-methoxybifenyl-2-yl)ethyl]dimethy laminu
1,20 g (5,43 mmol) dimethyl-2-(2-dimethylaminoethyl)benzenboronátu, vyrobeného podle pří55 kladu 34 (1. stupeň), 1,80 g 8,14 mmol) 5-brom-2-chloranisolu a 1,92 g (18,1 mmol) uhličitanu
-22 CZ 302984 B6 sodného se rozpustí ve směsí 37 ml toluenu, 15 ml vody a 8 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 129 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 60 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 60 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Organický roztok se extrahuje třikrát vždy 23 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 10 ml diethyletheru a zalkalizují se 14 ml hydroxidu sodného (32%) (pH asi 12). Potom se třikrát extrahuje vždy 25 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až I kPa) se zahustí. Získá se takto 1,43 g surové báze (90,7 % teorie), ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 1,34 g (75,6% teorie) hydrochloridu [2-(4’-chlor-3’-methoxybifenyl-2-yl)ethyl]dimethyIaminu 1.1. 227 °C.
Příklad 36
Hydrochlorid 4-chlor-2’-(2dimethylaminoethyl)bifenyl-3—olu
0,58 g (2,01 mmol) báze hydrochloridu [2-(4’-chlor-3’-methoxybifenyl-2-yl)ethyl]dimethylaminu, vyrobené podle příkladu 35, se po dobu 2 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 145 °C) s 58 ml roztoku bromovodíku 48% ve vodě).
Pro zpracování se vsázka vlije do 700 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného (IM) (pH 7 až 8), extrahuje se třikrát vždy 100 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 0,54 g surové báze (98,0% teorie), ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 0,51 g (93,5 % teorie) hydrochloridu 4-chlor-2’-(2dimethylaminoethyl)bifenyl-3-olu s 1.1. 164 °C.
Příklad 37
Hydrochlorid dimethyl-(3’-nitrobifenyl-2-yImethyl)aminu
1,04 g (6,20 mmol) kyseliny 3-nitrobenzolboronové, 1,21 g (5,64 mmol) (2-brombenzyl)dimethylaminu, vyrobeného podle příkladu 1 (2. stupeň) a 1,99 g (18,8 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 40 ml toluenu, 16 ml vody a 8 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 134 mg tetrakis(trífenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 65 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 65 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Organický roztok se extrahuje třikrát vždy 25 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 10 ml diethyletheru a zalkalizují se 15 ml hydroxidu sodného (32%) (pH asi 12). Potom se třikrát extrahuje vždy 25 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltruji se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 714 mg surové báze (49,3 % teorie), která se nanese na sloupec 3 x25 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 1 : 3 (V:V) poskytne 330 mg báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 262 mg (15,9% teorie) hydrochloridu dimethyH3’-nitrobifenyl-2ylmethyl)aminu s 1.1. 147 °C.
-23CZ 302984 B6
Příklad 38
Dihydrochlorid 4-amino-2’-dimethylaminomethylbifenyl-3-olu
2,40 g (6,17 mmol) báze hydrochloridu N-(2’-dímethylaminomethyl-3-trifluormethoxybifenyl4-yl)acetamidu, vyrobené podle příkladu 22, se po dobu 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 160 °C) se 110 ml roztoku bromovodíku (33% v ledové kyselině octové).
io
Pro zpracování se vsázka vlije do 1000 ml diethyletheru a supematant se oddekantuje. Získaný zbytek se rozpustí ve vodě, třikrát se promyje vždy 20 ml diethyletheru, hodnota pH se upraví pomocí roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1M) na 7 až 8, potom se třikrát extrahuje vždy 40 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, pře15 filtrují se a na rotační odparce 50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,94 g surové báze (130% teorie), která se nanese na sloupec 3 x 30 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 2 : 1 (V:V) poskytne vedle 1,72 g zcela nezměněného eduktu 178 mg surové báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 177 mg (7,5 % teorie) dihydrochloridu 4—amino-2’-dimethylaminomethylbifenyl-3-o!u, který se při zahřátí od teploty 120 °C rozkládá.
Příklad 39
Hydrochlorid (3’,5’-difluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu
1,71 g (8,26 mmol) dimethy!-2-(dÍmethylaminomethyl)benzenboronátu vyrobeného podle příkladu 18 (1. stupeň), 1,06 g (5,51 mmol) brom—3,5-difluorbenzenu a 1,94 g (18,3 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 38 ml toluenu, 15 ml vody a 7,5 ml ethylalkoholu. Pod dusíko30 vou atmosférou se přidá 131 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 60 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 60 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Organický roztok se extrahuje třikrát vždy 24 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 25 ml diethyletheru a zalkalizují se 14 ml hydroxidu sodného (32%) (pH asi 12). Potom se třikrát extrahuje vždy 25 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomoci bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,19 g surové báze (87,6 % teorie), která se nanese na sloupec 3x25 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n-hexanu 1 :3 (V:V) poskytne
990 mg báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá směsí chlormethylsilanu a vody ve 2 hiitqnnm k+l·*! >1 Iii /1
---j i/uniivuij rln /*5 * C *—rlJ-flMOrKJforn/l—O—λ/Ιτηα
J1 J ílJ V^iil IWA 1UU \ UIA AUWA UllWliJ I A· J III IW st. t. 190 °C.
Příklad 40
Hydrochlorid (2’,5’-dimethoxybifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu
1,61 g (7,79 mmol) dimethyl-2(dimethylaminomethyl)benzenboronátu, vyrobeného podle pří50 kladu 18(1, stupeň), 1,13 g (5,20 mmol) 2-brom-l,4-dimethoxybenzenu a 1,84 g (17,3 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 35 ml toluenu, 14 ml vody a 7 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 123 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
-24CZ 302984 B6
Pro zpracování se přidá 55 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 55 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Organický roztok se extrahuje třikrát vždy 22 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 10 ml diethyletheru a zalkalizují se 13 ml hydroxidu sodného (32%) (pH asi 12). Potom se třikrát extrahuje vždy 20 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 770 mg báze, ze které se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 777 mg (49,7 % teorie) hydrochloridu (2’,5’-dimethoxybifenyl-2-ylmethyl)dimethylaminu s 1.1. 169 °C.
Příklad 41
Dihydrochlorid 2’-dimethylaminomethyl-5-trifluormetlioxybifenyl-2-ylaminu
6,24 g (30,1 mmol) dimethyl-2-(dimethylaminomethyl)benzenboronátu, vyrobeného podle příkladu 18 (1. stupeň), 5,14 g (20,1 mmol) 2-brom—4-trifluonnethoxyfenylaminu a 7,09 g (66,9 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 40 ml toluenu, 55 ml vody a 27 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 476 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) a reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 16 hodin kvaru pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 220 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 220 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Organický roztok se extrahuje třikrát vždy 90 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 90 ml diethyletheru a zalkalizují se 52 ml hydroxidu sodného (32%) (pH asi 12). Potom se třikrát extrahuje vždy 90 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 3,46 g surové báze (55,5 % teorie), která se nanese na sloupec 4x30 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletheru a n—hexanu 1 : 1 (V:V) poskytne 1,73 g báze. Ze 316 mg této báze se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 389 mg dihydrochloridu 2’-dimethylaminomethyl-5-trifluormethoxybifenyl-2-ylaminu s 1.1. 125 °C.
Příklad 42
Hydrochlorid N-(2’-dimethylaminomethyl-5—trifluormethoxybifenyl-2-yl)acetamidu
1,42 g (4,56 mmol) báze 2’-dimethylaminomethyl-5-trifluormethoxybifenyl-2-aminu, se po dobu 24 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 140 °C) s 80 ml roztoku bromovodíku (33% v ledové kyselině octové).
Pro zpracování se vsázka vlije do 800 ml diethyletheru a supematant se oddekantuje. Získaný zbytek se rozpustí ve vodě, třikrát se promyje vždy 50 ml diethyletheru, hodnota pH se zalkalizuje pomocí roztoku hydroxidu draselného (IM) (pH > 12), potom se třikrát extrahuje vždy 50 ml diethyletheru, spojené extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až 1 kPa) se zahustí. Získá se takto 1,94 g surové báze (130 % teorie), která se nanese na sloupec 3x30 cm, naplněný silikagelem. Eluce směsí diethyletherem poskytne 940 mg báze. Ze 303 mg báze se podle příkladu 1 (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2-butanonu 274 mg hydrochloridu N-(2’-dimethylaminotnethyl-5-trifluormethoxybifenyl-2-yl)acetamidu s 1.1. 115 °C.
-25CZ 302984 B6
Příklad 43
Hydrochlorid 3,5-dichlor-2’-dimethylaminomethyl-bifenylM-ylaminu 5
6,14 g (29,7 mmol) dimethyl-2-(dimethylaminomethyl)benzenborátu, vyrobeného podle příkladu 18(1. stupeň), 10,0 g (41,5 mmol) 4—brom-2,6-dichloranilinu a 10,50 g (98,7 mmol) uhličitanu sodného se rozpustí ve směsi 100 ml toluenu, 40 ml vody a 20 ml ethylalkoholu. Pod dusíkovou atmosférou se přidá 354 mg tetrakis(trifenylfosfm)palladia(0) a reakční směs se za míchání io zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem (teplota lázně 110 °C).
Pro zpracování se přidá 200 ml diethyletheru a třikrát se extrahuje vždy 130 ml roztoku hydroxidu draselného (0,5M). Organický roztok se extrahuje třikrát vždy 90 ml kyseliny chlorovodíkové (5%), spojené kyselé fáze se promyjí 50 ml diethyletheru a zatkali zují se 45 ml hydroxidu sodného (32%) (pH asi 12). Potom se třikrát extrahuje vždy 100 ml diethyletheru, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu horečnatého, přefiltrují se a na rotační odparce (50 až I kPa) se zahustí. Získá se takto 6,88 g surové báze (78,7 % teorie). Ze 765 mg tohoto surového produktu se podle příkladu I (3. stupeň) získá pomocí směsi chlormethylsilanu a vody ve 2butanonu 470 mg (54,8 % teorie) hydrochloridu 3,5-dichlor-2’—dimethylaminomethylbifenyl^l·— ylaminu.
Farmakologické zkoušky
Writhingův test na myších
Analgetická účinnost se zkouší fenylcholinem indukovaným Wríthing-testem na myších (modifikovaným podle I. C. Hendershota a kol., popsaným v J. Pharmacol. Exptl. Ther. 125, 237 až 240 (1959)). K tomu se použijí samci NMRlmyší o hmotnosti v rozmezí 25 až 30 g (Iffa, Credo, Belgie). Skupiny vždy po 10 zvířatech dostanou pro dávku substance 10 minut po intravenosním podání odpovídající sloučeniny pro myš 0,3 ml 0,02% vodného roztoku fenylchinonu (fenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za přídavku 5 % ethylalkoholu a udržování ve vodní lázni při teplotě 45 °C), aplikováno intraperitoneálně. Potom se zvířata umístí jednotlivě do pozorovacích klecí. Za pomoci tlačítkového počítadla se zjišťuje počet bolestí indukovaných natahovacích pohybů (Writhingova reakce - protlačení těla s vyloučením vedlejších extrémů) 5 až 20 minut po dávce fenylchinonu. Jako kontrola se používají zvířata, která dostanou pouze fyziologický roztok chloridu sodného. Všechny substance se testují ve standardních dávkách 10 mg/kg tělesné hmotnosti myší. Procentuální inhibice (% inhibice) Writhíngovy reakce substancí se vypočte podle následujícího vzorce:
Writhingova reakce λ λ L* —. .íirt* 1
U3VUWIJWI £Vliai . IVU % inhibice = 100-Writhingova reakce kontrolních zvířat
Pro některé substance se z na dávce závislého poklesu Writhingových reakcí ve srovnání s paralelně zkoušenými fenylchinonovými kontrolními skupinami vypočtou pomocí regresní analýzy (vyhodnocovací program Martens EDV Service, Eckental) hodnoty ED5n s 95% oblastí důvěryhodnosti Writhingovy reakce.
Všechny zkoušené sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují výrazný analgetický účinek. Výsledky jsou shrnuté v následující tabulce 1.
- 26CZ 302984 B6
Tabulka 1
Writhingův test na myších
Př. % inhibice Vrithingovy reakce při 10 mg/kg intravenosně ED50 (mg/kg intravenosně)
1 53
2 89 4,55
3 100 0,24
4 75 3,95
5 68 4,31
6 88 4,26
7 90 2,55
8 67 7,15
9 89 2,32
10 100 1,70
11 74
12 89 1,74
13 81 5,30
14 100 2,28
15 52 3,66
16 89 4,59
17 90
18 83
19 86
20 83 4,99
21 53 6,78
22 76 6,05
23 97
24 99 2,27
-27CZ 302984 B6
Tabulka 1 (pokračování)
Př. % inhibíce Εϋ^θ (mg/kg
Vrithingovy reakce intravenosně) při 10 mg/kg intravenosně
25 74
26 100
27 89
28 90
29 83
30 89
31 94
32 98
33 89
34 80
35 88
36 93
37 60
38 65
39 80
40 57
41 56
42 44
43 99

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Substituované deriváty 2-aminoalkylbifenylu obecného vzorce I ve kterém [0 n značí číslo l nebo 2,
    Rl značí kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu SO2CH3, SO2CF3, O-arylovou skupinu, O-C, alkyten-arylovou skupinu, arylovou skupinu, acetylovou skupinu, acetam idy lovou skupinu is nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
    R2 značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR6, NR6R7, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, acetylovou skupinu, acetamidylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo ary20 lovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo
    R1 a R7 značí společně skupinu OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O nebo CH=CHNH,
    R3 značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu 25 CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR6, NR6R7, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, acetylovou skupinu, acetamidylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
    R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s l až 6 uhlíko30 vými atomy a
    R6 a R7 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž alkyiové zbytky mohou být alespoň jednoduše, stejně nebo různě substituované halogenem a/nebo hydroxyskupinou a arylové zbytky mohou značit fenylové nebo naftylové zbytky, které mohou být alespoň jednodu40 Še substituované hydroxyskupinou, atomem halogenu, skupinou CF3, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkoxyskupinou s 1 až 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkylenovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou,
    -29CZ 302984 B6 ve formě svých bází a/nebo solí s fyziologicky přijatelnými kyselinami, přičemž jsou vyloučené sloučeniny
    4-chlor-2’-dimethylaminomethylbifenyl-2-karbonitril a
    4-(2’-N,N-dímethylaminomethylfenyl)~2-fluoranilin,
  2. 2. Substituované deriváty 2-aminoalkylbifenylu podle nároku 1 obecného vzorce 1, ve kterém zbytky R2 a/nebo R3 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a ostatní substituenty a n mají významy, uvedené u obecného vzorce I.
  3. 3. Substituované deriváty 2-aminoalkylbifenylu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce 1, ve kterém zbytky R1, R2 a/nebo R3 značí přes alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu a ostatní substituenty a n mají významy, uvedené u obecného vzorce 1.
  4. 4. Substituované deriváty 2-aminoalkylbifenylu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, ve kterém zbytky R4 a/nebo R5 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a ostatní substituenty a n mají významy, uvedené u obecného vzorce I.
  5. 5. Substituované deriváty 2-aminoalkylbifenylu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, ve kterém zbytky R6 a/nebo R7 značí alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a ostatní substituenty a n mají významy, uvedené u obecného vzorce I.
  6. 6. Substituované deriváty 2-aminoalkylbifenylu podle jednoho nebo více z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, ve kterém zbytky R6 a/nebo R7 značí pres alkylenovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy vázanou arylovou skupinu a ostatní substituenty a n mají významy, uvedené u obecného vzorce í.
  7. 7. Substituované deriváty 2-aminoalkylbifenylu podle nároku I, kterými jsou dimethyl-[2-(2-methylbenzofuran-4-yl)benzyl]amin a odpovídající hydrochlorid, dimethyl-(4’-nitro-3’-trifluormethylbifenyl-2-y]methyl)amin a odpovídající hydrochlorid,
    N-(2’-dimethylaminomethyl-3-trifIuormethoxybifenyl—4-yl)acetamid a odpovídající hydrochlorid, [2—(1 H-indol—5-yl)benzyl]dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (4’-methansulfonylbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, l-[2’-(2-dimethylaminoethyl)bifenyl-3-yl]ethanon a odpovídající hydrochlorid, dimethyl-(3’-nitrobifenyl-2-ylmethyl)amin a odpovídající hydrochlorid,
    4-amino-2’-dimethylaminomethylbifenyl-3-ol a odpovídající dihydrochlortd, (3',5’-difluorbifenyt-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid,
    N-{2'-dimethylaminomethyl-5-trifluormethoxybÍfenyl-2-yl)acetamid a odpovídající hydrochlorid,
    3,5—dich!or-2'-dimethylaminomethyl-bifenyl—1—ylamin a odpovídající hydrochlorid.
    -30CZ 302984 B6
  8. 8. Způsob výroby substituovaných derivátů 2-dialkylaminoalkylbifenylu obecného vzorce I podle jednoho nebo více z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II ve kterém
    Y značí atom chloru, bromu nebo jodu a m značí číslo 0 nebo 1, redukují v roztoku redukčním činidlem na sloučeniny obecného vzorce III
    Y !J'x/ic a\NH2 (III).
    ve kterém n značí číslo 1 nebo 2, tyto se čistí a izolují, sloučeniny obecného vzorce III se nechají reagovat za přítomnosti redukčního činidla salifatic kými aldehydy s 1 až 6 uhlíkovými atomy na sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém mají R4 a R5 významy, uvedené u obecného vzorce I podle nároku 1 a tyto se pomocí obvyklých metod čistí a izolují, sloučeniny obecného vzorce IV se nechají reagovat výménou halogen-kov a následující reakcí s esterem kyseliny borité, při teplotě < 0 °C na sloučeniny obecného vzorce V
    -31 CZ 302984 B6 ve kterém
    R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a tyto se čistí a izolují, nebo se bez dalšího čištění používají v následující reakci, sloučeniny obecného vzorce V se nechají reagovat s vodnými kyselinami na sloučeniny obecného vzorce VI (VI) a tyto se čistí a izolují, sloučeniny obecného vzorce V nebo VI se nechají reagovat v reakci, katalyzované přechodovým kovem, v alifatickém etheru, uhlovodíku, alkoholu, chlorovaném uhlovodíku, vodě nebo ve směsi těchto rozpouštědel, při teplotě v rozmezí 20 až 150 °C se sloučeninami obecného vzorce VII
    X (VII), ve kterém značí
    X atom chloru, bromu nebo jodu nebo skupinu OSO2CpF,3p+1), přičemž p = 1 a R1 až R3 mají významy uvedené u obecného vzorce I podle nároku 1, na sloučeniny obecného vzorce I a tyto se čistí a izolují, nebo se sloučeniny obecného vzorce VIII nebo IX
    -32CZ 302984 B6
    R
    B(OH)2
    B(OR)2 (VIII), (IX), ve kterém mají R1 až R3 významy uvedené u obecného vzorce I podle nároku 1,
    5 nechají reagovat v reakci, katalyzované přechodovým kovem, v alifatickém etheru, uhlovodíku, alkoholu, chlorovaném uhlovodíku, vodě nebo ve směsích těchto rozpouštědel, při teplotě v rozmezí 20 až 150 °C se sloučeninami obecného vzorce III nebo IV na sloučeniny obecného vzorce 1 a tyto se pomocí obvyklých metod čistí a izolují.
    io
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II redukují lithiumaluminiumhydridem a/nebo diisobutylaluminiumhydridem.
  10. 10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce lil nechají reagovat za přítomnosti kyseliny mravenčí a/nebo natriumborhydridu s alifatic15 kými aldehydy s 1 až 6 uhlíkovými atomy.
  11. 11. Způsob podle jednoho nebo více z nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že se výměna halogen-kov provádí pomocí hořčíku a/nebo butyllithia.
    20
  12. 12. Způsob podle jednoho nebo více z nároků 8ažtl, vyznačující se tím, že esterem kyseliny borité je trialkylborát, výhodně trimethylborát.
  13. 13. Způsob podle jednoho nebo více z nároků 8 až 12, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce V nechají reagovat s kyselinou chlorovodíkovou na sloučeniny
    25 obecného vzorce VI.
  14. 14. Způsob podle jednoho nebo více z nároků 8 až 13, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce V nebo VI nechají reagovat v reakci, katalyzované sloučeninami palladia(O) a/nebo palladnatými solemi, výhodně tetrakis(trifenylfosfin)palladiem, bis(dibenzy30 lidenaceton)palladiem, elementárním palladiem na aktivním uhlí, chloridem palladnatým a/nebo octanem palladnatým.
  15. 15. Způsob podle jednoho nebo více z nároků 8 až 13, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce VIII nebo IX nechají reagovat v reakci, katalyzované sloučeninami
    35 palIadia(0) a/nebo palladnatými solemi, výhodně tetrakis(trifenylfosfin)palladiem, bis(dibenzylidenaceton)palladiem, elementárním palladiem na aktivním uhlí, chloridem palladnatým a/nebo octanem palladnatým.
  16. 16. Způsob podle jednoho nebo více z nároků 1, 8 až 15, vyznačující se tím, že se
    40 přechodovým kovem katalyzovaná reakce provádí v 1,4-dioxanu, tetrahydrofuranu, toluenu, hexanu, ethylalkoholu, isopropylalkoholu, chloroformu, dichlormethanu, vodě nebo ve směsích těchto rozpouštědel.
  17. 17. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jako farmaceutickou účinnou látku
    45 alespoň jeden substituovaný derivát 2-aminoalkylbifenylu obecného vzorce I
    -33CZ 302984 B6
    R (i).
    ve kterém
    5 n značí číslo l nebo 2,
    R1, R2, R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu CHO, SO2CH3, SO2CF2, OR6, NR6R7, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu, acetylovou skupinu, acetamidylovou skupinu,
    10 benzoylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou pres alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nebo
    R1 a R2 značí společně skupinu OCH2O, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH,)O nebo CH=CHNH,
    R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy a
    R6 a R7 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými 20 atomy, aiylovou skupinu nebo arylovou skupinu, vázanou přes alkylenovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, přičemž alkylové zbytky mohou být alespoň jednoduše, stejně nebo různě substituované halogenem a/nebo hydroxyskupinou a arylové zbytky mohou značit fenylové nebo naftylové zbytky,
    25 které mohou být alespoň jednoduše substituované hydroxyskupinou, atomem halogenu, skupinou
    CF2, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkoxyskuptnou s 1 až 7 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, alkylenovou skupinou se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou,
    30 ve formě báze a/nebo soli s fyziologicky přijatelnou kyselinou a popřípadě další účinné látky
    Z-l/μλΙχΛ ΛΛ, ST, Λ Λ ,Λ Λ 1Λ*·Ι.. . α/ιινμν ρνιιιννιιν lautj'.
  18. 18. Léčivo podle nároku 17, vyznačující se tím, že obsahuje jako farmaceutickou účinnou látku alespoň jeden derivát 2-aminoalkylbifenylu, zvolený ze skupiny zahrnující násle35 dující sloučeniny:
    (3’-methoxybifenyl-2-ylmethyl)dimethyIamin a odpovídající hydrochlorid, (4’-chlorbÍfenyl-2-y!methy!)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, 2’-dÍmethylaminomethylbifenyl-3-ol a odpovídající hydrochlorid,
    40 (2’-methoxybifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (3’-chlorbifenyl-2-ylmethyl)dimcthylamin a odpovídající hydrochlorid, (2’-fluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethy!amin a odpovídající hydrochlorid,
    -34CZ 302984 B6 (3’-fluorbifenyl-2-ylmethyl)dímethylamin a odpovídající hydrochlorid, (4’-fluorbifenyl-2-ylmethyl)dÍmethylamÍn a odpovídající hydrochlorid, (3’-chlor-^l’-fluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (3 ’-methoxybifenyl-2-ylethyl)d imethy lamin a odpovídající hydrochlorid, dimethyl-[2-(2-methylbenzofuran—4-yl)benzyl]amin a odpovídající hydrochlorid,
    2’-dimethylaminomethylbifenyl-2“karbaldehyd a odpovídající hydrochlorid, (3’-difluormethylbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid,
    2’-dimethylaminomethyIbifenyl-3-karbaldehyd a odpovídající hydrochlorid, bifenyl-2-ylmethyldimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (3’,4’—dichlorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (3’,5’-dichlorbifenyl-2-ybnethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, dimethyl-{4’-nitro-3’-trifliiormethylbifenyl-2-ylmethyl)amin a odpovídající hydrochlorid, (3’,4’-difluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (4’-fIuor-3’-trifluormethylbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (4’-chlor-3’-methoxybifenyl—2—ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid,
    N-(2,-dimethylaminomethyl-3-trifluormethoxybifenyl—4-yl)acetamid a odpovídající hydrochlorid, (3’-isopropoxybifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid,
    2’-(2-dimethylaminoethyl)bifenyl-3-oI a odpovídající hydrochlorid,
    4-chIor-2’-dimethylaminomethylbÍfenyl-3-ol a odpovídající hydrochlorid, [2-(lH-indol-5-yI)benzyI]dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (4’-methansulfonylbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (2’,4’-dichIorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (2’,3’-difluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (2’,5’-difluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (2-benzo[l,3]dioxol-5-ylbenzyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid,
    1—[2’-(2-dimethylaminoethyl)bifenyl—3-yl]ethanon a odpovídající hydrochlorid, [2—(3’,4’-dÍmethoxybifenyl—2-ylethyl]dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, [2-(3’-isopropoxybifenyl-2-yl)ethyl]dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, [2-(4’-chlor-3’-methoxybifenyl“2-yl)ethyl]dimethylamin a odpovídající hydrochlorid,
    4-chlor-2’-(2-dimethylaminoethyl)bÍfenyl-3-ol a odpovídající hydrochlorid, dlmethyl-(3’-nÍtrobifenyl-2-ylmethyl)amin a odpovídající hydrochlorid,
    4-amino-2’-dÍmethylaminomethylbifenyl-3-ol a odpovídající dihydrochlorid, (3\5difliKirbifenyl-2-yImethylldiinethylamin a odpovídající hydrochlorid, (2’,5’ dimethoxybifenyl-2- yImethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid,
    2'-dimethylaminomethyl-5-trifluomiethoxybifenyl-2-ylamin a odpovídající dihydrochlorid,
    N-(2 ’-dimethylaminomethyl-5-trifluormethoxybifenyl-2-yl)acetamid a odpovídaj ící hydrochlorid,
    -35 CZ 302984 B6
    3,5-dichlor-2’-dimethylaminomethyl-bifenyl—4—ylamin a odpovídající hydrochlorid.
  19. 19. Léčivo podle nároku 17 nebo 18 pro ošetření nebo léčení bolestí, inflammatorických a/nebo alergických reakcí, depresí, zneužívání drog a/nebo alkoholu, gastritidy, průjmů, močové inkontinence, kardiovaskulárních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, kašle, duševních onemocnění nebo epilepsie.
  20. 20. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 2-aminoalkylbifenylu obecného vzorce I z nároku 1 ve formě báze a/nebo soli s fyziologicky přijatelnou kyselinou pro výrobu léčiva pro ošetření bolestí.
  21. 21. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 2-aminoalkylbifenylu obecného vzorce 1 podle nároku 17 ve formě báze a/nebo soli s fyziologicky přijatelnou kyselinou pro výrobu léčiva pro ošetření inflammatorických reakcí.
  22. 22. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 2-aminoalkylbifenylu obecného vzorce I podle nároku 1 ve formě báze a/nebo soli s fyziologicky přijatelnou kyselinou pro výrobu léčiva pro ošetření alergických reakcí.
  23. 23. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 2-amínoalkylbifenylu obecného vzorce 1 podle nároku 17 ve formě báze a/nebo soli s fyziologicky přijatelnou kyselinou pro výrobu léčiva pro ošetření depresí,
  24. 24. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 2-aminoalkylbifenylu obecného vzorce I podle nároku 17 ve formě báze a/nebo soli s fyziologicky přijatelnou kyselinou pro výrobu léčiva pro ošetření zneužívání drog a/nebo alkoholu.
  25. 25. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 2-aminoalkylbifenylu obecného vzorce 1 podle nároku 17 ve formě báze a/nebo soli s fyziologicky přijatelnou kyselinou pro výrobu léčiva pro ošetření gastritidy.
  26. 26. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 2-aminoalkylbifenylu obecného vzorce 1 podle nároku 17 ve formě báze a/nebo soli s fyziologicky přijatelnou kyselinou pro výrobu léčiva pro ošetření průjmů.
  27. 27. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 2-aminoalkylbifenylu obecného vzorce 1 podle nároku 17 ve formě báze a/nebo soli s fyziologicky přijatelnou kyselinou pro výrobu léčiva pro ošetření močové inkontinence.
  28. 28. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 2-aminoalkylbifenylu obecného vzorce I (JVXJ * ť» -fi f-» I Λ<-τΐ x-»lzn 11 V Ί Iť £> I 4 SN 1 1 II» L* , i 1 rt a •j íy íjivnťgi ^nijuivmvu njjvmivu jjia/ vjiuuu iwi pro ošetření kardiovaskulárních onemocnění.
  29. 29. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 2-aminoalkylbifenylu obecného vzorce I podle nároku 17 ve formě báze a/nebo soli s fyziologicky přijatelnou kyselinou pro výrobu léčiva pro ošetření onemocnění dýchacích cest.
  30. 30. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 2-aminoalkylbifenylu obecného vzorce I podle nároku 17 ve formě báze a/nebo soli s fyziologicky přijatelnou kyselinou pro výrobu léčiva pro ošetření kašle.
  31. 31. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 2-aminoalkylbifenylu obecného vzorce I podle nároku 17 ve formě báze a/nebo soli s fyziologicky přijatelnou kyselinou pro výrobu léčiva pro ošetření duševních onemocnění.
    -36CZ 302984 B6
  32. 32. Použití alespoň jednoho substituovaného derivátu 2-aminoalkylbifenylu obecného vzorce I podle nároku 17 ve formě báze a/nebo soli s fyziologicky přijatelnou kyselinou pro výrobu léčiva pro ošetření epilepsie.
  33. 33. Použití podle některého z nároků 20 až 32, při kterém je substituovaný derivát 2-aminoalkylbifenylu zvolený ze skupiny zahrnující následující sloučeniny:
    (3’-methoxybifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (4’-chlorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid,
    2’-dimethylaminomethylbifenyl-3-ol a odpovídající hydrochlorid, (2’-methoxybífenyl-2-yImethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (3’-chlorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (2’-fIuorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (3’-fluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (4’-fluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (3’-chlor-4’-fluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (3’-methoxybifenyl-2—ylethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, dimethyl-[2-{2-methylbenzofuran-4~yl)benzyl]amin a odpovídající hydrochlorid,
    2’-dimethylaminomethylbifenyl-2-karbaldehyd a odpovídající hydrochlorid, (3’-difluormethylbifenyl—2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid,
    2’-dimethylaminomethylbifenyl-3-karbaldehyd a odpovídající hydrochlorid, bifenyl-2-ylmethyldimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (3’,4’-dichlorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (3’,5’-dichlorbifenyl-2-yImethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, dimethyl-{4’-nitro-3’-trifluormethylbifenyl-2-ylmethyl)amin a odpovídající hydrochlorid, (3’,4’-difluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (4’-fluor—3’—trifluormethylbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (4’-chlor-31-methoxybifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid,
    N-(2’-dimethylaminomethyl-3-trifluormethoxybifenyl-4-yl)acetamÍd a odpovídající hydrochlorid, (3’-isopropoxybifenyl-2-ylmethyI)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid,
    2’-(2-dimethylaminoethyl)bifenyl-3-ol a odpovídající hydrochlorid,
    4-chlor-2’-dimethylaminomethylbifenyl-3-ol a odpovídající hydrochlorid, [2-(lH-indoI-5-yl)benzyl]dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (4’-methansulfonylbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (2’.4’-dichíorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (2’,3’-difluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (2’,5’-difluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (2-benzo[l,3]dioxol—5-ylbenzyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, l-[2’-(2-dimethyIaminoethyl)bifenyl-3-yl]ethanon a odpovídající hydrochlorid,
    -37CZ 302984 B6 [2-(3’,4’-dimethoxybifenyl-2—yl)ethyl]dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, [2-(3’-isopropoxybifenyl-2-yl)ethyl]dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, [2—(4’—chlor—3’-methoxybifenyl-2 -yl)ethyl]diinethylamin a odpovídající hydrochlorid, 4-chlor-2’-(2-dimethylaminoethyl)bifenyl-3-ol a odpovídající hydrochlorid,
    5 dimethyl-{3’-nitrobifenyl-2-ylmethyl)amin a odpovídající hydrochlorid,
    4—amino-2’-dimethylaminomethylbifenyl-3-ol a odpovídající d i hydrochlorid, (3’,5’-difluorbifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid, (2’,5’-dimethoxybifenyl-2-ylmethyl)dimethylamin a odpovídající hydrochlorid,
    2’-dimethylaminomethyt-5-trifluormethoxybifenyl-2-ylamin a odpovídající dihydrochlorid, o N-(2’-dimethylaminomethyl-5-trifluormethoxybifenyl-2-yl)acetamid a odpovídající hydrochlorid,
    3,5-dichlor-2’-dimethylaminomethyl-bifenyl-4-ylamin a odpovídající hydrochlorid.
CZ20020492A 1999-08-09 2000-07-25 Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití CZ302984B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19937537A DE19937537A1 (de) 1999-08-09 1999-08-09 Substituierte 2-Dialkylaminoalkylbiphenyl-Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002492A3 CZ2002492A3 (cs) 2002-05-15
CZ302984B6 true CZ302984B6 (cs) 2012-02-01

Family

ID=7917726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020492A CZ302984B6 (cs) 1999-08-09 2000-07-25 Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6710080B2 (cs)
EP (1) EP1202953B1 (cs)
JP (1) JP5042422B2 (cs)
KR (1) KR100723816B1 (cs)
CN (2) CN100575334C (cs)
AR (1) AR025052A1 (cs)
AT (1) ATE338021T1 (cs)
AU (1) AU778596B2 (cs)
BR (1) BR0013316A (cs)
CA (1) CA2380857C (cs)
CO (1) CO5200790A1 (cs)
CY (1) CY1105387T1 (cs)
CZ (1) CZ302984B6 (cs)
DE (2) DE19937537A1 (cs)
DK (1) DK1202953T3 (cs)
ES (1) ES2270861T3 (cs)
HK (1) HK1046400B (cs)
HU (1) HUP0202075A3 (cs)
IL (2) IL148058A0 (cs)
MX (1) MXPA02001372A (cs)
NO (1) NO327670B1 (cs)
NZ (1) NZ517364A (cs)
PE (1) PE20010384A1 (cs)
PL (1) PL199880B1 (cs)
PT (1) PT1202953E (cs)
RU (1) RU2259349C2 (cs)
SI (1) SI1202953T1 (cs)
SK (1) SK287353B6 (cs)
WO (1) WO2001010816A2 (cs)
ZA (1) ZA200201917B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6946559B2 (en) 2000-02-02 2005-09-20 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Method of converting functional group through halogen-metal exchange reaction
US7506197B2 (en) * 2005-02-07 2009-03-17 International Business Machines Corporation Multi-directional fault detection system
CN100364966C (zh) * 2005-04-14 2008-01-30 上海雅本化学有限公司 1－[2－氨基－1－(对甲氧苯基)乙基]环己醇甲酸盐的合成方法
TW200823204A (en) * 2006-10-17 2008-06-01 Arena Pharm Inc Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP1997493A1 (en) * 2007-05-28 2008-12-03 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Combination of a 5-HT7 receptor ligand and an opioid receptor ligand
WO2009099901A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-13 Amira Pharmaceuticals, Inc. N,n-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
BRPI0907364A2 (pt) * 2008-02-01 2015-07-14 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonistas aminoalquilbifenil n,n-disubstituídos de receptores d2 de prostaglandina
WO2009102893A2 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC DIARYL ETHER COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 receptors
JP2011513242A (ja) * 2008-02-25 2011-04-28 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体アンタゴニスト
US8426449B2 (en) * 2008-04-02 2013-04-23 Panmira Pharmaceuticals, Llc Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
UY31956A (es) * 2008-07-03 2010-01-29 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonistas de heteroalquilo de receptores de prostaglandina d2
GB2463788B (en) * 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8378107B2 (en) 2008-10-01 2013-02-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8524748B2 (en) 2008-10-08 2013-09-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
US20100173313A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of inflammation
CN102596199A (zh) 2009-07-31 2012-07-18 潘米拉制药公司 Dp2受体拮抗剂的眼用医药组合物
CN102596902A (zh) 2009-08-05 2012-07-18 潘米拉制药公司 Dp2拮抗剂及其用途
EP2521713A4 (en) 2010-01-06 2013-10-02 Panmira Pharmaceuticals Llc ANTAGONIST OF DP2 AND ITS USES
DE102010055322A1 (de) 2010-12-21 2012-06-21 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Antibakteriell und antimykotisch wirkende Substanzen
US20120309796A1 (en) 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
CN103864624A (zh) * 2014-03-05 2014-06-18 湖北大学 一种简单碱催化的n-烷基化高效制备仲胺的方法
CN115636775B (zh) * 2021-07-20 2024-02-06 晶美晟光电材料（南京）有限公司 一种含硫的联苯类液晶化合物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3443943A (en) * 1967-07-24 1969-05-13 Polaroid Corp Photographic products and processes employing ring - closing 2 - equivalent silver halide developing agents
US4473709A (en) * 1980-07-14 1984-09-25 Fmc Corporation Pyrethroid intermediates and process

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4315926A (en) 1979-12-26 1982-02-16 Ciba-Geigy Corporation Dibenz[c,e]azepines
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
ID22499A (id) * 1996-11-22 1999-10-21 Elan Pharmaceuticals Inc Cs Amida-amida asam n-(aril/heteroaril/alkilasetil) amino, komposisi farmasi yang terdiri dari amida asam amino tersebut, dan metode untuk menghambat pelepasan b-amiloid peptida dan/atau pembuatannya dengan menggunakan senyawa-senyawa tersebut
ZA985247B (en) * 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3443943A (en) * 1967-07-24 1969-05-13 Polaroid Corp Photographic products and processes employing ring - closing 2 - equivalent silver halide developing agents
US4473709A (en) * 1980-07-14 1984-09-25 Fmc Corporation Pyrethroid intermediates and process

Also Published As

Publication number Publication date
CN1800145A (zh) 2006-07-12
WO2001010816A2 (de) 2001-02-15
SK2032002A3 (en) 2002-06-04
EP1202953A2 (de) 2002-05-08
NZ517364A (en) 2004-09-24
ATE338021T1 (de) 2006-09-15
CN1245376C (zh) 2006-03-15
SK287353B6 (sk) 2010-08-09
US20020198251A1 (en) 2002-12-26
PL353876A1 (en) 2003-12-01
CZ2002492A3 (cs) 2002-05-15
AU778596B2 (en) 2004-12-09
AU6437400A (en) 2001-03-05
HUP0202075A3 (en) 2003-03-28
CN100575334C (zh) 2009-12-30
WO2001010816A3 (de) 2001-08-23
HK1046400B (zh) 2007-04-04
CN1379755A (zh) 2002-11-13
CA2380857A1 (en) 2001-02-15
RU2259349C2 (ru) 2005-08-27
BR0013316A (pt) 2002-07-16
IL148058A (en) 2007-02-11
ZA200201917B (en) 2004-04-28
NO20020610D0 (no) 2002-02-07
CA2380857C (en) 2011-02-01
PE20010384A1 (es) 2001-05-05
JP5042422B2 (ja) 2012-10-03
CY1105387T1 (el) 2010-04-28
PL199880B1 (pl) 2008-11-28
DE19937537A1 (de) 2001-03-08
DK1202953T3 (da) 2006-12-27
US6710080B2 (en) 2004-03-23
HK1046400A1 (en) 2003-01-10
EP1202953B1 (de) 2006-08-30
ES2270861T3 (es) 2007-04-16
JP2003506426A (ja) 2003-02-18
IL148058A0 (en) 2002-09-12
HUP0202075A2 (hu) 2002-12-28
CO5200790A1 (es) 2002-09-27
PT1202953E (pt) 2006-12-29
KR100723816B1 (ko) 2007-06-04
NO327670B1 (no) 2009-09-07
SI1202953T1 (sl) 2007-02-28
AR025052A1 (es) 2002-11-06
NO20020610L (no) 2002-04-02
KR20020022100A (ko) 2002-03-23
DE50013404D1 (de) 2006-10-12
MXPA02001372A (es) 2002-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302984B6 (cs) Substituované deriváty 2-dialkylaminoalkylbifenylu, zpusob jejich výroby, léciva tyto látky obsahující a jejich použití
AU703890B2 (en) 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as pharmaceutical active ingredients
KR100364465B1 (ko) 1-페닐-3-디메틸아미노프로판화합물,이의제조방법및이를포함하는진통제
KR100602810B1 (ko) 약제학적 활성 성분으로서의1-디메틸아미노메틸-2-페닐-사이클로알크-2-엔 화합물
US6673794B2 (en) Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives
US6828345B2 (en) O-substituted 6-methyltramadol derivatives
US6890959B2 (en) Aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130725