NO327670B1 - Substituerte 2-dialkylaminoalkylbifenylderivater, fremgangsmate for fremstilling, legemidler omfattende disse samt deres anvendelse - Google Patents

Substituerte 2-dialkylaminoalkylbifenylderivater, fremgangsmate for fremstilling, legemidler omfattende disse samt deres anvendelse Download PDF

Info

Publication number
NO327670B1
NO327670B1 NO20020610A NO20020610A NO327670B1 NO 327670 B1 NO327670 B1 NO 327670B1 NO 20020610 A NO20020610 A NO 20020610A NO 20020610 A NO20020610 A NO 20020610A NO 327670 B1 NO327670 B1 NO 327670B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
corresponding hydrochloride
dimethylamine
ylmethyl
general formula
hydrochloride
Prior art date
Application number
NO20020610A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20020610L (no
NO20020610D0 (no
Inventor
Helmut Buschmann
Babette-Yvonne Kogel
Bernd Sundermann
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of NO20020610D0 publication Critical patent/NO20020610D0/no
Publication of NO20020610L publication Critical patent/NO20020610L/no
Publication of NO327670B1 publication Critical patent/NO327670B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/52—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører substituerte 2-dialkylaminoalkylbifenylderivater, fremgangsmåter for deres fremstilling, legemidler inneholdende disse forbindelsene, så vel som anvendelsen av disse forbindelsene for fremstilling av legemidler.
Behandlingen av kroniske og ikke-kroniske smertetilstander har stor betydning innen medisin. Det eksisterer et verdensomspennende behov for smerteterapier med bra effektivitet. Det påtrengende handlingsbehov for en pasient samt riktig og målrettet behandling av kroniske og ikke-kroniske smertetilstander, hvor det herunder forstås den suksessfulle og tilfredsstillende smertebehandling for pasienten, er dokumentert ved det store antall av vitenskapelige publikasjoner som i den siste tiden er offentliggjort innenfor dette området for anvendt analgetik, henholdsvis grunnforskning om nocicepsjon.
Klassiske opioider som f.eks. morfin virker bra ved terapi av sterke til de sterkeste smerter. Deres anvendelse er dog som bekjent begrenset av bivirkninger, f.eks. pustedepresjon, oppkast, sedering, opstibasjon, henfallenhet, avhengighet og toleranseutvikling. De kan derfor kun gis over et lengre tidsrom eller i høyere doseringer under spesielle forsiktighetstiltak som f.eks. spesielle doseringsforskrifter (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990). Videre viser det seg ved noen smertetilstander, spesielt ved neuropatiske smerter, en dårligere effekt.
En oppgave som lå til grunn for oppfinnelsen bestod i å stille analgetisk effektive substanser til disposisjon, som er egnet for smerteterapi. Utover dette skal disse substansene utvise færrest mulig av bivirkningene til opioid-analgetika som f.eks. kvalme, oppkast, avhengighet, pustedepresjon eller obstipasjon. Videre bestod oppgaven i å stille virkestoffer på behandling av inflammatoriske og allergiske reaksjoner, depresjoner, narkotika- og/eller alkoholmisbruk, gastritt, diarré, urininkontinens, kardiovaskulære sykdommer, luftveissykdommer, hoste, psykiske sykdommer og/eller epilepsi til disposisjon.
I følge oppfinnelsen blir dette oppnådd ved å stille nye substituerte 2-dialkylaminoalkylbifenylderivater til disposisjon, som er egnet for behandling av inflammatoriske og allergiske reaksjoner, depresjon, narkotika- og/eller alkoholmisbruk, gastritt, diarré, urininkontinens, kardiovaskulære sykdommer, luftveissykdommer, hoste, psykiske sykdommer og/eller epilepsi, og de har videre en utpreget analgetisk virkning.
Gjenstand for oppfinnelsen er derfor substituerte 2-dialkylaminoalkylbifenylderivater av den generelle formel I
hvori
n = 1 eller 2,
resten R<1>representerer CN, N02, S02CH3, S02CF3, O-aryl, 0-Ci.6-alkylen-aryl, NR<6>R<7>, en aryl-, en acetyl-, en acetamidylrest eller representerer en over en Ci-6-alkylen-gruppe bundet arylrest,
resten R<2>står for H, F, Cl, Br, CN, N02, CHO, S02CH3, S02CF3, OR<6>,NR<6>R<7>, en Ci-6-alkyl-, en aryl-, en acetyl-, en acetamidyl- eller en benzoylrest eller står for en over en Ci-6-alkylen-gruppe bundet arylrest,
eller R<1>og R<2>betyr sammen resepektivt gruppen OCH2CH20, CH=CHO, CH=C(CH3)0 eller CH=CHNH,
resten R<3>står for H, F, Cl, Br, CN, N02, CHO, S02CH3, S02CF3, OR<6>,NR<6>R<7>, en Ci.6-alkyl-, en aryl-, en acetyl-, en acetamidyl-, eller en benzoylrest eller står for en over en Ci-6-alkylen-gruppe bundet arylrest,
restene R<4>, R<5>er like eller forskjellige og står for H eller for en Ci-6-alkylrest,
restene R<6>, R7 er like eller forskjellige og står for H, en Ci-6-alkyl-, en aryl- eller en over en Ci-6-alkylengruppe bundet arylrest,
hvori
alkylrestene i hvert tilfelle også kan være identisk eller på forskjellig måte substituert minst en gang med halogen og/eller en hydroksylgruppe, og
arylrestene i hvert tilfelle kan også representere fenyl- eller naftylrester som er minst monosubstituert med OH, halogen, CF3, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, Ci.7-sykloalkoksy, C3.7-sykloalkyl, C2-6-alkylen eller en fenylrest,
i form av deres baser og/eller salter med fysiologisk godtagbare syrer, hvor forbindelsene
4-klor-2'-dimetylaminometylbifenyl-2-karbonitril og
4-(2'-N,N-dimetylaminometylfenyl)-2-fluoranilin
er unntatt.
Under alkylresten forstås også minst en gang fortrinnsvis med halogen og/eller en hydroksygruppe, spesielt foretrukket med fluor og/eller en hydroksygruppe substituerte hydrokarboner. Inneholder disse mer enn en substituent kan disse være like eller forskjellige. Fortrinnsvis er alkylrestene metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, heksyl, 1-metylpentyl, CHF2, CF3eller CH2OH.
Under en arylrest forstås også minst en gang med en OH-, en halogen-, fortrinnsvis F-og/eller Cl-, en CF3-, en Ci-6-alkyl-, en Ci.6-alkoksy-, en Ci-7-sykloalkoksy-, en C3-7-sykloalkyl-, en C2-6-alkylen eller fenylrest substituert fenyl eller naftylrest. Fenylrestene kan også være kondensert med ytterligere ringer.
Spesielt foretrukket er følgende substituerte 2-dimetylaminoalkylbifenylderivater: dimetyl-[2-(2-metylbenzofuran-4-yl)benzyl]amin og det tilsvarende hydroklorid, dimetyl-(4'-nitro-3'-trifluormetylbifenyl-2-ylmetyl)-amin og det tilsvarende hydroklorid,
N-(2'-dimetylaminometyl-3-trifluormetoksybifenyl-4-yl)acetamid og det tilsvarende hydroklorid,
[2-(lH-indol-5-yl)benzyl]dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (4'-metansulfonylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, l-[2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-yl]etanon og det tilsvarende hydroklorid,
dimetyl-(3'-nitrobifenyl-2-ylrnetyl)arnin og det tilsvarende hydroklorid, 4-amino-2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol og det tilsvarende dihydroklorid, 2'-dimetylaminometyl-5-trifluormetoksybifenyl-2-ylamin og det tilsvarende dihydroklorid,
N-(2'-dimetylaminometyl-5-trifluormetoksybifenyl-2-yl)acetamid og det tilsvarende hydroklorid,
3,5-diklor-2'-dimetylaminometylbifenyl-4-ylamin og det tilsvarende hydroklorid.
En videre gjenstand for oppfinnelsen er fremgangsmåter for fremstilling av substituerte 2-dialkylaminoalkylbifenylderivater av den generelle formel I, som er kjennetegnet ved at man reduserer forbindelsen av den generelle formel II, hvor Y = Cl, Br eller I og M = 0 eller 1,
i oppløsning med et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis litiumaluminiumhydrid og/eller diisobutylaluminiumhydrid til forbindelser av den generelle formel III, hvor n = 1 eller 2, og renser og isolerer denne etter vanlig fremgangsmåter. Forbindelsene av den generelle formel III blir i nærvær av et reduksjonsmiddel fortrinnsvis maursyre og/eller natriumborhydrid, omsatt med alifatiske Ci-6-aldehyder til forbindelser av den generelle formel IV, hvor R<4>og R<5>har betydningene ifølge den generelle formel I, og renses og isoleres etter de vanlige fremgangsmåter. Forbindelsen av den generelle formel IV omsettes av den generelle formel V hvor R betyr en Ci-6-alkylrest ved halogenmetall utbytting, fortrinnsvis med magnesium og/eller butyllitum og etterfølgende reaksjon med borsyreester, fortrinnsvis et trialkylborat, spesielt foretrukket et trimetylborat ved temperaturer < 0°C,
og isoleres og renses etter vanlige fremgangsmåter.
Forbindelsen av den generelle formel V kan omsettes med vandige syrer, fortrinnsvis saltsyre til forbindelser av den generelle formel VI,
og renses og isoleres etter de vanlige fremgangsmåtene.
Forbindelsene av de generelle formlene V eller VI blir i en overgangs metall-katalysert reaksjon, fortrinnsvis i en reaksjon katalysert med palladium(0)-forbindelser eller med palladium(Ii)-salter, spesielt foretrukket med tetrakis(trifenylfosfin)palladium, bis(dibenzylidenaceton)palladium, elementært palladium på aktivt kull, palladium(II)-klorid og/eller palladium(II)acetat i en alifatisk eter, fortrinnsvis 1,4-dioksan eller tetrahydrofuran eller et hydrokarbon, fortrinnsvis toluen eller heksan, en alkohol, fortrinnsvis etanol eller isopropanol, en klorinert hydrokarbon, fortrinnsvis kloroform eller diklormetan i vann eller blandinger av disse løsemidler ved temperaturer mellom 20 og 150°C omsatt med forbindelser av den generelle formel VII,
hvor X = Cl, Br, I eller OSCtøCpFfep+i) og restene R<1>til R<3>har betydningen ifølge den generelle formel I til forbindelser av den generelle formel I og renset og isolert etter de vanlige fremgangsmåter.
Alternativt hertil blir forbindelsene av den generelle formel VIII eller IX,
hvor R<1>til R<3>har betydningene ifølge den generelle formel I, omsatt med forbindelser av den generelle formel III eller IV til forbindelser av den generelle formelen I i en overgangsmetall-katalysert reaksjon, fortrinnsvis i en med palladium(0)-forbindelse eller med palladium(II)-salt, spesielt foretrukket med tetrakis(trifenylfosfin)palladium, bis(dibenzylidenaceton)palladium, elementært palladium på aktivt kull, palladium(II)-klorid og/eller palladium(II)acetat katalysert i en alifatisk eter, fortrinnsvis 1,4-dioksan og tetrahydrofuran eller en hydrokarbon, fortrinnsvis toluen eller heksan, en alkohol, fortrinnsvis etanol eller isopropanol, en klorinert hydrokarbon, fortrinnsvis kloroform eller diklormetan i vann eller blandinger av disse løsemidler ved temperaturer mellom 20 og 150°C, og renset og isolert ifølge de vanlige fremgangsmåtene.
Forbindelsene av den generelle formel I kan på for så vidt kjent måte overføres til deres salter med fysiologisk godtagbare syrer, eksempelvis saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, metansulfonsyre, maursyre, eddiksyre, oksalsyre, ravsyre, vinsyre, mandelsyre, fumarsyre, melkesyre, sitronsyre, glutaminsyre og/eller asparaginsyre. Fortrinnsvis blir saltdannelsen gjennomført i et løsemiddel, eksempelvis dietyleter, diisopropyleter, eddiksyrealkylester, aceton og/eller 2-butanon. For fremstilling av hydrokloridet egner seg videre trimetylklorsilan i vandig oppløsning.
De substituerte 2-dialkylaminoalkylbifenylderivatene ifølge oppfinnelsen av den generelle formel I er toksikologisk ubetenkelige og utgjør derfor egnede farmasøytiske virkestoffer.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er derfor legemidler som inneholder som virkestoff minst et substituert 2-dialkylaminoalkylbifenylderivat av den generelle formel I,
hvori
n = 1 eller 2,
resteneR<1>,R2, R3 er like eller forskjellige og står for H, F, Cl, Br, CN, N02, CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR<6>, NR<6>R<7>, en Ci-6-alkyl-, en aryl-, en acetyl-, en acetamidyl-, en benzoylrest eller en over en Ci-6-alkylen-gruppe bundet arylrest,
eller R<1>og R<2>betyr sammen resepektivt gruppen OCH20, OCH2CH20, CH=CHO, CH=C(CH3)0 eller CH=CHNH,
restene R<4>, R<5>er like eller forskjellige og står for H eller for en Ci-6-alkylrest,
restene R<6>, R<7>er like eller forskjellige og står for H, en Ci-6-alkyl-, en aryl- eller en over en Ci-6-alkylengruppe bundet arylrest,
hvori alkylrestene i hvert tilfelle også kan være identisk eller på forskjellig måte substituert minst en gang med halogen og/eller en hydroksylgruppe, og arylrestene i hvert tilfelle kan også representere fenyl- eller naftylrester som er minst monosubstituert med OH, halogen, CF3, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, Ci-7-sykloalkoksy, C3-7-sykloalkyl, C2-6-alkylen eller en fenylrest,
i form av dens base og/eller et salt av en fysiologisk akseptabel syre, og eventuelt ytterligere virke- og hjelpestoffer.
Fortrinnsvis blir legemidlene anvendt ved behandling/bekjempelse av smerter, inflammatoriske og allergiske reaksjoner, depresjoner, narkotika- og alkoholmisbruk, gastritt, diarré, urininkontinens, kardiovaskulære sykdommer, luftveissykdommer, hoste, sykiske sykdommer og/eller epilepsi.
En videre gjenstand for oppfinnelsen er også anvendelsen av minst et substituert 2-dialkylaminoalkylbifenylderivat av den generelle formel I,
hvori
n = 1 eller 2,
resteneR<1>,R<2>,R<3>er like eller forskjellige og står for H, F, Cl, Br, CN, N02, CHO, S02CH3, SO2CF3, OR<6>, NR<6>R<7>, en Ci-6-alkyl-, en aryl-, en acetyl-, en acetamidyl-, en benzoylrest eller en over en Ci.6-alkylen-gruppe bundet arylrest,
eller R<1>og R<2>betyr sammen resepektivt gruppen OCH20, OCH2CH20, CH=CHO, CH=C(CH3)0 eller CH=CHNH,
restene R<4>, R<5>er like eller forskjellige og står for H eller for en Ci-6-alkylrest,
restene R<6>, R<7>er like eller forskjellige og står for H, en Ci-6-alkyl-, en aryl- eller en over en Ci-6-alkylengruppe bundet arylrest,
hvori alkylrestene i hvert tilfelle også kan være identisk eller på forskjellig måte substituert minst en gang med halogen og/eller en hydroksylgruppe, og arylrestene i hvert tilfelle kan også representere fenyl- eller naftylrester som er minst monosubstituert med OH, halogen, CF3, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, Ci-7-sykloalkoksy, C3-7-sykloalkyl, C2-6-alkylen eller en fenylrest,
t
i form av dens base og/eller et salt av en fysiologisk akseptabel syre for fremstilling av et legemiddel for behandlingtfekjempelse av smerte, inflammatoriske og allergiske reaksjoner, depresjoner, narkotika- og alkoholmisbruk, gastritt, diarré, urininkontinens, kardiovaskulære sykdommer, luftveissykdommer, hoste, psykiske sykdommer og/eller epilepsi.
Det substituert 2-dimetylaminoalkylbifenylderivat i legemidlet og anvendelsen ifølge oppfinnelser velges fortrinnsvis blant følgende gruppe: (3'-metoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
(4'-klorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol og det tilsvarende hydroklorid,
(2'-metoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
(3'-klorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
(2'-fluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
(3'-fluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
(4'-fluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
(3'-klor-4'-fluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
(3'-metoksybifenyl-2-yletyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
dimetyl-[2-(2-metylbenzofuran-4-yl)benzyl]amin og det tilsvarende hydroklorid,
2'-dimetylaminometylbifenyl-2-karbaldehyd og det tilsvarende hydroklorid,
(3'-difluormetylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
2'-dimetylaminometylbifenyl-3-karbaldehyd og det tilsvarende hydroklorid,
bifenyl-2-ylmetyldimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
(3^4'-diklorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
(3',5'-diklorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
dimetyl-(4'-nitro-3'-trifluormetylbifenyl-2-ylmetyl)-amin og det tilsvarende hydroklorid,
(3',4'-difluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
(4'-fluor-3'-tirfluorrnetylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
(4'-klor-3-metoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
N-(2'-dimetylaminometyl-3-trifluormetoksybifenyl-4-yl)acetamid og det tilsvarende hydroklorid,
(3'-isopropoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-ol og det tilsvarende hydroklorid,
4-klor-2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol og det tilsvarende hydroklorid,
[2-(lH-indol-5-yl)benzyl]dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
(4'-metansulfonylbifenyl-2-ylmetyl)dinietylamin og det tilsvarende hydroklorid,
(2',4'-diklorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
(2',3'-difluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
(2',5'-difluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
(2-benzo[l,3]dioksol-5-ylbenzyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, l-[2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-yl]etanon og det tilsvarende hydroklorid,
[2-(3',4'-dimetoksybifenyl-2-yletyl]dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
[2-(3'-isopropoksybifenyl-2-yl)etyl]dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
[2-(4'-klor-3'-metoksybifenyl-2-yl)etyl]dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
4-klor-2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-ol og det tilsvarende hydroklorid,
dimetyl-(3'-nitrobifenyl-2-ylmetyl)amin og det tilsvarende hydroklorid,
4-amino-2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol og det tilsvarende dihydroklorid,
(3',5'-difluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
(2',5'-dimetoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid,
2'-dimetylaminometyl-5-trifluorrnetoksybifenyl-2-ylamin og det tilsvarende dihydroklorid,
N-(2'-dimetylaminometyl-5-trifluormetoksybifenyl-2-yl)acetamid og det tilsvarende hydroklorid,
3,5-diklor-2'-dimetylaminometylbifenyl-4-ylamin og det tilsvarende hydroklorid.
For tilberedning av tilsvarende farmasøytiske formuleringer blir det ved siden av minst et substituert 2-dimetylaminoalkylbifenylderivat av den generelle formel I anvendt bærematerialer, fyllstoffer, løsemidler, fortynningsmidler, fargestoffer og/eller bindemidler. Valget av hjelpestoffer så vel som den anvendte mengden av disse avhenger av om legemidlet skal administreres oralt, intravenøst, intraperitonalt, intradermalt, intramuskulært, intranasalt, bukalt eller lokalt f.eks. på infeksjoner, på huden, slimhinnene eller på øynene. For den orale applikasjonen egner tilberedningen seg i form av tabletter, drageer, kapsler, granulater, dråper, safter og siruper, for parenteral, topisk og inhalativ applikasjon, oppløsninger, suspensjoner, lett rekonstituerbare tørr-tilberedninger slik som spray. Forbindelser ifølge oppfinnelsen av den generelle formel I i et depot, i oppløst form eller i et plaster, eventuelt under tilsetning av hudpenetreringsfremmende midler er egnet for perkutan applikasjonstilberedninger. Oral eller perkutan anvendelige tilberedningsformer kan frigi forbindelsene ifølge oppfinnelsen av den generelle formel I forsinket.
Vikestoffmengden som skal administreres til pasientene varierer avhengig av vekten til pasienten, applikasjonsmåten, indikasjonen og vanskelighetsgraden av sykdommen. Vanligvis appliseres 0,5 til 500 mg/kg av minst et 2-dialkylaminoalkylbifenylderivat av den generelle formel I.
EKSEMPLER
De følgende eksempler tjener til forklaring av oppfinnelsen, men innskrenker ikke den generelle oppfinnelsestanken.
Utbyttet av de fremstilte forbindelsene er ikke optimert.
Alle temperaturer er ikke korrigert.
Angivelsen eter betyr dietyleter.
Som stasjonær fase for kolonnekromatografi blir det anvendt kiselgel 60 (0,040-0,063 mrnm) fra firmaet E. Merck, Darmstadt.
Det tynnsjiktskromatografiske undersøkelsene ble gjennomført med HPTLC-ferdigplater, kiselgel 60 F 254 fra firmaet E. Merck, Darmstadt.
Blandingsforholdene for løpemidlene for alle kromatografiske undersøkelser er alltid angitt i volum/volum.
Vol.% betyr volumprosent og m% betyr masseprosent.
Eksempel 1:
(3'metoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid
1. Trinn
3- metoksybenzenborsyre
41,3 g (220 mmol) 3-bromanisol ble oppløst i 800 ml tetrahydrofuran og kjølt i et kjølebad (etanol/tørris) til -70°C. 160 ml (250 mmol) butyllitium oppløsning (1,6M i heksan) ble tilsatt dråpevis under nitrogen slik at temperaturen ikke steg over -60°C. Etter 1,5 timers omrøring ved -70°C ble 75 ml (660 mmol) trimetylborat også tilsatt dråpevis slik at temperaturen ikke steg over -60°C. Etter ytterligere 1 times omrøring i kulden ble det i løpet av 2 timer oppvarmet til 25°C, tilsatt 720 ml saltsyre (IM) og omrørt i 15 timer ved 25°C. For opparbeiding ble satsen ekstrahert 3 ganger med 300 ml eter, de organiske fasene samlet, vasket med henholdsvis 100 ml vann og mettet natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500-10 mbar). På denne måten ble det oppnådd 30,8 g 3-metoksybenzenborsyre (92,1% av det teoretiske).
2. Trinn
( 2- brombenzyl) dimetylamin
25,1 g (113 mmol) 2-brombenzylaminhydroklorid ble oppløst i 26 ml (678 mmol) maursyre og 52 ml (678 mmol) formaldehydoppløsning (36 m% i vann) og oppvarmet under omrøring i 6 timer til 95°C. Deretter ble oppløsningen kjølt på isbad til 0°C og 90 g kald kaliumhydroksidoppløsning (50 m%) tilsatt. Det ble ekstrahert 3 ganger ved 25°C med 100 ml eter hver gang, de organiske fasene samlet, omsatt med litt aktivt kull, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500-20 mbar). På denne måten ble det oppnådd 22,2 g (2-brombenzyl)dimetylamin (91,9% av det teoretiske).
3. Trinn
( 3 '- metoksybifenyl- 2- ylmeytl) dimetylamin- hydroklorid
1,13 g (7,43 mmol) 3-metoksybensoborsyre, 1,67 g (7,78 mmol) (2-brombenzyl)dimetylamin og 2,62 g (24,7 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 50 ml toluen, 20 ml vann og 10 ml etanol. 175 mg
tetrakis(trifenylfosfin(palladium(0) ble tilsatt under nitrogen og oppvarmet under
omrøring i 16 timer til 110°C. For opparbeidning ble 75 ml eter tilsatt og ekstrahert 3 ganger med hver gang 75 ml av en kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). De samlede vandige oppløsninger ble ekstrahert med 30 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500-10 mbar). Det ble oppnådd 2,12 g råbase (118% av det teoretiske) som ble tilført til en 3 x 25 cm kolonne fylt med kiselgel. Eluering med eter/n-heksan 1:1 (v:v) ga 0,61 g base som ble oppløst i 6,0 ml 2-butanon og etter hverandre omsatt med 25 \ i\ (1,39 mmol) vann og 350 (xl (2,78 mmol) klortrimetylsilan. Satsen ble oppbevart i 15 timer ved 25°C, det utfelte stoffet filtrert fra, vasket med en liten porsjon eter og tørket med oljepumpevakuum til en konstant vekt. På denne måten ble det oppnådd 0,56 g (27,2% av det teoretiske) (3'-metoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 144°C.
Eksempel 2:
(4'-klorbifenyl-2-ylmetyl)dometylamin-hydroklorid
0,88 g (5,65 mmol) 4-klorbenzoboronsyre, 1,27 g (5,93 mmol) av det ifølge Eksempel 1 (2 trinn) fremstilte (2-brombenzyl)dimetylamin og 2,00 g (18,8 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 39 ml toluen, 16 ml vann og 8 ml etanol. Under nitrogen ble det tilsatt 133 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) og oppvarmet i 16 timer med tilbakeløp (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 65 ml eter tilsatt og ekstrahert 3 ganger med hver gang 65 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). De samlede vandige oppløsningene ble ekstrahert med 20 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500-10 mbar). Det ble oppnådd 1,30 g råbase (93,8% av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 25 cm kolonne, fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:3 (v:v) ga 0,61 g base som ble skilt fra ved ytterligere rensing ved HPLC. Adskillelsesbetingelser: Eluent acetonitril-vann (80:20 (v/v) + 0,5 vol% isopropylamin), strømningshastighet 10 ml/min, bølgelengde 254 nm, kolonne eureogen PRP 100 (fabrikant Knauer, 250 x 16 mm, med forkolonne). Det ble oppnådd 0,31 g råbase, ut fra hvilken ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,33 g (20,7% av det teoretiske) (4'-klorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 232°C.
Eksempel 3:
2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol-hydroklorid
0,70 g (2,52 mmol) av det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) fremstilte (3'-metoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid ble oppløst i 10 ml vann, basen frigitt med 10 ml vann og 2 ml natronlut (32 m%), ekstrahert 3 ganger med hver gang 20 ml eter, de samlede organiske ekstraktene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 til 10 mbar). 0,59 g (2,44 mmol) av denne basen ble oppvarmet til tilbakeløp (badetemperatur 145°C) med 55 ml bromhydrogenoppløsning (48 m% i vann) i to timer. Til opparbeidning ble satsen helt i 600 ml natriumhydrogenkarbonatoppløsning (IM) (pH 7-8), ekstrahert 3 ganger med hver gang 100 ml eddiksyreetylester, de samlede organiske ekstraktene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 til 10 mbar). Det ble oppnådd 0,61 g råbase (109% av det teoretiske), som ble fylt på en 3 x 25 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter ga 0,51 g base ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,51 g (79,7% av det teoretiske) 2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol-hydroklorid med et smeltepunkt på 180°C.
Eksempel 4:
(2'-metoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid
1,00 g (6,58 mmol) 2-metoksybenzenboronsyre, 1,48 g (6,91 mmol) av det ifølge Eksempel 1 (2. trinn) fremstilte (2-brombenzyl)dimetylamin og 2,32 g (21,9 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 45 ml toluen, 18 ml vann og 9 ml etanol. Under nitrogen ble 160 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 75 ml eter tilsatt og ekstrahert tre ganger med hver gang 75 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). De samlede vandige oppløsningene ble ekstrahert med 20 ml eter, den samlede organiske fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 til 10 mbar). Det ble oppnådd 1,62 g råbase (102% av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 25 cm kolonne fylt med kiselgel. Eluering med eter/n-heksan 1:1 (v:v) ga 0,64 g base, ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,31 g (17,1% av det teoretiske) (2'-metoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 163°C.
Eksempel 5:
(3'-klorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid
1,00 g (6,39 mmol) 3-klorbenzenboronsyre, 1,44 g (6,71 mmol) av det ifølge Eksempel 1 (2. trinn) fremstilte (2brombenzyl)dimetylamin og 2,26 g (21,3 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 44 ml to luen, 17 ml vann og 9 ml etanol. Under nitrogen ble 160 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp (badetemperatur 110°C) i 16 timer.
Til opparbeidning ble 75 ml eter tilsatt og ekstrahert 3 ganger med hver gang 75 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). De samlede vandige løsningene ble igjen ekstrahert med 20 ml eter, de samlede organiske fasene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 til 10 mbar). Det ble oppnådd 1,49 g råbase (94,7% av det teoretiske) som ble tilført til en 3 x 25 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:1 (v:v) ga 0,62 g base, ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble utfelt et hydroklorid. Herfra ble basen frigitt med 10 ml vann og 2 ml natriumhydroksidoppløsning (32 m%), ekstrahert 3 ganger med hver gang 20 ml eter, de samlede organiske ekstraktene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 til 10 mbar). Den oppnådde råbasen ble renset ved HPLC, adskillelsesbetingelser: eluent acetonitril - vann (80:20 (v/v) + 0,5 vol% isopropylamin), strømningshastighet 10 ml/min, bølgelengde 254 nm, kolonne eureogen PRP 100 (fremstiller Knauer, 250 x 16 med mer, med forkolonne). Det ble oppnådd 0,32 g råbase ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,29 g (16,3% av det teoretiske) (3'-klorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 169°C.
Eksempel 6:
(2'-fluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid
1,02 g (7,27 mmol) 2-fluorbenzenboronsyre, 1,63 g (7,03 mmol) av det ifølge Eksempel 1 (2. trinn) fremstilte (2'brombenzyl)dimetylamin og 2,57 g (24,2 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 50 ml toluen, 20 ml vann og 10 ml etanol. Under nitrogen ble 172 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 80 ml eter tilsatt og ekstrahert tre ganger med hver gang 80 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). De samlede vandige oppløsningene ble igjen ekstrahert med 20 ml eter, de samlede organiske fasene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 til 10 mbar). Det ble oppnådd 1,73 g råbase (104% av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 25 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:3 (v:v) ga 0,13 g base ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,10 g (4,7% av det teoretiske) (2'-fluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 184°C.
Eksempel 7:
(2'-fluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid
1,03 g (7,39 mmol) 3-fluorbenzenboronsyre, 1,05 g (4,93 mmol) av det ifølge Eksempel 1 (2. trinn) fremstilte (2-brombenzyl)dimetylamin og 2,61 g (24,6 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 50 ml toluen, 20 ml vann og 10 ml etanol. Under nitrogen ble 175 mg tefrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 80 ml eter tilsatt og ekstrahert tre ganger med 80 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). De samlede vandige oppløsningene ble igjen ekstrahert med 20 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 til 10 mbar). Det ble oppnådd 1,38 g råbase (122% av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 25 cm kolonne fylt med kiselgel. Eluering med eter/n-heksan 1:3 (v:v) ga 0,57 g base ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,53 g (41,9% av det teoretiske) (3'-fluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 183°C.
Eksempel 8:
(4'-fluorbifenyl-2-yImetyl)dimetylamin-hydroklorid
1,00 g (7,15 mmol) 4-fluorbenzenboronsyre, 1,02 g (4,72 mmol) av det ifølge Eksempel 1 (2. trinn) fremstilte (2'brombenzyl)dimetylamin og 2,52 g (23,8 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 50 ml toluen, 20 ml vann og 10 ml etanol. Under nitrogen ble 170 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 80 ml eter tilsatt og ekstrahert tre ganger med hver gang 80 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). De samlede vandige oppløsningene ble igjen ekstrahert med 20 ml eter, de samlede organiske fasene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 til 10 mbar). Det ble oppnådd 1,21 g råbase (111% av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 25 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:3 (v:v) ga 0,56 g base ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,56 g (44,0% av det teoretiske) (4'-fluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 222°C.
Eksempel 9:
(3'-klor-4'-fluorbifenyl-2-ylmetyI)dimetylamin-hydroklorid
1,12 g (6,41 mmol) 3-klor-4-fluorbensenboronsyre, 1,44 g (6,73 mmol) av det ifølge Eksempel 1 (2. trinn) fremstilte (2'brombenzyl)dimetylamin og 2,26 g (21,4 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 44 ml toluen, 18 ml vann og 9 ml etanol. Under nitrogen ble 151 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 70 ml eter tilsatt og ekstrahert tre ganger med hver gang 70 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). De samlede vandige oppløsningene ble igjen ekstrahert med 20 ml eter, de samlede organiske fasene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 til 10 mbar). Det ble oppnådd 1,66 g råbase (98,2% av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 25 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:1 (v:v) ga 0,66 g base som ble renset med HPLC. Adskillelsesbetingelser: Eluent acetonitril-vann (80:20 (v/v) + 0,5 vol% isopropylamin), strømningshastighet 10 ml/min, bølgelengde 254 nm, kolonne Eurogen PRP 100 (fabrikant Knauer, 250 x 4,6 med mer, med forkolonne). Det ble oppnådd 0,37 g råbase ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,34 g (17,6% av det teoretiske) (3'-klor-4'-fluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 205°C.
Eksempel 10:
(3'-metoksybifenyl-2-yletyl)dimetylamin-hydroklorid
1. trinn
2-( 2- bromfenyl)- etylamin
10,0 g (51,0 mmol) 2-bromfenylacetonitril ble oppløst i 80 ml eter og tilsatt dråpevis til 5,81 g (153 mmol) litiumaluminiumhydrid i 230 ml eter. Det ble oppvarmet i 3 timer til tilbakeløp under omrøring og etter avkjøling under kraftig omrøring, langsomt tilsatt dråpevis 80 ml kaliumhydroksidoppløsning (10 m%). Etter omrøring over natt ble den ovenfor nevnte delen dekantert av, resten vasket 2 ganger med hver gang 100 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500- 10 mbar). På denne måten ble det oppnådd 9,48 g 2-(2-bromfenyl)-etylamin (93% av det teoretiske).
2. trinn
[ 2-( 2- bromfenyl) etyl] dimetylamin
9,42 g (47,3 mmol) 2-(2-bromfenyl)etylamin ble oppløst i 18 ml (473 mmol) maursyre og 36 ml (473 mmol) formaldehydoppløsning (36 m% i vann) og under omrøring ved tilbakeløp oppvarmet i 6 timer til 95°C. Etterfølgende ble oppløsningen kjølt i et isbad til 0°C og 61 g kald kaliumhydroksidoppløsning (51%) tilsatt. Det ble ved 25°C ekstrahert 3 ganger med hver gang 40 ml eter, de organiske fasene samlet, omsatt med litt aktivt kull, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 -10 mbar). På denne måten ble det oppnådd 11,3 g lett forurenset [2-(2-bromfenyl)etyl]dimetylamin (105% av det teoretiske).
3. trinn
( 3'- metoksybifenyl- 2- yletyl) dimetylamin- hydroklorid
2,0 g (13,2 mmol) av den ifølge Eksempel 1 (1. trinn) fremstilte 3-metoksybenzenboronsyre, 3,15 g (13,8 mmol) [2-(2-bromfenyl)etyl]dimetylamin fra trinn 1 og 4,66 g (43,8 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 90 ml toluen, 36 ml vann og 18 ml etanol. Under nitrogen ble 312 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 150 ml eter tilsatt og ekstrahert 3 ganger med hver gang 150 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). De samlede vandige faser ble igjen ekstrahert med 50 ml eter, de samlede organiske fasene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 3,52 g råbase (104% av det teoretiske) som ble fylt på en 4,5 x 33 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:1 (v:v) ga 2,24 g base som ble renset ved HPLC. Adskillelsesbetingelser: Eluent acetonitril-vann (70:30 (v/v) + 0,05 vol% isopropylamin), strømningshastighet 10 ml/min, bølgelengde 254 nm, kolonne Eurogel PRP 100 (fabrikant Knauer 250 x 16 mm, med forkolonne). Det ble oppnådd 0,96 g råbase ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,65 g (3'-metoksybifenyl-2-yletyl)dimetylamin-hydroklorid (17,3% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 143°C.
Eksempel 11:
Dimetyl-[2-(2-metylbenzofuran-4-yl)benzyl]amin-hydroklorid
1. trinn
2-( dimetylaminometyl) benzoboronsyre
23,3 g (109 mmol) av det ifølge Eksempel 1 (2. trinn) fremstilte (2-brombenzyl)dimetylamin ble oppløst i 400 ml tetrahydrofuran og i kjølebad (etanol/tørris) kjølt til -70°C. 78 ml (125 mmol) butyllitiumoppløsning (1,6M i heksan) ble tilsatt dråpevis under nitrogen slik at temperaturen ikke steg over -65°C. Etter 1,5
timers omrøring ved -70°C ble 37 ml trimetylborat tilsatt dråpevis slik at temperaturen ikke steg over -60°C. Etter ytterligere en time med omrøring i kulden ble det i løpet av to timer oppvarmet til 25°C, tilsatt 350 ml saltsyre (IM) og omrørt i 15 timer ved 25°C.
Til opparbeidning ble satsen nøytralisert med 10 ml nalriurnhydroksidoppløsning (32 m%), gjort alkalisk med 3,5 g natriumkarbonat (pH ca. 8), ekstrahert 3 ganger med hver gang 150 ml eter, de organiske fasene samlet, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). På denne måten ble det oppnådd 9,29 g 2-(dimetylaminometyl)benzenboronsyre (47,7% av det teoretiske).
2. trinn
Dimetyl-[ 2-( 2- metylbenzofuran- 4- yl) benzyl] amin- hydroklorid
1,00 g (5,59 mmol) 2-(dimetylaminometyl)benzenboronsyre fra trinn 1,1,24 g (5,86 mmol) 4-brom-2-metylbenzofuran og 1,97 g (18,6 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 38 ml toluen, 15 ml vann og 8 ml etanol. Under nitrogen ble 132 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet i 16 timer til tilbakeløp (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble det tilsatt 75 ml eter og ekstrahert tre ganger med hver gang 75 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). De samlede vandige oppløsningene ble igjen ekstrahert med 20 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 1,75 g råbase (124% av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 25 cm kolonne fylt med kiselgel. Eluering med eter/n-heksan 1:3 (v:v) ga 0,78 g base ut fra hvilken det ifølge Eksempel 2 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,64 g (39,5% av det teoretiske dimetyl-[2-(2-metylbensofuran-4-yl)benzyl]amin-hydroklorid med et smeltepunkt på 217°C.
Eksempel 12:
2'-dimetyIaminometyIbifenyl-2-karbaldehyd-hydroklorid
1,20 g (7,97 mmol) 2-formylbenzoenboronsyre, 1,63 g (7,59 mmol) av det ifølge Eksempel 1 (2. trinn) fremstilte (2-brombenzyl)dimetylamin og 2,68 g (25,3 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 52 ml toluen, 21 ml vann og 10 ml etanol. Under nitrogen ble 180 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 85 ml eter tilsatt og ekstrahert tre ganger med her gang 85 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). De samlede vandige oppløsningene ble igjen ekstrahert med 20 ml eter, de samlede organiske fasene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 1,87 g råbase (98,2% av det teoretiske). Basen ble oppløst i 50 ml eter, ekstrahert tre ganger med hver gang 25 ml saltsyre (5 m%), de samlede syrefasene vasket med 10 ml eter og jodalkalisk med 15 ml natronlut (32 m%) (pH ca. 11). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 25 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500-10 mbar). Det ble oppnådd 1,28 g råbase (70,3% av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 25 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:1 (v:v) ga 0,42 g base ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,43 g (20,5% av det teoretiske) 2'-dimetylaminometylbifenyl-2-karbaldehyd-hydroklorid med et smeltepunkt på 230°C.
Eksempel 13:
(3'-difluormetylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid
0,98 g (5,46 mmol) av den ifølge Eksempel 11 (1. trinn) fremstilte 2-(dimetylaminometyl)benzoforonsyre, 1,19 g (5,73 mmol) l-brom-3-difluormetylbenzol og 1,93 g (18,2 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 37 ml toluen, 15 ml vann og 8 ml etanol. Under nitrogen ble 130 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 60 ml eter tilsatt og ekstrahert med hver gang 60 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). De samlede vandige oppløsningene ble igjen ekstrahert med 20 ml eter, de samlede organiske fasene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 1,46 g råbase (103% av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 25 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:3 (v:v) ga 0,79 g base, hvorfra det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,67 g (40,9% av det teoretiske) (3'-difluormetylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 147°C.
Eksempel 14:
2'-dimetylaminometylbifenyl-3-karbaldehyd-hydroklorid
1,03 g (6,89 mmol) 3-formylbenzenboronsyre, 1,40 g (6,56 mmol) av den ifølge Eksempel 1 (2. trinn) fremstilte (2-brombenzyl)dimetylamin og 2,32 g (21,6 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 45 ml toluen, 18 ml vann og 9 ml etanol. Under nitrogen ble 156 mg tretrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 75 ml eter tilsatt og ekstrahert tre ganger med hver gang 75 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). De samlede vandige oppløsningene ble igjen ekstrahert med 20 ml eter, de samlede organiske fasene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 1,66 g råbase (100% av det teoretiske). Basen ble oppløst i 50 ml eter, ekstrahert tre ganger med hver gang 25 ml saltsyre (5 m%), de samlede syrefasene vasket med 10 ml eter og gjort alkalisk med 15 ml natronlut (32 m%) (pH ca. 11). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 25 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500-10 mbar). Det ble oppnådd 1,08 g råbase (68,7% av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 25 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:3 (v:v) ga 0,40 g base ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,31 g (17,3% av det teoretiske) 2'-dimetylaminometylbifenyl-3-karbladehyd-hydroklorid med et smeltepunkt på 185°C.
Eksempel 15:
Bifenyl-2-ylmetyldimetylamin-hydroklorid
1,01 g (8,30 mmol) benzenboronsyre, 1,69 g (7,90 mmol) av den ifølge Eksempel 1 (2. trinn) fremstilte (2-brombenzyl)dimetylamin og 2,79 g (26,3 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 54 ml toluen, 22 ml vann og 11 ml etanol. Under nitrogen ble 187 mg tretrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 90 ml eter tilsatt og ekstrahert tre ganger med hver gang 90 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). De samlede vandige oppløsningene ble igjen ekstrahert med 20 ml eter, de samlede organiske fasene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 1,64 g råbase (93,3% av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 25 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:3 (v:v) ga 0,26 g base, hvorav det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,28 g (14,2% av det teoretiske) bifenyl-2-ylmetyldimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 189°C.
Eksempel 16:
(3',4'-diklorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid
1,01 g (5,29 mmol) 3,4-diklorbenzenboronsyre, 1,19 g (5,56 mmol) av den ifølge Eksempel 1 (2. trinn) fremstilte (2-brombenzyl)dimetylamin og 1,87 g (17,6 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 36 ml toluen, 15 ml vann og 6 ml etanol. Under nitrogen ble 125 mg tretrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 60 ml eter tilsatt og ekstrahert tre ganger med hver gang 60 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). De samlede vandige oppløsningene ble igjen ekstrahert med 20 ml eter, de samlede organiske fasene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 1,43 g råbase (96,5% av det teoretiske), som ble fylt på en 3 x 25 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:3 (v:v) ga 0,52 g base som ble adskilt for videre rensing ved HPLC. Adskillelsesbetingelser: Eluent acetonitril-vann (90:10 (v/v) + 0,05 vol% isopropylamin), strømningshastighet 10 ml/min, bølgelengde 254 nm, kolonne Eurogen PRP 100 (fabrikant Knauer, 250 x 16 mm med forkolonne). Det ble oppnådd 0,20 g råbase av den ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2 butanon ble oppnådd 0,19 g (11,4% av det teoretiske) (3',4'-diklorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 219°C.
Eksempel 17:
(3',5'-diklorbifenyl-2-yImetyl)dimetylamin-hydroklorid
0,89 g (4,66 mmol) 3,5-diklorbenzenboronsyre, 0,95 g (4,44 mmol) av den ifølge Eksempel 1 (2. trinn) fremstilte (2-brombenzyl)dimetylamin og 1,57 g (14,8 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 30 ml toluen, 12 ml vann og 6 ml etanol. Under nitrogen ble 106 mg tretrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 50 ml eter tilsatt og ekstrahert tre ganger med hver gang 50 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). De samlede vandige oppløsningene ble igjen ekstrahert med 20 ml eter, de samlede organiske fasene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 1,25 g råbase (95,5% av det teoretiske). Basen ble oppløst i 50 ml eter, ekstrahert tre ganger med hver gang 25 ml saltsyre (5 m%), de samlede syrefasene vasket med 10 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 11) med 15 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 25 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 0,46 g råbase (37,3% av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 25 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:3 (v:v) ga 0,23 g base ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,20 g (14,9% av det teoretiske) (3',5'-diklorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 198°C.
Eksempel 18:
Dimetyl-(4'-nitro-3'-trilfuormetylbifenyl-2-ylmetyl)amin-hydroklorid
1. trinn
Dimetyl- 2-( dimetylaminometyl) benzolboronat
20,2 g (94,2 mmol) av det ifølge Eksempel 1 (2. trinn) fremstilte (2-brombenzyl)dimetylamin ble oppløst i 350 ml tetrahydrofuran og i kjølebad (isopropanol/tørris) kjølt til -70°C. 68 ml (108 mmol) butyllitiumoppløsning (1,6M i heksan) ble tilsatt dråpevis under nitrogen slik at temperaturen ikke oversteg -60°C. Etter to timers omrøring ved -70°C, ble 32 ml (282 mmol) trimetylborat også tilsatt dråpevis slik at temperaturen ikke oversted -60°C. Det ble oppvarmet i løpet av 15
timer til 25°C, og oppløsningen inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar) uten varmetilførsel. Resten ble tatt opp i 200 ml n-heksan omrørt i en time, filtrert fra over en beskyttelsesgassfritte under nitrogen, og filtratet inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar) uten varmetilførsel. På denne måten ble det oppnådd 12,0 g (dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzolboronat (61,5% av det teoretiske).
2. trinn
Dimetyl-( 4'- nitro- 3'- trifluormetylbifenyl- 2- ylmetyl) amin- hy
1,84 g (8,89 mmol) av det ifølge trinn 1 fremstilte dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzolboronat, 1,20 g (4,44 mmol) 5-brom-2-nitrobenzotrifluoreid og 1,57 g (14,8 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 30 ml toluen, 12 ml vann og 6 ml etanol. Under nitrogen ble 105 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 45 ml eter tilsatt og ekstrahert tre ganger med hver gang 45 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). Den organiske oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med hver gang 17 ml saltsyre (5 m%), de samlede syrefasene vasket med 10 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 10 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 20 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 1,29 g råbase (89,4% av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 15 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:10 v:v ga 1,05 g base hvorav det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 1,02 g
(66,1% av det teoretiske) dimetyl-(4'-nitro-3'-trifluormetylbifenyl-2-ylmetyl)am hydroklorid med et smeltepunkt over 240°C.
Eksempel 19:
(3',4'-difluorbifenyl-2-yletyl)dimetylamin-hydroklorid
1.01 g (4,87 mmol) av det ifølge Eksempel 18 (1. trinn) fremstilte dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzolboronat, 1,88 g (9,75 mmol) 3,4-difluorbrombenzol og 1,72 g (16,2 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 33 ml toluen, 13 ml vann og 7 ml etanol. Under nitrogen ble 116 mg tretrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 55 ml eter tilsatt og ekstrahert tre ganger med hver gang 55 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). De organiske oppløsningene ble ekstrahert tre ganger med hver gang 22 ml saltsyre (5 m%), de samlede syrefasene vasket med 10 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 13 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 20 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 0,67 g råbase (55,3% av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 15 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:10 (v:v) ga 0,47 g base ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,52 g (37,6% av det teoretiske) (3',4'-difluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 222°C.
Eksempel 20:
(4'-fluor-3'-trilfuormetylbifenyl-2-ylmeryl)dimetylamin-hydroklorid
1.02 g (4,91 mmol) av det ifølge Eksempel 18 (1. trinn) fremstilte dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzolboronat, 2,38 g (9,81 mmol) 5-brom-2-fluorbenzotrifluorid og 1,73 g (16,3 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 34 ml toluen, 14 ml vann og 7 ml etanol. Under nitrogen ble 117 mg tretrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 55 ml eter tilsatt og ekstrahert tre ganger med hver gang 55 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). De organiske oppløsningene ble ekstrahert tre ganger med hver gang 22 ml saltsyre (5 m%), de samlede syrefasene vasket med 10 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 13 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 20 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 0,55 g råbase (37,5% av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 15 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:10 (v:v) ga 0,39 g base ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,37 g (22,8% av det teoretiske) (4'-fluor-3'-trifluormetylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 180°C.
Eksempel 21:
(4'-klor-3'-metoksybifenyl-2-yImetyl)dimetylamin-hydroklorid
1,52 g (4,87 mmol) av det ifølge Eksempel 18 (1. trinn) fremstilte dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzolboronat, 1,08 g (4,88 mmol) 5-brom-2-klormetoksybenzol og 1,72 g (16,2 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 33 ml toluen, 13 ml vann og 7 ml etanol. Under nitrogen ble 116 mg tretrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 55 ml eter tilsatt og vasket tre ganger med hver gang 55 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). De organiske oppløsningene ble ekstrahert tre ganger med hver gang 22 ml saltsyre (5 m%), de samlede syrefasene vasket med 10 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 13 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 20 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500-10 mbar). Det ble oppnådd 1,26 g råbase (93,3% av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 15 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:20 (v:v) ga 0,44 g base ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,46 g (29,9% av det teoretiske) (4'-klor-3'-metoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 218°C.
Eksempel 22: N-(2'-dimetylaminometyl-3-trifluormetoksybifenyl-4-yl)acetamid-liydroklorid
1,55 g (7,48 mmol) av det ifølge Eksempel 18 (1. trinn) fremstilte dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzolboronat, 1,49 g (4,99 mmol) 4-brom-2-(trifluormetoksy)acetanilid og 1,76 g (16,6 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 34 ml toluen, 14 ml vann og 7 ml etanol. Under nitrogen ble 118 mg
tretrakis(trifenylfosfin)palladiurn(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 55 ml eter tilsatt og vasket tre ganger med hver gang 55 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). De organiske oppløsningene ble ekstrahert tre ganger med hver gang 22 ml saltsyre (5 m%), de samlede syrefasene vasket med 10 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 13 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 20 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500-10 mbar). Det ble oppnådd 1,72 g råbase (97,6 av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 15 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:10 (v:v) ga 0,91 g base. Av 0,40 g av denne basen ble det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,39 g (45,5% av det teoretiske) (N-(2'-dimetylaminometyl-3-trifluormetoksybifenyl-4-yl)acetamid-hydroklorid med et smeltepunkt på 182°C.
Eksempel 23:
(3'-isopropoksybifenyI-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid
1,51 g (7,31 mmol) av det ifølge Eksempel 18 (1. trinn) fremstilte dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzolboronat, 1,05 g (4,87 mmol) l-brom-3-isopropoksybenzol og 1,72 g (16,2 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 33 ml toluen, 13 ml vann og 7 ml etanol. Under nitrogen ble 116 mg tretrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 55 ml eter tilsatt og vasket tre ganger med hver gang 55 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). Den organiske oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med hver gang 22 ml saltsyre (5 m%), de samlede syrefasene vasket med 10 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 13 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 20 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 1,25 g råbase (94,8 av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 15 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:20 (v:v) ga 0,65 g base ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,36 g (24,0% av det teoretiske) (N-(2'-dimetylaminometyl-3-trifluormetoksybifenyl-4-yl)acetamid.hydroklorid.
Eksempel 24:
2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-ol-hydroklorid
0,89 g (3,49 mmol) av det ifølge Eksempel 10 (2. trinn) fremstilte vasen av (3'-metoksybifenyl-2-yletyl)dimetylamin-hydroklorid (10) ble oppvarmet til tilbakeløp med 89 ml bromhydrogenoppløsning (48 m% i vann) i to timer (badetemperatur 145°C).
Til opparbeidning ble satsen helt i 1000 ml natriumhydrogenkarbonatoppløsning (IM)
(pH 7-8), ekstrahert fire ganger med hver gang 100 ml eter, de samlede organiske ekstraktene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 0,32 g råbase (38,5% av det teoretiske), ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2- butanon ble oppnådd 0,26 g (27,9% av det teoretiske) 2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3- ol-hydroklorid med et smeltepunkt på 161°C.
Eksempel 25:
4- klor-2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol-hydroklorid
0,59 g (2,15 mmol) av den ifølge Eksempel 21 fremstilte basen av (4'-klor-3'-metoksybifenyl-2-ylemtyl)dimetylamin-hydroklorid (21) ble oppvarmet til tilbakeløp med 60 ml bromhydrogenoppløsning (48 m% i vann) i 2 timer (badetemperatur 145°C).
Til opparbeidning ble satsen helt i 140 ml vann og ved tilsetning av fast natriumhydrogenkarbonat brakt til en pH-verdi på 7-8, ekstrahert tre ganger med hver gang 50 ml eter, de samlede organiske ekstraktene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 0,55 g råbase (98,1% av det teoretiske) ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,56 g (88,0% av det teoretiske) 4-klor-2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol-hydroklorid med et smeltepunkt på 194°C.
Eksempel 26:
[2-(l H-indol-5-y l)benzy 1] dimetylamin
4,77 g (23,0 mmol) av den ifølge Eksempel 18 (1. trinn) fremstilte dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzenboronat, 3,01 g (15,4 mmol) 5-bromindol og 5,42 g (51,1 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 105 ml toluen, 42 ml vann og 21
ml etanol. Under nitrogen ble 364 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 100 ml eter tilsatt og vasket tre ganger med hver gang 100 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). Den organiske oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med hver gang 45 ml saltsyre (5 m%), de samlede sure fasene vasket med 20 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 25 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 45 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 2,23 g råbase (58,1% av det teoretiske) som ble helt på en 3 x 25 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:1 (v:v) ga 0,33 g (37,6% av det teoretiske) [2-(lH-indol-5-yl)benzyl]dimetylamin (37,6% av det teoretiske).
Eksempel 27:
(4'metansulfonylbifenyI-2-yImetyl)dimetylamin-hydorklorid
1,59 g (7,69 mmol) av den ifølge Eksempel 18 (1. trinn) fremstilte dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzenboronat, 1,21 g (5,13 mmol) 4-bromfenylmetylsulfon og 1,81 g (17,1 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 35 ml toluen, 14 ml vann og 7 ml etanol. Under nitrogen ble 122 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 55 ml eter tilsatt og vasket tre ganger med hver gang 50 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). Den organiske oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med hver gang 22 ml saltsyre (5 m%), de samlede sure fasene vasket med 10 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 13 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 20 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 0,67 g råbase (55,3% av det teoretiske) som ble helt på en 3 x 15 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:1 (v:v) ga 0,65 g base, utfra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,62 g (37,2% av det teoretiske) (4'-metansulfonylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 173°C.
Eksempel 28:
(2',4'-diklorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid
1,69 g (8,17 mmol) av den ifølge Eksempel 18 (1. trinn) fremstilte dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzenboronat, 1,23 g (5,44 mmol) 2,4-diklorbenzolbromid og 1,92 g (18,1 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 37 ml toluen, 15 ml vann og 8 ml etanol. Under nitrogen ble 129 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 60 ml eter tilsatt og vasket tre ganger med hver gang 60 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). Den organiske oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med hver gang 25 ml saltsyre (5 m%), de samlede sure fasene vasket med 10 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 14 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 25 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 0,62 g råbase (40,3% av det teoretiske) som ble helt på en 3 x 15 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:1 (v:v) ga 0,39 g base ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,25 g (15,2% av det teoretiske) (2',4'-diklorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 170-171°C.
Eksempel 29:
(2', 3'-difluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid
1,97 g (9,53 mmol) av den ifølge Eksempel 18 (1. trinn) fremstilte dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzenboronat, 1,23 g (6,35 mmol) 2,3-difluorbenzolbromid og 2,24 g (21,2 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 43 ml toluen, 17 ml vann og 9 ml etanol. Under nitrogen ble 151 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 70 ml eter tilsatt og vasket tre ganger med hver gang 70 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). Den organiske oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med hver gang 27 ml saltsyre (5 m%), de samlede sure fasene vasket med 10 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 16 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 30 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 0,99 g råbase (63,2% av det teoretiske) som ble helt på en 3 x 15 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:1 (v: v) ga 0,61 g base ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,55 g (34,3% av det teoretiske) (2',3'-difluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 214°C.
Eksempel 30:
(2',5'-difluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid
1,86 g (8,98 mmol) av den ifølge Eksempel 18 (1. trinn) fremstilte dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzenboronat, 1,16 g (5,99 mmol) 2,5-difluorbenzolbromid og 2,11 g (19,9 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 41 ml toluen, 17 ml vann og 8 ml etanol. Under nitrogen ble 142 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 65 ml eter tilsatt og vasket tre ganger med hver gang 65 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). Den organiske oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med hver gang 26 ml saltsyre (5 m%), de samlede sure fasene vasket med 10 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 15 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 25 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 0,66 g råbase (44,4% av det teoretiske) som ble helt på en 3 x 15 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:1 (v:v) ga 0,40 g base ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,36 g (23,4% av det teoretiske) (2',5'-difluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 165°C.
Eksempel 31:
(2-benzo[l ,3] dioksol-5-ylbenzyl)dimetylamin-hydroklorid
1,71 g (8,24 mmol) av den ifølge Eksempel 18 (1. trinn) fremstilte dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzenboronat, 1,10 g (5,49 mmol) 4-brom-l,2-(metylendioksy)benzol og 1,94 g (18,3 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 38 ml toluen, 15 ml vann og 8 ml etanol. Under nitrogen ble 130 mg tefrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 55 ml eter tilsatt og vasket tre ganger med hver gang 55 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). Den organiske oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med hver gang 22 ml saltsyre (5 m%), de samlede sure fasene vasket med 10 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 13 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 20 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 1,42 g råbase (104% av det teoretiske) som ble helt på en 3 x 15 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:1 (v:v) ga 1,17 g base ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 1,20 g (74,8% av det teoretiske) (2-benzo[l,3]dioksol-5-ylbenzyl)dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 181°C.
Eksempel 32:
l-[2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-yl]etanon-hydroklorid
2,13 g (13,0 mmol) 3-acetylbenzenboronsyre, 1,98 g (8,68 mmol) av det ifølge Eksempel 10 fremstilte [2-(2-bromfenyl)etyl]dimetylamin og 3,06 g (28,9 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 60 ml toluen, 23 ml vann og 12 ml etanol. Under nitrogen ble 206 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 90 ml eter tilsatt og vasket tre ganger med hver gang 90 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). Den organiske oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med hver gang 35 ml saltsyre (5 m%), de samlede sure fasene vasket med 20 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 20 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 40 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 2,08 g råbase (89,5% av det teoretiske) ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 1,57 g(59,6% av det teoretiske)l-[2-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-yl]etanon-hydroklorid med et smeltepunkt 141°C.
Eksempel 33:
[2-(3',4'-dimetoksybifenyl-2-yletyl]dimetylamin-hydroklorid
2,22 g (12,2 mmol) 3,4-dimetoksybenzenboronsyre, 1,86 g (8,14 mmol) av den ifølge Eksempel 10 fremstilte [2-(2-bromfenyl)etyl]dimetylamin og 2,87 g (27,1 mmol)
natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 55 ml toluen, 22 ml vann og 11 ml etanol. Under nitrogen ble 193 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 90 ml eter tilsatt og vasket tre ganger med hver gang 90 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). Den organiske oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med hver gang 35 ml saltsyre (5 m%), de samlede sure fasene vasket med 20 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 20 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 35 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 1,82 g råbase (78,0% av det teoretiske) ut ifra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 2,02 g (76,8% av det teoretiske) [2-(3',4'-dimetoksybifenyl-2-yletyl]dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 179°C.
Eksempel 34:
[2-(3'-isopropoksybifenyl-2-yl)etyl]dimetylamin-hydroklorid
1. trinn
Deimetyl- 2-( 2- dimetylaminoetyl) benzenboronat
19,0 g (83,2 mmol) av det ifølge Eksempel 10 (2. trinn) fremstilte [2-(2-bromfenyl)etyl]dimetylamin ble oppløst i 300 ml tetrahydrofuran og i kjølebad (isopropanol/tørris) kjølt til -70°C. 60 ml (95,7 mmol) butyllitiumoppløsning (1,6 i heksan) ble tilsatt dråpevis under nitrogen slik at temperaturen ikke steg over -60°C. Etter 2 timer omrøring ved -70°C ble 28 ml (250 mmol) trimetylborat også tilsatt dråpevis slik at temperaturen ikke oversteg -60°C. Det ble i løpet av 15 timer oppvarmet til 25°C, og oppløsningen inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar) uten varmetilførsel. Resten ble tatt opp i 200 ml n-heksan, omrørt i en time, filtrert over en beskyttelsesgassfritte under nitrogen og filtratet inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar) uten varmetilførsel. På denne måten ble det oppnådd 14,1 g dimetyl-2-(2-dimetylaminoetyl)benzenboronat (76,5% av det teoretiske).
2. trinn
[ 2-( 3'- isopropoksybifenyl- 2- yl) etyl] dimetylamin- hydroklorid
1,20 g (5,43 mmol) dimetyl-2-(2-dimetylaminoetyl)benzenboronat fra trinn 1,1,75 g (8,14 mmol) 3-bromisopropoksybenzol og 1,92 g (18,1 mmol) ble oppløst i en blanding av 37 ml toluen, 15 ml vann og 8 ml etanol. Under nitrogen ble 129 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 16 ml eter tilsatt og vasket tre ganger med hver gang 60 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). Den organiske løsningen ble ekstrahert tre ganger med hver gang 23 ml saltsyre (5 m%), de samlede sure fasene vasket med 10 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 14 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 25 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 1,32 g råbase (86,0% av det teoretiske) ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 1,11 g (63,9% av det teoretiske) [2-(3'-isopropoksybifenyl-2-yl)etyl]dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 164°C.
Eksempel 35:
[2-(4'-klor-3'-metoksybifenyl-2-yl)etyl]dimetylamin-hydroklorid
1,20 g (5,43 mmol) av det ifølge Eksempel 34 (1. trinn) fremstilte dimetyl-2-(2-dimetylaminoetyl)benzenboronat ble oppløst i en blanding av 37 ml toluen, 15 ml vann og 8 ml etanol. Under nitrogen ble 129 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 60 ml eter tilsatt og vasket tre ganger med hver gang 60 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). Den organiske løsningen ble ekstrahert tre ganger med hver gang 23 ml saltsyre (5 m%), de samlede sure fasene vasket med 10 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 14 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 25 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 1,43 g råbase (90,7% av det teoretiske) ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 1,34 g (75,6% av det teoretiske) [2-(4'-klor-3'-metoksybifenyl-2-yl)etyl]dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 227°C.
Eksempel 36:
4-klor-2'-(2-dimetylaminetyl)bifenyl-3-ol-hydroklorid
0,58 g (2,01 mmol) av basen av det ifølge Eksempel 35 fremstilte [2-(4'-klor-3'-metoksybifenyl-2-yl)etyl]dimetylamin-hydroklorid ble oppvarmet til tilbakeløp med 58 ml bromhydrogenoppløsning (48 m% i vann) i to timer (badetemperatur 145°C).
Til opparbeidning ble satsen helt i 700 ml natf unmydrogenkarbonatoppløsning (IM)
(pH 7-8), ekstrahert tre ganger med hver gang 100 ml eter, de samlede organiske ekstraktene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 -10 mbar). Det ble oppnådd 0,54 g råbase (98,0% av det teoretiske) ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 0,51 g (93,5% av det teoretiske) 4-klor-2'-(2-dimetylaminetyl)bifenyl-3-ol-hydroklorid med et smeltepunkt på 164°C.
Eksempel 37:
Dimetyl-(3'-nitrobifenyl-2-ylmetyl)amin-hydroklorid
1,04 g (6,20 mmol) 3-nitrobenzenboronsyre, 1,21 g (5,64 mmol) av det ifølge Eksempel 1 (2. trinn) fremstilte (2-brombenzyl)dimetylamin og 1,99 g (18,8 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 40 ml toluen, 16 ml vann og 8 ml etanol. Under nitrogen ble 134 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 65 ml eter tilsatt og vasket tre ganger med hver gang 65 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). Den organiske oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med hver gang 25 ml saltsyre (5 m%), de samlede sure fasene vasket med 10 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 15 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 25 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 714 mg råbase (49,3% av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 25 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:3 (v:v) ga 330 mg base ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 262 mg (15,9% av det teoretiske) dimetyl-(3'-ni1robifenyl-2-ylmetyl)amin-hydroklorid med et smeltepunkt på 147°C.
Eksempel 38:
4-amino-2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol-dihydroklorid
2,40 g (6,17 mmol) av basen ifølge Eksempel 22 fremstilte N-(2'-dimetylaminometyl-3-trifluormetoksybifenyl-4-yl)acetamid-hydroklorid (22) ble oppvarmet til tilbakeløp med 110 ml bromhydrogenoppløsning (33 m% i iseddik) i 6 timer (badetemperatur 160°C).
Til opparbeidning ble satsen helt i 100 ml eter og den ovenstående delen dekantert fra.
Resten ble oppløst i vann, vasket tre ganger med hver gang 20 ml eter, innstilt til pH 7-8 med natriumhydrogenkarbonatoppløsning (IM), ekstrahert tre ganger med hver gang 40 ml eter, de samlede organiske ekstraktene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndampet (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 1.94 g råbase
(130% av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 30 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 2:1 (v:v) ga ved siden av 1,72 g, langt på vei uforandret edukt, 178 mg råbase ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 177 mg (7,55% av det teoretiske) 4-amino-2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol-dihydroklorid som ved oppvarming ble nedbrutt fra 120°C.
Eksempel 39:
(3' ,5 '-difluorbifeny l-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid
1,71 g (8,26 mmol) av det ifølge Eksempel 18 (1. trinn) fremstilte dimetyl-2-(dimetylaminoetyl)benzenboronat, 1,06 g (5,51 mmol) brom-3,5-difluorbenzol og 1,94 g (18,3 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 38 ml toluen, 15 ml vann og 7,5 ml etanol. Under nitrogen ble 131 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 60 ml eter tilsatt og vasket tre ganger med hver gang 60 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). Den organiske oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med hver gang 24 ml saltsyre (5 m%), de samlede sure fasene vasket med 25 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 14 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 25 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500-10 mbar). Det ble oppnådd 1,19g råbase (87,6% av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 25 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:3 (v:v) ga 990 mg base ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 1,06 g (37,2% av det teoretiske) (3',5'-difluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid som ved oppvarming ble nedbrutt fra 190°C.
Eksempel 40:
(2',5'-dimetoksybifenyl-2-yImetyl)dimetylamin-hydroklorid
1,61 g (7,79 mmol) av det ifølge Eksempel 18 (1. trinn) fremstilte dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzenboronat, 1,13 g (5,20 mmol) 2-brom-l,4-dimetoksybenzol og 1,83 g (17,3 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 35 ml toluen, 14 ml vann og 7 ml etanol. Under nitrogen ble 123 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 55 ml eter tilsatt og vasket tre ganger med hver gang 55 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). Den organiske oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med hver gang 22 ml saltsyre (5 m%), de samlede sure fasene vasket med 10 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 13 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 20 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 770 mg råbase (61,0 av det teoretiske) ut fra hvilken det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 777 mg (49,7% av det teoretiske) (2',5'-dimetoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin-hydroklorid med et smeltepunkt på 169°C.
Eksempel 41:
2'-dimetylaminoetyl-5-trifluormetoksybifenyl-2-ylamin-dihydroklorid
6,24 g (30,1 mmol) av det ifølge Eksempel 18 (1. trinn) fremstilte dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzenboronat, 5,14 g (20,1 mmol) 2-brom-4-trifluormetoksyfenylamin og 7,09 g (66,9 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 140 ml toluen, 55 ml vann og 27 ml etanol. Under nitrogen ble 476 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 220 ml eter tilsatt og vasket tre ganger med hver gang 220 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). Den organiske oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med hver gang 99 ml saltsyre (5 m%), de samlede sure fasene vasket med 90 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 52 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 90 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 3,46g råbase (55,5% av det teoretiske) som ble fylt på en 4 x 30 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter/n-heksan 1:1 (v:v) ga 1,73 g (27,8% av det teoretiske). Av 316 mg av denne basen ble det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon ble oppnådd 389 mg 2'-dimetylaminometyl-5-trifluormetoksybifenyl-2-ylamin-dihydroklorid med et smeltepunkt på 125°C.
Eksempel 42: N-(2'-dimetylaminometyl-5-trifluormetoksybifenyl-2-yl)acetamid-hydroklorid
1,42 g (4,56 mmol) av basen av det ifølge Eksempel 41 fremstilte 2'-dimetylaminometyl-5-trifluormetoksybifenyl-2-ylamin ble oppvarmet med 80 ml bromhydrogenoppløsning (33 m% i iseddik) (badetemperatur 140°C).
Til opparbeidning ble satsen helt i 800 ml eter og den ovenstående delen dekantert fra. Resten ble oppløst i vann, vasket tre ganger med 50 ml eter, gjort alkalisk (pH > 12) med kaliumhydroksidoppløsning (IM), ekstrahert tre ganger med hver gang 50 ml eter, de samlede organiske ekstraktene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 1,94 g råbase (130% av det teoretiske) som ble fylt på en 3 x 30 cm kolonne fylt med kiselgel. Elueringen med eter ga 940 mg base (85,1% av det teoretiske). Av 303 mg av denne basen ble det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon oppnådd 274 mg N-(2'-dimetylaminometyl-5-trifluormetoksybifenyl-2-yl)acetamid-hydroklorid med et smeltepunkt på 115°C.
Eksempel 43:
3,5-diklor-2'-dimetylaminometylbifenyl-4-ylamin-hydroklorid
6,14 g (29,7 mmol) av det ifølge Eksempel 18 (1. trinn) fremstilte dimetyl-2-(dimetylaminometyl)benzenboronat, 10,0 g (41,5 mmol) 4-brom-2,6-dikloranilin og 10,5 g (98,7 mmol) natriumkarbonat ble oppløst i en blanding av 100 ml toluen, 40 ml
vann og 20 ml etanol. Under nitrogen ble 354 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) tilsatt og oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer (badetemperatur 110°C).
Til opparbeidning ble 200 ml eter tilsatt og vasket tre ganger med hver gang 130 ml kaliumhydroksidoppløsning (0,5M). Den organiske oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med hver gang 90 ml saltsyre (5 m%), de samlede sure fasene vasket med 50 ml eter og gjort alkalisk (pH ca. 12) med 45 ml natronlut (32 m%). Det ble ekstrahert tre ganger med hver gang 100 ml eter, de samlede organiske fasene tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet på rotasjonsinndamper (500 - 10 mbar). Det ble oppnådd 6,88 g råbase (78,7% av det teoretiske). Ut fra 765 mg av dette råproduktet ble det ifølge Eksempel 1 (3. trinn) med klortrimetylsilan/vann i 2-butanon oppnådd 470 mg (54,8% av det teoretiske) 3,5-diklor-2'-dimetylaminometylbifenyl-4-ylamin-hydroklorid.
FARMAKOLOGISKE UNDERSØKELSER
"Writhing-Test" på mus
Undersøkelsen av den analgetiske virkningen ble gjennomført i fenylkinonindusert "writhing" på mus (modifisert ifølge I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)). Hertil ble det anvendt mannlige NMRI-mus med vekt på 25-30 g. Gruppen av 10 dyr per substansdose mottok 10 minutter etter intravenøs administrering av prøvesubstansen, 0,3 ml mus, en 0,02% vandig oppløsning av fenylkinon (fenylbenzokinon, Fa. Sigma, Deisenhofen; fremstilling av oppløsningen ved tilsetning av 5% etanol og oppbevaring i vannbad ved 45°C) applisert intrapeirtonealt. Dyrene ble enkeltvis anbrakt i observasjonsbur. Ved hjelp av en trykknappteller ble antallet av smerteinduserte strekkbevegelser (såkalte "writhting"-reaksjoner = presse kroppen frem med strekning av de bakre ekstremitetene) 5- 20 minutter etter fenylkinon-administreringen talt. Som kontroll ble dyr ført med som kun fikk fysiologisk kokesaltoppløsning. Alle substanser ble testet i standarddoseringen på 10 mg/kg. Den prosentuelle hemming (%hemming) av "writhing"-reaksjonen ved en substans ble beregnet ifølge følgende formel: %hemming = 100 - " writhing"- reaksionen til de behandlede dyrene * 100
"writhing"-reaksj onene til kontrolldyrene
For noen substanser ble det ut fra den doseavhengige reduksjon av "writhing"-reaksj onene sammenlignet med parallelt undersøkte fenylkinonkontrollgrupper ved hjelp av regresjonsanalyse (bedømmelsesprogram Martens EDV Service, Eckental) beregnet ED50-verdiene med 95% "tillitsintervall" for "writhing"-reaksjonen. Alle undersøkte forbindelser ifølge oppfinnelsen viser en utpreget analgetisk virkning. Resultatene er sammenfattet i den etterfølgende tabellen.

Claims (33)

1. Substituerte 2-dialkylaminoalkylbifenylderivater av den generelle formel I
hvori n = 1 eller 2, resten R<1>representerer CN, N02, S02CH3, S02CF3, O-aryl, 0-C1.6-alkylen-aryl, NR<6>R<7>, en aryl-, en acetyl-, en acetamidylrest eller representerer en over en Ci-6-alkylen-gruppe bundet arylrest, resten R<2>står for H, F, Cl, Br, CN, N02, CHO, S02CH3, S02CF3, OR<6>,NR<6>R<7>, en Ci-6-alkyl-, en aryl-, en acetyl-, en acetamidyl- eller en benzoylrest eller står for en over en Ci-6-alkylen-gruppe bundet arylrest, eller R<1>og R<2>betyr sammen resepektivt gruppen OCH2CH20, CH=CHO, CH=C(CH3)0 eller CH=CHNH, resten R<3>står for H, F, Cl, Br, CN, N02, CHO, S02CH3, S02CF3, OR<6>, NR<6>R<7>, en C,.6-alkyl-, en aryl-, en acetyl-, en acetamidyl-, eller en benzoylrest eller står for en over en Ci-6-alkylen-gruppe bundet arylrest, restene R<4>, R<5>er like eller forskjellige og står for H eller for en Ci.6-alkylrest, restene R<6>, R<7>er like eller forskjellige og står for H, en Ci-6-alkyl-, en aryl- eller en over en Ci-6-alkylengruppe bundet arylrest, hvori alkylrestene i hvert tilfelle også kan være identisk eller på forskjellig måte substituert minst en gang med halogen og/eller en hydroksylgruppe, og arylrestene i hvert tilfelle kan også representere fenyl- eller naftylrester som er minst monosubstituert med OH, halogen, CF3, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, Ci-7-sykloalkoksy, C3-7-sykloalkyl, C2-6-alkylen eller en fenylrest, i form av deres baser og/eller salter med fysiologisk godtakbare syrer, hvor forbindelsene 4-klor-2'-dimetylaminomet<y>lbifen<y>l-2-karbonitril og 4-(2' -N,N-dimetylaminometylfenyl)-2-fluoranilin er unntatt.
2. Substituerte 2-diaIkylaminoalkylbifenylderivater ifølge krav 1,karakterisert vedat restene R<2>og/eller R3 står for en Ci-3-alkylrest og de resterende substituentene så vel som n har betydningene ifølge den generelle formel I.
3. Subsituterte 2-dialkylaminoakylbifenylderivater ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat restene R<1>, R<2>og/eller R<3>står for en over en Ci-3-alkylengruppe bundet arylrest og de andre substituentene så vel som n har betydningen ifølge den generelle formel I.
4. Substituerte 2-dialkylaminoalkylbifenylderivater ifølge et eller flere av kravene 1 til 3,karakterisert vedat restene R4 og/eller R5 står for en Ci.3-alkylrest og de resterende substituentene så vel som n har betydningene ifølge den generelle formel I.
5. Substituerte 2-dialkylaminoalkylbifenylderivater ifølge et eller flere av kravene 1 til 4,karakterisert vedat restene R6 og/eller R7 står for en Ci. 3-aIkylrest og de resterende substituentene så vel som n har betydningene ifølge den generelle formel I.
6. Substituerte 2-dialkylaminoalkylbifenylderivater ifølge et eller flere av kravene 1 til 5,karakterisert vedat restene R<6>og/eller R<7>står for en over en Ci-3-alkylengruppe bundet arylrest og de resterende substituentene så vel som n har betydningene ifølge den generelle formel I.
7. Substituerte 2-dialkylaminoalkylbifenylderivater ifølge krav 1, dimetyl-[2-(2-metylbenzofuran-4-yl)benzyl]amin og det tilsvarende hydroklorid, dimetyl-(4'-nitro-3'-trifluormetylbifenyl-2-ylmetyl)-amin og det tilsvarende hydroklorid, N-(2'-dimetylaminometyl-3-trifluormetoksybifenyl-4-yl)acetamid og det tilsvarende hydroklorid, [2-(lH-indol-5-yl)benzyl]dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (4'-metansulfonylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, l-[2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-yl]etanon og det tilsvarende hydroklorid, dimetyl-(3'-nitrobifenyl-2-ylmetyl)amin og det tilsvarende hydroklorid, 4-amino-2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol og det tilsvarende dihydroklorid, 2'-dimetylaminometyl-5-trifluormetoksybifenyl-2-ylamin og det tilsvarende dihydroklorid, N-(2'-dimetylaminometyl-5-trifluormetoksybifenyl-2-yl)acetamid og det tilsvarende hydroklorid, 3,5-diklor-2'-dimetylaminometylbifenyl-4-ylamin og det tilsvarende hydroklorid.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte 2-dimetylaminoalkylbifenylderivater av den generelle formel I ifølge et eller flere av kravene 1 til 7,karakterisert vedat man reduserer forbindelsene av den generelle formel II
hvor Y = Cl, Br eller I og m = 0 eller 1, i en oppløsning med reduksjonsmiddel til forbindelser av den generelle formel III hvor n = 1 eller 2,
og renser og isolerer disse ifølge vanlige fremgangsmåter, omsetter forbindelsen av den generelle formel III i nærvær av et reduksjonsmiddel med alifatiske Ci-6-aldehyder til forbindelse av den generelle formel IV,
hvor R<4>og R<5>har betydningen ifølge den generelle formel I ifølge krav 1, og isolerer og renser disse ifølge vanlige fremgangsmåter, omsetter forbindelser av den generelle formel IV ved halogen-metallutbytning og etterfølgende reaksjon med en borsyreester ved en temperatur < 0°C til forbindelse av den generelle formel V, hvor R betyr en alkylrest,
og isolere og rense disse ifølge vanlig fremgangsmåter, eller anvender disse uten rensing i følgende reaksjonstrinn, forbindelse av den generelle formel V omsettes med vandige syrer til forbindelse av den generelle formel VI
og disse renses og isoleres ifølge vanlige fremgangsmåter, forbindelser av de generelle formlene V eller VI omsettes i en reaksjon katalysert av overgangsmetall i en alifatisk eter, en hydrokarbon, en alkohol, en klorinert hydrokarbon, vann eller en blanding av disse løsemidler ved temperaturer mellom 20 og 150°C med forbindelser av den generelle formel VII,
hvor X = Cl, Br, I eller OSChCpF^p+i) og restene R<1>til R<3>har betydningen ifølge den generelle formel I ifølge krav 1 til forbindelser av den generelle formel I, og renser og isolerer disse ifølge vanlige fremgangsmåter, eller omsetter forbindelsene av den generelle formel VIII eller IX,
hvor R 1 ti* l R 3 har betydningene ifølge den generelle formel I ifølge krav 1, i en reaksjon katalysert av overgangsmetall i en alifatisk eter, en hydrokarbon, en alkohol, en klorinert hydrokarbon, vann eller en blanding av disse løsemidler ved temperaturer mellom 20 og 150°C med forbindelser av den generelle formel III eller IV til forbindelse av den generelle formel I, og renser og isolerer disse ifølge vanlige fremgangsmåter.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisert vedat man reduserer forbindelsen av den generelle formel II med litiumaluminiumhydrid og/eller diisobutylaluminiumhydrid.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 8 eller 9,karakterisertved at man omsetter forbindelsen av den generelle formel III med alifati ske C1-6-aldehyder i nærvær av maursyre og/eller natriumborhydrid.
11. Fremgangsmåte ifølge en eller flere av kravene 8 til 10,karakterisert vedat halogen-metallutbytningen gjennomføres med magnesium og/eller butyllitium.
12. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 8 til 11,karakterisert vedat borsyreesteren er et trialkylborat, fortrinnsvis trimetylborat.
13. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 8 til 12,karakterisert vedat forbindelsene av den generelle formel V omsettes med saltsyre til forbindelse av den generelle formel VI.
14. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 8 til 13,karakterisert vedat forbindelse av den generelle formel V eller VI omsettes i en reaksjon katalysert av palladium(0)-forbindelser og/eller av palladium(II)-salter, fortrinnsvis av tetrakis(trifenylfosfin)palladium, bis(dibenzylidenaceton)palladium, elementært palladium på aktivt kull, palladium(II)klorid og/eller palladium(Ii)acetat.
15. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 8 til 13,karakterisert vedat forbindelse av den generelle formel VIII eller IX omsettes i en reaksjon katalysert av palladium(0)-forbindelser eller av palladium(Ii)-salter, fortrinnsvis av tetrakis(trifenylfosfin)palladium, bis(dibenzylidenaceton)palIadium, elementært palladium på aktivt kull, palladium(II)klorid og/eller palladium(II)acetat.
16. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 8 til 15,karakterisert vedat reaksjonen katalysert av overgangsmetall gjennomføres i 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, toluen, heksan, etanol, isopropanol, kloroform, diklormetan, vann eller blandinger av disse løsemidler.
17. Legemiddel inneholdende som farmasøytisk virkestoff minst et substituert 2-dialkylaminoalkylbifenylderivat av den generelle formel I,
hvori n = 1 eller 2, resteneR<1>,R<2>, R3 er like eller forskjellige og står for H, F, Cl, Br, CN, N02, CHO, S02CH3, SO2CF3, OR<6>, NR<6>R<7>, en Ci.6-alkyl-, en aryl-, en acetyl-, en acetamidyl-, en benzoylrest eller en over en Ci-6-alkylen-gruppe bundet arylrest, eller R<1>og R<2>betyr sammen resepektivt gruppen OCH20, OCH2CH20, CH=CHO, CH=C(CH3)0 eller CH=CHNH, restene R<4>, R<5>er like eller forskjellige og står for H eller for en Ci-6-alkylrest, restene R , R er like eller forskjellige og står for H, en Ci-6-alkyl-, en aryl- eller en over en Ci-6-alkylengruppe bundet arylrest, hvori alkylrestene i hvert tilfelle også kan være identisk eller på forskjellig måte substituert minst en gang med halogen og/eller en hydroksylgruppe, og arylrestene i hvert tilfelle kan også representere fenyl- eller naftylrester som er minst monosubstituert med OH, halogen, CF3, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, Ci-7-sykloalkoksy, C3-7-sykloalkyl, C2-6-alkylen eller en fenylrest, i form av dens base og/eller et salt av en fysiologisk akseptabel syre og eventuelt ytterligere virkestoffer og/eller hjelpestoffer.
18. Legemiddel ifølge krav 17, omfattende som farmasøytisk virkestoff minst et substituert 2-dialkylaminoalkylbifenylderivat valgt fra gruppen som omfatter de følgende forbindelser: (3'-metoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (4'-klorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, 2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol og det tilsvarende hydroklorid, (2'-metoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (3'-klorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (2'-fluorbifenyl-2-ylmetyI)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (3'-fluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (4'-fluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (3'-klor-4'-fluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (3'-metoksybifenyl-2-yletyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, dimetyl-[2-(2-metylbenzofuran-4-yl)benzyl]amin og det tilsvarende hydroklorid, 2'-dimetylaminometylbifenyl-2-karbaldehyd og det tilsvarende hydroklorid, (3'-difluormetylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, 2'-dimetylaminometylbifenyl-3-karbaldehyd og det tilsvarende hydroklorid, bifenyl-2-ylmetyldimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (3',4'-diklorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (3\5'-diklorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, dimetyl-(4'-nitro-3'-trifluormetylbifenyl-2-ylmetyl)-amin og det tilsvarende hydroklorid, (3',4'-difluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (4'-fluor-3'-tirfluormetylbifenyl-2-ylnietyl)dimetylaniin og det tilsvarende hydroklorid, (4'-klor-3-metoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, N-(2'-dimetylaminometyl-3-trifluormetoksybifenyl-4-yl)acetarnid og det tilsvarende hydroklorid, (3'-isopropoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, 2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-ol og det tilsvarende hydroklorid, 4-klor-2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol og det tilsvarende hydroklorid, [2-(lH-indol-5-yl)benzyl]dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (4'-metansulfonylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (2',4'-diklorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (2',3'-difluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (2',5'-difluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylaniin og det tilsvarende hydroklorid, (2-benzo[l,3]dioksol-5-ylbenzyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, l-[2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-yl]etanon og det tilsvarende hydroklorid, [2-(3',4'-dimetoksybifenyl-2-yletyl]dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, [2-(3'-isopropoksybifenyl-2-yl)etyl]dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, [2-(4'-klor-3'-metoksybifenyl-2-yl)etyl]dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, 4-klor-2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-ol og det tilsvarende hydroklorid, dimetyl-(3'-nitrobifenyl-2-ylmetyl)amin og det tilsvarende hydroklorid, 4-amino-2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol og det tilsvarende dihydroklorid, (3',5'-difluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (2',5'-dimetoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, 2'-dimetylaminometyl-5-trifluormetoksybifenyl-2-ylamin og det tilsvarende dihydroklorid, N-(2'-dimetylaminometyl-5-trifluormetoksybifenyl-2-yl)acetamid og det tilsvarende hydroklorid, 3,5-diklor-2'-dimetylaminometylbifenyl-4-ylamin og det tilsvarende hydroklorid.
19. Legemiddel ifølge krav 17 eller 18 forbehandling/bekjempelse av smerter, inflammatoriske eller allergiske reaksjoner, depresjoner, narkotika- og alkoholmisbruk, gastritt, diarré, urininkontinens, kardiovaskulære sykdommer, luftveissykdommer, hoste, psykiske sykdommer og/eller epilepsi.
20. Anvendelse av minst et substituert 2-dialkylaminoalkylbifenylderivat av den generelle formel I ifølge krav 17 i form av dens base og/eller salt av en fysiologisk akseptabel syre for fremstilling av et legemiddel for bekjempelse av smerter.
21. Anvendelse av minst et substituert 2-dialkylaminoalkylbifenylderivat av den generelle formel I ifølge krav 17 i form av dens base og/eller et salt av en fysiologisk akseptabel syre for fremstilling av et legemiddel for behandling av inflammatoriske reaksjoner.
22. Anvendelse av minst et substituert 2-dialkylaminoalkylbifenylderivat av den generelle formel I ifølge krav 17 i form av dens base og/eller et salt av en fysiologisk akseptabel syre for fremstilling av et legemiddel for behandling av allergiske reaksjoner.
23. Anvendelse av minst et substituert 2-dialkylaminoalkylbifenylderivat av den generelle formel I ifølge krav 17 i form av dens base og/eller et salt av en fysiologisk akseptabel syre for fremstilling av et legemiddel for behandling av depresjon.
24. Anvendelse av minst et substituert 2-dialkylaminoalkylbifenylderivat av den generelle formel I ifølge krav 17 i form av dens base og/eller et salt av en fysiologisk akseptabel syre for fremstilling av et legemiddel for behandling av narkotika- og/eller alkoholmisbruk.
25. Anvendelse av minst et substituert 2-dialkylaminoalkylbifenylderivat av den generelle formel I ifølge krav 17 i form av dens base og/eller et salt av en fysiologisk akseptabel syre for fremstilling av et legemiddel for behandling av gastritt.
26. Anvendelse av minst et substituert 2-dialkylaminoalkylbifenylderivat av den generelle formel I ifølge krav 17 i form av dens base og/eller et salt av en fysiologisk akseptabel syre for fremstilling av et legemiddel for behandling av diarré.
27. Anvendelse av minst et substituert 2-dialkylaminoalkylbifenylderivat av den generelle formel I ifølge krav 17 i form av dens base og/eller et salt av en fysiologisk akseptabel syre for fremstilling av et legemiddel for behandling av urininkontinens.
28. Anvendelse av minst et substituert 2-dialkylaminoalkylbifenylderivat av den generelle formel I ifølge krav 17 i form av dens base og/eller et salt av en fysiologisk akseptabel syre for fremstilling av et legemiddel for behandling av kardiovaskulære sykdommer.
29. Anvendelse av minst et substituert 2-dialkylaminoalkylbifenylderivat av den generelle formel I ifølge krav 17 i form av dens base og/eller et salt av en fysiologisk akseptabel syre for fremstilling av et legemiddel for behandling av luftveissykdommer.
30. Anvendelse av minst et substituert 2-dialkylaminoalkylbifenylderivat av den generelle formel I ifølge krav 17 i form av dens base og/eller et salt av en fysiologisk akseptabel syre for fremstilling av et legemiddel for behandling av hoste.
31. Anvendelse av minst et substituert 2-dialkylaminoalkylbifenylderivat av den generelle formel I ifølge krav 17 i form av dens base og/eller et salt av en fysiologisk akseptabel syre for fremstilling av et legemiddel for behandling av psykiske sykdommer.
32. Anvendelse av minst et substituert 2-dialkylaminoalkylbifenylderivat av den generelle formel I ifølge krav 17 i form av dens base og/eller et salt av en fysiologisk akseptabel syre for fremstilling av et legemiddel for behandling av epilepsi.
33. Anvendelse ifølge krav 20-32, hvor det substituert 2-dialkylaminoalkylbifenylderivatet er valgt fra gruppen som omfatter følgende forbindelser: (3'-metoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (4'-klorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, 2'-dimety]aminometylbifenyl-3-ol og det tilsvarende hydroklorid, (2'-metoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (3'-klorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (2'-fluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (3'-fluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (4'-fluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (3'-klor-4'-fluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (3'-metoksybifenyl-2-yletyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, dimetyl-[2-(2-metylbenzofuran-4-yl)benzyl]amin og det tilsvarende hydroklorid, 2'-dimetylaminometylbifenyl-2-karbaldehyd og det tilsvarende hydroklorid, (3'-difluormetyIbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, 2'-dimetylaminometylbifenyl-3-karbaldehyd og det tilsvarende hydroklorid, bifenyl-2-ylmetyldimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (3',4'-diklorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (3',5'-diklorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, dimetyl-(4'-nitro-3'-1rifluormetylbifenyl-2-ylmetyl)-aniin og det tilsvarende hydroklorid, (3',4'-difluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (4'-fluor-3'-tirfluormetylbifenyl-2-ylnietyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (4'-klor-3-metoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, N-(2'-dimetylaminometyl-3-trifluormeto^ og det tilsvarende hydroklorid, (3'-isopropoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, 2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-ol og det tilsvarende hydroklorid, 4-klor-2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol og det tilsvarende hydroklorid, [2-(lH-indol-5-yl)benzyl]dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (4'-metansulfonylbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (2',4'-diklorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (2',3'-difluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (2',5'-difluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (2-benzo[l,3]dioksol-5-ylbenzyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, l-[2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-yl]etanon og det tilsvarende hydroklorid, [2-(3',4'-dimetoksybifenyl-2-yletyl]dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, [2-(3'-isopropoksybifenyl-2-yl)etyl]dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, [2-(4'-klor-3'-metoksybifenyl-2-yl)etyl]dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, 4-klor-2'-(2-dimetylaminoetyl)bifenyl-3-ol og det tilsvarende hydroklorid, dimetyl-(3,-nitrobifenyl-2-ylmetyl)amin og det tilsvarende hydroklorid, 4-amino-2'-dimetylaminometylbifenyl-3-ol og det tilsvarende dihydroklorid, (3',5'-difluorbifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, (2\5'-dimetoksybifenyl-2-ylmetyl)dimetylamin og det tilsvarende hydroklorid, 2'-dimetylaminometyl-5-trifluormetoksybifenyl-2-ylamin og det tilsvarende dihydroklorid, N-(2'-dimetylaminometyl-5-trifluormetoksybifenyl-2-yl)acetamid og det tilsvarende hydroklorid, 3,5-diklor-2'-dimetylaminometylbifenyl-4-ylamin og det tilsvarende hydroklorid.
NO20020610A 1999-08-09 2002-02-07 Substituerte 2-dialkylaminoalkylbifenylderivater, fremgangsmate for fremstilling, legemidler omfattende disse samt deres anvendelse NO327670B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19937537A DE19937537A1 (de) 1999-08-09 1999-08-09 Substituierte 2-Dialkylaminoalkylbiphenyl-Derivate
PCT/EP2000/007095 WO2001010816A2 (de) 1999-08-09 2000-07-25 Substituierte 2-dialkylaminoalkylbiphenyl-derivate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20020610D0 NO20020610D0 (no) 2002-02-07
NO20020610L NO20020610L (no) 2002-04-02
NO327670B1 true NO327670B1 (no) 2009-09-07

Family

ID=7917726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20020610A NO327670B1 (no) 1999-08-09 2002-02-07 Substituerte 2-dialkylaminoalkylbifenylderivater, fremgangsmate for fremstilling, legemidler omfattende disse samt deres anvendelse

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6710080B2 (no)
EP (1) EP1202953B1 (no)
JP (1) JP5042422B2 (no)
KR (1) KR100723816B1 (no)
CN (2) CN100575334C (no)
AR (1) AR025052A1 (no)
AT (1) ATE338021T1 (no)
AU (1) AU778596B2 (no)
BR (1) BR0013316A (no)
CA (1) CA2380857C (no)
CO (1) CO5200790A1 (no)
CY (1) CY1105387T1 (no)
CZ (1) CZ302984B6 (no)
DE (2) DE19937537A1 (no)
DK (1) DK1202953T3 (no)
ES (1) ES2270861T3 (no)
HK (1) HK1046400B (no)
HU (1) HUP0202075A3 (no)
IL (2) IL148058A0 (no)
MX (1) MXPA02001372A (no)
NO (1) NO327670B1 (no)
NZ (1) NZ517364A (no)
PE (1) PE20010384A1 (no)
PL (1) PL199880B1 (no)
PT (1) PT1202953E (no)
RU (1) RU2259349C2 (no)
SI (1) SI1202953T1 (no)
SK (1) SK287353B6 (no)
WO (1) WO2001010816A2 (no)
ZA (1) ZA200201917B (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60140348D1 (de) 2000-02-02 2009-12-17 Banyu Pharma Co Ltd Verfahren zur verwandlung einer funktionellen gruppe durch halogen-metal-austausch
US7506197B2 (en) * 2005-02-07 2009-03-17 International Business Machines Corporation Multi-directional fault detection system
CN100364966C (zh) * 2005-04-14 2008-01-30 上海雅本化学有限公司 1－[2－氨基－1－(对甲氧苯基)乙基]环己醇甲酸盐的合成方法
TW200823204A (en) * 2006-10-17 2008-06-01 Arena Pharm Inc Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP1997493A1 (en) * 2007-05-28 2008-12-03 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Combination of a 5-HT7 receptor ligand and an opioid receptor ligand
EP2245002A4 (en) * 2008-02-01 2011-08-17 Amira Pharmaceuticals Inc AMINOALKYLBIPHENYL ANTAGONISTS N, N 'DISUBSTITUTED FROM D2 RECEPTORS OF PROSTAGLANDIN
US8168678B2 (en) 2008-02-01 2012-05-01 Panmira Pharmaceuticals, Inc. N,N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2009102893A2 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC DIARYL ETHER COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 receptors
US8497381B2 (en) * 2008-02-25 2013-07-30 Panmira Pharmaceuticals, Llc Antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2009145989A2 (en) * 2008-04-02 2009-12-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
BRPI0913930A2 (pt) * 2008-07-03 2015-10-20 Amira Pharmaceuticals Inc antagonistas de receptores de prostaglandinas d2
GB2463788B (en) * 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8378107B2 (en) 2008-10-01 2013-02-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010042652A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
US20100173313A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of inflammation
KR20120038544A (ko) 2009-07-31 2012-04-23 판미라 파마슈티칼스, 엘엘씨 Ｄｐ2 수용체 길항제의 안과용 약학 조성물
JP2013501052A (ja) 2009-08-05 2013-01-10 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． Ｄｐ２アンタゴニストおよびその用途
CA2782085A1 (en) 2010-01-06 2011-07-14 Panmira Pharmaceuticals, Llc Dp2 antagonist and uses thereof
DE102010055322A1 (de) * 2010-12-21 2012-06-21 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Antibakteriell und antimykotisch wirkende Substanzen
US20120309796A1 (en) 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
CN103864624A (zh) * 2014-03-05 2014-06-18 湖北大学 一种简单碱催化的n-烷基化高效制备仲胺的方法
CN115636775B (zh) * 2021-07-20 2024-02-06 晶美晟光电材料（南京）有限公司 一种含硫的联苯类液晶化合物的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3443943A (en) * 1967-07-24 1969-05-13 Polaroid Corp Photographic products and processes employing ring - closing 2 - equivalent silver halide developing agents
US4315926A (en) 1979-12-26 1982-02-16 Ciba-Geigy Corporation Dibenz[c,e]azepines
US4473709A (en) * 1980-07-14 1984-09-25 Fmc Corporation Pyrethroid intermediates and process
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
JP2001504498A (ja) * 1996-11-22 2001-04-03 エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｎ―（アリール／ヘテロアリール／アルキルアセチル）アミノ酸アミドおよびその医薬組成物、並びに該化合物を用いたβ―アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害する方法
ZA985247B (en) * 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.

Also Published As

Publication number Publication date
CO5200790A1 (es) 2002-09-27
ATE338021T1 (de) 2006-09-15
CN1245376C (zh) 2006-03-15
MXPA02001372A (es) 2002-07-30
NZ517364A (en) 2004-09-24
HK1046400A1 (en) 2003-01-10
HUP0202075A3 (en) 2003-03-28
PL199880B1 (pl) 2008-11-28
CN100575334C (zh) 2009-12-30
SI1202953T1 (sl) 2007-02-28
CN1379755A (zh) 2002-11-13
PT1202953E (pt) 2006-12-29
SK287353B6 (sk) 2010-08-09
AU778596B2 (en) 2004-12-09
IL148058A0 (en) 2002-09-12
AR025052A1 (es) 2002-11-06
CZ2002492A3 (cs) 2002-05-15
EP1202953B1 (de) 2006-08-30
CN1800145A (zh) 2006-07-12
WO2001010816A2 (de) 2001-02-15
CA2380857A1 (en) 2001-02-15
ZA200201917B (en) 2004-04-28
KR100723816B1 (ko) 2007-06-04
DE50013404D1 (de) 2006-10-12
WO2001010816A3 (de) 2001-08-23
IL148058A (en) 2007-02-11
DE19937537A1 (de) 2001-03-08
EP1202953A2 (de) 2002-05-08
NO20020610L (no) 2002-04-02
DK1202953T3 (da) 2006-12-27
BR0013316A (pt) 2002-07-16
JP2003506426A (ja) 2003-02-18
CA2380857C (en) 2011-02-01
CZ302984B6 (cs) 2012-02-01
KR20020022100A (ko) 2002-03-23
US20020198251A1 (en) 2002-12-26
HK1046400B (zh) 2007-04-04
AU6437400A (en) 2001-03-05
CY1105387T1 (el) 2010-04-28
US6710080B2 (en) 2004-03-23
SK2032002A3 (en) 2002-06-04
JP5042422B2 (ja) 2012-10-03
NO20020610D0 (no) 2002-02-07
HUP0202075A2 (hu) 2002-12-28
ES2270861T3 (es) 2007-04-16
RU2259349C2 (ru) 2005-08-27
PE20010384A1 (es) 2001-05-05
PL353876A1 (en) 2003-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327670B1 (no) Substituerte 2-dialkylaminoalkylbifenylderivater, fremgangsmate for fremstilling, legemidler omfattende disse samt deres anvendelse
AU703890B2 (en) 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as pharmaceutical active ingredients
US6344558B1 (en) 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effect
AU2007205114B2 (en) Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
KR100602810B1 (ko) 약제학적 활성 성분으로서의1-디메틸아미노메틸-2-페닐-사이클로알크-2-엔 화합물
SK9812002A3 (en) Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives
KR100748378B1 (ko) 아미노메틸-페닐-사이클로헥사논 유도체
AU2645000A (en) 3-amino-3-arylpropan-1-ol derivatives, their preparation and use
CA2573754C (en) Substituted amino compounds as 5-ht/na uptake inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees