LT3979B

LT3979B - New bronchospasmolytic compounds, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them

Info

Publication number: LT3979B
Application number: LTIP1719A
Authority: LT
Inventors: Otto Agne Torsten Olsson; Peter Juhan Pedaja; Leif Aake Svensson; Carl Bertil Waldeck; Kjell Ingvar Leopold Wetterlin
Original assignee: Draco Ab
Priority date: 1989-03-28
Filing date: 1993-12-30
Publication date: 1996-06-25
Also published as: PT93576A; NO172115C; NO172115B; EG18954A; NZ232765A; HK123396A; LTIP1719A; HU901854D0; EP0390762A1; DK0390762T3; CZ151890A3; DD297805A5; JPH02286650A; IS1581B; AU618171B2; IS3567A7; NO900982D0; IE64851B1; IE901104L; DE69006071T2

Description

bis įsraaimas susijęs su naujais terapiškai aktyviais junginiais, jų gavimo būdais, savo sudėtyje jų turinčiomis farmacinėmis receptūromis bei su jų panaudojimu medicinoje. Konkrečiai kalbant, šį išradimą atitinkantys junginiai pasižymi bronchospazmolitiniu poveikiu ir juos galima efektingai panaudoti įvairios kilmės chroniškų obstrukcinių plaučių susirgimų, o ypač astminių būsenų gydymui. Būdami reikiamos stereocheminės konfigūracijos, šie junginiai po jų įkvėpimo ilgiau išlaiko savo'terapinį veiksmingumą ir pasižymi silpnesniais pašaliniais poveikiais, ypatingai mažesniu širdies veiklos stimuliavimo poveikiu.

I§rądimo_padarymo_prielaidos

Pageidautina išrasti tokius išplečiančius bronchus agentus, kurie ilgiau už rinkoje sutinkamus preparatus išlaikytų savo veiksmingumą. Ilgesnio veiksmingumo dėka astma sergantiems pacientams būtų galima pasiūlyti deramą apsaugą tiek nakties metu, tiek ir ankstyvą rytą, kada paprastai astma vargina labiausiai. Šiuo metu inhaliacinėje terapijoje vartojami išplečiantys bronchus vaistai (fenoterolis, salbutamolis, terbutalinas bei bitolterolis) paprastai išlieka veiksmingi tik 4-6 valandas. Dėl to jie, pavartoti prieš miegą, negali būti laikomi derama apsaugos priemone nakties metu. Bitolterolis aprašytas Kass I. ir Mingo T.S. leidinyje Chest 1980, 78:283 skyrelyje, pavadintame Nauja ilgalaikio veiksmingumo išplečianti bronchus priemonė, pasižyminti mažesniu chronotropiniu poveikiu. JAV patente 4.072.760 aprašyti junginiai, struktūriškai labai artimi aprašytiems šioje paraiškoje, tačiau jų veiksmingumas yra trumpalaikis.

Literatūroje aprašyti bandymai gauti ilgalaikio veikimo bronchospazmolitiškai aktyvius junginius, pvz., formoterolį, salmeterolį. Vienok, sudėtinga rasti tokius bronchospazmolitiškai aktyvius junginius, kurie po labai susmulkinto preparato įkvėpimo aerozolio pavidalu bent jau 12 valandų išliktų veiksmingi klinikine prasme. Taip pat pageidautina, kad šie junginiai tvirtai susilietų su plaučių audiniais ir to dėka į bendrąją apytaką patektų tiktai nedideli aktyvaus junginio kiekiai. Tai įgalintų iki minimumo sumažinti sisteminių pašalinių poveikių ,tokių kaip širdies plakimo dažnumas bei virpulys,atsiradimo pavojų.

Trumpas_išradimo_apibudinimas

Nustatyta, kad nauji formulę (X) atitinkantys junginiai

(X) n* ir farmaciškai priimtinos jų druskos, kurioje R₁ ir yra tokie pat arba skirtingi ir kiekvienas iš jų yra H, OH, OCH^, OC2H5, halogenas arba R₁ ir R£ kartu sudaro -Ο-ΟΗ^,-Ο- arba -O-CF2-O- grandinę;

R₃ yra H arba CH₃;

R₅ yra H arba -CO-R?;

Rg yra H, OH, OCH_3> CK^H^ ar halogenas;

Ry yra linijinės arba šakotos struktūros alkilo-grupė, turinti nuo 1 iki 16 ang lies atomų, arilas, -NH-CH₃ ar -N(CH₃)₂;

yra labai veiksmingi ir pasižymi ilgalaikiu bronchospzmolitiniu poveikiu, ypatingai pastebimu jo vietinio poveikio plaučiams atveju, pvz., po šių junginių įkvėpimo aerozolio ar smulkių purslų pavidalu.

Aukščiau pateiktą formulę (X) atitinkančiame junginyje:

arilu yra grupė, turinti nuo 3 iki 6, pageidautina, 6 anglies atomus, o halogenu yra fluoras, chloras arba bromas. Farmacine prasme šį išradimą ypatingai atitinkančiomis druskomis yra druskos su rūgštimis. Jos gali būti gaunamos sugebančių sudaryti tokias druskas junginių sąveikos su fiziologine pras me priimtina organine ar neorganine rūgštimi metu. Tinkamų organinių rūgščių pavyzdžiais yra acto, fumaro, citrinos, vyno, maleino, suksino ir benzoinė rūgštys. Tinkamų neorganinių rūgščių pavyzdžiais yra druskos rūgštis, bromo vandenilio, sieros rūgštis bei fosforo rūgštis.

Šį išradimą atitinkantiems junginiams taip pat būdingi silpnesni nepagei daujami kardiovaskuliariniai pašaliniai poveikiai. Tiek farmakologinis šių nau jų junginių veiksmingumas, tiek ir jo trukmė stipriai priklauso nuo stereometrinės konfigūracijos prie asimetrinio benzilinio anglies atomo feniletanolamino grandinėje ir prie asimetrinio anglies atomo pakaitale prie azoto. Optimalaus farmakologinio poveikio galima susilaukti tik R konfigūracijos benzilo pa dėtyje atveju. Optimaliam veiksmingumui pasiekti reikalinga pakaitalu prie azo to esančios grupės S tipo konfigūracija.

Geriausiai šį išradimą atitinkančiais junginiais yra tokie, kuriuose R₁ir R^ sudaro -OCF^-O- arba -O-CF^-O- grandinę;

R^ yra H arba CH^;

Rg yra H ir

Rg yra OCH^.

Ypatingai tinkamais šį išradimą atitinkančiais junginiais yra raceminiai 1 -[(4-oksi)-3-(p-metoksioksibenzilamino)-fenil}-2-£(1-metil-2-(3,4-metilendioksifenil)eti1)-aminojetanolio mišiniai (R,S 4 S,R izomerai) ir (R,R 4 S,S izomerai) .

Pačiu tinkamiausiu šį išradimą atitinkančiu junginiu yra 1-(R)_r(4-oksi)3-(p-metoksibenzilamino)feni1-2-[i (1-(S)-meti 1-2-(3,4-metilendįoksifenil)etil) amino]-etanolio izomeras.

Gavimas

Formulę (X) atitinkantys junginiai gaunami, formulę (V) atitinkančiam

4-benziloksi-3-nitrostirolo oksidui

(V)

kurioje R₁, R₂ ir R₃ turi aukščiau nurodytas reikšmes, o R_Ą yra H arba

CH, susidaro junginys, atitinkantis formulę (VII),

(VII) R, kurioje Rp R_2> Rg ir R^ turi aukščiau nurodytas reikšmes. Toliau vyksta for mulę (VII) atitinkančio junginio hidrinimas, kurio metu arba tiesiogiai arba per junginį, savo sudėtimi atitinkantį formulę (VIII)

gaunamas junginys, atitinkantis formulę (IX)

kurioje Rp R₂ ir R^ turi aukščiau nurodytas reikšmes.

Po to formulę (IX) atitinkantis junginys reaguoja su junginiu, atitinkančiu formulę

CHO kurioje Rg turi aukščiau nurodytą reikšmę, esant Pt0₂ arba Pd/C ir Pd/H. Gau namas junginys, atitinkantis formulę (X), kurioje Rg reiškia vandenilį, o R^ R^, Rg ir Rg yra tokie, kaip apibūdinta aukščiau arba gryno izomero arba įvairių galimų stereoizomerų mišinių pavidalu, apie ką kalbama toliau.

§ęDdrąsis_gavimo_budas

IX

Šiuo būdu gaunami gryni stereoizomerai bei epimerai, besiskiriantys savo konfigūracija tik prie benzilo padėties. (Rp R^ ir Rg turi aukščiau nurodytas reikšmes).

racematas

'1

Diastereomerai atskiriami kristalizavimo arba chromatografijos būdu

Toliau diastereomerai atskiriami chromatografijos būdu

CHO

CHi

Budas_B

Šiuo būdu gaunami racematai bei jų mišiniai (Rp R2, Rg ir Rg turi aukščiau nurodytas reikšmes).

Ri

Pradinių_junginiy_gay imas

Aminai VI

Būdas C. Grynų enantiomerų gavimas.

Įvykdoma pakeistų 1-feni1-2-propanonų reakcija su R- arba S-metilben zilaminu. Po to seka imino redukavimas, panaudojant Renėjaus nikelį ir ati tinkamai susidaro gryni R, R- arba S,S- aminai.

R^ ir R£ turi aukščiau nurodytas reikšmes.

R.R- arba S.S- izomeras

-?y^as_D

Raęeminių_aminy__VI__gavimas

Įvykdoma pakeistų benzaldehidų reakcija su nitroalkanu. Po to sekančio redukavimo metu gaunamas aminas.

Rp R₂ ir Rg turi aukščiau nurodytas reikšmes.

Epoksidas

Raceminis 4-benziloksi-3-/nitrostirolo oksidas gaunamas Kaiseo ir kt. leidinyje J.Med.Chem. 17,49 (1974) aprašytu būdu.

Pavyzdžiai vyzdys_l__ (. Ga v imasAbūdu)

-(R)-(4-oksi-3-(-metoksibenzilamino)fenil)-2-((1-(S) -meti 1-2-(3,4-(metilendioksifenil) etilamin-etanolis (X)1 - (4-benziloksi-3-nitrofeni 1 )-2-(N-metilbenzi1-1-metil-2-(3,4-metilendioksifenil)etilaminetanolio (VII) R, S, S- ir S, S, S- izomerai.

23,9 g (88 mmol) 4-benziloksi-3-nitro-stiroJo oksido (V) ir 24,9 g (88 mmol) (S,S)-N-1-feneti 1-1-0,3-benzodiokso 1-5-yl)-2-propanamino(VI)15 valandų maišomi 150°C temperatūroje azoto atmosferoje. Nevalytas produktas ištirpinamas etilo acetate, papildomai įpilama koncentruotos druskos rūgšties. Tirpalą išgarinus, gaunamas kietas nevalytas hidrochloridas. Po perkristalizavimo iš etilo acetato^gaunama 17,3 g S,S,S- ir R,S,S- izomerų (85:15). Atlikus motininio tirpalo koncentravimą, gaunama 2,9 g nevalytų R,S,S- ir S,S,S- izomerų (70:30). Ant silikagėlio atliekama momentinė koncentruoto motininio tirpalo (petrolio eteris/etilo acetatas (2,5:1) chromatografija duoda 21,3 g izomerų mišinio santykiu 70:30. Po pakartotinai atliktos momentinės chromatografijos arba chromatografi jos,panaudojant MeCN ant si 1ikagelio.atitinkamai gaunami gry ni R,S,S- ir S,S,S- izomerai.

BMR; (R,S,S,- izomeras, CdCl^);

7,85 (d, 1H), 7,54-5,33 (m, 15H), 5,87 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,58 (dd, 1H), 4,08 (q, 1H), 3,06-2,54 (m-4H), 2,09 (dd, 1H), 1,50 (d, 3H), 0,96 (d,1H).

(S,S,S- izomeras);

7,79 (d, 1H), 7,47-6,28 (m, 15H), 5,89 (dd, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,40 (dd, 1H), 4,08 (q, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,84-2,39 (m, 4H), 1,44 (d, 3H), 1,01 (d, 3H)

Tokiu pat būdu gaunami ir R,R,R- bei S,R,R,- izomerai.

(4-benziloksi-3-aminofeni1)-2-(N-metilbenzi1-1-meti 1-2-(3,4-metilendioksifenil) etilamin-etanolio (VIII) R,S,S,- ir S,S,S- izomerai.

10,8 g (20 mmol) atitinkamo nitrojunginio (izomerų R,S,S ir S,S,S santykis 70:30) ištirpinami 250 ml metanolio. Į tirpalą įdėjus 23 g (100 mmol SnCl₂ bei 2H₂0, jis kaitinamas iki 60°C temperatūros. 50-ties minučių laikotarpiu dalimis įpilama 400 mg NaBH^. Pamaišius dar 40 minučių 60°C temperatūroje, atliekamas tirpalo koncentravimas iki 150 ml. Po to įpilama 350 ml 0,5 N vandeninio NaOH tirpalo, o dar vėliau - 200 ml dietilo eterio. Po tolimesnio vandeninės fazės ekstragavimo didesniu dietilo eterio kiekiu, džiovinimo bei garinimo gaunama 7,9 g tepalingo produkto. Atlikus chromatografiją (MeCN ant silikagelio), gaunama 4,5 g gryno R,S,S-'izomero ir 1,5 g S,S,S- izomero.

BMR (R,S,S- izomeras, CdClg);

7,46-6,33 (m, 16H), 5,87 (d, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,54 (dd, 1H), 4,08 (q, 1H), 3,05-2,02 (m, 5H), 1,50 (d, 3H), 0,97 (d, 3H).

7,43-6,25 (m, 16H), 5,85 (d, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,38 (dd, 1H), 4,08 (q, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,81-2,36 (m,, 4H), 1,41 (d, 3H), 0,95 (d, 3H).

R,S,S- izomeras gaunamas, įvykdžius reakciją tarp 0,58 ml acetilo chlorido ir 180 ml metanolio. Po to įdedama 4,5 g bazės ir garinama. Praplovus dietilo eteriu, druskos pavidalu gaunama 4,3 g monohidrochlorido. Tokiu pat bū du gaunami ir S,R,R- bei R,R,R- izomerai.

(R) -1-(3-amino-4-hidroksifeni1)-2-[(S)-1-meti 1-2-(3,4-meti lendioksifeni 1 )etilaminoj etanolis (IX).

4,3 g (8 mmol) aukščiau nurodyto (R,S,R- izomero) junginio hidrochlorido pavidalu ištirpinama 75 ml metanolio. Įpilama 0,3 g 10% Pd/C. Po to seka valandų trukmės mišinio hidrinimas 405 kg/cm² (40 svarų į kv. colį) slėgyje. Tirpalas filtruojamas ir panaudojamas sekančioje stadijoje. Tokiu pat būdu gaunami ir S,S,S- bei R,R,R- izomerai.

1-(R)-(4-hidroksi-3-(p-metoksibenzilamino)feni1 )-2- [(1(S)-metil-2-(3,4metilendioksi-feniDetiDaminoJ etanolis (X).

ml (16 mmol) p-anizaldehido pilama į anksčiau gautą R,S,S- izomero (IX) tirpalą metanolyje. Po 30 minučių trukmės virinimo su grįžtamu šaldytuvu papildomai įdedama 30 mg PtO_? ir gautasis mišinys 1,5 valandos hidrinamas esant 506,25 kg/cm² (50 svarų į kv. colį) slėgiui. Gaunama 2,3 g nevalyto (90% grynumo) produkto). Atlikus bazės chromatografiją (CHC1g/si 1 ikageli s) ir papildomai įpylus H₂S0₄/Et 0H, sulfato pavidalu gaunama 1,2 g grynos (IV) medžiagos.

BMR (R,S- izomeras, DMSO).

7,3-6,40 (m, 10H), 5,99 (s, 2H), 4,52 (d, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,71 (s,3H), 3,08 (bs, 1H), 2,89-2,44 (m ir DMSO), 0,99 (d, 3H).

Tokiu pat būdu gaunami ir (X) , S,S-S,R- bei R,R- izomerai.

BMR (S,S- izomeras).

7,31-6,42 (m, 10H) 5,98 (s, 2H), 4,53 (m,1H), 4,26 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,90-2,45 (m ir DMSO), 1,02 (d, 3H).

B?yy?dys_2₁__Gavimas_B_būdu

1-(4-hidroksi-3-(p-metoksibenzilamino) fenil-2-[(1-meti 1-2(3,4-metilendioksifeni1)eti1)amino] etanolio (R,S- bei S,R- izomerų) racematų gavimas.

1-(4-benziloksi-3-nitrofeni1-2-((1-meti 1-2-(3,4-meti lendioksifenil )eti 1) amino-etanolis (VII) (įvairūs R,R- R,S-, S,S- bei S,R izomerų mišiniai).

,4 g (5 mmol) (R/S)-4-benziloksi-3-nitrostirolo oksido ir 1,1 g (6 mmol) (R,S)-1-(3,4-metilendioksifenil)-2-amino propano (VI) 20 valandų virinami su grįžtamu šaldytuvu 10 ml metanolio. Po metanolio išgarinimo₍nevalytas izomerų mišinys ištirpinamas dietilo eteryje. Įvykus R,S- ir S,R- izomerų kristalizacijai, gaunama 0,4 g racemato (R,R- bei S,S- izomerai pašalinami);

BMR (CDClo);

7,8 (d, 1H), 7,5-6,5 (m, 10H), 5,9 (s, 2H), 4,6 (dd, 1H), 3,0-2,5 (m,

H), 1,2 (d, 3H).

Atlikus racemato hidrinimą (Pd/C-EtOH), gaunamas atitinkamas aminofenolis (IX). Toliau anksčiau aprašytu būdu jis reaguoja su p-anizaldehidu. Gaunami aukščiau aprašyto junginio (X) racematai (R,S- f S,R- izomerai). R,R- |

S,S izomerų mišinys gaunamas iš anksčiau pašalinto izomerų mišinio (VII).

Atitinkamo nitro junginio (VII) hidrochloridas ištirpinamas etanolyje. Papildomai įdėjus 10% Pd/C,kambario temperatūroje tęsiamas hidrinimas, kuris trunka 4-20 valandų ir atliekamas esant 506,25 kg/cm² (50 svarų į kv. colį) slėgiui. Katalizatorius nufiltruojamas ir papildomai įdedama benzaldehido arba p-metoksibenzaldehido. Po 1 valandos trukmės virinimo su grįžtamuoju šaldytuvu papildomai įdedama Pt0₂ ir hidrinimas tęsiamas toliau. Jis trunka arba 5-24 valandas esant 1 atmosferos slėgiui arba 45 minutes esant 506,25 kg/cm² (50 svarų į kv. colį) slėgiui. Nevalytas hidrochloridas plaunamas eteriu, pagrindas surenkamas į eti lo acetatą ir išvalomas ant silikagelio kolonėlės atliekamos chromatografijos būdu, eliuentu naudojant santykiu 10:2 paruoštą chloroformo-metanolio mišinį. Po to nevalytas pagrindas paverčiamas hidrochloridu ar sulfatu.

Pąvyzdys__3

1-(4-hidroksi-3-benzilamino-feni1-2-(1-metil-2-(3,4-metilendioksi feni1) -etilamino)-etanolis (X).

(izomerų R,S + S,R f R + S + S,S- mišinys)

Iš 2,4 g nitrojunginio VII, 0,7 g Pd/C, 1,1 g benzaldehido ir 40 mg Pt0₂gaunama 1,2 g hidrochlorido.

BMR-(DMSO-Dg kaip tirpiklis ir standartas) d; 7,4-6,4 (m, 11H), 6,01 (s, 2H), 5,90 (d, 1H), 5,35 (bs, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,37 (s, 3H) 3,1-2,9 (m, 4H), 1,10 (d, 3H).

Pąvyzdys_4

-(2-hidroksi-3-p-metoksibenzilamino-feni1)-2-(1 -meti 1-2-(3,4-dimetoksi fenil)-eti lamino)-etanoli s (X).

(izomerų R,S 4 S,S mišinys).

Iš 5,2 g nitrojunginio VII, 0,5 g Pd/C, 3,0 g p-metoksibenzaldehido ir 50 mg Pt0₂ gaunama 1,0 g produkto hidrochlorido pavidalu.

BMR: (kaip ir aukščiau) d; 7,28 (d, 2H), 7,0-5,5 (m, 8H), 4,6 (m,, 1H), 4,22 (2H), 3,74 (9H), 3,7-2,8 (m), 1,2 (d, 3H).

Pąvyzdys_5

-(4-hidroksi-3-p-metoksibenzilamino-fenil)-2-(1,1-dimetil-2-(3,4-metilendioksifeni 1 )-etilamino)-etanolis (X).

(R,S racematas).

Iš 5,0 g nitro junginio VII, 0,3 g Pd/C, 4,9 ml p-metoksibenzaldehido ir 30 mg PtO₂ gaunama 3,1 g produkto hidrochlorido pavidalu.

BMR: (kaip ir aukščiau) d; 7,3 (d, 2H), 6,9-6,4 (m,, 8H), 6,0 (s, 2H), 5,93 (m, 1H), 5,24 (bs, 1H), 4,73 (bd, 1H), 4,25 ( 2H), 3,70 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 2,89 (bm ir s, 5H), 1,19 (s, 3H).

Pąvyzdys_6

-(4-hidroksi-3-p-metoksibenzilamino-feni1)-2-(1-meti 1-2-(p-metoksifeni 1 )-eti lamino-etanolas (X).

(R,S + S,S mišinys).

Iš 7,7 g nitrojunginio (VII), 0,3 g Pd/C, 6,5 g p-metoksibenzaldehido ir 30 mg PtO₂ gaunama 0,6 g produkto sulfato pavidalu.

BMR;(kaip ir aukščiau) d; 7,28 (d, 2H), 7,14-6,36 (m, 11H), 5,12 (bs,

1H), 4,52 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,72 (2d, 6H), 3,4-2,5 (m kartu su DMSO), 1,0 (d, 3H).

Pavyzdys_7

-(4-hidroksi-3-p-metoksibenzilamino-fenil)-2-(1-meti1-2-fenil-eti1amino)-etanolis (X).

Iš 2,5 g nitro junginio (VII) gaunama 260 mg produkto sulfato pavidalu. BMR.'(kaip ir aukščiau) d; 7,4-6,4 (m, 12H), 5,15 (s, 1H), 4,59 (bs, 1H),

4,22 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,2-2,5 (m kartu su DMSO), 1,0 (dd, 3H).

Cl

X

ΣΣΓ*

Šį išradimą atitinkančių jungini suvestinė·' ^:

r u	O «#—< C	O
co	• r—J	<>—<
P	cn	XJ
ΧΖ1	c Σ3	C CO
•r-l	**—)	^r	ar
co	O	c:	Σ3
P	• r—J	J->	ε
Σ3	C	• r—1	ί-
CO	• r-J	P	Ο
CD	Cl	co	P

I

co	cO	i-
	CL
c
•1—1	«—«	• P—P
Cn	CO	Ό
c	cn	M
o	co
n>	O.	>

(/) >1

s.	z—».	C
co	Λ*	’fH
<O	<ė	ΧΖ1.
P	P	·
CO	(O	ε
ε .	ε.
φ	φ	cn
o	o	*
<o	cū	co
S-	U.	H·
	'rr'	or
Oi	tO	ceZ
	*>	-H

(Λ >»		co	CO >>
C		>5	c
	cn	c
X/)	<o		Χ/1
r-4	P	X/>	• r—1
ε	(O	• r-4	ε
00	ε φ	ε	co
·»	o	tO	*

	co -4-	co —H	oi co	co -4-	<0 s_	CO -4-	CO -4·
co	oi	Oi	co	CO	oi	to	to	to		to
								'''s.	to	**
Oi	oi	co	to	GtZ	oi	Oi	Oi	oi	oi	oi
m	cn	cn	cn		cn		m m m m
X	X	X	X	X	X		X	X	X	X
O	u	o	o	o	u		o	u	u	u
o	o	O	o	o	o	X	o	o	o	o

te X K te

X X tC K

XXX ro

X κκχχχκχχυχχ n

X

U

O X ι ι ι ι ι ι i * i * ^K

o	o	o	o	o	o	o	o
Cl	CJ	CJ	CJ	Cl	CJ	Cl	ro	CJ	ro
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
u	U	u	u	u	u	u	o	U	υ
o	o	o	o	o	o	o	c	o	o

(III I I I I I ι χ

M	M	l-l	M	l-l
M	M	l-l	l-l	l-l	l-l	l-l	l-l	H	H	H
H	l-l	H	H	l-l	M	H	t-l	l-l	H	H
>	>	>	>	>	>	>	>	>	>	>

(N (N n

Lf> kO Γ o

N • t—-1 o

Φ i<u +J (Z)

I co <a s_

CD

M Pi M ω «··>». \

W Pi M Oi

W W M Pi Pi ω

Pi ro

Pi

Λ	X	λ
P<	λ	p

n	ro	ro
X	X	X
O	U	U
X	X	X
u	u	o

CHiCH-j )Ph ro

X

O X

Pradiniai junginiai, atitinkantys formulę (VI)

Oi

OI

K r4

K o

E co *·—< fO > Ό Π3 O O -Q co

Cn iCC z: 13

Π~»

X u

1 O 1	ι χ 1	1 O	O	X	X
O i	o
(N	OI	OI	OI
X	X	X	X
u	O	ro u	U	ro
1	1 X 1	1	X
o	o u o	o	O
1	i O l	1	O	X	X

ουυοοΩΡο rH (N W M (O -θ' M W m vo ω m

O- oo w w

Toliau pateikiami konkretus Lentelėje 2 nurodytų junginių gavimo būdų pavyzdžiai:

Junginys__S8 (§)_:propanaminas

13,4 g (0,1 molio) fenilo acetono ir 10,9 g (S)-fenetilamino virinami su grįžtamu šaldytuvu 3 valandas 200 ml benzolo Dino-Starko aparate. Po tirpiklio išgaravimo nuosėdos ištirpinamos etanolyje. Papildomai įdėjus Renėjaus nikelio, hidrinama per naktį, esant 506,25 kg/cm² (50 svarų į kv. colį) slėgiui. Produktui išvalyti atliekamas hidrochlorido perkristalinimas iš acetono ar etanolio. Išeiga - 8,1 g (kaip bazė).

BMR: (CDC1₃, standartas TMS)d; 7,33-7,06 (m, 10H), 3,92 (1,1H), 2,87 (dd, 1H), 2,75 (sekstetas, 1H), 2,48 (dd, 1H), 1,29 (d, 3H), 0,90 (d, 3H)

Junginys__S3 ^ζ1ζί§2ζίθ0θίϋ:1ζίίζΠ?θ5θ^ίίθΠΐΙ ):2_z(S)-pro[)anaminas

Gaunama aukščiau aprašytu būdu. Iš 16,4 g ketono ir 10,9 g (S)-1-fenetil amino, atlikus chromatografiją ant silikagelio kolonėlės (CHCl^/metanolis, 10:2), gaunama 12,5 g produkto.

Junginys__SI

N:l_(S):fęneti1₌1_:(Į ,3_:benzodioksol_:4_:yl)_:2_(S)_:propanaminas ir atitinkamas R,R-izomeras gaunami analogišku būdu iš (1,3-metilendioksi) fenilacetono

Junginys__S5 ,4_zrneti lendioksifeniT )-2_zmetB _z2-(R/S)_zaminopropanas

Į ką tik paruoštą natrio metoksido (2,4 molio) tirpalą metanolyje (360 ml) prie 15°C temperatūros įpilama 360 g (2,4 molio) piperonalio, ištirpinto

684 g (7,7 molio) 2-nitropropano. Po maišymo kambario temperatūroje per visą naktį , papildomai įpilama 480 ml 5N sieros rūgšties. Tada reakcijos mišinys supilamas į vandenį. Organinė fazė paveikiama natrio sulfitu ir perkristalinama iš toluolo/heksano. Išeiga - 247 g.

Į 247 g tirpalą benzole papildomai įpilama 141 g tionilo chlorido 250 ml benzolo. Po 4 valandų trukmės virinimo su grįžtamu šaldytuvu tirpiklis bei tionilo chlorido perteklius išgarinami. Lieka tepalingos nuosėdos, kurios perkristalinamos iš izopropilo spirito. Išeiga - 140 g.

g (0,1 molio) šio junginio ištirpinama 200 ml dioksano. Papildomai įdėjus 0,3 g Pd/BaSO^, toliau seka hidrinimas kambario temperatūroje prie 1 atmosferos slėgio. Po filtravimo ir garinimo lieka' tik tepalingos nuosėdos, kurios ištirpinamos etanolyje (150 ml). įdedama 1 g 10 % Pd/C. Po filtravimo ir garinimo per visą naktį 506,25 kg/cm² (50 svarų į kv. colį) slėgyje atliekamas hidrinimas ir po perkristalinimo lieka 11,5 g produkto.

BMR: (hidrochloridas CDCl^, standartas TMS)d; 8,45 (-NHg), 6,8-6,6 (aromatiniai), 5,9 (0CH₂0), 2,9 (-CH₂-), 1,4 (-CHg).

Junginys__S6

1ξΩ_λ4₌^ι metoks i fenil )-2-( R/S)-ami noproganas g (0,12 molio) 3,4-dimetoksiben.zaldehido ištirpinama 100 ml nitrometano. Papildomai įpilama 3 ml butilamino. Po 2 valandų virinimo su grįžtamu šaldytuvu Dino-Starko aparate ir po toliau sekusio garinimo gaunamas rudas tepalas. Po perkristalinimo iš izopropilo spirito gaunama 16,6 g produkto.

16,4 g (0,07 molio) nitrostirolo lašinama į 8 g ličio aliuminio hidrido

1 sauso eterio . Maišoma per naktį. Po apdirbimo gaunamas gelsvos spalvos tepalas. Iš eterio/etanolio tirpalo paruošiamas sulfatas. Sulfato išeiga 10,4 g.

Junginys__S4

Izi^zmetilendioksifenil )-2_:(R/S)-aminogropanas.

Gaunamas Beng T Wo ir kt. leidinyje J.Med.Chem. 13 26 (1970) aprašy tu būdu.

Junęjinys__S7

Panašiai gaunamas 1-fenil-2-(R/S)-aminopropanas.

CS o:

Π3 • *—I

C

Sco σ

ori •Φ

Σ3 e

ίο

COI ·»—h

I (O •ω» -r-t •—u c

ΦΙ —«

4->i Cl

Cl s_

ΦΙ fO

-JI hO

E (Λ •r-H fO > O CO O CD JO c:

»«—< » cn s~ c. 'Z. o o

Ori >>

c, •r—<

ΧΛ

E

				co	to			co
				>1	>>			*
				c	c	to	ω	co
				•rM	•r—i	<O	<o
				xo	>cri	4->	+->	M-
				• 1—f	••M	Π3	co
				E	E	E	E	or
				to		Φ	Φ
				to	u	o	or	oo
					·»	CO	CO		co
				co	co	U	S-	-b-	4->
				O.	·>				(O
				co	oo	or	oo	or	E
						e·	Λ	—	Φ
				—b	—b·	CO	co	co	o
·»									co
co	co	or	or	co	CO	-b	-+-	-**	S-
co	co	or	or	oo	oo	00	or	cn	yri
or	co	or	co	or	or	or	or	or	or

ja pu

JL pu ►C Χ* o o te te x te co

X

O ro

1 O	1 O	1 O	1 O	X	X	1 o	1 O	X u o	1 o
(N	<N	OJ	CM			(M	(M		r
X	X	X	X			X	X		X
u	α	O	o			u	u		o
o	o	o	o	ro		o	o	co	o
1	1	1	1	X		1	1	X	1
				U				U
				o	X			o

CQ m CQ (Q o

<-<ΓΜΓΩ·*Τΐηΐ£>>00σ\τΗ

HHMMMHHHMH

Toliau pateikiami konkretūs Lentelėje 3 nurodytų junginių gavimo būdų pavyzdžiai:

Bendroji formulę_(VII)_atitinkančiy_junginiy_i_kuriuose B4Ž_^i_95YiT2_T?iodika

4-benziloksi-3-nitrostirolo oksidas virinamas su grįžtamu šaldytuvu kartu su tinkamu aminu metanolyje per naktį arba ilgiau. Gautieji produktai valomi ant silikagelio kolonėlės atliekamos chromatografijos būdu, eliuentu naudojant chloroformų.

l2(4-benziloksi-3_znitrofęnil)₌2_zO₌nĮętiĮ-2₌(3,4_:nĮetiĮęndigksifęnil)_:etil_zamino)-etanolio (R,S 4 S,R racematas ir R,R 4 S,S racematas.

Gavimo būdas aprašytas aukščiau pateiktame pavyzdyje 2.

Junęjinys__Į9

-(4_zbenziloksi-3₌nitrofenil )-2-(1 -rnetiD^i^^dimetoksifenil J^ętilamino)-etanolio (R,R R,S S,S or S,R izomerinis mišinys).

Iš 4,3 g amino ir 5,4 g epoksido gaunama 5,2 g tepalo pavidalo produkto.

Bendroj i_f2ΓΤ2Ι§_ί^νΙΙ)

Ph, gavimo_metodika

Aminas VI kaitinamas sauso azoto sraute kartu su 4-benzoloksi-3-nitrostirolo oksidu per naktį 150°C temperatūroje. Nevalytas produktas išvalomas ant silikagelio kolonėlės atliekamos chromatografijos būdu, eliuentu naudojant chloroformą.

Junginys__15 ll^bęnz i 1 oks i ^-niUrofenil )-2-( Numeti lbenzil-N₌( Į-metoksif enil )-2₌ΡΓθΡΐΙζθΤίΟθίΞθ^ΟθΠθ (R,S,S 4 S,S,S izomerinis mišinys).

Iš 5,1 g formulės (VI) amino ir 5,4 g epoksido gaunama 7,7 g tepalo.

BMR: (CDC1₃ į_r TMS standartas)d; 7,86-6,71 (m, 12H), 5,25 (s, 1H),

5,23 (s, ,1H), 4,58 (m, 1/2 H), 4,37 (m, 1/2H), 4,10 (m, 2H), 3,77 (s, 1 ,5H),

3,75 (s, 1 ,5H), 3,78 (m, ¹- H), 3,25-2,40 (m), 2,15 (m), 16 (dd, 3H), 1,0 2 (dd, 3H).

Junginys _16 χ-(4₌benzi loksi ₌3_znitrofenil _z2:(N--rnet ii benzi eni l_:2₌propi lamino) etanolis.

Iš 4,8 g formulės (VI) amino ir 5,4 g epoksido gaunama 2,5 g tepalingo produkto.

Junginys _1 10 (^zbenzil oksi:3_:nitrofenil)_:2_:(1 Jzdimeti1_:1_:(3_Λ4-πΐθΐΐlendioksifenil) (racematas).

Iš 4,8 g formulės (VI) amino ir 5,4 g epoksido gaunama 7,4 g produkto. BMR: (CDCI3 ir TMS standartas)d; 7,85 (d, 1H), 7,52-6,52 (m, H), 5,91 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,56 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 2,58 (s, 2H), 2,56 (m, 1H), 1,04 (2s, 6H).

:2yD2i0i§i_ll2.^2.i_13_įr_Į.4

Izl^beezUoksi-S^nitrofenil )-2-(į-meti 1_:2-(3_±4-πΐθΐϊ lendioksifenil )-eti1 ami nc>2-etaΟθΙϊ5 R,R,R-, R,S,S-, S,S,S- ir S,R,R- izomerų aprašytas aukščiau pavyzdy je 1.

Be to, toliau pateikiamoje lentelėje 4 nurodytų junginių gavimas aprašy tas pavyzdyje 1 .

Lentelė 4

Tarpiniai formulę (VIII) atitinkantys dariniai

VIII

Junginys	^R1 ^R2	^R3	*4	Stereochemija
Ml	-och₂o-	H	CH(CH₃)Ph	R,R,R
M2	-och₂o-	H	__ n _	S,R,R
M3	-OCH₂O-	H	_ n _	R,S, S
M4	-OCH₂O-	H	_ lt _	S, S, S

Toliau sekančiuose pavyzdžiuose parodyta, kaip šį išradimą atitinkančius junginius galima panaudoti farmacinėse kompozicijose.

E^yyzdy s _Pk__Aerozol i s_ inhaliacija i

Junginys pagal pavyzdį 1 arba 2	0,75 g
Sorbitano trioleatas	0,20 g
Frigen^R 11/12/114	iki 100 g
Pavyzdys P2. Tabletės
Kiekvienoje tabletėje yra:
Pavyzdyje 1 nurodyto junginio	6,0 mg
Kukurūzų krakmolo	78,0 mg
Laktozės	125,0 mg
Povidono	7,0 mg
Mikrokristalinės celiuliozės	13,0 mg

Magnio stearato ¹

Pavyzdys P3.__Žvakutės

Kiekvienoje žvakutėje yra:

Pavyzdyje 1 nurodyto junginio 6,0 mg

Askorbilo palmitato 1,0 mg

Žvakutės pagrindo (Imhausen H) iki 2000 mg

Pavyzdys_P4₁__Sirupas

Pavyzdyje 1 nurodyto junginio 0,060 g

Skystos gliukozės 30,0 g

Sacharozės 50,0 g

Askorbino rūgšties 0,1 g

Natrio pirosulfito 0,01 g

Dinatrio edetato 0,01 g

Apelsinų esencijos 0,025 g

Dažo 0,015 g

Išvalyto vandens iki 100,0 ml

Pavyzdys_P5. __Tirpaląs_įkvėpimams

Pavyzdyje 1 nurodyto junginio 0,75 g

Natrio pirosulfito 0,10 g

Dinatrio edetato 0,10 g

Natrio chlorido 0,85 g

Išvalyto vandens iki 100,0 ml

E?yy?dys_P6_;._Rektal inio_naudojimo_tirpalas_(rektalinės_ampulės) Pavyzdyje 1 nurodyto junginio 6,0 mg

Natrio pirosulfito 1,5 mg

Dinatrio edetato 0,3 mg

Sterilaus vandens iki 3,0 ml

Pavyzdys P7_. Po liežuviu_laikomos_tabletės

Pavyzdyje 1 nurodyto junginio 3,0 mg

Laktozės 83,0 mg

Sacharozės 87>θ ^m9

Acicijos (angį. acicia) 10,0 mg

Talko 5,0 mg

Magnio stearato 1,0 mg ^p?yy?dys_P8.__Lašeliai

Pavyzdyje 1 nurodyto junginio 0,60 g

Askorbino rūgšties 1,0 g

Natrio pirosulfito 0,10 g

Dinatrio edetato 0,10 g

Skystos gliukozės 50,0 g

Absoliutaus spirito 10,0 g

Išvalyto vandens iki 100,0 ml

Pąvyzdys_P9.

Pavyzdyje 1 nurodytas junginys, turintis R,S tipo stereocheminą struktūrą, susmulkinamas iki dalelyčių, kurių dydis leidžia panaudoti jį inhalia_v R cinėje terapijoje. Si medžiaga sudedama į miltelių inhaliatorių Turbuhaler įprastinės aktyviosios medžiagos dozės intervalas yra labai platus ir priklauso nuo įvairių faktorių, tokių, kaip, pavyzdžiui, individualūs kiekvie no paciento poreikiai, vartojimo būdas bei susirgimas. Kalbant bendrais bruožais, oraliniam ir parenteraliniam vartojimui skirtose dozėse aktyviosios medžiagos vienai dienai gali būti nuo 0,5 iki 15 mg. Aktyvioji medžiaga taip pat gali būti įterpta į farmacinius preparatus, savo sudėtyje turinčius Ipratropium bromido ar Budezonido.

Fąrmakologinis_įvertinimas

1. Bronchus plečiančio_poyeikio_trukmė_z_nustatyta_gyyy_jūros_kiaulyęių tyriT2_T®Įy

Ą.Mętodas

Tyrimams naudojamos jūrų kiaulytės. Nurodyti pavyzdyje 1 ir 2 junginiai salmeterolis bei terbutalinas vartojami arba inhaliacijos būdu arba tiesiog į trachėją. Po to skirtingais laiko intervalais gyvūnams leidžiama patirti histamino rūko poveikį.

a. _įnhaliacija. Jūros kiaulytės patalpinamos į plastmasines dėžutes, į kurias 15 minučių tiekiamas nepertraukiamas bandomojo junginio srautas.

b. Vartojimas per.trachėją. Gyvūnai lengvai anestezuojami, leidžiant jiems įkvėpti preparato efrano. Į trachėjos išsišakojimą plona kaniule įvedamas bandomasis junginys. Kontroliniams gyvūnams įterpiama druskos tirpalo.

c. Provokacijos_metodika. Po bandomojo junginio pavartojimo vienu iš minėtų būdų gyvūnai patalpinami į permatomus plastmasinius narvus ir veikiami histaminu aerozolio pavidalu. Šis rūkas ruošiamas dispergatoriuje iš tirpalo, _3 turinčio 0,5-1,0X10 mol/1 histamino 3% glicerine. Tokia koncentracija sukelia įvairius kvėpavimo sutrikimus, kuriuos kontroliniai gyvūnai patiria po 23 minučių nuo vartojimo. Paprastai ši fazė fiksuojama stebėjimu, kartais taip pat kontrolinio bandymo būdu arba užrašoma panaudojant tenziometrą (žr. 0.

A.T Olsson leidinyje Actą Allergologica 26, 438, 1971). Didinamas spazmolitinio preparato kiekis vėliau sukelia priklausančio nuo dozės didumo gyvūnų sugebėjimo priešintis tokioms histamino spazmoms padidėjimą. Iš karto po kvėpavimo sutrikimų užfiksavimo jūros kiaulytes pašalina iš histamino aplinkos,ka dangi joms dar teks patirti histamino poveikį ne tik po 30 minučių, bet ir praslinkus 3, 6 ir 9 valandoms po vaistų gavimo.

Kai kurių eksperimentų metu vietoje histamino gyvūnai veikiami metacholi nu. Tai leidžia neatsižvelgti į galimą prieš histaminą nukreiptą bandomojo pre parato poveikį.

B._Rezultatai. Abu β -receptorių agonistai - salmeterolis ir terbutalinas - yra naudojami inhaliacinėje terapijoje. Būnant dėl to šio tiriamojo darbo metu jie buvo pasirinkti kaip palyginimui skirti junginiai, įgalinantys įvertinti šį išradimą atitinkančių naujų β -agonistų bronchų išplėtimo veiksmingumo trukmę.

Kalbant bendrais bruožais, pradinis naujų pavyzdžiuose 1 ir 2 nurodytų junginių veiksmingumas yra maždaug toks pat kaip terbutalino ir maždaug 10 kar tų mažesnis nei salmeterolio. Veiksmingumo trukmė, apskaičiuota ekvipotencialiam lygiui, šį išradimą atitinkančių junginių bei salmeterono yra didesnė nei ternutalino. Palyginus su salmeterolu, šių naujųjų junginių veiksmingumo trukmė yra net kažkiek didesnė.

Lentelėje 5 pateikti junginiai - tai 1-(4-hidroksi)-3-(p-metoksibenzilamino)fenil-2-(1-metil-2-(3,4-metilendioksifenol)eti1)amino)etanoliai, kurie gali būti arba raceminių mišinių arba atskirų izomerų pavidalu.

Lentelė 5

Junginiai (į trachėją, mol/kg)

Vaistų sugebėjimas uždelsti kvėpavimo sutrikimų atsiradimą histamino aplinkoje, praslinkus 0,5 ir 5 vai. po jų vartojimo (min.)

0,5 vai. 6 vai.

(R,S 1	S,R):	1x1O’⁸	7	6
(R,S 1	S,S):	1x1O’⁸	6	5
(R,R +	S,R):	1x1O⁷	7	3
(R,R):	5x10'	-8	7	3
(R,S):	5x10'	-9	6	5

Terbutalinas (palyginimui)

Druskos tirpalas (kontrolinis) <2 <2

Pavartoti kiekiai suteikia maždaug vienodai veiksmingą apsaugą (nuo 6 iki 7 minučių) nuo provokavimo histaminu, praslinkus 30 minučių po bandomojo junginio pavartojimo. Apsaugos laipsnis^o bandomojo junginio pavartojimo praėjus 6 vai., apibūdina bronchospazmolitinio poveikio trukmę.

II. Bronchospazmolitinio_bei_širdįęs_veikl§_stimuliuojančio_poveikio ąnęstęzuotoms_jūry_kiaulytėins_tyrimas.

Šio tyrimo tikslas - palyginti šį išradimą atitinkančių y·?-receptorių agonistų sugebėjimą slopinti narkotizuotų jūros kiaulyčių kvėpavimo takų spazmas po jų įšvirkštimo į veną ar įkvėpimo su tokiu pat salmeterolio ir terbutalino sugebėjimu. Be to, buvo įvertinta bandomųjų junginių įtaka širdies plakimo dažnumui.

Metodai ^a· Išvirkštimas_į_veną

Šiame tiriamajame darbe naudotos abiejų lyčių jūros kiaulytės. Anestezijai atlikti į veną įleidžiama pentobarbitalio. Trachėja kanuliuojama ir pastoviu tūriu atliekamas dirbtinis plaučių vėdinimas. Slėgis trachėjoje (ST) matuojamas slėgio davikliu. Slėgiui trachėjoje padidinti virš bazinio lygio, kas reiškia respiratorinę spazmą, kas 7 minutės į jungo veną 20 sekundžių leidžiamas histaminas. Jo kiekis parenkamas taip, kad būtų pasiektas maksimalus slė^tHeka^ani/ gis trachėjoje (4-6 k Pa intervale). Bandomųjų preparatųvširdies veiklos stimuliavimui sekti, slėgio davikliu matuojamas kraujo spaudimas arterijoje. Širdies plakimo dažnumą parodančios pulso bangos įjungia jį fiksuojantį tachografą

Prieš 3 minutes iki histamino panaudojimo išvirkščiami bandomieji preparatai. Slėgio sumažėjimas trachėjoje, išreikštas procentais, yra laikomas bronchospazmolitinio aktyvumo rodikliu. Įtaka širdies plakimo dažnumui įvertinama po kumuliatyvinių injekcijų. Nauja injekcija daroma po to, kai ankstyvesnioji užtikrina pastovų širdies plakimo dažnumą.

b. Vartojimas įkvepiant

Bandomieji junginiai disperguojami ir gautas aerozolis įvedamas į gyvūną per respiratorių ar trachėjos kanulę. Kiekvienos bandomojo junginio koncentracijos įkvėpimo trukmė - 15 minučių. Bronchų išsiplėtimo įtaka širdies plakimo dažnumui apskaičiuojama kaip procentais išreikštas slėgio trachėjoje sumažėjimas. Įtaka širdies plakimo dažnumui nustatoma po kumuliatyvinio disperguojamo skysčio koncentracijos padidėjimo. Įtakos matavimai atliekami esant pastoviam tirpalo lygiui. Naudojamos trys skirtingos tepalo koncentracijos.

^„Rezultatai ^a· s_kvegavimui

Buvo pastebėta, kad visi trys panaudoti β -receptorių agonistai - pavyzdyje 2 nurodytas junginys, salmeterolis ir terbutalinas tiek po įšvirkštimo, tiek ir po įkvėpimo pasižymi histamino sukeliamų bronchų spazmų stabdymu, salmeterolis yra pats aktyviausias. Įšvirkšto salmeterolio veikimas yra ne mažiau kaip dešimt kartų stipresnis už kitų dviejų vaistų, o įkvėpto - maždaug penkis kartus. 5x10 mol/kg salmeterolio, 5x10 mol/kg pavyzdyje 2 nurodyto juno ginio arba 1x10 mol/kg terbutalino injekcija maždaug 50% sumažina slėgį trachėjoje.

b. Poveikis_širdies_plakimo_dažnumui.

Poveikis širdies plakimo dažnumui priklauso nuo dozės dydžio ir atrodo, kad pirmiausiai priklauso nuo tiesioginio bandomųjų junginių aktyvumo ir neturėtų būti vertinamas kaip kraujo spaudimo pasikeitimo pasekmė. Buvo galima parodyti nuo dozės dydžio priklausantį poveikį širdies plakimo dažnumui ne tik po įšvirkštimo į veną, bet ir po įkvėpimo. Įkvėpti salmeterolis ir terbulinas padidina širdies plakimo dažnumą daugiau negu šį išradimą atitinkantys junginiai, o 1x10^-7 mol/kg. salmeterolo ir terbutalino dozė padidina jį maždaug 30 smūgių per minutę.

Tokiai įtakai širdies veiklai pasiekti šį išradimą atitinkančio junginio dozė turi būti bent jau 10 kartų didesnė. įkvėpta 5x10 ⁴ mol/1 salmeterolio dozė širdies plakimo dažnumą padidina 15 smūgių per minutę. Tokį pat poveikį tuτί It 5x10”*^ , ^v _v mol/l šį išradimą atitinkančio junginio dozė. Terbutalino poveikį galima vertinti kaip tarpinį.

Vartojamų įšvirkštimo būdu tiek pavyzdį 2 atitinkančio, tiek salmetero lio poveikių kvėpavimo sistemai ir širdžiai santykis yra vienodas. Vienok, vartojant vaistus įkvėpimo būdu, šis santykis kitoks. Šiuo atveju pavyzdį 2 atitinkančio junginio poveikis širdžiai yra mažesnis negu salmeterolio.

Šį išradimą atitinkantys junginiai ilgiau negu, pvz., terbutalinas, iš lieka aktyvūs.

Be to, jų poveikis širdžiai mažesnis negu salmeterolio.

Geriausiu šiandien žinomu šio išradimo įgyvendinimo būdu yra naudoti junginį 1-(R-)-(4-oksi)-3-(p-metoksibenzilamino)-fenil-2-)(1-meti 1-1)S(3,4metilendioksifenil)eti1)(amino)etanolis.

Claims

Išradimo_ągibrėžtis

1. Formulę (X) atitinkantis junginys (X) ir farmaciškai priimtinos jo druskos, kurioje R^ ir yra tokie pat arba skirtingi ir kiekvienas iš jų yra H, OH, OCH^, OCgHg, halogenas arba ir R^ kartu sudaro -0-CH₂~0- arba -0-CF₂-0- grandinę;

R₃ yra H arba CH₃;

Rg yra H arba -CO-R?;

Rg yra H, OH, OCHg, OC^Hg arba halogenas;

R₇ yra linijinės arba šakotos struktūros alkilo grupė, turinti nuo 1 iki 16 anglies atomų, arilas, -NH-CH₃ ar -N(CH₃)₂;
2. Junginys pagal punktą 1, besiskiriantis tuo, kad Rg, reiškiančiu halogeną, yra fluoras, chloras arba bromas, o Ry, reiškiančiu ari lą, yra grupė,turinti nuo 3 iki 8 anglies atomų, pageidautina, 6 anglies atomus
3. Junginys pagal p.1, besiskiriantis tuo, kad jis yra iš esmės gryno optinio izomero pavidalo.
4. Junginys pagal p.1, besiskiriantis tuo, kad R₁ ir R₂ kartu sudaro grandinę -0-CH₂-0-, R₃ yra H, R₅ yra H ir R_& yra OCH^.
5. Junginys pagal p.1, besiskiriantis tuo, kad jis yra 1-(4-oksi)-3-(p-metoksibenzilamino)fenil-2-Ql meti 1-2-(3,4-metilendioksifeni1)-eti1)-amino]etanolio R,S ir S,S izomerų mišinys arba farmaciškai priimtina druska.
6. Junginys pagal p.1, besiskiriantis tuo, kad jis yra 1-(4-oksi )-3-( p-metoksibenzi lamino)feni 1-2-^( 1-met il-2-(3,4-meti lendioksifenil)-etil)-amino)Jetanolio R,S ir S,R izomerų racematas arba farmaciškai priimtina jo druska.
7. Junginys pagal p.1, b e s i s k i r i ą. n t i s tuo, kad jis yra 1 - (R) - (4-oks i )-3-(p-metoksibenzilamino)fenil-2-[(1 -metil-2-(S)-(3,4-metilendioksifenil)-etil)-aminojetanolio izomeras arba farmaciškai priimtina jo druska.
8. Junginys pagal 7 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra hidrochloridas.
9. Formulės (X) junginio pagal p.1 gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad formulės (V) 4-benziloksi-3-nitro stirolo oksidas (VI) kurioje Rp R₂ ir R₃ turi aukščiau pateiktame punkte 1 nurodytas reikšmes, R^ yra vandenilis arba ir gaunamas junginys, atitinkantis formulę (VII),