PT1202953E - Derivados substituídos de 2-dialquilaminoalquibifenilo - Google Patents

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Koegel Babette-Yvonne
Buschmann Helmut
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Description

ΕΡ 1 202 953 /PT DESCRIÇÃO "Derivados substituídos de 2-dialquilaminoalquilbifenilo" O invento refere-se a derivados substituídos de 2-aminoalquilbifenilo, a processos para a sua produção, a medicamentos contendo estes compostos, assim como à utilização destes compostos para a produção de medicamentos. O tratamento de estados de dor crónicos e não crónicos tem uma grande importância na medicina. Existe, a nível mundial, uma necessidade de terapias anti-dor de boa eficácia. A necessidade urgente de agir no que se refere a um tratamento adequado e orientado dos pacientes, de estados de dor crónicos e não crónicos, devendo entender-se com isto o tratamento da dor com êxito e satisfatório para o paciente, é documentada pelo grande número de trabalhos científicos que foram publicados ultimamente na área da analgesia aplicada ou da pesquisa fundamental em relação à nocicepção.
Os opióides tradicionais, como por exemplo a morfina, são muito eficientes na terapia da dor fortes ou extremamente fortes. No entanto, a sua utilização fica limitada pelos efeitos secundários que se conhecem, por exemplo depressão respiratória, vómitos, sedação, obstipação, toxicodependência e desenvolvimento de tolerância. Por isso, podem ser administrados apenas com medidas de precaução especiais como, por exemplo, prescrições especiais em caso de administração durante um período de tempo prolongado ou em dosagens mais elevadas (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York, 1990). Além disso apresentam uma menor eficácia em alguns estados de dor, especialmente em dor neuropática.
Das publicações de A. Misiorny et al., Acta Pharm: Suec. vol. 14, 1977, pp. 105-112; S. Kobayashi et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 25, 1977, pp. 3312-3323; S. Kobayashi et al., Journal of the Chemical Society, 1957, pp. 638-645; M. Wetzberg et al., Journal of 2
ΕΡ 1 202 953 /PT
Organic Chemistry, vol. 52, n°4, 1987, pp. 529-536; P.W. Jeffs et al., Journal of the American Chemical Society, vol. 93, n°15, 1971, pp. 3752-3758; Kevin E. Cullen et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1., 1993, pp. 2961-2967; A.T. Babayan et al., Dokl. Akad. Nauk. Arm. Ssr., vol. 61, n°l, 1975, pp. 40-43; Hans G. Boit, Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, volume XII, quarta edição, terceiro suplemento, pp. 3235, 3252', 1973; Reiner Luckenbach, Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, volume XII, quarta edição, quarto suplemento, pp. 3329 '; Robert J. de Vita et al., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 41, n° 10, 1998, pp. 1716-1728; H.W. Bersch et al., Archiv der Pharmazie, vol. 291, 1958, pp. 91-94, assim como das patentes US 3443943, US 4473709 e WO 98/57951, conhecem-se vários derivados substituídos de amino-alquilbifenilo.
Um problema a resolver pelo invento consistia na disponibilização de substâncias com actividade analgésica apropriadas para a terapia da dor. Além disso pretendia-se que estas substâncias tivessem tão poucos efeitos secundários quanto possível dos analgésicos opióides, como por exemplo náusea, vómitos, dependência, depressão respiratória ou obstipação. Outros problemas a resolver consistiam em disponibilizar substâncias activas para o tratamento de reacções inflamatórias e alérgicas, depressões, consumo abusivo de drogas e/ou do álcool, gastrite, diarreia, incontinência urinária, doenças cardiovasculares, doenças das vias respiratórias, tosse, doenças psíquicas e/ou epilepsia.
De acordo com o invento, isto é conseguido pela disponibilização de novos derivados substituídos de 2-aminoalquilbifenilo adequados para o tratamento de reacções inflamatórias e alérgicas, depressões, consumo abusivo de drogas e/ou do álcool, gastrite, diarreia, incontinência urinária, doenças cardiovasculares, doenças das vias respiratórias, tosse, doenças psíquicas e/ou epilepsia, tendo além disso, um acentuado efeito analgésico. 3
ΕΡ 1 202 953 /PT
Objecto do invento sao portanto derivados substituídos de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I,
na qual n é 1 ou 2, o radical R1 representa CN, N02, S02CH3, S02CF3, 0-arilo, O-Ci-6-alquilenarilo, NR6R7, um radical arilo, acetilo, acetamidilo, ou representa um radical arilo ligado através de um grupo Ci_6-alquileno, de preferência ligado através de um grupo Ci-3-alquileno, o radical R2 representa H, F, Cl, Br, CN, N02, CHO, S02CH3, S02CF3, OR6, NR6R7, um radical Ci_6-alquilo, de preferência Ci-3-alquilo, arilo, acetilo, acetamidilo, benzoílo, ou representa um radical arilo ligado através de um grupo Ci_6-alquileno, de preferência ligado através de um grupo Ci_3- alquileno, ou R1 e R2 em conjunto em cada um dos casos significam o grupo 0CH2CH20, CH=CH0, CH=C(CH3)0 ou CH=CHNH, o radical R3 representa H, F, Cl, Br, CN, N02, CHO, S02CH3, S02CF3, OR6, NR6R7, um radical Ci-6-alquilo, de preferência Ci_3-alquilo, arilo, acetilo, acetamidilo, benzoílo, ou representa um radical arilo ligado através de um grupo C2-6-alquileno, de preferência ligado através de um grupo Ci_3- alquileno, 4
ΕΡ 1 202 953 /PT os radicais R4, R5, iguais ou diferentes, representam H ou um radical Ci-6_alquilo, de preferência Ci-3-alquilo, os radicais R6, R7, iguais ou diferentes, representam H, um radical Ci-6-alquilo, de preferência Ci-3-alquilo, arilo ou representam um radical arilo ligado através de um grupo C1-6-alquileno, de preferência ligado através de um grupo C1-3-alquileno, sob a forma das suas bases e/ou sais com ácidos fisiologicamente aceitáveis, sendo excluídos os compostos: 4-cloro-2'-dimetilaminometilbifenil-2-carbonitrilo, e 4-(2'-N, N-dimetilaminometilfenil)-2-fluoroanilina.
Por “radicais alquilo" são também entendidos hidrocarbonetos pelo menos monossubstituídos, de preferência com halogéneo e/ou um grupo hidroxilo, de particular preferência com flúor e/ou um grupo hidroxilo. No caso de conterem mais de um substituinte, estes podem ser iguais ou diferentes.
De preferência os radicais alquilo são metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metil- propilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, CHF2, CF3 ou CH20H.
Por um "radical arilo" são também entendidos fenilos ou radicais naftilo pelo menos monossubstituídos com um radical OH, um halogéneo, de preferência F e/ou Cl, CF3, Ci-6-alquilo, Ci_6-alcoxi, Ci-7-cicloalcoxi, C3_7-cicloalquilo, C2-6_alquileno ou fenilo. Os radicais fenilo podem também estar fundidos com outros anéis.
Particularmente preferidos são os derivados substituídos de 2-aminoalquilbifenilo seguintes: • Dimetil-[2-(2-metilbenzofuran-4-il)benzil]amina e o respectivo cloridrato • Dimetil-(4'-nitro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amina e o respectivo cloridrato • N-(2'-Dimetilaminometil-3-trifluorometoxibifenil-4-il)acetamida e o respectivo cloridrato 5
ΕΡ 1 202 953 /PT • [2-(lH-Indol-5-il)benzil]dimetilamina e o respectivo cloridrato • (4'-Metanossulfonilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato • 1-[2(2-Dimetilaminoetil)bifenil-3-il]etanona e o respectivo cloridrato • Dimetil-(3'-nitrobifenil-2-ilmetil)amina e o respectivo cloridrato • 4-Amino-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol e o respectivo dicloridrato • 2'-Dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-ilamina e o respectivo dicloridrato • N-(2'-Dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifeni1-2-il)acetamida e o respectivo cloridrato • 3,5-Dicloro-2'-dimetilaminometilbifenil-4-ilamina e o respectivo cloridrato.
Um outro objecto do invento são processos para a produção de derivados substituídos de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I, caracterizados por se reduzir os compostos de fórmula geral II, na qual significam Y = Cl, Br ou I e m = 0 ou 1,
Y
II em solução, com um agente redutor, de preferência hidreto de alumínio e lítio e/ou hidreto de diisobutilaluminio, a compostos de fórmula geral III, na qual n significa 1 ou 2,
Y
Ni 6
ΕΡ 1 202 953 /PT purificando e isolando estes de acordo com métodos habituais.
Os compostos de fórmula geral III são transformados na presença de um agente redutor, de preferência ácido fórmico e/ou boro-hidreto de sódio, com Ci-6-aldeídos alifáticos, em compostos de fórmula geral IV,
na qual R4 e R5 têm o significado de acordo com a fórmula geral I, e purificados e isolados de acordo os com métodos habituais.
Os compostos de fórmula geral IV são transformados através de uma permuta halogéneo-metal, de preferência com magnésio e/ou butil-litio, e reacção subsequente com um éster do ácido bórico, de preferência com um borato de trialquilo, de particular preferência com um borato de trimetilo, a temperaturas ^ 0°C, em compostos de fórmula geral V, na qual R significa um radical Ci-6-alquilo,
e isolados e purificados de acordo com métodos habituais.
Os compostos de fórmula geral V podem ser transformados com ácidos aquosos, de preferência ácido clorídrico, em 7
ΕΡ 1 202 953 /PT compostos de fórmula geral VI,
e purificados e isolados de acordo com os métodos habituais.
Os compostos de fórmula geral V ou VI são transformados por meio de uma reacção catalisada por um metal de transição, de preferência numa reacção catalisada por compostos de paládio(0) ou por sais de paládio (II), de particular preferência por tetraquis(trifenilfosfino)-
paládio, bis(dibenzilidenacetona)paládio, paládio elementar em carvão activado, cloreto de paládio(II) e/ou acetato de paládio(II), num éter alifático, de preferência 1,4-dioxano e tetra-hidrofurano ou num hidrocarboneto, de preferência tolueno ou hexano, num álcool, de preferência etanol ou isopropanol, num hidrocarboneto clorado, de preferência clorofórmio ou diclorometano em água, ou em misturas destes solventes, a temperaturas entre os 20 e 150°C, com compostos de fórmula geral VII R1
na qual X significa Cl, Br, I ou 0S02CpF(2p+i) e os radicais R1 a R3 têm o significado de acordo com a fórmula geral I, em compostos de fórmula geral I, sendo estes purificados e isolados de acordo com os métodos habituais. 8
ΕΡ 1 202 953 /PT
Em alternativa, os compostos de fórmula geral VIII ou IX
nas quais R1 a R3 têm o significado de acordo com a fórmula geral I, são transformados por meio de uma reacção catalisada por um metal de transição, de preferência numa reacção catalisada por compostos de paládio(0) ou por sais de paládio(II), preferencialmente por tetraquis(trifenil-fosfino)paládio, bis(dibenzilidenacetona)paládio, paládio elementar em carvão activado, cloreto de paládio(II) e/ou acetato de paládio(II), num éter alifático, de preferência 1,4-dioxano e tetra-hidrofurano ou num hidrocarboneto, de preferência tolueno ou hexano, num álcool, de preferência etanol ou isopropanol, num hidrocarboneto clorado, de preferência clorofórmio ou diclorometano em água, ou em misturas destes solventes, a temperaturas entre os 20 e 150°C, com compostos de fórmula geral III ou IV, em compostos de fórmula geral I, sendo estes purificados e isolados de acordo com os métodos habituais.
Os compostos de fórmula geral I podem ser transformados com ácidos fisiologicamente aceitáveis, por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico e/ou ácido aspártico, de maneira em princípio habitual, nos seus sais. De preferência, a formação dos sais é realizada num solvente, por exemplo éter dietílico, éter diisopropílico, acetato de alquilo, acetona e/ou 2-butanona. Para a produção dos cloridratos é apropriado além disso, 9
ΕΡ 1 202 953 /PT trimetilclorossilano em solução aquosa.
Os derivados substituídos de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I de acordo com o invento, ou utilizados de acordo com o invento, são toxicologicamente inofensivos representando, por isso, substâncias activas farmacêuticas apropriadas.
Um outro objecto do invento são, por isso, medicamentos contendo como substância activa, pelo menos, um derivado substituído de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I,
na qual n é 1 ou 2, os radicais R1, R2 e R3, iguais ou diferentes, representam H, F, Cl, Br, CN, N02, CHO, S02CH3, S02CF3, OR6, NR6R7, um radical Ci-6-alquilo, de preferência Ci_3-alquilo, arilo, acetilo, acetamidilo, benzoílo, ou representam um radical arilo ligado através de um grupo Ci-6-alquileno, de preferência ligado através de um grupo Ci-3-alquileno, ou R1 e R2 em conjunto em cada um dos casos significam o grupo 0CH20, 0CH2CH20, CH=CH0, CH=C(CH3)0 ou CH=CHNH, os radicais R4, R5, iguais ou diferentes, representam H ou um radical Ci-6-alquilo, de preferência Ci_3-alquilo, 10
ΕΡ 1 202 953 /PT os radicais R6, R7, iguais ou diferentes, representam H ou um radical Ci_6-alquilo, de preferência Ci_3-alquilo, um radical arilo ou um radical arilo ligado através de um grupo Ci_6- alquileno, de preferência ligado através de um grupo Ci_3- alquileno, sob a forma de sua base e/ou de um sal com um ácido fisiologicamente aceitável e eventualmente outras substâncias activas e/ou substâncias auxiliares.
Por “radicais alquilo" são também entendidos hidrocarbonetos pelo menos monossubstituidos, de preferência com halogéneo e/ou um grupo hidroxilo, de particular preferência com flúor e/ou um grupo hidroxilo. No caso de conterem mais de um substituinte, estes podem ser iguais ou diferentes.
De preferência os radicais alquilo são metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metil- propilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, CHF2, CF3 ou CH20H.
Por um "radical arilo" são também entendidos fenilos ou radicais naftilo pelo menos monossubstituidos com um radical OH, um halogéneo, de preferência F e/ou Cl, CF3, Ci-6-alquilo, Ci-6-alcoxi, Ci-7-cicloalcoxi, C3-7-cicloalquilo, C2-6-alquileno ou fenilo. Os radicais fenilo podem também estar fundidos com outros anéis.
Particularmente preferido é um medicamento contendo como substância activa farmacêutica, pelo menos, um derivado substituído de 2-aminoalquilbifenilo seleccionado do grupo que compreende os compostos que se seguem: • (3'-Metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (4'-Clorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • 2’-Dimetilaminometilbifenil-3-ol e o respectivo cloridrato, • (2'-Metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, 11
ΕΡ 1 202 953 /PT • (3'-Clorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (2'-Fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (3'-Fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (4'-Fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (3'-Cloro-4'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (3'-Metoxibifenil-2-iletil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • Dimetil-[2-(2-metilbenzofuran-4-il)benzil]amina e o respectivo cloridrato, • Cloridrato de 2'-dimetilaminometilbifenil-2-carbaldeído, • (3'-Difluorometilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • 2'-Dimetilaminometilbifenil-3-carbaldeído e o respectivo cloridrato, • Cloridrato de bifenil-2-ilmetildimetilamina, • (3', 4'-Diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (3', 5'-Diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • Dimetil-(4'-nitro-3f-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amina e o respectivo cloridrato, • (3',4'-Difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (4'-Fluoro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (4'-Cloro-3'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • N-(2'-Dimetilaminometi1-3-trifluorometoxibifenil-4-il)acetamida e o respectivo cloridrato, • 3'-Isopropoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • 2’-(2-Dimetilaminoetil)bifenil-3-ol e o respectivo cloridrato, • 4-Cloro-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol e o respectivo cloridrato, • [ 2-(lií-Indol-5-il) benzil ] dimetilamina e o respectivo cloridrato, 12
ΕΡ 1 202 953 /PT • (4'-Metanossulfonilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (2', 4'-Diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (2',3'-Difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (2',5'-Difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (2-Benzo[1,3]dioxol-5-ilbenzil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • 1-[2'-(2-Dimetilaminoetil)bifenil-3-il]etanona e o respectivo cloridrato, • [2-(3',4'-Dimetoxibifenil-2-iletil]dimetilamina e o respectivo cloridrato, • [2-(3'-Isopropoxibifenil-2-il)etil]dimetilamina e o respectivo cloridrato, • [2-(4'-Cloro-3'-metoxibifenil-2-il)etil]dimetilamina e o respectivo cloridrato, • 4-Cloro-2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-ol e o respectivo cloridrato, • Dimetil-(3’-nitrobifenil-2-ilmetil)amina e o respectivo cloridrato, • 4-Amino-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol e o respectivo dicloridrato, • (3',5'-Difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (2', 5'-Dimetoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • 2'-Dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-ilamina e o respectivo dicloridrato, • N-(2'-Dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifeni1-2-il)acetamida e o respectivo cloridrato, assim como • 3,5-Dicloro-2'-dimetilaminometilbifenil-4-ilamina e o respectivo cloridrato.
De preferência, os medicamentos são utilizados para o tratamento/combate da dor, reacções inflamatórias e alérgicas, depressões, consumo abusivo de drogas e do álcool, gastrite, diarreia, incontinência urinária, doenças cardiovasculares, doenças das vias respiratórias, tosse, doenças psiquicas e/ou epilepsia. 13
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Um outro objecto do invento é também a utilização de, pelo menos, um derivado substituído de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I sob a forma de sua base e/ou de um sal com um ácido fisiologicamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento/combate da dor, reacções inflamatórias e alérgicas, depressões, consumo abusivo de drogas e do álcool, gastrite, diarreia, incontinência urinária, doenças cardiovasculares, doenças das vias respiratórias, tosse, doenças psíquicas e/ou epilepsia.
Para a preparação das respectivas formulações farmacêuticas são utilizados além de, pelo menos, um derivado substituído de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I, materiais de suporte, substâncias de enchimento, solventes, diluentes, corantes e/ou aglutinantes. A escolha das substâncias auxiliares assim como as suas quantidades a aplicar dependem de como se pretende aplicar o medicamento: por via oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal ou local, por exemplo em infecções na pele, nas mucosas e nos olhos. Apropriadas para a aplicação oral são preparações sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, granulados, gotas, sumos e xaropes, para as aplicações parenteral, tópica e inalativa soluções, suspensões, preparações secas facilmente reconstituíveis, assim como sprays. Compostos de acordo com o invento de fórmula geral I num depósito, sob a forma dissolvida ou num emplastro, eventualmente com a adição de agentes que fomentam a penetração na pele, são preparações apropriadas de aplicação percutânea. As preparações de aplicação oral ou percutânea podem também libertar os compostos de acordo com o invento de fórmula geral I de modo retardado. A quantidade de substância activa a administrar ao paciente varia em função do peso do paciente, do tipo de aplicação, da indicação e da gravidade da doença. Usualmente são aplicados 0,5 a 500 mg/kg de, pelo menos, um derivado substituído de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I.
Exemplos
Os exemplos que se seguem servem para ilustrar o invento, mas não limitam a ideia geral do invento. 14
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Os rendimentos dos compostos produzidos não foram optimizados.
Nenhuma temperatura foi corrigida. A indicação "éter" significa éter dietilico.
Como fase estacionária para a cromatografia em coluna foi utilizado sílica gel 60 (0, 040 - 0,063 mm) da firma E.
Merck, Darmstadt.
As análises cromatográficas em camada fina foram realizadas com placas HPTLC prontas para uso, sílica gel 60 F 254, da firma E. Merck, Darmstadt.
As proporções de mistura dos eluentes para todas as análises cromatográficas são sempre indicadas em volume/volume.
Vol.% significa por cento em volume e m% significa por cento em massa.
Exemplo 1
Cloridrato de (3 '-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina
Ia etapa Ácido 3-metoxibenzenoborónico 41,3 g (220 mmol) de 3-bromoanisol foram dissolvidos em 880 ml de tetra-hidrofurano e arrefecidos num banho de refrigeração (etanol/neve carbónica) a -70°C. 160 ml (250 mmol) de solução de butil-lítio (1,6 M em hexano) foram adicionados gota a gota, sob azoto, de modo a que a temperatura não ficasse superior a -60°C. Ao cabo de uma agitação de 1,5 horas a -70°C foram adicionados gota a gota, 75 ml (660 mmol) de borato de trimetilo, também de modo a que a temperatura não ficasse superior a -60°C. Após mais uma hora de agitação ao frio, aqueceu-se no espaço de duas horas até aos 25°C, foram adicionados 720 ml de ácido clorídrico (1 M) e agitou-se durante 15 horas a 25°C. 15
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Para o processamento, a preparação foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 300 ml de éter, as fases orgânicas foram reunidas, lavadas com, respectivamente, 100 ml de água e de solução saturada de cloreto de sódio, secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Desta maneira foram obtidos 30,8 g de ácido 3-metoxibenzeno-borónico (92,1% do valor teórico). 2a etapa (2-Bromobenzil)dimetilamina 25,1 g (113 mmol) de cloridrato de 2-bromobenzilamina foram dissolvidos em 26 ml (678 mmol) de ácido fórmico e 52 ml (678 mmol) de solução de formaldeído (a 36 m% em água) e aquecidos, sob agitação, durante 6 horas a 95°C. A seguir, a solução foi arrefecida num banho de gelo a 0°C e foram adicionados 90 g de solução fria de hidróxido de potássio (a 50 m%). Extraiu-se três vezes a 25°C, cada uma das vezes com 100 ml de éter, as fases orgânicas foram reunidas, foi-lhes adicionada uma quantidade reduzida de carvão activado, as fases foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar) . Desta maneira foram obtidos 22,2 g (91,9% do valor teórico) de (2-bromobenzil)dimetilamina. 3a etapa
Cloridrato de (3'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina 1,13 g (7,43 mmol) de ácido 3-metoxibenzenoborónico, 1,67 g (7,78 mmol) de (2-bromobenzil)dimetilamina e 2,62 g (24,7 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 50 ml de tolueno, 20 ml de água e 10 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 175 mg de tetraquis-(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se, sob agitação, durante 16 horas a 110°C.
Para o processamento foram adicionados 75 ml de éter e extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 75 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). As soluções aquosas reunidas foram extraídas com 30 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de 16
ΕΡ 1 202 953 /PT magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 2,12 g de base bruta (118% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 25 cm, cheia de silica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:1 (V:V) forneceu 0,61 g de base, que foi dissolvida em 6,0 ml de 2-butanona, adicionando-se-lhe seguidamente 25 μΐ (1,39 mmol) de água e 350 μΐ (2,78 mmol) de clorotrimetilsilano. A preparação foi armazenada durante 15 horas a 25°C, o sólido precipitado foi separado por filtração, lavado com pequenas porções de éter e seco sob vácuo de bomba de óleo, até o seu peso ficar constante. Desta maneira foram obtidos 0,56 g (27,2% do valor teórico) de cloridrato de (3'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina, com um ponto de fusão de 144°C.
Exemplo 2
Cloridrato de (4'-clorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina 0,88 g (5,65 mmol) de ácido 4-clorobenzenoborónico, 1,27 g (5,93 mmol) da (2-bromobenzil)dimetilamina sintetizada de acordo com o exemplo 1 (2a etapa) e 2,00 g (18,8 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 39 ml de tolueno, 16 ml de água e 8 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 133 mg de tetraquis-(trifenilfosfino)paládio (O) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110 °C).
Para o processamento foram adicionados 65 ml de éter e extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 65 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). As soluções aquosas reunidas foram re-extraídas com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,30 g de base bruta (93,8% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 25 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:3 (V:V) forneceu 0,61 g de base que, para uma purificação subsequente, foram separados através de HPLC. Condições de separação, eluente: acetonitrilo-água (80:20 (V/V) + 0,5%
Vol. de isopropilamina), fluxo: 10 ml/min, comprimento de onda 254 nm, coluna: Eurogel PRP 100 (fabricante: Knauer, 250 x 16 mm, com pré-coluna) . Foram obtidos 0,31 g de base 17
ΕΡ 1 202 953 /PT bruta, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2- butanona, 0,33 g (20,7% do valor teórico) de cloridrato de (4'-clorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina, com um ponto de fusão de 232°C.
Exemplo 3
Cloridrato de 2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol 0,70 g (2,52 mmol) do cloridrato de (3'-metoxibifenil- 2- ilmetil)dimetilamina sintetizado de acordo com o exemplo 1 (3a etapa) foram dissolvidos em 10 ml de água, a base foi libertada por meio de 10 ml de água e 2 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%), extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). 0,59 g (2,44 mmol) desta base foram aquecidos juntamente com 55 ml de uma solução de brometo de hidrogénio (a 48 m% em água) , durante duas horas sob refluxo (temperatura do banho: 145°C).
Para o processamento, a preparação foi vertida em 600 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (1 M) (pH 7-8), extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 100 ml de acetato de etilo, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 0,61 g de base bruta (109% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 χ 25 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter forneceu 0,51 g de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,51 g (79,7% do valor teórico) de cloridrato de 2'-dimetilaminometilbifenil- 3- ol, com um ponto de fusão de 180°C.
Exemplo 4
Cloridrato de (2'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina 1,00 g (6,58 mmol) de ácido 3-metoxibenzenoborónico, 1,48 g (6,91 mmol) da (2-bromobenzil)dimetilamina sintetizada de acordo com o exemplo 1 (2a etapa) e 2,32 g (21,9 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 45 ml 18
ΕΡ 1 202 953 /PT de tolueno, 18 ml de água e 9 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 160 mg de tetraquis-(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110 °C) .
Para o processamento foram adicionados 75 ml de éter e extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 75 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). As soluções aquosas reunidas foram extraídas com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,62 g de base bruta (102% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 25 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:2 (V:V) forneceu 0,64 g de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com cloro-trimetilsilano/água em 2-butanona, 0,31 g (17,1% do valor teórico) de cloridrato de (2'-metoxibifenil-2-ilmetil)- dimetilamina, com um ponto de fusão de 163°C.
Exemplo 5
Cloridrato de (3'-clorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina 1,00 g (6,39 mmol) de ácido 3-clorobenzenoborónico, 1,44 g (6,71 mmol) da (2-bromobenzil)dimetilamina sintetizada de acordo com o exemplo 1 (2a etapa) e 2,26 g (21,3 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 44 ml de tolueno, 17 ml de água e 9 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 160 mg de tetraquis-(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110 °C) .
Para o processamento foram adicionados 75 ml de éter e extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 75 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). As soluções aquosas reunidas foram re-extraídas com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,49 g de base bruta (94,7% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 25 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:1 (V:V) forneceu 0,62 g de base, a partir da qual foi 19
ΕΡ 1 202 953 /PT precipitado de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, um cloridrato. Deste cloridrato foi libertada a base por meio de 10 ml de água e 2 ml de solução de hidróxido de sódio (a 32 m%) , extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 20 ml de éter, os extractos orgânicos reunidos foram secos através de sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados no vaporizador rotativo (500-10 mbar). A base bruta obtida foi purificada através de HPLC. Condições de separação, eluente: acetonitrilo-água (80:20 (V/V) + 0,5 Vol.-% de isopropil- amina), fluxo: 10 ml/min, comprimento de onda 254 nm, coluna: Eurogel PRP 100 (fabricante: Knauer, 250 χ 16 mm, com pré-coluna) . Foram obtidos 0,32 g de base bruta, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,29 g (16,3% do valor teórico) de cloridrato de (3'-clorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina, com um ponto de fusão de 169°C.
Exemplo 6
Cloridrato de (2'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina 1,02 g (7,27 mmol) de ácido 2-fluorobenzenoborónico, 1,63 g (7,63 mmol) da (2-bromobenzil)dimetilamina sintetizada de acordo com o exemplo 1 (2a etapa) e 2,57 g (24,2 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 50 ml de tolueno, 20 ml de água e 10 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 172 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110 °C) .
Para o processamento foram adicionados 80 ml de éter e extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 80 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). As soluções aquosas reunidas foram re-extraidas com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,73 g de base bruta (104% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 χ 25 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:3 (V:V) forneceu 0,13 g de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,10 g (4,7% do 20
ΕΡ 1 202 953 /PT valor teórico) de cloridrato de (2'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina, com um ponto de fusão de 184°C.
Exemplo 7
Cloridrato de (3'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina 1,03 g (7,39 mmol) de ácido 3-fluorobenzenoborónico, 1,05 g (4,93 mmol) da (2-bromobenzil)dimetilamina sintetizada de acordo com o exemplo 1 (2a etapa) e 2,61 g (24,6 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 50 ml de tolueno, 20 ml de água e 10 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 175 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110 °C) .
Para o processamento foram adicionados 80 ml de éter e extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 80 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). As soluções aquosas reunidas foram re-extraidas com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,38 g de base bruta (122% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 25 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:3 (V:V) forneceu 0,57 g de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,53 g (41,9% do valor teórico) de cloridrato de (3'-fluorobifenil-2-il-metil)dimetilamina, com um ponto de fusão de 183°C.
Exemplo 8
Cloridrato de (4'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina 1,00 g (7,15 mmol) de ácido 4-fluorobenzenoborónico, 1,02 g (4,76 mmol) da (2-bromobenzil)dimetilamina sintetizada de acordo com o exemplo 1 (2a etapa) e 2,52 g (23,8 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 50 ml de tolueno, 20 ml de água e 10 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 170 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110 °C) . 21
ΕΡ 1 202 953 /PT
Para o processamento foram adicionados 80 ml de éter e extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 80 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). As soluções aquosas reunidas foram re-extraidas com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,21 g de base bruta (111% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 25 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:3 (V:V) forneceu 0,56 g de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,56 g (44,0% do valor teórico) de cloridrato de (4'-fluorobifenil-2-il metil)dimetilamina, com um ponto de fusão de 222°C.
Exemplo 9
Cloridrato de (3'-cloro-4'-fluorobifenil-2-ilmetil)- dimetilamina 1,12 g (6,41 mmol) de ácido 3-cloro-4-fluorobenzeno-borónico, 1,44 g (6,73 mmol) da (2-bromobenzil)dimetilamina sintetizada de acordo com o exemplo 1 (2a etapa) e 2,26 g (21,4 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 44 ml de tolueno, 18 ml de água e 9 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 151 mg de tetraquis-(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 70 ml de éter e extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 70 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). As soluções aquosas reunidas foram re-extraídas com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,66 g de base bruta (98,2% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 25 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:1 (V:V) forneceu 0,66 g de base que foi purificada através de HPLC. Condições de separação, eluente: acetonitrilo-água (80:20 (V/V) + 0,5 Vol.-% de isopropilamina), fluxo: 10 ml/min, comprimento de onda 254 nm, coluna: Eurogel PRP 100 (fabricante: Knauer, 250 χ 4,6 mm, com pré-coluna) . Foram 22
ΕΡ 1 202 953 /PT obtidos 0,37 g de base bruta, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetil-silano/água em 2-butanona, 0,34 g (17,6% do valor teórico) de cloridrato de (3'-cloro-4'-fluorobifenil-2-ilmetil)- dimetilamina, com um ponto de fusão de 205°C.
Exemplo 10
Cloridrato de (3'-metoxibifenil-2-iletil)dimetilamina
Ia etapa 2-(2-Bromofenil)etilamina 10,0 g (51,0 mmol) de 2-bromofenilacetonitrilo foram dissolvidos em 80 ml de éter e adicionados gota a gota a 5,81 g (153 mol) de hidreto de lítio e alumínio em 230 ml de éter. Aqueceu-se, sob agitação, durante três horas sob refluxo e, após arrefecimento, foram adicionados lentamente gota a gota, sob agitação forte, 80 ml de uma solução de hidróxido de potássio (a 10 m%) . Após agitação durante a noite, o sobrenadante foi decantado, o resíduo foi ainda duas vezes lavado, cada uma das vezes com 100 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Desta maneira foram obtidos 9,48 g de 2-(2-bromofenil)etilamina (93% do valor teórico). 2a etapa [2-(2-Bromfenil)etil]dimetilamina 9,42 g (47,3 mmol) de 2-(2-bromofenil)etilamina foram dissolvidos em 18 ml (473 mmol) de ácido fórmico e 36 ml
(473 mmol) de solução de formaldeído (a 36 m% em água) e aquecidos, agitando, sob refluxo durante 6 horas a 95°C. A seguir, a solução foi arrefecida num banho de gelo a 0°C e foram adicionados 61 g de uma solução fria de hidróxido de potássio (a 50 m%) . Extraiu-se três vezes a 25°C, cada uma das vezes com 40 ml de éter, as fases orgânicas foram reunidas, foi-lhes adicionada uma pequena quantidade de carvão activado, as fases foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Desta maneira foram obtidos 11,3 g (105% do valor teórico) de [2-(2-bromofenil)etil]- dimetilamina ligeiramente impura. 23
ΕΡ 1 202 953 /PT 3a etapa
Cloridrato de (3'-metoxibifenil-2-iletil)dimetilamina 2,0 g (13,2 iranol) do ácido 3-metoxibenzenoborónico sintetizado de acordo com o exemplo 1 (Ia etapa), 3,15 g (13,8 iranol) de [2-(2-bromofenil)etil]dimetilamina de etapa 1 e 4,66 g (43,8 iranol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 90 ml de tolueno, 36 ml de água e 18 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 312 mg de tetraquis-(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 150 ml de éter e extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 150 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). As soluções aquosas reunidas foram re-extraidas com 50 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 3,52 g de base bruta (104% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 4,5 x 33 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter / n-hexano 1:1 (V:V) forneceu 2,24 g de base, que foi purificada através de HPLC. Condições de separação, eluente: acetonitrilo-água (70:30 (V/V) + 0,05 Vol.-% de isopropilamina), fluxo: 10 ml/min, comprimento de onda 254 nm, coluna: Eurogel PRP 100 (fabricante: Knauer, 250 x 16 mm, com pré-coluna) . Foram obtidos 0,96 g de base bruta, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,65 g (17,3% do valor teórico) de cloridrato de (3'-metoxibifenil-2-iletil)dimetilamina, com um ponto de fusão de 143°C.
Exemplo 11
Cloridrato de dimetil-[2-(2-metilbenzofuran-4-il)- benzil]amina
Ia etapa Ácido 2-(dimetilaminometil)benzenoborónico 23,3 g (109 iranol) da (2-bromobenzil)dimetilamina sintetizada no exemplo 1 (2a etapa) foram dissolvidos em 400 ml de tetra-hidrofurano e arrefecidos num banho de 24
ΕΡ 1 202 953 /PT refrigeração (etanol/neve carbónica) a -70°C. 78 ml (125 mmol) de solução de butil-litio (1,6 M em hexano) foram adicionados gota a gota, sob azoto, de modo a que a temperatura não ficasse superior a -65°C. Ao cabo de uma agitação de 1,5 horas a -70°C foram adicionados gota a gota, 3 7 ml de borato de trimetilo, de modo a que a temperatura não ficasse superior a -60°C. Após mais uma hora de agitação ao frio, aqueceu-se no espaço de duas horas até aos 25°C, foram adicionados 350 ml de ácido clorídrico (1 M) e agitou-se durante 15 horas a 25°C.
Para o processamento, a preparação foi neutralizada com 10 ml de solução de hidróxido de sódio (a 32 m%) , alcalinizada com 3,5 g de carbonato de sódio (pH cerca de 9), extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 150 ml de éter, as fases orgânicas foram reunidas, secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Desta maneira foram obtidos 9,29 g (47,7% do valor teórico) de ácido 2-(dimetilaminometil)benzenoborónico. 2a etapa
Cloridrato de dimetil-[2-(2-metilbenzofuran-4-il)- benzil]amina 1,00 g (5,59 mmol) de ácido 2-(dimetilaminometil)-benzenoborónico de etapa 1, 1,24 g (5,86 mmol) de 4-bromo-2-metilbenzofurano e 1,97 g (18,6 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 38 ml de tolueno, 15 ml de água e 8 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 132 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 75 ml de éter e extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 75 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). As soluções aquosas reunidas foram re-extraídas com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar) . Foram obtidos 1, 75 g de base bruta (124% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 25 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 25
ΕΡ 1 202 953 /PT 1:3 (V:V) forneceu 0,78 g de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,64 g (39,5% do valor teórico) de cloridrato de dimetil-[2-(2-metilbenzo-furan-4-il)benzil]amina, com um ponto de fusão de 217°C.
Exemplo 12
Cloridrato de 2'-dimetilaminometilbifenil-2-carbaldeído 1,20 g (7,97 mmol) de ácido 2-formilbenzenoborónico, 1,63 g (7,59 mmol) da (2-bromobenzil)dimetilamina sintetizada de acordo com o exemplo 1 (2a etapa) e 2,68 g (25,3 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 52 ml de tolueno, 21 ml de água e 10 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 180 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 85 ml de éter e extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 85 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). As soluções aquosas reunidas foram re-extraidas com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar) . Foram obtidos 1,87 g de base bruta (98,2% do valor teórico) . A base foi dissolvida em 50 ml de éter, extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 25 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 10 ml de éter e alcalinizadas com 15 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 11).
Extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 25 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,28 g de base bruta (70,3% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 25 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:1 (V/V) forneceu 0,42 g de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,43 g (20,5% do valor teórico) de cloridrato de 2'-dimetilaminometilbifenil-2-carbaldeído, com um ponto de fusão de 230°C. 26
ΕΡ 1 202 953 /PT
Exemplo 13
Cloridrato de (3'-difluorometilbifenil-2-ilmetil)- dimetilamina 0,98 g (5,46 mmol) do ácido 2-(dimetilaminometil)-benzenoborónico sintetizado de acordo com o exemplo 11 (Ia etapa), 1,19 g (5,73 mmol) de l-bromo-3-difluorometilbenzeno e 1,93 g (18,2 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 3 7 ml de tolueno, 15 ml de água e 8 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 130 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 60 ml de éter e extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 60 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). As soluções aquosas reunidas foram re-extraidas com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,46 g de base bruta (103% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 25 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:3 (V/V) forneceu 0,79 g de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,67 g (40,9% do valor teórico) de cloridrato de (3'-difluorometilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina, com um ponto de fusão de 147°C.
Exemplo 14
Cloridrato de 2'-dimetilaminometilbifenil-3-carbaldeido 1,03 g (6,89 mmol) de ácido 3-formilbenzenoborónico, 1,40 g (6,56 mmol) da (2-bromobenzil)dimetilamina sintetizada de acordo com o exemplo 1 (2a etapa) e 2,32 g (21,8 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 45 ml de tolueno, 18 ml de água e 9 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 156 mg de tetraquis- (trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 75 ml de éter e extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 75 ml de uma 27
ΕΡ 1 202 953 /PT solução de hidróxido de potássio (0,5 M). As soluções aquosas reunidas foram re-extraidas com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,66 g de base bruta (100% do valor teórico). A base foi dissolvida em 50 ml de éter, extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 25 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 10 ml de éter e alcalinizadas com 15 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 11).
Extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 25 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,08 g de base bruta (68,7% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 25 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:3 (V/V) forneceu 0,40 g de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,31 g (17,3% do valor teórico) de cloridrato de 2'-dimetilaminometilbifenil-3-carbaldeído, com um ponto de fusão de 185°C.
Exemplo 15
Cloridrato de bifenil-2-ilmetildimetilamina 1,01 g (8,30 mmol) de ácido benzenoborónico, 1,69 g (7,90 mmol) da (2-bromobenzil)dimetilamina sintetizada de acordo com o exemplo 1 (2a etapa) e 2,79 g (26,3 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 54 ml de tolueno, 22 ml de água e 11 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 187 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110 °C) .
Para o processamento foram adicionados 90 ml de éter e extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 90 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). As soluções aquosas reunidas foram re-extraídas com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,64 g de base bruta (93,3% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 28
ΕΡ 1 202 953 /PT 3 χ 25 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:3 (V/V) forneceu 0,26 g de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,28 g (14,2% do valor teórico) de cloridrato de bifenil-2-ilmetil- dimetilamina, com um ponto de fusão de 189°C.
Exemplo 16
Cloridrato de (3',4'-diclorobifenil-2-ilmetil)- dimetilamina 1,01 g (5,29 mmol) de ácido 3,4-diclorobenzenoborónico, 1,19 g (5,56 mmol) da (2-bromobenzil)dimetilamina sintetizada de acordo com o exemplo 1 (2a etapa) e 1,87 g (17,6 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 36 ml de tolueno, 15 ml de água e 7 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 125 mg de tetraquis-(trifenilfosfino)paládio(O) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 60 ml de éter e extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 60 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). As soluções aquosas reunidas foram re-extraídas com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,43 g de base bruta (96,5% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 χ 25 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:3 (V:V) forneceu 0,52 g de base que, para uma purificação subsequente, foram separados através de HPLC. Condições de separação, eluente: acetonitrilo-água (90:10 (V/V) + 0,05
Vol.-% de isopropilamina), fluxo: 10 ml/min, comprimento de onda 254 nm, coluna: Eurogel PRP 100 (fabricante: Knauer, 250 χ 16 mm, com pré-coluna) . Foram obtidos 0,20 g de base bruta, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,19 g (11,4% do valor teórico) de cloridrato de (3',4'-diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina, com um ponto de fusão de 219°C. 29
ΕΡ 1 202 953 /PT
Exemplo 17
Cloridrato de (3 ',5'-diclorobifenil-2-ilmetil)- dimetilamina 0,89 g (4,66 mmol) de ácido 3,5-diclorobenzenoborónico, 0,95 g (4,44 mmol) da (2-bromobenzil)dimetilamina sintetizada de acordo com o exemplo 1 (2a etapa) e 1,57 g (14,8 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 30 ml de tolueno, 12 ml de água e 6 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 106 mg de tetraquis- (trifenilfosfino)paládio(O) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 50 ml de éter e extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 50 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). As soluções aquosas reunidas foram re-extraídas com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,25 g de base bruta (95,5% do valor teórico). A base foi dissolvida em 50 ml de éter, extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 25 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 10 ml de éter e alcalinizadas com 15 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 11).
Extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 25 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 0,46 g de base bruta (37,3% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 15 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:3 (V/V) forneceu 0,23 g de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,20 g (14,9% do valor teórico) de cloridrato de (3',5'-diclorobifenil-2-il-metil)dimetilamina, com um ponto de fusão de 198°C. 30
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Exemplo 18
Cloridrato de dimetil-(4'-nitro-3'-trifluorometil- bifenil-2-ilmetil)amina
Ia etapa
Boronato de dimetil-2-(dimetilaminometil)benzeno 20,2 g (94,2 mmol) da (2-bromobenzil)dimetilamina sintetizada de acordo com o exemplo 1 (2a etapa) foram dissolvidos em 350 ml de tetra-hidrofurano e arrefecidos num banho de refrigeração (isopropanol/neve carbónica) a -70°C. 68 ml (108 mmol) de solução de butil-litio (1,6 M em hexano) foram adicionados gota a gota, sob azoto, de modo a que a temperatura não ficasse superior a -60°C. Ao cabo de uma agitação de duas horas a -70°C foram adicionados gota a gota, 32 ml (282 mmol) de borato de trimetilo, também de modo a que a temperatura não ficasse superior a -60°C. Aqueceu-se no espaço de 15 horas até aos 25°C e a solução foi concentrada no vaporizador rotativo (500-10 mbar) sem alimentação de calor. O residuo foi retomado em 200 ml de n-hexano, agitou-se durante uma hora, filtrou-se através de um filtro de vidro com protecção de um gás inerte, sob azoto, e o filtrado foi concentrado no vaporizador rotativo (500-10 mbar) sem alimentação de calor. Desta maneira foram obtidos 12,0 g (61,5% do valor teórico) de boronato de dimetil-2-(dimetilaminometil)benzeno. 2a etapa
Cloridrato de dimetil-(4'-nitro-3'-trifluorometil- bifenil-2-ilmetil)amina 1,84 g (8,89 mmol) do boronato de dimetil-2-(dimetilaminometil ) benzeno sintetizado de acordo com a etapa 1, 1,20 g (4,44 mmol) de trifluoreto de 5-bromo-2-nitrobenzeno e 1,57 g (14,8 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 3 0 ml de tolueno, 12 ml de água e 6 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 105 mg de tetraguis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 45 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 45 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica 31
ΕΡ 1 202 953 /PT foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 17 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 10 ml de éter e alcalinizadas com 10 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12).
Extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,29 g de base bruta (89,4% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 15 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:10 (V/V) forneceu 1,05 g de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 1,02 g (66,1% do valor teórico) de cloridrato de dimetil-(4'-nitro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amina, com um ponto de fusão superior a 240°C.
Exemplo 19
Cloridrato de (3',4'-difluorobifenil-2-ilmetil)- dimetilamina 1,01 g (4,87 mmol) do boronato de dimetil-2-(dimetil-aminometil)benzeno sintetizado de acordo com o exemplo 18 (Ia etapa), 1,88 g (9,75 mmol) de 3,4-difluorobromobenzeno e 1,72 g (16,2 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 33 ml de tolueno, 13 ml de água e 7 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 116 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 55 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 55 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 22 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 10 ml de éter e alcalinizadas com 13 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12). Extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 0,67 g de base bruta (55,3% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 32
ΕΡ 1 202 953 /PT 3 χ 15 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:10 (V/V) forneceu 0,47 g de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,52 g (37,6% do valor teórico) de cloridrato de (3',4'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina, com um ponto de fusão de 222°C.
Exemplo 20
Cloridrato de (4'-fluoro-3'-trifluorometilbifenil-2-il- metil)dimetilamina 1,02 g (4,91 mmol) do boronato de dimetil-2-(dimetil-aminometil)benzeno sintetizado de acordo com o exemplo 18 (Ia etapa), 2,38 g (9,81 mmol) de trifluoreto de 5-bromo-2-fluorobenzeno e 1,73 g (16,3 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 34 ml de tolueno, 14 ml de água e 7 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 117 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 55 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 55 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 22 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 10 ml de éter e alcalinizadas com 13 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12). Extraíu-se três vezes, cada uma das vezes com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar) . Foram obtidos 0,55 g de base bruta (37,5% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 χ 15 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:10 (V/V) forneceu 0,39 g de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,37 g (22,8% do valor teórico) de cloridrato de (4'-fluoro-3'-trifluoro-metilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina, com um ponto de fusão de 180 °C. 33
ΕΡ 1 202 953 /PT
Exemplo 21
Cloridrato de (4'-cloro-3'-metoxibifenil-2-ilmetil)-dimetilamina 1,52 g (4,87 mmol) do boronato de dimetil-2-(dimetil-aminometil)benzeno sintetizado de acordo com o exemplo 18 (Ia etapa), 1,08 g (4,88 mmol) de 5-bromo-2-clorometoxi-benzeno e 1,72 g (16,3 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 33 ml de tolueno, 13 ml de água e 7 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 116 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 55 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 55 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 22 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 10 ml de éter e alcalinizadas com 13 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12).
Extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,26 g de base bruta (93,3% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 15 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:20 (V/V) forneceu 0,44 g de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,46 g (29,9% do valor teórico) de cloridrato de (4'-cloro-3'-metoxibifenil-2-ilmetil )dimetilamina, com um ponto de fusão de 218°C.
Exemplo 22
Cloridrato de N- (2'-dimetilaminometil-3-trifluoro-metoxibifenil-4-il)acetamida 1,55 g (7,48 mmol) do boronato de dimetil-2-(dimetil-aminometil)benzeno sintetizado de acordo com o exemplo 18 (Ia etapa), 1,49 g (4,99 mmol) de 4-bromo-2-(trifluoro-metoxi)acetanilida e 1,76 g (16,6 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 34 ml de tolueno, 14 ml de água e 7 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 118 34
ΕΡ 1 202 953 /PT mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 55 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 55 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 22 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 10 ml de éter e alcalinizadas com 13 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12).
Extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar) . Foram obtidos 1,72 g de base bruta (97,6% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 15 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:10 (V/V) forneceu 0,91 g de base. A partir de 0,40 g desta base foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,39 g (45,5% do valor teórico) de cloridrato de N- (2'-dimetilaminometil-3-trifluorometoxibifenil-4-il)acetamida, com um ponto de fusão de 182 °C.
Exemplo 23
Cloridrato de (3'-isopropoxibifenil-2-ilmetil)-dimetilamina 1,51 g (7,31 mmol) do boronato de dimetil-2-(dimetil-aminometil)benzeno sintetizado de acordo com o exemplo 18 (Ia etapa), 1,05 g (4,87 mmol) de l-bromo-3-isopropoxi-benzeno e 1,72 g (16,2 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 33 ml de tolueno, 13 ml de água e 7 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 116 mg de tetraquisitrifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 55 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 55 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 22 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 10 ml de éter e alcalinizadas com 13 ml de 35
ΕΡ 1 202 953 /PT lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12).
Extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,25 g de base bruta (94,8% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 15 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:20 (V/V) forneceu 0,65 g de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,36 g (24,0% do valor teórico) de cloridrato de (3'-isopropoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina.
Exemplo 24
Cloridrato de 2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-ol 0,89 g (3,49 mmol) da base sintetizada de acordo com o exemplo 10 (2a etapa) do cloridrato de (3'-metoxibifenil-2- iletil)dimetilamina (10), foram aquecidos juntamente com 89 ml de uma solução de brometo de hidrogénio (a 48 m% em água), durante duas horas sob refluxo (temperatura do banho: 1450C) .
Para o processamento, a preparação foi vertida em 1000 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (1 M) (pH 7-8), extraiu-se quatro vezes, cada uma das vezes com 100 ml de éter, os extractos orgânicos reunidos foram secos através de sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 0,32 g de base bruta (38,5% do valor teórico), a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,26 g (27,9% do valor teórico) de cloridrato de 2'-(2- dimetilaminoetil)bifenil-3-ol, com um ponto de fusão de 161°C.
Exemplo 25
Cloridrato de 4-cloro-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol 0,59 g (2,15 mmol) da base sintetizada de acordo com o exemplo 21 do cloridrato de (4'-cloro-3'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina (21), foram aquecidos juntamente com 60 36
ΕΡ 1 202 953 /PT ml de uma solução de brometo de hidrogénio (a 48 m% em água), durante duas horas sob refluxo (temperatura do banho: 145°C).
Para o processamento, a preparação foi vertida em 140 ml de água e foi ajustado um valor de pH 7-8 através da adição de hidrogenocarbonato de sódio sólido, extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 50 ml de éter, os extractos orgânicos reunidos foram secos através de sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 0,55 g de base bruta (98,1% do valor teórico), da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,56 g (88,0% do valor teórico) de cloridrato de 4-cloro-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol, com um ponto de fusão de 194°C.
Exemplo 26 [ 2 - (lií-Indol-5-il) benzi 1 ] dimetilamina 4,77 g (23,0 mmol) do boronato de dimetil-2-(dimetil-aminometil)benzeno sintetizado de acordo com o exemplo 18 (Ia etapa), 3,01 g (15,4 mmol) de 5-bromoindole e 5,42 g (51,1 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 105 ml de tolueno, 42 ml de água e 21 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 364 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 100 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 100 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 45 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 20 ml de éter e alcalinizadas com 25 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12). Extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 45 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 2,23 g de base bruta (58,1% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 25 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 37
ΕΡ 1 202 953 /PT 1:1 (V/V) forneceu 0,33 g (37,6% do valor teórico) de [ 2 - (lfí-Indol-5-il) benzi 1 ] dimetilamina .
Exemplo 27
Cloridrato de (4'-metanossulfonilbifenil-2-ilmetil)- dimetilamina 1,59 g (7,69 mmol) do boronato de dimetil-2-(dimetil-aminometil)benzeno sintetizado de acordo com o exemplo 18 (Ia etapa), 1,21 g (5,13 mmol) de 4-bromofenilmetilsulfona e 1,81 g (17,1 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 35 ml de tolueno, 14 ml de água e 7 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 122 mg de tetraquis-(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 55 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 55 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 22 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 10 ml de éter e alcalinizadas com 13 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12). Extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 0,67 g de base bruta (55,3% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 15 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:1 (V/V) forneceu 0,65 g de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,62 g (37,2% do valor teórico) de cloridrato de (4'-metanossulfonilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina, com um ponto de fusão de 173°C.
Exemplo 28
Cloridrato de (2',4'-diclorobifenil-2-ilmetil)- dimetilamina 1,69 g (8,17 mmol) do boronato de dimetil-2-(dimetil-aminometil)benzeno sintetizado de acordo com o exemplo 18 (Ia etapa), 1,23 g (5,44 mmol) de brometo de 2,4-dicloro- 38
ΕΡ 1 202 953 /PT benzeno e 1,92 g (18,1 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 37 ml de tolueno, 15 ml de água e 8 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 129 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 60 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 60 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 24 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 10 ml de éter e alcalinizadas com 14 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12).
Extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 25 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 0,62 g de base bruta (40,3% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 15 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:3 (V/V) forneceu 0,39 g de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,25 g (15,2% do valor teórico) de cloridrato de (2', 4'-diclorobifenil-2-ilmetil )dimetilamina, com um ponto de fusão de 170-171°C.
Exemplo 29
Cloridrato de (2',3'-difluorobifenil-2-ilmetil)- dimetilamina 1,97 g (9,53 mmol) do boronato de dimetil-2-(dimetil-aminometil)benzeno sintetizado de acordo com o exemplo 18 (Ia etapa), 1,23 g (6,35 mmol) de brometo de 2,3-difluorobenzeno e 2,24 g (21,2 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 43 ml de tolueno, 17 ml de água e 9 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 151 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 70 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 70 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 27 ml de 39
ΕΡ 1 202 953 /PT ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 10 ml de éter e alcalinizadas com 16 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12) . Extraiu- -se três vezes, cada uma das vezes com 30 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 0,99 g de base bruta (63,2% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 15 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:3 (V/V) forneceu 0,61 g de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,55 g (34,3% do valor teórico) de cloridrato de (2',3'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina, com um ponto de fusão de 214°C.
Exemplo 30
Cloridrato de (2',5'-difluorobifenil-2-ilmetil)- dimetilamina 1,86 g (8,98 mmol) do boronato de dimetil-2-(dimetil-aminometil)benzeno sintetizado de acordo com o exemplo 18 (Ia etapa), 1,16 g (5,99 mmol) de brometo de 2,5- difluorobenzeno e 2,11 g (19,9 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 41 ml de tolueno, 17 ml de água e 8 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 142 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 65 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 65 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 26 ml de ácido clorídrico (a 5 m%), as fases ácidas reunidas foram lavadas com 10 ml de éter e alcalinizadas com 15 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12).
Extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 25 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 0,66 g de base bruta (44,4% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 15 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:3 (V/V) forneceu 0,40 g de base, a partir da qual foram 40
ΕΡ 1 202 953 /PT obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,36 g (23,4% do valor teórico) de cloridrato de (2',5'-difluorobifenil-2-il-metil)dimetilamina, com um ponto de fusão de 165°C.
Exemplo 31
Cloridrato de (2-benzo[1,3]dioxol-5-ilbenzil)- dimetilamina 1,71 g (8,24 mmol) do boronato de dimetil-2-(dimetil-aminometil)benzeno sintetizado de acordo com o exemplo 18 (Ia etapa), 1,10 g (5,49 mmol) de 4-bromo-l,2-(metileno-dioxi)benzeno e 1,94 g (18,3 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 38 ml de tolueno, 15 ml de água e 8 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 130 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 55 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 55 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 22 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 10 ml de éter e alcalinizadas com 13 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12). Extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,46 g de base bruta (104% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 15 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:1 (V/V) forneceu 1,17 g de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 1,20 g (74,8% do valor teórico) de cloridrato de (2-benzo[1,3]dioxol-5- ilbenzil)dimetilamina, com um ponto de fusão de 181°C.
Exemplo 32
Cloridrato de 1-[2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-il]- etanona 2,13 g (13,0 mmol) de ácido 3-acetilbenzenoborónico, 1,98 g (8,68 mmol) da [ 2-(2-bromofenil)etil]dimetilamina sintetizada de acordo com o exemplo 10 e 3,06 g (28,9 mmol) 41
ΕΡ 1 202 953 /PT de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 60 ml de tolueno, 23 ml de água e 12 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 206 mg de tetraquis(trifenilfosfino)-paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 90 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 90 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 35 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 20 ml de éter e alcalinizadas com 20 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12).
Extraíu-se três vezes, cada uma das vezes com 40 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 2,08 g de base bruta (89,5% do valor teórico), a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetil- silano/água em 2-butanona, 1,57 g (59,6% do valor teórico) de cloridrato de 1-[2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-il]-etanona, com um ponto de fusão de 141°C.
Exemplo 33
Cloridrato de [2-(3',4'-dimetoxibifenil-2-iletil]- dimetilamina 2,22 g (12,2 mmol) de ácido 3,4-dimetoxibenzeno-borónico, 1,86 g (8,14 mmol) da [2-(2-bromofenil)- etil]dimetilamina sintetizada de acordo com o exemplo 10 e 2,87 g (27,1 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 55 ml de tolueno, 22 ml de água e 11 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 193 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 90 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 90 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 35 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 20 ml de éter e alcalinizadas com 20 ml de 42
ΕΡ 1 202 953 /PT lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12).
Extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 35 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,82 g de base bruta (78,0% do valor teórico), a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetil-silano/água em 2-butanona, 2,02 g (76,8% do valor teórico) de cloridrato de [2-(3',4'-dimetoxibifenil-2-iletil]dimetil-amina, com um ponto de fusão de 179°C.
Exemplo 34
Cloridrato de [2-(3'-isopropoxibifenil-2-il)etil]- dimetilamina
Ia etapa
Boronato de dimetil-2-(2-dimetilaminoetil)benzeno 19,0 g (83,2 mmol) da [2-(2-bromofenil)etil]dimetilamina sintetizada de acordo com o exemplo 10 (2a etapa) foram dissolvidos em 300 ml de tetra-hidrofurano e arrefecidos num banho de refrigeração (isopropanol/neve carbónica) a -70°C. Juntaram-se 60 ml (95,7 mmol) de solução de butil-lítio (1,6 M em hexano) gota a gota sob azoto de modo a que a temperatura não fosse superior a -60°C. Ao cabo de duas horas de agitação a -70 0C juntaram-se gota a gota 28 ml (250 mmol) de borato de trimetilo, também de modo a que a temperatura não ficasse superior a -60°C. Aqueceu-se no espaço de 15 horas até aos 25°C e a solução foi concentrada no vaporizador rotativo (500-10 mbar) sem alimentação de calor. O resíduo foi retomado em 200 ml de n-hexano, agitou-se durante uma hora, filtrou-se através de um filtro de vidro com protecção de um gás inerte, sob azoto, e o filtrado foi concentrado no vaporizador rotativo (500-10 mbar) sem alimentação de calor. Desta maneira foram obtidos 14,1 g (76,5% do valor teórico) de boronato de dimetil-2-(2-dimetilaminoetil)benzeno. 2a etapa
Cloridrato de [2-(3'-isopropoxibifenil-2-il)etil]- dimetilamina 1,20 g (5,43 mmol) do boronato de dimetil-2-(2-dimetilaminoetil)benzeno de etapa 1, 1,75 g (8,14 mmol) de 3-bromoisopropoxibenzeno e 1,92 g (18,1 mmol) de carbonato 43
ΕΡ 1 202 953 /PT de sódio foram dissolvidos numa mistura de 37 ml de tolueno, 15 ml de água e 8 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 129 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 60 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 60 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 23 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 10 ml de éter e alcalinizadas com 14 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12).
Extraíu-se três vezes, cada uma das vezes com 25 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,32 g de base bruta (86,0% do valor teórico), a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetil- silano/água em 2-butanona, 1,11 g (63,9% do valor teórico) de cloridrato de [2-(3'-isopropoxibifenil-2-il)etil]-dimetilamina, com um ponto de fusão de 164°C.
Exemplo 35
Cloridrato de [2-(4'-cloro-3'-metoxibifenil-2-il)etil]- dimetilamina 1,20 g (5,43 mmol) do boronato de dimetil-2-(2-dimetil-aminoetil)benzeno sintetizado de acordo com o exemplo 34 (Ia etapa), 1,80 g (8,14 mmol) de 5-bromo-2-cloroanisol e 1,92 g (18,1 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 37 ml de tolueno, 15 ml de água e 8 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 129 mg de tetraquis-(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 60 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 60 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 23 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 10 ml de éter e alcalinizadas com 14 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12). 44
ΕΡ 1 202 953 /PT
Extraíu-se três vezes, cada uma das vezes com 25 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,43 g de base bruta (90,7% do valor teórico), a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetil-silano/água em 2-butanona, 1,34 g (75,6% do valor teórico) de cloridrato de [2-(4'-cloro-3'-metoxibifenil-2-il)etil]-dimetilamina, com um ponto de fusão de 227°C.
Exemplo 36
Cloridrato de 4-cloro-2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-ol 0,58 g (2,01 mmol) da base do cloridrato de [2 — (4' — cloro-3'-metoxibifenil-2-il)etil]dimetilamina sintetizado de acordo com o exemplo 35 foram aquecidos juntamente com 58 ml de uma solução de brometo de hidrogénio (a 48 m% em água) , durante duas horas sob refluxo (temperatura do banho: 145°C).
Para o processamento, a preparação foi vertida em 700 ml de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio (1 M) (pH 7-8), extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 100 ml de éter, os extractos orgânicos reunidos foram secos através de sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 0,54 g de base bruta (98,0% do valor teórico), a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 0,51 g (93,5% do valor teórico) de cloridrato de 4-cloro-2’-(2-dimetilaminoetil )bifenil-3-ol, com um ponto de fusão de 164°C.
Exemplo 37
Cloridrato de dimetil-(3'-nitrobifenil-2-ilmetil)amina 1,04 g (6,20 mmol) de ácido 3-nitrobenzenoborónico, 1,21 g (5,64 mmol) da (2-bromobenzil)dimetilamina sintetizada de acordo com o exemplo 1 (2a etapa) e 1,99 g (18,8 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 40 ml de tolueno, 16 ml de água e 8 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 134 mg de tetraquis- (trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C). 45
ΕΡ 1 202 953 /PT
Para o processamento foram adicionados 65 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 65 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 25 ml de ácido clorídrico (a 5 m%), as fases ácidas reunidas foram lavadas com 10 ml de éter e alcalinizadas com 15 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12).
Extraíu-se três vezes, cada uma das vezes com 25 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar) . Foram obtidos 714 mg de base bruta (49,3% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 25 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:3 (V/V) forneceu 330 mg de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 262 mg (15,9% do valor teórico) de cloridrato de dimetil-(3'-nitrobifenil-2-ilmetil)amina, com um ponto de fusão de 147°C.
Exemplo 38
Dicloridrato de 4-amino-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol 2,40 g (6,17 mmol) da base do cloridrato de N-( 2'- dimetilaminometil-3-trifluorometoxibifenil-4-il)acetamida (22) sintetizado de acordo com o exemplo 22, foram aquecidos juntamente com 110 ml de uma solução de brometo de hidrogénio (a 33 m% em ácido acético glacial), durante seis horas sob refluxo (temperatura do banho: 160°C).
Para o processamento, a preparação foi vertida em 1000 ml de éter e o sobrenadante foi decantado. O resíduo foi dissolvido em água, lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 20 ml de éter, com solução de hidrogenocarbonato de sódio (1 M) foi ajustado um pH 7-8, extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 40 ml de éter, os extractos orgânicos reunidos foram secos através de sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados no vaporizador rotativo (500-10 mbar) . Foram obtidos 1,94 g de base bruta (130% do valor teórico) , que foram colocados numa coluna de 3 χ 30 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 2:1 (V/V) forneceu além de 1,72 g de eduto amplamente inalterado, 178 mg de base bruta, da qual foram obtidos de acordo com o 46
ΕΡ 1 202 953 /PT exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2- butanona, 177 mg (7,5% do valor teórico) de dicloridrato de 4-amino-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol, que se decompõe no aquecimento a partir dos 120°C.
Exemplo 39
Cloridrato de (3',5'-difluorobifenil-2-ilmetil)- dimetilamina 1,71 g (8,26 mmol) do boronato de dimetil-2-(dimetil-aminometil)benzeno sintetizado de acordo com o exemplo 18 (Ia etapa), 1,06 g (5,51 mmol) de bromo-3,5-difluorobenzeno e 1,94 g (18,3 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 38 ml de tolueno, 15 ml de água e 7,5 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 131 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 60 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 60 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 24 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 25 ml de éter e alcalinizadas com 14 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12). Extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 25 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,19 g de base bruta (87,6% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 x 25 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:3 (V/V) forneceu 990 mg de base, a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 1,06 g (37,2% do valor teórico) de cloridrato de (3',5'-difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina, que se decompõe no aquecimento a partir dos 190°C.
Exemplo 40
Cloridrato de (2',5'-dimetoxibifenil-2-ilmetil)- dimetilamina 1,61 g (7,79 mmol) do boronato de dimetil-2-(dimetilaminomet il ) benzeno sintetizado de acordo com o exemplo 18 (Ia etapa), 1,13 g (5,20 mmol) de bromo-1,4-dimetoxibenzeno 47
ΕΡ 1 202 953 /PT e 1,83 g (17,3 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 35 ml de tolueno, 14 ml de água e 7 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 123 mg de tetraquis-(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 55 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 55 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 22 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 10 ml de éter e alcalinizadas com 13 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12).
Extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 20 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 770 mg de base bruta (61,0% do valor teórico), a partir da qual foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetil- silano/água em 2-butanona, 777 mg (49,7% do valor teórico) de cloridrato de (2', 5'-dimetoxibifenil-2-ilmetil)- dimetilamina, com um ponto de fusão de 169°C.
Exemplo 41
Dicloridrato de 2,-dimetilaminometil-5-trifluoro- metoxibifeni1-2-ilamina 6,24 g (30,1 mmol) do boronato de dimetil-2-(dimetil-aminometil)benzeno sintetizado de acordo com o exemplo 18 (Ia etapa), 5,14 g (20,1 mmol) de 2-bromo-4-trifluorometoxifenilamina e 7,09 g (66,9 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 140 ml de tolueno, 55 ml de água e 27 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 476 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110 °C) .
Para o processamento foram adicionados 220 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 220 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 90 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram 48
ΕΡ 1 202 953 /PT lavadas com 90 ml de éter e alcalinizadas com 52 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12). Extraíu-se três vezes, cada uma das vezes com 90 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 3,46 g de base bruta (55,5% do valor teórico), gue foram colocados numa coluna de 4 x 30 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter/n-hexano 1:1 (V/V) forneceu 1,73 g de base (27,8% do valor teórico). A partir de 316 mg desta base foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 389 mg de dicloridrato de 2'-dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-ilamina, com um ponto de fusão de 125 °C.
Exemplo 42
Cloridrato de N-(2'-dimetilaminometil-5-trifluorometoxibif enil-2-il)acetamida 1,42 g (4,56 mmol) da base da 2,-dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-ilamina sintetizada de acordo com o exemplo 41 foram aquecidos juntamente com 80 ml de uma solução de brometo de hidrogénio (a 33 m% em ácido acético glacial), durante 24 horas (temperatura do banho: 140°C).
Para o processamento, a preparação foi vertida em 800 ml de éter e o sobrenadante foi decantado. O resíduo foi dissolvido em água, três vezes lavado, cada uma das vezes com 50 ml de éter, alcalinizou-se com solução de hidróxido de potássio (1 M) (pH >12), extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 50 ml de éter, os extractos orgânicos reunidos foram secos através de sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 1,94 g de base bruta (130% do valor teórico), que foram colocados numa coluna de 3 χ 30 cm, cheia de sílica gel. A eluição com éter forneceu 940 mg de base (85,1% do valor teórico) . A partir de 303 mg desta base foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetil-silano/água em 2-butanona, 274 mg de cloridrato de N-(2'~ dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-il)acetamida, com um ponto de fusão de 115°C. 49
ΕΡ 1 202 953 /PT
Exemplo 43
Cloridrato de 3,5-dicloro-2'-dimetilaminometilbifenil- 4-ilamina 6,14 g (29,7 mmol) do boronato de dimetil-2- (dimetilaminometil)benzeno sintetizado de acordo com o exemplo 18 (Ia etapa), 10,0 g (41,5 mmol) de 4-bromo-2,6-dicloroanilina e 10,5 g (98,7 mmol) de carbonato de sódio foram dissolvidos numa mistura de 100 ml de tolueno, 40 ml de água e 20 ml de etanol. Sob azoto foram adicionados 354 mg de tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) e aqueceu-se durante 16 horas sob refluxo (temperatura do banho: 110°C).
Para o processamento foram adicionados 200 ml de éter e lavou-se três vezes, cada uma das vezes com 130 ml de uma solução de hidróxido de potássio (0,5 M). A solução orgânica foi três vezes extraída, cada uma das vezes com 90 ml de ácido clorídrico (a 5 m%) , as fases ácidas reunidas foram lavadas com 50 ml de éter e alcalinizadas com 45 ml de lixívia de soda cáustica (a 32 m%) (pH cerca de 12). Extraiu-se três vezes, cada uma das vezes com 100 ml de éter, as fases orgânicas reunidas foram secas através de sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas no vaporizador rotativo (500-10 mbar). Foram obtidos 6,88 g de base bruta (78,7% do valor teórico). A partir de 765 mg deste produto em bruto foram obtidos de acordo com o exemplo 1 (3a etapa), com clorotrimetilsilano/água em 2-butanona, 470 mg (54,8% do valor teórico) de cloridrato de 3,5-dicloro-2'' -dimetilaminometilbif enil-4-i lamina.
Testes farmacológicos
Teste de contorção no rato A eficácia analgésica foi examinada num teste de contorção, no rato (modificado de acordo com I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959).
Para este efeito foram utilizados ratos NMRI masculinos com um peso de 25-30 g. A grupos de 10 animais por dose de substância foram aplicados por via intraperitoneal, 10 minutos depois da administração intravenosa das substâncias a ensaiar, 0,3 ml/rato de uma solução aquosa a 0,02% de 50
ΕΡ 1 202 953 /PT fenilquinona (fenilbenzoquinona, Fa. Sigma, Deisenhofen; a solução foi preparada com adição de 5% de etanol e foi guardada em banho-maria a 45°C). A seguir, as cobaias foram colocadas, individualmente, em gaiolas de observação. Por meio de um contador de botão de pressão foi contado o número de movimentos de contorção induzidos pela dor (as chamadas reacções "writhing" = esticar do corpo para baixo e das extremidades traseiras para trás), 5-20 minutos depois da administração da fenilquinona. A titulo de controlo serviram animais que tinham recebido apenas soro fisiológico. Todas as substâncias foram testadas na dosagem-padrão de 10 mg/kg. A inibição percentual (% de inibição) da reacção de contorção através de uma substância foi calculada de acordo com a fórmula seguinte:
Reacções de contorção % de inibição = 100 - dos animais tratados x 100
Reacções de contorção dos animais de controlo
Com base na diminuição das reacções de contorção em função da dose, em comparação com grupos de controlo tendo recebido fenilquinona e que foram ensaiados simultaneamente, foram calculados para algumas substâncias, através de análise de regressão (programa de avaliação da Martens EDV Service, Eckental) os valores ED50 da reacção de contorção, com uma margem de confiança de 95%.
Todos os compostos de acordo com o invento ensaiados mostraram um acentuado efeito analgésico. Os resultados estão resumidos na tabela seguinte.
Tabela 1: Teste de contorção no rato
Exemplo % de inibição da reacção de contorção, c/ admin. intravenosa de 10 mg/kg ED50 (mg/kg c/ admin. intravenosa) (D 53 (2) 89 4,55 (3) 100 0,24 (4) 75 3,95 (5) 68 4,31 (6) 88 4, 26 (7) 90 2,55 (8) 67 7, 15 (9) 89 2,32 51
ΕΡ 1 202 953 /PT
Exemplo % de inibição da reacção de contorção, c/ admin. intravenosa de 10 mg/kg ED50 (mg/kg c/ admin. intravenosa) (10) 100 1,70 (11) 74 (12) 89 1, 74 (13) 81 5,30 (14) 100 2,28 (15) 52 3,66 (16) 89 4,59 (17) 90 (18) 83 (19) 86 (20) 83 4,99 (21) 53 6,78 (22) 76 6,05 (23) 97 (24) 99 2,27 (25) 74 (26) 100 0, 75 (27) 89 (28) 90 (29) 83 5, 71 (30) 89 (31) 94 (32) 98 (33) 89 (34) 80 (35) 88 (36) 93 (37) 60 (38) 65 (39) 80 (40) 57 (41) 56 (42) 44 (43) 99
Lisboa

Claims (32)

  1. ΕΡ 1 202 953 /PT 1/15 REIVINDICAÇÕES 1. Derivados substituídos de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I, R 1
    na qual n é 1 ou 2, o radical R1 representa CN, NO2, SO2CH3, SO2CF3, O-arilo, 0-Ci_6-alquilenarilo, NR6R7, um radical arilo, acetilo, acetamidilo, ou representa um radical arilo ligado através de um grupo Ci-6-alquileno, o radical R2 representa H, F, Cl, Br, CN, NO2, CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR6, NR6R7, um radical Ci-6-alquilo, arilo, acetilo, acetamidilo, benzoílo, ou representa um radical arilo ligado através de um grupo Ci-6-alquileno, ou R1 e R2 em conjunto em cada caso significam o grupo OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)0 ou CH=CHNH, o radical R3 representa H, F, Cl, Br, CN, N02, CHO, S02CH3, S02CF3, OR6, NR6R7, um radical Ci-e-alquilo, arilo, acetilo, acetamidilo, benzoílo, ou representa um radical arilo ligado através de um grupo Ci-6-alquileno, os radicais R4, R5, iguais ou diferentes, representam H ou um radical Ci-6-alquilo, ΕΡ 1 202 953 /PT 2/15 os radicais R6, R7, iguais ou diferentes, representam H, um radical Ci_6-alquilo, arilo ou representam um radical arilo ligado através de um grupo Ci-6-alquileno, em que os radicais alquilo podem em cada caso ser substituídos pelo menos uma vez de modo idêntico ou diferente por halogéneo e/ou um grupo hidroxilo, e os radicais arilo podem em cada caso também significar fenilos ou radicais naftilo pelo menos monossubstituídos com um radical OH, halogéneo, CF3, Ci-6-alquilo, Ci-6-alcoxi, Ci_7-cicloalcoxi, C3-7-cicloalquilo, C2-6-alquileno ou fenilo, na forma das suas bases e/ou sais com ácidos fisiologicamente aceitáveis, sendo excluídos os compostos • 4-cloro-2'-dimetilaminometilbifenil-2-carbonitrilo, e • 4-(2'-N, N-dimetilaminometilfenil)-2-fluoroanilina.
  2. 2. Derivados substituídos de 2-aminoalquilbifenilo de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por os radicais R2 e/ou R3 representarem um radical Ci-3-alquilo e os substituintes restantes e n terem o significado de acordo com a fórmula geral I.
  3. 3. Derivados substituídos de 2-aminoalquilbifenilo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados por os radicais R1, R2 e/ou R3 representarem um radical arilo ligado através de um grupo Ci_3-alquileno e os substituintes restantes e n terem o significado de acordo com a fórmula geral I. ΕΡ 1 202 953 /PT 3/15
  4. 5. Derivados substituídos de 2-aminoalquilbifenilo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 4, caracterizados por os radicais R6 e/ou R7 representarem um radical Ci-3-alquilo e os substituintes restantes e n terem o siqnifiçado de acordo com a fórmula qeral I.
  5. 6. Derivados substituídos de 2-aminoalquilbifenilo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 5, caracterizados por os radicais R6 e/ou R7 representarem um radical arilo ligado através de um grupo Ci-3-alquileno e os substituintes restantes e n terem o significado de acordo com a fórmula geral I.
  6. 7. Derivados substituídos de 2-aminoalquilbifenilo de acordo com a reivindicação 1: • Dimetil-[2-(2-metilbenzofuran-4-il)benzil]amina e o respectivo cloridrato • Dimetil-(4'-nitro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amina e o respectivo cloridrato • N-(2'-Dimetilaminometi1-3-trifluorometoxibifenil-4-il)-acetamida e o respectivo cloridrato • [2-(líf-lndol-5-il)benzil]dimetilamina e o respectivo cloridrato • (4'-Metanossulfonilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato • 1-[2'-(2-Dimetilaminoetil)bifenil-3-il]etanona e o respectivo cloridrato • Dimetil-(3'-nitrobifenil-2-ilmetil)amina e o respectivo cloridrato • 4-Amino-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol e o respectivo dicloridrato • 2'-Dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-ilamina e o respectivo dicloridrato • N-(2'-Dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-il)-acetamida e o respectivo cloridrato, e • 3,5-Dicloro-2'-dimetilaminometilbifenil-4-ilamina e o respectivo cloridrato.
  7. 8. Processo para a produção de derivados substituídos de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 7, caracterizado por os 4/15 ΕΡ 1 202 953 /PT compostos de fórmula geral II
    CN na qual Y significa Cl, Br ou I e m ser 0 ou 1, serem reduzidos em solução com um agente redutor para originar compostos de fórmula geral III, na qual n significa 1 ou 2, Y [^\^CH2)n"-NH2 llí e estes serem purificados e isolados de acordo com métodos convencionais, os compostos de fórmula geral III reagirem na presença de um r ^-aldeídos alifáticos, para originarem agente redutor com Ci-6 compostos de fórmula geral IV
    e R5 têm o s acordo com e isolados de na qual R4 geral I de purificados ignificado de acordo com a fórmula a reivindicação 1, e estes serem acordo com métodos convencionais, ΕΡ 1 202 953 /PT 5/15 os compostos de fórmula geral IV serem convertidos através de uma permuta de halogéneo-metal e reacção subsequente com um éster do ácido bórico a uma temperatura <0°C para proporcionarem compostos de fórmula geral V, na qual R significa um radical Ci_6-alquilo, B(OR)2
    e estes serem purificados e convencionais ou empregues etapa reaccional subsequente, V, isolados de acordo com métodos sem purificação adicional na os compostos de fórmula geral V reagirem com ácidos aquosos para originar compostos de fórmula geral VI,
    e estes serem purificados e isolados de acordo com métodos convencionais, os compostos de fórmula geral V ou VI reagirem numa reacção catalisada por um metal de transição num éter alifático, num hidrocarboneto, num álcool, num hidrocarboneto clorado, em água, ou em misturas destes solventes, a temperaturas entre 20 e 150°C, com compostos de fórmula geral VII ΕΡ 1 202 953 /PT 6/15
    na qual X significa Cl, Br, I ou 0S02CPF(2p+i) e os radicais R1 a R3 têm o significado de acordo com a fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, para originar compostos de fórmula geral I, e estes serem purificados e isolados de acordo com métodos convencionais, ou os compostos de fórmula geral VIII ou IX
    nas quais R1 a R3 têm o significado de acordo com a fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, reagirem numa reacção catalisada por um metal de transição, num éter alifático, num hidrocarboneto, num álcool, num hidrocarboneto clorado, em água, ou em misturas destes solventes, a temperaturas entre 20 e 150°C, com compostos de fórmula geral III ou IV, para originar compostos de fórmula geral I, e estes serem purificados e isolados de acordo com os métodos convencionais. ΕΡ 1 202 953 /PT 7/15
  8. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se reduzirem os compostos de fórmula geral II com hidreto de litio e alumínio e/ou hidreto de diisobutilalumínio.
  9. 10. Processo de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado por se fazer reagir os compostos de fórmula geral III, na presença de ácido fórmico e/ou boro-hidreto de sódio, com Ci-6-aldeídos alifáticos.
  10. 11. Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 8 a 10, caracterizado por a permuta halogéneo-metal ser realizada com magnésio e/ou butil-lítio.
  11. 12. Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 8 a 11, caracterizado por o éster do ácido bórico ser um borato de trialquilo, de preferência borato de trimetilo.
  12. 13. Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 8 a 12, caracterizado por os compostos de fórmula geral V reagirem com ácido clorídrico para originar compostos de fórmula geral VI.
  13. 14. Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 8 a 13, caracterizado por os compostos de fórmula geral V ou VI serem transformados por meio de uma reacção catalisada por compostos de paládio(0) e/ou por sais de paládio(II), preferivelmente por tetraquis(trifenil-fosfino)paládio, bis(dibenzilidenacetona)paládio, paládio elementar sobre carvão activado, cloreto de paládio(II) e/ou acetato de paládio(ll).
  14. 15. Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 8 a 13, caracterizado por os compostos de fórmula geral VIII ou IX serem transformados por meio de uma reacção catalisada por compostos de paládio(0) ou por sais de paládio(II), preferivelmente por tetraquis(trifenil-fosfino)paládio, bis(dibenzilidenacetona)paládio, paládio elementar sobre carvão activado, cloreto de paládio(II) e/ou acetato de paládio(ll). ΕΡ 1 202 953 /PT 8/15
  15. 16. Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 8 a 15, caracterizado por a reacção catalisada por um metal de transição ser realizada em 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, tolueno, hexano, etanol, isopropanol, clorofórmio, diclorometano, água ou em misturas destes solventes.
  16. 17. Medicamento contendo como substância activa farmacêutica pelo menos um derivado substituído de 2-amino-alquilbifenilo de fórmula geral I,
    í na qual n é 1 ou 2, os radicais R1, R2 e R3, iguais ou diferentes, representam H, F, Cl, Br, CN, NO2, CHO, SO2CH3, SO2CF3, OR6, NR6R7, um radical Ci-6-alquilo, arilo, acetilo, acetamidilo, benzoílo, ou representam um radical arilo ligado através de um grupo C1-6-alquileno, ou R1 e R2 em conjunto em cada um dos casos significam o grupo 0CH20, OCH2CH2O, CH=CHO, CH=C(CH3)0 ou CH=CHNH, os radicais R4, R5, iguais ou diferentes, representam H ou um radical Ci-6-alquilo, ΕΡ 1 202 953 /PT 9/15 os radicais R6, R7, iguais ou diferentes, representam H, um radical Ci_6-alquilo ou arilo, ou um radical arilo ligado através de um grupo Ci_6-alquileno, em que os radicais alquilo em cada caso podem também estar pelo menos substituídos uma vez com substituintes do modo igual ou diferente com halogéneo e/ou um grupo hidroxilo, e os radicais arilo podem em cada caso também significar fenilos ou radicais naftilo pelo menos monossubstituídos com um radical OH, halogéneo, CF3, Ci-6-alquilo, Ci-6-alcoxi, Ci_7-cicloalcoxi, C3_7-cicloalquilo, C2-6_alquileno ou fenilo, sob a forma de sua base e/ou de um sal com um ácido fisiologicamente aceitável e opcionalmente outras substâncias activas e/ou substâncias auxiliares.
  17. 18. Medicamento de acordo com a reivindicação 17, contendo como substância activa farmacêutica pelo menos um derivado substituído de 2-aminoalquilbifenilo seleccionado do grupo que compreende os compostos seguintes: • (3'-Metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (4'-Clorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • 2'-Dimetilaminometilbifenil-3-ol e o respectivo cloridrato, • (2'-Metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (3'-Clorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (2'-Fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (3'-Fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (4'-Fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (3'-Cloro-4'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (3'-Metoxibifenil-2-iletil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, ΕΡ 1 202 953 /PT 10/15 • Dimetil-[2-(2-metilbenzofuran-4-il)benzil]amina e o respectivo cloridrato, • Cloridrato de 2'-dimetilaminometilbifenil-2-carbaldeído, • (3'-Difluorometilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • 2'-Dimetilaminometilbifenil-3-carbaldeído e o respectivo cloridrato, • Cloridrato de bifenil-2-ilmetildimetilamina, • (3',4'-Diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (3',5'-Diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • Dimetil-(4'-nitro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amina e o respectivo cloridrato, • (3',4'-Difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (4'-Fluoro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (4'-Cloro-3'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • N-{2'-Dimetilaminometi1-3-trifluorometoxibifenil-4-il)acetamida e o respectivo cloridrato, • (3'-Isopropoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • 2'-(2-Dimetilaminoetil)bifenil-3-ol e o respectivo cloridrato, • 4-Cloro-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol e o respectivo cloridrato, • [ 2-(lfí-Indol-5-il) benzil ] dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (4'-Metanossulfonilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (2',4'-Diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (2',3'-Difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (2', 5'-Difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (2-Benzo[1,3]dioxol-5-ilbenzil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • 1-[2'-(2-Dimetilaminoetil)bifenil-3-il]etanona e o respectivo cloridrato, ΕΡ 1 202 953 /PT 11/15 • [2-(3',4'-Dimetoxibifenil-2-iletil]dimetilamina e o respectivo cloridrato, • [2-(3'-Isopropoxibifenil-2-il)etil]dimetilamina e o respectivo cloridrato, • [2-(4'-Cloro-3'-metoxibifenil-2-il)etil]dimetilamina e o respectivo cloridrato, • 4-Cloro-2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-ol e o respectivo cloridrato, • Dimetil-(3'-nitrobifenil-2-ilmetil)amina e o respectivo cloridrato, • 4-Amino-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol e o respectivo dicloridrato, • (3',5'-Difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (2',5'-Dimetoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • 2'-Dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-ilamina e o respectivo dicloridrato, • N-(2'-Dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-il)acetamida e o respectivo cloridrato, e • 3,5-Dicloro-2'-dimetilaminometilbifenil-4-ilamina e o respectivo cloridrato.
  18. 19. Medicamento de acordo com a reivindicação 17 ou 18, para o tratamento/controlo da dor, reacções inflamatórias e alérgicas, depressões, consumo abusivo de drogas e de álcool, gastrite, diarreia, incontinência urinária, doenças cardiovasculares, doenças das vias respiratórias, tosse, doenças psiquicas e/ou epilepsia.
  19. 20. Utilização de pelo menos um derivado substituído de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 17, sob a forma de sua base e/ou de um sal com um ácido fisiologicamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o controlo da dor.
  20. 21. Utilização de pelo menos um derivado substituído de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 17, sob a forma de suas bases e/ou de um sal com ácidos fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento para o tratamento de reacções inflamatórias. ΕΡ 1 202 953 /PT 12/15
  21. 22. Utilização de pelo menos um derivado substituído de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 17, sob a forma de sua base e/ou de um sal com um ácido fisiologicamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de reacções alérgicas.
  22. 23. Utilização de pelo menos um derivado substituído de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 17, sob a forma de sua base e/ou de um sal com um ácido fisiologicamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento da depressão.
  23. 24. Utilização de pelo menos um derivado substituído de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 17, sob a forma de suas bases e/ou de um sal com ácidos fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento para o tratamento do consumo abusivo de drogas e/ou de álcool.
  24. 25. Utilização de pelo menos um derivado substituído de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 17, sob a forma de sua base e/ou de um sal com um ácido fisiologicamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento da gastrite.
  25. 26. Utilização de pelo menos um derivado substituído de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 17, sob a forma de sua base e/ou de um sal com um ácido fisiologicamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de diarreia.
  26. 27. Utilização de pelo menos um derivado substituído de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 17, sob a forma de sua base e/ou de um sal com um ácido fisiologicamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de incontinência urinária.
  27. 28. Utilização de pelo menos um derivado substituído de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 17, sob a forma de sua base e/ou de um sal com um ácido fisiologicamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças cardiovasculares. ΕΡ 1 202 953 /PT 13/15
  28. 29. Utilização de pelo menos um derivado substituído de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 17, sob a forma de sua base e/ou de um sal com um ácido fisiologicamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças das vias respiratórias.
  29. 30. Utilização de pelo menos um derivado substituído de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 17, sob a forma de sua base e/ou de um sal com um ácido fisiologicamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento da tosse.
  30. 31. Utilização de pelo menos um derivado substituído de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 17, sob a forma de sua base e/ou de um sal com um ácido fisiologicamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças psíquicas.
  31. 32. Utilização de pelo menos um derivado substituído de 2-aminoalquilbifenilo de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 17, sob a forma de sua base e/ou de um sal com um ácido fisiologicamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de epilepsia.
  32. 33. Utilização de acordo com uma das reivindicações 20-32, caracterizada por o derivado substituído de 2-aminoalquilbifenilo ser seleccionado do grupo que inclui os compostos seguintes: • (3'-Metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (4'-Clorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • 2'-Dimetilaminometilbifenil-3-ol e o respectivo cloridrato, • (2’-Metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (3'-Clorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (2’-Fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, ΕΡ 1 202 953 /PT 14/15 • (3'-Fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (4'-Fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (3'-Cloro-4'-fluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (3'-Metoxibifenil-2-iletil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • Dimetil-[2-(2-metilbenzofuran-4-il)benzil]amina e o respectivo cloridrato, • Cloridrato de 2'-dimetilaminometilbifenil-2-carbaldeído, • (3'-Difluorometilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • 2'-Dimetilaminometilbifenil-3-carbaldeído e o respectivo cloridratoi • Cloridrato de bifenil-2-ilmetildimetilamina, • (3', 4'-Diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (3',5'-Diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • Dimetil-(4'-nitro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)amina e o respectivo cloridrato, • (3',4'-Difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (4'-Fluoro-3'-trifluorometilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (4'-Cloro-3'-metoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • N-(2'-Dimetilaminometi1-3-trifluorometoxibifenil-4-il)-acetamida e o respectivo cloridrato, • (3'-Isopropoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • 2'-(2-Dimetilaminoetil)bifenil-3-ol e o respectivo cloridrato, • 4-Cloro-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol e o respectivo cloridrato, • [2-(lií-Indol-5-il) benzil] dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (4'-Metanossulfonilbifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (2',4'-Diclorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, ΕΡ 1 202 953 /PT 15/15 • (2',3'-Difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (2',5'-Difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (2-Benzo[1,3]dioxol-5-ilbenzil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • 1-[2'-(2-Dimetilaminoetil)bifenil-3-il]etanona e o respectivo cloridrato, • [2-(3',4'-Dimetoxibifenil-2-iletil]dimetilamina e o respectivo cloridrato, • [2-(3'-Isopropoxibifenil-2-il)etil]dimetilamina e o respectivo cloridrato, • [2-(4'-Cloro-3'-metoxibifenil-2-il)etil]dimetilamina e o respectivo cloridrato, • 4-Cloro-2'-(2-dimetilaminoetil)bifenil-3-ol e o respectivo cloridrato, • Dimetil-(3'-nitrobifenil-2-ilmetil)amina e o respectivo cloridrato, • 4-Amino-2'-dimetilaminometilbifenil-3-ol e o respectivo dicloridrato, • (3',5'-Difluorobifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • (2',5'-Dimetoxibifenil-2-ilmetil)dimetilamina e o respectivo cloridrato, • 2'-Dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifenil-2-ilamina e o respectivo dicloridrato, • N-(2'-Dimetilaminometil-5-trifluorometoxibifeni1-2-il)acetamida e o respectivo cloridrato, e • 3,5-Dicloro-2'-dimetilaminometilbifenil-4-ilamina e o respectivo cloridrato. Lisboa,
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