CZ280747B6 - Derivát fenylethanolaminu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití této sloučeniny - Google Patents
Derivát fenylethanolaminu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití této sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280747B6 CZ280747B6 CS901518A CS151890A CZ280747B6 CZ 280747 B6 CZ280747 B6 CZ 280747B6 CS 901518 A CS901518 A CS 901518A CS 151890 A CS151890 A CS 151890A CZ 280747 B6 CZ280747 B6 CZ 280747B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- ethanol
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical class NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 114
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- MOGUBMMGIJLRHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)oxirane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C2OC2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MOGUBMMGIJLRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- -1 p-methoxybenzylamino Chemical group 0.000 claims description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 19
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 16
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMQNVJDNLJDIRR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)propan-2-ylamino]-1-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)ethanol Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1CC(C)NCC(O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZMQNVJDNLJDIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 3
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical class CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethenylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=CC=CC=C1 PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 2
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- WSTNFGRWWPQWPP-KBPBESRZSA-N (2S)-1-(1,3-benzodioxol-4-yl)-N-[(1S)-1-phenylethyl]propan-2-amine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@H](C)N[C@H](CC1=CC=CC=2OCOC21)C WSTNFGRWWPQWPP-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- DVWYTXULDUSWQH-GJZGRUSLSA-N (2S)-1-phenyl-N-[(1S)-1-phenylethyl]propan-2-amine Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@H](C)N[C@H](CC1=CC=CC=C1)C DVWYTXULDUSWQH-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- OMJHYGQXULQISO-GJZGRUSLSA-N (2s)-1-(4-methoxyphenyl)-n-[(1s)-1-phenylethyl]propan-2-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 OMJHYGQXULQISO-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIKILRODBEJIL-UHFFFAOYSA-N 1-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNC(C)O XGIKILRODBEJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UJPKMTDFFUTLGM-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethanol Chemical compound CC(N)O UJPKMTDFFUTLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl)-2-hydroxyethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)C1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKCIQEXOPYKGJM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-ylamino]-1-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)ethanol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UKCIQEXOPYKGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLGOJKDLVCNSQI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-methylpropyl]amino]-1-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)ethanol Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C(C)(C)CNCC(O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PLGOJKDLVCNSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZZPPDFGCZUCSZ-ZBEGNZNMSA-N 2-amino-4-[(1R)-2-[[(2S)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)propan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]phenol Chemical compound NC=1C=C(C=CC1O)[C@H](CN[C@H](CC1=CC2=C(C=C1)OCO2)C)O TZZPPDFGCZUCSZ-ZBEGNZNMSA-N 0.000 description 1
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAOBQTXBFNZHDA-XDHUDOTRSA-N 4-[(1r)-2-[[(2s)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)propan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC([C@@H](O)CN[C@@H](C)CC=2C=C3OCOC3=CC=2)=CC=C1O CAOBQTXBFNZHDA-XDHUDOTRSA-N 0.000 description 1
- ZNUPPZJECSBCOR-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(1-phenylpropan-2-ylamino)ethyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC(C(O)CNC(C)CC=2C=CC=CC=2)=CC=C1O ZNUPPZJECSBCOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLXQXFCSBQBSCV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[1-(4-methoxyphenyl)propan-2-ylamino]ethyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC(C(O)CNC(C)CC=2C=CC(OC)=CC=2)=CC=C1O HLXQXFCSBQBSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAOBQTXBFNZHDA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)propan-2-ylamino]-1-hydroxyethyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC(C(O)CNC(C)CC=2C=C3OCOC3=CC=2)=CC=C1O CAOBQTXBFNZHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYGZFSWRLOUSPE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-ylamino]-1-hydroxyethyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC(C(O)CNC(C)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=CC=C1O UYGZFSWRLOUSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZAALAZJSRIDPA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-methylpropan-2-yl]amino]-1-hydroxyethyl]-2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC(C(O)CNC(C)(C)CC=2C=C3OCOC3=CC=2)=CC=C1O JZAALAZJSRIDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBXDEBWSOUYHDU-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-2,4-dioxabicyclo[3.2.2]nona-1(7),5,8-triene-9-carbaldehyde Chemical compound O1COC2=CC(C=O)=C1C(F)=C2F MBXDEBWSOUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940125386 long-acting bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 230000009476 short term action Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 description 1
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
Popisují se nové bronchospasmolyticky účinné deriváty fenylethanolaminu obecného vzorce X, ve kterém R.sub.1.n. a R.sub.2.n. jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo methoxyskupinu nebo R.sub.1.n. a R.sub.2.n. tvoří dohromady řetězec vzorce -O-CH.sub.2.n.-O- nebo -O-CF.sub.2.n.-O-, R.sub.3.n. znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, R.sub.5.n. znamená atom vodíku a R.sub.6.n. značí atom vodíku nebo methoxyskupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, způsob jejich výroby, který spočívá v reakci 4-benzyloxy-3-nitrostyrenoxidu s příslušně substituovaným aminem, v hydrogenaci vzniklého meziproduktu a v následující reakci s příslušným, aldehydem a v další hydrogenaci a farmaceutické prostředky s prodlouženým bronchospasmolytickým účinkem.ŕ
Description
Derivát fenylethanolaminu, způsob prostředek s jeho obsahem a použití jeho výroby, farmaceutický této sloučeniny
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových derivátů fenylethanolaminu, které mají terapeutický účinek, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků, které je obsahují a použití těchto sloučenin v medicíně. Tento vynález se zvláště týká derivátů fenylethanolaminu, které mají bronchospasmolytický účinek a jsou účinné při ošetřování reversibilních obstrukčních indispozicí plic různého původu, zejména astmatických stavů. Tyto deriváty fenylethanolaminu, které mají charakteristickou stereochemickou konfiguraci, vykazují prodloužené trvání terapeutického účinku po inhalaci a snižují stupeň vedlejších účinků, zejména snižují stimulační účinek na srdce.
Dosavadní stav techniky
Bronchodilatační léky obvykle používané k inhalační terapii (například fenoterol, salbutamol, terbutalin a bitolterol) obvykle mají trvání účinku, který vydrží pouze 4 až 6 hodin, a proto neposkytují během noci adekvátní ochranu, pokud se berou v době, kdy jde pacient spát. Bitolterol popsal I. Kass a T. S. Mingo v Chest 78., 283 /1980/, v článku, který je pojmenován A new longacting bronchodilator with reduced chronotopic effects.
US patent č. 4 072 760 popisuje sloučeniny, které jsou blízce příbuzné struktury sloučeninám podle tohoto vynálezu. Reprezentativní sloučeninou popsanou v tomto patentu je hydrochlorid racemického 3-(4-hydroxybenzylamino)-4-hydroxy-a-(terč.butylaminomethyl)benzylalkoholu. Tyto známé sloučeniny však mají pouze krátkodobé působení.
Je žádoucí nalézt bronchodilatační prostředky, které mají prodloužené trvání účinku, ve srovnání s látkami, které jsou dostupné na trhu, protože prodloužené trvání účinku umožní poskytnout astmatickým pacientům přiměřenou ochranu také během noci a v časných ranních hodinách, kdy je astma obvykle nejhorší.
Pokusy směřující k získání bronchospasmolytický účinných sloučenin s dlouhou dobou účinku jsou v literatuře uvedeny a například jde o formoterol a salmeterol. Problémem však je najít bronchospasmolytický účinné sloučeniny, které mají klinicky použitelné trvání účinku alespoň 12 hodin po inhalaci aerosolu mikronizované substance. Je také žádoucí, aby se tyto sloučeniny pevně vázaly k plicní tkáni a tak se pouze malá část účinných sloučenin dostávala do obecného oběhu. Touto cestou se sníží na minimum riziko vyvolání systémových vedlejších účinků, jako jsou palpitace a tremor.
Dosažení významných úspěchů v překonání dosavadních problémů umožňují sloučeniny podle tohoto vynálezu, jak dokládají výsledky jejich bronchospasmolytického účinku po intratracheálním podání, v porovnání s účinkem hydrochloridu racemického 3-(4-hydroxybenzylamino)-4-hydroxy-a-(terč.butylaminomethyl)benzylalkohoxu, který je znám z US patentu č. 4 072 760 a s terbutalinem, jako
-1CZ 280747 B6 běžným bronchodilatačním lékem. Metodika stanovení účinku a dosažené výsledky jsou obsaženy v experimentální části (viz tabulka 6) popisu tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Bylo nalezeno, že nové deriváty fenylethanolaminu obecného vzorce X
ve kterém R1 a R2 3sou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku nebo methoxyskupinu nebo a R2 tvoří dohromady řetězec vzorce -O-CH2-O- nebo -O-CF2-O-,
Rg znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Rg znamená atom vodíku a
R6 značí atom vodíku nebo methoxyskupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vysoce účinné sloučeniny, které mají dlouhé trvání bronchospasmolytického účinku, zejména když se zavádějí lokálně do plic, například po inhalaci prostředků s obsahem těchto sloučenin, které jsou ve formě aerosolu nebo mlhy.
Farmaceuticky přijatelnými solemi podle tohoto vynálezu jsou zejména adiční soli s kyselinami. Tyto soli se běžně mohou připravovat tím, že se uvede do styku sloučenina, která je schopná tvořit takové soli, s vhodnou fyziologicky přijatelnou organickou nebo anorganickou kyselinou. Příkladem vhodných organických kyselin jsou kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina maleinová, kyselina jantarová a kyselina benzoová. Příkladem vhodných anorganických kyselin jsou kyseliny chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu projevují také nižší stupeň nežádoucích kardiovaskulárních vedlejších účinků. Jak farmakologický účinek, tak trvání účinku nových sloučenin je vysoce závislé na stereochemické konfiguraci benzylového stereogenního atomu uhlíku ve fenylethanolaminovém řetězci a na stereogenním atomu
-2CZ 280747 B6 uhlíku ve fenylethanolaminovém řetězci a na stereogenním atomu uhlíku v substituentu na atomu dusíku. Tak optimálního farmakologického účinku se dosahuje pouze s R-konfigurací v benzylové poloze a trvání je optimální s S-konfigurací skupiny, která tvoří substituent na atomu dusíku.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých
Rf a R2 tvoří řetězec vzorce -O-CH2-O- nebo -O-CF2-O-,
R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R5 znamená atom vodíku a
Rg znamená methoxyskupinu.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou racemický (R,S + S,R-isomery) a racemický (R,R + S,S-isomery) 1-[(4-hydroxy)-3-(p-methoxybenzylamino)fenyl]-2-[/l-methyl-2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl/amino]ethanol.
Mimořádně výhodný je podle tohoto vynálezu isomer l-(R)-(4-hydroxy)-3-(p-methoxybenzylamino)fenyl-2-[/1-(S)-methyl-2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl/amino]-ethanol.
Sloučeniny obecného vzorce X se vyrábějí reakcí 4-benzyloxy-3-nitrostyrenoxidu obecného vzorce V
se sloučeninou obecného vzorce VI
( 71 ) r
BAD on,rVMA'
kde R-l , R2 a R3 ma j í význam uvedený shora a R4 znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce
kde R-l , R2, R3 a R4 maj í význam uvedený shora, potom se sloučenina obecného vzorce VII hydrogenuje a poskytne přímo nebo přes sloučeninu obecného vzorce VIII
-4BAD ORIGINÁL $
kde Rlr R2 a R3 mají shora uvedený význam, potom se sloučenina obecného vzorce IX nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
kde Rg má shora vymezený význam, a vodíkem v přítomnosti oxidu platičitého nebo palladia na uhlí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X, kde R5 znamená atom vodíku a R3, R2, R3 a Rg mají shora uvedený význam, bud jako čistého isomeru, nebo směsi různých množství možných stereoisomerů, jak je popsáno dále.
Obecná metoda výroby se dá vyjádřit takto:
Γ bad originál
-5CZ 280747 B6
BAD ORIGINÁL Ά
-6CZ 280747 B6
kde Rj, R2, R3, R4 a Rg mají shora uvedený význam a
R5 znamená atom vodíku.
Metoda A
Tato metoda se používá pro výrobu čistých stereoisomerů a epimerů lišících se pouze konfigurací v benzylové poloze. V dále uvedeném schématu R3, R2 a Rg mají shora uvedený význam.
r
BAD ORIGINÁL v
-7CZ 280747 B6
-8---------->
H2
Metoda B
Tato metoda se používá pro výrobu racemátů a jejich směsí. V dále uvedeném schématu R3, R2, R3 a Rg mají shora uvedený význam.
racemát (pro R3 = H)
Výroba výchozích sloučenin Aminy obecného vzorce VI Metoda C
Výroba čistých enantiomerů
Vhodně substituované l-fenyl-2-propanony se nechají reagovat s R- nebo S-methylbenzylaminem a potom se vzniklý imin redukuje Raneyovým niklem za vzniku čistého R,R- nebo S,S-aminu. V dále uvedeném schématu R-l a R2 mají shora uvedený význam.
R- nebo S-isomer
-10r bad originál $
Výroba racemických aminů obecného vzorce VI
Vhodně substituované benzaldehydy se nechají reagovat s nitroalkanem a potom se redukují na požadovaný amin. V dále uvedeném schématu R^, R2 a R3 mají shora uvedený význam.
Racemický 4-benzyloxy-3-nitrostyrenoxid se připravuje metodou, kterou popsal Kaiseo a kol. v J. Med. Chem. 12/ 49 (1974).
Příklady
Příklad 1 (způsob výroby podle metoda A)
Způsob výroby l-(R)-[(4-hydroxy)-3-(p-methoxybenzylamino)fenyl]-2-[/1-(S)-methyl-2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl/amino Jethanolu obecného vzorce X.
-12BAD ORIGINÁL d
Způsob výroby 1-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-(N-methylbenzyl-l-methyl-2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethylamino]ethanolu obecného vzorce VII (R,S,S- a S,S,S-isomery).
23,9 g (88 mmol) 4-benzyloxy-3-nitrostyrenoxidu obecného vzorce V a 24,9 g (88 mmol) (S,S)-N-l-fenyethyl-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-propanaminu obecného vzorce VI se míchá pod dusíkovou atmosférou za teploty 150 °C po dobu 15 hodin. Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu, přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková a rozpouštědlo se odpaří. Dostane se surový hydrochlorid, který tvoří pevná látka. Rekrystalizací z ethylacetátu se získá 17,3 g S,S,S-isomeru a R,S,S-isomerem, které jsou v poměru 85:15. Odpařením matečných louhů se dostane 29 g surových R,S,S- a S,S,S-isomerů, které jsou v poměru 70:30. Velmi rychlou chromatografií odpařených matečných louhů za použití systému petrolether - ethylacetát v poměru 2,5:1 a oxidu křemičitého (siliky), se dostane 21,3 g směsi isomerů v poměru 70:30. Čisté R,S,Sa S,S,S-isomery se opakovaně podrobí velmi rychlé chromatografii nebo chromatografují za použití acetonitrilu a oxidu křemičitého.
NMR (R,S,S,-isomer, CDC13):
7,85 (d, IH), 7,54-6,33 (m, 15H), 5,87 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,58 (dd, IH), 4,08 (q, IH), 3,06-2,54 (m, 4H), 2,09 (dd, IH),
1,50 (d, 3H), 0,96 (d, IH).
(S , S,S-isomer):
7,79 (d, IH), 7,47-6,28 (m, 15H), 5,89 (dd, 2H), 5,23 (s,
2H), 4,40 (dd, IH), 4,08 (q, IH), 3,18, (m, IH), 2,84-2,39 (m,
4H), 1,44 (d, 3H), 1,01 (d, 3H) .
R,R,R- a S,R,R-isomery se vyrábějí obdobným způsobem.
Způsob výroby 1-(4-benzyloxy-3-aminofenyl)-2-(N-methylbenzyl/l-methyl-2-(3,4-methylendioxyfenyl)]ethylaminoethanolu obecného vzorce VIII (R,S,S- a S,S,S-isomerů)
10,8 g (20 mmol) odpovídající nitrosloučeniny, která obsahuje R,S,S- a S,S,S-isomery v poměru 70:30, se rozpustí ve 250 ml methanolu. Potom se přidá 23 g (100 mmol) dihydrátu chloridu cínatého a roztok se zahřeje na teplotu 60 °C. Během 50 minut se po částech přidá 400 mg tetrahydroboritanu sodného. Po dodatečném čtyřicetiminutovém míchání za teploty 60 °C se roztok odpaří na objem 150 ml a potom přidá 350 ml 0,5-normálního vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 200 ml diethyletheru. Extrakcí vodné fáze větším množstvím diethyletheru, vysušením a odpařením se dostane 7,9 g olejovitého produktu. Chromatografií na oxidu křemičitém při eluování acetonitrilem se dostane 4,5 g čistého R,S,S-isomeru a 1,5 g S,S,S-isomeru.
NMR (R,S,S-isomer, CDC13):
| 7,46-6,33 (m, IH), 4,08 (q, IH), | 16H) , | 5,87 | (d, 2H), | 5,09 | (s, 2H), 4,54 3H), 0,97 (d, | (dd, |
| 3,05-2 | ,02 (m | , 5H), 1, | 50 (d, | 3H) . | ||
| (S,S,S-isomer) | ||||||
| 7,43-6,25 (m, | 16H) , | 5,85 | (d, 2H), | 5,05 | (s, 2H), 4,38 | (dd, |
IH), 4,08 (q, IH), 3,11 (m, IH), 2,81-2,36 (m, 4H), 1,41 (d,
3H), 0,95 (d, 3H).
-13CZ 280747 B6
Monohydrochlorid R,S,S-isomeru se vyrobí reakcí 0,58 ml acetylchloridu se 180 ml methanolu, potom se přidá 4,5 g báze a potom odpaří. Po promytí diethyletherem se jako sůl dostane 4,3 g monohydrochloridu. S,R,R- a R,R,R-isomery se připravují analogicky.
Způsob výroby (R)-l-(3-amino-4-hydroxyfenyl)-2-[(S)-l-methyl-2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethylamino]ethanolu obecného vzorce IX
4,3 g (8 mmol) dříve uvedené sloučeniny (R,S,S-isomeru) ve formě svého hydrochloridu, se rozpustí v 75 ml methanolu, přidá se 0,3 g 10% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje po dobu 5 hodin za tlaku 274,8 kPa. Methanolový roztok se přefiltruje a použije v následujícím stupni. S,S,S-, S,R,R- a R,R,R-isomery sloučeniny obecného vzorce IX se vyrábějí obdobným způsobem.
Způsob výroby l-(R)-[4-hydroxy-3-(p-methoxybenzylamino)fenyl]-2-[/1(S)-methyl-2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl/amino]ethanolu obecného vzorce X.
ml (16 mmol) p-anisaldehydu se přidá k methanolovému roztoku R,S,S-isomeru sloučeniny obecného vzorce IX, získané jak je popsáno shora. Vše se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, potom se přidá 30 mg oxidu platičitého a směs se hydrogenuje po dobu 90 minut za tlaku 345,5 kPa. Výtěžek surového produktu o čistotě 90 % činí 2,3 g. Chromatografie báze na oxidu křemičitém při eluování trichlormethanem a potom přídavek směsi kyseliny sírové s ethanolem poskytne 1,2 g čisté sloučeniny obecného vzorce IV ve formě svého sulfátu.
NMR (R,S-isomer, DMSO):
7,3-6,40 (m, 10H), 5,99 (s, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,08 (široký singlet, 1H), 2,89-2,44 (m a DMSO), 0,99 (d, 3H).
Podobně se vyrobí S,S- a S,R-, jakož i R,R-isomery sloučeniny obecného vzorce X.
NMR (S,S-isomer):
7,31-6,42 (m, 10H), 5,98 (s, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,90-2,45 (m a DMSO), 1,02 (d, 3H).
Příklad 2 (způsob výroby podle metody B)
Způsob výroby racemátů (R,S + S,R-isomerů) l-(4-hydroxy)-3-(p-methoxybenzylamino)fenyl-2-[/l-methyl-2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl/amino]ethanolu.
Způsob výroby 1-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-[/l-methyl-2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl/amino]ethanolu obecného vzorce VII (různé směsi R,R-R,S-, S,S- a S,R-isomerů).
1,4 g (5 mmol) (R/S)-4-benzyloxy-3-nitrostyrenoxidu a 1,1 g (6 mmol) (R/S)-1-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-aminopropanu obecného vzorce VI se refluxuje v 10 ml methanolu po dobu 20 hodin. Po odpaření methanolu se směs surových isomerů rozpustí v diethylethe
-14CZ 280747 B6 ru a R,S- a S,R- isomery krystalují. Tím se dostane 0,4 g racemátu. (R,R- a S,S- isomery se tak odstraní.)
NMR (CDC13):
7,8 (d, 1H), 7,5-6,5 (m, 10H), 5,9 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 4,6 (dd, 1H), 3,0-2,5 (m, 5H), 1,2 (d, 3H).
Racemát se hydrogenuje v ethanolu na palladiu na uhlí. Dostane se odpovídající aminofenol obecného vzorce IX, který se potom nechá reagovat s p-anisaldehydem, jak již bylo popsáno a poskytne racemickou sloučeninu (R,S- + S,R-isomery) shora popsané sloučeniny obecného vzorce X. R,R- + S,S-isomerní směs se vyrobí z dříve odstraněné isomerní směsi sloučeniny obecného vzorce VII.
Obecný způsob výroby sloučenin obecného vzorce X
Hydrochlorid odpovídající nitrosloučeniny obecného vzorce VII se rozpustí v ethanolu. Potom se přidá 10% palladium na uhlí a hydrogenace se provádí za teploty místnosti po dobu 4 až 20 hodin za tlaku 343,5 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a potom přidá benzaldehyd nebo p-methoxybenzaldehyd. Vše se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, přidá se oxid platičitý a hydrogenace se provádí za tlaku 100 kPa po dobu 5 až 24 hodin nebo za tlaku 343,5 kPa po dobu 45 minut. Surový hydrochlorid se promyje etherem, báze se vyjme ethylacetátem a čistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 10:2, jako eluentu. Čistá báze se potom převede na hydrochlorid nebo sulfát.
Příklad 3
Způsob výroby 1-(4-hydroxy)-3-benzylaminofenyl-2-[1-methyl-2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethylamino]ethanolu (X) (R,S+S,R+R,R+S,S směs).
Vychází se z 2,4 g nitrosloučeniny obecného vzorce VII, 0,7 g palladia na uhlí, 1,1 g benzaldehydu a 40 mg oxidu platičitého. Získá se 1,2 g hydrochloridu.
NMR (DMSO-D6, jako rozpouštědlo a referenční sloučenina): d;
7,4-6,4 (m, 11H), 6,01 (s, 2H), 5,90 (d, 1H), 5,35 (široký singlet, 1H), 4,72 (m 1H), 4,35 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,1-2,9 (m, 4H), 1,10 (d, 3H).
Příklad 4
Způsob výroby l-(4-hydroxy-3-p-methoxybenzylaminofenyl)-2-[1-methy1-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamino]ethanolu (X) (R,S+S,S směs).
Vychází se z 5,2 g nitrosloučeniny obecného vzorce VII, 0,5 g palladia na uhlí, 3,0 g p-methoxybenzaldehydu a 50 mg oxidu platičitého. Získá se 1,0 g produktu, který je ve formě hydrochloridu.
-15CZ 280747 B6
NMR (jako uvedeno shora): d;
7,28 (d, 2H), 7,0-6,5 (m, 8H), 4,6 (m, 1H), 4,22 (2H), 3,74 (9H), 3,7-2,8 (m), 1,2 (d, 3H).
Příklad 5
Způsob výroby l-(4-hydroxy-3-p-methoxybenzylaminofenyl)-2-[1,l-dimethyl-2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethylamino]ethanolu (X) (R/S racemát).
Vychází se z 5,0 g nitrosloučeniny obecného vzorce VII, 0,3 g palladia na uhlí, 4,9 ml p-methoxybenzaldehydu a 30 mg oxidu platičitého. Získá se 3,1 g produktu ve formě hydrochloridu.
NMR (j ako uvedeno shora): d;
7,3 (d, 2H), 6,9-6,4 (m, 8H), 6,0 (s, 2H), 5,93 (m, 1H),
5,24 (široký singlet, 1H), 4,73 (široký dublet, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 2,89 (široký multiplet a s, 5H), 1,19 (s, 3H).
Příklad 6
Způsob výroby l-(4-hydroxy-3-p-methoxybenzylaminofenyl)-2-[l-methyl-2-(p-methoxyfenyl)ethylamino]ethanolu (X) (R,S + S,S směs).
Vychází se z 7,7 g nitrosloučeniny obecného vzorce VII, 0,3 g palladia na uhlí, 6,5 g p-methoxybenzaldehydu a 30 mg oxidu platičitého. Ve formě sulfátu se dostane 0,6 g produktu.
NMR (jako uvedeno shora) d;
7,28 (d, 2H), 7,14-6,36 (m, 11H), 5,12 (široký singlet, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,72 (2d, 6H), 3,4-2,5 (mvč. DMSO), 1,0 (d, 3H).
Příklad 7
Způsob výroby l-(4-hydroxy-3-p-methoxybenzylaminofenyl)-2-[l-methyl-2-fenylethylamino]ethanolu (X).
Vychází se 2,5 g nitrosloučeniny obecného vzorce VII, 260 mg produktu ve formě sulfátu se dostane.
NMR (j ako uvedeno): d;
7,4-6,4 (m, 12H), 5,15 (s, 1H), 4,59 (široký singlet, 1H),
4,22 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,2-2,5, (m, vč. DMSO), 1,0 (dd, 3H).
-16CZ 280747 B6
Tabulka 1
Shrnutí sloučenin obecného vzorce X podle vynálezu
Sloučenina Vyrobeno z mezipodle pří- produktu vzorce
| kladu č. | R1 | R2 | R3 | R5 | R6 | Stereochemie | |
| 1 | VIII | -och2o- | H | B | ocb3 | R,S | |
| 1 | VIII | -och2o- | H | B | ocb3 | R,R | |
| 1 | VIII | -och2o- | B | B | ocb3 | S,R | |
| 1 | VIII | -och2o- | H | B | ocb3 | S,S | |
| 2 | VIII | -och2o- | H | B | ocb3 | R, S+S, R (racemát) | |
| 2 | VII | -och2o- | H | B | ocb3 | R, R+S, S (racemát) | |
| 3 | VII | -och2o- | H | B | B | R, S+S, R+R, R+S, S směs | |
| 4 | VII | -och3 | -och3 | H | B | ocb3 | R, S+S, S směs |
| 5 | VII | -och2o- | cb3 | B | ocb3 | R/S (racemát) | |
| 6 | VII | -och3 | -B | B | B | ocb3 | R, S+S, S směs |
| 7 | VII | B | H | B | B | ocb3 | R, S+S, S směs |
-17CZ 280747 B6
Tabulka 2
Výchozí sloučeniny obecného vzorce VI
Sloučenina č. Metoda Rj přípravy
R2 R3 R4 Stereoisomer(y)
| SI | C | -o-ch2-o- | H | CH(CH3)Ph | s,s | |
| S2 | c | -o-ch2-o- | B | CH(CH3)Ph | R,R | |
| S3 | c | och3 | H | H | CH(CH3)Ph | S,S |
| S4 | D | -o-ch2-o- | H | B | R/S | |
| S5 | D | -o-ch2-o- | ch3 | B | - | |
| S6 | D | och3 | OCH3 | H | B | R/S |
| S7 | D | H | H | H | H | R/S |
| S8 | C | B | H | H | CH(CH3)Ph | S,S |
Vysvětlivka: Ph znamená fenyl
Dále se uvádějí určité příklady výroby sloučenin obsažených v tabulce 2.
Sloučenina S8
Způsob výroby N-l-(S)-fenethyl-l-fenyl-2-(S)-propanaminu
13,4 g (0,1 mol) fenylacetonu a 10,9 g (S)-fenethylaminu se vaří pod zpětným chladičem v 200 ml benzenu po dobu 3 hodin v Dean-Starkově aparátu. Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí v ethanolu, přidá se Raneyův nikl a provádí hydrogenace přes noc za tlaku 343,5 kPa. Produkt se čistí rekrystalizací hydrochloridu z acetonu nebo ethanolu. Výtěžek činí 8,1 g (jako báze ) .
NMR (CDC13, TMS jako referenční sloučenina): d;
' 7,33-7,06 (m, 10H), 3,92 (1, 1H), 2,87 (dd, 1H), 2,75 (sextet, 1H), 2,48 (dd, 1H), 1,29 (d, 3H), 0,90 (d, 3H).
Sloučenina S3
Způsob výroby N-l-(S)-fenethyl-l-(4-methoxyfenyl)-2-(S)-propanaminu
-18CZ 280747 B6
Výrobní postup je stejný, jako je uvedeno výše. Z 16,4 g ketonu a 10,9 g (S)-l-fenethylaminu se získá 12,5 g produktu, po chromatografii na sloupci oxidu křemičitého, za použití směsi trichlormethanu a methanolu v poměru 10:2.
Sloučenina S1
Způsob výroby N-l-(S)-fenethyl-l-(l,3-benzodioxol-4-yl)-2-(S)-propanaminu
Tato sloučenina a odpovídající R,R-isomer se vyrábějí analogicky z (1,3-methylenoxy)fenylacetonu.
Sloučenina S5
Způsob výroby l-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-methyl-2-(R/S)-aminopropanu
K 2,4 mol čerstvě připraveného methoxidu sodného v 360 ml methanolu se za teploty 15 ’C přidá roztok 360 g (2,4 mol) piperonalu v 684 g (7,7 mol) 2-nitropropanu. Vše se míchá za teploty místnosti přes noc a potom se přidá 480 ml 5-normální kyseliny sírové. Reakční směs se potom vylije na vodu. Organická fáze se zpracuje se siřičitanem sodným a rekrystaluje ze směsi toluenu a hexanu. Výtěžek je 247 g.
K roztoku 247 g získané sloučeniny v benzenu se přidá 141 g thionylchloridu ve 250 ml benzenu. Vše se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, rozpouštědlo a přebytek thionylchloridu se odpaří. Dostane se olejovitý odparek, který se rekrystaluje z isopropylalkoholu. Výtěžek je 140 g.
g (0,1 mol) této sloučeniny se rozpustí ve 200 ml dioxanu, přidá 0,3 g palladia na síranu barnatém a potom se provádí hydrogenace za tlaku 100 kPa při teplotě místnosti. Filtrací a odpařením se dostane olejovitý zbytek, který se rozpustí ve 150 ml ethanolu. Potom se přidá 1 g 10% palladia na uhlí a hydrogenuje se za tlaku 343,5 kPa přes noc. Potom se provede filtrace a odpaření na produkt. Rekrystalizací se dostane 11,5 g produktu.
NMR (hydrochlorid v CDC13, TMS jako referenční sloučenina): d;
8,45 (-NH3), 6,8-6,6 (aromat.), 5,9 (OCH2O), 2,9 (-CH,-),
1,4 (~CH3).
Sloučenina S6
Způsob výroby 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-(R/S)-aminopropanu g (0,12 mol) 3,4-dimethoxybenzaldehydu se rozpustí ve 100 ml nitromethanu a potom se přidají 3 ml butylaminu. Po dvouhodinovém varu pod zpětným chladičem za použití Dean-Starkova aparátu se provede odpaření. Dostane se hnědý olej, který se rekrystaluje z isopropylalkoholu. Dostane se 16,6 g.
-19CZ 280747 B6
16,4 g (0,07 mol) nitrostyrenu se přikape k 8 g lithiumaluminiumhydridu v 1 litru suchého etheru. V míchání se pokračuje přes noc. Po zpracování se dostane nažloutlý olej. Sulfát se připraví z roztoku směsi etheru a ethanolu. Výtěžek je 10,4 g (sulfátu) .
Sloučenina S4
Způsob výroby l-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-(R/S)-aminopropanu
Sloučenina se vyrobí, jak popsal T Wo Beng a kol. v J. Med. Chem. 13, 26 (1970).
Sloučenina S7
Podobným způsobem se vyrobí l-fenyl-2-(R/S)-aminopropan.
Tabulka 3
Meziprodukty obecného vzorce VII
Vil )
| Sloučenina č. | Metoda přípravy | *1 | *2 | R3 | r4 | Stereoisomer(y) |
| 11 | A | -ocb2o- | B | CH(CH3)Ph | R,S,S | |
| 12 | A | -och2o- | B | CH(CH3)Ph | S,S,S | |
| 13 | A | -och2o- | H | CH(CB3)Ph | R,R,R | |
| 14 | A | -ocb2o- | B | CB(CB3)Ph | S,R,R | |
| 15 | A | och3 | B | H | CB(CB3)Ph | R,S,S + S,S,S směs |
| 16 | A | H | B | B | CB(CB3)Ph | R,S,S + S,S,S směs |
| 17 | B | -ocb2o- | B | B | R,S + S,R racemát | |
| 18 | B | -och2o- | B | B | R,R + S,S racemát | |
| 19 | B | ocb3 | ocb3 | H | B | R,S + S,R + R,R + S,S směs |
| 110 | B | -ocb2o- | ch3 | B | R/S racemát |
-20CZ 280747 B6
Dále se uvádějí určité příklady výroby sloučenin obsažených v tabulce 3.
Obecný způsob výroby sloučenin obecného vzorce VII, kde R4 znamená atom vodíku.
4-Benzyloxy-3-nitrostyrenoxid se vaří pod zpětným chladičem s vhodným aminem v methanolu přes noc nebo déle. Produkty se čistí chromatografíčky na sloupci oxidu křemičitého za použití chloroformu jako eluentu.
Způsob výroby l-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-[l-methyl-(3,4-methylendioxyfenylJethylamino]ethanolu (R,S + S,R racemát a R,R + S,S racemát)
Způsob je popsán v příkladě 2 uvedeném shora.
Sloučenina 19
Způsob výroby 1-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-[l-methyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamino]ethanolu (R,R-, R,S-, S,S- a S,R-isomerní směs)
Vychází se z 4,3 g aminu a 5,4 g epoxidu. Ve formě oleje se dostane 5,2 g produktu.
Obecný způsob výroby sloučeniny obecného vzorce VII, kde R4 znamená skupinu vzorce CH(CH3)Ph.
Amin obecného vzorce VI se zahřívá pod proudem suchého dusíku při teplotě 150 °C s 4-benzyloxy-3-nitrostyrenoxidem přes noc. Surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci oxidu křemičitého za použití chloroformu jako elučniho činidla.
Sloučenina 15
Způsob výroby 1-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-[N-methylbenzyl-N-(1-methoxyfenyl)-2-propylamino]ethanolu (R,S,S + S,S,S-isomerní směsi)
Vychází se z 5,1 g aminu obecného vzorce VI a 5,4 g epoxidu. Získá se 7,7 g oleje.
NMR: (CDC13, TMS jako referenční sloučenina): d;
7,86-6,71 (m, 12H), 5,25 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,58 (m,
1/2H), 4,37 (m, 1/2H), 4,10 (m, 2H), 3,77, (s, 1,5H), 3,75 (s,
1,5H), 3,78 (m, 1/2H), 3,25-2,40 (m), 2,15 (m), 1,6 (dd, 3H),
1,0 (dd, 3H).
Sloučenina 16
Způsob výroby 1-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-(N-methylbenzyl-N-1-fenyl-2-propylamino)ethanolu
-21CZ 280747 B6
Vychází se z 4,8 g aminu obecného vzorce VI a 5,4 g epoxidu. Získá se 2,5 g olejovitého produktu.
Sloučenina 110
Způsob výroby 1-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-[1,1-dimethyl-l-(3,4-methylendioxyfenyl)ethylamino]ethanolu (racemát)
Vychází se z 4,8 g aminu obecného vzorce VI a 5,4 g epoxidu. Získá se 7,4 g produktu.
NMR: (CDC13, TMS jako referenční sloučenina): d;
7,85 (d, 1H), 7,52-6,52 (m, H), 5,91 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,56 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 2,58, (s, 2H), 2,56 (m, 1H), 1,04 (2s, 6H).
Sloučeniny II, 12, 13 a 14
Způsob výroby l-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-[l-methyl-2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethylamino]ethanolu
Výroba z R,R,R-, R,S,S-, S,S,S- a S,R,R-isomerů je popsána shora pod příkladem 1.
Také výroba sloučenin v dále uvedené tabulce 4 je popsána shora pod příkladem 1.
Tabulka 4
Meziprodukty obecného vzorce VIII
Slouč. č. R^
Stereochemie
r3 r4
| Ml | -och2o- | H | CH(CH3)Ph | R,R,R |
| M2 | -och2o- | H | CH(CH3)Ph | S,R,R |
| M3 | -och2o- | H | CH(CH3)Ph | R,S,S |
| M4 | -och2o- | H | CH(CH3)Ph | S,S,S |
Vysvětlivka: Ph znamená fenyl
-22CZ 280747 B6
Způsobem podle vynálezu lze vyrobit také tyto sloučeniny:
l-/(3,4-Difluormethylendioxy)fenyl/propylketon vzorce 1'
(!') g (0,13 mol) 3,4-difluormethylendioxybenzaldehydu se rozpustí ve 120 ml nitroethanu. K roztoku se přidá 1,3 ml n-butylaminu a vzniklá směs se vaří pod zpětným chladičem s Dean-Starkovým nástavcem po dobu 2 hodin. Destilací za teploty 130 až 137 °C na tlaku 200 Pa a rekrystalizaci získané látky z petroletheru se dostane 10,4 g vyrobeného nitrostyrenu vzorce IB
Směs vyrobené sloučeniny vzorce IB s 8 g železných tělísek, 1 g chloridu železitého a 50 ml vody se zahřeje na teplotu 65 °C a potom přidá 12 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřívá na teplotu 90 ’C po dobu 6 hodin. Reakčni směs se extrahuje etherem a dostane se 7,2 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která je tvořena olejem.
NMR spektrum (CDC13/TMS): d = 7,05-6,85 (2 d, ls, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,18 (s, 3H) ppm.
N-l (S ) -Fenethyl-1-/ ( 3,4-dif luormethylendioxy) f enyl/-2- (.S) -propanamin vzorce II
7,0 g (0,03 mol) ketonu svrchu uvedeného vzorce 1' a 3,7 g (0,03 mol) (S)-1-fenethylaminu se vaří pod zpětným chladičem s Dean-Stárkovým nástavcem po dobu 3,5 hodiny. Reakčni směs se odpaří na olejovitý produkt, který se rozpustí v ethanolu a hydrogenuje na Raneyově niklu za tlaku 343,5 kPa po dobu 1 Vzniklá směs se extrahuje směsí etheru a vody a potom chromáto
-23CZ 280747 B6 grafuje na silikagelu při eluování směsí chloroformu a ethanolu v poměru 10:1. Dostane se tak 4,1 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Přidáním kyseliny sírové se dostane krystalický sulfát.
NMR spektrum (sulfát, DMSO/DMSO při 2,52): d = 7,5-6,9 (m, 8H), 4,15 (m, H), 2,75 (m, 1H), 3,0 a 2,5 (m, 2H), 1,35 (d, 3H) a 0,92 (d, 3H) ppm.
1-(l-Benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-/l-methyl-2-/(3,4-difluormethylendioxyfenylJethylamino/ethanol (R,S a S,S isomer) vzorce III
4,1 g (0,013 mol) aminu a 3,5 g (0,013 mol) (R/S)-3-nitro-4-benzyloxystyrenoxidu se zahřívá na teplotu 155 °C po dobu 20 hodin. Potom se k reakční směsi přidá ethylacetát a kyselina chlorovodíková. Ze směsi vykrystaluje S,S,S-isomer sloučeniny. Chromatograf ováním matečných louhů na silikagelu se dojde k hlavnímu R,S,S-isomeru.
NMR (R,S,S-isomer, CDC13/TMS): d = 7,8 (d, 1H), 7,55-6,3 (m, 15H), 5,25 (S, 2H), 4,62 (dd, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,2-2,4 (m,
4H), 2,15 (dd, 1H), 1,5 (d, 3H), 0,95 (d, 3H) ppm.
NMR (S,S,S isomer): d = 7,8 (d, 1H), 7,55-6,30, (m, 15H) ,
5,2 (s, 2H), 4,55 (dd, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,2-2,4 (m, 5H), 1,4 (d, 3H), 1,05 (d, 3H) ppm.
-24CZ 280747 B6 l-(4-Hydroxy-3-p-methoxybenzylaminofenyl)-2-/l-methyl-2-(3,4-di-
(IV)
o
CH3
2,0 g R,S,S-isomeru (III) se rozpustí ve 100 ml ethanolu a potom se přidá ethanolická kyselina chlorovodíková. Do reakční směsi se vnese 0,4mg 10% palladia na uhlí a provádí se hydrogenace za tlaku 343,5 kPa po dobu 24 hodin. Směs se filtruje a k filtrátu přidá 20 mg oxidu platičitého a 2,5 ml anisaldehydu. Potom se provede další hydrogenace za tlaku 343,5 kPa, probíhající po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří a odparek chromatografuje na silikagelu při eluování směsi chloroformu a ethanolu v poměru 10:1. Získá se 1,7 g vyráběné sloučeniny, která po přidání kyseliny sírové v ethanolu poskytne 0,8 g soli (R,S-isomer).
Podobným způsobem se vyrobí S,S-isomer.
NMR (R,S-isomer v DMSO/DMSO při 2,52): d = 7,35-6,4 (m, 11H), 4,52 (m, 1H), 4,2 (S, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,2-2,5 (m), 1,0 (d, 3H) ppm.
(S,S-isomer): d = 7,3-6,4 (m, 11H), 4,57 (m, 1H), 4,2 (s,
3H), 3,7 (s, 3H), 3,2-2,5 (m), 1,0 (s, 3H) ppm.
Dále uvedené příklady ilustrují, jak se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou zapracovat do farmaceutických prostředků:
Příklad PÍ Aerosol pro inhalaci sloučenina podle příkladu 1 nebo 2 trioleát sorbitanu
FrigerRll/12/114 do
0,75 g
0,20 g
100,0 g
-25CZ 280747 B6
Příklad P2 Tablety
Každá tableta obsahuje:
| sloučenina podle příkladu 1 | 6,0 mg |
| kukuřičný škrob | 78,0 mg |
| laktóza | 125,0 mg |
| povidon | 7,0 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 13,0 mg |
| sterarát hořečnatý | 1,6 mg |
Příklad P3 Čípky
Každý čípek obsahuje:
sloučenina podle příkladu 1 askorbyl-palmitát čípkový základ (Imhasen H) do
6,0 mg
1,0 mg 2 000,0 mg
Příklad P4 Sirup
Sloučenina podle příkladu 1 kapalná glukóza sacharóza kyselina askorbová pyrosiřičitan sodný edetát dvojsodný pomerančová esence ověřené barvivo čištěná voda do
0,060 g
30,0 g
50,0 g
0,1 g
0,01 g
0,01 g
0,025 g
0,015 g
100,0 ml
Příklad P5 Inhalační roztok sloučenina podle příkladu 1 pyrosiřičitan sodný edetát dvojsodný chlorid sodný čištěná voda do
0,75 g
0,10 g
0,10 g
0,85 g 100,0 ml
Příklad P6 Roztok pro rektální podání (Lahvičky pro rektální použití) sloučenina podle příkladu 1 pyrosiřičitan sodný edenát dvojsodný sterilizovaná voda do
6,0 mg
1,5 mg
0,3 mg
3,0 ml
Příklad P7 Sublinguální tablety
| sloučenina podle příkladu 1 | 3,0 | mg |
| laktóza | 83,0 | mg |
| sacharóza | 87,0 | mg |
| akacie | 10,0 | mg |
| mastek | 5,0 | mg |
| stearát hořečnatý | 1,0 | mg |
-26CZ 280747 B6
Příklad P8 Kapky
| sloučenina podle příkladu 1 | 0,60 g |
| kyselina askorbová | 1,00 g |
| pyrosiřičitan sodný | 0,10 g |
| edetát dvojsodný | 0,10 g |
| kapalná glukóza | 50,00 g |
| absolutní alkohol | 10,00 g |
| čištěná voda do | 100,0 ml |
Příklad P9
Sloučenina podle příkladu 1 se stereochemií R,S se mikronizuje na velikost částic, která je vhodná pro inhalační terapii.
* * * * R
Latka se naplní do inhalátoru prasku Turbuhaler .
Obvyklá denní dávka účinné látky se mění v širokém rozmezí a bude záviset na různých okolnostech, jako například individuálních požadavcích každého pacienta, cestě podání a chorobě. Uvedeno obecně, perorální a parenterální dávky budou v rozmezí od 0,5 do 15 mg účinné látky za den. Účinná látka může být také zpracována do farmaceutických prostředků, které obsahují kombinaci účinné sloučeniny s Ipratropium bromidem nebo Budesonidem.
Farmakologické hodnocení
1. Trvání bronchodilatačního účinku studovaného na morčatech
A. Metoda
Ke studiu se použijí morčata. Sloučeniny podle příkladů 1 a 2, salmeterol a terbutalin se podávají inhalací nebo instalují tracheálně a potom se zvířata testují v histaminové mlze během rozdílných časových intervalů.
a. Inhalace
Morčata se umístí do krabic z plastické hmoty a testované sloučeniny se nepřetržitě zavádějí průtokem mlhovým rozprašovačem během 15 minut.
b. Tracheální instalace
Zvířata se slabě anestetizují inhalací Efranu. Testované sloučeniny se nakapají za použití tenké kanyly do tracheální bifurkace. Kontrolním zvířatům se zavede fyziologický roztok chloridu sodného.
c. Vyvolání procedury
Po podáních jednou ze shora uvedených cest, se zvířata umístí do průsvitných klecí z plastické hmoty a zavede se jim histamin ve formě aerosolu. Mlha se vytváří v rozprašovači z roztoku obsahujícího 0,5 až 1,0 χ 10-3 mol histaminu na litr ve 3% glycerolu. Tato koncentrace vytváří definované dyspnotické dýchání, které se vyvine u kontrolních zvířat během 2 až 3 minut. Tato fá
-27CZ 280747 B6 ze se obvykle indikuje pozorováním, někdy také pomocí slepého pokusu nebo se zaznamenává za použití páskového průtahoměru (srov. O. A. T. Olsson v Acta Allergologica 26., 438 /1971/). Zvyšující se množství spasmolyticky účinné látky zvyšuje potom prodloužení schopnosti zvířat odolat histaminovému spasmu v závislosti na dávce. Jakmile se dostaví dyspnotické dýchání, morčata se odstraní z histaminového prostředí. Stejná zvířata se mají vystavit histaminu nejen po 30 minutách, ale také za 3, 6 a 9 hodin po podání léčivé látky.
Při některých z pokusů se zvířata vystaví působení methacholinu, místo působení histaminu, aby se vyloučila možnost antihistaminového účinku testovaných léčivých látek.
B. Výsledky β-receptorové agonisty salmeterol a terbutalin se používají při inhalační terapii a v této studii jsou proto zvoleny jako referenční sloučeniny. Studie hodnotí nové β-agonisty podle tohoto vynálezu s ohledem na trvání účinku své bronchodilatační aktivity.
Obecné počáteční schopnosti nových sloučenin podle příkladu 1 a 2 jsou přibližně stejné, jako pro terbutalin, ale zhruba desetkrát menší než pro salmeterol. Trvání účinku, vypočítané z rovnocenných úrovní, jsou však prodloužené pro nové sloučeniny podle vynálezu a pro salmeterol, ve srovnání s terbutalinem. Při srovnání se salmeterolem, trvání účinků nových sloučenin se zdá také o něco delší.
Sloučeninami uvedenými v tabulce 5 jsou 1-(4-hydroxy)-3-(p-methoxybenzylamino)fenyl-2-[l-methyl-2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethylaminojethanol, buď ve formě racemické směsi, nebo jako jeden ze svých isomerů.
Tabulka 5
Sloučeniny podávané intratacheálně, mol/kg
Schopnost látek vytvářet prodlení (min) v začátku dyspnotického dýchání v histaminovém prostředí po podání za
0,5 h 6h (R,S+S,R): lxlO-8 (R,S+S,S): lxlO-8 (R,R+S,R): lxlO-7 (R,R): 5xl0-8 (R,S): 5xl0-9 — 7 terbutalin 1x10 (srovnávací látka) fyziologický roztok chloridu sodného (kontrolní stanovení)
-28CZ 280747 B6
Nakapané množství vytváří přibližně rovnocennou ochranu (6 až 7 minut) proti dráždění vyvolanému histaminem 30 minut po podání testované sloučeniny. Stupeň ochrany 6 hodin po zavedení testované sloučeniny ukazuje na trvání bronchospasmolytického účinku.
II. Studie bronchospasmolytického účinku a účinku stimulujícího srdeční činnost u anestetizovaných morčat.
Pomocí této studie se srovnávají β-receptorové agonisty podle tohoto vynálezu se salmeterolem a terbutalinem z hlediska schopnosti inhibovat respirační spasma u narkotizovaných morčat po intravenózní injekci nebo inhalaci. Kromě toho se hodnotí vliv testovaných sloučenin na srdeční rychlost.
Metody
a. Intravenózní podání
Při studii se použijí morčata obého pohlaví. Anestezié zvířat se provede intravenozně pentobarbitalem. Potom se kanyluje průdušnice a ta se zvířatům uměle okysličuje konstantním respiračním objemem. Pomocí tlakového převaděče se měří intratracheální tlak (ITP). Vzrůst intratracheálního tlaku nad základní úroveň tlaku, ukazující na respirační spasmu, se vyvolá infuzí histaminu do jugulární žily během 20 sekund každých 7 minut a v množství, které způsobí pík ITP v rozmezí 4 až 6 kPa. Stopa kardiovaskulárních účinků z použitých léčivých látek se zaznamená společně s krevním tlakem z karotidní arterie pomocí tlakového převaděče. Tepová vlna, udávající změnu rychlosti, uvádí do Chodu tachograf, který zaznamenává srdeční frekvenci.
Testované sloučeniny se zavádějí v injekci 3 minuty před infuzí histaminu a procentuální pokles intratracheálního tlaku se bere jako měřítko bronchospasmolytického účinku. Vliv na rychlost srdce se ohodnotí po kumulativních injekcích. Nová injekce se zavede, když předcházející injekcí se dosáhne konstantního stavu rychlosti.
b. Inhalační podávání
Testované sloučeniny se rozprašuji a vytvořená mlha se zvířatům zavádí respirátorem a průdušnicovou kanylou. Pro každou koncentraci testovaných sloučenin trvá inhalace 15 minut. Bronchodilatační účinek na rychlost srdce se vypočítá jako procentuální snížení ITP. Účinek na rychlost srdce se stanoví po kumulativním zvýšení koncentrace rozprášeného roztoku. Účinek se měří v ustáleném stavu a použijí se tři rozdílné koncentrace.
B. Výsledky
a. Respirační účinky
Tři použité β-respirační agonisty, sloučeniny podle příkladu 2, salmeterol a terbutalin vždy vykazují inhibici bronchospasmu vyvolaného histaminem v závislosti na dávce, po injekci, stejně jako po inhalaci. Salmeterol je účinnější a jeho síla je alespoň desetkrát vyšší než u dalších dvou léčivých látek, pokud se podá
-29CZ 280747 B6
5x10 10 mol/kg salmeterolu, 5xl0-9 mol/kg sloučeniny podle příkladu 2 nebo lxlO-8 mol/kg terbutalinu způsobují asi 50% snížení intratacheálního tlaku.
b. Účinek na rychlost srdce
Účinek na rychlost srdce je závislý na dávce a zdá se, že především závisí na přímé aktivitě testovaných sloučenin, spíše než aby šlo o výsledek změny krevního tlaku. Je možné doložit, že dávka ovlivňuje rychlost srdce nejen po intravenozní injekci, ale také po inhalaci. Pokud se salmeterol nebo terbutalin zavedou ve formě injekce, zvýší se rychlost srdce více než po sloučenině podle tohoto vynálezu. Dávka lxlO-7 mol/kg salmeterolu a terbutalinu zvyšuje rychlost srdce o 30 stahů za minutu. Dosažení stejného zvýšení rychlosti srdce se sloučeninou podle tohoto vynálezu vyžaduje alespoň desetkrát větší dávku. Inhalací 5xl0-4 mol salmeterolu na litr zvyšuje rychlost srdce o 15 stahů za minutu. Stejné zvýšení rychlosti srdce se dosáhne s 5xl0-3 mol sloučeniny podle tohoto vynálezu na litr, přičemž účinek terbutalinu je mezi těmito hodnotami.
Příbuznost mezi účinkem na respirační systém a na srdce je stejná pro sloučeninu vyrobenou podle příkladu 2 a salmeterol, pokud se léčivé látky zavedou injekčně. Avšak tento vztah se nezdá stejný po inhalaci. V tomto případě sloučenina vyrobená podle příkladu 2 má snížený účinek na rychlost srdce, ve srovnání se salmeterolem.
Trvání bronchospasmolytického účinku (vyjádřené jako procentuální hodnota z maximálního účinku) po intratacheálním podání testovaných sloučenin u bdělých morčat podrážděných vdechovaným
| histaminem je shrnuto v tabulce 6. | ||
| Tabulka 6 | ||
| Testovaná | Množství podá- | Doba po podání (h) |
| sloučenina | vané sloučeniny | 0,5 3 6 |
| A | lxl0-6mol/kg | 46 | 90 | 75 |
| B | lxl0-8mol/kg | 100 | 63 | 17 |
| C | lxl0-8mol/kg | 71 | 75 | 33 |
| D | lxl0-7mol/kg | 68 | 47 | 13 |
Vysvětlivky:
A - hydrochlorid racemického 1-(4-hydroxy)-3-(p-methoxybenzylamino)fenyl-2-/l-methyl-2-(3,4-methylendioxyfenylethyl)amino/ethanolu vzorce
-30CZ 280747 B6
(sloučenina A)
B = hydrochlorid racemického 3-(4-hydroxybenzylamino)-4-hydroxy—a—(terč.butylaminomethyl)benzylalkoholu vzorce
(sloučenina B) (podle nároku 10 z US patentu č. 4 072 760),
C = hydrochlorid racemického l-(4-hydroxy)-3-(p-methoxybenzylamino)-fenyl-2-/l-methyl-2-(3,4-dimethoxyfenylethyl)amino/ethanolu vzorce
-31CZ 280747 B6
D = terbutalinsulfát vzorce
HO
HO
OH i
GHCH2NHC(CH3)3 (sloučenina D = terbutalin).
Stanovení toxicity
Ke stanovení toxických účinků se použilo reprezentativní sloučeniny podle tohoto vynálezu, a to hydrochloridu l-(R)-/4-hydroxy-3-(p-methoxybenzylamino)fenyl/-2-/(1-(S)-methyl-2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl)amino/ethanolu.
Při stanovení akutního toxického účinku na kryse se došlo k těmto výsledkům:
Perorální podání: odhadnutá hodnota LD50: 4 000 μιηοΐ/kg, intravenózní podání: odhadnutá hodnota LD50: větší než 100 μιηοΐ/kg.
Závěr
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tedy účinné během delšího časového období než například terbutalin. Kromě toho tyto sloučeniny mají menší účinek než salmeterol.
Trvání účinku sloučenin A a C je signifikantně delší než jak je tomu u sloučenin B a D.
-32CZ 280747 B6
Sloučeniny podle vynálezu projevují příznivě nízký toxický účinek.
Nej lepší dosud známá forma provedení tohoto vynálezu je založena na použití sloučeniny 1-(R)-(4-hydroxy)-3-(p-methoxybenzylamino)fenyl-2-[/1-methyl-l-(S)-3,4-(methylendioxyfenyl)ethyl/amino]ethanolu.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY znamenaj i nebo řetězec vzorce nebo rozdílné a nebo methoxyskupinu tvoří dohromady jsou stejné (X) vždy atom vodíku-O-CH2~O- nebo -o-cf2-o-,R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R5 znamená atom vodíku aRg značí atom vodíku nebo methoxyskupinu, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Derivát fenylethanolaminu podle nároku 1, který je ve formě čistého optického isomeru.
- 3. Derivát fenylethanolaminu podle nároku 1, kde R^ a R2 představují dohromady řetězec -O-CH2~O-, R3 znamená atom vodíku, R5 znamená atom vodíku a Rg značí methoxyskupinu.
- 4. Derivát fenylethanolaminu podle nároku 1, který je směsí R,S- a S,S-isomerů 1-(4-hydroxy)-3-(p-methoxybenzylamino)fenyl-2-[/l-methyl-2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl/amino]ethanolu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.-33CZ 280747 B6
- 5. Derivát fenylethanolaminu podle nároku 1, který je racemátem R,S- a S,R-isomerů l-(4-hydroxy)-3-(p-methoxybenzylamino)fenyl-2-[/l-methyl-2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl/amino]ethanolu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 6. Derivát fenylethanolaminu podle nároku 1, který je isomerem 1-- (R) - (4-hydroxy)-3-(p-methoxybenzylamino)fenyl-2-[/l-methyl-2-(S)-(3,4-methylendioxyfenyl)ethyl/amino]ethanolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 7. Derivát fenylethanolaminu podle nároku 6, který je ve formě hydrochloridu.
- 8. Způsob výroby derivátu fenylethanolaminu obecného vzorce X podle nároku 1, vyznačující 4-benzyloxy-3-nitrostyrenoxid vzorce V se t i m, ze se (V) nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VICH-jNHVR4 (VI) ve kterémR-^, R2 a R3 maj i význam uvedený v nároku 1 aR4 znamená atom vodíku nebo skupinu vzorce za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII-34CZ 280747 B6R (VII) ve kterémRj, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, potom se sloučenina obecného vzorce VII hydrogenuje a potom se vzniklý meziprodukt nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorceCHO ve kterémR6 má význam uvedený shora, a po další hydrogenaci poskytne derivát fenylethanolaminu obecného vzorce X, jako čistý isomer, racemát nebo směs isomeru.
- 9. Farmaceutický prostředek k ošetřování bronchospasmolytických chorob, vyznačující se tím, že obsahuje derivát fenylethanolaminu podle nároku 1 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 10. Použití derivátu fenylethanolaminu podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku s prodlouženým bronchospasmolytickým účinkem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8901060A SE8901060D0 (sv) | 1989-03-28 | 1989-03-28 | New compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ151890A3 CZ151890A3 (en) | 1995-12-13 |
| CZ280747B6 true CZ280747B6 (cs) | 1996-04-17 |
Family
ID=20375454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS901518A CZ280747B6 (cs) | 1989-03-28 | 1990-03-28 | Derivát fenylethanolaminu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití této sloučeniny |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0390762B1 (cs) |
| JP (1) | JPH02286650A (cs) |
| KR (1) | KR900014309A (cs) |
| CN (1) | CN1045968A (cs) |
| AR (1) | AR247197A1 (cs) |
| AT (1) | ATE100437T1 (cs) |
| AU (1) | AU618171B2 (cs) |
| CA (1) | CA2013114A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280747B6 (cs) |
| DD (1) | DD297805A5 (cs) |
| DE (1) | DE69006071T2 (cs) |
| DK (1) | DK0390762T3 (cs) |
| EG (1) | EG18954A (cs) |
| ES (1) | ES2062495T3 (cs) |
| FI (1) | FI901528A7 (cs) |
| HK (1) | HK123396A (cs) |
| HR (1) | HRP920765A2 (cs) |
| HU (1) | HUT58043A (cs) |
| IE (1) | IE64851B1 (cs) |
| IL (1) | IL93799A (cs) |
| IS (1) | IS1581B (cs) |
| LT (1) | LT3979B (cs) |
| LV (1) | LV10708B (cs) |
| NO (1) | NO172115C (cs) |
| NZ (1) | NZ232765A (cs) |
| PL (1) | PL163566B1 (cs) |
| PT (1) | PT93576B (cs) |
| SE (1) | SE8901060D0 (cs) |
| YU (1) | YU47508B (cs) |
| ZA (1) | ZA901716B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6040344A (en) * | 1996-11-11 | 2000-03-21 | Sepracor Inc. | Formoterol process |
| ZA994264B (en) | 1998-07-01 | 2000-01-25 | Warner Lambert Co | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors. |
| US7232837B2 (en) | 1999-06-29 | 2007-06-19 | Mcneil-Ppc, Inc. | Stereoisomers with high affinity for adrenergic receptors |
| US6472563B1 (en) | 2001-11-09 | 2002-10-29 | Sepracor Inc. | Formoterol tartrate process and polymorph |
| US7169907B2 (en) * | 2002-03-01 | 2007-01-30 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Derivatives, immunogens, and antibodies for detecting ecstasy-class drugs |
| EP2348013A1 (en) * | 2010-01-25 | 2011-07-27 | Inke, S.A. | Process for preparation of intermediates of arformoterol |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4072720A (en) * | 1971-01-19 | 1978-02-07 | Mobil Oil Corporation | Production of alcohol |
| US3700692A (en) * | 1971-06-04 | 1972-10-24 | Colgate Palmolive Co | 1-(4{40 -hydroxy-3{40 -(hydroxy methyl)-phenyl)-1-hydroxy-2-aralkylaminoethanes |
| GB1531718A (en) * | 1974-11-20 | 1978-11-08 | Pharmacia As | Phenylethanolamines |
-
1989
- 1989-03-28 SE SE8901060A patent/SE8901060D0/xx unknown
-
1990
- 1990-03-01 NO NO900982A patent/NO172115C/no unknown
- 1990-03-02 NZ NZ232765A patent/NZ232765A/en unknown
- 1990-03-02 AU AU50675/90A patent/AU618171B2/en not_active Ceased
- 1990-03-06 ZA ZA901716A patent/ZA901716B/xx unknown
- 1990-03-07 YU YU46490A patent/YU47508B/sh unknown
- 1990-03-19 IL IL9379990A patent/IL93799A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-23 EP EP90850112A patent/EP0390762B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-23 DE DE69006071T patent/DE69006071T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-23 DK DK90850112.5T patent/DK0390762T3/da active
- 1990-03-23 AT AT90850112T patent/ATE100437T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-23 ES ES90850112T patent/ES2062495T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-26 PL PL90284473A patent/PL163566B1/pl unknown
- 1990-03-27 CA CA002013114A patent/CA2013114A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-27 PT PT93576A patent/PT93576B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-27 IS IS3567A patent/IS1581B/is unknown
- 1990-03-27 KR KR1019900004099A patent/KR900014309A/ko not_active Ceased
- 1990-03-27 IE IE110490A patent/IE64851B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-03-27 DD DD90339108A patent/DD297805A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-27 FI FI901528A patent/FI901528A7/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-27 HU HU901854A patent/HUT58043A/hu unknown
- 1990-03-27 EG EG19390A patent/EG18954A/xx active
- 1990-03-27 JP JP2075790A patent/JPH02286650A/ja active Pending
- 1990-03-28 CZ CS901518A patent/CZ280747B6/cs unknown
- 1990-03-28 AR AR90316487A patent/AR247197A1/es active
- 1990-03-28 CN CN90101698A patent/CN1045968A/zh active Pending
-
1992
- 1992-10-01 HR HR920765A patent/HRP920765A2/xx not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-06-30 LV LVP-93-866A patent/LV10708B/en unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1719A patent/LT3979B/lt not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-11 HK HK123396A patent/HK123396A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI77018C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| JP3981357B2 (ja) | 第４級アンモニウム化合物および抗ムスカリン剤としてのそれらの使用 | |
| JPH03503163A (ja) | 新規アミン、その使用及び製法 | |
| JPH021442A (ja) | ２―（２‐ヒドロキシ‐３‐フエノキシプロピルアミノ）エチルフエノキシアセトアミド化合物、その製法、この化合物を含む肥満症及び関連症治療剤並びに中間体 | |
| US4584404A (en) | Substituted phenoxyphenylproply dimethylamines | |
| NZ224161A (en) | 1-phenyl-3-naphthalenyloxypropanamines and pharmaceutical compositions | |
| US3966814A (en) | 1-Phenyl-2-(Naphthylalkyl-amino)-ethanols and salts thereof | |
| NZ195551A (en) | 2-(2-benzofuranyl)-n-(2-(4-carbomethoxyphenyl)-alkyl-2-hydroxyethanamines;intermediates;pharmaceutical compositions | |
| CZ20022096A3 (cs) | Kvarterní amoniová sloučenina pro použití při léčení a/nebo prevenci kašle u teplokrevného živočicha a farmaceutický prostředek ji obsahující | |
| US4154761A (en) | Pharmacologically active compounds | |
| CZ280747B6 (cs) | Derivát fenylethanolaminu, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití této sloučeniny | |
| US3997608A (en) | N-substituted-dihydroxyphenethylamines | |
| EP0143711B1 (fr) | Dérivés de N-(méthoxyphénacyl)-amine, utilisation notamment en thérapeutique et procédé de préparation | |
| US4803293A (en) | Tertiary amines | |
| EP0420327A1 (en) | Phenylalkyl amine derivatives having anti-ischaemic activity | |
| RU2051901C1 (ru) | Производные 1-бензиламинофенил-2-(1-метил-2-фенилэтиламино)-этанола-1 в виде смеси изомеров или рацемата или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие бронхоспазмолитическую активность | |
| US4160036A (en) | 4-Hydroxy-1,3-benzenedimethanol derivatives | |
| US4701461A (en) | Substituted cyclic amines | |
| CS228114B2 (en) | Production of novel derivatives of l-/4-hydroxyphenyl/-2-amino-ethanol | |
| US4060613A (en) | 3-Aryloxy-2(4-loweralkyl-1-piperazinyl)propanols, their alkylethers, and use thereof | |
| FR2632641A1 (fr) | ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif | |
| CS221846B2 (en) | Method of making the ethanolamine derivatives | |
| JPS62129259A (ja) | エタノ−ルアミン誘導体 | |
| NZ200858A (en) | 3-phenoxypropan-2-olamines | |
| JPH0226628B2 (cs) |