JPH04330071A - トリフェニルエチレン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物 - Google Patents

トリフェニルエチレン誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組成物

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JPH04330071A
JPH04330071A JP12458491A JP12458491A JPH04330071A JP H04330071 A JPH04330071 A JP H04330071A JP 12458491 A JP12458491 A JP 12458491A JP 12458491 A JP12458491 A JP 12458491A JP H04330071 A JPH04330071 A JP H04330071A
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JP
Japan
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phenyl
methylenedioxyphenyl
butene
hydroxypropoxy
compound
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Withdrawn
Application number
JP12458491A
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English (en)
Inventor
Hiroyuki Shoji
弘行 小路
Satoshi Ando
敏 安藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asahi Chemical Industry Co Ltd
Original Assignee
Asahi Chemical Industry Co Ltd
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Publication date
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Priority to AU17402/92A priority patent/AU659157B2/en
Priority to PCT/JP1992/000570 priority patent/WO1992019585A1/ja
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、トリフェニルエチレン
誘導体及びそれを含有する腫瘍抑制作用を有する医薬組
成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】１，１，２−トリフェニル−１−ブテン
を基本骨格とし、１位のフェニル基に置換アミノアルコ
キシ基の置換した化合物は、非ステロイド系の抗エスト
ロゲン活性があることが知られている。（Ｚ）−２−〔
４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ
〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（タモキシフェン）
はその代表化合物で、その強い抗エストロゲン作用によ
り、ホルモン依存性の乳癌に対して有用な治療薬となっ
ている（英国特許第１０１３９０７号）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、乳房腫瘍に
対し、タモキシフェンよりもさらに優れた抗腫瘍効果を
有し、医薬品として有用なトリフェニルエチレン誘導体
を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の新規なトリフェ
ニルエチレン誘導体は、化１式で示されるトリフェニル
エチレン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加
塩である。化１式のトリフェニルエチレン誘導体には、
炭素−炭素二重結合に対し幾何異性体であるＥ体および
Ｚ体の２種が存在する。両異性体はエーテル結合に隣接
するメチレン基のプロトンの核磁気共鳴信号により、は
っきり区別することができる。本発明には、上記Ｅ・Ｚ
異性体の混合物及びそれぞれ単離したＥ体Ｚ体各々も含
まれる。
【０００５】また、化１式のトリフェニルエチレン誘導
体には、アミノアルキル側鎖のヒドロキシ基が結合して
いる炭素について光学異性体であるＲ体とＳ体の２種が
存在する。両異性体は、光学異性体分離用カラムを用い
た液体クロマトグラフィーにより、はっきり区別するこ
とができる。また、化１式のトリフェニルエチレン誘導
体は、光学活性なオキシラン誘導体を材料として用いる
ことにより、光学活性なトリフェニルエチレン誘導体と
して、Ｒ体Ｓ体を各々得ることもできる。本発明には、
上記Ｒ・Ｓ異性体の混合物及びそれぞれ単離したＲ体Ｓ
体各々も含まれる。
【０００６】本発明のトリフェニルエチレン誘導体とし
ては、例えば、次のものが挙げられる。 （１）１−〔４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
１−ブテン （２）１−〔４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
１−ブテン （３）１−〔４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒド
ロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシ
フェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル
）−１−ブテン （４）１−〔４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェニル
）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−
ブテン （５）１−〔４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェニル
）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−
ブテン （６）１−〔４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）−１−ブテン （７）１−〔４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ）フェニル〕−１−フェニル−２−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）−１−ブテン（８）１
−〔４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポ
キシ）フェニル〕−１−フェニル−２−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）−１−ブテン（９）１−〔４−
（３−エチルメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ
）フェニル〕−１−フェニル−２−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−１−ブテン（１０）１−〔４−（
３−ピロリジノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル
〕−１−フェニル−２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−１−ブテン（１１）１−〔４−（３−ピペリ
ジノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−フ
ェニル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
１−ブテン（１２）１−〔４−（３−シクロヘキシルメ
チルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−
１−フェニル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−１−ブテン （１３）１−〔４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−メトキシメト
キシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフエ
ニル）−１−ブテン （１４）１−〔４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−メトキシメト
キシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフエ
ニル）−１−ブテン （１５）１−〔４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−メトキシ
メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）−１−ブテン （１６）１−〔４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル〕−１−（４−メトキシメトキシ
フェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル
）−１−ブテン （１７）１−〔４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル〕−１−（４−メトキシメトキシ
フェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル
）−１−ブテン （１８）１−〔４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−
メトキシメトキシフェニル）−２−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−１−ブテン （１９）１−〔４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−アセトキシフ
ェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−１−ブテン （２０）１−〔４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−アセトキシフ
ェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−１−ブテン （２１）１−〔４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−アセトキ
シフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−１−ブテン （２２）１−〔４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル〕−１−（４−アセトキシフェニ
ル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１
−ブテン （２３）１−〔４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル〕−１−（４−アセトキシフェニ
ル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１
−ブテン （２４）１−〔４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−
アセトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）−１−ブテン （２５）１−〔４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ジヒドロキシ
フォスフィノオキシフェニル）−２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−１−ブテン （２６）１−〔４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ジヒドロキシ
フォスフィノオキシフェニル）−２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−１−ブテン （２７）１−〔４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ジヒドロ
キシフォスフィノオキシフェニル）−２−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）−１−ブテン （２８）１−〔４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル〕−１−（４−ジヒドロキシフォ
スフィノオキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）−１−ブテン （２９）１−〔４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル〕−１−（４−ジヒドロキシフォ
スフィノオキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）−１−ブテン （３０）１−〔４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−
ジヒドロキシフォスフィノオキシフェニル）−２−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）−１−ブテン（３１
）１−〔４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプ
ロポキシ）フェニル〕−１−（４−ベンゾイルオキシフ
ェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−１−ブテン （３２）１−〔４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ベンゾイルオ
キシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−１−ブテン （３３）１−〔４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ベンゾイ
ルオキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）−１−ブテン （３４）１−〔４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル〕−１−（４−ベンゾイルオキシ
フェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル
）−１−ブテン （３５）１−〔４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル〕−１−（４−ベンゾイルオキシ
フェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル
）−１−ブテン （３６）１−〔４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−
ベンゾイルオキシフェニル）−２−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−１−ブテン （３７）１−〔４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ピバロイルオ
キシメトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）−１−ブテン （３８）１−〔４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ピバロイルオ
キシメトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）−１−ブテン （３９）１−〔４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ピバロイ
ルオキシメトキシフェニル）−２−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−１−ブテン （４０）１−〔４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル〕−１−（４−ピバロイルオキシ
メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）−１−ブテン （４１）１−〔４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル〕−１−（４−ピバロイルオキシ
メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）−１−ブテン （４２）１−〔４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−
ピバロイルオキシメトキシフェニル）−２−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）−１−ブテン （４３）１−〔４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−２−シクロプロピルエテン （４４）１−〔４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−２−シクロプロピルエテン （４５）１−〔４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−２−シクロプロピルエテン （４６）１−〔４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２
−シクロプロピルエテン （４７）１−〔４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２
−シクロプロピルエテン （４８）１−〔４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−
ヒドロキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）−２−シクロプロピルエテン （４９）１−〔４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−シクロプロパ
ンカルボニルオキシフェニル）−２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−１−ブテン （５０）１−〔４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−シクロプロパ
ンカルボニルオキシフェニル）−２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−１−ブテン （５１）１−〔４−（３−エチルメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−シクロプ
ロパンカルボニルオキシフェニル）−２−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）−１−ブテン （５２）１−〔４−（３−ピロリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル〕−１−（４−シクロプロパンカ
ルボニルオキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）−１−ブテン （５３）１−〔４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル〕−１−（４−シクロプロパンカ
ルボニルオキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）−１−ブテン （５４）１−〔４−（３−シクロヘキシルメチルアミノ
−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−
シクロプロパンカルボニルオキシフェニル）−２−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）−１−ブテン
【００
０７】本発明の化１式で示されるトリフェニルエチレン
誘導体は、下記化３式
【化３】 （式中、Ｒ７　は水素原子または水酸基を表す。）で示
されるベンゾフェノン誘導体と下記化４式
【０００８】
【化４】 （式中、Ｒ４　は低級アルキル基または低級シクロアル
キル基を表す。）で示されるケトン体とを、実質上乾燥
した不活性雰囲気下で還元性チタニウム化合物及び実質
上原子価０状態のチタニウムを発生させるに有効な還元
剤を含む媒体中で反応させ、得られた混合物中から下記
化５式
【０００９】
【化５】 （式中、Ｒ４　，Ｒ７　は前記と同じであり、Ａｒは３
，４−メチレンジオキシフェニル基を表す。）で示され
るフェノール誘導体をカラムクロマト等で精製した後、
これをフェノキシドに変換し、オキシラン誘導体を作用
させ下記化６式
【００１０】
【化６】 （式中、Ｒ４　，Ｒ７　，Ａｒは前記と同じ）で示され
るエポキシ誘導体を得、これに適当なアミンを反応させ
ることにより得ることができる。ここで得られた化１式
で示されるトリフェニルエチレン誘導体は、炭素−炭素
二重結合に対してＥ・Ｚ異性体の混合物であるが、高速
液体クロマトグラフ上では、２つのピークに分離し、分
取操作を加えることにより各々単独に分離することがで
きる。他に分離方法としては、鉱酸の塩にして再結晶法
により分離することも可能である。また、化１式で示さ
れるトリフェニルエチレン誘導体は、アミノアルキル側
鎖のヒドロキシ基が結合している炭素について、光学異
性体であるＲ体とＳ体の混合物であるが、両異性体は光
学異性体分離用カラムを用いた高速液体クロマトグラフ
ィーにより、各々単独に分離することができる。また、
化５式のフェノール誘導体に光学活性なオキシラン誘導
体を作用させ、光学活性なエポキシ体を得た後、適当な
アミン体を反応させることにより、光学活性なトリフェ
ニルエチレン誘導体を得ることもできる。また、化１式
で示される本発明化合物は、無機酸または有機酸と処理
して薬理学的に許容される酸付加塩に誘導できる。無機
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等が、有
機酸としては、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマ
ル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、シュウ酸等が挙げられる。
【００１１】化１式で示される本発明化合物及び薬理学
的に許容される酸付加塩は、優れた抗エストロゲン作用
を有しており、特に乳房腫瘍の治療に有効である。本発
明化合物を投与する際の投与形態としては、例えば、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤などの経口剤、注
射剤、座薬などをとり得るが、経口剤が一般的に好まし
い。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤を製造する際に用
いられる形態としては、例えば、乳糖、ショ糖、デンプ
ン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロー
ス、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリ
ウム、アラビアゴム、コーンスターチ、ブドウ糖、ソル
ビット、二酸化ケイ素等を、結合剤としては、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース
、アラビアゴム、シエラック、白糖、トラガント、ゼラ
チン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルスターチ、ポリビニルピロリドン等を、潤滑剤とし
ては、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を、その他
通常公知の着色剤、崩壊剤等の添加剤を任意に用いるこ
とができる。なお、錠剤は周知の方法でコーティングし
てもよい。また、液体製剤は、水性または油性の懸濁液
、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、通常
の添加剤を用いて常法にしたがい調製される。
【００１２】本発明化合物を患者に対し経口投与する際
の投与量は、患者の症状、体重、年齢などによって異な
り、一概に規定できないが、通常、成人一人当たり約１
〜５００ｍｇとすればよく、これは好ましくは１〜４回
に分けて投与される。また、一単位製剤当たりの有効成
分化合物含量は、約０．５〜５０ｍｇとするのが好まし
い。
【００１３】
【発明の効果】本発明のトリフェニルエチレン誘導体は
、乳房腫瘍に対し、タモキシフェンよりもさらに優れた
抗腫瘍効果を有し、医薬品として極めて有用な化合物で
ある。
【００１４】
【実施例】次に、実施例、製剤例をあげて本発明をさら
に詳しく説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限
定されるものではない。なお、以下の実施例において、
　１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは日本電子（株）製　　ＰＭ
Ｘ−６０ＳＩまたはＧＸ−４００を用い、ＴＭＳを内部
標準として測定し、化学シフトはδ値（ｐｐｍ）で示し
た。
【００１５】実施例１ （Ｅ・Ｚ）−１−〔４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−１−ブテン（化合物１）の合成 アルゴン気流下、２４０ｍｌ無水テトラヒドロフランに
氷冷下で四塩化チタン１２．６ｍｌを滴下した。室温に
戻し約１５分攪拌した後、亜鉛粉末１２ｇを加え、１．
５時間加熱還流した。この溶液を室温に冷却した後、４
，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン３．８４ｇと３，
４−メチレンジオキシプロピオフェノン３．２２ｇを加
え、２時間加熱還流した。この反応液を冷却し、２００
ｍｌの水に添加し、次いで、エーテル抽出を行った。こ
の有機層を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶
媒を真空下で除去した。油状残留物をシリカゲルカラム
（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）にかけ、１，
１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）−１−ブテンの結晶３．７
３ｇを得た。これを２２ｍｌの０．５Ｎ　　ＫＯＨ（エ
タノール溶液）に溶解し、真空下に溶媒を除去して１，
１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）−１−ブテンのフェノキサ
イドを油状物として得た。これを４５ｍｌのＤＭＦ溶媒
中、２．６ｍｌのエピブロモヒドリンと室温で４時間攪
拌した。反応液を１００ｍｌの水に添加し、エーテル抽
出を行った。この有機層を水洗し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した後、溶媒を真空下に除去し、１−〔４−（２，
３−エポキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−１−ブテンを含む混合物を得た。これを３０
ｍｌのエタノールに溶かし、ジメチルアミン（５０％水
溶液）３ｍｌを加え、室温で４時間攪拌した。反応後、
溶媒を真空下に除去し、シリカゲルカラム（展開溶媒：
クロロホルム／メタノール）で精製し、目的物である１
−〔４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポ
キシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−ブテ
ン１．９５ｇの淡黄色油状物（Ｅ・Ｚ混合物）を得た。
【００１６】　１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム，δ（ＣＤＣ
ｌ３　）： ０．９０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ２　ＣＨ３　）２．２５−２
．７０（１０Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ３　）２　，ＣＨ２　Ｃ
Ｈ３　，ＣＨ２　Ｎ） ３．８４，３．９６（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ２　Ｎ） ４．０４−４．１１，４．１０−４．１９（１Ｈ，ｍ，
ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２　Ｎ） ４．６４（２Ｈ，ｂｓ，ｐｈ−ＯＨ，ＯＣＨ２　ＣＨ（
ＯＨ）ＣＨ２　Ｎ） ５．８８（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２　Ｏ） ６．４７−７．１５（１１Ｈ，ｍ，芳香族プロトン）
【
００１７】実施例２ （Ｅ・Ｚ）−１−〔４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキ
シフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−１−ブテン（化合物２）の合成 実施例１における１−〔４−（２，３−エポキシプロポ
キシ）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−ブテ
ンにジエチルアミンを実施例１と同様の方法で反応させ
、同様の操作で淡黄色油状の目的物（Ｅ・Ｚ混合物）２
．０４ｇを得た。
【００１８】　１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム，δ（ＣＤＣ
ｌ３　）： ０．９１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ２　ＣＨ３　）１．０９，１
．１０（６Ｈ，２ｔ，Ｎ（ＣＨ２　ＣＨ３　）２　） ２．３０−２．４５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２　ＣＨ３　）２
．５１−２．８２（６Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ２　Ｎ，Ｎ（ＣＨ２　ＣＨ３　）２　）３．７０−
４．３７（５Ｈ，ｍ，ｐｈ−ＯＨ，ＯＣＨ２　ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ２　Ｎ） ５．９０（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２　Ｏ） ６．４７−７．１９（１１Ｈ，ｍ，芳香族プロトン）
【
００１９】実施例３ （Ｅ・Ｚ）−１−〔４−（３−エチルメチルアミノ−２
−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−１−ブテン（化合物３）の合成実施例１にお
ける１−〔４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニ
ル〕−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）−１−ブテンにメチルエ
チルアミンを実施例１と同様の方法で反応させ、同様の
操作で淡黄色油状の目的物（Ｅ・Ｚ混合物）１．９８ｇ
を得た。
【００２０】　１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム，δ（ＣＤＣ
ｌ３　）： ０．９２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ２　ＣＨ３　）１．１０，１
．１２（３Ｈ，ｔ，ＮＣＨ２　ＣＨ３　）２．３０−２
．４８（５Ｈ，ｍ，ＮＣＨ３　，ＣＨ２　ＣＨ３　） ２．４８−２．７３（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ２　ＮＣＨ２　ＣＨ３　） ３．８１−３．９３，３．９５−４．０３（２Ｈ，ｍ，
ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２　Ｎ） ５．９２（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２　Ｏ） ６．４８−７．１８（１１Ｈ，ｍ，芳香族プロトン）
【
００２１】実施例４ （Ｅ・Ｚ）−１−〔４−（３−シクロヘキシルメチルア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−（
４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）−１−ブテン（化合物４）の合成実施
例１における１−〔４−（２，３−エポキシプロポキシ
）フェニル〕−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−ブテンに
シクロヘキシルメチルアミンを実施例１と同様の方法で
反応させ、同様の操作で淡黄色油状の目的物（Ｅ・Ｚ混
合物）２．２０ｇを得た。
【００２２】　１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム，δ（ＣＤＣ
ｌ３　）： ０．９２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ２　ＣＨ３　）１．０１−２
．２０（１０Ｈ，ｍ，シクロヘキサン環のメチレンプロ
トン） ２．３１−２．４８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２　ＣＨ３　）２
．７３−２．９１（３Ｈ，ｄ，ＮＣＨ３　）２．９２−
３．５３（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２　
Ｎ，シクロヘキサン環のメチレンプロトン）３．６９−
４．１８（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２　
Ｎ） ４．２７−４．５７（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ２　Ｎ） ５．８８（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２　Ｏ） ６．４８−７．１３（１１Ｈ，ｍ，芳香族プロトン）
【
００２３】実施例５ （Ｅ）−１−〔４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フェニル〕−１−フェニル−２−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）−１−ブテン（化合
物５）及び（Ｚ）−１−〔４−（３−ジメチルアミノ−
２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−フェニル
−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−ブ
テン（化合物６）の合成 アルゴン気流下、２４０ｍｌ無水テトラヒドロフランに
氷冷下で四塩化チタン１２．６ｍｌを滴下した。室温に
戻し約１５分攪拌した後、亜鉛粉末１２ｇを加え、１．
５時間加熱還流した。この溶液を室温に冷却した後、４
−ヒドロキシベンゾフェノン３．５６ｇと３，４−メチ
レンジオキシプロピオフェノン３．２２ｇを加え、２時
間加熱還流した。この反応液を冷却し、２００ｍｌの水
に添加し、次いで、エーテル抽出を行った。この有機層
を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を真空
下で除去した。油状残留物をシリカゲルカラム（展開溶
媒：クロロホルム／メタノール）にかけ、１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−フェニル−２−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）−１−ブテン３．４６ｇの結
晶を得た。これを２２ｍｌの０．５Ｎ　　ＫＯＨ（エタ
ノール溶液）に溶解し、１−（４−ヒドロキシフェニル
）−１−フェニル−２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−１−ブテンのフェノキサイドを油状物として
得た。これを４５ｍｌのＤＭＦ溶媒中、２．６ｍｌのエ
ピブロモヒドリンと室温で４時間攪拌した。反応液を１
００ｍｌの水に添加し、エーテル抽出を行った。この有
機層を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶媒を
真空下に除去し、１−〔４−（２，３−エポキシプロポ
キシ）フェニル〕−１−フェニル−２−（３，４−メチ
レンジオキシフェニル）−１−ブテンを含む混合物を得
た。これを３０ｍｌのエタノールに溶かし、ジメチルア
ミン（５０％水溶液）３ｍｌを加え、室温で４時間攪拌
した。反応後、溶媒を真空下に除去し、シリカゲルカラ
ム（展開溶媒：クロロホルム／メタノール）で精製し、
（Ｅ・Ｚ）−１−〔４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フェニル〕−１−フェニル−２−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−ブテン１
．７８ｇの淡黄色油状物を得た。この内の２４０ｍｇを
とり、ウォーターズ社製　　ＰＲＥＰＰＡＫ　　ＣＡＲ
ＴＲＩＤＧＥ　　ＤＥＬＴＡ−ＰＡＫ　　Ｃ１８（内径
４７ｍｍ×長さ３０ｃｍ）のカラムを用い、水：メタノ
ール＝３７：６３（トリフルオロ酢酸０．１％を含む）
の溶媒を使用し、流速７０ｍｌ／分で行った高速液体ク
ロマトグラフィーで、目的物である（Ｅ）−１−〔４−
（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フ
ェニル〕−１−フェニル−２−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）−１−ブテン７０ｍｇ及び（Ｚ）−１−
〔４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキ
シ）フェニル〕−１−フェニル−２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−１−ブテン６０ｍｇを得た。
【００２４】　１Ｈ−ＮＭＲスペクトラム，δ（ＣＤＣ
ｌ３　）： 化合物５ ０．９２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ２　ＣＨ３　）２．０９−２
．６７（１０Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ３　）２　，ＣＨ２　Ｃ
Ｈ３　，ＣＨ２　Ｎ） ３．７９（１Ｈ，ｂｓ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２
　Ｎ） ３．７０−４．２７（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ２　Ｎ） ５．８０（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２　Ｏ） ６．４６−７．３３（１２Ｈ，ｍ，芳香族プロトン）
【
００２５】化合物６ ０．９０（３Ｈ，ｔ，ＣＨ２　ＣＨ３　）２．１０−２
．８３（１０Ｈ，ｍ，Ｎ（ＣＨ３　）２　，ＣＨ２　Ｃ
Ｈ３　，ＣＨ２　Ｎ） ３．２７（１Ｈ，ｂｓ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２
　Ｎ） ３．６７−４．２７（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２　ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ２　Ｎ） ５．８３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２　Ｏ） ６．３３−７．５３（１２Ｈ，ｍ，芳香族プロトン）
【
００２６】実施例６ 本発明のトリフェニルエチレン誘導体の抗エストロジェ
ン活性を、該化合物がラットの子宮重量に及ぼす影響で
評価した。３週齢の雌のＳＤラットに、所定量の本発明
のトリフェニルエチレン誘導体及び０．０１ｍｇ／ｍｌ
のエストラジオールのオリーブオイル溶液を各々１００
μｌ、皮下に３日間連続注射した。４日目に子宮を取り
出し、乾燥重量を測定した。エストラジオールのみを投
与した時の子宮重量をＥとし、オリーブオイルのみを投
与した時の子宮重量をＶとし、エストラジオールと本発
明のトリフェニルエチレン誘導体を投与したときの子宮
重量をＷとした時の抗エストロジェン作用（子宮重量増
加抑制作用）を、以下の式で求めた。
【００２７】 各誘導体の抗エストロジェン作用の値を表１にまとめた
。タモキシフェンを用いた時の値を比較例として示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】
【調剤例】実施例１で得た０．２ｇの１−〔４−（３−
ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニル
〕−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）−１−ブテンを１．１１ｇ
のマンニット、０．１５ｇの澱粉及び６ｇのアルギン酸
と混合し顆粒にした。この顆粒を乾燥し、次いで、７．
５ｍｇのメチルセルロース及び１５ｍｇのステアリン酸
マグネシウムと充分に混合し、圧縮して１０個の錠剤を
得、各錠剤が２０ｍｇの有効成分を含有するようにした
。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　下記化１式で示されるトリフェニルエ
    チレン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩
    。 【化１】 〔式中、Ｒ１　、Ｒ２　は同じでも異なっていてもよく
    低級アルキル基または低級シクロアルキル基を表すか、
    またはＲ１　及びＲ２　は隣接窒素原子と一緒にヘテロ
    原子を含んでもよい複素環式基を形成するものを表し、
    Ｒ３　は水素原子、水酸基、 【化２】 Ｒ６　ＯＣＨ２　Ｏ−基または−ＯＰＯ（ＯＨ）２　基
    を表し、Ｒ５　は低級アルキル基、低級シクロアルキル
    基または置換アリール基を表し、Ｒ６　は低級アルキル
    基または低級アルキルカルボニル基を表す。Ｒ４　は低
    級アルキル基または低級シクロアルキル基を表す。Ａｒ
    は３，４−メチレンジオキシフェニル基を表す。〕【請
    求項２】　　前記化１式で示されるトリフェニルエチレ
    ン誘導体またはその製薬学的に許容される酸付加塩を製
    薬学的に許容される希釈剤または担持物質と共に含有す
    ることを特徴とする腫瘍抑制作用を有する医薬組成物。
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