PL199880B1 - Podstawione pochodne 2-aminoalkilobifenylu, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy oraz zastosowanie - Google Patents

Podstawione pochodne 2-aminoalkilobifenylu, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy oraz zastosowanie

Info

Publication number
PL199880B1
PL199880B1 PL353876A PL35387600A PL199880B1 PL 199880 B1 PL199880 B1 PL 199880B1 PL 353876 A PL353876 A PL 353876A PL 35387600 A PL35387600 A PL 35387600A PL 199880 B1 PL199880 B1 PL 199880B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
corresponding hydrochloride
dimethylamine
ylmethyl
general formula
hydrochloride
Prior art date
Application number
PL353876A
Other languages
English (en)
Other versions
PL353876A1 (pl
Inventor
Bernd Sundermann
Babette-Yvonne Kögel
Helmut Buschmann
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of PL353876A1 publication Critical patent/PL353876A1/pl
Publication of PL199880B1 publication Critical patent/PL199880B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/52—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C223/00—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C223/02—Compounds containing amino and —CHO groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy podstawionych pochodnych 2-aminoalkilobifenylu, sposobu ich wytwarza- nia, srodka leczniczego, zawieraj acego te zwi azki, oraz stosowania tych zwi azków do wytwarzania srodków leczniczych. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione pochodne 2-aminoalkilobifenylu, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy zawierający te związki oraz stosowanie tych związków do wytwarzania środków leczniczych.
Leczenie przewlekłych i nie przewlekłych stanów bólowych ma w medycynie wielkie znaczenie. Obecnie istnieje powszechne zapotrzebowanie na silnie skuteczną terapię bólu. Pilna potrzeba działania w celu sprostającego wymaganiom chorych i celowo ukierunkowanego leczenia przewlekłych i nie przewlekł ych stanów bólowych, przy czym należ y pod tym rozumieć skuteczne i zadowalają ce leczenie bólów u pacjentów, dokumentuje się wielką liczbą prac naukowych, które w ostatnim czasie pojawiły się w dziedzinie analgetyki stosowanej bądź w podstawowych badaniach nocycepcji.
Klasyczne opioidy, takie jak morfina, są silnie skuteczne w terapii bólów od silnych do najsilniejszych. Ich stosowanie jednak ogranicza się wskutek znanych działań ubocznych, takich jak depresja oddychania, wymioty, uspokojenie, zaparcie, nałóg, uzależnienie oraz wywołanie tolerancji. Stąd też można je w ciągu długiego okresu bądź w wysokich dawkach podawać tylko w warunkach podjęcia specjalnych środków ostrożności, np. specjalnych przepisów dla brania leku (Goodman, Gilman „The Pharmacological Basis of Therapeutics Pergamon Press, Nowy Jork, 1990). Poza tym w przypadku kilku stanów bólowych, zwłaszcza w przypadku bólów neuropatycznych, wykazują one mniejszą skuteczność.
Z publikacji: A. Misiorny i współ pracownicy, Acta Pharm: Suec. tom 14, 1977, strony 105-112; S. Kobayashi i współpracownicy, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, tom 25, 1977, strony 3312-3323; S. Kobayashi i współpracownicy, Journal of the Chemical Society, 1957, strony 638-645; M. Wetzberg i współpracownicy, Journal of Organic Chemistry, tom 52, Nr. 4, 1987, strony 529-536; P.W. Jeffs i współpracownicy, Journal of the American Chemical Society, tom 93, Nr. 15, 1971, strony 3752-3758; Kevin E. Cullen i współpracownicy, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1., 1993, strony 2961-2967; A.T. Babayan i współpracownicy, Doki. Akad. Nauk. Arm. Ssr., tom 61, Nr. 1, 1975, strony 40-43; Hans G. Boit, Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, tom XII, czwarte wydanie, trzeci suplement, strony 3235, 3252', 1973; Reiner Luckenbach, Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, tom XII, czwarte wydanie, czwarty suplement, strona 3329'; Robert J. de Vita i współpracownicy, Journal of Medicinal Chemistry, tom 41, Nr. 10, 1998, strony 1716-1728; H.W. Bersch i współpracownicy, Archiv der Pharmazie, tom 291,1958, strony 91-94 oraz z opisów US 3,443,943, US 4,473,709 i z publikacji WO 98/57951 znane są różne podstawione pochodne aminoalkilobifenylu.
Jedno z podstawowych zadań wynalazku polega na opracowaniu przeciwbólowo czynnych substancji, które nadawałyby się do terapii bólu. Ponadto miałyby te związki wykazywać możliwie mało z ubocznych działa ń analgetyków opioidowych, takich jak np. nudno ś ci, wymioty, uzależ nienie, depresja oddychania lub zaparcie. Dalsze zadania polegają na postawieniu do dyspozycji substancji czynnych do leczenia odczynów zapalnych i/lub uczuleniowych, depresji, nadużywania leków i/lub alkoholu, zapalenia żołądka, biegunki, nietrzymania moczu, chorób sercowo-naczyniowych, chorób dróg oddechowych, kaszlu, chorób psychicznych i/lub padaczki.
Zgodnie z wynalazkiem osiąga się to dzięki oddaniu do dyspozycji nowych podstawionych pochodnych 2-aminoalkilobifenylu, które nadają się do leczenia odczynów zapalnych i/lub uczuleniowych, depresji, nadużywania leków i/lub alkoholu, zapalenia żołądka, biegunki, nietrzymania moczu, chorób sercowo-naczyniowych, chorób dróg oddechowych, kaszlu, chorób psychicznych i/lub padaczki i poza tym wykazują wyraźne działanie przeciwbólowe.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są zatem podstawione pochodne 2-aminoalkilobifenylu o ogólnym wzorze I,
PL 199 880 B1 w którym n stanowi liczbę 1 lub 2, symbol R1 stanowi CN, NO2, SO2CH3, SO2CF3, rodnik O-arylowy, rodnik O-C1-6-alkilenoarylowy, NR6R7, rodnik arylowy, acetylowy, acetamidylowy albo rodnik arylowy związany poprzez grupę C1-6-alkilenową, symbol R2 stanowi H, F,Cl, Br, CN, NO2, CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR6, NR6R7, rodnik C1-6-alkilowy, arylowy, acetylowy, acetamidylowy, benzoilowy albo rodnik arylowy związany poprzez grupę C1-6-alkilenową, albo R1 i R2 razem tworzą każdorazowo OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O lub CH=CHNH, symbol R3 stanowi H, F, Cl, Br, CN, NO2, CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR6, NR6R7, rodnik C1-6-alkiIowy, arylowy, acetylowy, acetamidylowy, benzoilowy albo rodnik arylowy związany poprzez grupę C1-6-alkilenową, symbole R4, R5 są jednakowymi lub różnymi podstawnikami i oznaczają H lub rodnik C1-6-alkilowy, symbole R6, R7 są jednakowymi lub różnymi podstawnikami i oznaczają H, rodnik C1-6-alkilowy, arylowy albo rodnik arylowy związany poprzez grupę C1-6-alkilenową, przy czym rodniki alkilowe każdorazowo mogą też być co najmniej jednokrotnie, jednakowo lub różnie, podstawione chlorowcem i/lub grupą hydroksylową, a rodniki arylowe każdorazowo mogą też oznaczać co najmniej jednokrotnie grupą-OH, chlorowcem, grupą-CF3, grupą C1-6-alkilową, grupą C1-6-alkoksylową, grupą C1-7-cykloalkoksylową, grupą C3-7-cykloalkilową, grupą C2-6-alkilenową lub grupą fenylową podstawione fenyle lub rodniki naftylowe, w postaci swych zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, przy czym wykluczone są związki:
4-chloro-2'-dimetyloaminometylobifenylo-2-karbonitryl i
4-(2'-N,N-dimetyloaminometylofenylo)-2-fluoroanilina.
Pod określeniem rodniki alkilowe rozumie się też co najmniej jednokrotnie, korzystnie chlorowcem i/lub grupą hydroksylową, szczególnie korzystnie fluorem i/lub grupą hydroksylową podstawione węglowodory. Jeśli zawierają one więcej niż jeden podstawnik, to mogą one być jednakowe lub różne. Korzystnymi rodnikami alkilowymi są metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl, butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl, pentyl, 1,1-dimetylopropyl, 1,2-dimetylopropyl, 2,2-dimetylopropyl, heksyl, 1-metylopentyl, CHF2, CF3 lub CH2OH.
Pod określeniem rodnik arylowy rozumie się też co najmniej jednokrotnie grupą-OH, chlorowcem, korzystnie atomem F i/lub Cl, grupą-CF3, rodnikiem C1-6-alkilowym, grupą C1-6-alkoksylową, grupą C1-7-cykloalkoksylową, rodnikiem C3-7-cykloalkilowym, C2-6-alkilenowym lub fenylowym podstawione fenyle lub rodniki naftylowe. Te rodniki fenylowe mogą być też skondensowane z dalszymi pierścieniami.
Szczególnie korzystnymi są następujące podstawione pochodne 2-aminoalkilobifenylu: dimetylo-[2-(2-metylobenzofuran-4-ylo)-benzylo]-amina i odpowiedni chlorowodorek, dimetylo-(4'-nitro-3'-trifluorometylobifenyl-2-ilometylo)-amina i odpowiedni chlorowodorek, N-(2'-dimetyloaminometylo-3-trifluorometoksybifenyl-4-ilo)-acetamid i odpowiedni chlorowodorek, [2-(1H-indol-5-ilo)-benzylo]-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (4'-metanosulfonylobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek,
1-[2'-(2-dimetyloaminoetylo)-bifenyl-3-ilo]-etanon i odpowiedni chlorowodorek, dimetylo-(3'-nitrobifenyl-2-ilometylo)-amina i odpowiedni chlorowodorek, 4-amino-2'-dimetyloaminometylobifenyl-3-ol i odpowiedni dichlorowodorek, 2'-dimetyloaminometylo-5-trifluorometoksybifenyl-2-iloamina i odpowiedni dichlorowodorek, N-(2'-dimetyloaminometylo-5-trifluorometoksybifenyl-2-ilo)-acetamid i odpowiedni chlorowodorek, 3,5-dichloro-2'-dimetyloaminometylo-bifeny-4-iloamina i odpowiedni chlorowodorek.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania podstawionych pochodnych 2-aminoalkilobifenylu o ogólnym wzorze I, które polega według wynalazku na tym, że związki o ogólnym wzorze II
PL 199 880 B1 w którym Y oznacza Cl, Br lub l a m oznacza liczb ę 0 lub 1, redukuje się w roztworze za pomocą środka redukującego do związków o ogólnym wzorze III
w którym n oznacza liczbę 1 lub 2, i te związki oczyszcza i wyodrę bnia się znanym sposobem, związki o ogólnym wzorze III na drodze reakcji z alifatycznymi C1-6-aldehydami w obecności środka redukującego przeprowadza się w związki o ogólnym wzorze IV
w którym R4 i R5 mają znaczenie wedł ug podanego wyż ej omówienia ogólnego wzoru I, i te związki oczyszcza i wyodrębnia się znanym sposobem, związki o ogólnym wzorze IV na drodze wymiany chlorowiec-metal i następnej reakcji z estrem kwasu borowego w temperaturze < 0°C przeprowadza się w związki o ogólnym wzorze V
w którym R oznacza rodnik alkilowy, i te związki wyodrębnia i oczyszcza się znanym sposobem albo bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie reakcji, związki o ogólnym wzorze V na drodze reakcji z wodnymi roztworami kwasów przeprowadza się w związki o ogólnym wzorze VI
i te związki oczyszcza i wyodrębnia się znanym sposobem, związki o ogólnym wzorze V lub VI na drodze reakcji katalizowanej metalem przejściowym w środowisku alifatycznego eteru, węglowodoru, alkoholu, chlorowanego węglowodoru, wody lub mieszaniny tych rozpuszczalników w temperaturze 20-150°C ze związkami o ogólnym wzorze VII
PL 199 880 B1
w którym X oznacza Cl, Br, I lub OSO2CpF(2p+1) a symbole R1-R3 mają znaczenie według ogólnego wzoru I z zastrzeżenia 1, przeprowadza się w związki o ogólnym wzorze I i te związki oczyszcza i wyodr ę bnia się znanym sposobem, albo związki o ogólnym wzorze VIII lub IX
w których R1-R3 maj ą znaczenia wedł ug podanego wyż ej omówienia ogólnego wzoru I, na drodze reakcji katalizowanej metalem przejściowym w środowisku alifatycznego eteru, węglowodoru, alkoholu, chlorowanego węglowodoru, wody lub mieszaniny tych rozpuszczalników w temperaturze 20-150°C ze związkami o ogólnym wzorze III lub IV przeprowadza się w związki o ogólnym wzorze I i te związki oczyszcza i wyodrębnia się znanym sposobem.
Zgodne z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I można właściwie znanym sposobem przeprowadzać w ich sole z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas migdałowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas glutaminowy i/lub kwas asparaginowy. Tworzenie soli korzystnie przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak eter etylowy, eter diizopropylowy, octan alkilowy, aceton i/lub butanon-2. Dla wytworzenia odpowiednich chlorowodorków nadaje się ponadto trójmetylochlorosilan w roztworze wodnym.
Zgodnie z wynalazkiem podstawione pochodne 2-aminoalkilobifenylu o ogólnym wzorze I są nieszkodliwe pod względem toksykologicznym i przeto stanowią odpowiednie farmaceutyczne substancje czynne.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zatem środek leczniczy, który jako substancję czynną zawiera co najmniej jedną podstawioną pochodną 2-aminoalkilobifenylu o ogólnym wzorze I
w którym n stanowi liczbę 1 lub 2,
PL 199 880 B1 symbol R1 stanowi CN, NO2, SO2CH3, SO2CF3, rodnik O-arylowy, rodnik O-C1-6-alkilenoarylowy, NR6R7, rodnik arylowy, acetylowy, acetamidylowy albo rodnik arylowy związany poprzez grupę C1-6-alkilenową, symbol R2 stanowi H, F, Cl, Br, CN, NO2, CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR6, NR6R7, rodnik C1-6-alkilowy, arylowy, acetylowy, acetamidylowy, benzoilowy albo rodnik arylowy związany poprzez grupę C1-6-alkilenową, albo R1 i R2 razem tworzą każdorazowo OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O lub CH=CHNH, symbol R3 stanowi H, F, Cl, Br, CN, NO2, CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR6, NR6R7, rodnik C1-6-alkilowy, arylowy, acetylowy, acetamidylowy, benzoilowy albo rodnik arylowy związany poprzez grupę C1-6-alkilenową, symbole R4, R5 są jednakowymi lub różnymi podstawnikami i oznaczają H lub rodnik C1-6-alkilowy, symbole R6, R7 są jednakowymi lub różnymi podstawnikami i oznaczają H, rodnik C1-6-alkilowy, arylowy albo rodnik arylowy związany poprzez grupę C1-6-alkilenową, przy czym rodniki alkilowe każdorazowo mogą też być co najmniej jednokrotnie, jednakowo lub różnie, podstawione chlorowcem i/lub grupą hydroksylową, a rodniki arylowe każdorazowo mogą też oznaczać co najmniej jednokrotnie grupą-OH, chlorowcem, grupą-CF3, grupą C1-6-alkilową, grupą C1-6-alkoksylową, grupą C1-7-cykloalkoksylową, grupą C3-7-cykloalkilową, grupą C2-6-alkilenową lub grupą fenylową podstawione fenyle lub rodniki naftylowe, w postaci jej zasady i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem i zawierają cy ewentualnie dalsze substancje czynne i/lub substancje pomocnicze.
Pod określeniem rodniki alkilowe rozumie się też co najmniej jednokrotnie, korzystnie chlorowcem i/lub grupą hydroksylową, szczególnie korzystnie fluorem i/lub grupą hydroksylową podstawione węglowodory. Jeśli zawierają one więcej niż jeden podstawnik, to mogą one być jednakowe lub różne. Korzystnymi rodnikami alkilowymi są metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl, butyl, 1metylopropyl, 2-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl, pentyl, 1,1-dimetylopropyl, 1,2-dimetylopropyl, 2,2-dimetylopropyl, heksyl, 1-metylopentyl, CHF2, CF3 lub CH2OH.
Pod określeniem rodnik arylowy rozumie się też co najmniej jednokrotnie grupą-OH, chlorowcem, korzystnie atomem F i/lub Cl, grupą-CF3, rodnikiem C1-6-alkilowym, grupą C1-6-alkoksylową, grupą C1-7-cykloalkoksylową, rodnikiem C3-7-cykloalkilowym, C2-6-alkilenowym lub fenylowym podstawione fenyle lub rodniki naftylowe. Te rodniki fenylowe mogą być też skondensowane z dalszymi pierścieniami.
Szczególnie korzystnym jest środek leczniczy, zawierający jako farmaceutyczną substancję czynną co najmniej jedną podstawioną pochodną 2-aminoalkilobifenylu ze zbioru obejmującego następujące związki:
(3'-metoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (4'-chlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek,
2'-dimetylaminometylobifenyl-3-ol i odpowiedni chlorowodorek, (2'-metoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (3'-chlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (2'-fluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (3'-fluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (4'-fluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (3'-chloro-4'-fluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (3'-metoksybifenyl-2-iloetylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, dimetylo-[2-(2-metylobenzofuran-4-ylo)-benzylo]-amina i odpowiedni chlorowodorek, chlorowodorek 2'-dimetyloaminometylobifenylo-2-karboaldehydu, (3'-difluorometylobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek,
2'-dimetyloaminometylobifenylo-3-karboaldehyd i odpowiedni chlorowodorek, chlorowodorek bifenyl-2-ilometylodimetyloaminy, (3',4'-dichlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (3',5'-dichlorbifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, dimetylo-(4'-nitro-3'-trifluorometylobifenyl-2-ilometylo)-amina i odpowiedni chlorowodorek, (3',4'-difluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (4'-fluoro-3'-trifluorometylobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (4'-chloro-3'-metoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, N-(2'-dimetyloaminometylo-3-trifluorometoksybifenyl-4-ilo)-acetamid i odpowiedni chlorowodorek, (3'-izopropoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek,
PL 199 880 B1
2'-(2-dimetyloaminoetylo)-bifenyl-3-ol i odpowiedni chlorowodorek,
4-chloro-2'-dimetyloaminometylobifenyl-3-ol i odpowiedni chlorowodorek,
[2-(1H-indol-5-ilo)-benzylo]-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (4'-metanosulfonylobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (2',4'-dichlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (2',3'-difluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (2',5'-difluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (2-benzo[1,3]dioksol-5-ilobenzylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek,
1-[2'-(2-dimetyloaminoetylo)-bifenyl-3-ilo]-etanon i odpowiedni chlorowodorek,
[2-(3',4'-dimetoksybifenyl-2-ilo)-etylo]-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek,
[2-(3'-izopropoksybifenyl-2-ilo)-etylo]-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek,
[2-(4'-chloro-3'-metoksybifenyl-2-ilo)-etylo]-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek,
4-chloro-2'-(2-dimetyloaminoetylo)-bifenyl-3-ol i odpowiedni chlorowodorek, dimetylo-(3'-nitrobifenyl-2-ilometylo)-amina i odpowiedni chlorowodorek, 4-amino-2'-dimetyloaminometylobifenyl-3-ol i odpowiedni dichlorowodorek, (3',5'-difluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (2',5'-dimetoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, 2'-dimetyloaminometylo-5-trifluorometoksybifenyl-2-iloamina i odpowiedni dichlorowodorek, N-(2'-dimetyloaminometylo-5-trifluorometoksybifenyl-2-ilo)-acetamid i odpowiedni chlorowodorek, 3,5-dichloro-2'-dimetyloaminometylo-bifeny-4-iloamina i odpowiedni chlorowodorek.
Te środki według wynalazku korzystnie stosuje się do leczenia/zwalczania bólów, odczynów zapalnych i uczuleniowych, depresji, nadużywania leków i/lub alkoholu, zapalenia żołądka, biegunki, nietrzymania moczu, chorób sercowo-naczyniowych, chorób dróg oddechowych, kaszlu, chorób psychicznych i/lub padaczki.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest też zastosowanie co najmniej jednej podstawionej pochodnej 2-aminoalkilobifenylu o ogólnym wzorze I w postaci jego zasady i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem do wytwarzania środka leczniczego dla leczenia/zwalczania bólów, odczynów zapalnych i uczuleniowych, depresji, nadużywania leków i/lub alkoholu, zapalenia żołądka, biegunki, nietrzymania moczu, chorób sercowo-naczyniowych, chorób dróg oddechowych, kaszlu, chorób psychicznych i/lub padaczki.
W celu sporzą dzenia odpowiednich preparatów farmaceutycznych obok co najmniej jednej podstawionej pochodnej 2-aminoalkilobifenylu o ogólnym wzorze I stosuje się nośniki, wypełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub środki wiążące. Dobór tych substancji pomocniczych oraz stosowanych ilości zależy od tego, czy środek leczniczy ma być aplikowany doustnie, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo lub miejscowo, np. na infekcje na skórze, na błonach śluzowych lub na oczach. Do aplikowania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, draż etek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się np. roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz aerozole. Zgodne z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I w zasobniku, w rozpuszczonej postaci lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku ś rodków wspomagają cych penetrację skóry, są odpowiednimi preparatami aplikowania poprzezskórnego. Ze stosowanych doustnie lub poprzezskórnie postaci preparatów mogą związki według wynalazku o ogólnym wzorze I uwalniać się z opóźnieniem.
Podawane pacjentowi ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Zwykle aplikuje się dawki 0,5-500 mg/kg co najmniej jednej pochodnej 2-aminoalkilobifenylu o ogólnym wzorze I.
P r z y k ł a d y.
Podane niżej przykłady służą objaśnieniu wynalazku, jednak nie ograniczają ogólnej idei wynalazku.
Wydajności wytworzonych związków nie są zoptymalizowane.
Wszystkie temperatury są nie korygowane.
Wyrażenie eter oznacza eter etylowy.
Jako fazę nieruchomą dla chromatografii kolumnowej stosowano żel krzemionkowy o nazwie Kieselgel 60 (0,040-0,063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Badania drogą chromatografii cienkowarstwowej przeprowadzano za pomocą gotowych płytek o nazwie HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254 firmy E. Merck, Darmstadt.
PL 199 880 B1
Stosunki zmieszania czynnika obiegowego dla wszystkich badań chromatograficznych zawsze podawano jako objętość/objętość.
% obj. oznacza procenty obję tościowe a % wag. oznacza procenty wagowe.
P r z y k ł a d 1. Chlorowodorek (3'-metoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
Etap 1. Kwas 3-metoksybenzenoboronowy
41,3 g (220 mmoli) 3-bromoanizolu rozpuszcza się w 880 ml tetrahydrofuranu i chłodzi na łaźni chłodniczej (etanol/suchy lód) do temperatury -70°C. 160 ml (250 mmoli) roztworu butylolitu (1,6 M w heksanie) wkrapla się w atmosferze azotu tak, żeby temperatura nie wzrosł a ponad -60°C. Po 1,5-godzinnym mieszaniu w temperaturze -70°C wkrapla się 75 ml (660 mmoli) boranu trimetylowego również tak, żeby temperatura nie wzrosła ponad -60°C. Po upływie dalszej godziny mieszania na zimno całość w ciągu 2 godzin ogrzewa się do temperatury 25°C, dodaje się 720 ml kwasu solnego (1 M) i w ciągu 15 godzin miesza się w temperaturze 25°C.
W celu obróbki szarżę tę ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 300 ml eteru, warstwy organiczne łączy się, przemywa porcjami po 100 ml wody i nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Tą drogą otrzymuje się 30,8 g kwasu 3-metoksybenzenoboronowego (92,1% wydajności teoretycznej).
Etap 2. (2-bromobenzylo)-dimetyloamina
25,1 g (113 mmoli) chlorowodorku 2-bromobenzyloaminy rozpuszcza się w 26 ml (678 mmoli) kwasu mrówkowego i 52 ml (678 mmoli) roztworu formaldehydu (36% wag. w wodzie) i w warunkach mieszania ogrzewa się w ciągu 6 godzin w temperaturze 95°C. Następnie roztwór ten chłodzi się na łaźni lodowej do temperatury 0°C i dodaje się 90 g chłodnego roztworu wodorotlenku potasowego (50% wag.). Całość ekstrahuje się w temperaturze 25°C trzykrotnie porcjami po 100 ml eteru, warstwy organiczne łączy się, zadaje niewielką ilością węgla aktywnego, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Tą drogą otrzymuje się 22,2 g (2-bromobenzylo)-dimetyloaminy (91,9% wydajności teoretycznej).
Etap 3. Chlorowodorek (3'-metoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
1,13 g (7,43 mmola) kwasu 3-metoksybenzenoboronowego, 1,67 g (7,78 mmola) (2-bromobenzylo)-dimetyloaminy i 2,62 g (24,7 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 50 ml toluenu, 20 ml wody i 10 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 175 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w warunkach mieszania ogrzewa się w cią gu 16 godzin w temperaturze 110°C.
W celu obróbki dodaje się 75 ml eteru i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 75 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Połączone roztwory wodne ekstrahuje się za pomocą 30 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,12 g surowej zasady (118% wydajnoś ci teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 25 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 1:1 (obj./obj.) otrzymuje się 0,61 g zasady, którą rozpuszcza się w 6,0 ml 2-butanonu i kolejno zadaje za pomocą 25 μ! (1,39 mmola) wody i 350 μ! (2,78 mmola) chlorotrimetylosilanu. Szarżę tę przechowuje się w ciągu 15 godzin w temperaturze 25°C, wytrąconą substancję stałą odsącza się, przemywa małymi porcjami eteru i w próżni wytworzonej za pomocą olejowej pompy próżniowej suszy się do stałej wagi. Na tej drodze otrzymuje się 0,56 g (27,2% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (3'-metoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy o temperaturze topnienia
144°C.
P r z y k ł a d 2. Chlorowodorek (4'-chlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
0,88 g (5,65 mmola) kwasu 4-chlorobenzenoboronowego, 1,27 g (5,93 mmola) wytworzonej według przykładu 1 (etap 2) (2-bromobenzylo)-dimetyloaminy i 2,00 g (18,8 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 39 ml toluenu, 16 ml wody i 8 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 133 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 65 ml eteru i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 65 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Połączone roztwory wodne reekstrahuje się za pomocą 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,30 g surowej zasady (93,8% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 25 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 1:3 (obj./obj.) otrzymuje się 0,61 g zasady, którą w celu dalszego oczyszczania rozdziela się drogą HPLC (ciśnieniowej chromatografii cieczowej).
PL 199 880 B1
Warunki rozdzielania: czynnik obiegowy acetonitryl-woda (80:20 (obj./obj.) + 0,5% obj. izopropyloaminy), przepływ 10 ml/min, długość fali 254 nm, kolumna o nazwie Eurogel PRP 100 (firmy Knauer, 250 x 16 mm, z kolumną wstępną). Otrzymuje się 0,31 g surowej zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,33 g (20,7% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (4'-chlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy o temperaturze topnienia 232°C.
P r z y k ł a d 3. Chlorowodorek 2'-dimetyloaminometylobifenyl-3-olu
0,70 g (2,52 mmola) wytworzonego według przykładu 1 (etap 3) chlorowodorku (3'-metoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy rozpuszcza się w 10 ml wody, zasadę tę uwalnia się za pomocą 10 ml wody i 2 ml ługu sodowego (32% wag.), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). 0,59 g (2,44 mmola) tej zasady razem z 55 ml roztworu bromowodoru (48% wag. w wodzie) w ciągu 2 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 145°C).
W celu obróbki szarżę tę wlewa się do 600 ml roztworu wodorowęglanu sodowego (1 M) (pH=7-8), trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml octanu etylowego, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa) eingeengt. Otrzymuje się 0,61 g surowej zasady (109% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 25 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania eterem otrzymuje się 0,51 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,51 g (79,7% wydajności teoretycznej) chlorowodorku 2'-dimetyloaminometylobifenyl-3-olu o temperaturze topnienia 180°C.
P r z y k ł a d 4. Chlorowodorek (2'-metoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
1,00 g (6,58 mmola) kwasu 2-metoksybenzenoboronowego, 1,48 g (6,91 mmola) wytworzonej według przykładu 1 (etap 2) (2-bromobenzylo)-dimetyloaminy i 2,32 g (21,9 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 45 ml toluenu, 18 ml wody i 9 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 160 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 75 ml eteru i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 75 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Połączone roztwory wodne ekstrahuje się za pomocą 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,62 g surowej zasady (102% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 25 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 1:2 (obj./obj.) otrzymuje się 0,64 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,31 g (17,1% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (2'-metoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy o temperaturze topnienia 163°C.
P r z y k ł a d 5. Chlorowodorek (3'-chlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
1,00 g (6,39 mmola) kwasu 3-chlorobenzenoboronowego, 1,44 g (6,71 mmola) wytworzonej według przykładu 1 (etap 2) (2-bromobenzylo)-dimetyloaminy i 2,26 g (21,3 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 44 ml toluenu, 17 ml wody i 9 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 160 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 75 ml eteru i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 75 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Połączone roztwory wodne reekstrahuje się za pomocą 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,49 g surowej zasady (94,7% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 25 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 1:1 (obj./obj.) otrzymuje się 0,62 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie wytrąca się chlorowodorek. Z niego za pomocą 10 ml wody i 2 ml roztworu wodorotlenku sodowego (32% wag.) uwalnia się zasadę, trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 20 ml eteru, połączone ekstrakty suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymaną zasadę surową oczyszcza się za pomocą HPLC. Warunki rozdzielania: czynnik obiegowy acetonitryl-woda (80:20 (obj./obj.) + 0,5% obj. izopropyloaminy), przepływ 10 ml/min, długość fali 254 nm, kolumna o nazwie Eurogel PRP 100 (firmy Knauer, 250 x 16 mm, z kolumną wstę pną ). Otrzymuje się 0,32 g
PL 199 880 B1 surowej zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,29 g (16,3% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (3'-chlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetylaminy o temperaturze topnienia 169°C.
P r z y k ł a d 6. Chlorowodorek (2'-fluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
1.02 g (7,27 mmola) kwasu 2-fluorobenzenoboronowego, 1,63 g (7,63 mmola) wytworzonej według przykładu 1 (etap 2) (2-bromobenzylo)-dimetyloaminy i 2,57 g (24,2 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 50 ml toluenu, 20 ml wody i 10 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 172 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 80 ml eteru i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 80 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Połączone roztwory wodne reekstrahuje się za pomocą 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,73 g surowej zasady (104% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 25 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 1:3 (obj./obj.) otrzymuje się 0,13 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,10 g (4,7% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (2'-fluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy o temperaturze topnienia 184°C.
P r z y k ł a d 7. Chlorowodorek (3'-fluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
1,03 g (7,39 mmola) kwasu 3-fluorobenzenoboronowego, 1,05 g (4,93 mmola) wytworzonej według przykładu 1 (etap 2) (2-bromobenzylo)-dimetyloaminy i 2,61 g (24,6 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 50 ml toluenu, 20 ml wody i 10 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 175 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 80 ml eteru i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 80 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Połączone roztwory wodne reekstrahuje się za pomocą 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,38 g surowej zasady (122% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 25 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 1:3 (obj./obj.) otrzymuje się 0,57 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,53 g (41,9% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (3'-fluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy o temperaturze topnienia 183°C.
P r z y k ł a d 8. Chlorowodorek (4'-fluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
1,00 g (7,15 mmola) kwasu 4-fluorobenzenoboronowego, 1,02 g (4,76 mmola) wytworzonej według przykładu 1 (etap 2) (2-bromobenzylo)-dimetyloaminy i 2,52 g (23,8 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 50 ml toluenu, 20 ml wody i 10 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 170 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 80 ml eteru i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 80 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Połączone roztwory wodne reekstrahuje się za pomocą 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,21 g surowej zasady (111% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 25 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 1:3 (obj./obj.) otrzymuje się 0,56 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,56 g (44,0% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (4'-fluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy o temperaturze topnienia 222°C.
P r z y k ł a d 9. Chlorowodorek (3'-chloro-4'-fluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
1,12 g (6,41 mmola) kwasu 3-chloro-4-fluorobenzenoboronowego, 1,44 g (6,73 mmola) wytworzonej według przykładu 1 (etap 2) (2-bromobenzylo)-dimetyloaminy i 2,26 g (21,4 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 44 ml toluenu, 18 ml wody i 9 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 151 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura ł a ź ni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 70 ml eteru i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 70 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Połączone roztwory wodne reekstrahuje się za pomocą 20 ml etePL 199 880 B1 ru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,66 g surowej zasady (98,2% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 25 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 1:1 (obj./obj.) otrzymuje się 0,66 g zasady, którą oczyszcza się za pomocą HPLC. Warunki rozdzielania: czynnik obiegowy acetonitryl-woda (80:20 (obj./obj.) + 0,5% obj. izopropyloaminy), przepływ 10 ml/min, długość fali 254 nm, kolumna o nazwie Eurogel PRP 100 (firmy Knauer, 250 x 16 mm, z kolumną wstępną). Otrzymuje się 0,37 g surowej zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,34 g (17,6% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (3'-chloro-4'-fluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetylaminy o temperaturze topnienia 205°C.
P r z y k ł a d 10. Chlorowodorek (3'-metoksybifenyl-2-iloetylo)-dimetyloaminy
Etap 1. 2-(2-bromo-fenylo)-etyloamina
10,0 g (51,0 mmola) 2-bromofenyloacetonitrylu rozpuszcza się w 80 ml eteru i wkrapla do 5,81 g (153 moli) wodorku litowoglinowego w 230 ml eteru. Całość w warunkach mieszania w ciągu 3 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin i po ochł odzeniu do niej w warunkach energicznego mieszania wkrapla się powoli 80 ml roztworu wodorotlenku potasowego (10% wag.). Po mieszaniu w ciągu nocy warstwę znad osadu zdekantowuje się, pozostałość dwukrotnie przemywa się porcjami po 100 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Na tej drodze otrzymuje się 9,48 g 2-(2-bromo-fenylo)-etyloaminy (93% wydajności teoretycznej).
Etap 2. [2-(2-bromofenylo)-etylo]-dimetyloamina
9,42 g (47,3 mmola) 2-(2-bromofenylo)-etyloaminy rozpuszcza się w 18 ml (473 mmole) kwasu mrówkowego i 36 ml (473 mmole) roztworu formaldehydu (36% wag. w wodzie) i w warunkach mieszania w ciągu 6 godzin ogrzewa się w temperaturze 95°C wobec powrotu skroplin. Następnie roztwór ten chłodzi się na łaźni lodowej do temperatury 0°C i dodaje się 61 g chłodnego roztworu wodorotlenku potasowego (50% wag.). Całość ekstrahuje się w temperaturze 25°C trzykrotnie porcjami po 40 ml eteru, warstwy organiczne łączy się, zadaje niewielką ilością węgla aktywnego, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Na tej drodze otrzymuje się 11,3 g lekko zanieczyszczonej [2-(2-bromofenylo)-etylo]-dimetyloaminy (105% wydajności teoretycznej).
Etap 3. Chlorowodorek (3'-metoksybifenyl-2-iloetylo)-dimetyloaminy
2,0 g (13,2 mmola) wytworzonego według przykładu 1 (etap 2) kwasu 3-metoksybenzenoboronowego, 3,15 g (13,8 mmola) [2-(2-bromofenylo)-etylo]-dimetyloaminy z etapu 1 i 4,66 g (43,8 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 90 ml toluenu, 36 ml wody i 18 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 312 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w cią gu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 150 ml eteru i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 150 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Połączone roztwory wodne reekstrahuje się za pomocą 50 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,52 g surowej zasady (104% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 4,5 x 33 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 1:1 (obj./obj.) otrzymuje się 2,24 g zasady, którą oczyszcza się za pomocą HPLC. Warunki rozdzielania: czynnik obiegowy acetonitryl-woda (70:30 (obj./obj.) + 0,05% obj. izopropyloaminy), przepływ 10 ml/min, długość fali 254 nm, kolumna o nazwie Eurogel PRP 100 (firmy Knauer, 250 x 16 mm, z kolumną wstępną). Otrzymuje się 0,96 g surowej zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,65 g (17,3% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (3'-metoksybifenyl-2-iloetylo)-dimetylaminy o temperaturze topnienia 143°C.
P r z y k ł a d 11. Chlorowodorek [2-(2-metylobenzofuran-4-ylo)-benzylo]-aminy
Etap 1. Kwas 2-(dimetyloaminometylo)-benzenoboronowy
23,3 g (109 mmoli) wytworzonej w przykładzie 1 (etap 2) (2-bromobenzylo)-dimetyloaminy rozpuszcza się w 400 ml tetrahydrofuranu i chłodzi na łaźni chłodniczej (etanol/suchy lód) do temperatury -70°C. 78 ml (125 mmoli) roztworu butylolitu (1,6 M w heksanie) w atmosferze azotu wkrapla się tak, żeby temperatura nie wzrosła ponad -65°C. Po 1,5-godzinnym mieszaniu w temperaturze -70°C wkrapla się 37 ml boranu trimetylowego tak, żeby temperatura nie wzrosła ponad -60°C. Po upływie dalszej
PL 199 880 B1 godziny mieszania na zimno ogrzewa się w ciągu 2 godzin do temperatury 25°C, dodaje się 350 ml kwasu solnego (1 M) i w ciągu 15 godzin miesza się w temperaturze 25°C.
W celu obróbki szarżę zoboję tnia się za pomocą 10 ml roztworu wodorotlenku sodowego (32% wag.)/ alkalizuje za pomocą 3,5 g węglanu sodowego (pH około 9), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 150 ml eteru, warstwy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Na tej drodze otrzymuje się 9,29 g kwasu 2-(dimetyloaminometylo)-benzenoboronowego (47,7% wydajności teoretycznej).
Etap 2. Chlorowodorek dimetylo-[2-(2-metylobenzofuran-4-ylo)-benzylo]-aminy
1,00 g (5,59 mmola) kwasu 2-(dimetyloaminometylo)-benzenoboronowego z etapu 1, 1,24 g (5,86 mmola) 4-bromo-2-metylobenzofuranu i 1,97 g (18,6 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 38 ml toluenu, 15 ml wody i 8 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 132 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 75 ml eteru i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 75 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Połączone roztwory wodne reekstrahuje się za pomocą 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje si ę 1,75 g surowej zasady (124% wydajnoś ci teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 25 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 1:3 (obj./obj.) otrzymuje się 0,78 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,64 g (39,5% wydajności teoretycznej) chlorowodorku dimetylo-[2-(2-metylobenzofuran-4-ylo)-benzylo]-aminy o temperaturze topnienia 217°C.
P r z y k ł a d 12. Chlorowodorek 2'-dimetyloaminometylobifenylo-2-karbaldehydu
1,20 g (7,97 mmola) kwasu 2-formylbenzenoboronowego, 1,63 g (7,59 mmola) wytworzonej według przykładu 1 (etap 2) (2-bromobenzylo)-dimetyloaminy i 2,68 g (25,3 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 52 ml toluenu, 21 ml wody i 10 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 180 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 85 ml eteru i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 85 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Połączone roztwory wodne reekstrahuje się za pomocą 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,87 g surowej zasady (98,2% wydajności teoretycznej). Zasadę tę rozpuszcza się w 50 ml eteru, trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 25 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 10 ml eteru i alkalizuje za pomocą 15 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 11). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 25 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,28 g surowej zasady (70,3% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 25 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania ukł adem eter/n-heksan 1:3 (obj./obj.) otrzymuje się 0,42 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,43 g (20,5% wydajności teoretycznej) chlorowodorku 2'-dimetyloaminometylobifenylo-2-karboaldehydu o temperaturze topnienia 230°C.
P r z y k ł a d 13. Chlorowodorek (3'-difluorometylobifenylo-2-ilometylo)-dimetyloaminy
0,98 g (5,46 mmola) wytworzonego według przykładu 11 (etap 1) kwasu 2-(dimetyloaminometylo)-benzenoboronowego, 1,19 g (5,73 mmola) 1-bromo-3-difluorometylobenzenu i 1,93 g (18,2 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 37 ml toluenu, 15 ml wody i 8 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 130 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 60 ml eteru i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 60 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Połączone roztwory wodne reekstrahuje się za pomocą 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,46 g surowej zasady (103% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 25 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 1:3 (obj./obj.) otrzymuje się 0,79 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,67 g (40,9% wyPL 199 880 B1 dajności teoretycznej) chlorowodorku (3'-difluorometylobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy o temperaturze topnienia 147°C.
P r z y k ł a d 14. Chlorowodorek 2'-dimetyloaminometylobifenylo-3-karboaldehydu
1,03 g (6,89 mmola) kwasu 3-formylobenzenoboronowego, 1,40 g (6,56 mmola) wytworzonej według przykładu 1 (etap 2) (2-bromobenzylo)-dimetyloaminy i 2,32 g (21,8 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 45 ml toluenu, 18 ml wody i 9 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 156 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 75 ml eteru i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 75 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Połączone roztwory wodne reekstrahuje się za pomocą 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje si ę 1,66 g surowej zasady (100% wydajnoś ci teoretycznej). Zasadę tę rozpuszcza się w 50 ml eteru, trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 25 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 10 ml eteru i alkalizuje za pomocą 15 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 11). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 25 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,08 g surowej zasady (68,7% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 25 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 1:3 (obj./obj.) otrzymuje się 0,40 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,31 g (17,3% wydajności teoretycznej) chlorowodorku 2'-dimetyloaminometylobifenylo-3-karboaldehydu o temperaturze topnienia 185°C.
P r z y k ł a d 15. Chlorowodorek bifenyl-2-ilometylodimetyloaminy
1,01 g (8,30 mmol) kwasu benzenoboronowego, 1,69 g (7,90 mmola) wytworzonej według przykładu 1 (etap 2) (2-bromobenzylo)-dimetyloaminy i 2,79 g (26,3 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 54 ml toluenu, 22 ml wody i 11 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 187 mg tetrakis(trifenylofosfino)-palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 90 ml eteru i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 90 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Połączone roztwory wodne reekstrahuje się za pomocą 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,64 g surowej zasady (93,3% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 25 cm, wypełnioną ż elem krzemionkowym. W wyniku eluowania ukł adem eter/n-heksan 1:3 (obj./obj.) otrzymuje się 0,26 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,28 g (14,2% wydajności teoretycznej) chlorowodorku bifenylo-2-ilometylodimetyloaminy o temperaturze topnienia 189°C.
P r z y k ł a d 16. Chlorowodorek (3',4'-dichlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
1,01 g (5,29 mmola) kwasu 3,4-dichlorobenzenoboronowego, 1,19 g (5,56 mmola) wytworzonej według przykładu 1 (etap 2) (2-bromobenzylo)-dimetyloaminy i 1,87 g (17,6 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 36 ml toluenu, 15 ml wody i 7 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 125 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 60 ml eteru i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 60 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Połączone roztwory wodne reekstrahuje się za pomocą 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,43 g surowej zasady (96,5% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 25 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 1:1 (obj. /obj.) otrzymuje się 0,52 g zasady, którą w celu dalszego oddziela się za pomocą HPLC. Warunki rozdzielania: czynnik obiegowy acetonitryl-woda (90:10 (obj./obj.) + 0,05% obj. izopropyloaminy), przepływ 10 ml/min, długość fali 254 nm, kolumna o nazwie Eurogel PRP 100 (firmy Knauer, 250 x 16 mm, z kolumną wstępną). Otrzymuje się 0,20 g surowej zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,19 g (11,4% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (3',4'-dichlorobifenyl-2-ilometylo)dimetylaminy o temperaturze topnienia 219°C.
PL 199 880 B1
P r z y k ł a d 17. Chlorowodorek (3',5'-dichlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
0,89 g (4,66 mmola) kwasu 3,5-dichlorobenzenoboronowego, 0,95 g (4,44 mmola) wytworzonej według przykładu 1 (etap 2) (2-bromobenzylo)-dimetyloaminy i 1,57 g (14,8 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 30 ml toluenu, 12 ml wody i 6 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 106 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 50 ml eteru i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 50 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Połączone roztwory wodne reekstrahuje się za pomocą 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,25 g surowej zasady (95,5% wydajności teoretycznej). Zasadę tę rozpuszcza się w 50 ml eteru, ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 25 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 10 ml eteru i alkalizuje za pomocą 15 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 11). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 25 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 0,46 g surowej zasady (37,3% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 15, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 1:3 (obj,/obj.) otrzymuje się 0,23 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,20 g (14,9% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (3',5'-dichlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy o temperaturze topnienia 198°C.
P r z y k ł a d 18. Chlorowodorek dimetylo-(4'-nitro-3'-trifluorometylobifenyl-2-ilometylo)-amin
Etap 1. 2-(dimetyloaminometylo)-benzenoboronian dimetylowy 20,2 g (94,2 mmola) wytworzonej według przykładu 1 (etap 2) (2-bromobenzylo)-dimetyloaminy rozpuszcza się w 350 ml tetrahydrofuranu i chłodzi na łaźni chłodniczej (izopropanol/suchy lód) do temperatury -70°C. 68 ml (108 mmoli) roztworu butylolitu (1,6 M w heksanie) wkrapla się w atmosferze azotu tak, żeby temperatura nie wzrosła ponad -60°C. Po upływie 2 godzin mieszania w temperaturze -70°C wkrala się 32 ml (282 mmoli) boranu trimetylowego również tak, żeby temperatura nie wzrosła ponad 60°C. Całość w ciągu 15 godzin ogrzewa się do temperatury 25°C a roztwór zatęża się w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. Pozostałość rozprowadza się w 200 ml n-heksanu, miesza się w ciągu 1 godziny, sączy się w atmosferze azotu przez frytę z gazem ochronnym a przesącz zatęża się w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. Na tej drodze otrzymuje się 12,0 g 2-(dimetyloaminometylo)-benzenoboronianu dimetylowego (61,5% wydajności teoretycznej).
Etap 2. Chlorowodorek dimetylo-(4'-nitro-3'-trifluorometylobifenyl-2-ilometylo)-amin
1,84 g (8,89 mmola) wytworzonego według etapu 1 2-(dimetyloaminometylo)-benzenoboronianu dimetylowego, 1,20 g (4,44 mmola) trifluorku 5-bromo-2-nitrobenzylidenu i 1,57 g (14,8 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 30 ml toluenu, 12 ml wody i 6 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 105 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura ł a ź ni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 45 ml eteru i przemywa trzykrotnie porcjami po 45 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 17 ml kwasu solnego (5% wag.) połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 10 ml eteru i alkalizuje za pomocą 10 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 12). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,29 g surowej zasady (89,4% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 15, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania ukł adem eter/n-heksan 1:10 (obj./obj.) otrzymuje się 1,05 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 1,02 g (66,1% wydajności teoretycznej) chlorowodorku dimetylo-(4'-nitro-3'-trifluorometylobifenyl-2-ilometylo)-aminy o temperaturze topnienia powyżej 240°C.
P r z y k ł a d 19. Chlorowodorek (3',4'-difluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
1,01 g (4,87 mmola) wytworzonego według przykładu 18 (etap 1) 2-(dimetyloaminometylo)-benzenoboronianu dimetylowego, 1,88 g (9,75 mmola) 3,4-difluorobromobenzenu i 1,72 g (16,2 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 33 ml toluenu, 13 ml wody i 7 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 116 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura ł a ź ni 110°C).
PL 199 880 B1
W celu obróbki dodaje się 55 ml eteru i przemywa trzykrotnie porcjami po 55 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 22 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 10 ml eteru i alkalizuje za pomocą 13 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 12). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 0,67 g surowej zasady (55,3% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 15, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania ukł adem eter/n-heksan 1:10 (obj./obj.) otrzymuje się 0,47 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,52 g (37,6% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (3',4'-difluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy o temperaturze topnienia 222°C.
P r z y k ł a d 20. Chlorowodorek (4'-fluoro-3'-trifluorometylobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
1,02 g (4,91 mmola) wytworzonego według przykładu 18 (etap 1) 2-(dimetyloaminometylo)-benzenoboronianu dimetylowego, 2,38 g (9,81 mmola) trifluorku 5-bromo-2-fluorobenzylidenu i 1,73 g (16,3 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 34 ml toluenu, 14 ml wody i 7 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 117 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni).
W celu obróbki dodaje się 55 ml eteru przemywa trzykrotnie porcjami po 55 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 22 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 10 ml eteru i alkalizuje za pomocą 13 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 12). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 0,55 g surowej zasady (37,5% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 15, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania ukł adem eter/n-heksan 1:10 (obj./obj.) otrzymuje się 0,39 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,37 g (22,8% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (4'-fluoro-3'-trifluorometylobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy o temperaturze topnienia 180°C.
P r z y k ł a d 21. Chlorowodorek (4'-chloro-3'-metoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
1,52 g (4,87 mmola) wytworzonego według przykładu 18 (etap 1)
2-(dimetyloaminometylo)-benzenoboronianu dimetylowego, 1,08 g (4,88 mmola) 5-bromo-2-chlorometoksybenzenu i 1,72 g (16,3 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 33 ml toluenu, 13 ml wody i 7 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 116 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 55 ml eteru i przemywa trzykrotnie porcjami po 55 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 22 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 10 ml eteru i alkalizuje za pomocą 13 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 12). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,26 g surowej zasady (93,3% wydajnoś ci teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 15, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 1:20 (obj./obj.) otrzymuje się 0,44 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,46 g (29,9% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (4'-chloro-3'-metoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy o temperaturze topnienia 218°C.
P r z y k ł a d 22. Chlorowodorek N-(2'-dimetyloaminometylo-3-trifluorometoksybifenyl-4-ilo)-acetamidu
1,55 g (7,48 mmola) wytworzonego według przykładu 18 (etap 1)
2-(dimetyloaminometylo)-benzenoboronianu dimetylowego, 1,49 g (4,99 mmola) 4-bromo-2-(trifluorometoksy)-acetanilidu i 1,76 g (16,6 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 34 ml toluenu, 14 ml wody i 7 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 118 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 55 ml eteru i przemywa trzykrotnie porcjami po 55 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po
PL 199 880 B1 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 10 ml eteru i alkalizuje za pomocą 13 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 12). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,72 g surowej zasady (97,6% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 15, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 1:10 (obj./obj.) otrzymuje się 0,91 g zasady. Z 0,40 g tej zasady według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,39 g (45,5% wydajności teoretycznej) chlorowodorku N-(2'-dimetyloaminometylo-3-trifluorometoksybifenyl-4-ilo)-acetamidu o temperaturze topnienia 182°C.
P r z y k ł a d 23. Chlorowodorek (3'-izopropoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
1,51 g (7,31 mmola) wytworzonego według przykładu 18 (etap 1) 2-(dimetyloaminometylo)-benzenoboronianu dimetylowego, 1,05 g (4,87 mmola) 1-bromo-3-izopropoksybenzen i 1,72 g (16,2 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 33 ml toluenu, 13 ml wody i 7 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 116 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w cią gu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 55 ml eteru i przemywa trzykrotnie porcjami po 55 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 22 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 10 ml eteru i alkalizuje za pomocą 13 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 12). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,25 g surowej zasady (94,8% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 15, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania ukł adem eter/n-heksan 1:20 (obj./obj.) otrzymuje się 0,65 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,36 g (24,0% wydajności teoretycznej) chlorowodorku N-(2'-dimetyloaminometylo-3-trifluorometoksybifenyl-4-ilo)-acetamidu.
P r z y k ł a d 24. Chlorowodorek 2'-(2-dimetyloaminoetylo)-bifenyl-3-olu
0,89 g (3,49 mmola) wytworzonej według przykładu 10 (etap 2) zasady z chlorowodorku (3'-metoksybifenyl-2-iloetylo)-dimetyloaminy (10) razem z 89 ml roztworu bromowodoru (48% wag. w wodzie) w cią gu 2 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin temperatura ł a ź ni 145°C).
W celu obróbki szarż e tę wlewa się do 1000 ml roztworu wodorowę glanu sodowego (1 M) (pH=7-8), czterokrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 0,32 g surowej zasady (38,5% wydajności teoretycznej), z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,26 g (27,9% wydajności teoretycznej) chlorowodorku 2'-(2-dimetyloaminoetylo)-bifenyl-3-olu o temperaturze topnienia 161°C.
P r z y k ł a d 25. Chlorowodorek 4-chloro-2'-dimetyloaminometylobifenyl-3-olu
0,59 g (2,15 mmola) wytworzonej według przykładu 21 zasady z chlorowodorku (4'-chlor-3'-metoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy (21) wraz z 60 ml roztworu bromowodoru (48% wag. w wodzie) w cią gu 2 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura ł a ź ni 145°C).
W celu obróbki szarżę tę wlewa się do 140 ml wody i dodają c stał y wodorowę glan sodowy nastawia odczyn o wartości pH=7-8, trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 50 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 0,55 g surowej zasady (98,1% wydajności teoretycznej), z której wedł ug przykł adu 1 (etap 3) za pomocą ukł adu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,56 g (88,0% wydajności teoretycznej) chlorowodorku 4-chloro-2'-dimetyloaminometylobifenyl-3-olu o temperaturze topnienia 194°C.
P r z y k ł a d 26. [2-(1H-indol-5-ilo)-benzylo]-dimetylamina
4,77 g (23,0 mmole) wytworzonego według przykładu 18 (etap 1) 2-(dimetyloaminometylo)-benzenoboronianu dimetylowego, 3,01 g (15,4 mmola) 5-bromoindolu i 5,42 g (51,1 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 105 ml toluenu, 42 ml wody i 21 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 364 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
PL 199 880 B1
W celu obróbki dodaje się 100 ml eteru i przemywa trzykrotnie porcjami po 100 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 45 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 20 ml eteru i alkalizuje za pomocą 25 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 12). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 45 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,23 g surowej zasady (58,1% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 25 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 1:1 (obj./obj.) otrzymuje się 0,33 g (37,6% wydajności teoretycznej) [2-(1H-indol-5-ilo)-benzyl]-dimetyloaminy.
P r z y k ł a d 27. Chlorowodorek (4'-metanosulfonylobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
1,59 g (7,69 mmola) wytworzonego według przykładu 18 (etap 1) 2-(dimetyloaminometylo)-benzenoboronianu dimetylowego, 1,21 g (5,13 mmola) sulfonu 4-bromofenylowometylowego i 1,81 g (17,1 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 35 ml toluenu, 14 ml wody i 7 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 122 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C). W celu obróbki dodaje się 55 ml eteru i przemywa trzykrotnie porcjami po 55 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 22 ml kwasu solnego (5% wag.) połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 10 ml eteru i alkalizuje za pomocą 13 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 12). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 0,67 g surowej zasady (55,3% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 15, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 1:1 (obj./obj.) otrzymuje się 0,65 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,62 g (37,2% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (4'-metanosulfonylobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy o temperaturze topnienia 173°C.
P r z y k ł a d 28. Chlorowodorek (2',4'-dichlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
1,69 g (8,17 mmola) wytworzonego według przykładu 18 (etap 1)
2-(dimetyloaminometylo)-benzenoboronianu dimetylowego, 1,23 g (5,44 mmola) bromku 2,4-dichlorobenzenu i 1,92 g (18,1 mmol) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 37 ml toluenu, 15 ml wody i 8 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 129 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 60 ml eteru i przemywa trzykrotnie porcjami po 60 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 24 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 10 ml eteru i alkalizuje za pomocą 14 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 12). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 25 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 0,62 g surowej zasady (40,3% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 15, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 1:3 (obj./obj.) otrzymuje się 0,39 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,25 g (15,2 % wydajności teoretycznej) chlorowodorku (2',4'-dichlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy o temperaturze topnienia 170-171°C.
P r z y k ł a d 29. Chlorowodorek (2',3'-difluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
1,97 g (9,53 mmola) wytworzonego według przykładu 18 (etap 1) 2-(dimetyloaminometylo)-benzenoboronianu dimetylowego, 1,23 g (6,35 mmola) bromku 2,3-difluorobenzenu i 2,24 g (21,2 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 43 ml toluenu, 17 ml wody i 9 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 151 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 70 ml eteru i przemywa trzykrotnie porcjami po 70 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 27 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 10 ml eteru i alkalizuje za pomocą 16 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 12). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 30 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 0,99 g surowej zasady (63,2% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 15, wypełnioną żelem krzemionkowym.
PL 199 880 B1
W wyniku eluowania ukł adem eter/n-heksan 1:3 (obj./obj.) otrzymuje się 0,61 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,55 g (34,3% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (2',3'-difluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy o temperaturze topnienia 214°C.
P r z y k ł a d 30. Chlorowodorek (2',5'-difluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
1,86 g (8,98 mmola) wytworzonego według przykładu 18 (etap 1) 2-(dimetyloaminometylo)benzenoboronianu dimetylowego, 1,16 g (5,99 mmola) bromku 2,5-difluorobenzenu i 2,11 g (19,9 mmol) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 41 ml toluenu, 17 ml wody i 8 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 142 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 65 ml eteru i przemywa trzykrotnie porcjami po 65 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 26 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 10 ml eteru i alkalizuje za pomocą 15 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 12). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 25 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 0,66 g surowej zasady (44,4% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 15 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania ukł adem eter/n-heksan 1:3 (obj./obj.) otrzymuje się 0,40 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,36 g (23,4% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (2',5'-difluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy o temperaturze topnienia 165°C.
P r z y k ł a d 31. Chlorowodorek (2-benzo[1,3]dioksol-5-ilobenzylo)-dimetyloaminy
1,71 g (8,24 mmola) wytworzonego według przykładu 18 (etap 1) 2-(dimetyloaminometylo)-benzenoboronianu dimetylowego, 1,10 g (5,49 mmola) 4-bromo-1,2-(metylendioksy)-benzenu i 1,94 g (18,3 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 38 ml toluenu, 15 ml wody i 8 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 130 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 55 ml eteru i przemywa trzykrotnie porcjami po 55 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 22 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 10 ml eteru i alkalizuje za pomocą 13 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 12). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,46 g surowej zasady (104% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 15, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania ukł adem eter/n-heksan 1:1 (obj./obj.) otrzymuje się 1,17 g zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się
1,20 g (74,8% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (2-benzo[1,3]dioksol-5-ilobenzylo)-dimetyloaminy o temperaturze topnienia 181°C.
P r z y k ł a d 32. Chlorowodorek 1-[2'-(2-dimetyloaminoetylo)-bifenyl-3-ilo]-etanonu
2,13 g (13,0 mmola) kwasu 3-acetylobenzenoboronowego, 1,98 g (8,68 mmola) wytworzonej według przykładu 10 [2-(2-bromofenylo)-etylo]-dimetyloaminy i 3,06 g (28,9 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 60 ml toluenu, 23 ml wody i 12 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 206 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 90 ml eteru i przemywa trzykrotnie porcjami po 90 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 35 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 20 ml eteru i alkalizuje za pomocą 20 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 12). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 40 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 2,08 g surowej zasady (89,5% wydajności teoretycznej), z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 1,57 g (59,6% wydajności teoretycznej) chlorowodorku 1-[2'-(2-dimetyloaminoetylo)-bifenyl-3-ilo]-etanon o temperaturze topnienia 141°C.
P r z y k ł a d 33. Chlorowodorek [2-(3',4'-dimetoksybifenyl-2-ilo-etylo]-dimetyloaminy
2,22 g (12,2 mmola) kwasu 3,4-dimetoksybenzenoboronowego, 1,86 g (8,14 mmola) wytworzonej według przykładu 10 [2-(2-bromofenylo)-etylo]-dimetyloaminy i 2,87 g (27,1 mmol) węglanu sodoPL 199 880 B1 wego rozpuszcza się w mieszaninie 55 ml toluenu, 22 ml wody i 11 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 193 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 90 ml eteru i przemywa trzykrotnie porcjami po 90 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 35 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 20 ml eteru i alkalizuje za pomocą 20 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 12). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 35 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,82 g surowej zasady (78,0% wydajności teoretycznej), z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 2,02 g (76,8% wydajności teoretycznej) chlorowodorku [2-(3',4'-dimetoksybifenyl-2-iloetylo]-dimetyloaminy o temperaturze topnienia 179°C.
P r z y k ł a d 34. Chlorowodorek [2-(3'-izopropoksybifenyl-2-ilo)-etylo]-dimetyloaminy
Etap 1. 2-(2-dimetylaminoetyl)benzenoboronian dimetylowy
19,0 g (83,2 mmola) wytworzonej według przykładu 10 (etap 2) [2-(2-bromofenylo)-etylo]-dimetyloaminy rozpuszcza się w 300 ml tetrahydrofuranu i na łaźni chłodniczej (izopropanol/suchy lód) chłodzi się do temperatury -70°C. 60 ml (95,7 mmol) roztworu butylolitu (1,6 M w heksanie) wkrapla się w atmosferze azotu tak, żeby temperatura nie wzrosła ponad -60°C. Po 2-godzinnym mieszaniu w temperaturze -70°C wkrapla się 28 ml (250 mmol) boranu trimetylowego również tak, żeby temperatura nie wzrosła ponad -60°C. Całość ogrzewa się w ciągu godziny do temperatury 25°C i roztwór ten zatęża się w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. Pozostałość rozprowadza się w 200 ml n-heksanu, miesza w ciągu godziny, sączy w atmosferze azotu przez frytę z gazem ochronnym a przesącz zatęża się w wyparce obrotowej (500-10 hPa) bez doprowadzania ciepła. Na tej drodze otrzymuje się 14,1 g 2-(2-dimetyloaminoetylo)-benzenoboronianu dimetylowego (76,5% wydajności teoretycznej).
Etap 2. Chlorowodorek [2-(3'-izopropoksybifenyl-2-ilo)-etylo]-dimetyloaminy
1,20 g (5,43 mmola) 2-(2-dimetyloaminoetylo)-benzenoboronianu dimetylowego z etapu 1, 1,75 g (8,14 mmola) 3-bromoizopropoksybenzenu i 1,92 g (18,1 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 37 ml toluenu, 15 ml wody i 8 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 129 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 60 ml eteru i przemywa trzykrotnie porcjami po 60 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 23 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 10 ml eteru i alkalizuje za pomocą 14 ml ł ugu sodowego (32% wag.) (pH okoł o 12). Cał o ść ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 25 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,32 g surowej zasady (86,0% wydajności teoretycznej), z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 1,11 g (63,9% wydajności teoretycznej) chlorowodorku [2-(3'-izopropoksybifenyl-2-ilo)-etylo]-dimetyloamin o temperaturze topnienia 164°C.
P r z y k ł a d 35. Chlorowodorek [2-(4'-chloro-3'-metoksybifenyl-2-ilo)-etylo]-dimetyloaminy
1,20 g (5,43 mmola) wytworzonego według przykładu 34 (Etap 1) 2-(2-dimetyloaminoetylo)-benzenoboronianu dimetylowego, 1,80 g (8,14 mmola) 5-bromo-2-chloroanizolu i 1,92 g (18,1 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 37 ml toluenu, 15 ml wody i 8 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 129 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura ł a ź ni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 60 ml eteru i przemywa trzykrotnie porcjami po 60 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 23 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 10 ml eteru i alkalizuje za pomocą 14 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 12). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 25 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,43 g surowej zasady (90,7% wydajności teoretycznej), z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 1,34 g (75,6% wydajności teoretycznej) chlorowodorku [2-(4'-chloro-3'-metoksybifenyl-2-ilo)-etylo]-dimetylaminy o temperaturze topnienia 227°C.
PL 199 880 B1
P r z y k ł a d 36. Chlorowodorek 4-chloro-2'-(2-dimetyloaminoetylo)-bifenyl-3-olu
0,58 g (2,01 mmola) wytworzonej według przykładu 35 zasady z chlorowodorku [2-(4'-chloro-3'-metoksybifenyl-2-ilo)-etylo]-dimetyloaminy wraz z 58 ml roztworu bromowodoru (48% wag. w wodzie) w cią gu 2 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura ł a ź ni 145°C).
W celu obróbki szarżę tę wlewa się do 700 ml roztworu wodorowęglanu sodowego (1 M) (pH=7-8), trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 100 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 0,54 g surowej zasady (98,0% wydajności teoretycznej), z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 0,51 g (93,5% wydajności teoretycznej) chlorowodorku 4-chloro-2'-(2-dimetyloaminoetylo)-bifenyl-3-olu o temperaturze topnienia 164°C.
P r z y k ł a d 37. Chlorowodorek dimetylo-(3'-nitrobifenyl-2-ilometylo)-aminy
1,04 g (6,20 mmola) kwasu 3-nitrobenzenoboronowego, 1,21 g (5,64 mmola) wytworzonej według przykładu 1 (etap 2) (2-bromobenzylo)-dimetyloamin i 1,99 g (18,8 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 40 ml toluenu, 16 ml wody i 8 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 134 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 65 ml eteru i przemywa trzykrotnie porcjami po 65 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 25 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 10 ml eteru i alkalizuje za pomocą 15 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 12). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 25 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 714 mg surowej zasady (49,3% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 25 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania ukł adem eter/n-heksan 1:3 (obj./obj.) otrzymuje się 330 mg zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 262 mg (15,9% wydajności teoretycznej) chlorowodorku dimetylo-(3'-nitrobifenyl-2-ilometylo)-amin o temperaturze topnienia 147°C.
P r z y k ł a d 38. Dichlorowodorek 4-amino-2'-dimetyloaminometylobifenyl-3-olu
2,40 g (6,17 mmola) zasady z wytworzonego według przykładu 22 chlorowodorku N-(2'-dimetyloaminometylo-3-trifluorometoksybifenyl-4-ilo)-acetamidu (22) wraz ze 110 ml roztworu bromowodoru (33% wag. w kwasie octowym lodowatym) w ciągu 6 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 160°C).
W celu obróbki szarżę tę wlewa się do 1000 ml eteru i zlewa się warstwę znad osadu. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie, przemywa trzykrotnie porcjami po 20 ml eteru, za pomocą roztworu wodorowęglanu sodowego (1 M) nastawia się odczyn o wartości pH=7-8, ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 40 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,94 g surowej zasady (130% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 30 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 2:1 (obj./obj.) otrzymuje się obok 1,72 g dalece niezmienionego produktu 178 mg surowej zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 177 mg (7,5% wydajności teoretycznej) dichlorowodorku 4-amino-2'-dimetyloaminometylobifenyl-3-olu, który podczas ogrzewania rozkłada się od 120°C.
P r z y k ł a d 39. Chlorowodorek (3',5'-difluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
1,71 g (8,26 mmola) wytworzonego według przykładu 18 (etap 1) 2-(dimetyloaminometylo)-benzenoboronianu dimetylowego, 1,06 g (5,51 mmol) bromo-3,5-difluorobenzenu i 1,94 g (18,3 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 38 ml toluenu, 15 ml wody i 7,5 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 131 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w cią gu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 60 ml eteru i przemywa trzykrotnie porcjami po 60 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 24 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 25 ml eteru i alkalizuje za pomocą 14 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 12). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 25 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,19 g surowej zasady (87,6% wyPL 199 880 B1 dajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 25 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania ukł adem eter/n-heksan 1:3 (obj./obj.) otrzymuje się 990 mg zasady, z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 1,06 g (37,2% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (3',5'-difluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy, która podczas ogrzewania rozkłada się od 190°C.
P r z y k ł a d 40. Chlorowodorek (2',5'-dimetoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy
1,61 g (7,79 mmola) wytworzonego według przykładu 18 (etap 1)
2-(dimetyloaminometylo)-benzenoboronianu dimetylowego, 1,13 g (5,20 mmola) 2-bromo-1,4-dimetoksybenzenu i 1,83 g (17,3 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 35 ml toluenu, 14 ml wody i 7 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 123 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 55 ml eteru i przemywa trzykrotnie porcjami po 55 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 22 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 10 ml eteru i alkalizuje za pomocą 13 ml ługu sodowego (32% wag.) (pH około 12). Całość ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 20 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 770 mg surowej zasady (61,0% wydajności teoretycznej), z której według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 777 mg (49,7% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (2',5'-dimetoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloaminy o temperaturze topnienia 169°C.
P r z y k ł a d 41. Dichlorowodorek 2'-dimetyloaminometylo-5-trifluorometoksybifenyl-2-iloaminy
6,24 g (30,1 mmola) wytworzonego według przykładu 18 (etap 1) 2-(dimetyloaminometylo)-benzenoboronianu dimetylowego, 5,14 g (20,1 mmola) 2-bromo-4-trifluorometoksyfenyloamin i 7,09 g (66,9 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 140 ml toluenu, 55 ml wody i 27 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 476 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w ciągu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 220 ml eteru i przemywa trzykrotnie porcjami po 220 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 90 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 90 ml eteru i alkalizuje za pomocą 52 ml ł ugu sodowego (32% wag.) (pH okoł o 12). Cał o ść ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 90 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 3,46 g surowej zasady (55,5% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 4 x 30 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter/n-heksan 1:1 (obj./obj.) otrzymuje się 1,73 g zasady (27,8% wydajności teoretycznej). Z 316 mg tej zasady według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 389 mg dichlorowodorku 2'-dimetyloaminometylo-5-trifluorometoksybifenyl-2-iloaminy o temperaturze topnienia 125°C.
P r z y k ł a d 42. Chlorowodorek N-(2'-dimetyloaminometylo-5-trifluorometoksybifenyl-2-ilo)-acetamidu
1,42 g (4,56 mmol) zasady z wytworzonej według przykładu 41
2'-dimetyloaminometylo-5-trifluorometoksybifenyl-2-iloaminy ogrzewa się wraz z 80 ml roztworu borowodoru (33% wag. w kwasie octowym lodowatym) w ciągu 24 godzin (temperatura łaźni 140°C).
W celu obróbki szarżę wlewa się do 800 ml eteru i zlewa się warstwę znad osadu. Pozostał o ść rozpuszcza się w wodzie, przemywa trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru, alkalizuje za pomocą roztworu wodorotlenku potasowego (1 M) (pH > 12), trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml eteru, połączone ekstrakty organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 1,94 g surowej zasady (130% wydajności teoretycznej), którą podaje się na kolumnę 3 x 30 cm, wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania eterem otrzymuje się 940 mg zasady (85,1% wydajności teoretycznej). Z 303 mg tej zasady według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie otrzymuje się 274 mg chlorowodorku N-(2'-dimetyloaminometylo-5-trifluorometoksybifenyl-2-ilo)-acetamidu o temperaturze topnienia 115°C.
PL 199 880 B1
P r z y k ł a d 43. Chlorowodorek 3,5-dichloro-2'-dimetyloaminometylo-bifenyl-4-iloaminy
6,14 g (29,7 mmola) wytworzonego według przykładu 18 (etap 1) 2-(dimetyloaminometylo)benzenoboronianu dimetylowego, 10,0 g (41,5 mmol) 4-bromo-2,6-dichloroaniliny i 10,5 g (98,7 mmola) węglanu sodowego rozpuszcza się w mieszaninie 100 ml toluenu, 40 ml wody i 20 ml etanolu. W atmosferze azotu dodaje się 354 mg tetrakis(trifenylofosfino)palladu(0) i w cią gu 16 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin (temperatura łaźni 110°C).
W celu obróbki dodaje się 200 ml eteru i przemywa trzykrotnie porcjami po 130 ml roztworu wodorotlenku potasowego (0,5 M). Roztwór organiczny ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 90 ml kwasu solnego (5% wag.), połączone warstwy kwasowe przemywa się za pomocą 50 ml eteru i alkalizuje za pomocą 45 ml ł ugu sodowego (32% wag.) (pH okoł o 12). Cał o ść ekstrahuje się trzykrotnie porcjami po 100 ml eteru, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża w wyparce obrotowej (500-10 hPa). Otrzymuje się 6,88 g surowej zasady (78,7% wydajności teoretycznej). Z 765 mg tego surowego produktu, według przykładu 1 (etap 3) za pomocą układu chlorotrimetylosilan/woda w 2-butanonie, otrzymuje się 470 mg (54,8% wydajności teoretycznej) chlorowodorku 3,5-dichloro-2'-dimetyloaminometylobifenyl-4-iloaminy.
Badania farmakologiczne
Test Writhing'a na myszach
Badanie skuteczności przeciwbólowej przeprowadzono też na myszach w wywołanym przez fenylochinon teście Writhing'a, (zmodyfikowanym według I.C. Hendershot'a i J. Forsaith'a, J. Pharmacol. Exp. Ther. tom 125, strony 237-240 (1959)). Do tego celu stosowano męskie osobniki myszy-NMRI o wadze 25-30 g. Grupy 10 zwierząt na dawkę substancji, po upływie 10 minut od dożylnego podania substancji badanych, otrzymywały 0,3 ml/mysz 0,02% wodnego roztworu fenylochinonu (fenylobenzochinonu, produktu firmy Sigma, Deisenhofen; wytwarzanie roztworu wobec dodatku 5% etanolu i przechowywania na łaźni wodnej w temperaturze 45°C) aplikowanego dootrzewnowo. Zwierzęta umieszczano pojedynczo w klatkach obserwacyjnych. Za pomocą licznika przyciskowego po upływie 5-20 minut od podania fenylochinonu zliczano ilość bólem wywołanych ruchów wyprostnych (tzw. reakcja Writhing'a = wyprostowanie tułowia z naciągnięciem kończyn tylnych). Jako sprawdzian współprowadzono zwierzęta, które otrzymały tylko fizjologiczny roztwór chlorku sodowego. Wszystkie substancje testowano w standartowym dawkowaniu 10 mg/kg. Procentowe zahamowanie (% zahamowania) reakcji Writhing'a przez substancję obliczano według następującego równania:
reakcje Writhing'a traktowanych zwierząt x 100 % Zahamowania = 100----------.
reakcje Writhing'a sprawdzianowych zwierząt
Dla paru związków według wynalazku z zależnego od dawki zmniejszenia liczby reakcji Writhing'a w porównaniu z równolegle badanymi grupami fenylochinono-sprawdzianowymi obliczono za pomocą analizy regresyjnej (program oceny z firmy Martens EDV-Service, Eckental) wartości-ED50 z 95% zakresem ufnoś ci dla reakcji Writhing'a.
Wszystkie zbadane związki według wynalazku wykazały wyraźne działanie przeciwbólowe. Wyniki zestawiono w niżej podanej tabeli.
T a b e l a 1: Test Writhing'a na myszach
Przykład % zahamowania reakcji Writhing'a przy 10 mg/kg dożylnie ED50 (mg/kg dożylnie)
1 2 3
(1) 53
(2) 89 4,55
(3) 100 0,24
(4) 75 3,95
(5) 68 4,31
(6) 88 4,26
PL 199 880 B1 cd. tabeli 1
1 2 3
(7) 90 2,55
(8) 67 7,15
(9) 89 2,32
(10) 100 1,70
(11) 74
(12) 89 1,74
(13) 81 5,30
(14) 100 2,28
(15) 52 3,66
(16) 89 4,59
(17) 90
(18) 83
(19) 86
(20) 83 4,99
(21) 53 6,78
(22) 76 6,05
(23) 97
(24) 99 2,27
(25) 74
(26) 100 0,75
(27) 89
(28) 90
(29) 83 5,71
(30) 89
(31) 94
(32) 98
(33) 89
(34) 80
(35) 88
(36) 93
(37) 60
(38) 65
(39) 80
(40) 57
(41) 56
(42) 44
(43) 99
PL 199 880 B1

Claims (32)

1. Podstawione pochodne 2-aminoalkilobifenylu o ogólnym wzorze I w którym n stanowi liczbę 1 lub 2, symbol R1 stanowi CN, NO2, SO2CH3, SO2CF3, rodnik O-arylowy, rodnik O-C1-6-alkilenoarylowy, NR6R7, rodnik arylowy, acetylowy, acetamidylowy albo rodnik arylowy związany poprzez grupę C1-6-alkilenową, symbol R2 stanowi H, F, Cl, Br, CN, NO2, CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR6, NR6R7, rodnik C1-6-alkilowy, arylowy, acetylowy, acetamidylowy, benzoilowy albo rodnik arylowy związany poprzez grupę C1-6-alkilenową, albo R1 i R2 razem tworzą każdorazowo OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O lub CH=CHNH, symbol R3 stanowi H, F, Cl, Br, CN, NO2, CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR6, NR6R7, rodnik C1-6-alkilowy, arylowy, acetylowy, acetamidylowy, benzoilowy albo rodnik arylowy związany poprzez grupę C1-6-alkilenową, symbole R4, R5 są jednakowymi lub różnymi podstawnikami i oznaczają H lub rodnik C1-6-alkiIowy, symbole R6, R7 są jednakowymi lub różnymi podstawnikami i oznaczają H, rodnik C1-6-alkilowy, arylowy albo rodnik arylowy związany poprzez grupę C1-6-alkilenową, przy czym rodniki alkilowe każdorazowo mogą też być co najmniej jednokrotnie, jednakowo lub różnie, podstawione chlorowcem i/lub grupą hydroksylową, a rodniki arylowe każdorazowo mogą też oznaczać co najmniej jednokrotnie grupą-OH, chlorowcem, grupą-CF3, grupą C1-6-alkilową, grupą C1-6-alkoksylową, grupą C1-7-cykloalkoksylową, grupą C3-7-cykloalkilową, grupą C2-6-alkilenową lub grupą fenylową podstawione fenyle lub rodniki naftylowe, w postaci swych zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, przy czym wykluczone są związki:
4-chloro-2'-dimetyloaminometylobifenylo-2-karbonitryl i
4-(2'-N,N-dimetyloaminometylofenylo)-2-fluoroanilina.
2. Podstawione pochodne 2-aminoalkilobifenylu według zastrz. 1, znamienne tym, że symbole R2 i/lub R3 oznaczają rodnik C1-3-alkilowy a pozostałe podstawniki oraz n mają znaczenie według ogólnego wzoru I.
3. Podstawione pochodne 2-aminoalkilobifenylu według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że symbole R1, R2 i/lub R3 oznaczają rodnik arylowy związany poprzez grupę C1-3-alkilenową a pozostałe podstawniki oraz n mają znaczenie według ogólnego wzoru I.
4. Podstawione pochodne 2-aminoalkilobifenylu według zastrz. 1, znamienne tym, że symbole R4 i/lub R5 oznaczają rodnik C1-3-alkilowy a pozostałe podstawniki oraz n mają znaczenie według ogólnego wzoru I.
5. Podstawione pochodne 2-aminoalkilobifenylu według zastrz. 1, znamienne tym, że symbole R6 i/lub R7 oznaczają rodnik C1-3-alkilowy a pozostałe podstawniki oraz n mają znaczenie według ogólnego wzoru I.
6. Podstawione pochodne 2-aminoalkilobifenylu według zastrz. 1, znamienne tym, że symbole R6 i/lub R7 oznaczają rodnik arylowy związany poprzez grupę C1-3-alkilenową a pozostałe podstawniki oraz n mają znaczenie według ogólnego wzoru I.
7. Podstawione pochodne 2-aminoalkilobifenylu według zastrz. 1: dimetylo-[2-(2-metylobenzofuran-4-ylo)-benzylo]-amina i odpowiedni chlorowodorek, dimetylo-(4'-nitro-3'-trifluorometylobifenyl-2-ilometylo)-amina i odpowiedni chlorowodorek, N-(2'-dimetyloaminometylo-3-trifluorometoksybifenyl-4-ilo)-acetamid i odpowiedni chlorowodorek,
PL 199 880 B1 [2-(1H-indol-5-ilo)-benzylo]-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (4'-metanosulfonylobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, 1-[2'-(2-dimetyloaminoetylo)-bifenyl-3-ilo]-etanon i odpowiedni chlorowodorek, dimetylo-(3'-nitrobifenyl-2-ilometylo)-amina i odpowiedni chlorowodorek, 4-amino-2'-dimetyloaminometylobifenyl-3-ol i odpowiedni dichlorowodorek, 2'-dimetyloaminometylo-5-trifluorometoksybifenyl-2-iloamina i odpowiedni dichlorowodorek, N-(2'-dimetyloaminometylo-5-trifluorometoksybifenyl-2-ilo)-acetamid i odpowiedni chlorowodorek,
3,5-dichloro-2'-dimetyloaminometylo-bifeny-4-iloamina i odpowiedni chlorowodorek.
8. Sposób wytwarzania podstawionych pochodnych 2-aminoalkilobifenylu o ogólnym wzorze I, określonych w jednym lub kilku z zastrz. 1-7, znamienny tym, że związki o ogólnym wzorze II w którym Y oznacza Cl, Br lub l a m oznacza liczb ę 0 lub 1, redukuje się w roztworze za pomocą środka redukującego do związków o ogólnym wzorze III w którym n oznacza liczbę 1 lub 2, i te związki oczyszcza i wyodrębnia się znanym sposobem, związki o ogólnym wzorze III na drodze reakcji z alifatycznymi C1-6-aldehydami w obecności środka redukującego przeprowadza się w związki o ogólnym wzorze IV w którym R4 i R5 mają znaczenie według ogólnego wzoru I z zastrz. 1, i te związki oczyszcza i wyodr ę bnia się znanym sposobem, związki o ogólnym wzorze IV na drodze wymiany chlorowiec-metal i następnej reakcji z estrem kwasu borowego w temperaturze < 0°C przeprowadza się w związki o ogólnym wzorze V
PL 199 880 B1 w którym R oznacza rodnik alkilowy, i te zwią zki wyodrę bnia i oczyszcza się znanym sposobem albo bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie reakcji, związki o ogólnym wzorze V na drodze reakcji z wodnymi roztworami kwasów przeprowadza się w zwią zki o ogólnym wzorze VI i te związki oczyszcza i wyodrębnia się znanym sposobem, związki o ogólnym wzorze V lub VI na drodze reakcji katalizowanej metalem przejściowym w ś rodowisku alifatycznego eteru, węglowodoru, alkoholu, chlorowanego wę glowodoru, wody lub mieszaniny tych rozpuszczalników w temperaturze 20-150°C ze związkami o ogólnym wzorze VII w którym X oznacza Cl, Br, I lub OSO2CpF(2p+1) a symbole R1-R3 mają znaczenie według ogólnego wzoru I z zastrz. 1, przeprowadza się w związki o ogólnym wzorze I i te związki oczyszcza i wyodrębnia się znanym sposobem, albo związki o ogólnym wzorze VIII lub IX w których R1-R3 mają znaczenia według ogólnego wzoru I z zastrzeżenia 1, na drodze reakcji katalizowanej metalem przejściowym w środowisku alifatycznego eteru, węglowodoru, alkoholu, chlorowanego węglowodoru, wody lub mieszaniny tych rozpuszczalników w temperaturze 20-150°C ze związkami o ogólnym wzorze III lub IV przeprowadza się w związki o ogólnym wzorze I i te związki oczyszcza i wyodrębnia się znanym sposobem.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że związki o ogólnym wzorze II redukuje się za pomocą wodorku litowoglinowego i/lub wodorku diizobutyloglinowego.
10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że związki o ogólnym wzorze III w obecności kwasu mrówkowego i/lub borowodorku sodowego poddaje się reakcji z alifatycznymi C1-6-aldehydami.
11. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że wymianę chlorowiec-metal przeprowadza się za pomocą magnezu i/lub butylolitu.
12. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że estrem kwasu borowego jest boran trialkilowy, korzystnie boran trimetylowy.
13. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że związki o ogólnym wzorze V na drodze reakcji z kwasem solnym przeprowadza się w związki o ogólnym wzorze VI.
PL 199 880 B1
14. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że związki o ogólnym wzorze V lub VI poddaje się reakcji katalizowanej przez związki palladu(0) i/lub przez sole palladu(II), korzystnie przez tetrakis(trifenylofosfino)pallad, bis-(dibenzylidenoacetono)pallad, pallad elementarny na węglu aktywnym, chlorek palladu(II) i/lub octan palladu(II).
15. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że związki o ogólnym wzorze VIII lub IX poddaje się reakcji katalizowanej przez związki palladu(0) lub przez sole palladu(II), korzystnie przez tetrakis(trifenylofosfino)pallad, bis-(dibenzylidenoacetono)pallad, pallad elementarny na węglu aktywnym, chlorek palladu(II) i/lub octan palladu(II).
16. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że reakcję katalizowaną metalem przejściowym przeprowadza się w środowisku 1,4-dioksanu, tetrahydrofuranu, toluenu, heksanu, etanolu, izopropanolu, chloroformu, dichlorometanu, wody lub mieszaniny tych rozpuszczalników .
17. Środek leczniczy, zawierający jako farmaceutyczną substancję czynną co najmniej jedną podstawioną pochodną 2-aminoalkilobifenylu o ogólnym wzorze I
R1 w którym n stanowi liczbę 1 lub 2, symbol R1 stanowi CN, NO2, SO2CH3, SO2CF3, rodnik O-arylowy, rodnik O-C1-6-alkilenoarylowy, NR6R7, rodnik arylowy, acetylowy, acetamidylowy albo rodnik arylowy związany poprzez grupę C1-6-alkilenową, symbol R2 stanowi H, F, Cl, Br, CN, NO2, CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR6, NR6R7, rodnik C1-6-alkiIowy, arylowy, acetylowy, acetamidylowy, benzoilowy albo rodnik arylowy związany poprzez grupę C1-6-alkilenową, albo R1 i R2 razem tworzą każdorazowo OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)O lub CH=CHNH, symbol R3 stanowi H, F, Cl, Br, CN, NO2, CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR6, NR6R7, rodnik C1-6-alkilowy, arylowy, acetylowy, acetamidylowy, benzoilowy albo rodnik arylowy związany poprzez grupę C1-6-alkilenową, symbole R4, R5 są jednakowymi lub różnymi podstawnikami i oznaczają H lub rodnik C1-6-alkilowy, symbole R6, R7 są jednakowymi lub różnymi podstawnikami i oznaczają H, rodnik C1-6-alkilowy, arylowy albo rodnik arylowy związany poprzez grupę C1-6-alkilenową, przy czym rodniki alkilowe każdorazowo mogą też być co najmniej jednokrotnie, jednakowo lub różnie, podstawione chlorowcem i/lub grupą hydroksylową, a rodniki arylowe każdorazowo mogą też oznaczać co najmniej jednokrotnie grupą-OH, chlorowcem, grupą-CF3, grupą C1-6-alkilową, grupą C1-6-alkoksylową, grupą C1-7-cykloalkoksylową, grupą C3-7-cykloalkilową, grupą C2-6-alkilenową lub grupą fenylową podstawione fenyle lub rodniki naftylowe, w postaci jej zasady i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem i zawierający ewentualnie dalsze substancje czynne i/lub substancje pomocnicze.
18. Środek leczniczy, zawierający jako farmaceutyczną substancję czynną co najmniej jedną podstawioną pochodną 2-aminoalkilobifenylu ze zbioru obejmującego następujące związki:
(3'-metoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (4'-chlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek,
2'-dimetylaminometylobifenyl-3-ol i odpowiedni chlorowodorek, (2'-metoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (3'-chlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (2'-fluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (3'-fluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (4'-fluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (3'-chloro-4'-fluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek,
PL 199 880 B1 (3'-metoksybifenyl-2-iloetylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, dimetylo-[2-(2-metylobenzofuran-4-ylo)-benzylo]-amina i odpowiedni chlorowodorek, chlorowodorek 2'-dimetyloaminometylobifenylo-2-karboaldehydu, (3'-difluorometylobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek,
2'-dimetyloaminometylobifenylo-3-karboaldehyd i odpowiedni chlorowodorek, chlorowodorek bifenyl-2-ilometylodimetyloaminy, (3',4'-dichlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (3',5'-dichlorbifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, dimetylo-(4'-nitro-3'-trifluorometylobifenyl-2-ilometylo)-amina i odpowiedni chlorowodorek, (3',4'-difluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (4'-fluoro-3'-trifluorometylobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (4'-chloro-3'-metoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, N-(2'-dimetyloaminometylo-3-trifluorometoksybifenyl-4-ilo)-acetamid i odpowiedni chlorowodorek, (3'-izopropoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, 2'-(2-dimetyloaminoetylo)-bifenyl-3-ol i odpowiedni chlorowodorek, 4-chloro-2'-dimetyloaminometylobifenyl-3-ol i odpowiedni chlorowodorek, [2-(1H-indol-5-ilo)-benzylo]-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (4'-metanosulfonylobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (2',4'-dichlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (2',3'-difluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (2',5'-difluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (2-benzo[1,3]dioksol-5-ilobenzylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, 1-[2'-(2-dimetyloaminoetylo)-bifenyl-3-ilo]-etanon i odpowiedni chlorowodorek, [2-(3',4'-dimetoksybifenyl-2-ilo)-etylo]-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, [2-(3'-izopropoksybifenyl-2-ilo)-etylo]-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, [2-(4'-chloro-3'-metoksybifenyl-2-ilo)-etylo]-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, 4-chloro-2'-(2-dimetyloaminoetylo)-bifenyl-3-ol i odpowiedni chlorowodorek, dimetylo-(3'-nitrobifenyl-2-ilometylo)-amina i odpowiedni chlorowodorek, 4-amino-2'-dimetyloaminometylobifenyl-3-ol i odpowiedni dichlorowodorek, (3',5'-difluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (2',5'-dimetoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, 2'-dimetyloaminometylo-5-trifluorometoksybifenyl-2-iloamina i odpowiedni dichlorowodorek, N-(2'-dimetyloaminometylo-5-trifluorometoksybifenyl-2-ilo)-acetamid i odpowiedni chlorowodorek,
3,5-dichloro-2'-dimetyloaminometylo-bifeny-4-iloamina i odpowiedni chlorowodorek.
19. Zastosowanie co najmniej jednej podstawionej pochodnej 2-aminoalkilo-bifenylu o ogólnym wzorze I określonej w zastrz. 17 w postaci jego zasady i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem do wytwarzania środka leczniczego dla zwalczania bólów.
20. Zastosowanie co najmniej jednej podstawionej pochodnej 2-amino-bifenylu o ogólnym wzorze I określonej w zastrz. 17 w postaci jego zasady i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem do wytwarzania środka leczniczego dla leczenia odczynów zapalnych.
21. Zastosowanie co najmniej jednej podstawionej pochodnej 2-aminoalkilo-bifenylu o ogólnym wzorze I określonej w zastrz. 17 w postaci jego zasady i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem do wytwarzania środka leczniczego dla leczenia odczynów uczuleniowych.
22. Zastosowanie co najmniej jednej podstawionej pochodnej 2-aminoalkilo-bifenylu o ogólnym wzorze I określonej w zastrz. 17 w postaci jego zasady i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem do wytwarzania środka leczniczego dla leczenia depresji.
23. Zastosowanie co najmniej jednej podstawionej pochodnej 2-aminoalkilo-bifenylu o ogólnym wzorze I określonej w zastrz. 17 w postaci jego zasady i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem do wytwarzania środka leczniczego dla leczenia nadużywania leków i /lub alkoholu.
24. Zastosowanie co najmniej jednej podstawionej pochodnej 2-aminoalkilo-bifenylu o ogólnym wzorze I określonej w zastrz. 17 w postaci jego zasady i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem do wytwarzania środka leczniczego dla leczenia zapalenia żołądka.
25. Zastosowanie co najmniej jednej podstawionej pochodnej 2-aminoalkilo-bifenylu o ogólnym wzorze I określonej w zastrz. 17 w postaci jego zasady i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem do wytwarzania środka leczniczego dla leczenia biegunki.
PL 199 880 B1
26. Zastosowanie co najmniej jednej podstawionej pochodnej 2-aminoalkilo-bifenylu o ogólnym wzorze I określonej w zastrz. 17 w postaci jego zasady i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem do wytwarzania środka leczniczego dla leczenia nietrzymania moczu.
27. Zastosowanie co najmniej jednej podstawionej pochodnej 2-aminoalkilo-bifenylu o ogólnym wzorze I określonej w zastrz. 17 w postaci jego zasady i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem do wytwarzania środka leczniczego dla leczenia chorób sercowo-naczyniowych.
28. Zastosowanie co najmniej jednej podstawionej pochodnej 2-aminoalkilo-bifenylu o ogólnym wzorze I określonej w zastrz. 17 w postaci jego zasady i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem do wytwarzania środka leczniczego dla leczenia chorób dróg oddechowych.
29. Zastosowanie co najmniej jednej podstawionej pochodnej 2-aminoalkilo-bifenylu o ogólnym wzorze I określonej w zastrz. 17 w postaci jego zasady i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem do wytwarzania środka leczniczego dla leczenia kaszlu.
30. Zastosowanie co najmniej jednej podstawionej pochodnej 2-aminoalkilo-bifenylu o ogólnym wzorze I określonej w zastrz. 17 w postaci jego zasady i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem do wytwarzania środka leczniczego dla leczenia chorób psychicznych.
31. Zastosowanie co najmniej jednej podstawionej pochodnej 2-aminoalkilo-bifenylu o ogólnym wzorze I określonej w zastrz. 17 w postaci jego zasady i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnym kwasem do wytwarzania środka leczniczego dla leczenia padaczki.
32. Zastosowanie według zastrzeżenia 19 albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, albo 24, albo 25, albo 26, albo 27, albo 28, albo 29, albo 30, albo 31, znamienne tym, że podstawiona pochodna 2-aminoalkilo-bifenylu jest wybrana ze zbioru obejmującego następujące związki:
(3'-metoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (4'-chlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek,
2'-dimetylaminometylobifenyl-3-ol i odpowiedni chlorowodorek, (2'-metoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (3'-chlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (2'-fluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (3'-fluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (4'-fluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (3'-chloro-4'-fluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (3'-metoksybifenyl-2-iloetylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, dimetylo-[2-(2-metylobenzofuran-4-ylo)-benzylo]-amina i odpowiedni chlorowodorek, chlorowodorek 2'-dimetyloaminometylobifenylo-2-karboaldehydu, (3'-difluorometylobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, 2'-dimetyloaminometylobifenylo-3-karboaldehyd i odpowiedni chlorowodorek, chlorowodorek bifenyl-2-ilometylodimetyloaminy, (3',4'-dichlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (3',5'-dichlorbifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, dimetylo-(4'-nitro-3'-trifluorometylobifenyl-2-ilometylo)-amina i odpowiedni chlorowodorek, (3',4'-difluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (4'-fluoro-3'-trifluorometylobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (4'-chloro-3'-metoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, N-(2'-dimetyloaminometylo-3-trifluorometoksybifenyl-4-ilo)-acetamid i odpowiedni chlorowodorek, (3'-izopropoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, 2'-(2-dimetyloaminoetylo)-bifenyl-3-ol i odpowiedni chlorowodorek, 4-chloro-2'-dimetyloaminometylobifenyl-3-ol i odpowiedni chlorowodorek, [2-(1H-indol-5-ilo)-benzylo]-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (4'-metanosulfonylobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (2',4'-dichlorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (2',3'-difluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (2',5'-difluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (2-benzo[1,3]dioksol-5-ilobenzylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, 1-[2'-(2-dimetyloaminoetylo)-bifenyl-3-ilo]-etanon i odpowiedni chlorowodorek, [2-(3',4'-dimetoksybifenyl-2-ilo)-etylo]-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, [2-(3'-izopropoksybifenyl-2-ilo)-etylo]-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, [2-(4'-chloro-3'-metoksybifenyl-2-ilo)-etylo]-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek,
PL 199 880 B1
4-chloro-2'-(2-dimetyloaminoetylo)-bifenyl-3-ol i odpowiedni chlorowodorek, dimetylo-(3'-nitrobifenyl-2-ilometylo)-amina i odpowiedni chlorowodorek, 4-amino-2'-dimetyloaminometylobifenyl-3-ol i odpowiedni dichlorowodorek, (3',5'-difluorobifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, (2',5'-dimetoksybifenyl-2-ilometylo)-dimetyloamina i odpowiedni chlorowodorek, 2'-dimetyloaminometylo-5-trifluorometoksybifenyl-2-iloamina i odpowiedni dichlorowodorek, N-(2'-dimetyloaminometylo-5-trifluorometoksybifenyl-2-ilo)-acetamid i odpowiedni chlorowodorek,
3,5-dichloro-2'-dimetyloaminometylo-bifeny-4-iloamina i odpowiedni chlorowodorek.
PL353876A 1999-08-09 2000-07-25 Podstawione pochodne 2-aminoalkilobifenylu, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy oraz zastosowanie PL199880B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19937537A DE19937537A1 (de) 1999-08-09 1999-08-09 Substituierte 2-Dialkylaminoalkylbiphenyl-Derivate
PCT/EP2000/007095 WO2001010816A2 (de) 1999-08-09 2000-07-25 Substituierte 2-dialkylaminoalkylbiphenyl-derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL353876A1 PL353876A1 (pl) 2003-12-01
PL199880B1 true PL199880B1 (pl) 2008-11-28

Family

ID=7917726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL353876A PL199880B1 (pl) 1999-08-09 2000-07-25 Podstawione pochodne 2-aminoalkilobifenylu, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy oraz zastosowanie

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6710080B2 (pl)
EP (1) EP1202953B1 (pl)
JP (1) JP5042422B2 (pl)
KR (1) KR100723816B1 (pl)
CN (2) CN1245376C (pl)
AR (1) AR025052A1 (pl)
AT (1) ATE338021T1 (pl)
AU (1) AU778596B2 (pl)
BR (1) BR0013316A (pl)
CA (1) CA2380857C (pl)
CO (1) CO5200790A1 (pl)
CY (1) CY1105387T1 (pl)
CZ (1) CZ302984B6 (pl)
DE (2) DE19937537A1 (pl)
DK (1) DK1202953T3 (pl)
ES (1) ES2270861T3 (pl)
HK (1) HK1046400B (pl)
HU (1) HUP0202075A3 (pl)
IL (2) IL148058A0 (pl)
MX (1) MXPA02001372A (pl)
NO (1) NO327670B1 (pl)
NZ (1) NZ517364A (pl)
PE (1) PE20010384A1 (pl)
PL (1) PL199880B1 (pl)
PT (1) PT1202953E (pl)
RU (1) RU2259349C2 (pl)
SI (1) SI1202953T1 (pl)
SK (1) SK287353B6 (pl)
WO (1) WO2001010816A2 (pl)
ZA (1) ZA200201917B (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE447578T1 (de) * 2000-02-02 2009-11-15 Banyu Pharma Co Ltd Verfahren zur verwandlung einer funktionellen gruppe durch halogen-metal-austausch
US7506197B2 (en) * 2005-02-07 2009-03-17 International Business Machines Corporation Multi-directional fault detection system
CN100364966C (zh) * 2005-04-14 2008-01-30 上海雅本化学有限公司 1－[2－氨基－1－(对甲氧苯基)乙基]环己醇甲酸盐的合成方法
TW200823204A (en) * 2006-10-17 2008-06-01 Arena Pharm Inc Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto
EP1997493A1 (en) * 2007-05-28 2008-12-03 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Combination of a 5-HT7 receptor ligand and an opioid receptor ligand
UA98839C2 (en) * 2008-02-01 2012-06-25 Панмира Фармасьютикалз, Ллк. N,n-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
BRPI0907364A2 (pt) 2008-02-01 2015-07-14 Amira Pharmaceuticals Inc Antagonistas aminoalquilbifenil n,n-disubstituídos de receptores d2 de prostaglandina
WO2009102893A2 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC DIARYL ETHER COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 receptors
WO2009108720A2 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2009145989A2 (en) * 2008-04-02 2009-12-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
AU2009266793B2 (en) * 2008-07-03 2012-12-20 Brickell Biotech, Inc. Antagonists of prostaglandin D2 receptors
GB2463788B (en) * 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8378107B2 (en) 2008-10-01 2013-02-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010042652A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
US20100173313A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of inflammation
EP2461809A4 (en) 2009-07-31 2013-06-19 Panmira Pharmaceuticals Llc OPHTHALMIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DP2 RECEPTOR ANTAGONSITES
EP2462110A4 (en) * 2009-08-05 2013-04-03 Panmira Pharmaceuticals Llc DP2 ANTAGONIST AND USES THEREOF
AU2011203649A1 (en) 2010-01-06 2012-06-14 Brickell Biotech, Inc. DP2 antagonist and uses thereof
DE102010055322A1 (de) 2010-12-21 2012-06-21 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Antibakteriell und antimykotisch wirkende Substanzen
US20120309796A1 (en) 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
CN103864624A (zh) * 2014-03-05 2014-06-18 湖北大学 一种简单碱催化的n-烷基化高效制备仲胺的方法
CN115636775B (zh) * 2021-07-20 2024-02-06 晶美晟光电材料（南京）有限公司 一种含硫的联苯类液晶化合物的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3443943A (en) * 1967-07-24 1969-05-13 Polaroid Corp Photographic products and processes employing ring - closing 2 - equivalent silver halide developing agents
US4315926A (en) 1979-12-26 1982-02-16 Ciba-Geigy Corporation Dibenz[c,e]azepines
US4473709A (en) * 1980-07-14 1984-09-25 Fmc Corporation Pyrethroid intermediates and process
US5283241A (en) * 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
NZ335280A (en) * 1996-11-22 2001-05-25 Lilly Co Eli D-penicillamine derivatives for treating beta-amyloid type diseases such as Alzheimer's disease
ZA985247B (en) * 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.

Also Published As

Publication number Publication date
CY1105387T1 (el) 2010-04-28
CO5200790A1 (es) 2002-09-27
DE19937537A1 (de) 2001-03-08
AU6437400A (en) 2001-03-05
HUP0202075A3 (en) 2003-03-28
KR100723816B1 (ko) 2007-06-04
HK1046400B (zh) 2007-04-04
DE50013404D1 (de) 2006-10-12
EP1202953B1 (de) 2006-08-30
US6710080B2 (en) 2004-03-23
IL148058A0 (en) 2002-09-12
ATE338021T1 (de) 2006-09-15
CN1245376C (zh) 2006-03-15
EP1202953A2 (de) 2002-05-08
WO2001010816A2 (de) 2001-02-15
CA2380857C (en) 2011-02-01
IL148058A (en) 2007-02-11
PL353876A1 (pl) 2003-12-01
DK1202953T3 (da) 2006-12-27
HK1046400A1 (en) 2003-01-10
HUP0202075A2 (hu) 2002-12-28
JP2003506426A (ja) 2003-02-18
WO2001010816A3 (de) 2001-08-23
NO20020610D0 (no) 2002-02-07
CN100575334C (zh) 2009-12-30
JP5042422B2 (ja) 2012-10-03
CN1379755A (zh) 2002-11-13
NZ517364A (en) 2004-09-24
CZ302984B6 (cs) 2012-02-01
AU778596B2 (en) 2004-12-09
PE20010384A1 (es) 2001-05-05
SK287353B6 (sk) 2010-08-09
ZA200201917B (en) 2004-04-28
BR0013316A (pt) 2002-07-16
SI1202953T1 (sl) 2007-02-28
AR025052A1 (es) 2002-11-06
CZ2002492A3 (cs) 2002-05-15
CN1800145A (zh) 2006-07-12
PT1202953E (pt) 2006-12-29
NO20020610L (no) 2002-04-02
CA2380857A1 (en) 2001-02-15
NO327670B1 (no) 2009-09-07
SK2032002A3 (en) 2002-06-04
MXPA02001372A (es) 2002-07-30
RU2259349C2 (ru) 2005-08-27
ES2270861T3 (es) 2007-04-16
KR20020022100A (ko) 2002-03-23
US20020198251A1 (en) 2002-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199880B1 (pl) Podstawione pochodne 2-aminoalkilobifenylu, sposób ich wytwarzania, środek leczniczy oraz zastosowanie
US6248737B1 (en) 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effects
AU703890B2 (en) 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as pharmaceutical active ingredients
JP4846750B2 (ja) 医薬有効物質としてのジメチル−（３−アリール−ブト−３−エニル）−アミノ化合物
US6653508B2 (en) 3-amino-2-benzyl-1-phenylpropane derivatives
US20030096811A1 (en) Aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives
HK1050889A1 (en) Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives
HK1050889B (en) Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130725